KR20140034902A - 리도카인 함유 파프제 - Google Patents

Abstract

지지체층과 상기 지지체층의 면 상에 적층된 고체층을 구비하고, 상기 고체층이 리도카인 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 리도카인 함유 파프제로서,
상기 리도카인 및 그 약학적으로 허용되는 염의 합계 함유량이 상기 고체층의 전체 질량에 대해 3 ∼ 8 질량％ 이고,
상기 고체층이, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 0.3 ∼ 1 질량％ 의 올레산을 추가로 함유하고 있고,
상기 고체층의 pH 가 6.8 ∼ 7.4 인 리도카인 함유 파프제.

Description

리도카인 함유 파프제{LIDOCAINE-CONTAINING CATAPLASM}

본 발명은 리도카인 함유 파프제에 관한 것이다.

현재, 대상 포진에 의한 신경 동통 등의 완화를 목적으로 하여 국소 마취 효과를 갖는 리도카인을 함유시킨 외용제가 시장에서 판매되고 있고, 이와 같은 리도카인을 함유하는 외용제에 관한 개발이 진행되고 있다.

예를 들어, 일본 공개특허공보 평4-305523호 (특허문헌 1) 에 있어서는, 수용성 고분자, 물 및 보수제를 필수 성분으로 하는 점착성 겔 기제 중에 리도카인을 함유하는 외용 파프제가 개시되어 있다. 그리고, 특허문헌 1 에 있어서는, 피부 자극성이나 안정성의 관점에서 겔 기제의 pH 가 5 ∼ 9 의 범위에 있는 것이 바람직한 것이나, 겔 기제 중에 통상적인 흡수 보조제를 함유하고 있어도 되는 것이 기재되어 있고, 상기 흡수 보조제로서 올레산 등이 예시되어 있다.

또한, 일본 공표특허공보 2001-503035호 (특허문헌 2) 에 있어서는, 리도카인 등의 유효 성분, 물, 에탄올 등의 저급 알코올, 및 경피흡수 촉진제를 함유하는 외용 국소 마취제가 개시되어 있다. 그리고, 특허문헌 2 에 있어서는, 상기 경피흡수 촉진제로서 올레산 등의 지방산이 예시되어 있고, 상기 외용 국소 마취제의 pH 가 6.0 ∼ 8.5 의 범위에 있는 것이 바람직한 것이 기재되어 있다.

일본 공개특허공보 평4-305523호 일본 공표특허공보 2001-503035호

본 발명자들은 특허문헌 1 에 기재되어 있는 바와 같은 종래의 리도카인 함유 외용 파프제에 있어서는, 겔 기제 중의 리도카인이 시간 경과적으로 결정화되어 석출된다는 문제가 있는 것을 알아냈다. 또한, 특허문헌 1 에 개시되어 있는 파프제에 있어서는, 리도카인의 피부 투과성이 어느 정도 향상되어 있지만, 동 문헌에 있어서는, 이와 같은 리도카인의 시간 경과적인 결정의 석출에 대해 전혀 언급되어 있지 않다. 또, 특허문헌 2 에 개시되어 있는 겔제 등의 외용제에 있어서도, 리도카인의 피부 투과성은 어느 정도 향상되어 있지만, 동 문헌에 있어서는 파프제에 적용하는 것에 대해 전혀 구체적으로 개시되어 있지 않고, 상기 리도카인의 시간 경과적인 결정의 석출에 대해서도 전혀 언급되어 있지 않다.

본 발명은, 상기 종래 기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 리도카인의 피부 투과성이 우수하고, 또한 리도카인의 시간 경과적인 결정의 석출을 충분히 억제할 수 있는 리도카인 함유 파프제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 지지체층과 상기 지지체층의 면 상에 적층된 고체층 (膏體層) 을 구비하고, 상기 고체층이 리도카인 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 리도카인 함유 파프제에 있어서, 상기 고체층에 있어서의 상기 리도카인 및 그 약학적으로 허용되는 염의 합계 함유량이 특정한 범위 내에 있고, 또한 상기 고체층의 pH 가 특정한 범위 내에 있으면, 리도카인의 피부 투과성이 보다 향상되는 것을 알아냈다. 또, 상기 고체층의 pH 를 조정함으로써, 어느 정도는 리도카인의 시간 경과적인 결정의 석출이 억제되지만, pH 의 조정만으로는 리도카인이 석출되는 경우가 있는 것을 알아냈다. 그리고, 이러한 지견에 기초하여 더욱 연구를 거듭한 결과, 이와 같은 리도카인의 석출은, 놀랍게도 통상적으로는 경피흡수 촉진제로서 사용되고 있는 올레산을 특정한 함유량으로 상기 고체층에 함유시키고, 또한 상기 고체층의 pH 를 조정함으로써 충분히 억제할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 리도카인 함유 파프제는,

지지체층과 상기 지지체층의 면 상에 적층된 고체층을 구비하고, 상기 고체층이 리도카인 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 리도카인 함유 파프제로서,

상기 리도카인 및 그 약학적으로 허용되는 염의 합계 함유량이 상기 고체층의 전체 질량에 대해 3 ∼ 8 질량％ 이고,

상기 고체층이, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 0.3 ∼ 1 질량％ 의 올레산을 추가로 함유하고 있고,

상기 고체층의 pH 가 6.8 ∼ 7.4 인 것이다.

본 발명의 리도카인 함유 파프제로는, 상기 고체층이 산 처리 젤라틴을 추가로 함유하고 있는 것이 바람직하고, 상기 산 처리 젤라틴의 함유량이 상기 고체층의 전체 질량에 대해 1 ∼ 5 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 의하면, 리도카인의 피부 투과성이 우수하고, 또한 리도카인의 시간 경과적인 결정의 석출을 충분히 억제할 수 있는 리도카인 함유 파프제를 제공하는 것이 가능해진다.

도 1 은 실시예 6 및 8 에 있어서 얻어진 파프제에 대해 피부 투과 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.

이하, 본 발명을 그 바람직한 실시형태에 입각하여 상세하게 설명한다.

본 발명의 리도카인 함유 파프제는, 지지체층과 상기 지지체층의 면 상 (통상적으로는 일방의 면 상) 에 적층된 고체층을 구비한다.

본 발명에 관련된 고체층은, 리도카인 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유한다. 상기 리도카인의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경우, 그 염은 무기염이어도 되고 유기염이어도 되지만, 무기염인 것이 바람직하다. 상기 무기염으로는, 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염 등의 단염기산염 ; 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 타르타르산염 등의 다염기산염을 들 수 있다.

본 발명에 관련된 고체층에 있어서, 상기 리도카인 및 그 약학적으로 허용되는 염의 합계 함유량은, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 3 ∼ 8 질량％ 이다. 상기 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 리도카인의 피부 투과성이 저하되어, 리도카인의 효과 (약효) 가 충분히 발휘되지 않는다. 한편, 상기 함유량이 상기 상한을 초과하는 경우에는, 파프제의 보존 중에 시간 경과적으로 리도카인의 결정이 석출된다. 또, 리도카인의 효과 (약효) 가 보다 향상되고, 또한 리도카인의 결정의 시간 경과적 석출이 보다 억제되는 경향이 있다는 관점에서, 상기 함유량으로는 4 ∼ 6 질량％ 인 것이 특히 바람직하다.

또, 본 발명에 관련된 고체층은 올레산을 추가로 함유한다. 상기 고체층이 올레산을 함유함으로써, 리도카인의 시간 경과적인 결정의 석출이 충분히 억제된다. 이와 같은 올레산의 함유량은, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 0.3 ∼ 1 질량％ 이다. 상기 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 리도카인의 결정 석출을 억제하는 효과가 충분히 발휘되지 않는다. 한편, 상기 함유량이 상기 상한을 초과하는 경우에는, 상기 올레산은 유분으로서 상기 고체층으로부터 상분리되기 쉽기 때문에, 상기 고체층의 점착성이 저하되거나 상기 고체층의 표면이 끈적거려 불쾌한 촉감을 주기 쉬워진다. 또, 리도카인의 결정 석출을 보다 억제할 수 있는 경향이 있다는 관점에서, 상기 함유량으로는 0.5 ∼ 1 질량％ 인 것이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서 「끈적거린다」란, 파프제를 피부로부터 떼어낸 후에 피부 표면에 끈기가 남는 것을 말한다.

또한, 본 발명에 관련된 고체층의 pH 는 6.8 ∼ 7.4 이다. 상기 pH 가 상기 하한 미만인 경우에는, 리도카인의 피부 투과성이 저하된다. 한편, 상기 pH 가 상기 상한을 초과하는 경우에는, 리도카인의 상기 고체층에 대한 용해성이 저하되기 때문에, 결정이 석출되기 쉬워진다. 또, 하기의 산 처리 젤라틴을 상기 고체층에 함유시키는 경우에는, 리도카인의 피부 투과성이 더욱 향상된다는 관점에서, 상기 pH 로는 7.0 ∼ 7.4 인 것이 특히 바람직하다.

또한, 본 발명에 있어서, 상기 고체층의 pH 는 파프제로부터 채취한 고체층 1 g 에 정제수 19 g 을 첨가하고 충분히 혼합하여 얻어진 고체층의 분산액의 pH 를, 일본 약국방 (제 15 개정 일본 약국방) 의 일반 시험법에 기재된 pH 측정법에 따라 유리 전극 및 참조 전극에 의해 측정함으로써 구해진다.

본 발명에 관련된 고체층으로는, 상기 리도카인 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종, 및 상기 올레산 외에, 추가로 물, 다가 알코올 및 수용성 고분자를 함유하는 것이 바람직하다.

상기 물로는, 수질에 대해 특별히 제한되지 않지만, 이온 교환, 증류, 여과 등의 정제가 실시된 물인 것이 바람직하고, 예를 들어, 일본 약국방 (제 15 개정 일본 약국방) 에 기재된 「정제수」를 바람직하게 사용할 수 있다.

상기 물의 함유량으로는, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 19.85 질량％ 이상 또한 30 질량％ 미만 (구체적으로는 19.85 ∼ 29.99 질량％) 인 것이 바람직하고, 19.85 ∼ 29.85 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 물의 함유량이 상기 범위 내에 있음으로써, 리도카인의 결정 석출이 보다 억제되는 경향이 있고, 제조 공정 중에 있어서의 수분의 휘산이 제한되기 때문에 얻어지는 파프제의 함수율이 안정되고, 또한 파프제의 보존 중에 있어서도 수분이 보다 안정적으로 유지되는 경향이 있다. 또, 상기 물의 함유량이 상기 범위 내에 있음으로써, 파프제와 대기 중 사이의 수분이 평형 (증산과 흡습의 평형) 에 이르는 과정에 있어서 수분의 증발 잠열에 의해 초래되는 파프제의 온도 변화량이 감소하는 경향이 있다. 또한, 예를 들어, 대상 포진 후 신경통 (PHN) 의 환부에 본 발명의 파프제를 첩부할 때에 예기치 못한 냉각 자극을 주는 것을 방지할 수 있는 경향이 있다.

또, 상기 물의 함유량이 상기 상한을 초과하는 경우에는, 리도카인의 결정이 석출되기 쉬워지는 경향이 있다. 또한, 파프제를 붙이고 있는 동안에 수분이 지지체층을 통해 휘발되기 때문에, 고체 특성의 변화가 커지는 경향이 있다. 즉, 첩부된 당초에는 쾌적한 첩부 특성을 가지고 있었음에도 불구하고, 예를 들어, 첩부 후 5 ∼ 12 시간 후에는 고체층 중의 수분이 휘발됨으로써, 고체층의 점착 특성이 변화되어 파프제를 박리할 때에 예기치 못한 힘이 환부 피부에 작용하여 아픔을 주거나, 고체층의 점착성이 저하된다는 문제나, 고체층의 유연성이 저하되어 피부의 신축에 대한 추종성이 저하되거나, 박리되기 쉬워진다는 문제가 발생하는 경향이 있다. 또, 상기 물의 함유량이 상기 상한을 초과하는 경우에는, 수분의 증산이 많아지기 때문에 파프제의 냉각 자극이 강해지는 경향이 있고, 지각 신경의 민감화에 의해 아픔이 크게 느껴지는 PHN 환자에 대해 강한 자극을 줄 우려가 있다. 한편, 상기 물의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 전술한 바와 같은 냉각 자극은 약해지는 경향이 있지만, 파프제를 박리할 때에 환부 피부에 주는 아픔이 강해지는 경향이 있다. 또, 상기 물의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 수용성 고분자를 가교하기 위한 다가 금속염 등으로 이루어지는 가교제 등을 첨가하는 경우, 상기 가교제 등을 물에 대해 충분히 용해시킬 수 없게 되기 때문에 고체층이 충분히 가교되지 않고, 파프제의 박리시에 피부 상에 고체층만이 잔존한다는 문제가 발생하는 경향이 있다.

상기 다가 알코올로는, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 부틸렌글리콜, 소르비톨 등을 들 수 있다. 상기 다가 알코올로는, 이들 중 1 종을 단독으로 사용하거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 이와 같은 다가 알코올을 상기 고체층에 함유시키는 경우, 그 함유량으로는 바람직한 보습성, 바람직한 약물 용해성 및 바람직한 점착성을 고체층에 있어서 균형있게 유지할 수 있다는 관점에서, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 10 ∼ 70 질량％ 인 것이 바람직하다. 또, 이들 다가 알코올 중에서도 글리세린, 프로필렌글리콜을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 글리세린으로는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 일본 약국방 (제 15 개정 일본 약국방) 에 기재된 「농 글리세린」을 들 수 있다. 상기 글리세린을 상기 고체층에 함유시키는 경우, 그 함유량으로는 상기 고체층의 전체 질량에 대해 30 ∼ 60 질량％ 인 것이 바람직하다. 상기 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 수용성 고분자를 균일하게 용해시키는 것이 곤란해지는 경향이 있다. 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 수용성 고분자를 충분히 용해시키는 것이 곤란해지는 경향이 있다.

상기 글리세린과 물을 상기 고체층에 함유시키는 경우, 상기 물과 상기 글리세린의 질량비 (물의 함유 질량 : 글리세린의 함유 질량) 는 1 : 1 ∼ 1 : 3 인 것이 바람직하고, 1 : 1.2 ∼ 1 : 2 의 범위인 것이 보다 바람직하다. 상기 물에 대한 상기 글리세린의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 고체층의 수분이 증산되기 쉬워져, 파프제의 냉각 자극이 강해지거나, 고체층의 건조시에 점착성이 저하되는 경향이 있다. 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 고체층에 의한 냉각 자극이 약해지거나, 고체층이 잘 건조되지 않아 점착성이 장시간 유지되는 경향이 있지만, 수용성 고분자를 충분히 용해시키는 것이 곤란해지는 경향이 있다.

상기 프로필렌글리콜로는, 예를 들어, 그 구조 이성체 중, 1,2-프로필렌글리콜을 들 수 있다. 상기 프로필렌글리콜을 함유시키는 경우, 그 함유량으로는 상기 고체층에 있어서의 상기 리도카인의 질량의 1 ∼ 3 배의 질량인 것이 바람직하다. 상기 함유량이 상기 범위 내에 있음으로써, 리도카인의 결정의 석출을 보다 억제할 수 있는 경향이 있고, 또 계면 활성제를 배합하지 않아도 상기 올레산을 보다 균일하게 상기 고체층 중에 혼합시키는 것이 용이해져, 상기 고체층의 표면의 끈적거림이 저감되는 경향이 있다.

상기 수용성 고분자로는, 폴리아크릴산염, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 카세인, 풀루란, 한천, 덱스트란, 덱스트린, 알긴산소다, 가용성 전분, 카르복실화 전분, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐에테르-무수 말레산 공중합체, 메톡시에틸렌-무수 말레산 공중합체, 이소부틸렌-무수 말레산 공중합체, 폴리에틸렌이민 등을 들 수 있다. 상기 수용성 고분자로는, 이들 중 1 종을 단독으로 사용하거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다.

이와 같은 수용성 고분자를 상기 고체층에 함유시키는 경우, 그 함유량으로는 바람직한 겔 물성 (강도, 탄성, 내구성, 점착성, 보수성 등) 이 얻어지는 경향이 있다는 관점에서, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 5 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하다. 또, 이들 수용성 고분자 중에서도, 젤라틴, 폴리아크릴산염, 폴리아크릴산을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 젤라틴은, 상기 고체층을 겔화하여 보형하는 작용을 갖는다. 이와 같은 젤라틴으로는, 소, 돼지, 고래, 어류 등 중 어느 동물 종을 원료로 한 것이어도 되고, 가죽, 뼈, 인대, 힘줄 등 중 어느 부위를 사용한 것이어도 된다. 상기 젤라틴은 단백질로, 원료가 되는 뼈, 가죽 등을 염산이나 황산 등의 무기산에 의한 산 처리, 석회 등에 의한 알칼리 처리, 또는 효소 처리 등을 실시하여 얻은 미정제 콜라겐을 물로 가열 추출하거나 함으로써 제조된다. 이와 같은 젤라틴으로는, 상기 산 처리에 의해 얻어진 산 처리 젤라틴, 상기 알칼리 처리에 의해 얻어진 알칼리 처리 젤라틴, 상기 효소 처리에 의해 얻어진 효소 처리 젤라틴 등을 들 수 있다. 상기 산 처리 젤라틴 (A 타입) 은 등전점이 일반적으로 pH 7 ∼ 9 의 범위가 되고, 상기 알칼리 처리 젤라틴 (B 타입) 은 등전점이 일반적으로 pH 4 ∼ 6 의 범위가 된다.

본 발명의 리도카인 함유 파프제로는, 바람직한 겔 물성이 얻어지고, 리도카인의 피부 투과성이 보다 향상된다는 관점에서, 상기 고체층이 상기 산 처리 젤라틴을 추가로 함유하고 있는 것이 바람직하다.

또, 상기 산 처리 젤라틴을 상기 고체층에 함유시키는 경우, 그 함유량으로는 더욱 바람직한 겔 물성이 얻어지고, 리도카인의 피부 투과성이 더욱 향상된다는 관점에서, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 1 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하다.

또한, 이와 같은 산 처리 젤라틴을 상기 고체층에 추가로 함유시킴으로써, 리도카인의 피부 투과성이 보다 향상되는 이유는 반드시 확실하지 않지만, 본 발명자들은 이하와 같이 추찰한다. 즉, 상기 고체층의 pH 가 약 7.0 일 때, 산 처리 젤라틴의 분자는 거의 무하전 또는 플러스 하전이 되어, 리도카인 양이온과의 전기적인 상호 작용이 적어지기 때문에, 리도카인이 신속하게 피부측으로 확산되는 것으로 본 발명자들은 추찰한다. 한편, 상기 알칼리 처리 젤라틴을 사용한 경우에는, 알칼리 처리 젤라틴의 분자가 마이너스 하전을 생성하고, 리도카인 양이온과 전기적으로 서로 끌리는 상호 작용이 일어나기 때문에, 리도카인의 피부에 대한 확산이 억제되는 것으로 본 발명자들은 추찰한다.

상기 폴리아크릴산염이란, 아크릴산을 중합시킨 고분자 (폴리아크릴산) 에 있어서, 그 카르복실기의 전부 또는 일부가 나트륨 등의 금속이나 암모늄 이온 등에 의해 중화된 고분자이다. 상기 중화율이 0 ％ 인 것이 폴리아크릴산이고, 상기 중화율이 100 ％ 인 것은 폴리아크릴산 완전 중화물이라고도 하고, 상기 중화율이 100 ％ 미만인 것은 폴리아크릴산 부분 중화물이라고도 한다. 이와 같은 폴리아크릴산염의 중화율로는 30 ∼ 100 ％ 인 것이 바람직하다.

상기 폴리아크릴산염을 상기 고체층에 함유시키는 경우, 그 함유량으로는 바람직한 겔 물성이 얻어지는 경향이 있다는 관점에서, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 1 ∼ 10 질량％ 인 것이 바람직하다. 또, 상기 폴리아크릴산을 상기 고체층에 함유시키는 경우, 그 함유량으로는 바람직한 겔 물성이 얻어지는 경향이 있다는 관점에서, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 1 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하다. 또한, 상기 폴리아크릴산염 및 상기 폴리아크릴산을 상기 고체층에 함유시키는 경우, 그 합계 함유량으로는 보다 바람직한 겔 물성이 얻어지는 경향이 있다는 관점에서, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 2 ∼ 13.5 질량％ 인 것이 바람직하다.

본 발명에 관련된 고체층으로는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에 있어서, 추가로 가교제, pH 조정제, 계면 활성제, 충전제, 보존제, 산화 방지제, 킬레이트제 등의 첨가제를 함유하고 있어도 된다.

상기 가교제는, 상기 수용성 고분자를 가교함으로써 상기 고체층을 겔화하여 보형하는 작용을 갖는다. 이와 같은 가교제로는 특별히 제한되지 않고, 황산알루미늄·칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 수산화알루미늄, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트, 메타규산알루민산마그네슘 등의 다가 금속염을 들 수 있다. 상기 가교제를 상기 고체층에 함유시키는 경우, 그 함유량으로는 바람직한 겔 물성이 얻어진다는 관점에서, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 0.1 ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하다.

상기 pH 조정제로는, 아세트산, 락트산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 에데트산 등의 유기산 ; 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 ; 상기 유기산 또는 무기산의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

본 발명에 관련된 고체층으로는, 바람직한 보수성, 냉각성 및 점착성을 갖는다는 관점에서 250 ∼ 1500 ㎛ 의 두께인 것이 바람직하다.

이와 같은 본 발명에 관련된 고체층에 있어서는, 리도카인의 결정의 석출이 충분히 억제되기 때문에, 일정 기간 경과 후에 육안으로 관찰해도 상기 고체층은 균일하고, 리도카인의 결정은 확인되지 않는다.

본 발명에 관련된 지지체층의 재질로는 특별히 제한되지 않고, 통상적으로 파프제의 지지체층의 재질로서 사용할 수 있는 것을 적절히 사용할 수 있다. 이와 같은 재질로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 나일론 등의 폴리아미드 ; 레이온, 펄프, 면 등의 셀룰로오스 또는 그 유도체 ; 폴리아크릴로니트릴 등을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용하거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 본 발명에 관련된 지지체층으로는, 상기 재질의 섬유로 이루어지는 포백을 사용하는 것이 바람직하고, 상기 포백으로는 상기 섬유를 얽음, 열융착, 압착 혹은 바인더 접착 등의 방법에 의해 가공한 부직포를 사용하는 것이 보다 바람직하다.

이와 같은 지지체층으로는, 예를 들어, 폴리에스테르 섬유로 이루어지는 부직포를 사용하는 것이 바람직하고, 상기 부직포의 겉보기 중량으로는 50 ∼ 200 g/㎡ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 부직포의 겉보기 중량이 상기 하한 미만인 경우에는, 파프제를 떼어낼 때에 찢어지기 쉽다는 문제가 발생하는 경향이 있어, 지지체층의 이면에 고체층에 함유되는 성분이 스며나옴으로써 파프제의 외관이나 사용감의 악화를 초래하는 경향이 있다. 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 지지체층의 신축성이나 유연성이 부족하기 때문에, 파프제가 잘 떨어지는 경향이 있다.

본 발명의 리도카인 함유 파프제로는, 파프제를 사용할 때까지 상기 고체층의 표면을 피복하여 보호하기 위해, 박리 라이너층을 추가로 구비하고 있어도 된다. 상기 박리 라이너층의 재질로는 특별히 제한되지 않고, 통상적으로 파프제의 박리 라이너층의 재질로서 사용할 수 있는 것을 적절히 사용할 수 있다. 이와 같은 재질로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 에틸렌-비닐알코올 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 나일론 등의 폴리아미드 ; 폴리아크릴로니트릴 ; 셀룰로오스 또는 그 유도체 ; 알루미늄 등의 금속박 등을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용하거나, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 상기 박리 라이너층으로는, 상기 재질로 이루어지는 필름 및 시트를 들 수 있고, 이와 같은 필름 및 시트로는, 그 박리성을 더하기 위해 상기 고체층에 접하는 면에 미리 실리콘 처리나 테플론 (등록 상표) 처리 등의 박리성 부여 처리가 실시된 것이어도 된다. 또, 이와 같은 박리 라이너층의 두께로는 20 ∼ 150 ㎛ 의 범위인 것이 바람직하다.

상기 박리 라이너층으로는, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌으로 이루어지는 필름을 사용하는 것이 바람직하고, 폴리프로필렌 필름 (PP 필름) 을 사용하는 것이 보다 바람직하고, 미연신 폴리프로필렌 필름, 1 축 연신 폴리프로필렌 필름을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 파프제의 고체층으로부터 리도카인의 결정이 석출된 경우, 그 결정은 특히 박리성 부여 처리가 실시되어 있지 않은 PP 필름에 부착되기 쉽기 때문에, 상기 PP 필름을 고체층으로부터 떼어냈을 때에, 본래 투명 또는 반투명인 필름이 리도카인의 결정에 의해 뿌옇게 흐려져 관찰된다. 따라서, 현미경을 사용하지 않아도, 리도카인의 결정이 석출되어 있는지의 여부를 용이하게 판별할 수 있다. 리도카인의 결정이 석출된 파프제는 리도카인의 피부 투과성이 떨어지기 때문에 사용에 적합하지 않지만, 상기 PP 필름을 상기 박리 라이너층으로서 사용함으로써, 일반 사용자가 파프제로서의 적부적을 용이하게 판별할 수 있다.

본 발명의 리도카인 함유 파프제는, 예를 들어, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 먼저, 상기 리도카인 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종, 상기 올레산, 및 필요에 따라 상기 물, 상기 다가 알코올, 상기 수용성 고분자 및 상기 첨가제를 통상적인 방법에 따라 연합하여 균일한 고체층 조성물을 얻는다. 이어서, 이 고체층 조성물을 상기 지지체층의 면 상 (통상적으로는 일방의 면 상) 에 소정의 두께로 도포하여 고체층을 형성한다. 이어서, 상기 고체층의 상기 지지체층과 반대의 면 상에 상기 박리 라이너층을 첩합 (貼合) 하고, 소정의 형상으로 재단함으로써 본 발명의 리도카인 함유 파프제를 얻을 수 있다. 혹은, 상기 고체층 조성물을 먼저 박리 라이너층의 일방의 면 상에 소정의 두께로 도포하여 고체층을 형성한 후, 상기 고체층의 상기 박리 라이너층과 반대의 면 상에 상기 지지체층을 첩합하고, 소정의 형상으로 재단함으로써 본 발명의 리도카인 함유 파프제를 얻어도 된다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 각 실시예 및 비교예에 있어서 얻어진 파프제에 있어서, 고체층의 pH 측정, 피부 투과 시험, 및 리도카인의 결정 석출 평가 시험은 각각 이하에 나타내는 방법에 의해 실시하였다.

(고체층의 pH 측정)

먼저, 파프제의 고체층을 1 g 채취하고, 이것에 물 19 g 을 첨가하여 충분히 혼합하여 고체층을 현탁시켜 시험액을 얻었다. 이어서, 상기 시험액의 pH 를 일본 약국방 (제 15 개정 일본 약국방) 의 일반 시험법에 기재된 pH 측정법에 따라 유리 전극 및 참조 전극을 사용하여 측정하고, 이 pH 를 고체층의 pH 로 하였다.

(피부 투과 시험 (in vitro))

먼저, 헤어레스 마우스의 배부 피부를 박리하고, 그 진피측이 리셉터층측이 되도록 하여, 37 ℃ 의 온수를 외주부에 순환시킨 프란츠형 플로우 스루 셀에 장착하였다. 이어서, 이 피부의 각질층측에 5 ㎠ 의 크기로 절단하여 박리 라이너층을 제거한 파프제를 첩부하였다. 상기 플로우 스루 셀의 리셉터조에는 인산 완충 용액을 일정한 유량으로 플로우하여, 리셉터층으로부터 2 시간마다 20 시간까지 시료액을 채취하고, 채취된 각각의 시료액에 대해 고속 액체 크로마토 그래프법에 의해 약물 (리도카인) 의 농도를 정량하고, 각 시간마다 피부를 투과한 약물의 양을 구하여 약물의 투과 속도 (Flux : ㎍/㎠/hr) 를 이하의 식 :

Flux (㎍/㎠/hr) ＝ [약물 농도 (㎍/㎖) × 유량 (㎖)]/파프제 면적 (㎠)/시간 (hr)

에 의해 산출하였다. 또, 12 시간째까지의 약물의 누적 피부 투과량 (㎍/㎠/12 hr) 을, 상기 식에 의해 얻어진 투과 속도로부터 구해지는 약물 투과량을 12 시간분 적산함으로써 구하였다. 투과 속도 및/또는 누적 피부 투과량의 값이 큰 제제는, 약물의 피부 투과성이 우수한 것으로 확인된다.

(리도카인의 결정 석출 평가 시험)

파프제를 온도 50 ℃ 에 있어서 2 주간 오븐 중에 보존하고, 파프제의 고체층 표면에 석출되는 리도카인 결정의 유무를 육안으로 관찰하여, 이하의 기준 :

유 : 리도카인의 결정이 석출되고, 박리 라이너층이 뿌옇게 흐려짐,

무 : 박리 라이너층은 투명한 채이고, 리도카인의 결정이 확인되지 않음,

에 따라 평가하였다.

(실시예 1)

먼저, 표 1 에 기재된 각 성분을, 표 1 에 기재된 비율이 되도록 칭량하여 넣고 혼합하여 고체층 조성물을 얻었다. 이어서, 얻어진 고체층 조성물을 1000 g/㎡ 가 되도록 폴리에스테르 부직포 (겉보기 중량 : 100 g/㎡) 의 일방의 면 상에 전연한 후, 상기 고체층 조성물의 도포면을 폴리프로필렌제의 박리 라이너층 (박리성 부여 처리 무) 으로 덮고, 소정의 크기 (10 ㎝ × 14 ㎝) 로 재단하여 파프제를 얻었다.

(실시예 2 ∼ 4, 비교예 1)

고체층 조성물의 조성을 각각 표 1 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 파프제를 얻었다. 실시예 1 ∼ 4 및 비교예 1 에 있어서 얻어진 파프제에 대해, 각각 고체층의 pH 측정 및 피부 투과 시험을 실시하였다. 각 파프제에 있어서의 고체층의 pH 및 누적 피부 투과량 (㎍/㎠/12 hr) 을 고체층 조성물의 조성과 함께 각각 표 1 에 나타낸다.

표 1 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 파프제는, 리도카인의 피부 투과성이 우수하고, 상기 투과성은, pH 의 증가에 수반하여 보다 향상되는 것이 확인되었다. 이에 반해, 올레산이 함유되어 있지 않고, 고체층의 pH 가 낮은 파프제 (비교예 1) 에 있어서는, 리도카인의 피부 투과성이 떨어지는 것이 확인되었다.

(실시예 5 ∼ 8, 비교예 2 ∼ 4)

고체층 조성물의 조성을 각각 표 2 ∼ 3 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 파프제를 얻었다. 실시예 5 ∼ 7 및 비교예 2 ∼ 4 에 있어서 얻어진 파프제에 대해, 각각 고체층의 pH 측정 및 리도카인의 결정 석출 평가 시험을 실시하였다. 실시예 5 ∼ 7 및 비교예 2 ∼ 4 에 있어서 얻어진 파프제에 대해, 각각 고체층의 pH 측정 및 리도카인의 결정 석출 평가 시험을 실시한 결과를 각 고체층 조성물의 조성과 함께 표 2 에 나타낸다. 또한, 어느 파프제에 있어서도, 제조 직후에는 리도카인의 결정은 확인되지 않았다.

또, 실시예 6 및 8 에 있어서 얻어진 파프제에 대해서는, 각각 고체층의 pH 측정 및 피부 투과 시험을 실시하였다. 실시예 6 및 8 에 있어서 얻어진 파프제에 대해, 각각 고체층의 pH 측정을 실시한 결과를 각 고체층 조성물의 조성과 함께 표 3 에 나타내고, 피부 투과 시험을 실시한 결과를 도 1 에 나타낸다.

표 2 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 파프제에 있어서는, 제조 직후 상태와 비교하여 특별히 변화는 확인되지 않았고, 리도카인의 시간 경과적인 결정의 석출이 충분히 억제되어 있는 것이 확인되었다. 이에 반해, 올레산이 함유되어 있지 않거나, 또는 그 함유량이 적은 파프제 (비교예 2 ∼ 4) 에 있어서는, 리도카인의 시간 경과적인 결정의 석출을 억제하는 것이 곤란한 것이 확인되었다. 그 중에서도, 올레산이 함유되어 있지 않고, 고체층의 pH 가 높고, 또한 고체층에 있어서의 물 (정제수) 의 함유량이 많은 파프제 (비교예 4) 에 있어서는, 리도카인의 시간 경과적인 결정이 석출되기 쉬운 경향이 있는 것이 확인되었다.

또, 표 3 및 도 1 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 파프제에 있어서는, 알칼리 처리 젤라틴을 사용한 경우 (실시예 8) 에 비해 산 처리 젤라틴을 사용한 경우 (실시예 6) 에는 리도카인의 피부 투과성이 보다 향상되는 것이 확인되었다.

산업상 이용가능성

이상 설명한 바와 같이, 리도카인의 피부 투과성이 우수하고, 또한 리도카인의 시간 경과적인 결정의 석출을 충분히 억제할 수 있는 리도카인 함유 파프제를 제공하는 것이 가능해진다.

Claims (3)

1. 지지체층과 상기 지지체층의 면 상에 적층된 고체층 (膏體層) 을 구비하고, 상기 고체층이 리도카인 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 리도카인 함유 파프제로서,
   상기 리도카인 및 그 약학적으로 허용되는 염의 합계 함유량이 상기 고체층의 전체 질량에 대해 3 ∼ 8 질량％ 이고,
   상기 고체층이, 상기 고체층의 전체 질량에 대해 0.3 ∼ 1 질량％ 의 올레산을 추가로 함유하고 있고,
   상기 고체층의 pH 가 6.8 ∼ 7.4 인 리도카인 함유 파프제.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 고체층이 산 처리 젤라틴을 추가로 함유하고 있는 리도카인 함유 파프제.
3. 제 2 항에 있어서,
   상기 산 처리 젤라틴의 함유량이 상기 고체층의 전체 질량에 대해 1 ∼ 5 질량％ 인 리도카인 함유 파프제.

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