KR20140023864A - 항미생물성 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식물 또는 진균 병원체에 대한 용도의, 에피코컴 푸르푸라센스(Epicoccum purpurascens )(동의어. 에피코컴 니그럼(E. nigrum))으로부터 분리한 항미생물성 화합물에 관한 것이다. 오렌지빛 노란색의 대사물질을 분리하고, 그 구조가 소그룹의 화합물 에피파이론 A-C이며, 식물 병원체, 예를 들어 보트리티스 시너레아(Botrytis cinerea) 및 레카니실리움 무스카리움(Lecanicillium muscarium)에 대한 항진균 활성을 보임을 설명한다. 본 발명은 농업적 또는 약리학적 조성물, 및 동물 또는 식물에 대한 미생물 감염을 치료하기 위한 그들의 사용 방법도 제공한다.

Description

항미생물성 조성물{ANTI-MICROBIAL COMPOSITIONS}
본 발명은 뉴질랜드 특허출원 제 587490호에 관해 제출된 임시출원 명세서에 기초하며, 이는 전체 내용이 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 발명은 일반적으로 항미생물성 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 배타적이지는 않으나, 사상균 균주(filamentous fungal strain) 에피코컴 푸르푸라센스(Epicoccum purpurascens)(동의어. 에피코컴 니그럼(Epicoccum nigrum))으로부터 분리한 진균 삼출액(exudate)의 천연 항진균제로서의 용도에 관한 것이다.
진균(Fungi)은 성장 중 또는 수확한 작물, 특히 과실 또는 채소 작물에 심각한 피해를 유발한다. 항진균제는 또한 동물에 대한 진균 감염을 치료하는데 사용된다.
전통적으로 진균 성장을 조절하는 주요한 방법은 합성 제조된 항진균성 화학물질의 사용이었다. 이러한 합성 항진균제는 종종 인간 또는 다른 생물에 대해 높은 독성을 가진다. 이 때문에, 합성 항진균제의 사용은 그들의 독성에 대한 공공의 염려에 기안하여 더욱 제한되었다.
합성 화학물질에 대한 대안으로서 자연 발생적 항진균제의 사용은, 개선된 생분해성 및 그에 따른 환경과 수확된 작물의 소비자 모두에 대한 낮은 독성의 잠재성 때문에 점점 더 관심을 끌고 있다.
에피코컴 푸르푸라센스(동의어 에피코컴 니그럼)는 보통 식물 조직의 노화(senescing) 및 토양에 관련된 부생(Saprophytic) 사상균이다. 이는 생장하고 있는 배지에 노란색/오렌지색(pH 의존)을 부여하는 색소를 포함하는 고 농도의 2차 산물을 생성한다. 오렌지색 색소는 오레박탠(orevactaene)라고 하는데, 에피코컴 푸르푸라센스로부터 분리되었고 그들의 구조가 기재되었다(Shu, Y.Z et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997 7(17): p. 2295-2298: 도 1 참고). 오레박탠은 HIV-1 조절 단백질의 결합 및 그들의 바이러스 RNA 결합 부위를 방해한다고 밝혀졌다. 이는 칸디디아 알바칸스(Candidia albacans)에 대한 가벼운(modest) 항진균 활성을 갖는다고 밝혀졌다(MIC 250㎍/ml). 오레박탠의 구조는 도 1에 도시된 바와 같이 결정되었다.
몇몇 진균성 대사물질은 또한 Kemami Wangun에 의하여 2006 논문에 기재된 바와 같이 에피코컴 푸르푸라센스로부터 분리되었다[Kemami Wangun, H., V, 2006, Friedrich-Schiller: 제나 대학]. 노란색 오일이 분리되었고 오레박탠으로 식별되었다.
다른 에피코컴 푸르푸라센스 균주로부터 분비된 다른 생물학적 활성 화합물은, 박테리아 및 진균에 대한 항미생물 활성을 보이는 플라비핀(flavipin)(Brown AE et al., Soil Boil. 1987 Biochem. 19:657-664 및 Burge WR et al., 1976 J. Agric. Food Chem 24:555-559), 및 에피코카마이드(epicoccamide)(Wangun HVK et al., 2007 J. Nat. Prod. 70:1800-1803; Wright AD. et al., 2003 Org. Biomol. Chem. 1:507-510)및 항암 활성을 갖는 것으로 증명된 티오르니신(thiornicin)(Frederick CB et al., 1981 Biochem. 20:2436-2438)을 포함하는 특징이 있었다.
작물에 대한 진균 성장의 생물학적 조절자로서 에피코컴 푸르푸라센스 균주의 잠재적 사용도 보고되었으나(Bhuiyan SA et al., 2003 Plant Path. 52: 60-67; MariM et al., 2007 J. Sci. Food Agic. 87: 1271-1277; Szandala ES and Backhouse D 2001 8월 Plant Path. 30: 165-170), 주로 환경 조건 하에서 에피코컴 푸르푸라센스 균주의 만족스럽지 못한 성장 및 활성 때문에, 효과적인 조절제로서 입증되지 못하였다.
본 발명의 목적은 상기의 문제를 해결하거나 또는 적어도 유용한 선택을 대중에게 제공하는 것이다.
본 명세서에서 인용한 어떠한 특허 또는 특허 출원을 포함한 참고 문헌도 전체로서 본 명세서에 포함된다. 어떠한 참고 문헌이 선행 기술을 구성한다는 사실은 아직 인정되지 않았다. 참고 문헌의 논의는 그 저자들이 주장하는 바를 명시하며, 출원인들은 상기 인용된 문서의 정확성과 적합성에 도전할 권리가 있다. 다수의 선행기술 문헌들이 본 명세서에서 참고되지만, 이 참고 문헌들이 뉴질랜드 또는 다른 나라의 기술 분야에서 일반적 상식의 일부를 구성한다고도 인정되지 않는다.
본 명세서 전체에서, "포함한다"("comprise"), 또는 그들의 변형예, 예를 들어 ("comprises") 또는 (comprising")은 명시된 원소, 정수, 또는 단계, 또는 상기 원소들, 정수들 또는 단계들의 군을 포함하나, 다른 어떠한 원소, 정수 또는 단계, 원소들, 정수들 또는 단계들의 군이 배제됨을 암시하지는 않는 것으로 이해된다.
본 발명의 추가적 측면 및 장점은 단지 예시 목적으로 주어진 이하의 설명에서 볼 때 자명하게 된다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 본 발명은 하기를 포함하는 농업용 조성물을 제공한다:
- 농업적으로 허용가능한 담체; 및
- 하기의 화학식 1의 항미생물성 화합물, 이의 염, 파생물, 토토머, 입체이성질체, 수화물, 용매화물 또는 당유사체;
Figure pct00001
(상기 화학식 1에서, R은 C-β-D-갈락토피라노스, C-α-D-갈락토퓨라노스, C-β-D-갈락토퓨라노스, C-β-L-갈락토피라노스, C-α-L-갈락토퓨라노스, C-β-L-갈락토퓨라노스, 및 관련 피라노스로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 측면에 의하면, 본 발명은 하기를 포함하는 약리학적 조성물을 제공한다:
- 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; 및
- 하기의 화학식 1의 항미생물성 화합물, 이의 염, 파생물, 토토머, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 당유사체 또는 프로드러그;
[화학식 1]
Figure pct00002
(상기 화학식 1에서, R은 C-β-D-갈락토피라노스; C-α-D-갈락토퓨라노스; C-β-D-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토피라노스; C-α-L-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토퓨라노스; 및 관련 피라노스로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
바람직하게는, 상기 조성물은 분말 형태이다.
다른 측면에 의하면, 본 발명은 식물 또는 식물 일부에 대한 미생물 감염 치료용 조성물의 제조를 위한, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 염, 파생물, 토토머, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 당유사체의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00003
(상기 화학식 1에서, R은 C-β-D-갈락토피라노스; C-α-D-갈락토퓨라노스; C-β-D-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토피라노스; C-α-L-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토퓨라노스; 및 관련 피라노스로 이루어진 군으로부터 선택됨).
바람직하게는, 미생물 감염은 진균 감염이다.
바람직하게는, 식물 일부는 과실 작물 식물 또는 채소 작물 식물이다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 본 발명은 동물 또는 동물 일부에 대한 미생물 감염 치료용 의약품(medicament)의 제조를 위한, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 염, 파생물, 토토머, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 당유사체 또는 프로드러그의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00004
(상기 화학식 1에서, R은 C-β-D-갈락토피라노스, C-α-D-갈락토퓨라노스, C-β-D-갈락토퓨라노스, C-β-L-갈락토피라노스, C-α-L-갈락토퓨라노스, C-β-L-갈락토퓨라노스, 및 관련 피라노스로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
바람직하게는, 상기 동물은 인간이다.
또 다른 측면에 의하면, 본 발명은 하기의 화학식 1의 화합물, 이의 농업적으로 허용가능한 염, 파생물, 토토머, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 당유사체를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 식물 또는 식물 일부에 도포하는 단계를 포함하는, 식물 또는 식물 일부의 미생물 감염에 대한 치료, 제거 또는 저해 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00005
(상기 화학식 1에서, R은 C-β-D-갈락토피라노스, C-α-D-갈락토퓨라노스, C-β-D-갈락토퓨라노스, C-β-L-갈락토피라노스, C-α-L-갈락토퓨라노스, C-β-L-갈락토퓨라노스, 및 관련 피라노스로 이루어진 군으로부터 선택됨).
바람직하게는, 상기 방법은 보트리티스(Botrytis ) 또는 레카니실리움(Lecanicillium )의 성장을 예방 또는 방지하기 위해 식물 또는 식물 일부에 치료 유효량의 조성물을 도포하는 단계를 또한 포함한다.
바람직하게는, 상기 식물 일부는 과실 또는 채소이다.
상기 방법은 상기 예방, 치료 또는 완화가 필요한 대상에 대한 미생물 감염을 예방, 치료 또는 완화시킨다.
바람직하게는, 상기 대상은 비-인간 동물이다.
바람직하게는, 상기 투여는 조성물의 국소적 투여를 포함한다.
본 발명의 추가적 측면은 하기의 설명으로부터 자명하며, 이는 단지 예시 목적으로 하기의 수반된 도면에 대한 참고 역할로서 부여된다.
도 1은 공지의 화합물 오레박탠(orevactaene)의 화학적 구조를 나타낸다;
도 2a는 에피파이론 A 형태인 본 발명의 활성 성분의 화학적 구조를 나타낸다.
도 2b는 에피파이론 B 및 에피파이론 C 형태인 도 1의 화합물과 관련된 화합물의 화학적 구조이다.
도 3a는 도 1의 화합물의 화학적 구조의 설명에 사용되는 음이온에 대한 질량 스펙트럼을 나타낸다.
도 3b는 도 1의 화합물의 화학적 구조의 설명에 사용된 양이온에 대한 질량 스펙트럼이다.
도 4a는 도 1의 화합물의 화학적 구조의 설명에 사용된 음이온에 대한 충돌 유발 분리(collision induced dissociation, CID)를 나타낸다.
도 4b는 도 1의 화합물의 설명에 사용된 양이온에 대한 충돌 유발 분리를 나타낸다.
도 5a는 도 1의 화합물의 화학적 구조의 설명에 사용되는 양이온 분열 경로(fragmentation pathway)를 나타낸다.
도 5b는 도 1의 화합물의 화학적 구조의 설명에 사용되는 음이온 분열 경로(fragmentation pathway)를 나타낸다.
도 6은 도 1의 화합물의 화학적 구조의 설명에 사용되는 수산기(hydroxyl)들에 대한 아세틸화의 반응 개요이다.
도 7은 도 1의 화합물의 설명에 사용되는 수산기들의 아세틸화에 대한 반응 개요이다.
도 8은 HPLC 방법 1을 사용하는, 에피코컴 푸르푸라센스(동의어. 에피코컴. 니그럼 균주 SF7489) 배양액의 에탄올 추출물에 대한 크로마토그램 및 UV 스펙트럼 스캔을 나타낸다.
도 9은 HPLC 방법 2을 사용하는, 도 8의 배양액의 에탄올 추출물에 대한 크로마토그램 및 UV 스펙트럼 스캔을 나타낸다.
도 10은 HPLC 방법 1을 사용하는, 도 8의 배양액의 염기 추출물에 대한 크로마토그램 및 UV 스펙트럼 스캔을 나타낸다.
도 11은 HPLC 방법 2을 사용하는, 도 8의 배양액의 염기 추출물에 대한 크로마토그램 및 UV 스펙트럼 스캔을 나타낸다.
도 12는 HPLC 방법 1을 사용하는, 도 8의 배양액의 산 추출물에 대한 크로마토그램 및 UV 스펙트럼 스캔을 나타낸다.
도 13은 HPLC 방법 2을 사용하는, 도 8의 배양액의 산 추출물에 대한 크로마토그램 및 UV 스펙트럼 스캔을 나타낸다.
본 발명의 실시를 위한 최적 모드
활성 성분의 추출 및 식별: 실험 1
다이오드 어레이 탐지법(diod array detection)에 의한 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)를 셋업하여, 정제 과정 동안 색소를 모니터하였다. 동일한 HPLC 방법을 사용하여 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법(liquid chromatography mass spectroscope, LCMS)을 실시하였다.
4 리터의 에피코컴 푸르푸라센스 배양액을 준비하였다. 상기 배양액을 원심분리하여 수용액성 상등액으로부터 균사(mycelium)를 분리하였다. (도 2a에 나타난 바와 같이) HPLC 분석은 에피파이론 A(epipyron A)의 90%가 균사 중에 존재함을 나타내었고, 따라서 수용액성 상등액을 제거하였다. 600g의 균사를 동결건조하여 59g의 갈색 분말을 얻었다. 상기 갈색 분말을 매탄올로 여러 번 추출하여, 11.6g의 적색 오일을 얻었다. 상기 적색 오일을 200ml의 0.1% 소듐 보레이트(pH 9)에 용해시키고, 200ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하여 중성 및 염기성 화합물을 분리하였다. 모든 분획을 HPLC로 체크하였고, 에피파이론 A를 에틸 아세테이트 층으로 추출하지 못했다.
수용액 층을 85% 인산에 의해 pH 3으로 산성화하고, 에피파이론 A를 200ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 약간의 에탄올을 첨가하여 두 층간의 분리를 용이하게 하였다. 에틸 아세테이트를 회전 증발에 의해 제거하였고, 건조 잔여물의 중량은 1.6g이었다. 상기 잔여물을 100㎕의 25% NH4OH가 함유된 40ml의 물에 용해시켰다.
Strata X 중합성 수지 110mm×38mm로 패킹된 컬럼에 메탄올 및 뒤이어 60% 아세토니트릴(묽은 H3PO4로서 pH 2.5로 조정) 및 30% 아세토니트릴(pH 2.5)로 조건을 맞추었다. 에피파이론 A를 함유한 40ml 추출물 중 2ml를 18ml의 30% 아세토니트릴(pH 2.5)로 희석하고, 컬럼에 가하였다. 상기 컬럼을 하기의 단계 요소를 사용하여 진공 용리하였다:
200ml의 30% 아세토니트릴(pH 2.5)
200ml의 40% 아세토니트릴(pH 2.5)
500ml의 50% 아세토니트릴(pH 2.5)
700ml의 55% 아세토니트릴(pH 2.5)
일단 오렌지색 띠가 용리되기 시작하면 분획을 모았고, 이는 55% 아세토니트릴(pH 2.5)로 시작하였다. 총 5개의 분획을 모았다. 에틸 아세테이트를 5개의 분획 각각에 첨가하였고, 오렌지색 색소는 에틸 아세테이트 층으로 이동하였다. HPLC 분석은 75%의 에피파이론 A(ca 9.6mg)가 먼저의 두 분획 중에 있음을 나타내었고, 이들을 합쳐서 건조시켰다.
1g의 Strata Si-1 SPE 컬럼을 10ml 클로로포름으로 조절하였다. (대략 9.6mg 에피파이론을 함유하는) 건조 잔여물을 5ml의 5:95 메탄올/클로로포름에 용해시키고, 실리카 컬럼에 이를 가하였다. 상기 컬럼을 5:95 메탄올/클로로포름 및 이어 10:90 메탄올/클로로포름으로 용리하였다. 총 9개의 분획을 모아 HPLC 분석하였다. 분획 6 및 7을 합하여 N2 블로다운(blowdown) 상에서 건조시켰다. 잔여물을 50% 메탄올에 용해시키고, 이를 1g Strata X SPE 컬럼에 가하였다. 상기 컬럼을 20ml의 3:7 메탄올:물로 세척하여 실리카 미립을 제거하고, 에피파이론 A를 15ml의 메탄올로 용리하였다. 메탄올을 N2 블로다운(blowdown) 상에서 건조시키고, 그 잔여물을 48 시간 동안 고 진공의 자유 건조기(high vacumm on free dryer) 상에 방치하여, 잔여 용매를 제거하였다. 잔여물은 5.4mg 중량이었다.
순도의 측정
에피파이론 A를 정제하는 동안 HPLC 분석을 함으로서, (도 2b에 나타난 바와 같이) 적어도 2개의 밀접하게 관련된 화합물 에피파이론 B 및 에피파이론 C의 존재를 밝혔다. 추가적 분석에서, 이 화합물들이 동일한 분자량, UV 흡수량 및 유사한 MS/MS 분열(fragmentation)을 공유한다는 것이 나타났다. 그러나 최종 정제 도중 에피파이론 A로부터 에피파이론 B 및 에피파이론 C를 분리하였으나, 이 화합물들이 상호 변환가능하다는 것이 곧 밝혀졌다. 개시 조성물(에피파이론 A: 에피파이론 B + 에피파이론 C)과는 무관하게, 혼합물의 최종 조성은 70%의 에피파이론 A와 30%의 에피파이론 B + 에피파이론 C로서 결론이 났다. 이러한 상호 변환은 산 촉매화된 것으로 보인다. 에피파이론 B 및 에피파이론 C는 또한 에피코컴 푸르푸라센스 배양액 상에서 존재하므로, 정제 공정의 인공 산물이 아니다.
에피파이론 A, 에피파이론 B 및 에피파이론 C의 혼합물은 100:25:7의 비율을 가지며, 아이오드 어레이를 구비한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLCDAD), 질량 분광분석기를 구비한 액체 크로마토그래피(LC-MS) 및 핵 자기공명(NMR)에 의해 95% 초과의 순도를 보이는 것으로 나타났다.
화합물 에피파이론 B 및 에피파이론 C는 α 및 β-퓨라노시드 이성질체이다.
활성 성분의 추출 및 식별: 실험 2
에탄올 추출
에피코컴 니트럼 균주 SF489의 배양액을 3000g에서 10분동안 원심분리하여, 액체 배양액으로부터 균사를 분리하였다. 균사(1200g)는 수동 블렌드(hand held blender)로 균질화하고, 총 1.2ℓ의 에탄올로 2번 추출하였다. 고체는 원심분리에 의해 제거하고, 에탄올의 상층액을 보유하였다. 처음에 균사로부터 분리된 액체 배양액과 균사 에탄올 추출물을 HPLC에 의해 분석하여, 하기의 비교에서 나타낸 바와 같이 2번의 HPLC 방법 1 및 2를 사용하여 노란색 색소의 식별 및 그 농도를 측정하였다(도 8 및 도 9에서 나타낸 각각의 결과).
약 15%의 노란색 색소가 액체 배양액 중에 있었다. 액체 배양액을 에탄올 추출물과 합쳐서, 3.6ℓ의 추출물을 얻었다. 상기 샘플을 10배 희석하여 HPLC 분석을 준비하였다. 에탄올 추출물을 2개의 동등한 부분으로 나누었다. 한 부분은 방법 1을 사용하여, 다른 부분은 방법 2를 사용하여 추출 및 정량화하였다.
HPLC 방법 1:
이동상 A- 0.1% 아세트산; 이동상 B- 아세토니트릴; 컬럼- 아센티스 C8 익스프레스(Ascentic C8 Express) 2.7㎛ 50×2.1mm; 유속- 0.5㎖/분; 주입 부피- 1㎕; 컬럼 오븐- 15℃; 성분- 30% B 내지 70% B를 5분간, 그 후 1분간 30%로 되돌리고 2분간 재평형화; 디텍터- 포토다이오드 어레이 스캔 250-500nm 437 nm에서 추출 크로마토그램.
순수 에피파이론으로부터 확립된 흡광 계수를 방법 1에 사용하여, 다양한 샘플 상의 화합물의 농도를 정량화하였다.
HPLC 방법 2:
이동상 A- 물 중의 NH4OH(pH 10); 이동상 B- 1:4 이소프로판올/메탄올; 컬럼- 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 5㎛ 150×2mm; 유속 0.2㎖/분; 주입 부피- 1㎕; 컬럼 오븐- 15℃; 성분- 25% B 내지 100% B 12분간의 조건을 1분간 방치시킨 후 초기 조건으로 2분간 되돌리고, 5분간 재평형화; 디텍터-포토다이오드 어레이 스캔 190-500nm 및 428nm에서 추출 크로마토그램을 실시하였다.
본 발명자들이 방법 2의 흡광 계수를 갖지 않으므로, 상대적 피크 영역에서 보았을 뿐이다.
산 추출
추출물의 부피를 회전 증발시킴으로서 0.8ℓ로 감소시켰다. 그 후 이를 인산으로 pH 2.5로 산성화시켰다. 양성자화된 화합물이 수용성이 아니므로, 산 첨가로 색소가 침지된다. 산성화 용액은 그 후 3000g에서 10분간 원심분리하였다. 상층액을 HPLC 방법 1으로(도 10에서 나타 결과), HPLC 방법 2으로(도 10에서 나타난 결과) 시험하여, 약 10mg의 색소를 포함하는 것을 알게 되었다. 고체를 80ml의 pH 7.4 50mM 인산염 완충 용액에 재용해시켰다. 이 샘플을 200 배 희석하여 HPLC 분석의 준비를 하였다. 상기 샘플의 나머지는 -20℃에서 보관하였다.
염기 추출
추출물의 다른 부분의 pH를 NH4OH로 pH 10으로 맞추고, 회전 증발에 의해 증발시켜 건조시켰다. 이 샘플을 5mM 인산염 80ml(pH 7.4)에 용해시켰다. 이 샘플을 200배 희석시켜 HPLC 분석을 준비하였다(HPLC 방법 1 결과를 도 12에, HPLC 방법 2 결과를 도 13에 나타냄). 상기 샘플의 나머지는 -20℃에서 보관하였다.
배양 고체의 건조 중량
에탄올 추출된 균사를 실온에서 밤새 건조시킨 후, 100℃ 오븐에서 추가로 3시간 동안 건조시켜 잔여 용매를 제거하였다. 건조 균사의 중량은 16g이었다. 염기 추출로부터의 에탄올 추출물을 회전 증발 후 중량을 달았고, 그 중량은 13g이었다. 이 추출물은 총 추출물의 단지 절반이므로, 배양액 + 에탄올 추출물 중의 고체 총 중량은 26g이었다. 2.5ℓ의 배양액으로부터의 고체의 총 중량은 42g이며, 이는 배양액 1ℓ 당 16.8g의 고체인 것으로 작용한다. 에피파이론 또는 에피코캐인(epicoccane) 또는 오레박탠이라고 불리는, 2.5ℓ의 배양액으로부터의 순수한 노란색 색소는 총 중량이 250mg이다. 이는 100㎎/ℓ과 동등하며, 이전 추출로부터의 수득물과 일관된다.
이는 에피파이론의 대략적 농도가 액체 배양액 중에서 0.01%이고, 건조 중량의 0.6%인 것을 의미한다.
결론
양쪽 HPLC 방법들에 의한 분석으로, 원래 에탄올 추출물 및 산과 염기 샘플 추출물들 모두의 노란색 색소가 동일한 크로마토그래피 및 스펙트럼 특성을 공유한다는 것을 발견하였다. 양쪽 추출물은 동일한 양의 상기 색소(120mg 및 130mg)를 수득하였다. 따라서, 양쪽 방법에서 동일한 화합물 및 동일한 양의 화합물을 수득하므로, 본 발명자들은 추출 방법이 중요하지 않다는 결론을 내렸다.
상기 결과는 당근에서의 유사한 색소, 베타 카로텐(beta-carotene)의 농도와 유사하다. 신선한 당근에서의 베타 카로텐의 농도는 대략 건조 중량의 0.0008% 내지 0.1%이다. 베타 카로텐의 농도는 위키피디아 (http://en.wikipedia.org/wiki/Carrots)에서 알 수 있었고, 당근에서의 물 함량은 켄터키 대학(http://www.ca.uky.edu/enri/pubs/enri129.pdf)로부터 알 수 있었다.
활성 성분의 구조적 설명
NMR 분광 분석
NMR 분석을 위하여, 상술한 정제 샘플을 CD3OD에 용해시켰다.
3,5,7,9,11,13-테트라데카헥사엔산, 2-(2,4-디메틸헥실리덴)-14-(3-β-D-갈락토피라노실-4-히드록시-2-옥소-2H-피란-6-일)-4-메틸(에피파이론 A), 3,5,7,9, 11,13-테트라데카헥사엔산, 2-(2,4-디메틸헥실리덴)-14-(3-α-D-갈락토퓨라노실-4-히드록시-2-옥소-2H-피란-6-일)-4-메틸(에피파이론 B), 및 3,5,7,9,11, 13-테트라데카헥사엔산, 2-(2,4-디메틸헥실리덴)-14-(3-β-D-갈락토퓨라노실-4-히드록시-2-옥소-2H-피란-6-일)-4-메틸(에피파이론 C)의 구조를, 극성 이동에 의한 1H, 13C, 왜곡 방지 보강(1H, 13C, distortionless enhancement by polarization transfer, 135DEPT), 이핵 단일 양자 상관법(heteronuclear single quantum correlation, HSQC), 이핵 다중 결합 상관법(heteronuclear multiple bond correlation, HMBC), 상관 분광분석법(COSY), 총 상관 분광분석법(TOCSY), 회전 프레임 오버하우저 효과 분광분석법(rotating frame overhauser effect spectroscopy, ROESY), 핵 오버하우저 효과 분광분석법(NOESY), 선별적 총 상관 분광분석법(SELTOCSY) 및 선별적 회전 프레임 오버하우저 효과 분광분석법(SELROESY) 실험을 사용하여 설명하였다. NMR 데이터는 하기의 표 1에 제시하였다.
Figure pct00006
에피파이론 A의 CD3OD의 화학적 쉬프트는, DMS0-d6 중의 오레박탠에 대해 Shu 등이 설명한 바과 유사하다. 1H 화학적 쉬프트의 일부는 매우 다르며, 이는 분석(CD3OD 대 DMSO-d6)에서 사용한 용매에 의해 설명된다.
HMBC 스펙트럼은 H1' 및 C1, C2, C3, C2', C3' 및 C5' 사이의 관련성(connectivity)을 보여준다. H1과 C5' 사이의 관련성은 두 원자가 2-3 결합 길이 사이에 있음을 나타낸다. C1' 내지 C6'의 화학적 쉬프트는 각 탄소에 대한 단일 산소 결합과 일관되며, 따라서 C1' 및 C5'는 에테르 결합에 의해 대부분 연결된다. 이러한 관찰에 의하면 피라노시드 잔기가 파이론 고리 상의 C2에 0-피라노시드 결합이 아닌 C-피라노시드 결합에 의해 연결되는 것으로 나타났다.
9-10Hz 차수(order)의 H1'-H2' 및 H2'-H3'의 큰 커플링 상수는 제안된 피라노시드 구조와 일관된다. 1D-선별적 ROESY 실험으로, H1' 및 H3' 및 H1' 및 H5' 뿐만 아니라 H3' 및 H5'의 관련성도 나타났다. 다른 혼합 시간을 갖는 1D-SELTOCSY 실험을 사용하여, 화학적 쉬프트 및 H1' 내지 H6'의 상관 경로(correlation pathway)를 확인하였다. 더하여, 이들 실험은 피라노스 고리가 바람직한 의자 형태이며, 4'-OH가 수직 방향인 반면에 H1'-H2' 커플링(J= 9.7Hz)은 C-피라노스 단위가 피라논에 베타 연결된다는 것을 보여준다. 이들 발견으로 β-C-D-갈락토피라노시드로서의 에피파이론 A 구조를 식별하였다.
구조는 또한 동일한 샘플에 있는 2개의 부이성질체 에피파이론 B 및 에피파이론 C에도 주어진다. HMBC 및 ROESY 상관에 기초하여, 그들은 피라노시드 화합물 에피파이론 A이라기 보다는 C-D-갈락토퓨라노시드의 α 및 β-아노머(anomer)인 것으로 밝혀졌다(표 2 참고).
Figure pct00007
질량 분광분석법
음이온 모드에서, 강한 [M-H]- m/z 611.3 분자 이온이 CO2 (44 원자량) m/z 567.3 피크의 일부 손실과 함께 관찰되었다(도 3a). 양이온 모드에서는, [M+H]+ m/z 613.3 및 [M+Na]+ m/z 635.3이 우세한 분자 이온으로 관찰되었다(도 3b). 음이온 모드의 충돌 유발 해리(CID) 시험에서, 우세한 절편 m/z 403, 447, 491 및 521(도 4a), 양이온 모드에서는 일련의 물 손실 및 m/z 569, 545, 539, 515 및 485가 나타났다(도 4b). 양이온 모드 및 음이온 모드 모두에서의 에피파이론 A의 제안된 분열 경로를 도 5에서 나타내었다. 제안된 분열 경로는 파이론 고리가 살아있으며(intact), 에피파이론 A의 제안된 구조와 일관된다는 것을 보여준다.
미세 규모 반응 화학
아세틸화 실험
화합물 에피파이론 A의 서브샘플을 건조 900㎕ 디클로로메탄, 50 ㎕ 아세트 무수화물 및 50㎕ 피리딘의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응을 LC-MS 양이온 스캐닝에 의해 모니터하였다. 샘플의 분석은, 2 내지 5 아세테이트가 첨가된 아세틸화 화합물들의 혼합물을 나타내었으며, 이는 적어도 5개의 수산기의 존재를 나타낸다. 이는 에피파이론 A의 제안된 구조와 일관된다(도 5).
메틸화 실험
화합물 에피파이론 A의 서브샘플을 200㎕ MeOH + 5㎕의 H2SO4에 용해시켰다. 반응을 LC-MS 양이온 스캐닝에 의해 모니터하였다. 에스테르화는 실온에서 늦춰지므로, 샘플을 2시간 동안 50℃로 가열하여, 단일 메틸 에스테르로 60% 변환을 야기하였다. 이는 하나의 카르복실기가 존재하며 에피파이론 A의 제안된 구조와 일관된다(도 6).
본 명세서의 목적을 위하여, 에피파이론 A 4-히드록시-6-(11', 15', 17'-트리메틸-13'-카르복시-노나데카-1',3',5',7',9',11',13'-헵텐)-2-파이론-1-C-갈락토피라노시드의 구조의 바람직한 구현예는 에피파이론 A라고 부른다.
생물학적 활성 증명: 에피코컴 니그럼 ( Epiccocum nigrum ) 추출물의 시험
물질
에피코컴 푸르푸라센스(동의어. 에피코컴 니그럼 균주 SF7489)의 샘플을 1ℓ의 에탄올로 1ℓ의 배양액을 추출함으로서 준비한 후, 여과에 의해 고체를 제거하고 액체를 회전 증류에 의해 제거하였다. 잔여물을 25ml의 물에 재현탁하였다. 서브-샘플을 희석하고 HPLC로 분석하여, 에피파이론의 농도를 결정하였다. 에피파이론의 농도는 3.4mg/ml로 측정되었다.
25ml 용액을 5개의 바이알로 나눠 담고 동결시켰다.
방법
보트리디스 시네레아 균주 ICMP 16221을 PDA(감자 전분 아가) 상에서 생장시켜서 포자(spore)를 얻었다. 레카니실리움 무스카리움 K4V1을 SA (Sabourard 아가) 상에서 생장시켜서 포자를 얻었다. 멸균 튜브 내에 에피파이론을 하기의 농도로 2ml의 보트리디스 시네레아 및 레카니실리움 무스카리움의 포자 용액에 도입한 후, 26℃에서 48시간 동안 배양하였다. 용액을 그 후 포자 발생의 징후를 보기 위해 현미경 하에서 관찰하였다.
1. 대조군: 에피파이론 무첨가 포자 용액
2. 네트 : 에피파이론의 비희석된 추출물 농축액과 혼합된 포자 용액(3.4mg/㎖ = 3400mg/ℓ)
3. 에피파이론 농도 1000mg/l로 희석된 포자 용액
4. 에피파이론 농도 500mg/l로 희석된 포자 용액
5. 에피파이론 농도 250mg/l로 희석된 포자 용액; 및
6. 에피파이론 농도 125mg/l로 희석된 포자 용액
결과
6개 시험관 각각의 포자 성장 정도를 하기의 표에 나타내었다.
Figure pct00008
결론
포자 생장 저해는 250mg/ℓ 초과의 에피파이론 농도에서 입증되었다.
본 발명의 측면은 단지 예시의 목적으로 설명되며, 계류된 청구항에서 정의한 범주에서 출발하지 않고도 그의 개조 및 추가 사항이 생길 수 있다는 것은 자명하다.

Claims (15)

  1. 하기를 포함하는 농업적 조성물:
    - 농업적으로 허용가능한 담체; 및
    - 하기의 화학식 1의 항미생물성 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00009

    상기 화학식 1에서, R은 하기의 군에서 선택되며:
    - C-β-D-갈락토피라노스; C-α-D-갈락토퓨라노스; C-β-D-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토피라노스; C-α-L-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토퓨라노스; 또는 관련 피라노스; 및
    이의 염, 파생물, 토토머, 입체이성질체, 수화물, 용매화물 또는 당 유사체.
  2. 하기를 포함하는 약리학적 조성물:
    - 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; 및
    - 하기의 화학식 1의 항미생물성 화합물;
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00010

    상기 화학식 1에서, R은 하기의 군에서 선택되며:
    - C-β-D-갈락토피라노스; C-α-D-갈락토퓨라노스; C-β-D-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토피라노스; C-α-L-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토퓨라노스; 또는 관련 피라노스; 및
    이의 염, 파생물, 토토머, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 당 유사체, 프로드러그.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물이 분말 형태인 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 조성물을 포함하는 항미생물성 용액.
  5. 하기의 화학식 1의 화합물의 용도에 있어서,
    [화학식 1]
    Figure pct00011

    상기 화학식 1에서, R은 하기의 군에서 선택되며;
    - C-β-D-갈락토피라노스; C-α-D-갈락토퓨라노스; C-β-D-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토피라노스; C-α-L-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토퓨라노스; 또는 관련 피라노스; 및
    식물 또는 식물 일부에 대한 미생물 감염 치료용 조성물을 제조하기 위한, 이의 염, 파생물, 토토머, 입체이성질체, 수화물, 용매화물 또는 당 유사체의 용도.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 미생물 감염이 진균 감염인 용도.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 식물 일부가 과실 작물 식물 또는 채소 작물 식물인 용도.
  8. 하기의 화학식 1의 화합물의 용도에 있어서,
    [화학식 1]
    Figure pct00012

    상기 화학식 1에서, R은 하기의 군에서 선택되며;
    - C-β-D-갈락토피라노스; C-α-D-갈락토퓨라노스; C-β-D-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토피라노스; C-α-L-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토퓨라노스; 또는 관련 피라노스; 및
    동물 또는 동물 일부에 대한 미생물 감염 치료용 약품을 제조하기 위한, 이의 염, 파생물, 토토머, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 당 유사체 또는 프로드러그의 용도.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 동물이 인간인 용도.
  10. 하기의 단계를 포함하는 식물 또는 식물 일부에 대한 미생물 감염의 예방, 제거 또는 저해 방법에 있어서,
    - 식물 또는 식물 일부에, 하기의 화학식 1의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 도포하는 단계:
    [화학식 1]
    Figure pct00013

    상기 화학식 1에서, R은 하기의 군에서 선택되며;
    - C-β-D-갈락토피라노스; C-α-D-갈락토퓨라노스; C-β-D-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토피라노스; C-α-L-갈락토퓨라노스; C-β-L-갈락토퓨라노스; 또는 관련 피라노스; 및
    이의 농업적으로 허용가능한 염, 파생물, 토토머, 입체이성질체, 수화물, 용매화물 또는 당 유사체인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    하기의 단계를 추가로 포함하는 방법:
    - 식물 또는 식물 일부에 보트리티스(Botrytis ) 또는 레카니실리움(Lecanicillium)의 성장을 예방 또는 저해하기 위하여 치료 유효량의 조성물을 도포하는 단계.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 식물 일부는 과실 또는 채소인 방법.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 조성물 또는 제 4 항에 따른 항미생물성 용액을 미생물 감염의 예방, 치료 또는 완화가 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 미생물 감염의 예방, 치료 또는 완화 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 대상은 인간이 아닌 동물인 방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 투여는 상기 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
KR1020137007020A 2010-08-20 2011-08-22 항미생물성 조성물 KR101903200B1 (ko)

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