ES2690550T3 - Dispersiones de alta carga para el tratamiento de infecciones - Google Patents

Abstract

Dispersión para su uso en el tratamiento de una infección o del acné, dispersión que tiene a) una fase continua, en la que dicha fase continua es un líquido o gel acuoso; y b) una fase dispersa preparada mezclando en seco una arcilla de silicato de magnesio hidratada estratificada de partículas submicrométricas, una arcilla de mica- montmorillonita sintética de partículas submicrométricas o mezclas de las mismas que tienen sitios de unión cargados eléctricamente y un compuesto de amonio cuaternario que comprende un primer resto hidrófobo y un resto iónico, en la que dicho resto iónico es atraído hacia dichos sitios de unión cargados eléctricamente, hidratando dicha mezcla y dejándola endurecer.

Description

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DESCRIPCION

Dispersiones de alta carga para el tratamiento de infecciones Referencia cruzada a solicitud relacionada

La presente invención reivindica la prioridad con respecto a la solicitud de patente provisional de EE.UU. con n.° de serie 61/432.381 presentada el 13 de enero de 2011.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los sistemas portadores y de administración para compuestos moleculares activos. En particular, la presente invención proporciona dispersiones acuosas para la administración de compuestos moleculares activos.

Antecedentes de la invención

Los sistemas de administración actuales para diversos compuestos biológicamente activos no proporcionan efectos prolongados sin dosis altas o la repetición frecuente de la aplicación. Además, con frecuencia, la aplicación tópica de dichos compuestos genera efectos secundarios tales como irritación o toxicidad. En muchos casos, la irritación puede elevarse al nivel del dolor, por ejemplo, en el caso de la aplicación de halógenos o alcoholes libres. Además, los propios sistemas portadores pueden generar efectos secundarios no deseados.

A modo de ejemplo, se han diseñado agentes antisépticos para las manos que eliminan la mayoría de la flora transitoria como lo hacen los jabones y detergentes comunes, pero son incapaces de ejercer una actividad antimicrobiana bien duradera o residual sobre el resto de la flora. Esto contribuye a que los entornos hospitalarios sean muy peligrosos, en especial, para los pacientes, porque no existen productos de uso general en el mercado que permitan la destrucción tanto inmediata como sostenida de los microbios necesarios para prevenir las infecciones adquiridas en el hospital. En la actualidad, solo se proporciona una limpieza superficial, y esta no es lo suficientemente buena para el entorno sanitario. En parte, como resultado de esta limpieza superficial, se cree que unas 100.000 personas mueren cada año por infecciones adquiridas en el hospital. Existe el peligro de infección para cada paciente que ingresa en un hospital, en especial, para aquellos destinados a cirugías, ya que, actualmente, no existen medios suficientes para eliminar, reducir y mantener la reducción de patógenos de las manos del personal de enfermería, médicos y cirujanos hasta el punto necesario de prevenir por completo las infecciones. Los procedimientos/las normas aceptados actualmente solo requieren productos de higiene para las manos que logren una reducción logarítmica de 2 a 3 in vivo para ingresar en el mercado de la atención sanitaria profesional, sin considerar los efectos antimicrobianos prolongados. La falta de consideración de los efectos prolongados no concuerda con el hecho de que los pacientes hospitalarios no tienen muy buena salud y, en general, tienen sistemas inmunes deprimidos que los sitúan en un alto riesgo de contraer infecciones y, por lo tanto, es la población con más necesidades de agentes de eliminación de patógenos eficaces/fiables.

Los desinfectantes para las manos a base de alcohol, hasta el momento, han sido los agentes higiénicos preferidos, los denominados limpiadores desinfectantes para manos "sin agua", ya que parecen ofrecer más facilidades que las soluciones acuosas y porque pretenden ofrecer un espectro antimicrobiano óptimo (es decir, son activos contra todas las bacterias y la mayoría de los virus, levaduras y hongos clínicamente relevantes); no es necesario un lavabo para su uso y pueden estar fácilmente disponibles junto a la cama. Se ha demostrado que los preparados a base de alcohol, en general, tienen una acción más rápida que los productos que contienen otros antisépticos (por ejemplo, gluconato de clorhexidina o yodo de providona), requieren menos tiempo que el lavado de manos tradicional y contribuyen a reducir las tasas de infección. Además, no es probable que contaminen microbianamente la ropa del personal sanitario, y presentan una acción rápida.

Sin embargo, los lavados de manos a base de alcohol tienen varios inconvenientes. Por un lado, en algunos casos, el lavado frecuente de las manos incluso con alcohol puede no dar lugar a la reducción microbiana deseada. Por ejemplo, tras realizar un examen vaginal, se recomienda desinfectar las manos en una solución clorada. Lo que es más importante, los desinfectantes para manos a base de alcohol dejan de funcionar en el instante en que se secan. Es decir, en cuanto el alcohol se evapora, cesa su actividad antimicrobiana. Además, los lavados con alcohol no presentan una actividad antimicrobiana duradera. Aunque el principal fabricante de desinfectantes para manos a base de alcohol afirma que su producto elimina el 99,99 % de los microorganismos más comunes en tan solo 15 segundos, los desinfectantes para manos a base de alcohol se secan en 8-10 segundos y caen por debajo de la concentración eficaz del alcohol en segundos. La recontaminación se produce en cuanto las manos entran en contacto con una superficie contaminada. Además, es probable que se produzca una recontaminación incluso antes de que las manos entren en contacto con una superficie contaminada. Ahora se sabe que la contaminación puede producirse por el contacto con los microbios que se encuentran en la atmósfera de una habitación.

Se ha informado que los desinfectantes de manos a base de alcohol no ofrecen ninguna protección residual, y que si las manos de un usuario se secan tras frotarlas durante 15 segundos, era probable que se haya aplicado un volumen insuficiente de desinfectante (por ejemplo, “A laboratory model for the investigation of contact transfer of microorganisms”, Marples, R. R. y Towers, A. G. The Journal of Hygiene, 82(2), 237-248 (1979). Además, los geles

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desinfectantes para manos a base de alcohol perdían eficacia con el uso repetido, ensuciando la piel, en lugar de limpiarla debido a la eliminación de los aceites naturales protectores de la piel y al atrapamiento de células de piel muerta por los espesantes poliméricos usados en los productos de gel a base de alcohol. En un estudio de referencia para simular el uso repetido, se inocularon repetidas veces bacterias en las manos desinfectadas con alcohol de un sujeto, seguido de la aplicación de un desinfectante para manos, y luego se evaluó la eficacia antimicrobiana. La eficacia antimicrobiana del desinfectante de manos a base de alcohol mostró una eficacia antimicrobiana notablemente reducida con los subsecuentes ciclos de contaminación y descontaminación. Además de estos resultados objetivos, se pidió a los sujetos que evaluaran subjetivamente el estado de las manos una vez completado el protocolo de ensayo. El 47 % de los sujetos que habían completado el protocolo de ensayo con el desinfectante para manos a base de alcohol informaron de dolor o malestar en las palmas de las manos, y tendieron a indicar cierta incomodidad en las superficies de las palmas de las manos durante uno o varios días después del ensayo. (por ejemplo, “Testing a new, alcohol-free sanitizer to combat infection”, Dyer, D. L., Gerenraich, K. B. y Wadhams, P. S., Association of Operating Room Nurses Journal, 68(2), 239-251 (1998). Por lo tanto, de manera similar a otros compuestos activos aplicados por vía tópica, los efectos deseados del principio activo no son duraderos.

Un problema adicional de los preparados de lavado de manos a base de alcohol es el hecho de que estos preparados tienden a despojar a la piel de los aceites esenciales y del sebo, lo que es otro efecto secundario no deseado. Además, cuando se aplican en las heridas, los preparados de lavado a base de alcohol no solo aumentan el riesgo de lesiones en el tejido de la herida y causan dolor, sino que también forman un coágulo bajo el que, posteriormente, las bacterias pueden prosperar (por ejemplo, “Testing a New Alcohol-Free Hand Sanitized to Combat Infection”, Dyer, D. D., Gerenraich, K. B. y Wadhams, P. S., AORN Journal, Vol. 68, n.° 2, páginas 239 - 251 (1998). El uso de guantes para evitar la reinfección de las manos presenta problemas similares en la observancia de la higiene de las manos. Cabe pensar que los guantes añaden otra capa de piel a las manos, pero no lavarse bien las manos con guantes, o no quitarse o cambiarse los guantes tras atender a cada paciente o tras otro contacto contaminante da lugar al mismo problema de transferencia de gérmenes. Además, se sabe que muchos posibles usuarios de guantes son alérgicos a los mismos o los polvos usados con los guantes.

Cabe observar que, en este campo, existe el problema de que, aunque son muchos los compuestos activos que pueden ser eficaces, la eficacia puede ser transitoria, por ejemplo, la eficacia inmediata de muchos de los desinfectantes de manos de los que se dispone en la actualidad, incluyendo jabones, detergentes y agentes antisépticos, así como los lavados con alcohol analizados anteriormente, pueden ser aceptables en el momento del lavado, pero su eficacia disminuye rápidamente poco tiempo después del lavado, que frecuentemente se mide en segundos.

Surgen problemas similares, por ejemplo, con la eficacia sostenida y los efectos secundarios en otros tipos de dispersiones de uso tópico, por ejemplo, analgésicos tópicos, antiinflamatorios, antihistamínicos, colorantes, queratolíticos, etc., y tal vez incluso para su uso oral, por ejemplo, una arcilla cargada con un compuesto antidiarreico, purgante, antiácido o antibiótico.

Hay una serie de patentes que abordan la posibilidad de crear un compuesto antimicrobiano unido a un sustrato para la suspensión en agua. En concreto, son las patentes de EE.UU. n.° 6.015.816; 6.288.076; y la publicación de patente de EE.UU. n.° 2003/0161866A1. La publicación de patente de EE.UU. n.° 2003/0161866 reconoce que las suspensiones en agua de materiales de intercambio iónico tales como las arcillas pueden combinarse con ciertos ligandos. Las suspensiones que se describen en dichas publicaciones de patente, en general, son de muy baja viscosidad, y la publicación no parece reconocer que las composiciones que describen simplemente parecen funcionar a partir de las superficies en las que se aplican. Si bien esto puede ser aceptable en aplicaciones no tópicas en las que la aplicación puede secarse rápidamente a alta temperatura, no sería aceptable en aplicaciones tópicas en las que la piel no puede exponerse a temperaturas suficientemente elevadas para un secado rápido. Por lo tanto, ninguno de los enfoques anteriores proporciona un beneficio suficiente.

La solicitud internacional WO9731709 se refiere a una superficie antimicrobiana recubierta con partículas coloidales que tienen una capacidad de intercambio iónico y que tienen uno o más ligandos que tienen propiedades antimicrobianas, en la que las partículas coloidales se seleccionan del grupo que consiste en arcillas naturales, arcillas sintéticas, zeolitas, hidrotalcita, talco, halloisita, sepiolita, illita, clorita, caolinita y palygorskita. Las partículas coloidales son arcilla sintética seleccionada del grupo que consiste en silicato de magnesio hidratado estratificado, micamontmorillonita sintética y mezclas de los mismos. El ligando es un compuesto de amonio cuaternario seleccionado del grupo que consiste en bromuro de hexadeciltrimetilamonio, cloruro de trimetilfenilamonio y mezclas de los mismos. El ligando unido a las partículas coloidales está en una cantidad que excede y de hasta 200 t la capacidad de intercambio iónico de las partículas coloidales.

La solicitud de patente europea EP 0 265 101 se refiere a un aditivo orgánico espesante para un líquido orgánico, teniendo dicho aditivo actividad biocida que comprende: a) una primera arcilla organófila adaptada al aumento de la viscosidad del líquido orgánico; y b) una segunda arcilla organófila que es diferente de la primera arcilla organófila; en el que la segunda arcilla organófila es el producto de reacción de i) una arcilla de tipo esmectita que tiene una capacidad de intercambio catiónico de al menos aproximadamente 75 miliequivalentes por cada 100 gramos de arcilla, 100 % de base activa, e ii) un catión orgánico.

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La patente de EE.UU. n.° 4.365.030 se refiere a una composición tixotrópica que comprende una cantidad principal de un compuesto orgánico oxigenado y un gelificante de arcilla de dialquil(C14-C22)-dimetilamonio cuaternario de estructura estratificada y de tipo cadena que contiene iones de amonio a una concentración que varía del aproximadamente 12 al aproximadamente un 25 % por encima de la capacidad de intercambio iónico de la arcilla expresada en miliequivalentes por cada 100 g de arcilla seca, determinada por la cantidad de acetato de amonio que reacciona con la arcilla cuando se usa un exceso de acetato de amonio como reactivo, estando presente dicho gelificante de arcilla en cantidades suficientes para alcanzar las características tixotrópicas deseadas.

Sumario de la invención

En algunas realizaciones, en el presente documento, se desvelan procedimientos de preparación y uso de una dispersión que permite una alta carga de principios activos, que permite que los principios activos proporcionen efectos tanto inmediatos como duraderos.

También se desvelan en el presente documento formulaciones y procedimientos de formulación que comprenden solución desinfectante que permite una liberación lenta de un componente desinfectante activo a lo largo del tiempo.

Además, se desvelan en el presente documento composiciones que reducen la toxicidad, la irritación y los efectos secundarios de los principios activos incluidos.

En el presente documento, también se desvelan formulaciones que se adhieren a una superficie biológica, por ejemplo, a la piel, durante un período prolongado de tiempo y reducen la propagación de la infección.

También se desvelan en el presente documento composiciones desinfectantes que incluyen un componente hidratante de la piel, un componente humectante y/o un componente espesante.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición que comprende una dispersión que tiene: (a) una fase continua, fase continua que es un líquido o gel acuoso; y (b) una fase dispersa que comprende: (i) una partícula sustrato submicrométrica hidrófila, que tiene sitios de unión cargados eléctricamente; (ii) un componente intermedio que comprende un primer resto hidrófobo y un resto iónico, en el que el resto iónico es atraído a los sitios de unión cargados eléctricamente; e (iii) un agente activo que comprende un segundo resto hidrófobo atraído hacia el primer resto hidrófobo. En algunas realizaciones, la fase dispersa comprende partículas suspendidas dentro de la fase continua. En algunas realizaciones, las dispersiones comprenden además (c) al menos uno de entre un agente humectante, emoliente, antiadherente, hidratante, espesante o quelante suspendido o disuelto en la fase continua. En algunas realizaciones, la dispersión está configurada para la administración tópica a un sujeto. En algunas realizaciones, la fase acuosa continua comprende un humectante compatible con la epidermis, un espesante compatible con la epidermis o ambos. En algunas realizaciones, la partícula sustrato submicrométrica hidrófila comprende una arcilla hidrófila. En algunas realizaciones, la arcilla hidrófila comprende una o más de las arcillas esmectita, laponita y bentonita. En algunas realizaciones, la arcilla hidrófila comprende laponita. En algunas realizaciones, el componente intermedio comprende un compuesto de amonio cuaternario. En algunas realizaciones, el compuesto de amonio cuaternario comprende cloruro de bencetonio o sus derivados. En algunas realizaciones, el agente activo comprende uno o más de: un agente antimicrobiano, un analgésico, un antifúngico, un repelente de insectos, un antitranspirante y un antiinflamatorio. En algunas realizaciones, el agente activo comprende un agente antimicrobiano. En algunas realizaciones, la dispersión comprende un agente quelante. En algunas realizaciones, el agente quelante es un gluconato. En algunas realizaciones, la dispersión comprende un emulsionante. En algunas realizaciones, el emulsionante se escoge de un grupo que comprende alcohol cetílico y ceras emulsionantes no iónicas. En algunas realizaciones, la dispersión comprende un humectante. En algunas realizaciones, el humectante se escoge de un grupo que comprende glicerol, propilenglicol, silicona líquida y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, la dispersión comprende un agente hidratante. En algunas realizaciones, el agente hidratante se selecciona del grupo que comprende gluconolactona y benzoato de sodio combinados, glicerina y aceite de oliva. En algunas realizaciones, la dispersión comprende un agente antiadherente. En algunas realizaciones, el agente antiadherente es un fluido de silicona. En algunas realizaciones, la dispersión comprende un emoliente. En algunas realizaciones, el emoliente es tetracaprilato de pentaeritritilo. En algunas realizaciones, la dispersión comprende un espesante. En algunas realizaciones, el espesante es un agente gelificante. En algunas realizaciones, el agente gelificante es gelatina o colágeno. En algunas realizaciones, la dispersión comprende una capa primaria, una capa intermedia y una capa terciaria, en la que la capa primaria comprende las partículas submicrométricas hidrófilas, en la que la capa terciaria comprende el agente activo, y en la que dicha capa intermedia comprende el agente intermedio que une la capa primaria y la capa terciaria.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un procedimiento de fabricación de una dispersión como se ha descrito anteriormente, que comprende las etapas de: (a) combinar partículas submicrométricas hidrófilas con un componente intermedio, obteniéndose una mezcla intermedia, en el que la combinación se realiza en ausencia de secado completo; (b) suspender la mezcla intermedia en la fase continua, obteniéndose una dispersión de partículas en la fase acuosa continua, en el que el resto iónico del componente intermedio interacciona con los sitios de unión cargados eléctricamente de las partículas submicrométricas hidrófilas, y en el que el primer resto hidrófobo se muestra en la superficie de las partículas; y (c) añadir el agente activo, en el que el segundo resto hidrófobo interacciona con el primer resto hidrófobo, uniendo así el agente activo a las partículas submicrométricas

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hidrófilas a través del componente intermedio. En algunas realizaciones, la fase continua comprende agua y al menos uno de entre un agente hidratante, humectante, quelante y espesante.

En algunas realizaciones, la presente divulgación comprende un procedimiento de fabricación de un sistema portador antimicrobiano que comprende las etapas de: (a) añadir al menos uno de entre un agente hidratante o un agente humectante al agua para formar una suspensión acuosa; (b) mezclar una arcilla hidrófila y un compuesto cuaternario para producir una mezcla de arcilla y compuesto cuaternario; (c) añadir agua a la mezcla de arcilla y compuesto cuaternario para formar una combinación de arcilla hidrófila y compuesto de amonio cuaternario; (d) combinar la suspensión acuosa y la combinación de arcilla hidrófila y compuesto de amonio cuaternario para obtener una suspensión; (e) calentar la suspensión; (f) dispersar al menos uno de entre un agente gelificante, adherente cutáneo, humectante, antiadherente, hidratante no acuoso, antiinflamatorio, emoliente y emulsionante para obtener una dispersión; (g) calentar la dispersión; (h) mezclar la dispersión con la suspensión; e (i) homogeneizar la composición resultante. En algunas realizaciones, las etapas de calentamiento se realizan entre 70 y 90 °C. En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden además ajustar el pH de la composición resultante entre aproximadamente 5,2 y aproximadamente 6,2.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un procedimiento de fabricación de un sistema portador para un agente activo, en el que el agente activo comprende un resto catiónico y un resto hidrófobo, que comprende: (a) mezclar el agente activo y una partícula sustrato submicrométrica hidrófila para formar una mezcla de agente activo y partícula; (b) suspender la mezcla de agente activo y partícula en un líquido acuoso para formar una suspensión; y (c) incorporar la suspensión a un vehículo que comprenda al menos uno de entre un agente gelificante, adherente cutáneo, humectante, antiadherente, hidratante, antiinflamatorio, emoliente y emulsionante. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además ajustar el pH del sistema portador a entre aproximadamente 5,2 y aproximadamente 6,2.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un procedimiento de desinfección de una superficie que comprende poner en contacto la superficie con una dispersión que comprende un compuesto antimicrobiano. En algunas realizaciones, la superficie es una superficie epidérmica.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un procedimiento de aplicación de un medicamento a una superficie epidérmica que comprende aplicar una dispersión que comprende un medicamento.

En algunas realizaciones, un procedimiento de la presente divulgación proporciona además composiciones fabricadas mediante cualquiera de los procedimientos de fabricación descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona procedimientos de fabricación de cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento.

En realizaciones adicionales, la presente divulgación proporciona procedimientos de desinfección de una superficie (por ejemplo, piel, herida, tejido de mucosa, etc.), que incluye la etapa de poner en contacto la superficie con la composición descrita anteriormente, en la que la capa terciaria contiene un compuesto antimicrobiano.

En algunas realizaciones, la divulgación proporciona el uso de cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento para el tratamiento de una superficie (por ejemplo, el tratamiento tópico de los sujetos). En algunas realizaciones, la divulgación proporciona el uso de cualquiera de los compuestos para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección (por ejemplo, una enfermedad o afección causada por una bacteria, un virus o un hongo).

La presente invención proporciona una dispersión para su uso en el tratamiento de una infección o del acné, dispersión que tiene a) una fase continua, en la que dicha fase continua es un gel o líquido acuoso; y b) una fase dispersa fabricada mediante la mezcla en seco de una arcilla de silicato de magnesio hidratada estratificada, una arcilla de mica-montmorillonita sintética, o mezclas de las mismas que tienen sitios de unión cargados eléctricamente, y un compuesto de amonio cuaternario que comprende un primer resto hidrófobo y un resto iónico, en el que dicho resto iónico es atraído a dichos sitios de unión cargados eléctricamente, hidratando dicha mezcla y permitiendo su fijación. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de la dispersión de la presente invención en la preparación de un medicamento para tratar una o más afecciones, incluyendo el acné, la infección, la infección de heridas.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra que el BTC (cloruro de bencetonio) unido a la bentonita presenta una destrucción sostenida, mientras que el BTC libre mostró una eliminación rápida de S. aureus.

La Figura 2 es un gráfico de barras que muestra que el BTC unido a la arcilla de LAPONITA presenta una eliminación sostenida, mientras que el BTC libre mostró una destrucción rápida de S. aureus.

La Figura 3 es un gráfico que muestra el porcentaje de unión del compuesto cuaternario a los sitios de unión disponibles de arcilla de LApONITA con relación a la cantidad de compuesto cuaternario proporcionado.

La Figura 4 muestra un gráfico de la reducción microbiana por parte del cloruro de benzalconio libre y unido para diversos microorganismos.

La Figura 5 muestra un gráfico de la absorción de diversas composiciones de cloruro de bencetonio a través de

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una membrana.

Definiciones

Como se usa en el presente documento, el término "dispersión" se refiere a una suspensión estable. Dichas dispersiones pueden ser estables debido al tamaño de partícula y/o a la presencia de componentes que tengan sitios hidrófilos e hidrófobos, por ejemplo, como en un tensioactivo o emulsionante.

Como se usan en el presente documento, las expresiones "fase continua" y "fase dispersa" se refieren a un sistema de dispersión, en el que se dispersa un primer material dentro partículas sólidas o líquidas finas de un segundo material. En dicho sistema de dispersión, la expresión "fase continua" se refiere a una primera fase que rodea a una segunda "fase dispersa". La "fase dispersa" se refiere a las partículas suspendidas o gotitas de líquido dispersas en la fase continua.

Como se usa en el presente documento, el término "emulsión" se refiere a un sistema heterogéneo que consiste en una fase continua y una fase no continua capaz de formar gotitas en la fase continua.

Como se usa en el presente documento, el término "emulsionante" se refiere a un agente que puede reducir y/o eliminar la tensión superficial e interfacial en un sistema bifásico. El agente emulsionante puede poseer grupos tanto hidrófilos como lipófilos. Se puede considerar que el emulsionante está en la fase continua, en la fase dispersa o en ambas.

Como se usa en el presente documento, la expresión "en asociación con" pretende incluir todos y cada uno de: combinación química, atracción de carga, atrapamiento, disolución total o parcial y suspensión.

Como se usa en el presente documento, la expresión "por vía tópica" se refiere a la aplicación de las composiciones de la presente invención en la superficie de la piel, una herida, y/o células o tejidos de las mucosas (por ejemplo, alveolar, bucal, lingual, masticatorio o mucosa nasal, etc.).

Como se usa en el presente documento, la expresión "principio activo" o "compuesto activo" se refiere a un ingrediente o compuesto que tiene un efecto biológico deseado. Se puede interpretar en términos generales que "principio activo" incluye un compuesto activo y viceversa. Dichos principios activos o compuestos activos se consideran, por tanto, "biológicamente activos".

Como se usa en el presente documento, la expresión "agente humectante" se refiere a un compuesto higroscópico que tiene una pluralidad de grupos hidrófilos (por ejemplo, glicerina (glicerol), propilenglicol, etc.).

Como se usa en el presente documento, la expresión “agente hidratante” se refiere a una composición que, cuando se aplica a una superficie (por ejemplo, piel, tejido de la mucosa, heridas, etc.) provoca la retención del agua dentro de la superficie.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere al campo de los sistemas portadores y de liberación para compuestos moleculares activos. En particular, la presente invención proporciona dispersiones acuosas para la administración de compuestos moleculares activos. La presente invención proporciona una dispersión que comprende una fase dispersa dentro de una fase continua que es un líquido o gel acuoso. La fase continua es un líquido o gel acuoso, y puede comprender opcionalmente uno o más de un agente humectante, emoliente, antiadherente, hidratante, espesante, quelante u otro aditivo. La fase dispersa comprende: una partícula sustrato hidrófila que tiene sitios de unión cargados eléctricamente, un componente intermedio que comprende un resto hidrófobo y un resto iónico (por ejemplo, resto cargado eléctricamente, resto hidrófilo) y un agente activo (por ejemplo, agente biológicamente activo (por ejemplo, agente antimicrobiano, etc.) que comprende un resto hidrófobo.

De acuerdo con la invención, la partícula hidrófila es de tamaño submicrométrico, y se selecciona de entre arcilla de silicato de magnesio hidratada estratificada, arcilla de mica-montmorillonita sintética, o mezclas de las mismas. El componente intermedio es un compuesto de amonio cuaternario que comprende un primer resto hidrófobo y un resto iónico. El resto iónico del componente intermedio es atraído a los sitios de unión cargados eléctricamente de la partícula sustrato hidrófila. En algunas realizaciones, el resto hidrófobo del componente intermedio es atraído al resto hidrófobo del agente activo. En algunas realizaciones, las fuerzas de atracción entre el componente intermedio y tanto la partícula sustrato hidrófila como el agente activo hacen que los componentes se ensamblen en una partícula compleja o supermolecular.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona dispersiones para la administración tópica (por ejemplo administración en la piel, los tejidos de las mucosas, heridas, etc.). En algunas realizaciones, cuando la dispersión de la invención se usa por vía tópica, la dispersión incluye ingredientes deseados o necesarios para el uso tópico previsto de la composición, por ejemplo, un alcohol tal como etanol o isopropanol, un agente humectante, un agente hidratante, un agente espesante o mezclas de los mismos entre sí, o con otros ingredientes disueltos o suspendidos en la fase acuosa continua. Se ha de entender que dichos ingredientes pueden disolverse o suspenderse en la fase

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acuosa continua y/o pueden asociarse con otros componentes suspendidos en la fase acuosa. Cabe considerar que los emulsionantes, por ejemplo, los escogidos entre el alcohol cetílico y las ceras emulsionantes no iónicas, se encuentran en la fase acuosa o en una solución parcial tanto con la fase acuosa continua como con la fase dispersa cuando la fase dispersa incluye gotas hidrófobas. En algunas realizaciones, los agentes humectantes para su uso con la presente invención incluyen: glicerol, propilenglicol y mezclas de los mismos, y normalmente están en la fase acuosa continua. En algunas realizaciones, los agentes hidratantes para su uso con la presente invención incluyen: gluconolactona y benzoato de sodio combinados, glicerina y aceite de oliva, estando los agentes hidratantes hidrófobos suspendidos en la fase acuosa solos o en asociación con partículas suspendidas. En algunas realizaciones, un agente espesante es un agente gelificante (por ejemplo, gelatina o colágeno).

Dispersiones

En algunas realizaciones, las composiciones (por ejemplo, dispersiones) tienen viscosidades de al menos 100 mPa.s (por ejemplo, > 100 mPa.s, 100-150 mPa.s, 150-200 mPa.s, > 200 mPa.s, 200-300 mPa.s, > 300 mPa.s, > 500 mPa.s). En algunas realizaciones, las composiciones tienen viscosidades de 150-200 mPa.s. En algunas realizaciones, las composiciones tienen viscosidades superiores a aproximadamente 1.000 mPa.s (por ejemplo, 1.000 mPa.s...2.000 mPa.s...5.000 mPa.s...10.000 mPa.s...20.000 mPa.s...50.000 mPa.s...100.000 mPa.s...200. mP a.s, etc.). En algunas realizaciones, las composiciones son geles. En algunas realizaciones, las viscosidades deseadas se obtienen mediante la inclusión de agentes gelificantes, aditivos de alta viscosidad y el aumento de la concentración de sólidos (por ejemplo, >10 %, >15 %, >20 %, >25 %, >30 %, >40 %, >50 %, etc.).

En algunas realizaciones, una dispersión tiene una fase acuosa continua que contiene partículas mantenidas en suspensión mediante un pequeño tamaño de partícula, por ejemplo, submicrométrico o mediante un emulsionante. En algunas realizaciones, una dispersión tiene una fase suspendida que incluye micropartículas suspendidas o de menor tamaño, y puede incluir gotitas hidrófobas. Las gotitas y, en ocasiones, las partículas sólidas pueden mantenerse en suspensión con ayuda de un emulsionante. En algunas realizaciones, "fase acuosa continua" o "fase acuosa" se refiere a la fase continua que rodea a las partículas sólidas y/o a las gotitas hidrófobas. Así pues, la fase acuosa contiene componentes suspendidos o disueltos, por ejemplo, agentes espesantes, gelificantes, humectantes, hidratantes, emulsionantes, quelantes, estabilizadores, adherentes, emolientes, colorantes y perfumes. Los emolientes y emulsionantes pueden considerarse fases intermedias entre las fases acuosa (polar) y no polar (aceite). Las partículas y las gotitas hidrófobas se pueden considerar la fase suspendida. El agua usada para formar la fase acuosa es agua desionizada obtenida mediante cualquier medio conocido, por ejemplo, resinas de intercambio iónico o destilación en un sistema inerte, por ejemplo, en vidrio no reactivo u ósmosis inversa.

En algunas realizaciones desveladas, los compuestos usados para los componentes intermedios comprenden ligandos, es decir, unidos a la partícula central y dispuestos para aceptar componentes adicionales en las partes expuestas. En algunas realizaciones, el compuesto para su uso en una capa intermedia es un compuesto de amonio cuaternario que tiene una cola hidrófoba; aunque se puede usar cualquier otro compuesto que tenga una estructura iónica y se atraiga como se ha descrito anteriormente.

Los ligandos que tienen propiedades antimicrobianas incluyen compuestos que tienen cationes inorgánicos reactivos, en particular, aquellos que tienen uno o más electrones disponibles para reacciones químicas (por ejemplo, metales de transición) y los compuestos que contienen cationes orgánicos conocidos por tener actividad bactericida. Por ejemplo, se han documentado los efectos antimicrobianos de los compuestos de amonio cuaternario, compuestos de yodoforo, compuestos fenólicos, alcohol, cloro, peróxidos, aldehídos y metales. Para más detalles, véase la patente de EE.UU. n.° 6.288.076. Los ligandos que tienen propiedades antimicrobianas que son particularmente deseables para su uso como ligandos en la presente divulgación incluyen compuestos de amonio cuaternario, metales de transición, compuestos organometálicos, percloratos, compuestos que contienen halógeno cargados, peróxidos orgánicos cargados, polímeros iónicos, tensioactivos iónicos y mezclas de los mismos. De acuerdo con la invención, se usan compuestos de amonio cuaternario que comprenden un primer resto hidrófobo y un resto iónico. Los compuestos de amonio cuaternario especialmente deseables incluyen bromuro de hexadeciltrimetilamonio, cloruro de trimetilfenilamonio y mezclas de los mismos. Los metales de transición deseables desvelados incluyen cobre, hierro, manganeso, cinc, plata, mercurio y mezclas de los mismos. El agente antimicrobiano de la presente invención incluye ligandos unidos a las partículas coloidales en exceso y hasta el 200 % de la CIC de las partículas coloidales, produciendo una mayor eficacia del agente antimicrobiano.

Un compuesto cuaternario preferido que tiene actividad catiónica es cloruro de bencetonio. El cloruro de bencetonio, que tiene un sitio hidrófilo iónico y una cola hidrófoba, y es un agente antimicrobiano y, por tanto, es activo, se puede usar tanto en la capa secundaria como en la capa terciaria. El cloruro de bencetonio puede estar presente en una cantidad del 0,5 % en peso de sólidos.

El compuesto de amonio cuaternario puede usarse como una capa secundaria y/o una capa terciaria antimicrobiana, por ejemplo, en una cantidad del 0,50 % en peso de sólidos.

Cuando los compuestos tienen dichas propiedades, se pueden cargar directa e indirectamente sobre la partícula sustrato en dos capas. La carga completa en una sola capa se puede considerar como una carga del 100%, y cuando se produce la carga completa tanto en la capa secundaria intermedia como en la capa terciaria, la carga

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puede considerarse del 200 %. La presente invención puede permitir una carga tan alta como del 200 % o incluso superior debido a interacciones complejas adicionales.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona sustratos de partículas. En algunas realizaciones, los sustratos de partículas comprenden sustratos de partícula hidrófila. En algunas realizaciones, los sustratos de partículas comprenden sustratos de partícula hidrófila submicrométrica. En algunas realizaciones, los sustratos de partículas comprenden sitios de unión cargados eléctricamente. En algunas realizaciones, los sustratos de partículas comprenden sitios hidrófilos (por ejemplo, sitios de unión hidrófilos). En algunas realizaciones, los sitios hidrófilos se deben a fracciones iónicas, por ejemplo, un componente cuaternario, carboxi, sulfo, fósforo o polar tal como los que se pueden encontrar en un átomo de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo unido químicamente que tiene un par de electrones expuesto. Dichos componentes pueden ser compuestos o agregaciones. Son ejemplos concretos los grupos aniónicos, catiónicos y no iónicos que se pueden encontrar en los tensioactivos. En algunas realizaciones, los sustratos de partículas tienen diámetros submicrométricos (por ejemplo, <1 pm, <0,5 pm, <0,2 pm, <0,1 pm, <0,05 pm, <0,02 pm, <0,01 pm, etc.). En algunas realizaciones, el tamaño submicrométrico proporciona estabilidad. En algunas realizaciones, las partículas submicrométricas son nanopartículas que no requieren estabilización.

Como se usa en el presente documento, la expresión "partícula sustrato" significa una partícula que actúa como un sustrato para una interacción con un agente, compuesto, ligando, grupo reactivo, grupo funcional, etc. Un ejemplo de sustratos de partícula que encuentran uso en la presente invención es una arcilla hidrófila hidratada. Dichas arcillas son principalmente aluminosilicatos en los que algunos de los iones de aluminio y silicio han sido reemplazados por elementos con diferente valencia o carga. Por ejemplo, el aluminio (Al3+) puede reemplazarse por hierro (Fe2+) o magnesio (Mg2+), lo que conduce a una carga neta negativa. Esta carga atrae cationes positivos que, a su vez, pueden atraer un anión correspondiente.

Las partículas pueden ser partículas orgánicas e inorgánicas, incluyendo nanopartículas. Los materiales inorgánicos preferidos tienen áreas superficiales que varían de 50 a 1.000 m2/g, siendo especialmente deseables las áreas superficiales de 500-800 m2/g. Los tipos sintéticos útiles de minerales de tipo arcilloso incluyen una hectorita sintética, que es un silicato de magnesio hidratado estratificado, tal como lApONITA (Southern Clay Products, Gonzales, TX), una mica-montmorillonita sintética, tal como BARASYM, (Baroid Division, NL Industries, Houston, TX) y mezclas de los mismos. Los minerales de arcilla útiles que se producen de manera natural incluyen arcillas hinchables tales como alietita, beidelita, bentonita, nontronita, saponita, sauconita, estevensita, swinefordita, volkonskoita, yakhontovita, hectorita, montmorillonita (tal como coloide BP) y mezclas de las mismas. Otros materiales útiles (tanto sintéticos como naturales) incluyen, pero sin limitación, polímeros, zeolitas, hidróxidos dobles estratificados, ilita, clorita, caolinita, hidrotalcita, talco, halloysita, sepiolita y paligorskita, así como otros minerales tales como óxidos, hidróxidos y silicatos, por nombrar solo algunos. Por lo general, las partículas coloidales de la presente invención tienen un diámetro medio de 1 nm a 100 micrómetros, prefiriéndose los diámetros medios inferiores a 2 micrómetros con los diámetros inferiores a un micrómetro.

Las arcillas preferidas son las arcillas hidrófilas de esmectita, laponita y bentonita que tienen altas propiedades de intercambio catiónico. Otras partículas adecuadas son partículas de resina de intercambio iónico y partículas de plástico orgánico que tienen sitios cargados. De acuerdo con la invención, las partículas son partículas submicrométricas de arcilla de silicato de magnesio hidratada estratificada, arcilla de mica-montmorillonita sintética, o mezclas de las mismas que tienen sitios de unión cargados eléctricamente. En algunas realizaciones, las partículas se caracterizan por grandes áreas superficiales y capacidades sustanciales de intercambio iónico. Dichas capacidades de intercambio iónico suelen ser, pero no siempre, capacidades de intercambio catiónico (CIC). Se ha de entender que también se pueden usar resinas de intercambio aniónico, por ejemplo, resinas polifuncionales que contienen grupos de amina cuaternaria. En general, cuando, en el presente documento, se usa "CIC", se ha de entender que las resinas de intercambio aniónico también pueden usarse en el contexto apropiado. El número de sitios de unión en una partícula puede determinarse mediante los sitios de unión por mol cuando se sabe que la fórmula estructural de la resina está modificada por las características superficiales, por ejemplo, el área superficial debido a los efectos del tamaño de partícula. Se conocen varias CIC para las partículas, por ejemplo, se sabe que las laponitas usadas en los ejemplos del presente documento tienen una CIC de aproximadamente 55,0 meq/100 gramos. Las composiciones proporcionadas en el presente documento son únicas en tanto en cuanto se pueden obtener cargas que superan la CIC, por ejemplo, en más del 125 % hasta tanto como el 250 % o más. Se obtienen fácilmente cargas superiores al 150 %.

Las composiciones bioactivas, por ejemplo, las composiciones antimicrobianas, preparadas de acuerdo con los procedimientos de la presente divulgación, usan una variedad de sustratos, cuyos ejemplos se dan más adelante, además de una variedad de compuestos bioactivos que están unidos al sustrato. Variando las sustancias orgánicas que se usan para el intercambio iónico para preparar el órgano-sustrato orgánico, es posible adaptar el sustrato orgánico para que tenga propiedades de tensión superficial hidrófila o hidrófoba. Además, escogiendo el sustrato portador apropiado, por ejemplo, arcilla, que se use para la unión adicional de las sustancias orgánicas sobre el sustrato orgánico, los agentes antimicrobianos producidos pueden presentar propiedades hidrófilas o hidrófobas. Esto permite el uso de los agentes antimicrobianos en formulaciones bien acuosas o no acuosas.

En ciertas realizaciones, los agentes activos comprenden una capa terciaria de partículas de la presente invención. En algunas realizaciones, los agentes activos (por ejemplo, las moléculas que forman la capa terciaria) tienen un

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resto hidrófobo (por ejemplo, cola hidrófoba). En otras realizaciones, los agentes activos (por ejemplo, las moléculas para formar la capa terciaria) tienen un resto biológicamente activo. En realizaciones particulares, los agentes activos son compuestos cuaternarios. En algunas realizaciones, los agentes activos son agentes antimicrobianos, humectantes, hidratantes, antiinflamatorios y nutrientes.

En algunas realizaciones, un compuesto cuaternario comprende uno o más agentes antimicrobianos, incluyendo: cloruro de laurildimetilbencilamonio, cloruro de benzalconio, cloruro de alquiltrimetilamonio, cloruro de dialquildimetilamonio, cloruro de alquildimetilbencilamonio, cloruro de alquildimetil(etilbencil)amonio, combinaciones de los mismos. En otras realizaciones, un compuesto cuaternario comprende uno o más agentes acondicionadores no antimicrobianos, que incluyen: cetrimida, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilamidopropildimetilamonio, cloruro de esteariltrimetilamonio, cloruro de estearalconio, cloruro de sebo dihidrogenado y dimetilamonio, combinaciones de los mismos. En diversas realizaciones, una dispersión comprende uno o más filtros solares y/o agentes bloqueadores de la radiación UV, que incluyen: metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, dióxido de titanio, avobenzona, benzofenona 4, combinaciones de los mismos. Los ejemplos específicos de principios activos hidrófobos adecuados son: acetretina, albendazol, albuterol, aminoglutetimida, amiodarona, amlodipina, anfetamina, amfotericina B, atorvastatina, atovaquone, azitromicina, baclofeno, beclometasona, benezepril, benzonatato, betametasona, bicalutanida, budesonida, bupropión, busulfan, butenafina, calcifediol, calcipotrieno, calcitriol, camptotecina, candesartán, capsaicina, carbamezepina, carotenos, celecoxib, cerivastatina, cetirizina, clorfeniramina, colecalciferol, cilostazol, cimetidina, cinarizina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina, clemastina, clomifeno, clomipramina, clopidogrel, codeína, coenzima Q10, ciclobenzaprina, ciclosporina, danazol, dantroleno, dexclorfeniramina, diclofenaco, dicumarol, digoxina, dehidroepiandrosterona, dihidroergotamina, dihidroxicaterol, diritromicina, donezepil, efavirenz, eposartan, ergocalciferol, ergotamina, fuentes de ácidos grasos esenciales, etodolaco, etopósido, famotidina, fenofibrato, fentanil, fexofenadina, finasterida, fluconazol, flurbiprofeno, fluvastatina, fosfenitoína, frovatriptán, furazolidona, gabapentina, gemfibrozilo, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, griseofulvina, halofantrina, ibuprofeno, irbesartán, irinotecán, dinitrato de isosorbida, isotretinoína, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, ketorolaco, lamotrigina, lansoprazol, leflunomida, lisinopril, loperamida, loratadina, lovastatina, L-tiroxina, luteína, licopeno, medroxiprogesterona, mifepristona, mefloquina, acetato de megestrol, metadona, metoxaleno, metronidazol, miconazol, midazolam, miglitol, minoxidil, mitoxantrona, montelukast, nabumetona, nalbufina, naratriptán, nelfinavir, nifedipino, nilsolidipine, nilutanide, nitrofurantoína, nizatidina, omeprazol, oprevelkin, estradiol, oxaprozina, paclitaxel, paracalcitol, paroxetina, pentazocina, pioglitazona, pizofetina, pravastatina, prednisolona, probucol, progesterona, pseudoefedrina, piridostigmina, rabeprazol, raloxifeno, rofecoxib, repaglinida, rifabutina, rifapentina, rimexolona, ritanovir, rizatriptán, rosiglitazona, saquinavir, sertralina, sibutramina, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimus, espironolactona, sumatriptán, tacrina, tacrolimus, tamoxifeno, tamsulosina, targretina, tazaroteno, telmisartan, tenipósido, terbinafina, terazosina, tetrahidrocannabinol, tiagabina, ticlopidina, tirofibran, tizanidina, topiramato, topotecan, toremifeno, tramadol, tretinoína, troglitazona, trovafloxacina, ubidecarenona, valsartán, venlafaxina, verteporfina, vigabatrina, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, zafirlukast, zileuton, zolmitriptán, zolpidem y zopiclone. Además, también se pueden usar sales, isómeros y derivados de los principios activos hidrófobos enumerados anteriormente, así como mezclas.

Las dispersiones pueden comprender compuestos adicionales entre los que se incluyen emulsionantes, agentes quelantes, agentes gelificantes, estabilizadores, adherentes, emolientes, colorantes, antiadherentes, espesantes, hidratantes no acuosos, agentes antiinflamatorios, adherentes cutáneos y perfumes.

Las dispersiones también pueden comprender un agente antiadherente tal como fluido de silicona sustituida con fenilo, por ejemplo, feniltrimeticona. En algunas realizaciones, un agente antiadherente también actúa como un humectante. En algunas realizaciones, las dispersiones comprenden un emoliente, por ejemplo, tetracaprilato de pentaeritritilo.

En ciertas realizaciones, una dispersión comprende uno o más colorantes y/o pigmentos, incluyendo: dióxido de titanio, óxidos de hierro naturales y sintéticos, mezclas de óxidos inorgánicos y materiales de carga (caolín, talco, sílice, mica), colores D & C, colores FD & C, combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, una dispersión comprende uno o más colorantes, incluyendo: rojo disperso 13, verde disperso 9, negro disolvente 3, azul disperso 148, violeta disperso 63, azul disperso, azul disperso 14, naranja disolvente 15, naranja disolvente 7, azul disolvente 14, amarillo disperso 82, 9-dietilamino-5H-benzo[alfa]fenoxazin-5-ona, 1-dimetilamino-5-sulfamoil-naftaleno, pireno, 1-pirenocarbaldehído, colorante de Reichardt, 4-aminoftalimida, 4-(W,A/-dimetilamino)ftalimida, bromonaftaleno, 2- (dimetilamino)naftaleno, colorante solvatocromático, combinaciones de los mismos. En realizaciones particulares, una dispersión comprende uno o más perfumes, incluyendo: aceite de árbol del té, aceites cítricos (por ejemplo, aceite de limón, aceite de naranja), aceites de hierbas (por ejemplo, aceite de romero, aceite de tomillo, aceite de orégano), aceites de maderas (por ejemplo, aceite de palisandro, aceite de cedro), cinamaldehídos o aceite de corteza de canela, eugenol o aceite de clavo de olor, cineol o aceite de eucalipto, alcanfor o aceite de árbol del alcanfor, geraniol o aceite de palmarosa, aceite de citronela, aceite de geranio, cedrol. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona cualquier aceite esencial adecuado. En algunas realizaciones, los perfumes proporcionan además una funcionalidad antimicrobiana, fungicida y/o repelente de insectos.

En algunas realizaciones, una dispersión comprende uno o más emulsionantes, incluyendo: PEG-dimeticonas, dimeticonas de poliglicerol, oleato de sorbitán, glicerilésteres, benzoato de alquilo C12-15, aceite de ricino, alcohol

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cetearílico, alcohol cetílico, cetilésteres, palmitato de cetilo, adipato de diisopropilo, aceite de emú, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolina, manteca de Mangifera indica, aceite mineral, miristato de miristilo, oleato de sorbitán, aceite de cártamo, manteca de karité, ácido esteárico, alcohol estearílico, estearoil-lactilato de calcio, ceteareth-20, cocamida MEA, laurato de glicerilo, estearato de glicerilo, estearato de glicerilo y estearato de PEG- 100, estearato de glicerilo SE, diestearato de glicol, estearato de glicol, isoceteth-20, isosteareth-20, lauramida DEA, laureth-23, laureth-4, linoleamida DEA, sesquistearato de metilglucosa, oleth-10, oleth-10/polioxil 10 oleiléter NF, Oleth-2, Oleth-20, estearato de PEG-100, glicéridos de almendra de PEG-20, sesquiestearato de metilglucosa de PEG-20, aceite de ricino hidrogenado de PEG-25, dipolihidroxiestearato de PEG-30, dilaurato de PEG-4, sorbitán- peroleato de PEG-40, glicéridos de almendra de PEG-60, laurato de PEG, sorbitán-laurato de PEG-80, polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, polisorbato 85, estearoil-lactilato de sodio, isoestearato de sorbitán, laurato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, estearato de sorbitán, estearato de sorbitán y cocoato de sacarosa, trioleato de sorbitán, estearamida MEA, esteareth-2, esteareth-21, combinaciones de los mismos. La dispersión puede comprender uno o más humectantes, incluyendo: dimeticonas de poliglicerol, gelatina, glicerina, miel, ácido hialurónico, pantenol, propilenglicol, lactato de sodio y amonio, ácido pirrolidincarboxílico de sodio, sorbitol, urea, 1,2,6-hexanotriol, hexilenglicol y butilenglicol, dipropilenglicol, hexilenglicol, pantenol, fitantriol, PCA de sodio, trietilenglicol, oligliceril-sorbitol, glucosa, fructosa, polidextrosa, PCA de potasio, miel hidrogenada, inositol, cera de abejas y hexanodiol, cera de abejas y hexanotriol, elastina hidrolizada, colágeno hidrolizado, seda hidrolizada, queratina hidrolizada, eritritol, caprilglicol, Isoceteth-(3-10,20,30), Isolaureth-(3-10,20,30), Laneth-(5-50), Laureth-(1- 30), Steareth-(4-20), Trideceth-(5-50), sacarosa, glucosa, aloe, alfa-hidroxiácidos (AHA), combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, una dispersión comprende uno o más espesantes y/o estabilizadores, incluyendo: gomas de dimeticona, polímeros cruzados de dimeticona, ácido esteárico, ácido esteárico con alcohol cetílico, celulosa, carbopol, ácido poliacrílico, arcillas, carragenina, pectina y goma de garrofín, goma xantana, carbómero (un homopolímero de ácido acrílico de alto peso molecular, que está reticulado con cualquiera de varios aliléteres de polialcohol), combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, una dispersión comprende uno o más agentes antiadherentes y/o emolientes, incluyendo: polímeros cruzados de dimeticona, ciclometicona, aceites vegetales, poliisobuteno, escualeno, ceramidas de tipo lactoceramida, ácidos grasos esenciales (ácido linoleico), ácidos grasos y ésteres de alcoholes grasos y ácidos grasos, lanolina, ácidos láuricos, ácidos esteárico y palmítico con cadenas de carbono de una longitud de 16 y 18 (aceite de coco, aceite de semilla de uva y aceite de palmiste), ceramidas, combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, se proporcionan proteínas que, como emolientes, se contraen sobre la piel (o una herida) dejando una película que suaviza la piel, evitando la pérdida de agua (por ejemplo, colágeno, queratina, elastina, mezclas de proteínas como la proteína de trigo).

En diversas realizaciones, una dispersión comprende uno o más alcoholes, incluyendo: alcoholes acíclicos (por ejemplo, etanol), alcohol isopropílico. En otras realizaciones, una dispersión comprende uno o más agentes adherentes y/o filmógenos, incluyendo: trimetilsiloxisilicatos, acrilatos/dimeticonas. En algunas realizaciones, una dispersión comprende uno o más acondicionadores, incluyendo: gomas de dimeticona, siliconas modificadas con aminas, cetrimida, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilamidopropildimetilamonio, combinaciones de los mismos. En realizaciones particulares, una dispersión comprende uno o más conservantes, incluyendo: fenonip, parabenos y ésteres de ácidos parabenzoicos (fenoxietanol), antioxidantes (tocoferol, BHT, combinaciones de los mismos). En diversas realizaciones, una dispersión comprende uno o más aceites y/o ceras, incluyendo: aceite de semilla de Aleurites moluccana, aceite de almendra Nf, lanolina anhidra USP, aceite de semilla de albaricoque, aceite de aguacate, aceite de babassu, cera de abejas, aceite de semilla de borraja, aceite de nuez de Brasil, aceite de semilla de Cannibas sativa, aceite de colza, triglicérido caprílico/cáprico, aceite de semilla de zanahoria, ceresina, aceite de coco, extracto de raíz de Daucus carota sativa, dimeticona, aceite de rosa mosqueta, aceite de onagra, aceite de semilla de uva, aceite de cártamo híbrido, aceite de jojoba, aceite de nuez de macadamia, manteca de Mangifera indica, aceite de oliva, aceite de Oryza sativa, aceite de cacahuete NF, vaselina, PPG-esteriléter, palmitato de retinilo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de almendras dulces, manteca de semillas de Teobroma cacao, tocoferol, combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, las composiciones también pueden contener un agente hidratante (hidratante). Los hidratantes previenen y tratan la piel seca, protegen la piel sensible, mejoran el tono y la textura de la piel, y enmascaran las imperfecciones. Los hidratantes suelen ser mezclas complejas de agentes químicos diseñados especialmente para suavizar y flexibilizar las capas externas de la piel (epidermis), aumentando su contenido de agua al reducir la evaporación. Pueden formar parte de la composición hidratante, por ejemplo, los lípidos y esteroles de la piel de origen natural, así como los aceites, humectantes, emolientes y lubricantes artificiales o naturales. Un ejemplo de sustancia hidratante que se usa en la presente invención es la glicerina. Otros humectantes para la piel que se consideran para su uso en la presente invención incluyen: urea, lactato de amonio, NaPCA, sacáridos, azúcares simples, sales hidroscópicas y glicerina, que se suelen encontrar en combinación con un emoliente tal como Butyrospernum parkii (manteca de karité), esterol de glicina soja (soja) y aceite de Helianthus annuus (girasol híbrido) y aceite de oliva. Como se ha mencionado anteriormente, otro hidratante adecuado es la gluconolactona combinada con benzoato de sodio.

Se pueden usar agentes quelantes, por ejemplo, un gluconato, para quelar sustancias que puedan interferir en las reacciones y combinaciones deseadas, por ejemplo, el agente quelante puede estar presente para atraer a los compuestos que puedan interferir en la unión del compuesto cuaternario con el sustrato coloidal. Normalmente, los agentes quelantes no son necesarios. Puede estar presente un agente quelante, por ejemplo, en un 20 % de una solución al 60 % de ácido glucónico y gluconato sódico determinado tras la neutralización.

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Algunas realizaciones proporcionan dispersiones en forma de un sistema portador antimicrobiano tópico, en el que las partículas incluyen una arcilla hidrófila, la capa secundaria comprende un compuesto de amonio cuaternario y la capa terciaria comprende un compuesto antimicrobiano. En algunas realizaciones, las dispersiones comprenden un compuesto cuaternario tal como cloruro de bencetonio. En algunas realizaciones, las dispersiones están en forma de una composición antiinflamatoria tópica, por ejemplo, cuando la capa terciaria contiene un compuesto antiinflamatorio tal como un ácido graso omega 3. En algunas realizaciones, las dispersiones están en forma de un analgésico tópico, por ejemplo, en las que la capa terciaria contiene capsaicina o lidocaína.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una dispersión del sistema antimicrobiano que incluye una fase continua acuosa que contiene al menos uno de entre un alcohol, un agente humectante, un agente hidratante y un agente espesante; una arcilla hidrófila hidratada en partículas tal como el substrato de partículas submicrométricas; un compuesto cuaternario que tiene un grupo cuaternario que proporciona actividad catiónica, unido a una cola hidrófoba para proporcionar moléculas en la capa secundaria para la aceptación de moléculas que formen la capa terciaria. La divulgación puede incluir además la dispersión que incluye la capa terciaria.

En ciertas realizaciones, un sistema portador de la presente invención es un sistema portador antimicrobiano que incluye: una arcilla hidrófila, un compuesto cuaternario que tiene actividad catiónica, un agente hidratante y un emulsionante. En algunas realizaciones, la arcilla hidrófila se selecciona del grupo que consiste en una hectorita, laponita, bentonita y mezclas de las mismas. En algunas realizaciones, el compuesto cuaternario es cloruro de bencetonio. En algunas realizaciones, el agente hidratante es aceite de oliva. En algunas realizaciones, el emulsionante es una cera emulsionante no iónica.

Las dispersiones de la presente invención proporcionan ventajas significativas frente a la administración de agentes activos a través de otros vehículos y/o sistemas, entre las que se incluyen: reducción de la toxicidad de los principios activos, tiempo prolongado de actividad de los principios activos, características de liberación en el tiempo, liberación controlada de los principios activos, facilidad de uso, aumento de hasta el 200 % o más de la capacidad de intercambio iónico en las cargas de principios activos, menor irritación y mayor eficacia.

El procedimiento de la presente divulgación puede incluir las etapas de combinar una arcilla hidrófila en forma de partículas que tienen sitios cargados, con un compuesto que tiene un resto iónico y una cola hidrófoba para formar una combinación previa; e introducir la combinación previa en una fase acuosa, obteniéndose una dispersión intermedia; y combinar un compuesto activo hidrófobo con la dispersión intermedia; obteniéndose una dispersión adicional de partículas que tiene una partícula sustrato combinada con una capa secundaria intermedia que tiene una cola hidrófoba y una capa terciaria que incluye el compuesto activo.

Otros ejemplos de procedimientos detallados de fabricación y uso de una dispersión de la invención incluyen los siguientes. En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona procedimientos para fabricar un sistema portador antimicrobiano que incluye una o más de las etapas de: añadir un agente humectante a agua desionizada para formar una suspensión acuosa; mezclar uniformemente una arcilla hidrófila y un compuesto cuaternario; añadir agua a la mezcla de arcilla y compuesto cuaternario resultante para formar una combinación de arcilla hidrófila y compuesto de amonio cuaternario; combinar la suspensión acuosa y la combinación de arcilla hidrófila y compuesto de amonio cuaternario, obteniéndose una suspensión; calentar la suspensión a entre 70 y 90 °C; dispersar juntos al menos uno de entre un agente gelificante, adherente cutáneo, humectante, antiadherente, hidratante no acuoso, antiinflamatorio, emoliente y emulsionante, obteniéndose una dispersión; calentar la dispersión a entre 70 y 90 °C; mezclar la dispersión con la suspensión; generar vacío; y homogeneizar la composición resultante. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona procedimientos para fabricar un sistema portador para un compuesto biológicamente activo que tiene un resto catiónico y un resto hidrófobo que incluye una o más de las etapas de: mezclar el compuesto biológicamente activo y una arcilla hidrófila para formar una mezcla de compuesto activo y arcilla hidrófila; suspender la mezcla de compuesto activo y arcilla hidrófila en un líquido acuoso para formar una suspensión; e incorporar la suspensión a vehículo que incluye al menos uno de entre un agente gelificante, adherente cutáneo, humectante, antiadherente, hidratante, antiinflamatorio, emoliente y emulsionante. Cualquiera de los procedimientos anteriores o siguientes puede incluir el ajuste del pH si es necesario, por ejemplo, mediante la adición de KOH a los contenidos mezclados para ajustar el pH de aproximadamente 5,2 a 6,2.

La divulgación también incluye un procedimiento para desinfectar por vía tópica una superficie epidérmica que incluye la etapa de poner en contacto la superficie epidérmica con una composición de la invención en la que una capa terciaria contiene un compuesto antimicrobiano.

En una realización adicional, la divulgación incluye un procedimiento de aplicación tópica de un medicamento a una superficie epidérmica que comprende aplicar una composición de la invención en la que una capa terciaria contiene el medicamento.

La presente invención encuentra uso en una variedad de aplicaciones y composiciones. A continuación, se proporcionan ejemplos de aplicaciones y de composiciones.

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Las realizaciones de la presente divulgación proporcionan cremas, lociones, geles, pomadas y/o líquidos antimicrobianos para la aplicación en la piel de un sujeto (por ejemplo, crema de manos antimicrobiana). Dicha realización, así como otras proporcionadas en el presente documento, encuentran uso con sujetos, entre los que se incluyen: personal sanitario, personal de enfermería, doctores, cirujanos, pacientes, pacientes preoperatorios y posoperatorios, escolares, maestros, estudiantes, viajeros, asistentes de vuelo, personal de saneamiento. Las composiciones antimicrobianas (por ejemplo, cremas o geles para manos) pueden usarse para proteger contra la propagación y/o para eliminar una gran variedad de patógenos, entre los que se incluyen: bacterias gram positivas (por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Clostridium sp., Listeria sp., Bacillus sp., etc.), bacterias gram negativas (por ejemplo, E. coli, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella sp., Helicobacter, Acinetobacter Baumanii, etc.), levaduras (por ejemplo, Candida albicans, Cryptococcus Neoformans, Candida glabrata, etc.), mohos (por ejemplo, Aspergillus niger, Cladosporium, Acremonium, etc.), virus (por ejemplo, adenovirus, virus de la gripe, rotavirus, rinovirus, etc.), etc. En algunas realizaciones preferidas, el agente activo de las composiciones antimicrobianas (por ejemplo, crema antimicrobiana para las manos) es cloruro de bencetonio. En otras realizaciones, los agentes coactivos de las composiciones antimicrobianas (por ejemplo, crema de manos antimicrobiana) son acondicionadores (por ejemplo, cloruro de estearalconio, Masurf FQ20), agentes hidratantes (por ejemplo, ceramida, aceite de borraja, tocoferol, linolato de tocoferol), agentes antifúngicos (por ejemplo, nitrato de miconazol, metronidazol, nitrato de econazol, clotrimazol), agentes antimicrobianos (por ejemplo, aceites esenciales, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de benzalconio, alcohol benzoílico, clorohexidina, Masurf FQ20)). En realizaciones adicionales, la presente divulgación proporciona pomadas, cremas, lociones, geles y/o líquidos para el cuidado de heridas para su aplicación las heridas de un sujeto (por ejemplo, sujeto humano, sujeto animal no humano). Dicha realización, así como otras proporcionadas en el presente documento, encuentran uso con sujetos, entre los que se incluyen: pacientes quemados, pacientes/soldados heridos (inclueyndo pacientes con MRSA/VRSA). Las composiciones para el cuidado de heridas (por ejemplo, pomadas) encuentran uso en la protección contra la propagación y/o en la eliminación de una amplia variedad de patógenos, entre los que se incluyen: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, Candida albicans y Aspergillus fumigates en pacientes quemados; y Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos, enterococos, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, especies de enterobacterias, Proteus mirabilis y Proteus sp., Klebsiella pneumonia y Klebsiella sp.,, otros estreptococos, Candida albicans, estreptococos del Grupo D, otros aerobios gram positivos, Bacteroides fragilis, Streptococcus pyogene, Enterococcus faecalis, Clostridium y Bacteroides de pacientes con heridas abiertas. En algunas realizaciones, los agentes activos de composiciones para el cuidado de heridas incluyen: cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, benzocaína, benzocaína/lidocaína modificada hidrófobamente, plata iónica, carbón activado, yodo molecular, biguanida de polihexametilo, bacitracina, lidocaína, ácido asiático, asiaticosida, ácido madecástico, Allium cepa, alantoína. Las realizaciones de la presente divulgación proporcionan pomadas, cremas, lociones, geles y/o líquidos para el tratamiento tópico del acné en un sujeto. Dichas composiciones encuentran uso en el tratamiento del acné en lactantes, niños, adolescentes, jóvenes y/o adultos que sufrirían diversas formas de acné. En algunas realizaciones, las composiciones para el tratamiento del acné encuentran uso en el tratamiento y/o en la eliminación de Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, etc. En algunas realizaciones, el agente activo de las composiciones para el tratamiento del acné incluye: cloruro de bencetonio, salicilato modificado hidrófobamente, ácido salicílico, peróxido de benzoílo, acetona, aceite de árbol del té, isotretinoína (para rosasea, acné quístico), alantoína.

También se proporcionan en el presente documento pomadas, cremas, lociones, geles y/o líquidos para el tratamiento tópico antienvejecimiento. El agente activo de las composiciones de tratamiento antienvejecimiento incluye: retinol, ácido palmítico, ácido esteárico alantoína, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido 3-hidroxipropanoico, extractos del té, péptidos de cobre, coenzima Q10, kinetina, antioxidantes, arbutina, astaxantina. También se proporcionan pomadas, cremas, lociones, geles o líquidos para la higiene oral. Las composiciones para la higiene oral se usan para tratar y/o eliminar, por ejemplo: Streptococcus mutans, Porphyromonas gingivalis, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus salivarius, Lactobacillus sp.,Streptococcus sanguis, Treponema denticola, Fusospirochetes, Veillonella, Aggregatibacter actinomycetemcomitans etc. El agente activo de las composiciones para la higiene oral incluye: timol, eucaliptol, hexetidina, salicilato de metilo, mentol, gluconato de clorhexidina, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de bencetonio, metilparabeno, peróxido de hidrógeno, bromuro de domifeno, fluoruro, enzimas, calcio, xilitol. Otras realizaciones proporcionan pomadas, cremas, lociones, geles y/o líquidos para el tratamiento tópico contra el picor. Los agentes activos de las composiciones de tratamiento contra el picor incluyen: cloruro de bencetonio, isotretinoína (para la rosácea, acné quístico), clotrimazol, esteroides (corticosteroides), hidrocortisona, alantoína, nitrato de econazol. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona pomadas, cremas, lociones, geles y/o líquidos para el tratamiento analgésico. Los agentes activos de las composiciones analgésicas incluyen: cloruro de bencetonio, lidocaína, benzocaína, benzocaína/lidocaína modificada hidrófobamente, aspirina, alcohol benzoílico, metacresol alcanforado, clorobutanol. En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona pomadas, cremas, lociones, geles y/o líquidos para aplicaciones antitranspirantes/desodorantes. Los agentes activos de las composiciones antitranspirantes/desodorantes incluyen: sales de aluminio, sales de titanio, ácido cloroacético, bicarbonato de sodio, bicarbonato de cinc, citrato de etilo, gluconato de clorohexidina, éter de glicerol, p-hidroxibenzoato de propilo. En otras realizaciones, la presente divulgación proporciona pomadas, cremas, lociones, geles y/o líquidos para repeler insectos que se aplicarán en la piel de un sujeto. Los agentes activos de las composiciones repelentes de insectos incluyen: N,N-dietilmeta-toluamida, otros pesticidas <carbaril, permetrina>, aceites esenciales (por ejemplo, aceite

5

10

15

20

25

30

35

40

de citronela). En algunas realizaciones, los agentes coactivos de las composiciones repelentes de insectos incluyen: ácido p-aminobenzoico, padimeto O, ácido fenilbencimidazolsulfónico, cinoxato, dióxido de titanio, dioxilbenzona, oxibenzona, homosalato, antranilato de mentilo, octocrileno, metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, sulisobenzona, salicilato de trolamina, avobenzona, ecamsule, óxido de cinc, tinosorb M, tinosorb S, mexoril XL, benzofenona-9. En otras realizaciones, la presente divulgación encuentra uso como un vehículo de agentes para aplicaciones específicas, incluyendo el tratamiento y/o la prevención de patógenos, afecciones o enfermedades específicos entre las que se incluyen: administración de aciclovir para el tratamiento del herpes, administración de docosan-1-ol para el tratamiento del herpes labial, administración de minoxidil para frenar/detener la caída del cabello, o administración de aceite esencial de hoja de canela, hidroxiprolina de dipalmitoílo, oligopeptido de palmitoílo. Debe observarse que la invención desvelada está dispuesta para realizaciones en diversas formulaciones, tales como líquidos, cremas, lociones y pulverizados. Por lo tanto, las realizaciones descritas en el presente documento se proporcionan con el entendimiento de que la presente divulgación pretende ser ilustrativa.

Apartado experimental

Ejemplo comparativo I

En los experimentos realizados durante el desarrollo de las realizaciones de la presente invención, los ensayos in vivo usando manos humanas mostraron que las manos desinfectadas con alcohol pueden volver a contaminarse incluso sin entrar en contacto con una superficie contaminada. Se identificaron microorganismos en manos desinfectadas con alcohol tan pronto como 30 y 60 segundos después de la aplicación de un desinfectante a base de alcohol y sin que las manos hubieran tocado una superficie contaminada. El protocolo de ensayo para todos los ejemplos analizados en el presente documento y a continuación fue el siguiente. Antes de la desinfección, se colocaron las palmas de las manos y las puntas de 3 dedos de cada sujeto en un portaobjetos de agar para demostrar la contaminación microbiana previa a la desinfección. Se usó agar de soja tríptico con neutralizadores apropiados como medio de crecimiento. Luego, cada sujeto se aplicó desinfectante para manos a base de alcohol, lo frotó bien y lo dejó secar. Tras 30 segundos y sin haber tocado nada, se volvieron a colocar las palmas de las manos y las puntas de los dedos desinfectados de cada sujeto sobre un portaobjetos de agar. Tras 30 segundos más, es decir, un minuto en total desde la aplicación, se volvieron a colocar las palmas de las manos y las puntas de 3 dedos de los sujetos sobre un portaobjetos de agar. Se incubaron los portaobjetos a 37 °C ± 1 °C durante 18 a 24 horas. Los resultados muestran que la recontaminación puede ocurrir en tan solo 60 segundos incluso sin el contacto con la superficie.

Parece que hay una reducción logarítmica de 2,0 (85,53 %) 30 segundos después del tratamiento con el desinfectante a base de alcohol, seguida de una reducción logarítmica de 1,9 (79,90 %) tras 60 segundos, indicando que la eficacia del desinfectante se redujo solo 60 segundos después de la aplicación en las puntas de los dedos y las palmas de las manos de los sujetos.

Ejemplo comparativo II

Durante el desarrollo de las realizaciones de la presente invención, se realizaron experimentos para determinar la diferencia en la reducción microbiana entre un principio activo unido a arcilla y una mezcla de principios activos unidos y libres. Se mezcló una suspensión de arcilla de bentonita-cloruro de bencetonio (BTC) mediante la hidratación de la arcilla en agua, la adición de BTC disuelto en agua, la centrifugación y la decantación del sobrenadante. La Tabla 1 muestra las cantidades usadas:

Tabla 1

Suspensión de bentonita-BTC

g (p/p)

DI

1.973,98

Bentonita

53,76

BTC

16,56

Se añadieron a una fase oleosa que contenía los siguientes componentes:

FASE OLEOSA

%

Polidimetilsiloxano 2000 Fluido 500 CST (Corning)

2,50

Feniltrimeticona SF1550 (GE/Bayer)

2,50

Aceite mineral

3,00

COSMOWAX J (Croda) alcohol cetearílico

6,00

Alcohol cetílico

7,00

5

10

15

20

25

La Tabla 2 muestra las proporciones de la suspensión de BTC en las mezclas de principios activos unidos y libres/unidos:

Tabla 2

Bentonita-BTC Bentonita-BTC 50/50

%(p/p)

%(p/p)

FASE ACUOSA 1

33,55 53,28**

FASE ACUOSA 2

Suspensión de bentonita-BTC*

39,95 19,975

BTC libre

0 0,25

FASE OLEOSA

26,5 26,5

En la Tabla 3, se observan los resultados de la eliminación en el tiempo:

Tabla 3

Bentonita-BTC Bentonita-BTC 50/50

Tiempo de

S. aureus Log-10 de las S. aureus Log-10 de las

contacto (s)

6538 (UFC/ml) reducciones 6538 (UFC/ml) reducciones

0

1,2 x 106 1,2 x 106

30

2,0 x 105 0,92 0,0 x 100 6,12

120

1,0 x 103 3,02 0,0 x 100 6,12

300

0,0 x 100 6,12 0,0 x 100 6,12

Como se observa en la Figura 1, el BTC completamente unido muestra una eliminación sostenida, mientras que el BTC libre mostró una eliminación rápida.

Se realizó un ensayo similar usando una segunda arcilla sintética, laponita, para formar mezclas de BTC unido y una combinación de bTc libre y unido. Las mezclas de laponita se formaron de manera similar a la bentonita descrita anteriormente. En la Tabla 4, se muestran los resultados de la eliminación en el tiempo:

Tabla 4

Laponita-BTC Laponita-BTC 50/50

Tiempo de contacto (s)

S. aureus 6538 (UFC/ml) Log10 de las reducciones S. aureus 6538 (UFC/ml) Log10 de las reducciones

0

1,2 x 107 1,2 x 107

30

2,3 x 106 0,89 1,7 x 106 0,95

120

1,1 x 106 1,00 1,7 x 105 1,95

300

4,8 x 105 1,64 2,2 x 104 2,90

El gráfico que se muestra en la Figura 2 compara los resultados del principio activo unido y libre (50/50):

Ejemplo Comparativo III

Se usó un polímero modificado hidrófobamente disponible en el mercado, Polymer SK-M de Dow (polyquaternium 67, hidroxietietilcelulosa cuaternizada modificada con funcionalidad hidrófoba dimetil-dodecilo para prevenir la disolución, pero mantener una función hidrófila significativa), para reemplazar las arcillas naturales usadas en los ejemplos analizados anteriormente. Se formó una suspensión de SK-M-BTC mezclando en seco BTC y SK-M, y a continuación, hidratando durante una noche en agua. En un procedimiento de mezclado alternativo, se expandió SK- M en agua caliente y se enfrió tras añadir el resto de agua. Luego se añadió BTC y se dejó reposar durante la noche. Se formó una mezcla añadiendo la suspensión a una mezcla de agua-GEOGARD ULTRA-gluconato para completar la fase acuosa. GEOGUARD ULTRA (Lonza) es un conservante que contiene glucolactona y benzoato de sodio. A continuación, se añadió la fase de agua completa a la fase oleosa. Los ingredientes de la mezcla completa fueron:

Tabla 5

SUSPENSIÓN DE POLÍMERO SK-M, BTC

%

DI (CS)

93,00

BTC USP

5

Polímero SK-M

2,00

total

7,00

(Continuación)

FASE ACUOSA

%

DI (CS)

60,80

GEOGARD ULTRA

2,00

Gluconato

0,20

FASE ACUOSA 2

%

Suspensión de polímero SK-M, BTC

10,00

FASE OLEOSA

%

Aceite de oliva

13,50

COSMOWAXJ

13,50

AJUSTES

%

KOH

cs

En la Tabla 6, se muestran los resultados de la eliminación en el tiempo:

Tabla 6

POL101

Tiempo de

S. aureus Log-10 de las

contacto (s)

6538 (UFC/ml) reducciones

0

4,5 x 109

30

8,5 x 105 3,60

120

5,0 x 104 4,95

300

0,0 x 100 9,45

El aumento de la velocidad de eliminación durante un período prolongado de tiempo indica que una parte del BTC 5 está unido a SK-M.

Ejemplo IV

Se prepararon dispersiones usando arcilla de laponita suspendida cargada con cloruro de bencetonio. Se ensayaron dos suspensiones diferentes para determinar las proporciones del cloruro de bencetonio unido (U) con respecto a la arcilla con relación al cloruro de bencetonio libre (L) en la suspensión, y se analizaron frente a Staphylococcus 10 aureus a diferentes concentraciones de unidades formadoras de colonias (UFC).

En un primer tubo, se preparó una dilución a 1:1 de cada muestra diluyendo 5,0 ml de sustancia de ensayo en 5,0 ml de agua destilada. Se asentó el tubo 1 en un baño de agua para permitir la dispersión a 50 °C, seguida de la agitación con formación de vórtice hasta que se homogenizó. Cada muestra diluida recibió un inóculo de 0,5 ml en el punto de tiempo cero, y se neutralizaron 0,5 ml de sustancia de ensayo inoculada con 10 ml de neutralizador en un 15 segundo tubo. Se enumeraron 0,1 ml de una muestra del tubo 2 en los tiempos de contacto en las placas tras la incubación.

Los resultados se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7

Muestra n.°

% de U/% de L Tiempo de UFC/ml Log10 de la

contacto (s) reducción

1.

0,2U/0,3L 0 2,07 x 109

15 9,48 x 106 2,3

30 1,22 x 105 4,2

60 3,30 x 103 5,8

0 1,8 x 108

15 1,65 x 104 4,04

Muestra n.°

% de U/% de L (Continuación) Tiempo de contacto (s) UFC/ml Log10 de la reducción

30 0,00 x 100 8,26

60 0,00 x 100 8,26

2.

0,25U/0,25L 0 2,07 x 109

15 2,62 x 107 1,9

30 4,41 x 105 3,7

60 8,82 x 103 5,4

0 1,80 x 108

15 3,97 x 104 3,66

30 00,0 x 100 8,26

60 00,0 x 100 8,26

Los resultados muestran que tener cloruro de bencetonio libre al 0,3 % es ligeramente más eficaz que tener cloruro de bencetonio libre al 0,25 % a altas concentraciones de exposición a S. aureus, pero no es más eficaz a concentraciones de S. aureus de aproximadamente 1,80 x 108

5 Ejemplo V

Se mezcló el sustrato de partículas de arcilla de laponita hidrófilas en seco con agente antimicrobiano de amonio cuaternario y cloruro de bencetonio, se hidrató y se dejó endurecer durante 30 minutos o toda la noche, se lavó y se centrifugó entre lavados. Se determinó el porcentaje de carga de cloruro de bencetonio en la arcilla con relación a los sitios de unión de arcilla disponibles para la arcilla lavada mediante incineración analítica. Los resultados se 10 muestran en la Tabla 8 y en la Figura 3.

A partir de los datos, es evidente que se pueden obtener cargas tan altas como del 250 % del valor teórico, lo que, aparentemente, se debe a la creación de al menos capas secundarias y terciarias.

Tabla 8

Número de

Tiempo de unión Número de Carga de CIC Carga real

muestra

(min) lavados deseada

1

30 1 151 129

2 151 126

3 151 105

2

30 1 303 162

2 303 164

3 303 151

3

una noche 1 503 252

2 503 234

3 503 225

4

una noche 2 182 129

3 182 117

5

una noche 2 400 218

6

una noche 2 448 228

7

una noche 2 475 228

8

una noche 2 502 225

9

30 2 299 184

10

30 2 351 198

11

30 2 374 207

12

30 2 402 212

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ejemplo VI

Se mezcló en seco el sustrato de partículas de arcilla de laponita hidrófilas con agente antimicrobiano de amonio cuaternario y cloruro de bencetonio, se hidrató y se dejó reposar para la unión, y se lavó tres veces y se centrifugó entre los lavados, obteniéndose una suspensión de Laponita/BTC. La cantidad de cloruro de bencetonio usada bastó para obtener un porcentaje de carga justo por encima del 100 por cien de los sitios de unión en la arcilla. Tras la adición y la unión del cloruro de bencetonio, se introdujo un segundo compuesto para la unión. Se determinó el porcentaje de carga de cloruro de bencetonio en la arcilla y la unión del segundo compuesto en relación con los sitios de unión de la arcilla disponibles (capacidad de intercambio catiónico, CIC) para la arcilla lavada mediante incineración analítica. Se añadió el segundo compuesto a la suspensión de Laponita/BTC en etanol para la unión y luego se lavó con etanol.

Aunque la presente invención no se limita a un mecanismo de acción en particular, y no se necesita conocer el mecanismo de acción para poner en práctica la presente invención, se cree que el cloruro de bencetonio forma una capa secundaria intermedia que incluye una pluralidad de moléculas que tienen un resto iónico (ion N+ en el cloruro de bencetonio) atraída hacia al menos uno de los sitios de unión de la arcilla, y la estructura hidrófoba del segundo compuesto es atraída hacia el grupo hidrófobo del cloruro de bencetonio, formando una capa terciaria.

Los detalles de las preparaciones son los siguientes:

1.

A. Carga principal: i) Material de partida

cloruro de bencetonio (BTC) 5,1 gramos

arcilla de laponita 18,0 gramos

ii) Datos de la incineración (ASTM D 5630)

BTC 16,5% (105,7% de CIC)

Arcilla de laponita 83,5 %

B. Carga secundaria 1, Palmitato de vitamina A

i) Material de partida

Laponita/BTC anterior 25,0 gramos

Palmitato de vitamina A (Vit A) 2,8 gramos

ii) Datos de la incineración

BTC 16,5%

Vit A 9,1%

Arcilla de laponita 74,4 %

El % total de CIC para el BCT y la Vit A combinados es 169,6 %

B. Carga secundaria 2, W,W-Dietil-meta-toluamida (DEET) i) Material de partida

Laponita/BTC anterior 25,0 gramos DEET 1,1 gramos

ii) Datos de la incineración

BTC 16,5 %

DEET 1,3 %

Arcilla de laponita 82,1 %

El % total de CIC para el BCT y la DEET combinados es 116,2 %

Ejemplo VII

Durante el desarrollo de las realizaciones de la presente invención, se realizaron experimentos para evaluar la actividad antimicrobiana usando un procedimiento de eliminación a lo largo del tiempo. Se expuso el material de ensayo o una dilución del material de ensayo a una población conocida de microorganismos durante un período de tiempo deseado. Se evaluó la actividad del material de ensayo mediante la extracción de una alícuota de mezcla del material de ensayo/microorganismos en un intervalo de muestreo específico (por ejemplo, de 30 segundos) y la neutralización de la actividad con una técnica de neutralizador apropiada (caldo neutralizante Dey Engley). A continuación, se enumeraron los microorganismos supervivientes del material de ensayo neutralizado. Se calcularon el porcentaje o el log-iü de la reducción, o ambos, a partir de una población microbiana inicial o un blanco de ensayo. Para todos los microorganismos ensayados, la formulación con el cloruro de benzalconio modificado mediante la tecnología descrita en el presente documento (PTA 7) supera la formulación con el cloruro de benzalconio libre (PTA

5) (VÉASE LA FIGURA 4).

Ejemplo VIII

Durante el desarrollo de las realizaciones de la presente invención, se realizaron experimentos para medir la permeabilidad del cloruro de bencetonio (Lonza, Gonzalez, TX) a través de una membrana de poliéster Transwell- 5 Clear Inserts en una placa de 24 pocillos (Corning), cada uno de un diámetro de 0,33 cm2 Cada muestra se preparó con 1 x PBS a pH 5,5 a una concentración del 0,5 % de cloruro de bencetonio. Una vez tratado previamente cada pocillo con 35 ul de hexadecano al 5 %/hexano al 95 %, se dejó secar durante una hora en una campana de extracción para garantizar la evaporación del hexano. Se administraron 100 ul de cada fluido a los pocillos previamente tratados. También se administraron controles de 1 x PBS a pH 5,5 a los pocillos. Se usó una tapa y una 10 envoltura de plástico para evitar la evaporación de la placa, y se incubó durante 5 horas a temperatura ambiente con agitación bajo luz constante (50-100 rpm). A continuación, se transfirió el fluido receptor a un vial de 4 ml y se procesó. Esto incluye añadir 1,2 ml de acetato de etilo a cada vial, mezclar bien con formación de vórtice y tratamiento de ultrasonidos. Tras centrifugar a 3.000 rpm durante 5 minutos, se transfirió la capa orgánica al tubo de ensayo marcado bajo nitrógeno. Antes de procesar la muestra en un Shimadzu GC-MS, se reconstituyó con 0,5 ml 15 de metanol. Los resultados demuestran una absorción reducida y, por lo tanto, una toxicidad reducida para la bioarcilla de cloruro de bencetonio frente al cloruro de bencetonio solo (véanse la Tabla 9 y la FIG. 5).

Tabla 9

MUESTRA

CÓDIGO CONC. DE BTC % de CIC % de la MEDIA DT

Cloruro de bencetonio

BTC 0,50 % N/A 11,60 0,28

Bioarcilla de cloruro de bencetonio

B16 0,50 % 213,9 0,63 0,82

Bioarcilla de cloruro de bencetonio

B4 0,50 % 93,7 0,00 0,00

Claims (11)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   REIVINDICACIONES

   1. Dispersión para su uso en el tratamiento de una infección o del acné, dispersión que tiene a) una fase continua, en la que dicha fase continua es un líquido o gel acuoso; y b) una fase dispersa preparada mezclando en seco una arcilla de silicato de magnesio hidratada estratificada de partículas submicrométricas, una arcilla de mica- montmorillonita sintética de partículas submicrométricas o mezclas de las mismas que tienen sitios de unión cargados eléctricamente y un compuesto de amonio cuaternario que comprende un primer resto hidrófobo y un resto iónico, en la que dicho resto iónico es atraído hacia dichos sitios de unión cargados eléctricamente, hidratando dicha mezcla y dejándola endurecer.
2. 2. Dispersión para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto de amonio cuaternario es cloruro de bencetonio.
3. 3. Dispersión para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto de amonio cuaternario está presente en un exceso del 200 % de las capacidades de intercambio catiónico (CIC) de dicha arcilla.
4. 4. Dispersión para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho compuesto de amonio cuaternario está presente en un exceso del 250 % de las capacidades de intercambio catiónico (CIC) de dicha arcilla.
5. 5. Dispersión para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha infección comprende la infección de una herida.
6. 6. Dispersión para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha infección comprende una infección de higiene oral.
7. 7. Dispersión para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha infección comprende una infección de bacterias gram positivas
8. 8. Dispersión para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicha infección por bacterias gram positivas es Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.
9. 9. Dispersión para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha infección es una infección de bacterias gram negativas.
10. 10. Dispersión para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha infección es una infección vírica.
11. 11. Dispersión para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha dispersión comprende uno o más de entre un agente quelante, emulsionante, humectante, hidratante, antiadherente, emoliente y espesante, en la que dicha composición está preferentemente en forma de una crema, loción, geles, pomada o líquido para la administración tópica.