NL1037411C2

NL1037411C2 - Samenstelling omvattende anijszuur, een derivaat daarvan en/of een farmaceutisch acceptabel zout hiervan en een zure buffer, evenals een doseringsvorm en toepassingen hiervan.

Info

Publication number: NL1037411C2
Application number: NL1037411A
Authority: NL
Inventors: Albert Franjo Peters
Original assignee: Pk Peters Krizman Sa
Priority date: 2009-10-23
Filing date: 2009-10-23
Publication date: 2011-04-27
Also published as: EP2314283A1

Description

' fc-ÏT V"- «

Korte aanduiding: Samenstelling omvattende anijszuur, een derivaat daarvan en/of een farmaceutisch acceptabel zout hiervan en een zure buffer, evenals een doseringsvorm en toepassingen hiervan.

5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een samenstelling, een doseringsvorm omvattende deze samenstelling alsook de toepassing van de samenstelling of de doseringsvorm als medicament.

Een geconcentreerde waterige oplossing van anijszuur wordt geopenbaard in US 2006/0229291. Een dergelijke oplossing wordt toegepast in 10 cosmetische en dermatologische formulaties, waarbij anijszuur wordt toegepast om de formulaties biologisch te stabiliseren. In haarverzorgingsproducten wordt deze toegepast ter voorkoming van de groei van micro-organismen.

Een microbicide samenstelling omvattende anijszuur, een polyol en ten minste een kationische oppervlakte-actieve verbinding wordt geopenbaard in 15 EP 1 325 731. Een dergelijke microbiële samenstelling wordt gebruikt in cosmetica, zoals bijvoorbeeld shampoo.

Deze reeds bekende documenten beschrijven de conserverende werking van anijszuur en anijszuur in combinatie met andere verbindingen in cosmeticaproducten.

20 Vaginale douches, ook wel intiemproducten genoemd, zijn in de handel verkrijgbaar en omvatten een oplossing die inwendig wordt aangebracht ter spoeling van de vagina. Dergelijke douches beogen vaginale infecties tegen te gaan door het milieu van de vagina zuurder te maken door bijvoorbeeld de aanwezigheid van melkzuur in de oplossing.

25 Deze douches zijn niet altijd even eenvoudig in gebruik en hebben tevens niet altijd voldoende effect.

Tevens zijn tampons in de handel verkrijgbaar, welke zijn voorzien van een oplossing omvattende melkzuurbacteriën. Tijdens inwendig gebruik scheiden deze bacteriën melkzuur uit om de pH van de vagina te beïnvloeden, dat wil zeggen 30 zuurder te maken, om vaginale infecties tegen te gaan. Deze tampons zijn echter niet altijd voldoende effectief.

Zowel de vaginale douches als tampons zoals beschreven hebben enkel invloed op de pH van de vagina en voorkomen hiermee onvoldoende de groei 1037411 2 van ongewenste micro-organismen.

Er zijn reeds vaginale capsules bekend met schimmeldodende middelen, bijvoorbeeld dactarin. Dit middel bestrijdt schimmelinfecties, zoals infecties van de vagina met Candida albicans. Miconazol beschadigt de celwand van de 5 schimmel, waardoor deze afsterft. Een ander nadeel van dit middel is dat het enkel werkzaam is tegen schimmelinfecties en niet tegen bacteriële infecties.

Het is een doelstelling van de onderhavige uitvinding om een samenstelling te verschaffen welke infecties voorkomt, vermindert of verhelpt en de groei van commensale micro-organismen bevordert.

10 Het is tevens een doelstelling van de onderhavige uitvinding een samenstelling te verschaffen welke geschikt is om als intiem product zoals bijvoorbeeld in vaginale capsules te worden gebruikt.

Een of meer van de bovengenoemde doelstellingen wordt bereikt door een samenstelling volgens de aanhef omvattende anijszuur, een derivaat 15 daarvan en/of een farmaceutisch acceptabel zout hiervan en een zure buffer.

De uitvinding kan worden gezien in de unieke en nieuwe combinatie van anijszuur een buffer met een lage pH. Met “buffer” wordt bedoeld een zuurteregelaar zijnde een waterige oplossing van ten minste twee stoffen die zich in een bepaald evenwicht bevinden en een bepaalde pH aannemen. Bij verdunning van 20 de oplossing water, zuur of base zal de pH nagenoeg constant blijven. De verstoring van het evenwicht en de zuurgraad wordt dus “gebufferd”. Een “zure buffer” bestaat uit een zwakzuur en het zout van zijn geconjugeerde base en heeft een pH van minder dan 7. De buffer volgens de onderhavige uitvinding is bijvoorbeeld aanwezig in een hoeveelheid van 1 tot 50 gew.%.

25 De combinatie anijszuur en zure buffer heeft als voordeel dat deze de bacterie- en schimmelgroei tegen gaat. Door de aanwezigheid van anijszuur dat werkt als schimmelremmer wordt de schimmelgroei extra goed geremd of zelfs voorkomen. Door de aanwezigheid van een zure buffer wordt zowel bacterie- als schimmelgroei geremd.

30 Anijszuur (methoxy-benzoëzuur), een derivaat daarvan en/of een farmaceutisch acceptabel zout hiervan zoals aanwezig in de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding kan bijvoorbeeld aanwezig zijn als zuur zout van een alkali of een alkalimetaal, aardalkalimetaal, als een ammoniumzout of als een zout met een ‘ >4- 3 organische amine, of in de vorm van een CM alkylester. De alkylgroep van de ester kan lineair of vertakt zijn en kan bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- of een tertiairbutylgroep zijn. Voorbeelden van anijszuurzouten en esters zijn natriumanisaat, kaliumanisaat, methylanisaat, ethylanisaat, propylanisaat 5 of butylanisaat. Bij voorkeur omvat de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding para-anijszuur (4-methoxy-benzoëzuur). Echter meta-anijszuur (3-methoxy-benzoëzuur) kan ook worden toegepast.

In deze tekst wordt indien gesproken over “anijszuur” tevens bedoeld een derivaat daarvan en/of een farmaceutisch acceptabel zout daarvan, tenzij anders 10 aangegeven. In een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het anijszuur, een derivaat daarvan en/of een farmaceutisch acceptabel zout hiervan aanwezig in een hoeveelheid van 0,1 gew.% tot 1,0 gew.%, bij voorkeur van 0,2 gew.% tot 0,5 gew.% en met name van 0,25 gew.% tot 0,4 gew.% betrokken op het totale gewicht van de samenstelling.

15 Anijszuur voorkomt of remt de groei van micro-organismen zoals schimmels, bijvoorbeeld gisten, welke eencellige schimmels zijn. S amenstellingen met een dergelijke hoeveelheid anijszuur kunnen op of in het lichaam worden toegepast om aldaar de groei van micro-organismen te voorkomen of te remmen. Bovengenoemde hoeveelheden anijszuur remmen of voorkomen de groei van 20 schimmels (zoals gisten) zonder dat het anijszuur een schadelijke of irriterende uitwerking heeft op het lichaam zelf of op de locatie waar de samenstelling is aangebracht op het lichaam. Afhankelijk van de plaats en de manier van toepassing kan een vakman een geschikte hoeveelheid vaststellen. Een ander voordeel van anijszuur is dat deze ook werkzaam is als ontstekingsremmer bij een bestaande 25 infectie. Tevens maskeert anijszuur eventueel ongewenste geuren welke het gevolg kunnen zijn van een infectie.

De samenstelling van de onderhavige uitvinding omvat een zure buffer. De buffersamenstelling kan zo gekozen worden dat de samenstelling, indien gebruikt als medicament, een pH heeft die optimaal is voor een gezonde 30 microbiologische flora. De gewenste pH hangt af van de plaats van het lichaam waar de samenstelling op wordt aangebracht. Bij voorkeur omvat de buffer een anorganische verbinding en met name een zout van monowaterstoffosfaat, • ' >>- 4 . bijvoorbeeld Na2HP04.

In een uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding omvat de samenstelling een buffer met een organisch zuur, bij voorkeur citroenzuur, anijszuur of melkzuur of een combinatie hiervan en met name ten minste citroenzuur als de 5 zure component van de zure buffer.

In een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat de samenstelling citroenzuur en een zout van monowaterstoffosfaat. Een dergelijke meervoudige buffersamenstelling is extra voordelig omdat deze ingrediënten nagenoeg geen schadelijke werking hebben op het lichaam en een goede 10 bufferwerking wordt verkregen.

Een citraat-fosfaatbuffer kan op de gewenste pH worden ingesteld door het aanpassen van de verhoudingen tussen het monowaterstoffosfaat en het citroenzuur. Voor een lage pH zoals bijvoorbeeld 2,5 is een grote hoeveelheid citroenzuur nodig met weinig monowaterstoffosfaat terwijl voor een neutrale pH een 15 grote hoeveelheid monowaterstoffosfaat en weinig citroenzuur aanwezig is. Een vakman zal de juiste verhoudingen weten te bepalen, afhankelijk van de gewenste pH.

De buffer heeft bij voorkeur een pH welke in het pH-gebied ligt van de vagina.

20 Bij voorkeur ligt de pH van de buffer tussen 3 en 5,5. Wanneer de samenstelling wordt aangebracht op of in het lichaam zorgt deze voor een zodanige pH dat ongewenste micro-organismen zoals schimmels (zoals gisten), en bacteriën worden verhinderd te groeien. Meer bij voorkeur ligt de pH van de buffer tussen 4 en 4,5. Wanneer de samenstelling wordt aangebracht in de vagina zorgt deze voor een 25 zodanige pH dat ongewenste micro-organismen zoals schimmels (zoals gisten), en bacteriën worden verhinderd te groeien.

In een uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding is een prebioticum aanwezig, bijvoorbeeld in een hoeveelheid van 1 tot 80 gew.%. Een prebioticum is een middel dat selectief de groei en/of activiteit van één of meer 30 soorten bacteriën stimuleren en daardoor de gezondheid bevorderen. Het prebioticum stimuleert de groei en instandhouding van een gezonde microbiologische flora zoals de commensale micro-organismen welke aanwezig zijn op en in het lichaam, zoals onder andere in de vagina. Een gezonde microbiologische flora voorkomt dat 5 infecties uitgroeien en zo schadelijk kunnen zijn voor het lichaam of lichaamsdeel waarop de samenstelling is aangebracht.

Bij voorkeur wordt het prebioticum gekozen uit de groep bestaande uit fructo-oligosachariden (FOS), insuline, polydextrose, trans-galacto-5 oligosachariden, xylo-oligosachariden, manno-oligosachariden, lactulose, lactitol of een of meer combinaties hiervan, bijvoorkeur lactitol. Met name verdient lacticol de voorkeur daar deze goed oplosbaar is.

In een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat de samenstelling een middel ter bevordering van de hechting bijvoorbeeld in een 10 hoeveelheid van 0.1 tot 10 gew.%. Bij voorkeur is of omvat dit middel polyacrylzuur. Een dergelijk middel zorgt ervoor dat wanneer de samenstelling plaatselijk wordt aangebracht, bijvoorbeeld in de vagina, deze niet wegvloeit van deze plaats. Polyacrylzuur hecht namelijk zeer goed aan slijmvlies. Hierdoor hecht de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding goed aan het slijmvlies zoals 15 bijvoorbeeld in de vagina waarop het is aangebracht en blijft deze voor geruime tijd op deze plaats aanwezig. Het voordeel hiervan is dat de werkzame stoffen in de samenstelling op de plaats blijven waar de werkzaamheid van de stoffen gewenst is. Hierdoor wordt een optimaal therapeutisch effect verkregen.

Polyacrylzuur hecht namelijk zeer goed aan slijmvlies. Hierdoor 20 hecht de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding goed aan het slijmvlies zoals bijvoorbeeld in de vagina waarop het is aangebracht en blijft deze voor geruime tijd op deze plaats aanwezig.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een doseringsvorm omvattende de onderhavige samenstelling. Door de samenstelling in een 25 doseringsvorm te brengen kan de samenstelling als medicament worden toegepast. Doordat de samenstelling in verschillende doseringsvormen kan worden aangebracht is het mogelijk om de samenstelling als medicament voor verschillende aandoeningen toe te passen op en in verschillende plaatsen van het lichaam. De doseringsvorm wordt bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit tablet, capsule, 30 zetpil, gel, vloeistof voor oraal of intraveneus, zalf of crème.

Bij voorkeur betreft de doseringsvorm een capsule. Bij voorkeur betreft het een capsule welke vaginaal kan worden ingebracht en in de schede smelt of oplost door de plaatselijke warmte waardoor de samenstelling volgens de i v~ Wy 6 onderhavige uitvinding aan de omgeving wordt afgegeven. De samenstelling kan zich zo over de wand van de schede verdelen waardoor de actieve bestandsdelen over de wand van de schede worden verdeeld. Hierdoor wordt lokaal een optimaal therapeutisch effect verkregen.

5 De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een toepassing van de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding of van een of meer van de doseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding als medicament.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een toepassing van de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding of van een of 10 meer van de doseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding als medicament tegen een infectie, bij voorkeur een vaginale infectie en met name een bacteriële en/of fungale infectie. De aanwezigheid van anijszuur geeft de samenstelling preventieve en/of remmende werking van de groei van schimmels en met name gisten. Zeer goede resultaten worden behaald met anijszuur bij de behandeling van 15 candida-infecties, met name wanneer 4-methoxy-benzoëzuur wordt gebruikt.

Indien de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding in een capsule wordt toegepast als medicament tegen infecties en met name vaginale infecties zoals hierboven beschreven dan verdient het de voorkeur dat de capsule vóór aanvang van de nachtrust van een patiënt wordt aangebracht in de vagina. 20 Doordat de patiënt ligt zal er een minimale hoeveelheid van de samenstelling verloren gaan door het wegvloeien; iets wat door een staande positie van de patiënt wordt bevorderd. Hierdoor wordt lokaal een optimaal therapeutisch effect verkregen.

De uitvinding heeft in een uitvoeringsvorm verder betrekking op een samenstelling omvattende anijszuur, een derivaat daarvan en/of een farmaceutisch 25 acceptabel zout hiervan en een prebioticum. Het prebioticum is bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit fructo-oligosachariden (FOS), inuline, polydextrose, trans-galacto-oligosachariden, xylo-oligosachariden, manno-oligosachariden, lactulose, lactitol of een of meer combinaties hiervan, bij voorkeur lactitol. De uitvinding heeft in deze uitvoeringsvorm verder betrekking op een samenstelling waarbij deze verder 30 een middel ter bevordering van de hechting omvat, bijvoorbeeld polyacrylzuur. De uitvinding heeft in deze uitvoeringsvorm verder betrekking op een samenstelling die een zure buffer omvat, welke bij voorkeur een anorganische verbinding, en met name een monowaterstoffosfaat omvat. De buffer in deze uitvoeringsvorm omvat verder bij ' <• 7 voorkeur een organisch zuur, bij voorkeur citroenzuur, azijnzuur of melkzuur of een combinatie hiervan en met name ten minste citroenzuur. Tevens kan de buffer een anorganische verbinding en een organisch zuur omvatten. Deze samenstelling kan worden toegepast in de hiervoor beschreven doseringsvormen ter bestrijding van de 5 hiervoor beschreven aandoeningen.

1037411

Claims

2. Samenstelling volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de samenstelling een prebioticum omvat.
3. Samenstelling volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het prebioticum is gekozen uit de groep bestaande uit fructo-oligosachariden (FOS), inuline, polydextrose, trans-galacto-oligosachariden, xylo- 10 oligosachariden, manno-oligosachariden, lactulose, lactitol of een of meer combinaties hiervan, bij voorkeur lactitol.
4. Samenstelling volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat deze verder een middel ter bevordering van de hechting omvat, bij voorkeur omvat dit middel polyacrylzuur.
5. Samenstelling volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de zure buffer een anorganische verbinding omvat.
6. Samenstelling volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de anorganische verbindingen een monowaterstoffosfaat is.
7. Samenstelling volgens een van de voorgaande conclusies, met het 20 kenmerk, dat de zure buffer een organisch zuur omvat, bij voorkeur citroenzuur, azijnzuur of melkzuur of een combinatie hiervan, met name ten minste citroenzuur.
8. Samenstelling volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de buffer een anorganische verbinding en een organisch zuur omvat, bij voorkeur monowaterstoffosfaat en citroenzuur.
9. Samenstelling volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de samenstelling van 0,1 gew.% tot 1,0 gew.%, bij voorkeur van 0,2 gew.% tot 0,5 gew.% en met name van 0,25 gew.% tot 0,4 gew.% anijszuur, een derivaat daarvan en/of een farmaceutisch acceptabel zout daarvan omvat betrokken op het totale gewicht van de samenstelling.
10. Doseringsvorm omvattende de samenstelling volgens een of meer van de voorgaande conclusies. II. Doseringsvorm volgens conclusie 10, gekozen uit de groep bestaande uit capsule, tablet of gel, bij voorkeur capsule. 1037411 -¾
12. Samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1-9 als geneesmiddel.
13. Toepassing van de samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1-9 of van de doseringsvorm volgens een of meer van de conclusies 5 10-11 ter bereiding van een medicament tegen een infectie, bij voorkeur een vaginale infectie en met name een bacteriële en/of fungale infectie.
14. Toepassing volgens conclusie 13, met het kenmerk dat de fungale infectie een gist infectie is en bij voorkeur een candida-infectie is. 10 1037411