KR20130043106A - 항-erbb3 항체 - Google Patents

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Abstract

결합하여 상피 성장 인자 수용체 관련부 ErbB3/HER3의 활성화를 억제하는 단일클론 항체들이 개시된다. 이 항체들은, 어떤 형태의 암을 포함하여, ErbB3/HER3의 활성화와 관련된 세포 증식성 질병 및 질환들을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

Description

항-ERBB3 항체{ANTI-ERBB3 ANTIBODIES}
본 출원은 2010년 4월 9일에 출원된 미국 가출원 제61/322,712호의 이익 및 우선권을 주장하고, 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다
본 발명의 분야는 분자 생물학, 면역학 및 종양학이다. 더 구체적으로, 분야는 사람 ErbB3/HER3에 결합하는 사람화 항체들이다
HER3/c-ErbB3(본원에서 ErbB3로 지칭)은 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 군의 일원이다. ErbB3은 뉴레귤린/헤레귤린(NGR/HRG)과 결합한다. EGFR 군의 수용체들은 세포내 티로신 키나제 도메인을 갖는 단일 경막 수용체들이다. 기타 EGFR 군의 일원들, 즉, EGFR/HER1/ErbB1, HER2/ErbB2, 및 HER4/ErbB4, 각각은 티로신 키나제 활성을 갖고 있지만, ErbB3는 티로신 키나제 활성을 아주 적게 갖고 있거나 전혀 갖고 있지 않아서, “키나제-데드(kinase-dead)”이다.
EGFR 군의 세포외 도메인(ECD)은 4개의 도메인들을 포함한다. 도메인 1과 3(도메인 L1과 L2로 알려져 있음)은 리간드 결합을 담당한다. 시스테인이 풍부한 도메인 2와 4(도메인 C1과 C2로도 알려져 있음)는 수용체 파트너를 가진 이합체화에 포함된다. 리간드 결합시, ECD는 입체구조의 변화를 겪는다. 수용체의 묶인(불활성의) 입체구조를 유지하는 도메인 2와 4의 상호작용은 경감되고, 연장된(활성) 입체구조가 채택된다. 연장된 형태는 다른 수용체 파트너들과의 이합체화를 선호한다. HER2/ErbB2는 이러한 일반적인 규칙에 유일한 예외, 즉 Her2-ECD는 본질적으로 연장된 입체구조로 되어 있다. HER2를 위한 리간드는 지금까지는 확인되지 않았다.
ErbB3는 내인성 키나제 활성이 부족하기 때문에, ErbB3는 티로신 인산화에 의해 활성화되도록 다른 활성 티로신 키나제 수용체로 이합체화 되어야만 한다. 이합체화는 두 개의 다른 수용체들(이종이합체화), 예를 들어 ErbB3 및 EGFR/HER1/ErbB1, HER2/ErbB2, 또는 HER4/ErbB4 간에 일어날 수 있다. 최근, ErbB3는 MET로 이합체화되는 것으로 나타났다. 다른 티로신 키나제 수용체와 결합시, ErbB3는 ErbB3 세포내 도메인에서 적어도 9개의 티로신 잔기들의 인산화에 의해 활성화되고, 이후 빠르게 어댑터(adaptor)들 또는 하향 신호전달 분자들과 결합한다. 인산화된 티로신 잔기들 중 6개는 포스파티딜 3-키나제(PIK3)의 p85 아단위(subunit)와 직접 결합되고, 이 결합은 PI3K/Akt 축에 의해 조절되는 세포의 생존경로의 활성화로 귀결된다. ErbB3의 조절되지 않은 이합체화 및/또는 조절되지 않은 인산화에 의한 ErbB3의 구조적 활성화는 특정 암으로 이어질 수 있다.
ErbB3의 과다발현은 다양한 암(예를 들어, 유방암, 난소암, 전립선암, 결장암, 췌장암, 위암, 및 두경부암)의 좋지 않은 예후와 연관성이 있다. ErbB3의 과다발현은 또한 폐암, 위암, 및 결장암의 국소적 부위로부터 말단 부위로의 전이, 및 전립선암의 골 침범과 연관성이 있다(Sithanandam et al ., 2008, Cancer Gene Therapy 15:413). ErbB3의 과다발현은 EGFR 티로신 키나제 억제제로 비소세포성 폐암(NSCLC) 및 두경부암의 치료, Her2 억제제로 유방암의 치료, 및 방사선 치료로 췌장암의 치료를 포함하는 몇몇 암 치료에 대한 내성과 관련되어 있었다. 더욱이, NRG, 즉 ErbB3을 위한 리간드의 과다발현은 또한 EGFR 티로신 키나제 억제제 치료에 대한 내성과 관련이 있었다. Chen 등은 NRG 기능을 억제하고 유방암 세포 및 난소암 세포에 대한 성장 억제 활성을 보이는 항-ErbB3 단일 클론 항체들의 사용을 설명한다(Chen et al., 1996, J. Biol. Chem. 271: 7620).
치료제로서 사용될 수 있는 개선된 항-ErbB3 항체들이 필요하다.
본 발명은 구체적으로 사람 ErbB3와 결합하는 항체 군의 발견에 근거한다. 이 항체들은 특이적으로 사람 ErbB3와 결합하는 CDR들에 근거한 ErbB3 결합 부위들을 포함한다. 치료제로서 사용시, 항체들은 조작되는데, 예를 들어 사람 환자에 투여시 면역반응을 감소시키거나 경감시키기 위해 사람화된다.
본원에서 개시된 항체들은 사람 ErbB3의 활성화를 예방하거나 억제한다. 일부 실시예들에서, 항체들은 ErbB3가 리간드, 예를 들어 NRG/HRG에 결합하는 것을 방지하여, ErbB3의 생물학적 활성을 무력화시킨다. 다른 실시예들에서, 항-ErbB3 항체들은 ErbB3 이합체화를 억제하여, ErbB3의 생물학적 활성을 무력화시킨다. 본원에서 개시된 항체들은 생체외 또는 생체내 종양의 증식을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 사람 암환자(또는 마우스 모델과 같은 동물 모델)에 투여시, 이 항체들은 사람 환자(또는 동물 모델)에서 종양 성장을 억제하거나 감소시킨다.
본 발명의 이들 및 기타 양태 및 장점들은 하기 도면들, 상세한 설명 및 청구항들에 의해 예시된다. 본원에서 사용된 것처럼, "포함하는(including)"은 제한이 없고, 언급된 실시예들이 비제한적이라는 것을 의미한다.
본 발명은 다음 도면들을 참조하여 더 완전하게 이해될 수 있다.
도 1(선행기술)은 전형적인 항체의 모식도이다.
도 2는 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02, 및 24C05로 표시된 항체들의 완전한 면역 글로불린 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시한 모식도이다. 각 항체를 위한 아미노산 서열들은 서로 정렬되고, 상보성 결정 서열(CDR)(Kabat 정의), CDR1, CDR2, 및 CDR3이 박스들로 구분된다. 박스화되지 않은 서열들은 프레임워크(FR) 서열을 나타낸다.
도 3은 도 2에서 면역 글로불린 중쇄 가변 영역 서열들 각각에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열(Kabat 정의)을 도시한 모식도이다.
도 4는 항체들, 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02, 및 24C05의 완전한 면역 글로불린 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시한 모식도이다. 각 항체를 위한 아미노산 서열들은 서로 정렬되고, CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열들(Kabat 정의)은 박스들로 구분된다. 박스화되지 않은 서열들은 프레임워크(FR) 서열을 나타낸다.
도 5는 도 4에서 면역 글로불린 경쇄 가변 영역 서열들 각각에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열(Kabat 정의)을 도시한 모식도이다.
도 6a 및 6b는 음성 대조(쥐과 동물 IgG(Δ)) 및 hErbB3에 대한 NRG1-β1 결합을 억제하는 항-ErbB3 단일 클론 항체들, 04D01(■), 12A07(○), 18H02(◇), 22A02(●) 및 24C05(□)의 무력화 활성을 측정한 실험(도 6a), 및 항-ErbB3 mAb 09D03(▲) 및 11G01(*)에 의한 rhErbB3에 대한 NRG1-β1의 증진된 결합을 측정한 실험(도 6b)으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 7은 음성 대조(쥐과 동물 IgG(Δ)) 및 rhErbB3에 대한 NRG1-α1 결합을 억제하는 항-ErbB3 단일 클론 항체들, 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02, 및 24C05의 무력화 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 8은 CHO 세포들의 표면에서 발현된 키메라 단백질 Her2/3d2의 항-ErbB3 항체들의 세포 표면 인식을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 9는 NRG1-β1의 존재 하에 Her2 및 ErbB3을 발현하는 BaF/3 세포들에서 음성 대조 lgG(쥐과 동물 IgG(Δ)) 및 항-ErbB3 단일 클론 항체들, 04D01(■), 09D03(▼) 11G01(◆), 12A07(○), 18H02(◇), 22A02(●) 및 24C05(□)의 항-증식 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 10은 NRG1-β1의 존재 하에 MCF7 세포들에서 항-ErbB3 단일 클론 항체들, 04D01(■), 09D03(▼) 11G01(◆), 12A07(○), 18H02(◇), 22A02(●) 및 24C05(□)의 항-증식 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 11은 혈청의 존재 하에 5 mg/ml의 항체로 치료된 SKBR-3 세포들에서 음성 대조(쥐과 동물 IgG) 및 항-ErbB3 단일 클론 항체들, 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05의 항-증식 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 12는 SKBR-3 세포들에서 NRG에 의해 유도된 ErbB3의 인산화에 대해 음성 대조 lgG 및 항-ErbB3 단일 클론 항체들, 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02, 및 24C05의 무력화 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다. 항체 없음(no antibody)/리간드 없음(no ligand) 및 항체 대조 없음(no antibody controls)이 또한 도시되어 있다.
도 13a 및 13b는 ELISA에 의한 판단시, MCF7 세포들(도 13a) 및 DU145 세포들(도 13b)에서 NRG1-β1에 반응하여 Akt의 인산화에 대해 항-ErbB3 단일 클론 항체들 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05의 억제 활성을 측정하는 실험으로부터 얻은 결과들을 나타낸 그래프이다. 항체 없음(no antibody)/리간드 없음(no ligand) 및 항체 대조 없음(no antibody controls)이 또한 도시되어 있다.
도 14는 CB17 SCID 마우스들(용매 대조, PBS(◆))에서 BxPC3 췌장 종양 이종이식 모델로 20 mg/kg으로 투여받은 항-ErbB3 항체들, 04D01(Δ), 09D03(*), 11G01(□), 12A07(▲), 18H02(●), 22A02(■), 24C05(○) 및 사람 IgG 대조(--■--)의 종양 억제 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 15는 24C05의 완전한 중쇄 가변 영역 및 Sh24C05 Hv3-7, Sh24C05 Hv3-11, Sh24C05 Hv3-11 N62S, Sh24C05 Hv3-21, Sh24C05 Hv3-23, Sh24C05 Hv3-30, 및 Hu24C05 HvA로 표시된 완전한 사람화 중쇄 가변 영역들의 아미노산 서열들을 도시한 모식도이다. 각 중쇄 가변 영역을 위한 아미노산 서열들은 서로 정렬되고, 상보성 결정 서열(CDR)(Kabat 정의), CDR1, CDR2, 및 CDR3이 박스들로 구분된다. 박스화되지 않은 서열들은 프레임워크(FR) 서열을 나타낸다.
도 16은 24C05의 완전한 경쇄 가변 영역 및 Sh24C05 Kv1-9, Sh24C05 Kv1-16, Sh24C05 Kv1-17, Sh24C05 Kv1-33, Sh24C05 Kv1-39, 및 Hu24C05 HvA로 표시된 완전한 사람화 경쇄 가변 영역들의 아미노산 서열들을 도시한 모식도이다. 각 경쇄 가변 영역을 위한 아미노산 서열들은 서로 정렬되고, CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열들(Kabat 정의)은 박스들로 구분된다. 박스화되지 않은 서열들은 프레임워크(FR) 서열을 나타낸다.
도 17은 항-ErbB3 단일 클론 항체들, Sh24C05-31 N62S-IgG1, Ab#6, U1-53, 및 U1-59의 운동값들을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 나타낸 Biacore 시간 대 반응 그래프(sensorgram)들이다.
도 18a는 음성(negative) 대조(사람 IgG(□)) 및 항-ErbB3 단일 클론 항체들, Sh24C05-25 N62S-IgG1(▲), Sh24C05-25 N62S-IgG2(Δ), Sh24C05-31 N62S-IgG1(●) 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2(○)의 무력화 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다. 도 18b는 사람 IgG(□) 및 항-ErbB3 단일 클론 항체들, Ab#6 IgG2(▼), U1-53(◇) 및 U1-59(■)의 무력화 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 19a는 NRG1-β1의 존재 하에서 Her2와 ErbB3을 발현하는 BaF/3 세포들에서 음성 대조(사람 IgG(□)) 및 항-ErbB3 단일 클론 항체들, Sh24C05-25 N62S-IgG1(▲), Sh24C05-25 N62S-IgG2(Δ), Sh24C05-31 N62S-IgG1(●) 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2(○)의 억제 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다. 도 19b는 NRG1-β1의 존재 하에서 Her2와 ErbB3을 발현하는 BaF/3 세포들에서 사람 IgG(□) 및 항-ErbB3 단일 클론 항체들, Sh24C05-31 N62S-IgG1(●), Ab#6 IgG2(▽), U1-53(◇) 및 U1-59(■)의 억제 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 20은 성장하는 SKBR-3 세포들에서 ErbB3의 정상 상태 인산화에 대해 음성 대조(사람 IgG) 및 항-ErbB3 단일 클론 항체들, Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1, 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2의 억제 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 21은 성장하는 SKBR-3 세포들에서 음성 대조(사람 IgG) 및 항-ErbB3 단일 클론 항체들, Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1, 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2에 의한 ErbB3 수용체의 분해를 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 22는 CB17 SCID 마우스(쥐과 동물 24C05(△), Sh24C05-31 N62S IgG1(●), Sh24C05-31 N62S IgG2(△), Sh24C05-25 N62S IgG1(▲), Sh24C05-25 N62S IgG2(■), 용매 대조(□), 쥐과 동물 IgG(x), 및 사람 IgG(◇))에서 BxPC3 췌장 종양 이종이식 모델로 2 mg/kg으로 투여받은 사람 IgG, 쥐과 동물 IgG, 또는 항-ErbB3 단일 클론 항체들의 종양 억제 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 23a는 NCR 누드 마우스들(용매 대조(□), 쥐과 동물 IgG(x), Sh24C05-31 N62S IgG1(▲), Ab#6 IgG2(●), 및 U1-59(■))에서 Calu-3 비소세포성 폐암 이종이식 모델로 5 mg/kg으로 투여받은 쥐과 동물 IgG, 또는 항-ErbB3 단일 클론 항체들의 종양 억제 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 23b는 NCR 누드 마우스들(용매 대조(□), 쥐과 동물 IgG(x), Sh24C05-31 N62S IgG1(▲), Ab#6 IgG2(●), 및 U1-59(■))에서 Calu-3 비소세포성 폐암 이종이식 모델로 10 mg/kg으로 투여받은 쥐과 동물 IgG, 또는 항-ErbB3 단일 클론 항체들의 종양 억제 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 23c는 NCR 누드 마우스들(용매 대조(□), 쥐과 동물 IgG(x), Sh24C05-31 N62S IgG1(▲), Ab#6 IgG2(●), 및 U1-59(■))에서 Calu-3 비소세포성 폐암 이종이식 모델로 20 mg/kg으로 투여받은 쥐과 동물 IgG, 또는 항-ErbB3 단일 클론 항체들의 종양 억제 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
도 24는 NOD SCID 마우스들(용매 대조(□), 사람 IgG(x), 5 mg/kg으로 투여받은 Sh24C05-31 N62S IgG1(◇), 10 mg/kg으로 투여받은 Sh24C05-31 N62S IgG1(△), 20 mg/kg으로 투여받은 Sh24C05-31 N62S IgG1(▲), 10 mg/kg으로 투여받은 Ab#6 IgG2(●), 및 10 mg/kg으로 투여받은 U1-59(■))에서 MDA-MB-453 유방암 이종이식 모델로 사람 IgG, 쥐과 동물 또는 항-단일 클론 항체들의 종양 억제 활성을 측정한 실험으로부터 얻은 결과들을 요약한 그래프이다.
본원에서 개시된 ErbB3 항체들은 사람 ErbB3 폴리펩티드들의 생물학적 활성을 무력화시키는 능력을 위해 선택된 특정 단일 클론 항체들의 항원 결합 부위들에 근거한다. 항체들은 ErbB3를 위한 결합 부위를 정의하는 면역글로불린 가변 영역 CDR 서열들을 포함한다. 일부 실시예들에서, 항체들은 ErbB3가 리간드, 예를 들어 NRG/HRG에 결합되는 것을 방지하여, ErbB3의 생물학적 활성을 무력화시킨다. 다른 실시예들에서, 항-ErbB3 항체들은 ErbB3 이합체화를 억제하여, ErbB3의 생물학적 활성을 무력화시킨다. 또 다른 실시예들에서, 항-ErbB3 항체들은 ErbB3의 인산화 및 하향 신호전달을 억제한다.
이들 항체들의 무력화 활성 때문에, 이들은 특정 암세포들 및 종양들의 성장 및/또는 증식 억제에 유용하다. 항체들은 사람 환자에 투여시 면역 반응을 최소화하거나 감소시키기 위해 조작될 수 있다. 일부 실시예들에서, 항체들은 검출가능한 라벨들 또는 저분자 독소와 같은 작용체(effector) 분자들과 같은 다른 모이어티와 융합되거나 공액화된다.
I. ErbB3 와 결합하는 항체들
일부 실시예들에서, 항체는 (a) CDRH1-CDRH2-CDRH3 구조를 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 (b) 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역과 상기 경쇄 가변 영역은 함께 사람 ErbB3과 결합하기 위한 단결합 부위를 정의한다. CDRH1은 SEQ ID NO: 5(04 D01 ), SEQ ID NO: 15(09 D03 ), SEQ ID NO: 25(11G01), SEQ ID NO: 34(12A07), SEQ ID NO: 41(18 H02 ), SEQ ID NO: 51(22A02), SEQ ID NO: 57(24 C05 ), 및 SEQ ID NO: 75(24 C05 )로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; CDRH2는 SEQ ID NO: 6(04 D01 ), SEQ ID NO:16(09 D03 ), SEQ ID NO: 26(11 G01 ), SEQ ID NO: 35(12A07), SEQ ID NO: 42(18 H02 ), SEQ ID NO: 52(22A02), SEQ ID NO: 58(24 C05 ), 및 SEQ ID NO: 148( Sh24C05 Hv3 -11 N62S )로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 CDRH3는 SEQ ID NO: 7(04D01), SEQ ID NO: 17(09 D03 ), SEQ ID NO: 27(11 G01 ), SEQ ID NO: 36(12A07, 22A02), SEQ ID NO: 43(18 H02 ), 및 SEQ ID NO: 59(24 C05 )로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 명세서를 통하여, 특정 SEQ ID NO. 뒤에는 그 서열의 기원이었던 항체가 괄호로 표시된다. 예를 들어, “SEQ ID NO: 5(04 D01 )”는 SEQ ID NO: 5가 항체 04D01에서 나온다는 것을 의미한다.
일부 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 5(04 D01 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 6(04 D01 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 7(04D01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 15(09 D03 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 16(09 D03 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 17(09D03)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 25(11 G01 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 26(11 G01 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 27(11G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 34(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 35(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 36(12A07, 22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 41(18 H02 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 42(18 H02 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 43(18H02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 51(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 52(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 36(12A07, 22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 57(24 C05 ) 또는 SEQ ID NO: 75(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 58(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 59(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
어떤 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 57(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 58(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 59(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 75(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 58(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 59(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
어떤 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 57(24 C05 ) 또는 SEQ ID NO: 75(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 148( Sh24C05 Hv3 -11 N62S)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 59(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열은 사람 또는 사람화 면역글로불린 FR들 사이에 삽입된다. 항체는 온전한 항체이거나 항원-결합 항체 단편일 수 있다.
일부 실시예들에서, 항체는 (a) CDRL1-CDRL2-CDRL3 구조를 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역, 및 (b) 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 IgG 경쇄 가변 영역과 상기 IgG 중쇄 가변 영역은 함께 사람 ErbB3와 결합하기 위한 단결합 부위를 정의한다. CDRL1은 SEQ ID NO: 8(04 D01, 12A07, 22A02), SEQ ID NO: 18(09D03), SEQ ID NO: 28(11 G01 ), SEQ ID NO: 44(18 H02 ), 및 SEQ ID NO: 60(24C05)로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, CDRL2는 SEQ ID NO: 9(04 D01, 11 G01, 12A07, 22A02), SEQ ID NO: 19(09 D03 ), SEQ ID NO: 45(18H02), 및 SEQ ID NO: 61(24 C05 )로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, CDRL3은 SEQ ID NO: 10(04 D01, 12A07, 22A02), SEQ ID NO: 20(09 D03 ), SEQ ID NO: 29(11 G01 ), SEQ ID NO: 46(18 H02 ), 및 SEQ ID NO: 62(24 C05 )로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 8(04 D01 , 12A07, 22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 9(04 D01 , 11 G01 , 12A07, 22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 10(04 D01 , 12A07, 22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 18(09 D03 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 19(09 D03 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 20(09D03)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 28(11 G01 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 9(04 D01 , 11 G01 , 12A07, 22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 29(11 G01 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예들에서, 항체는 SEQ ID NO: 44(18 H02 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 45(18 H02 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 46(18H02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 60(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 61(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 62(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열은 사람 또는 사람화 면역글로불린 FR들 사이에 삽입된다. 항체는 온전한 항체이거나 항원-결합 항체 단편일 수 있다.
일부 실시예들에서, 항체는 (a) CDRH1-CDRH2-CDRH3 구조를 포함하는 IgG 중쇄 가변 영역, 및 (b) CDRL1-CDRL2-CDRL3 구조를 포함하는 IgG 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역과 상기 경쇄 가변 영역은 함께 사람 ErbB3와 결합하기 위한 단결합 부위를 정의한다. CDRH1은 SEQ ID NO: 5(04 D01 ), SEQ ID NO:15(09 D03 ), SEQ ID NO: 25(11 G01 ), SEQ ID NO: 34(12A07), SEQ ID NO: 41(18 H02 ), SEQ ID NO: 51(22A02), SEQ ID NO: 57(24 C05 ), 및 SEQ ID NO: 75(24 C05 )로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열이고; CDRH2는 SEQ ID NO: 6(04 D01 ), SEQ ID NO:16(09 D03 ), SEQ ID NO: 26(11 G01 ), SEQ ID NO: 35(12A07), SEQ ID NO: 42(18 H02 ), SEQ ID NO: 52(22A02), SEQ ID NO: 58(24 C05 ), 및 SEQ ID NO: 148( Sh24C05 Hv3 -11 N62S )로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열이고; CDRH3는 SEQ ID NO: 7(04 D01 ), SEQ ID NO: 17(09 D03 ), SEQ ID NO: 27(11 G01 ), SEQ ID NO: 36(12A07, 22A02), SEQ ID NO: 43(18H02), 및 SEQ ID NO: 59(24 C05 )로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열이다. CDRL1은 SEQ ID NO: 8(04 D01, 12A07, 22A02), SEQ ID NO: 18(09 D03 ), SEQ ID NO: 28(11 G01 ), SEQ ID NO: 44(18 H02 ), 및 SEQ ID NO: 60(24 C05 )으로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열이고, CDRL2는 SEQ ID NO: 9(04 D01, 11 G01, 12A07, 22A02), SEQ ID NO: 19(09 D03 ), SEQ ID NO: 45(18 H02 ), 및 SEQ ID NO: 61(24 C05 )로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열이고, CDRL3은 SEQ ID NO: 10(04 D01, 12A07, 22A02), SEQ ID NO: 20(09 D03 ), SEQ ID NO: 29(11 G01 ), SEQ ID NO: 46(18H02), 및 SEQ ID NO: 62(24 C05 )로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열이다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 2(04 D01 ), SEQ ID NO: 12(09 D03 ), SEQ ID NO: 22(11 G01 ), SEQ ID NO: 31(12A07), SEQ ID NO: 38(18 H02 ), SEQ ID NO: 48(22A02), SEQ ID NO: 54(24 C05 ), 및 SEQ ID NO: 154( Sh24C05 Hv3 -11 N62S )로 구성되는 군으로부터 선택된 면역글로불린 중쇄 가변 영역과, SEQ ID NO: 4(04 D01 ), SEQ ID NO: 14(09 D03 ), SEQ ID NO: 24(11 G01 ), SEQ ID NO: 33(12A07), SEQ ID NO: 40(18H02), SEQ ID NO: 50(22A02), SEQ ID NO: 56(24 C05 ), SEQ ID NO: 166( Sh24C05 Kv1-16), 및 SEQ ID NO: 168( Sh24C05 Kv1 -17)로 구성되는 군으로부터 선택된 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 2(04 D01 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역과, SEQ ID NO: 4(04 D01 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 12(09 D03 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역과, SEQ ID NO: 14(09 D03 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 22(11 G01 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역과, SEQ ID NO: 24(11 G01 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 31(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역과, SEQ ID NO: 33(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 38(18 H02 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역과, SEQ ID NO: 40(18 H02 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 48(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역과, SEQ ID NO: 50(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 54(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역과, SEQ ID NO: 56(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 154( Sh24C05 Hv3 -11 N62S )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역과, SEQ ID NO: 166( Sh24C05 Kv1 -16)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 154( Sh24C05 Hv3 -11 N62S )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역과, SEQ ID NO: 168( Sh24C05 Kv1 -17)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시예들에서, 항체는 (i) SEQ ID NO: 109(04 D01 ), SEQ ID NO: 113(09D03), SEQ ID NO: 117(11 G01 ), SEQ ID NO: 121(12A07), SEQ ID NO: 125(18H02), SEQ ID NO: 129(22A07), SEQ ID NO: 133(24 C05 ), SEQ ID NO: 190(Sh24C05 Hv3 -11 N62S IgG1 ), 및 SEQ ID NO: 192( Sh24C05 Hv3 -11 N62S IgG2 )로 구성되는 군으로부터 선택된 면역글로불린 중쇄와, (ii) SEQ ID NO: 111(04 D01 ), SEQ ID NO: 115(09 D03 ), SEQ ID NO: 119(11 G01 ), SEQ ID NO: 123(12A07), SEQ ID NO: 127(18 H02 ), SEQ ID NO: 131(22A07), SEQ ID NO: 135(24 C05 ), SEQ ID NO: 204(Sh24C05 Kv1 -16 kappa ), 및 SEQ ID NO: 206(Sh24C05 Kv1-17 kappa)로 구성되는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 109(04 D01 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄와, SEQ ID NO: 111(04 D01 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 113(09 D03 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄와, SEQ ID NO: 115(09 D03 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 117(11 G01 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄와, SEQ ID NO: 119(11 G01 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 121(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄와, SEQ ID NO: 123(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 125(18 H02 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄와, SEQ ID NO: 127(18 H02 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 129(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄와, SEQ ID NO: 131(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 133(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄와, SEQ ID NO: 135(24 C05 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 190( Sh24C05 Hv3 -11 N62S IgG1 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄와, SEQ ID NO: 204( Sh24C05 Kv1 -16 kappa)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 192( Sh24C05 Hv3 -11 N62S IgG2 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄와, SEQ ID NO: 204( Sh24C05 Kv1 -16 kappa)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 190( Sh24C05 Hv3 -11 N62S IgG1 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄와, SEQ ID NO: 206( Sh24C05 Kv1 -17 kappa)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
다른 실시예에서, 항체는 SEQ ID NO: 192( Sh24C05 Hv3 -11 N62S IgG2 )의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄와, SEQ ID NO: 206( Sh24C05 Kv1 -17 kappa)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에서 사용된 것처럼, 별도의 표시가 없으면, ?倫?라는 용어는, 변형, 조작, 또는 화학적으로 공액화된 온전한 항체 또는 항체-결합 단편을 포함하는 온전한 항체(예를 들어, 온전한 단일 클론 항체) 또는 항체의 항원-결합 단편(예를 들어, 단일 클론 항체의 항원-결합 단편)을 의미한다. 변형 또는 조작된 항체들의 예들은 키메라 항체, 사람화 항체, 및 다중특이 항체(예를 들어, 이중특이 항체)를 포함한다. 항원-결합 단편들의 예들은 Fab, Fab' (Fab')2, Fv, 단쇄 항체(예를 들어, scFv), 미니바디(minibody)들 및 디아바디(diabody)들을 포함한다. 화학적으로 공액화된 항체의 예는 독소 모이어티에 공액화된 항체이다.
도 1은 네 개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 온전한 단일 클론 항체의 모식도를 도시한다. 폴리펩티드 사슬들 중 두 개는 면역글로불린 중쇄(H 체인)로 지칭되고, 나머지 두 개는 면역글로불린 경쇄(L 체인)로 지칭된다. 면역글로불린 중쇄 및 경쇄는 사슬간 디설피드 결합에 의해 연결된다. 면역글로불린 중쇄들은 사슬간 디설피드 결합들에 의해 연결된다. 경쇄는 하나의 가변 영역(도 1에서 VL)과 하나의 불변 영역(도 1에서 CL)으로 구성된다. 중쇄는 하나의 가변 영역(도 1에서 VH)과 적어도 세 개의 불변 영역들(도 1에서 CH1, CH2 및 CH3)로 구성된다. 가변 영역들은 항체의 특이성을 결정한다.
각 가변 영역은 프레임워크 영역(FR)들로서 알려져 있는 네 개의 상대적으로 보존된 영역들 옆에 있는 상보성 결정 영역(CDR)들로 알려져 있는 세 개의 초가변 영역을 포함한다. CDR1, CDR2, and CDR3, 로 표시된 세 개의 CDR들은 항체 결합 특이성에 기여한다.
어떤 실시예들에서, 사람 ErbB3에 결합하는 분리된 항체는 전체 가변 영역 또는 SEQ ID NO: 2(04 D01 ), SEQ ID NO: 12(09 D03 ), SEQ ID NO: 22(11 G01 ), SEQ ID NO: 31(12A07), SEQ ID NO: 38(18 H02 ), SEQ ID NO: 48(22A02), SEQ ID NO: 54(24C05), 및 SEQ ID NO: 154( Sh24C05 Hv3 -11 N62S )의 프레임워크 영역 서열과 같은 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
어떤 실시예들에서, 사람 ErbB3에 결합하는 분리된 항체는 전체 가변 영역 또는 SEQ ID NO: 4(04 D01 ), SEQ ID NO: 14(09 D03 ), SEQ ID NO: 24(11 G01 ), SEQ ID NO: 33(12A07), SEQ ID NO: 40(18 H02 ), SEQ ID NO: 50(22A02), SEQ ID NO: 56(24C05), SEQ ID NO: 166( Sh24C05 Kv1 -16), 및 SEQ ID NO: 168( Sh24C05 Kv1 -17)의 프레임워크 영역 서열과 같은 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
전술한 실시예들 각각에서, 본원에서는 함께 사람 ErbB3와 결합하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 서열들 및/또는 경쇄 가변 영역 서열들이 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역들의 프레임워크 영역들에서 아미노산 변동(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 10개의 아미노산 치환, 삭제, 또는 추가)을 포함할 수 있다고 생각된다.
일부 실시예들에서, 분리된 항체는 350 pM, 300 pM, 250 pM, 200 pM, 150 pM, 100 pM, 75 pM, 50 pM, 20 pM, 10 pM 또는 10 pM 미만의 KD를 갖고서 hErbB3와 결합한다. 별도로 특정되지 않으면, KD 값들은 표면 플라스몬 공명 방법들에 의해 결정된다. 표면 플라스몬 공명 방법들은, 예를 들어, 25℃와 37℃에서 각각 측정이 이루어졌던 실시예 3과 12에 설명된 조건들을 사용하여 수행될 수 있다.
일부 실시예들에서, 항체들은 hErbB3가 NRG1-β1에 결합하는 것을 억제한다. 예를 들어, 항체들은 실시예 4와 13에서 설명된 프로토콜을 사용하여 분석될 때, 약 5 nM, 2 nM 또는 2nM 미만의 IC50(50%의 최대 억제에서 농도)을 가질 수 있다.
II . 항체의 생산
본원에서 개시된 항체들을 생산하는 방법들은 이 기술에서 알려져 있다. 예를 들어, 경쇄 가변 영역들과 중쇄 가변 영역들을 인코딩하는 DNA 분자들은 본원에서 제공된 서열 정보를 이용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 합성 DNA 분자들은, 예를 들어 불변 영역 코딩 서열들 및 발현 조절 서열들을 포함하는 기타 적절한 뉴클레오티드 서열에 연결(ligate)되어, 원하는 항체들을 인코딩하는 종래의 유전자 발현 구조체(construct)를 생산할 수 있다. 정의된 유전자 구조체들의 생산은 이 기술에 통상적인 범주 내이다. 대안적으로, 본원에서 제시된 서열들은, 그의 서열이 본원에서 제공된 서열 정보 또는 융합세포들에서 쥐과 동물 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자들에 관한 선행기술의 서열 정보에 기반한 합성 핵산 탐침을 사용하여, 종래의 혼성화 기술 또는 중합효소 연쇄반응(PCR) 기술에 의해 융합세포들로부터 복제될 수 있다.
본원에서 개시된 항체들을 인코딩하는 핵산들은 종래의 형질주입(transfection) 또는 형질전환(transformation) 기술을 통해 숙주 세포로 도입될 수 있는 발현 벡터에 결합(연결)될 수 있다. 예시적인 숙주 세포들은, IgG 단백질을 달리 생산하는 대장균(E. coli) 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 헬라 세포, 베이비 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 사람 간세포성 암종 세포(예: Hep G2), 및 골수종 세포이다. 형질전환된 숙주 세포들은, 숙주 세포들이 면역글로불린 경쇄 및/또는 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 유전자들을 발현하도록 하는 조건들 하에서 성장될 수 있다.
특이적 발현 및 정제 조건들은 채용된 발현 시스템에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 유전자가 대장균에서 발현되면, 적합한 세균성 촉진제, 예를 들어 Trp 또는 Tac, 및 원핵 신호 서열로부터 조작된 유전자를 하향 위치시킴으로써 유전자가 발현벡터로 먼저 복제될 수 있다. 발현되어 분비된 단백질은 굴절소체 또는 봉입체에 축적되고, 프렌치 프레스 또는 소리 생성(sonification)에 의해 세포들의 파괴 후 채취될 수 있다. 이후 굴절소체들은 가용화되고, 단백질들은 이 기술에서 공지된 방법들에 의해 접혀져서 절단된다.
본원에서 개시된 항체를 인코딩하는 DNA 구조체가 진핵 숙주 세포, 예를 들어 CHO 세포에서 발현되면, 이 구조체는 적합한 진핵 촉진제, 분비 신호, IgG 증폭자(enhancer), 및 다양한 비발현부위(intron)를 포함하는 발현 벡터로 먼저 삽입된다. 이 발현 벡터는 발현될 중쇄 및/또는 경쇄의 전체 또는 일부를 인에이블하는 불변 영역의 전부 또는 일부를 인코딩하는 서열들을 선택적으로 포함한다. 일부 실시예들에서, 단일 발현 벡터는 발현될 중쇄 및 경쇄 가변 영역들 모두 포함한다.
유전자 구조체는 종래의 기술들을 사용하여 진핵 숙주 세포들로 도입될 수 있다. 숙주 세포들은 VL 또는 VH 단편들, VL-VH 이종이합체, VH-VL 또는 VL-VH 단쇄 폴리펩티드, 완전한 중 또는 경 면역글로불린 쇄들, 또는 그의 부분들을 발현하고, 상기 부분들의 각각은 다른 기능(예를 들어, 세포독성)을 갖는 모이어티에 부착될 수 있다. 일부 실시예들에서, 숙주 세포는 중쇄(예를 들어, 중쇄 가변 영역) 또는 경쇄(예를 들어, 경쇄 가변 영역)의 전부 또는 일부를 발현하는 폴리펩티드를 발현하는 단일 벡터로 형질도입된다. 다른 실시예들에서, 숙주 세포는 (a) 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드, 또는 (b) 전체 면역글로불린 중쇄 및 전체 면역글로불린 경쇄를 인코딩하는 단일 벡터로 형질도입된다. 또 다른 실시예들에서, 숙주 세포는 둘 이상의 발현 벡터(예를 들어, 중쇄 또는 중쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 폴리펩티드를 발현하는 하나의 발현 벡터 및 경쇄 또는 경쇄 가변 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 폴리펩티드를 발현하는 또 다른 발현 벡터)로 공동-형질도입(co-transfected)된다.
면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 생산하는 방법은 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드의 발현을 허용하는 조건들 하에서 발현 벡터로 형질도입된 숙주 세포를 성장시키는 것을 포함한다. 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드는 이후 이 분야에 잘 알려져 있는 기술들, 예를 들어 글루타티온-S-전달효소(GST)와 같은 친화성(affinity) 태그들 및 히스티딘 태그들을 이용하여 정제될 수 있다.
사람 ErbB3와 결합하는 단일클론 항체, 또는 항체의 항원-결합 단편을 제조하는 방법은 (a) 완전한 또는 부분 면역글로불린 중쇄를 인코딩하는 발현 벡터 및 완전한 또는 부분 면역글로불린 경쇄를 인코딩하는 별도의 발현 벡터, 또는 (b) 양 사슬들(완전 또는 부분 사슬)의 발현을 허용하는 조건 하에서 양 사슬을 인코딩하는 단일 발현 벡터로 형질도입된 숙주 세포를 성장시키는 것을 포함할 수 있다. 온전한 항체(또는 항원결합 단편)는 이 분야에서 잘 알려져 있는 기술들, 예를 들어 단백질 A, 단백질 G, 글루타티온-S-전달효소(GST)와 같은 친화성 태그들 및 히스티딘 태그들을 이용하여 채취되고 정제될 수 있다. 단일 발현 벡터 또는 두 개의 분리된 발현 벡터들로부터 중쇄 및 경쇄를 발현하는 것은 이 분야의 통상의 기술 내이다.
III . 항체로의 변이
항체들 및 항체 단편들의 항원성을 감소 또는 제거하기 위한 방법들은 이 기술에 알려져 있다. 항체가 사람에게 투여될 때, 항체는 바람직하게는 ?泳宅?로 되어 사람의 항원성을 감소 또는 제거한다. 바람직하게는, 사람화 항체는 그것이 유래된 사람화가 아닌 마우스 항체와 항원에 대해 동일하거나 실질적으로 동일한 친화성을 가진다.
한 가지 사람화 접근에서, 키메라 단백질들이 생성되고, 이들 단백질에서 마우스 면역글로불린 불변 영역은 사람 면역글로불린 불변 영역으로 대체된다. 예를 들어, Morrison 등, 1984, Proc. Nat. Acad. Sci. 81:6851-6855, Neuberger 등, 1984, Nature 312:604-608; 미국특허 제6,893,625호(Robinson); 제5,500,362호(Robinson); 및 제4,816,567호(Cabilly)를 참조.
CDR 이식으로 알려져 있는 접근에서, 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 CDR들은 다른 종들로부터 프레임워크로 이식된다. 예를 들어, 쥐과 동물 CDR은 사람 FR에 이식될 수 있다. 일부 실시예들에서, 항-ErbB3 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역 CDR들은 사람 FR들 또는 공통 사람 FR들 위로 이식된다. 공통 사람 FR들을 생성하기 위해, 여러 개의 사람 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열들로부터 FR들은 공통 아미노산 서열을 구분하기 위해 정렬된다. CDR 이식은 미국특허 제7,022,500호(Queen); 제6,982,321호(Winter); 제6,180,370호(Queen); 제6,054,297호(Carter); 제5,693,762호(Queen); 제5,859,205호(Adair); 제5,693,761호(Queen); 제5,565,332호(Hoogenboom); 제5,585,089호(Queen); 제5,530,101호(Queen); Jones 등(1986) Nature 321: 522-525; Riechmann 등(1988) Nature 332: 323-327; Verhoeyen 등(1988) Science 239: 1534-1536; 및 Winter(1998) FEBS Lett 430: 92-94에 설명된다.
"SUPERHUMANIZATIONTM"으로 지칭되는 접근에서, 사람 CDR 서열들은 사람화될 마우스 항체의 CDR과 사람 CDR의 구조적 유사성을 근거로, 사람 생식세포 유전자들로부터 선택된다. 예를 들어, 미국특허 제6,881,557호(Foote); 및 Tan 등, 2002, J. IMMUNOL 169:1119-1125를 참조.
면역원성을 감소시키기 위한 다른 방법들은 "재성형(reshaping)", "초케메라화(hyperchimerization)", 및 "비니어링(veneering)/재표면화(resurfacing)"를 포함한다. Vaswami 등, 1998, Annals of Allergy, Asthma, & Immunol. 81:105; Roguska 등, 1996, Prot. Engineer 9:895-904; 및 미국특허 제6,072,035호(Hardman)를 참조. 비니어링/재표면화 접근에서, 쥐과 동물 항체의 표면 접근가능한 아미노산 잔기들은 사람 항체의 동일 위치들에서 더 빈번하게 발견되는 아미노산 잔기들로 대체된다. 이러한 유형의 항체 재표면화는, 예를 들어 미국특허 제5,639,641호(Pedersen)에 설명되어 있다.
마우스 항체를 사람에서의 의학적 용도에 적합한 형태로 변환시키기 위한 다른 접근은 ACTIVMABTM 기술(뉴욕 로체스터의 Vaccinex사)로 알려져 있고, 이 기술은 포유류 세포에서 항체들을 발현하는 우두(vaccinia) 바이러스계 벡터를 포함한다. IgG 중쇄 및 경쇄의 높은 레벨의 조합 다양성이 생성된다고 말한다. 예를 들어, 미국특허 제6,706,477호(Zauderer); 제6,800,442호(Zauderer); 및 제6,872,518호(Zauderer)를 참조.
마우스 항체를 사람에서의 용도에 적합한 형태로 변환하기 위한 다른 접근은 KaloBios 제약회사(캘리포니아, 팔로 알토)가 상업적으로 실시하는 기술이다. 이 기술은 항체 선택을 위한 "에피토프-집중" 라이브러리를 생산하는 전매 사람 "수용체(acceptor)"의 사용을 포함한다.
마우스 항체를 사람에서의 의학적 용도에 적합한 형태로 변이시키기 위한 다른 접근은 XOMA(US) LLC사가 상업적으로 실시하는 HUMAN ENGINEERINGTM 기술이다. 예를 들어, PCT 국제공개 제93/11794호 및 미국특허 제5,766,886호; 제5,770,196호; 제5,821,123호; 및 제5,869,619호를 참조.
위의 접근들 중 어느 하나를 포함하여, 어느 하나의 적합한 접근이 본원에서 개시된 항체의 사람 면역원성을 감소 또는 제거하기 위해 사용될 수 있다.
다특이적 항체들을 제조하는 방법들은 이 기술에 알려져 있다. 다특이적 항체들은 이특이적 항체들을 포함한다. 이특이적 항체들은 적어도 두 개의 다른 에피토프들에 대한 결합 특이성을 갖는 항체들이다. 예시적인 이특이적 항체들은 관심있는 항체의 두 개의 다른 에피토프들에 결합된다. 이특이적 항체들은, 예를 들어 Milstein 등, Nature 305:537-539(1983), 국제공개 제93/08829호, Traunecker 등, EMBO J., 10:3655-3659(1991), 국제공개 제94/04690호, Suresh 등, Methods in Enzymology, 121:210(1986), 국제공개 제96/27011호, Brennan 등, Science, 229: 81(1985), Shalaby 등, J. Exp. Med., 175: 217-225(1992), Kostelny 등, J. Immunol., 148(5):1547-1553(1992), Hollinger 등, PNAS, 90:6444-6448, Gruber 등, J. Immunol., 152:5368(1994), Wu 등, Nat. Biotechnol., 25(11): 1290-1297, 미국 특허 공개 제2007/0071675호, 및 Bostrom 등, Science 323:1640-1644(2009)에서 설명된 것처럼, 전장 항체들 또는 항체 단편들(예를 들어, F(ab')2 이특이적 항체들 및 디아바디(diabodies))로 제조될 수 있다.
일부 실시예들에서, 항체는 표준 생체 외 접합 화학을 이용하여 저분자 독소 또는 방사선핵종과 같은 작용제(effector agent)에 공액화될 수 있다. 작용제가 폴리펩티드이면, 항체는 작용체에 화학적으로 공액화될 수 있고, 혹은 융합 단백질로서 작용체에 결합될 수 있다. 융합 단백질들의 구성은 이 기술에서 통상의 기술 내에 있다.
IV . 항체들의 사용
본원에서 개시된 항체들은 다양한 형태의 암, 예를 들어, 유방암, 난소암, 전립선암, 난소암, 결장암, 폐암(예: 비소세포성 폐암), 췌장암, 위암, 피부암, 신장암, 두경부암, 및 신경초종암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 암 세포들은 암세포의 증식을 억제 또는 감소시키기 위해 치료적으로 효과적인 양의 항체에 노출된다. 일부 실시예들에서, 항체들은 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100%만큼 암세포 증식을 억제한다.
일부 실시예들에서, 항체는 사람 ErbB3가 ErbB3 리간드, 예를 들어 뉴레귤린/헤레귤린, 특히 NRGβ1/NRG1-β1/NRGβ1/HRGβ1 및 NRGα1/NRG1-α1/NRGα1/HRGα1에 결합하는 것을 억제함으로써 종양 세포의 증식을 억제하거나 감소시킨다. 항체는 사람 환자에서 종양 성장을 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 이 방법은 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 항체를 투여하는 것을 포함한다.
ErbB3 과다발현 및/또는 활성화와 관련된 암들은 유방암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 폐암(예: 비소세포성 폐암), 뇌암의 일부 형태(예: 신경초종암), 흑색종, 피부암, 신장암, 및 위장암(예: 결장암, 췌장암, 위암, 두경부암)을 포함한다.
본원에서 사용된 것처럼, "치료하다(treat)", "치료하는(treating)", 및 "치료(treatment)"는 포유동물, 예를 들어 사람에서 질병의 치료를 의미한다. 이는 (a) 질병의 억제, 즉 병의 발전을 저지, (b) 병의 완화, 즉 병적 상태의 퇴보를 야기, 및 (c) 질병의 치유를 포함한다.
일반적으로, 치료적으로 효과적인 활성 성분의 유효량은 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들어 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위이다. 투여량은 치료될 질병 또는 징후의 종류 및 정도, 환자의 전체 건강, 항체의 생체 외 효능, 약리학적 제제, 및 투여 경로와 같은 변수들에 따른다. 초기 투여량은 원하는 혈중농도 또는 조직내 농도를 빠르게 이루기 위해 상위 레벨을 넘어서 증가될 수 있다. 대안적으로, 초기 투여량은 최적량보다 작을 수 있고, 하루 투여량은 치료 과정동안 점진적으로 증가될 수 있다. 사람 투여량은, 예를 들어 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg으로 투여하도록 설계된 종래의 제 1상 임상시험 투여량 단계적 확대 시험에서 최적화될 수 있다. 투여 횟수는 투여 경로, 투여량 및 치료될 질병과 같은 인자들에 따라 변할 수 있다. 예시적인 투여 횟수는 하루 한 번, 주당 한 번, 및 2주당 한 번이다. 바람직한 투여 경로는 비경구적, 예를 들어 정맥내 주사이다. 단일클론 항체 기반 약물의 제제는 이 기술에서 통상의 기술 내이다. 일부 실시예들에서, 단일클론 항체는 투여시에 완충식염액에서 복원된다.
치료적 사용을 위해, 항체는 바람직하게는 약학적으로 타당한 운반체와 결합된다. 여기에서 사용된 것처럼, "약학적으로 타당한 운반체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비와 잘 맞는 완충제, 운반체, 및 부형제를 의미한다. 운반체(들)는 제제의 다른 성분들과 양립할 수 있고 수용자에게 해롭지 않은 의미로 "타당해야(acceptable)" 한다. 약학적으로 타당한 운반체들은 약학적 투여법과 양립할 수 있는 완충제, 용매, 분산 매질, 코팅, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적으로 유효한 물질들을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 이 기술에 알려져 있다.
본원에서 개시된 항체들을 포함하는 약제학적 조성물들은 투여 단위 형태로 제공될 수 있고 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 양립할 수 있도록 제제화되어야 한다. 투여 경로들의 예는 정맥내(IV) 투여, 피내 투여, 흡입 투여, 피부를 통한 투여, 국소적 투여, 경점막의 투여, 및 직장 투여이다. 단일클론 항체들을 위한 바람직한 투여 경로는 정맥내(IV) 주사이다. 유용한 제제들은 약제학적 기술에서 잘 알려져 있는 방법들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(Mack Publishing Company, 1990)를 참조. 비경구적 투여에 적합한 제제 성분들은 주사용수, 염수, 고정유(fixed oils), 폴레에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 살균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 항산화제; EDTA와 같은 킬레이트제; 아세트산염, 구연산염 또는 인산염과 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 독성 조절제를 포함한다.
정맥내 투여를 위해, 적합한 운반체들은 생리식염액, 세균발육 저지수, 크레모포(Cremophor) ELTM(뉴저지, 파시파니, BASF) 또는 인산 완충 식염액(PBS)를 포함한다. 운반체는 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하고, 미생물에 대해 보호되어야 한다. 운반체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 및 이들의 적합한 혼합물들을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 살균이다. 살균은, 예를 들어 살균 여과막을 통한 여과에 의해 이루어질 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 필터 살균은 동결건조 및 재구성에 앞서 또는 뒤에 수행될 수 있다.
실시예
다음 실시예들은 단지 예시적이고 어떤 식으로든 본 발명의 범주 또는 내용을 제한하는 의도는 아니다.
실시예 1-항- hErbB3 단일클론 항체들의 생산
RIMMS(Repetitive Immunization Multiple Sites) 프로토콜 다음에, Maine Biotechnology Service사에서 면역, 융합, 및 1차 스크린을 수행하였다. 세 마리의 AJ 마우스와 세 마리의 Balb/c 마우스를 재조합 사람 ErbB3/Fc(R&D Systems, Cat. No. 348-RB)로 면역처치가 되었다. 절단된 rhErbB3(면역화 A) 또는 그의 리간드, 재조합 사람 NRG1-β1/HRG1-β1-EGF 도메인(R&D Systems, Cat. No. 396-HB) 에 교차결합되고 절단된 rhErbB3(면역화 B) 중 어느 하나로 두 세트의 면역화를 수행하였다. ELISA(Enzyme Linked Immunosorbent Assay)에 의해 높은 항-ErbB3 활성을 나타내는 혈청들을 가진 매 면역처치 마다 두 마리의 AJ 마우스를 후속 융합을 위해 선택하였다. 적절한 마우스들로부터 지라 및 림프절을 채취하였다. 이후 B-세포들을 채취하여 골수종주와 융합시켰다. 클론성에 가까워지도록 융합 생성물들을 40개의 96-웰 플레이트 상으로 차례로 희석하였다. 재조합 rhErbB3/Fc와의 결합을 위해 ELISA를 사용하여 결과물로 얻어진 융합물들로부터 총 5280개의 상청액들을 걸러내었다. (메소스케일(Mesoscale) 전기화학발광 분석에 의해) CHO 세포들에서 과다발현된 사람 ErbB3에 결합시키기 위해 동일한 상청액들을 걸러내었다. 아래에서 논의되듯이, ErbB3에 대항하여 항체들을 포함하는 것으로 확인된 300개의 상청액들은 생체 외 생화학 및 세포-기반 분석을 추가적인 특징으로 하였다. 융합세포들의 패널을 선택하였고, 융합세포들을 서브클론하여 확장시켰다. 표준 조건들 하에서 단백질 G 레진에 대한 친화성 크로마토그래피에 의해 항체 발현 및 정제를 위해 융합 세포주를 BioXCell(앞에서는 Bio-Express)로 이동시켰다.
항-hErbB3 단일클론 항체 04D01을 위에서 설명된 면역화 A로부터 생성하였다. 항-hErbB3 단일클론 항체들 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05을 위에서 설명된 면역화 B로부터 생성하였다.
실시예 2-항- hErbB3 단일클론 항체들의 서열 분석
제조자의 지시(Roche Applied Science)에 따라 IsoStrip(상표명) 마우스 단일클론 항체 이소타이핑 키트(Mouse Monoclonal Antibody Isotyping Kit)를 사용하여 실시예 1의 각 단일클론 항체의 경쇄 동종(isotype) 및 중쇄 동종을 판단하였다. 모든 항체들을 카파 경쇄 및 IgG1 또는 IgG2b IgG 중쇄라고 판단하였다.
5' RACE(Rapid Amplification cDNA Ends)를 사용하여 마우스 단일클론 항체들의 중쇄 및 경쇄 가변 영역들의 서열화 하였다. 벤더(Qiagen)의 지시에 따라 RNeasy(등록상표) Miniprep 키트를 사용하여 각 단일클론 혼성세포주로부터 전체 RNA를 추출하였다. 5' RACE에 대한 랜덤 프라이머를 사용하는 제조자의 지시에 따라 GeneRacerTM 키트(Invitrogen) 또는 SMARTerTM RACE cDNA 증식 키트(Clontech) 중 하나를 사용하여 5' 말단을 포함하는 전장 제1 가닥 cDNA를 생성하였다.
제조자의 지시에 따라 KOD 핫 스타트 폴리머라제(Novagen) 또는 어드벤티지 2 폴리머라제 믹스(Clontech)를 사용하여 카파 및 중(IgG1 또는 IgG2b) IgG 쇄들의 가변 영역들을 PCR로 증폭하였다. GeneRacerTM 키트와 함께 5' cDNA 말단들의 증폭을 위해, GeneRacerTM 5' 프라이머, 5' cgactggagcacgaggacactga 3'(SEQ ID NO: 136)(Invitrogen)를 5' 프라이머로서 사용하였다. SMARTerTM RACE cDNA 증폭 키트와 함께 5' cDNA 말단들의 증폭을 위해, Universal Primer Mix A 프라이머(Clontech), 5' CTAATACGACTCACTATAGGGCAAGCAGTGGTATCAACGCAGAGT 3'(SEQ ID NO: 137) 및 5' CTAATACGACTCACTATAGGGC 3'(SEQ ID NO: 138)의 믹스를 5' 프라이머로서 사용하였다. 중쇄 가변 영역을 위의 5' 프라이머 및 3' IgG1 불변 영역 특이적 프라이머, 5' tatgcaaggcttacaaccaca 3'(SEQ ID NO: 139) 또는 5' gccagtggatagacagatgggggtgtcg 3' (SEQ ID NO: 140)를 사용하여 증폭하였다. 5' aggacaggggttgattgttga 3'(SEQ ID NO: 141), 5' ggccagtggatagactgatgggggtgttgt 3'(SEQ ID NO: 142), 또는 5' ggaggaaccagttgtatctccacaccca 3'(SEQ ID NO: 143) 중 하나로 IgG2b 서열들을 증폭하였다. 위의 5' 프라이머 및 3' 카파 불변 영역 특이적 프라이머인, 5' ctcattcctgttgaagctcttgacaat 3'(SEQ ID NO: 144) 또는 5' cgactgaggcacctccagatgtt 3'(SEQ ID NO: 145)로 카파쇄(kappa chain) 가변 영역들을 증폭하였다.
아가로스 겔 전기영동으로 개별적인 PCR 생성물들을 분리하였고, 제조자(Qiagen)의 지시에 따라 Qiaquick? 겔 정제 키트를 사용하여 정제하였다. 그 후, 제조자(Invitrogen)의 지시에 따라 Zero Blunt? TOPO? PCR 복제 키트를 사용하여 PCR 생성물들을 pCR?Blunt 플라스미드로 복제하여 표준 분자 생물학 기술을 통해 DH5-α 세균(Invitrogen)으로 형질전환하였다. 가변 영역 서열들의 서열을 확인하기 위한 표준 디데옥시 DNA 염기서열 결정 방법들을 사용하여, Beckman Genomics사의 M13 포워드(5' GTAAAACGACGGCCAGT 3'(SEQ ID NO: 146) 및 M13 리버스 프라이머(5' CAGGAAACAGCTATGACC 3')(SEQ ID NO: 147)를 사용하여 형질전환된 세균의 클론으로부터 분리된 플라스미드 DNA의 염기서열을 결정하였다. 가변 영역 서열들을 식별하고 확인하는 Vector NTI 소프트웨어(Invitrogen) 및 IMGT/V-Quest 소프트웨어를 사용하여 서열들을 분석하였다.
쥐과 동물 단일클론 항체들의 가변 영역들을 인코딩하는 핵산 서열 및 쥐과 동물 단일클론 항체들의 가변 영역들을 정의하는 단백질 서열들이 아래에 요약된다(아미노 말단 신호 펩티드 서열은 미도시). CDR 서열(Kabat 정의)은 아미노산 서열에서 굵게/밑줄쳐서 도시된다.
04 D01 항체의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 1)
1 caggtccaac tgcagcagcc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggacttc agtgaagttg
61 tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc agccactggt tgcactgggt gaagcagagg
121 cctggacaag gccttgagtg gatcggagtg cttgatcctt ctgattttta tagtaactac
181 aatcaaaact tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac
241 atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc acgaggccta
301 ctatccgggg actatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca
04 D01 항체의 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 2)
1 qvqlqqpgae lvrpgtsvkl sckasgytft shwlh wvkqr pgqglewig v ldpsdfysny
61 nqnfkg katl tvdtssstay mqlssltsed savyycar gl lsgdyamdy w gqgtsvtvss
04 D01 항체의 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 3)
1 gatgttttga tgacccaaat tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc
61 atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg
121 tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag tccctgatct acaaagtttc taaccgattt
181 tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc
241 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc atatgttccg
301 tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa
04 D01 항체의 카파쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 4)
1 dvlmtqipls lpvslgdqas isc rssqsiv hsngntyle w ylqkpgqspk sliy kvsnrf
61 s gvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yyc fqgsyvp wt fgggtkle ik
09 D03 항체의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 11)
1 caggttactc taaaagagtc tggccctggg atattgcggc cctcccagac cctcagtctg
61 acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttttggtt tgagtgtagg ctggattcgt
121 cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataagtac
181 tataacccag cccttaagag tcggctcaca atctccaagg atacctccaa aaaccaggta
241 ttcctcaaga tcgccaatgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcgaata
301 ggggcggacg cccttccttt tgactactgg ggccaaggca ccactctcac agtctcctca
09 D03 항체의 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 12)
1 qvtlkesgpg ilrpsqtlsl tcsfsgfsls tfglsvg wir qpsgkglewl a hiwwdddky
61 ynpalks rlt iskdtsknqv flkianvdta dtatyycar i gadalpfdy w gqgttltvss
09 D03 항체의 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 13)
1 gatattgtgt tgactcagac tgcaccctct gtacctgtca ctcctggaga gtcagtatcc
61 atctcctgca ggtctagtaa gagtctcctg catagtaatg gcaacactta cttgtattgg
121 ttcctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc
181 tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgctttcac actgagaatc
241 agtagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgta tgcaacatct agaatatcct
301 ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa
09 D03 항체의 카파쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 14)
1 divltqtaps vpvtpgesvs isc rssksll hsngntyly w flqrpgqspq lliy rmsnla
61 s gvpdrfsgs gsgtaftlri srveaedvgv yyc mqhleyp ft fgsgtkle ik
11 G01 항체의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 21)
1 caggttcagc tgcaacagtc tgacgctgag ttggtgaaac ctggagcttc agtgaagata
61 tcctgcaagg tttctggcta caccttcact gaccatatta ttcactggat gaagcagagg
121 cctgaacagg gcctggaatg gattggatat atttatccta gagatggtta tattaagtac
181 aatgagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgcagaca aatcctccag cacagcctac
241 atgcaggtca acagcctgac atctgaggac tctgcagtct atttctgtgc aaggggttac
301 tattatgcta tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc a
11 G01 항체의 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 22)
1 qvqlqqsdae lvkpgasvki sckvsgytft dhiih wmkqr peqglewig y iyprdgyiky
61 nekfkg katl tadkssstay mqvnsltsed savyfcar gy yyamdy wgqg tsvtvss
11 G01 항체의 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 23)
1 gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc
61 atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtattg gaaacaccta tttagaatgg
121 tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt
181 tctggggtcc cagagaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc
241 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttcca
301 ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa
11 G01 항체의 카파쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 24)
1 dvlmtqtpls lpvslgdqas isc rssqsiv hsigntyle w ylqkpgqspk lliy kvsnrf
61 s gvperfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yyc fqgshvp ft fgsgtkle ik
12A07 항체의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 30)
1 caggtccaac tgctgcagcc tggggctgag ctggtgaggc ctgggacttc agtgaagttg
61 tcctgcaaga cttctggcta caccttctcc agctactgga tgcactgggt aaagcagagg
121 cctggacaag gccttgagtg gatcggaatg attgatcctt ctgatgttta tactaactac
181 aatccaaagt tcaagggcaa ggccacattg actgttgaca catcctccag cacagcctac
241 atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagaaactac
301 tctggggact actggggcca aggcaccact ctcacagtct cctca
12A07 항체의 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 31)
1 qvqllqpgae lvrpgtsvkl scktsgytfs sywmh wvkqr pgqglewig m idpsdvytny
61 npkfkg katl tvdtssstay mqlssltsed savyycar ny sgdy wgqgtt ltvss
12A07 항체의 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 32)
1 gatgttttga tgacccaaat tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc
61 atctcttgta gatctagtca gagcattgtc catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg
121 tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt
181 tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc
241 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc atatgttccg
301 tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa
12A07 항체의 카파쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 33)
1 dvlmtqipls lpvslgdqas isc rssqsiv hsngntyle w ylqkpgqspk lliy kvsnrf
61 s gvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yyc fqgsyvp wt fgggtkle ik
18 H02 항체의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 37)
1 cagatccagt tggtacagtc tggacctgaa ctgaagaagc ctggagaggc agtcaagatc
61 tcctgcaagt cttctgggta taccttcaca acctatggaa tgagctgggt gaaacaggct
121 ccaggaaggg ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat
181 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaat cctctgccag cactgcctat
241 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagggagg
301 gatggttacc aagtggcctg gtttgcttac tggggccaag ggacgctggt cactgtctct 361 gca
18 H02 항체의 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 38)
1 qiqlvqsgpe lkkpgeavki sckssgytft tygms wvkqa pgralkwmg w intysgvpty
61 addfkg rfaf slessastay lqinnlkned tatyfcar gr dgyqvawfay wgqgtlvtvs 121 a
18 H02 항체의 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 39)
1 gaaacaactg tgacccagtc tccagcatcc ctgtccatgg ctataggaga taaagtcacc
61 atcagatgca taaccagcac tgatattgat gatgatatga actggttcca gcagaagcca
121 ggggaacctc ctaagctcct tatttcagaa ggcaatactc ttcgtcctgg agtcccatcc
181 cgattctccg gcagtggcta tggtacagat tttattttta caattgaaaa catgctctct
241 gaagatgttg cagattacta ctgtttgcaa agtgataact tgccgtacac gttcggaggg
301 gggaccaagc tggaaataaa a
18 H02 항체의 카파쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 40)
1 ettvtqspas lsmaigdkvt irc itstdid ddmn wfqqkp geppkllis e gntlrp gvps
61 rfsgsgygtd fiftienmls edvadyyc lq sdnlpyt fgg gtkleik
22A02 항체의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 47)
1 caggtccaac tgcagcagcc tggggctgag ctggtgaggc ctgggacttc agtgaagttg
61 tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc aactactgga tgcactgggt aaagcagagg
121 cctggacaag gccttgagtg gatcggaatg attgatcctt ctgatagtta tactaactac
181 aatccaaagt tcaagggtaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac
241 atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagaaactac
301 tctggggact actggggcca aggcaccact ctcacagtct cctca
22A02 항체의 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 48)
1 qvqlqqpgae lvrpgtsvkl sckasgytft nywmh wvkqr pgqglewig m idpsdsytny
61 npkfkg katl tvdtssstay mqlssltsed savyycar ny sgdy wgqgtt ltvss
22A02 항체의 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 49)
1 gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc
61 atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg
121 tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt
181 tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc
241 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattattgct ttcaaggttc atatgttccg
301 tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa
22A02 항체의 카파쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 50)
1 dvlmtqtpls lpvslgdqas isc rssqsiv hsngntyle w ylqkpgqspk lliy kvsnrf
61 s gvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yyc fqgsyvp wt fgggtkle ik
24 C05 항체의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 53)
1 gaggtgcagc tggtggaatc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc
61 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt gactatgcca tgtcttgggt tcgccagact
121 ccggaaaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtgatg gtggtactta cacctactat
181 ccagacaatg taaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caacctgtac
241 ctgcaaatga gccatctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtgc aagagaatgg
301 ggtgattacg acggatttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcg
24 C05 항체의 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 54)
1 evqlvesggg lvkpggslkl scaasgftfs dyams wvrqt pekrlewva t isdggtytyy
61 pdnvkg rfti srdnaknnly lqmshlksed tamyycar ew gdydgfdy wg qgttltvss
24 C05 항체의 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 55)
1 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ttatctgcct ctctgggaga aagagtcagt
61 ctcacttgtc gggcaagtca ggaaattagt ggttacttaa gctggcttca gcagaaacca
121 gatggaacta ttaaacgcct gatctacgcc gcatccactt tagattctgg tgtcccaaaa
181 aggttcagtg gcagtaggtc tgggtcagat tattctctca ccatcggcag ccttgagtct
241 gaagatcttg cagactatta ctgtctacaa tatgatagtt atccgtacac gttcggaggg
301 gggaccaagc tggaaataaa a
24 C05 항체의 카파쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 56)
1 diqmtqspss lsaslgervs ltc rasqeis gyls wlqqkp dgtikrliy a astlds gvpk
61 rfsgsrsgsd ysltigsles edladyyc lq ydsypyt fgg gtkleik
실시예 1에서 생산된 항체들을 위한 면역글로불린 중쇄 가변 영역들을 정의하는 아미노산 서열들은 도 2에 정렬되어 있다. (적절한 발현/분비를 위한) 아미노 말단 신호 펩티드 서열들은 도시되지 않는다. CDR1, CDR2, 및 CDR3(Kabat 정의)은 박스로 구분된다. 도 3은 각 항체에 대한 별도의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열들의 정렬을 도시한다.
실시예 1의 항체들을 위한 면역글로불린 경쇄 가변 영역들을 정의하는 아미노산 서열들은 도 4에 정렬되어 있다. (적절한 발현/분비를 위한) 아미노 말단 신호 펩티드 서열들은 도시되지 않는다. CDR1, CDR2, 및 CDR3(Kabat 정의)은 박스로 구분된다. 도 5은 각 항체에 대한 별도의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열들의 정렬을 도시한다.
표 1은 본 실시예에서 논의된 각 서열의 SEQ ID NO.를 도시한 일치 차트이다.
SEQ ID No . 핵산 또는 단백질
1 04D01 중쇄 가변 영역-핵산
2 04D01 중쇄 가변 영역-단백질
3 04D01 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
4 04D01 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
5 04D01 중쇄 CDR 1
6 04D01 중쇄 CDR 2
7 04D01 중쇄 CDR 3
8 04D01 경(카파)쇄 CDR 1
9 04D01 경(카파)쇄 CDR 2
10 04D01 경(카파)쇄 CDR 3
11 09D03 중쇄 가변 영역-핵산
12 09D03 중쇄 가변 영역-단백질
13 09D03 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
14 09D03 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
15 09D03 중쇄 CDR 1
16 09D03 중쇄 CDR 2
17 09D03 중쇄 CDR 3
18 09D03 경(카파)쇄 CDR 1
19 09D03 경(카파)쇄 CDR 2
20 09D03 경(카파)쇄 CDR 3
21 11 G01 중쇄 가변 영역-핵산
22 11G01 중쇄 가변 영역-단백질
23 11G01 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
24 11G01 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
25 11G01 중쇄 CDR 1
26 11G01 중쇄 CDR 2
27 11G01 중쇄 CDR 3
28 11G01 경(카파)쇄 CDR 1
9 11G01 경(카파)쇄 CDR 2
29 11G01 경(카파)쇄 CDR 3
30 12A07 중쇄 가변 영역-핵산
31 12A07 중쇄 가변 영역-단백질
32 12A07 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
33 12A07 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
34 12A07 중쇄 CDR 1
35 12A07 중쇄 CDR 2
36 12A07 중쇄 CDR 3
8 12A07 경(카파)쇄 CDR 1
9 12A07 경(카파)쇄 CDR 2
10 12A07 경(카파)쇄 CDR 3
37 18H02 중쇄 가변 영역-핵산
38 18H02 중쇄 가변 영역-단백질
39 18H02 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
40 18H02 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
41 18H02 중쇄 CDR 1
42 18 H02 중쇄 CDR 2
43 18 H02 중쇄 CDR 3
44 18 H02 경(카파)쇄 CDR 1
45 18 H02 경(카파)쇄 CDR 2
46 18 H02 경(카파)쇄 CDR 3
47 22A02 중쇄 가변 영역-핵산
48 22A02 중쇄 가변 영역-단백질
49 22A02 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
50 22A02 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
51 22A02 중쇄 CDR 1
52 22A02 중쇄 CDR 2
36 22A02 중쇄 CDR 3
8 22A02 경(카파)쇄 CDR 1
9 22A02 경(카파)쇄 CDR 3
10 22A02 경(카파)쇄 CDR 3
53 24 C05 중쇄 가변 영역-핵산
54 24 C05 중쇄 가변 영역-단백질
55 24 C05 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
56 24 C05 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
57 24 C05 중쇄 CDR 1
58 24 C05 중쇄 CDR 2
59 24 C05 중쇄 CDR 3
60 24 C05 경(카파)쇄 CDR 1
61 24 C05 경(카파)쇄 CDR 2
62 24 C05 경(카파)쇄 CDR 3
마우스 단일클론 항체 중쇄 CDR 서열들(Kabat, Chothia, 및 IMGT 정의)이 표 2에 도시되어 있다.
　 Kabat
　 CDR1 CDR2 CDR3
04D01
 SHWLH
(SEQ ID NO: 5)		 VLDPSDFYSNYNQNFKG
(SEQ ID NO: 6)		 GLLSGDYAMDY
(SEQ ID NO: 7)
09D03
 TFGLSVG
(SEQ ID NO: 15)		 HIWWDDDKYYNPALKS
(SEQ ID NO: 16)		 IGADALPFDY
(SEQ ID NO: 17)
11G01
 DHIIH
(SEQ ID NO: 25)		 YIYPRDGYIKYNEKFKG
(SEQ ID NO: 26)		 GYYYAMDY
(SEQ ID NO: 27)
12A07
 SYWMH
(SEQ ID NO: 34)		 MIDPSDVYTNYNPKFKG
(SEQ ID NO: 35)		 NYSGDY
(SEQ ID NO: 36)
18H02
 TYGMS
(SEQ ID NO: 41)		 WINTYSGVPTYADDFKG
(SEQ ID NO: 42)		 GRDGYQVAWFAY
(SEQ ID NO: 43)
22A02
 NYWMH
(SEQ ID NO: 51)		 MIDPSDSYTNYNPKFKG
(SEQ ID NO: 52)		 NYSGDY
( SEQ ID NO : 36)
24 C05
DYAMS
( SEQ ID NO : 57) 		TISDGGTYTYYPDNVKG
(SEQ ID NO: 58)		 EWGDYDGFDY
( SEQ ID NO : 59)
　 Chothia
　 CDR1 CDR2 CDR3
04D01
 GYTFTSH
(SEQ ID NO: 63)		 DPSDFY
( SEQ ID NO : 64) 		GLLSGDYAMDY
( SEQ ID NO : 7)
09 D03
GFSLSTFGL
(SEQ ID NO: 65)		 WWDDD
( SEQ ID NO : 66) 		IGADALPFDY
( SEQ ID NO : 17)
11 G01
GYTFTDH
(SEQ ID NO: 67)		 YPRDGY
( SEQ ID NO : 68) 		GYYYAMDY
( SEQ ID NO : 27)
　 Chothia
　 CDR1 CDR2 CDR3
12A07
 GYTFSSY
(SEQ ID NO: 69)		 DPSDVY
(SEQ ID NO: 70)		 NYSGDY
(SEQ ID NO: 36)
18H02
 GYTFTTY
(SEQ ID NO: 71)		 NTYSGV
(SEQ ID NO: 72)		 GRDGYQVAWFAY
(SEQ ID NO: 43)
22A02
 GYTFTNY
(SEQ ID NO: 73)		 DPSDSY
(SEQ ID NO: 74)		 NYSGDY
(SEQ ID NO: 36)
24C05
 GFTFSDY
(SEQ ID NO: 75)		 SDGGTY
(SEQ ID NO: 76)		 EWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 59)
　 IMGT
　 CDR1 CDR2 CDR3
04D01
 GYTFTSHW
(SEQ ID NO: 77)		 LDPSDFYS
(SEQ ID NO: 78)		 ARGLLSGDYAMDY
(SEQ ID NO: 79)
09D03
 GFSLSTFGLS
(SEQ ID NO: 80)		 IWWDDDK
(SEQ ID NO: 81)		 ARIGADALPFDY
(SEQ ID NO: 82)
11G01
 GYTFTDHI
(SEQ ID NO: 83)		 IYPRDGYI
(SEQ ID NO: 84)		 ARGYYYAMDY
(SEQ ID NO: 85)
12A07 GYTFSSYW
(SEQ ID NO: 86)		 IDPSDVYT
(SEQ ID NO: 87)
 ARNYSGDY
(SEQ ID NO: 88)
18H02
 GYTFTTYG
(SEQ ID NO: 89)		 INTYSGVP
(SEQ ID NO: 90)		 ARGRDGYQVAWFAY
(SEQ ID NO: 91)
22A02
 GYTFTNYW
(SEQ ID NO: 92)		 IDPSDSYT
(SEQ ID NO: 93)		 ARNYSGDY
(SEQ ID NO: 88)
24C05
 GFTFSDYA
(SEQ ID NO: 94)		 ISDGGTYT
(SEQ ID NO: 95)		 AREWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 96)
마우스 단일클론 항체 카파 경쇄 CDR 서열들(Kabat, Chothia, 및 IMGT 정의)이 표 3에 도시되어 있다.
　 Kabat/Chothia
　 CDR1 CDR2 CDR3
04D01
 RSSQSIVHSNGNTYLE
(SEQ ID NO: 8)		 KVSNRFS
(SEQ ID NO: 9)		 FQGSYVPWT
(SEQ ID NO: 10)
09D03
 RSSKSLLHSNGNTYLY
(SEQ ID NO: 18)		 RMSNLAS
(SEQ ID NO: 19)		 MQHLEYPFT
(SEQ ID NO: 20)
11G01
 RSSQSIVHSIGNTYLE
(SEQ ID NO: 28)		 KVSNRFS
(SEQ ID NO: 9)		 FQGSHVPFT
(SEQ ID NO: 29)
12A07
 RSSQSIVHSNGNTYLE
(SEQ ID NO: 8)		 KVSNRFS
(SEQ ID NO: 9)		 FQGSYVPWT
(SEQ ID NO: 10)
18H02
 ITSTDIDDDMN
(SEQ ID NO: 44)		 EGNTLRP
(SEQ ID NO: 45)		 LQSDNLPYT
(SEQ ID NO: 46)
22A02
 RSSQSIVHSNGNTYLE
(SEQ ID NO: 8)		 KVSNRFS
(SEQ ID NO: 9)		 FQGSYVPWT
(SEQ ID NO: 10)
24C05
 RASQEISGYLS
(SEQ ID NO: 60)		 AASTLDS
(SEQ ID NO: 61)		 LQYDSYPYT
(SEQ ID NO: 62)
　 IMGT
　 CDR1 CDR2 CDR3
04D01
 QSIVHSNGNTY
(SEQ ID NO: 97)		 KVS
 FQGSYVPWT
(SEQ ID NO: 10)
09D03
 KSLLHSNGNTY
(SEQ ID NO: 98)		 RMS
 MQHLEYPFT
(SEQ ID NO: 20)
11G01
 QSIVHSIGNTY
(SEQ ID NO: 99)		 KVS
 FQGSHVPFT
(SEQ ID NO: 29)
12A07
 QSIVHSNGNTY
(SEQ ID NO: 97)		 KVS
 FQGSYVPWT
(SEQ ID NO: 10)
18H02
 TDIDDD
(SEQ ID NO: 100)		 EGN
 LQSDNLPYT
(SEQ ID NO: 46)
22A02
 QSIVHSNGNTY
(SEQ ID NO: 97)		 KVS
 FQGSYVPWT
(SEQ ID NO: 10)
24C05
 QEISGY
(SEQ ID NO: 101)		 AAS
LQYDSYPYT
(SEQ ID NO: 62)
표 2와 3에서, 면역글로불린 중쇄 및 경쇄를 위한 가장 긴 CDR 서열들은 굵게 표시되어 있다.
완전한 중쇄 및 카파쇄 항체 서열들을 생성하기 위해, 위의 각 가변 서열은 그 각각의 불변 영역과 결합된다. 예를 들어, 완전한 중쇄는 쥐과 동물 IgG1 또는 IgG2 중쇄 불변 서열 뒤에 오는 중 가변 서열을 포함하고, 완전한 카파쇄는 쥐과 동물 카파 경쇄 불변 서열 뒤에 오는 카파 가변 서열을 포함한다.
쥐과 동물 IgG1 중쇄 불변 영역를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 102)
1 gccaaaacga cacccccatc tgtctatcca ctggcccctg gatctgctgc ccaaactaac
61 tccatggtga ccctgggatg cctggtcaag ggctatttcc ctgagccagt gacagtgacc
121 tggaactctg gatccctgtc cagcggtgtg cacaccttcc cagctgtcct gcagtctgac
181 ctctacactc tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggcccag ccagaccgtc
241 acctgcaacg ttgcccaccc ggccagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgtgcccagg
301 gattgtggtt gtaagccttg catatgtaca gtcccagaag tatcatctgt cttcatcttc
361 cccccaaagc ccaaggatgt gctcaccatt actctgactc ctaaggtcac gtgtgttgtg
421 gtagacatca gcaaggatga tcccgaggtc cagttcagct ggtttgtaga tgatgtggag
481 gtgcacacag ctcagacgca accccgggag gagcagttca acagcacttt ccgctcagtc
541 agtgaacttc ccatcatgca ccaggactgg ctcaatggca aggagttcaa atgcagggtc
601 aacagtgcag ctttccctgc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa aggcagaccg
661 aaggctccac aggtgtacac cattccacct cccaaggagc agatggccaa ggataaagtc
721 agtctgacct gcatgataac agacttcttc cctgaagaca ttactgtgga gtggcagtgg
781 aatgggcagc cagcggagaa ctacaagaac actcagccca tcatggacac agatggctct
841 tacttcgtct acagcaagct caatgtgcag aagagcaact gggaggcagg aaatactttc
901 acctgctctg tgttacatga gggcctgcac aaccaccata ctgagaagag cctctcccac
961 tctcctggta aa
쥐과 동물 IgG1 중쇄 불변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 103)
1 akttppsvyp lapgsaaqtn smvtlgclvk gyfpepvtvt wnsgslssgv htfpavlqsd
61 lytlsssvtv psstwpsqtv tcnvahpass tkvdkkivpr dcgckpcict vpevssvfif
121 ppkpkdvlti tltpkvtcvv vdiskddpev qfswfvddve vhtaqtqpre eqfnstfrsv
181 selpimhqdw lngkefkcrv nsaafpapie ktisktkgrp kapqvytipp pkeqmakdkv
241 sltcmitdff peditvewqw ngqpaenykn tqpimdtdgs yfvysklnvq ksnweagntf
301 tcsvlheglh nhhtekslsh spgk
쥐과 동물 IgG2b 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 104)
1 gccaaaacaa cacccccatc agtctatcca ctggcccctg ggtgtggaga tacaactggt
61 tcctctgtga ctctgggatg cctggtcaag ggctacttcc ctgagtcagt gactgtgact
121 tggaactctg gatccctgtc cagcagtgtg cacaccttcc cagctctcct gcagtctgga
181 ctctacacta tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggccaag tcagaccgtc
241 acctgcagcg ttgctcaccc agccagcagc accacggtgg acaaaaaact tgagcccagc
301 gggcccattt caacaatcaa cccctgtcct ccatgcaagg agtgtcacaa atgcccagct
361 cctaacctcg agggtggacc atccgtcttc atcttccctc caaatatcaa ggatgtactc
421 atgatctccc tgacacccaa ggtcacgtgt gtggtggtgg atgtgagcga ggatgaccca
481 gacgtccaga tcagctggtt tgtgaacaac gtggaagtac acacagctca gacacaaacc
541 catagagagg attacaacag tactatccgg gtggtcagca ccctccccat ccagcaccag
601 gactggatga gtggcaagga gttcaaatgc aaggtcaaca acaaagacct cccatcaccc
661 atcgagagaa ccatctcaaa aattaaaggg ctagtcagag ctccacaagt atacatcttg
721 ccgccaccag cagagcagtt gtccaggaaa gatgtcagtc tcacttgcct ggtcgtgggc
781 ttcaaccctg gagacatcag tgtggagtgg accagcaatg ggcatacaga ggagaactac
841 aaggacaccg caccagtcct agactctgac ggttcttact tcatatatag caagctcaat
901 atgaaaacaa gcaagtggga gaaaacagat tccttctcat gcaacgtgag acacgagggt
961 ctgaaaaatt actacctgaa gaagaccatc tcccggtctc cgggtaaa
쥐과 동물 IgG2b 중쇄 불변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 105)
1 akttppsvyp lapgcgdttg ssvtlgclvk gyfpesvtvt wnsgslsssv htfpallqsg
61 lytmsssvtv psstwpsqtv tcsvahpass ttvdkkleps gpistinpcp pckechkcpa
121 pnleggpsvf ifppnikdvl misltpkvtc vvvdvseddp dvqiswfvnn vevhtaqtqt
181 hredynstir vvstlpiqhq dwmsgkefkc kvnnkdlpsp iertiskikg lvrapqvyil
241 pppaeqlsrk dvsltclvvg fnpgdisvew tsnghteeny kdtapvldsd gsyfiyskln
301 mktskwektd sfscnvrheg lknyylkkti srspgk
쥐과 동물 카파 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 106)
1 cgggctgatg ctgcaccaac tgtatccatc ttcccaccat ccagtgagca gttaacatct
61 ggaggtgcct cagtcgtgtg cttcttgaac aacttctacc ccagagacat caatgtcaag
121 tggaagattg atggcagtga acgacaaaat ggtgtcctga acagttggac tgatcaggac
181 agcaaagaca gcacctacag catgagcagc accctcacat tgaccaagga cgagtatgaa
241 cgacataaca gctatacctg tgaggccact cacaagacat caacttcacc cattgtcaag
301 agcttcaaca ggaatgagtg t
쥐과 동물 카파 경쇄 불변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 107)
1 radaaptvsi fppsseqlts ggasvvcfln nfyprdinvk wkidgserqn gvlnswtdqd
61 skdstysmss tltltkdeye rhnsytceat hktstspivk sfnrnec
하기 서열들은 실시예에서 설명된 각 항체를 위한 실제적 또는 예상되는 전장 중쇄 및 경쇄 서열(즉, 가변 영역 서열 및 불변 영역 서열 모두를 포함)을 나타낸다. 또한 항체들의 적절한 분비를 위한 신호 서열들은 DNA 서열의 5' 말단 또는 단백질 서열의 아미노 말단에서 포함된다. 가변 영역 서열들은 다른 불변 영역 서열들에 묶여져서 활성의 전장 IgG 중쇄 및 경쇄를 생산한다.
04 D01 의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 108)
1 atgggatgga gctgtatcat tgtcctcttg gtatcaacag ctacaggtgt ccactcccag
61 gtccaactgc agcagcctgg ggctgaactg gtgaggcctg ggacttcagt gaagttgtcc
121 tgcaaggctt ctggctacac cttcaccagc cactggttgc actgggtgaa gcagaggcct
181 ggacaaggcc ttgagtggat cggagtgctt gatccttctg atttttatag taactacaat
241 caaaacttca agggcaaggc cacattgact gtagacacat cctccagcac agcctacatg
301 cagctcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtgcacg aggcctacta
361 tccggggact atgctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagcc
421 aaaacgacac ccccatctgt ctatccactg gcccctggat ctgctgccca aactaactcc
481 atggtgaccc tgggatgcct ggtcaagggc tatttccctg agccagtgac agtgacctgg
541 aactctggat ccctgtccag cggtgtgcac accttcccag ctgtcctgca gtctgacctc
601 tacactctga gcagctcagt gactgtcccc tccagcacct ggcccagcca gaccgtcacc
661 tgcaacgttg cccacccggc cagcagcacc aaggtggaca agaaaattgt gcccagggat
721 tgtggttgta agccttgcat atgtacagtc ccagaagtat catctgtctt catcttcccc
781 ccaaagccca aggatgtgct caccattact ctgactccta aggtcacgtg tgttgtggta
841 gacatcagca aggatgatcc cgaggtccag ttcagctggt ttgtagatga tgtggaggtg
901 cacacagctc agacgcaacc ccgggaggag cagttcaaca gcactttccg ctcagtcagt
961 gaacttccca tcatgcacca ggactggctc aatggcaagg agttcaaatg cagggtcaac
1021 agtgcagctt tccctgcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg cagaccgaag
1081 gctccacagg tgtacaccat tccacctccc aaggagcaga tggccaagga taaagtcagt
1141 ctgacctgca tgataacaga cttcttccct gaagacatta ctgtggagtg gcagtggaat
1201 gggcagccag cggagaacta caagaacact cagcccatca tggacacaga tggctcttac
1261 ttcgtctaca gcaagctcaa tgtgcagaag agcaactggg aggcaggaaa tactttcacc
1321 tgctctgtgt tacatgaggg cctgcacaac caccatactg agaagagcct ctcccactct
1381 cctggtaaa
04 D01 의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 109)
1 mgwsciivll vstatgvhsq vqlqqpgael vrpgtsvkls ckasgytfts hwlhwvkqrp
61 gqglewigvl dpsdfysnyn qnfkgkatlt vdtssstaym qlssltseds avyycargll
121 sgdyamdywg qgtsvtvssa kttppsvypl apgsaaqtns mvtlgclvkg yfpepvtvtw
181 nsgslssgvh tfpavlqsdl ytlsssvtvp sstwpsqtvt cnvahpasst kvdkkivprd
241 cgckpcictv pevssvfifp pkpkdvltit ltpkvtcvvv diskddpevq fswfvddvev
301 htaqtqpree qfnstfrsvs elpimhqdwl ngkefkcrvn saafpapiek tisktkgrpk
361 apqvytippp keqmakdkvs ltcmitdffp editvewqwn gqpaenyknt qpimdtdgsy
421 fvysklnvqk snweagntft csvlheglhn hhtekslshs pgk
04 D01 의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 110)
1 atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat
61 gttttgatga cccaaattcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc
121 tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agtaatggaa acacctattt agaatggtac
181 ctgcagaaac caggccagtc tccaaagtcc ctgatctaca aagtttctaa ccgattttct
241 ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc
301 agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc aaggttcata tgttccgtgg
361 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc
421 atcttcccac catccagtga gcagttaaca tctggaggtg cctcagtcgt gtgcttcttg
481 aacaacttct accccagaga catcaatgtc aagtggaaga ttgatggcag tgaacgacaa
541 aatggtgtcc tgaacagttg gactgatcag gacagcaaag acagcaccta cagcatgagc
601 agcaccctca cattgaccaa ggacgagtat gaacgacata acagctatac ctgtgaggcc
661 actcacaaga catcaacttc acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgt
04 D01 의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 111)
1 mklpvrllvl mfwipasssd vlmtqiplsl pvslgdqasi scrssqsivh sngntylewy
61 lqkpgqspks liykvsnrfs gvpdrfsgsg sgtdftlkis rveaedlgvy ycfqgsyvpw
121 tfgggtklei kradaaptvs ifppsseqlt sggasvvcfl nnfyprdinv kwkidgserq
181 ngvlnswtdq dskdstysms stltltkdey erhnsytcea thktstspiv ksfnrnec
09 D03 의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG2b 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 112)
1 atgggcaggc ttacttcttc attcctgtta ctgattgtcc ctgcatatgt cctgtcccag
61 gttactctaa aagagtctgg ccctgggata ttgcggccct cccagaccct cagtctgact
121 tgttctttct ctgggttttc actgagcact tttggtttga gtgtaggctg gattcgtcag
181 ccttcaggga agggtctgga gtggctggca cacatttggt gggatgatga taagtactat
241 aacccagccc ttaagagtcg gctcacaatc tccaaggata cctccaaaaa ccaggtattc
301 ctcaagatcg ccaatgtgga cactgcagat actgccacat actactgtgc tcgaataggg
361 gcggacgccc ttccttttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcagcc
421 aaaacaacac ccccatcagt ctatccactg gcccctgggt gtggagatac aactggttcc
481 tccgtgacct ctgggtgcct ggtcaagggg tacttccctg agccagtgac tgtgacttgg
541 aactctggat ccctgtccag cagtgtgcac accttcccag ctctcctgca gtctggactc
601 tacactatga gcagctcagt gactgtcccc tccagcacct ggccaagtca gaccgtcacc
661 tgcagcgttg ctcacccagc cagcagcacc acggtggaca aaaaacttga gcccagcggg
721 cccatttcaa caatcaaccc ctgtcctcca tgcaaggagt gtcacaaatg cccagctcct
781 aacctcgagg gtggaccatc cgtcttcatc ttccctccaa atatcaagga tgtactcatg
841 atctccctga cacccaaggt cacgtgtgtg gtggtggatg tgagcgagga tgacccagac
901 gtccagatca gctggtttgt gaacaacgtg gaagtacaca cagctcagac acaaacccat
961 agagaggatt acaacagtac tatccgggtg gtcagcaccc tccccatcca gcaccaggac
1021 tggatgagtg gcaaggagtt caaatgcaag gtgaacaaca aagacctccc atcacccatc
1081 gagagaacca tctcaaaaat taaagggcta gtcagagctc cacaagtata cactttgccg
1141 ccaccagcag agcagttgtc caggaaagat gtcagtctca cttgcctggt cgtgggcttc
1201 aaccctggag acatcagtgt ggagtggacc agcaatgggc atacagagga gaactacaag
1261 gacaccgcac cagttcttga ctctgacggt tcttacttca tatatagcaa gctcaatatg
1321 aaaacaagca agtgggagaa aacagattcc ttctcatgca acgtgagaca cgagggtctg
1381 aaaaattact acctgaagaa gaccatctcc cggtctccgg gtaaa
09 D03 의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG2b 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 113)
1 mgrltssfll livpayvlsq vtlkesgpgi lrpsqtlslt csfsgfslst fglsvgwirq
61 psgkglewla hiwwdddkyy npalksrlti skdtsknqvf lkianvdtad tatyycarig
121 adalpfdywg qgttltvssa kttppsvypl apgcgdttgs svtsgclvkg yfpepvtvtw
181 nsgslsssvh tfpallqsgl ytmsssvtvp sstwpsqtvt csvahpasst tvdkklepsg
241 pistinpcpp ckechkcpap nleggpsvfi fppnikdvlm isltpkvtcv vvdvseddpd
301 vqiswfvnnv evhtaqtqth redynstirv vstlpiqhqd wmsgkefkck vnnkdlpspi
361 ertiskikgl vrapqvytlp ppaeqlsrkd vsltclvvgf npgdisvewt snghteenyk
421 dtapvldsdg syfiysklnm ktskwektds fscnvrhegl knyylkktis rspgk
09 D03 의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 114)
1 atgaggtgcc tagctgagtt cctggggctg cttgtgctct ggatccctgg agccattggg
61 gatattgtgt tgactcagac tgcaccctct gtacctgtca ctcctggaga gtcagtatcc
121 atctcctgca ggtctagtaa gagtctcctg catagtaatg gcaacactta cttgtattgg
181 ttcctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc
241 tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgctttcac actgagaatc
301 agtagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgta tgcaacatct agaatatcct
361 ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaacggg ctgatgctgc accaactgta
421 tccatcttcc caccatccag tgagcagtta acatctggag gtgcctcagt cgtgtgcttc
481 ttgaacaact tctaccccag agacatcaat gtcaagtgga agattgatgg cagtgaacga
541 caaaatggtg tcctgaacag ttggactgat caggacagca aagacagcac ctacagcatg
601 agcagcaccc tcacattgac caaggacgag tatgaacgac ataacagcta tacctgtgag
661 gccactcaca agacatcaac ttcacccatt gtcaagagct tcaacaggaa tgagtgt
09 D03 의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 115)
1 mrclaeflgl lvlwipgaig divltqtaps vpvtpgesvs iscrssksll hsngntylyw
61 flqrpgqspq lliyrmsnla sgvpdrfsgs gsgtaftlri srveaedvgv yycmqhleyp
121 ftfgsgtkle ikradaaptv sifppsseql tsggasvvcf lnnfyprdin vkwkidgser
181 qngvlnswtd qdskdstysm sstltltkde yerhnsytce athktstspi vksfnrnec
11 G01 의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 116)
1 atggaatgga gctgggtctc tctcttcttc ctgtcagtaa ctacaggtgt ccactcccag
61 gttcagctgc aacagtctga cgctgagttg gtgaaacctg gagcttcagt gaagatatcc
121 tgcaaggttt ctggctacac cttcactgac catattattc actggatgaa gcagaggcct
181 gaacagggcc tggaatggat tggatatatt tatcctagag atggttatat taagtacaat
241 gagaagttca agggcaaggc cacattgact gcagacaaat cctccagcac agcctacatg
301 caggtcaaca gcctgacatc tgaggactct gcagtctatt tctgtgcaag gggttactat
361 tatgctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctcagc caaaacgaca
421 cccccatctg tctatccact ggcccctgga tctgctgccc aaactaactc catggtgacc
481 ctgggatgcc tggtcaaggg ctatttccct gagccagtga cagtgacctg gaactctgga
541 tccctgtcca gcggtgtgca caccttccca gctgtcctgc agtctgacct ctacactctg
601 agcagctcag tgactgtccc ctccagcacc tggcccagcc agaccgtcac ctgcaacgtt
661 gcccacccgg ccagcagcac caaggtggac aagaaaattg tgcccaggga ttgtggttgt
721 aagccttgca tatgtacagt cccagaagta tcatctgtct tcatcttccc cccaaagccc
781 aaggatgtgc tcaccattac tctgactcct aaggtcacgt gtgttgtggt agacatcagc
841 aaggatgatc ccgaggtcca gttcagctgg tttgtagatg atgtggaggt gcacacagct
901 cagacgcaac cccgggagga gcagttcaac agcactttcc gctcagtcag tgaacttccc
961 atcatgcacc aggactggct caatggcaag gagttcaaat gcagggtcaa cagtgcagct
1021 ttccctgccc ccatcgagaa aaccatctcc aaaaccaaag gcagaccgaa ggctccacag
1081 gtgtacacca ttccacctcc caaggagcag atggccaagg ataaagtcag tctgacctgc
1141 atgataacag acttcttccc tgaagacatt actgtggagt ggcagtggaa tgggcagcca
1201 gcggagaact acaagaacac tcagcccatc atggacacag atggctctta cttcgtctac
1261 agcaagctca atgtgcagaa gagcaactgg gaggcaggaa atactttcac ctgctctgtg
1321 ttacatgagg gcctgcacaa ccaccatact gagaagagcc tctcccactc tcctggtaaa
11 G01 의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 117)
1 mewswvslff lsvttgvhsq vqlqqsdael vkpgasvkis ckvsgytftd hiihwmkqrp
61 eqglewigyi yprdgyikyn ekfkgkatlt adkssstaym qvnsltseds avyfcargyy
121 yamdywgqgt svtvssaktt ppsvyplapg saaqtnsmvt lgclvkgyfp epvtvtwnsg
181 slssgvhtfp avlqsdlytl sssvtvpsst wpsqtvtcnv ahpasstkvd kkivprdcgc
241 kpcictvpev ssvfifppkp kdvltitltp kvtcvvvdis kddpevqfsw fvddvevhta
301 qtqpreeqfn stfrsvselp imhqdwlngk efkcrvnsaa fpapiektis ktkgrpkapq
361 vytipppkeq makdkvsltc mitdffpedi tvewqwngqp aenykntqpi mdtdgsyfvy
421 sklnvqksnw eagntftcsv lheglhnhht ekslshspgk
11 G01 의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 118)
1 atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagaagtgat
61 gttttgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc
121 tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agtattggaa acacctattt agaatggtac
181 ctgcagaaac caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct
241 ggggtcccag agaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc
301 agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc aaggttcaca tgttccattc
361 acgttcggct cggggacaaa gttggaaata aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc
421 atcttcccac catccagtga gcagttaaca tctggaggtg cctcagtcgt gtgcttcttg
481 aacaacttct accccaaaga catcaatgtc aagtggaaga ttgatggcag tgaacgacaa
541 aatggcgtcc tgaacagttg gactgatcag gacagcaaag acagcaccta cagcatgagc
601 agcaccctca cgttgaccaa ggacgagtat gaacgacata acagctatac ctgtgaggcc
661 actcacaaga catcaacttc acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgt
11 G01 의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 119)
1 mklpvrllvl mfwipasrsd vlmtqtplsl pvslgdqasi scrssqsivh signtylewy
61 lqkpgqspkl liykvsnrfs gvperfsgsg sgtdftlkis rveaedlgvy ycfqgshvpf
121 tfgsgtklei kradaaptvs ifppsseqlt sggasvvcfl nnfypkdinv kwkidgserq
181 ngvlnswtdq dskdstysms stltltkdey erhnsytcea thktstspiv ksfnrnec
12A07의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 120)
1 atgggatgga gctgtatcat tgtcctcttg gtatcaacag ctacatgtgt ccactcccag
61 gtccaactgc tgcagcctgg ggctgagctg gtgaggcctg ggacttcagt gaagttgtcc
121 tgcaagactt ctggctacac cttctccagc tactggatgc actgggtaaa gcagaggcct
181 ggacaaggcc ttgagtggat cggaatgatt gatccttctg atgtttatac taactacaat
241 ccaaagttca agggcaaggc cacattgact gttgacacat cctccagcac agcctacatg
301 cagctcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtgcaag aaactactct
361 ggggactact ggggccaagg caccactctc acagtctcct cagccaaaac gacaccccca
421 tctgtctatc cactggcccc tggatctgct gcccaaacta actccatggt gaccctggga
481 tgcctggtca agggctattt ccctgagcca gtgacagtga cctggaactc tggatccctg
541 tccagcggtg tgcacacctt cccagctgtc ctgcagtctg acctctacac tctgagcagc
601 tcagtgactg tcccctccag cacctggccc agccagaccg tcacctgcaa cgttgcccac
661 ccggccagca gcaccaaggt ggacaagaaa attgtgccca gggattgtgg ttgtaagcct
721 tgcatatgta cagtcccaga agtatcatct gtcttcatct tccccccaaa gcccaaggat
781 gtgctcacca ttactctgac tcctaaggtc acgtgtgttg tggtagacat cagcaaggat
841 gatcccgagg tccagttcag ctggtttgta gatgatgtgg aggtgcacac agctcagacg
901 caaccccggg aggagcagtt caacagcact ttccgctcag tcagtgaact tcccatcatg
961 caccaggact ggctcaatgg caaggagttc aaatgcaggg tcaacagtgc agctttccct
1021 gcccccatcg agaaaaccat ctccaaaacc aaaggcagac cgaaggctcc acaggtgtac
1081 accattccac ctcccaagga gcagatggcc aaggataaag tcagtctgac ctgcatgata
1141 acagacttct tccctgaaga cattactgtg gagtggcagt ggaatgggca gccagcggag
1201 aactacaaga acactcagcc catcatggac acagatggct cttacttcgt ctacagcaag
1261 ctcaatgtgc agaagagcaa ctgggaggca ggaaatactt tcacctgctc tgtgttacat
1321 gagggcctgc acaaccacca tactgagaag agcctctccc actctcctgg taaa
12A07의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 121)
1 mgwsciivll vstatcvhsq vqllqpgael vrpgtsvkls cktsgytfss ywmhwvkqrp
61 gqglewigmi dpsdvytnyn pkfkgkatlt vdtssstaym qlssltseds avyycarnys
121 gdywgqgttl tvssakttpp svyplapgsa aqtnsmvtlg clvkgyfpep vtvtwnsgsl
181 ssgvhtfpav lqsdlytlss svtvpsstwp sqtvtcnvah passtkvdkk ivprdcgckp
241 cictvpevss vfifppkpkd vltitltpkv tcvvvdiskd dpevqfswfv ddvevhtaqt
301 qpreeqfnst frsvselpim hqdwlngkef kcrvnsaafp apiektiskt kgrpkapqvy
361 tipppkeqma kdkvsltcmi tdffpeditv ewqwngqpae nykntqpimd tdgsyfvysk
421 lnvqksnwea gntftcsvlh eglhnhhtek slshspgk
12A07의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 122)
1 atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat
61 gttttgatga cccaaattcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc
121 tcttgtagat ctagtcagag cattgtccat agtaatggaa acacctattt agaatggtac
181 ctgcagaaac caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct
241 ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc
301 agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc aaggttcata tgttccgtgg
361 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc
421 atcttcccac catccagtga gcagttaaca tctggaggtg cctcagtcgt gtgcttcttg
481 aacaacttct accccagaga catcaatgtc aagtggaaga ttgatggcag tgaacgacaa
541 aatggtgtcc tgaacagttg gactgatcag gacagcaaag acagcaccta cagcatgagc
601 agcaccctca cattgaccaa ggacgagtat gaacgacata acagctatac ctgtgaggcc
661 actcacaaga catcaacttc acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgt
12A07의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 123)
1 mklpvrllvl mfwipasssd vlmtqiplsl pvslgdqasi scrssqsivh sngntylewy
61 lqkpgqspkl liykvsnrfs gvpdrfsgsg sgtdftlkis rveaedlgvy ycfqgsyvpw
121 tfgggtklei kradaaptvs ifppsseqlt sggasvvcfl nnfyprdinv kwkidgserq
181 ngvlnswtdq dskdstysms stltltkdey erhnsytcea thktstspiv ksfnrnec
18 H02 의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 124)
1 atgggttggc tgtggaactt gctattcctg atggcagctg cccaaagtgc ccaagcacag
61 atccagttgg tacagtctgg acctgaactg aagaagcctg gagaggcagt caagatctcc
121 tgcaagtctt ctgggtatac cttcacaacc tatggaatga gctgggtgaa acaggctcca
181 ggaagggctt taaagtggat gggctggata aacacctact ctggagtgcc aacatatgct
241 gatgacttca agggacggtt tgccttctct ttggaatcct ctgccagcac tgcctatttg
301 cagatcaaca acctcaaaaa tgaggacacg gctacatatt tctgtgcaag agggagggat
361 ggttaccaag tggcctggtt tgcttactgg ggccaaggga cgctggtcac tgtctctgca
421 gccaaaacga cacccccatc tgtctatcca ctggcccctg gatctgctgc ccaaactaac
481 tccatggtga ccctgggatg cctggtcaag ggctatttcc ctgagccagt gacagtgacc
541 tggaactctg gatccctgtc cagcggtgtg cacaccttcc cagctgtcct gcagtctgac
601 ctctacactc tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggcccag ccagaccgtc
661 acctgcaacg ttgcccaccc ggccagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgtgcccagg
721 gattgtggtt gtaagccttg catatgtaca gtcccagaag tatcatctgt cttcatcttc
781 cccccaaagc ccaaggatgt gctcaccatt actctgactc ctaaggtcac gtgtgttgtg
841 gtagacatca gcaaggatga tcccgaggtc cagttcagct ggtttgtaga tgatgtggag
901 gtgcacacag ctcagacgca accccgggag gagcagttca acagcacttt ccgctcagtc
961 agtgaacttc ccatcatgca ccaggactgg ctcaatggca aggagttcaa atgcagggtc
1021 aacagtgcag ctttccctgc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa aggcagaccg
1081 aaggctccac aggtgtacac cattccacct cccaaggagc agatggccaa ggataaagtc
1141 agtctgacct gcatgataac agacttcttc cctgaagaca ttactgtgga gtggcagtgg
1201 aatgggcagc cagcggagaa ctacaagaac actcagccca tcatggacac agatggctct
1261 tacttcgtct acagcaagct caatgtgcag aagagcaact gggaggcagg aaatactttc
1321 acctgctctg tgttacatga gggcctgcac aaccaccata ctgagaagag cctctcccac
1381 tctcctggta aatga
18 H02 의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 125)
1 mgwlwnllfl maaaqsaqaq iqlvqsgpel kkpgeavkis ckssgytftt ygmswvkqap
61 gralkwmgwi ntysgvptya ddfkgrfafs lessastayl qinnlknedt atyfcargrd
121 gyqvawfayw gqgtlvtvsa akttppsvyp lapgsaaqtn smvtlgclvk gyfpepvtvt
181 wnsgslssgv htfpavlqsd lytlsssvtv psstwpsqtv tcnvahpass tkvdkkivpr
241 dcgckpcict vpevssvfif ppkpkdvlti tltpkvtcvv vdiskddpev qfswfvddve
301 vhtaqtqpre eqfnstfrsv selpimhqdw lngkefkcrv nsaafpapie ktisktkgrp
361 kapqvytipp pkeqmakdkv sltcmitdff peditvewqw ngqpaenykn tqpimdtdgs
421 yfvysklnvq ksnweagntf tcsvlheglh nhhtekslsh spgk
18 H02 의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 126)
1 atgttctcac tagctcttct cctcagtctt cttctcctct gtgtctctga ttctagggca
61 gaaacaactg tgacccagtc tccagcatcc ctgtccatgg ctataggaga taaagtcacc
121 atcagatgca taaccagcac tgatattgat gatgatatga actggttcca gcagaagcca
181 ggggaacctc ctaagctcct tatttcagaa ggcaatactc ttcgtcctgg agtcccatcc
241 cgattctccg gcagtggcta tggtacagat tttattttta caattgaaaa catgctctct
301 gaagatgttg cagattacta ctgtttgcaa agtgataact tgccgtacac gttcggaggg
361 gggaccaagc tggaaataaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca
421 tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac
481 cccagagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggtgtcctg
541 aacagttgga ctgatcagga cagcaaagac agcacctaca gcatgagcag caccctcaca
601 ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca
661 tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gttag
18 H02 의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 127)
1 mfslalllsl lllcvsdsra ettvtqspas lsmaigdkvt ircitstdid ddmnwfqqkp
61 geppkllise gntlrpgvps rfsgsgygtd fiftienmls edvadyyclq sdnlpytfgg
121 gtkleikrad aaptvsifpp sseqltsgga svvcflnnfy prdinvkwki dgserqngvl
181 nswtdqdskd stysmsstlt ltkdeyerhn sytceathkt stspivksfn rnec
22A02의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 128)
1 atgggatgga gctgtatcat tgtcctcttg gtatcaacag ctacaggtgt ccactcccag
61 gtccaactgc agcagcctgg ggctgagctg gtgaggcctg ggacttcagt gaagttgtcc
121 tgcaaggctt ctggctacac cttcaccaac tactggatgc actgggtaaa gcagaggcct
181 ggacaaggcc ttgagtggat cggaatgatt gatccttctg atagttatac taactacaat
241 ccaaagttca agggtaaggc cacattgact gtagacacat cctccagcac agcctacatg
301 cagctcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtgcaag aaactactct
361 ggggactact ggggccaagg caccactctc acagtctcct cagccaaaac gacaccccca
421 tctgtctatc cactggcccc tggatctgct gcccaaacta actccatggt gaccctggga
481 tgcctggtca agggctattt ccctgagcca gtgacagtga cctggaactc tggatccctg
541 tccagcggtg tgcacacctt cccagctgtc ctgcagtctg acctctacac tctgagcagc
601 tcagtgactg tcccctccag cacctggccc agccagaccg tcacctgcaa cgttgcccac
661 ccggccagca gcaccaaggt ggacaagaaa attgtgccca gggattgtgg ttgtaagcct
721 tgcatatgta cagtcccaga agtatcatct gtcttcatct tccccccaaa gcccaaggat
781 gtgctcacca ttactctgac tcctaaggtc acgtgtgttg tggtagacat cagcaaggat
841 gatcccgagg tccagttcag ctggtttgta gatgatgtgg aggtgcacac agctcagacg
901 caaccccggg aggagcagtt caacagcact ttccgctcag tcagtgaact tcccatcatg
961 caccaggact ggctcaatgg caaggagttc aaatgcaggg tcaacagtgc agctttccct
1021 gcccccatcg agaaaaccat ctccaaaacc aaaggcagac cgaaggctcc acaggtgtac
1081 accattccac ctcccaagga gcagatggcc aaggataaag tcagtctgac ctgcatgata
1141 acagacttct tccctgaaga cattactgtg gagtggcagt ggaatgggca gccagcggag
1201 aactacaaga acactcagcc catcatggac acagatggct cttacttcgt ctacagcaag
1261 ctcaatgtgc agaagagcaa ctgggaggca ggaaatactt tcacctgctc tgtgttacat
1321 gagggcctgc acaaccacca tactgagaag agcctctccc actctcctgg taaa
22A02의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 129)
1 mgwsciivll vstatgvhsq vqlqqpgael vrpgtsvkls ckasgytftn ywmhwvkqrp
61 gqglewigmi dpsdsytnyn pkfkgkatlt vdtssstaym qlssltseds avyycarnys
121 gdywgqgttl tvssakttpp svyplapgsa aqtnsmvtlg clvkgyfpep vtvtwnsgsl
181 ssgvhtfpav lqsdlytlss svtvpsstwp sqtvtcnvah passtkvdkk ivprdcgckp
241 cictvpevss vfifppkpkd vltitltpkv tcvvvdiskd dpevqfswfv ddvevhtaqt
301 qpreeqfnst frsvselpim hqdwlngkef kcrvnsaafp apiektiskt kgrpkapqvy
361 tipppkeqma kdkvsltcmi tdffpeditv ewqwngqpae nykntqpimd tdgsyfvysk
421 lnvqksnwea gntftcsvlh eglhnhhtek slshspgk
22A02의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 130)
1 atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat
61 gttttgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc
121 tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agtaatggaa acacctattt agaatggtac
181 ctgcagaaac caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct
241 ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc
301 agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tattgctttc aaggttcata tgttccgtgg
361 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc
421 atcttcccac catccagtga gcagttaaca tctggaggtg cctcagtcgt gtgcttcttg
481 aacaacttct accccagaga catcaatgtc aagtggaaga ttgatggcag tgaacgacaa
541 aatggtgtcc tgaacagttg gactgatcag gacagcaaag acagcaccta cagcatgagc
601 agcaccctca cattgaccaa ggacgagtat gaacgacata acagctatac ctgtgaggcc
661 actcacaaga catcaacttc acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgt
22A02의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 131)
1 mklpvrllvl mfwipasssd vlmtqtplsl pvslgdqasi scrssqsivh sngntylewy
61 lqkpgqspkl liykvsnrfs gvpdrfsgsg sgtdftlkis rveaedlgvy ycfqgsyvpw
121 tfgggtklei kradaaptvs ifppsseqlt sggasvvcfl nnfyprdinv kwkidgserq
181 ngvlnswtdq dskdstysms stltltkdey erhnsytcea thktstspiv ksfnrnec
24 C05 의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 132)
1 atgaacttcg ggctcagctt gatgttcctt gtccttgtct taaaaggtgt ccagtgtgag
61 gtgcagctgg tggaatctgg gggaggctta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc
121 tgtgcagcct ctggattcac tttcagtgac tatgccatgt cttgggttcg ccagactccg
181 gaaaagaggc tggagtgggt cgcaaccatt agtgatggtg gtacttacac ctactatcca
241 gacaatgtaa agggccgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacaa cctgtacctg
301 caaatgagcc atctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt actgtgcaag agaatggggt
361 gattacgacg gatttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctcggccaaa
421 acgacacccc catctgtcta tccactggcc cctggatctg ctgcccaaac taactccatg
481 gtgaccctgg gatgcctggt caagggctat ttccctgagc cagtgacagt gacctggaac
541 tctggatccc tgtccagcgg tgtgcacacc ttcccagctg tcctgcagtc tgacctctac
601 actctgagca gctcagtgac tgtcccctcc agcacctggc ccagccagac cgtcacctgc
661 aacgttgccc acccggccag cagcaccaag gtggacaaga aaattgtgcc cagggattgt
721 ggttgtaagc cttgcatatg tacagtccca gaagtatcat ctgtcttcat cttcccccca
781 aagcccaagg atgtgctcac cattactctg actcctaagg tcacgtgtgt tgtggtagac
841 atcagcaagg atgatcccga ggtccagttc agctggtttg tagatgatgt ggaggtgcac
901 acagctcaga cgcaaccccg ggaggagcag ttcaacagca ctttccgctc agtcagtgaa
961 cttcccatca tgcaccagga ctggctcaat ggcaaggagt tcaaatgcag ggtcaacagt
1021 gcagctttcc ctgcccccat cgagaaaacc atctccaaaa ccaaaggcag accgaaggct
1081 ccacaggtgt acaccattcc acctcccaag gagcagatgg ccaaggataa agtcagtctg
1141 acctgcatga taacagactt cttccctgaa gacattactg tggagtggca gtggaatggg
1201 cagccagcgg agaactacaa gaacactcag cccatcatgg acacagatgg ctcttacttc
1261 gtctacagca agctcaatgt gcagaagagc aactgggagg caggaaatac tttcacctgc
1321 tctgtgttac atgagggcct gcacaaccac catactgaga agagcctctc ccactctcct
1381 ggtaaa
24 C05 의 전장 중쇄 서열( 중쇄 가변 영역 및 IgG1 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 133)
1 mnfglslmfl vlvlkgvqce vqlvesgggl vkpggslkls caasgftfsd yamswvrqtp
61 ekrlewvati sdggtytyyp dnvkgrftis rdnaknnlyl qmshlksedt amyycarewg
121 dydgfdywgq gttltvssak ttppsvypla pgsaaqtnsm vtlgclvkgy fpepvtvtwn
181 sgslssgvht fpavlqsdly tlsssvtvps stwpsqtvtc nvahpasstk vdkkivprdc
241 gckpcictvp evssvfifpp kpkdvltitl tpkvtcvvvd iskddpevqf swfvddvevh
301 taqtqpreeq fnstfrsvse lpimhqdwln gkefkcrvns aafpapiekt isktkgrpka
361 pqvytipppk eqmakdkvsl tcmitdffpe ditvewqwng qpaenykntq pimdtdgsyf
421 vysklnvqks nweagntftc svlheglhnh htekslshsp gk
24 C05 의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 134)
1 atggacatga gggttcctgc tcacgttttt ggcttcttgt tgctctggtt tccaggtacc
61 agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccttat ctgcctctct gggagaaaga
121 gtcagtctca cttgtcgggc aagtcaggaa attagtggtt acttaagctg gcttcagcag
181 aaaccagatg gaactattaa acgcctgatc tacgccgcat ccactttaga ttctggtgtc
241 ccaaaaaggt tcagtggcag taggtctggg tcagattatt ctctcaccat cggcagcctt
301 gagtctgaag atcttgcaga ctattactgt ctacaatatg atagttatcc gtacacgttc
361 ggagggggga ccaagctgga aataaaacgg gctgatgctg caccaactgt atccatcttc
421 ccaccatcca gtgagcagtt aacatctgga ggtgcctcag tcgtgtgctt cttgaacaac
481 ttctacccca gagacatcaa tgtcaagtgg aagattgatg gcagtgaacg acaaaatggt
541 gtcctgaaca gttggactga tcaggacagc aaagacagca cctacagcat gagcagcacc
601 ctcacattga ccaaggacga gtatgaacga cataacagct atacctgtga ggccactcac
661 aagacatcaa cttcacccat tgtcaagagc ttcaacagga atgagtgt
24 C05 의 전장 경쇄 서열( 카파쇄 가변 영역 및 불변 영역)을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 135)
1 mdmrvpahvf gflllwfpgt rcdiqmtqsp sslsaslger vsltcrasqe isgylswlqq
61 kpdgtikrli yaastldsgv pkrfsgsrsg sdysltigsl esedladyyc lqydsypytf
121 gggtkleikr adaaptvsif ppsseqltsg gasvvcflnn fyprdinvkw kidgserqng
181 vlnswtdqds kdstysmsst ltltkdeyer hnsytceath ktstspivks fnrnec
편의상, 표 4는 서열 리스트에서 제시된 것들과 본 실시예에서 논의된 항체들의 전체길이 서열들 사이의 일치를 보여주는 일치 차트를 제공한다.
SEQ ID No . 핵산 또는 단백질
108 04D01 중쇄가변 + IgG1 불변핵산
109 04D01 중쇄가변 + IgG1 불변단백질
110 04D01 카파 가변 + 불변핵산
111 04D01 카파 가변 + 불변단백질
112 09D03 중쇄가변 + IgG2b 불변핵산
113 09D03 중쇄가변 + IgG1 불변단백질
114 09D03 카파 가변 + 불변핵산
115 09D03 카파 가변 + 불변단백질
116 11G01 중쇄가변 + IgG1 불변핵산
117 11G01 중쇄가변 + IgG1 불변단백질
118 11G01 카파 가변 + 불변핵산
119 11G01 카파 가변 + 불변단백질
120 12A07 중쇄가변 + IgG1 불변핵산
121 12A07 중쇄가변 + IgG1 불변단백질
122 12A07 카파 가변 + 불변핵산
123 12A07 카파 가변 + 불변단백질
124 18H02 중쇄가변 + IgG1 불변핵산
125 18H02 중쇄가변 + IgG1 불변단백질
126 18H02 카파 가변 + 불변핵산
127 18H02 카파 가변 + 불변단백질
128 22A02 중쇄가변 + IgG1 불변핵산
129 22A02 중쇄가변 + IgG1 불변단백질
130 22A02 카파 가변 + 불변핵산
131 22A02 카파 가변 + 불변단백질
132 24C05 중쇄가변 + IgG1 불변핵산
133 24C05 중쇄가변 + IgG1 불변단백질
134 24C05 카파 가변 + 불변핵산
135 24C05 카파 가변 + 불변단백질
실시예 3-결합 친화성
재조합 사람 ErbB3/Fc 융합 단백질(rhErbB3-Fc)에 대한 단일클론 항체들 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05의 결합 친화성 및 결합 동역학을 Biacore? T100(Biacore) 장비를 사용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 측정하였다.
벤더의 지시에 따라 토끼 항-마우스 IgG들(Biacore, Cat. No. BR-1008-38)을 표준 결합 프로토콜을 사용하여 아민 결합(BIAcore, Cat. No. BR-1000-50)에 의해 카르복시메틸화 덱스트란 CM4 센서 칩들(Biacore, Cat. No. BR-1005-34) 위에 고정하였다. 0.05% 계면활성제 P20((Biacore, Cat. No. BR-1000-54)을 전기영동용 완충용액(running buffer)으로서 포함하는 PBS(Invitrogen, Cat. No. 14040-133)를 사용하여 25℃에서 분석을 수행하였다.
항체들을 10ml/분의 유속으로 개별적인 유동 세포(flow cell)들 내에 포획하였다. 30 RU와 60 RU 사이에서 Rmax를 얻도록 각 항체에 대해 주입 시간을 변화시켰다. 완충액 또는 전기영동용 완충액에 희석된 rhErbB3-Fc를 60ml/분으로 300초 동안 기준표면(항체 포획 없음)과 활성표면(검사될 항체)에 대해 차례로 주입하였다. 3600초까지 해리상을 관찰하였다. 이후, pH 1.7(pH 1.5(Biacore, Cat. No. BR-1003-54)와 pH 2.0(Biacore, Cat. No. BR-1003-55)의 글리신으로 만들어진) 10 mM Glycine-HCl을 60 ?/분의 유속으로 60초로 2회 주입하여 표면을 재생하였다. 검사된 rhErbB3-Fc 농도 범위는 0.125 nM 내지 20 nM이었다.
이중 표준 공제(double reference subtraction)로 BIAevaluation 소프트웨어(Biacore)의 운동함수를 사용하여 운동 변수들을 결정하였다. 각 항체에 대한 운동 변수들, ka(분리율 상수), kd(분리율 상수) 및 KD(평형 분리 상수)를 결정하였다. 25℃에서 rhErbB3-Fc에 대한 단일클론 항체들의 운동값들을 표 5에 요약하였다.
항체 ka(1/Ms) 표준편차 kd(1/s) 표준편차 KD(M) 표준편차
n
04D01 3.8E+05 3.0E+04 9.3E-05 1.9E-05 2.5E-10 5.6E-11 5
09D03 2.7E+05 3.2E+04 2.0E-05 1.2E-05 8.0E-11 5.5E-11 3
11G01 2.7E+05 9.2E+04 2.2E-05 9.6E-06 9.1E-11 5.5E-11 4
12A07 6.2E+05 8.1E+04 1.9E-04 1.0E-04 3.0E-10 1.4E-10 3
18H02 2.8E+05 3.1E+04 2.5E-05 8.8E-06 9.1E-11 3.7E-11 4
22A02 7.0E+05 8.1E+04 2.2E-04 1.4E-04 3.2E-10 2.4E-10 3
24C05 1.5E+06 2.0E+05 9.2E-06 3.0E-06 6.5E-12 2.8E-12 4
표 5의 데이터는 항체들이 약 350 pM 이하, 250 pM 이하, 200 pM 이하, 150 pM 이하, 100 pM 이하, 50 pM 이하, 또는 10 pM 이하의 KD를 갖고서 rhErbB3와 결합한다는 것을 나타낸다.
실시예 4-무력화 활성
본 실시예에서, NRG1-β1 및 NRG1-α1에 대한 rhErbB3 결합을 억제하는 능력에 대해 실시예 1에서 생산된 항체들을 검사하였다. NRG1-β1에 결합하는 hErbB3의 억제에 대해 항체들을 전기화학발광(ECL) 분석으로 검사하였다. MA2400 96-웰 표준 결합 플레이트들(Meso Scale Discovery, Cat. No. L15XA-6)을 PBS(Invitrogen, Cat. No. 14040-133)에서 하룻밤 동안 4℃에서 0.5 μg/mL rhErbB3/Fc(R&D systems, Cat. No. 348-RB) 50 μl로 교반없이 코팅하였다. 이후, PBS+0.1% Tween20(Sigma P5927)으로 플레이트들을 3회 세정하였고 5% BSA(Sera Care Life Sciences, Cat. No. AP-4510-80)를 포함하는 200 μl의 PBS로 상온에서 1.5 시간 동안 차단처리하였다. 플레이트들을 PBS로 3회 세정 후, 25 μl의 항체 희석액을 상온에서 교반하여 다른 시간 동안 플레이트들에 첨가하였다. 리간드 NRG1-β1(R&D Systems, Cat. No. 377-HB, 26kDa)을 0.25 μg/ml의 최종 농도로 웰들에 첨가하였다. 플레이트들을 PBS로 3회 세정하였고, 상온에서 1시간 동안 교반하며 SULTO-TAG 스트렙타비딘(Meso Scale Discovery, Cat. No R32AD-5)으로 1시간 동안 미리배양된 사람 NRG1-β1(R&D systems, Cat. No BAF377)에 대항하여 1 μg/mL 비오티닐화된 항체 25 μl로 배양하였다. 이후, 플레이트들을 PBS로 3회 세정하였고, Sector? Imager 2400(Meso Scale Discovery) 장치 상에서 플레이트들을 분석하기 전에 1X 리드(read) 완충액(Meso Scale Discovery, Cat. No. R92TC-1) 150 μl를 각 웰에 첨가하였다.
ErbB3와 NRG1-β1의 상호작용은 항체 04D01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05 에 의해 억제되었다(도 6a). rhErbB3와 NRG1-β1의 상호작용은 항체 09D03에 의해 증가하였지만, 항체 11G01에 의한 것만큼은 증가되지 않았다 (도 6b).
항체들(즉, 04D01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05)의 경우 rhErbB3에 대한 NRG1-β1 결합의 무력화를 위한 쥐과 동물 항-사람 ErbB3 항체 IC50 값들을 계산하여 표 6에 요약하였다.
IC50(nM)
항체 평균 표준편차 n
04D01 0.2232 0.0711 4
12A07 0.2351 0.0530 4
18H02 0.3460 0.0873 4
22A02 0.2418 0.0755 4
24C05 0.3367 0.0764 4
결과들은 항체들 04D01, 12A07, 18H02, 22A02, 및 24C05가 rhErbB3에 대한 NRG1-β1 결합을 효율적으로 무력화시켰다는 것을 보여준다. 항체 09D03 및 11G01은 hErbB3에 대한 hNRG1-β1 결합을 증진시켰다.
제2 ErbB3 리간드, NRG1-α1에 대한 hErbB3 결합의 억제에 대해 ECL 분석으로 항체들을 검사하였다. rhErbB3에 대한 NRG1-α1의 결합 억제를 분석하기 위해, 플레이트된 rhErbB3/Fc(R&D 4518-RB) 및 리간드 NRG1-α1(Thermo Scientific, RP-317-P1AX)의 농도들이 각각 1 μg/ml 및 1.5 μg/ml였다는 하기 변화들을 제외하면, NRG1-β1을 위해 사용된 동일 방법이 사용되었다
rhErbB3와 NRG1-α1의 상호작용은 11G01, 12A07, 18H02, 22A02, 및 24C05 IgG1에 의해 억제되었고, 항체 09D03에 의해 증진되었다.
실시예 5- ErbB3 도메인 II 에 대한 결합
본 실시예에서, hErbB3-ECD의 이합체화 도메인(도메인 2)에 대한 결합을 위해 실시예 1에서 생산된 항체들을 검사하였다. Her2의 도메인 2(119 아미노산, 위치 AA220-338) 대신, hErbB3의 도메인 2(118 아미노산, 위치 210-327)이 전장 Her2 수용체 내로 복제되었다. 혼성 구조체 Her2/3d2가 pLenti6.3으로 복제되어 293T 세포의 일시적 형질주입에 의해 ViraPower(상표명) Lentiviral Support Kit(Invitrogen, Cat. No. K497000)를 사용하여 레티바이러스로 패키지화되었다. CHO 세포들은 Her2/3d2 혼성 단백질을 발현하는 레티바이러스로 감염되었다. 이들 가공된 CHO 세포들에 대해 Her2/3d2에 대한 항-ErbB3 혼성 상청액들의 결합을 설포-태그가 붙은 항-마우스 항체들을 가지고 ECL로 검사하였다. CHO 세포들의 세포 표면 상에 발현된 키메라 단백질 Her2/3d2에 대한 혼성 상청액들의 결합에 대한 데이터를 도 8에 요약하였다. 이들 결과들은 항체들 09D03 및 11G01이 ErbB3 도메인 II, AA210-327에 결합되었다는 것을 나타낸다.
실시예 6-항-증식성 활성
본 실시예는 세포들의 NRG1-β1 의존형 증식을 억제하는 능력을 위해 실시예 1에서 생산된 항체들의 특징을 설명한다. 사람 Her2 및 ErbB3 둘 모두를 발현하도록 조작된 BaF/3 세포 시스템에서 그리고 Her2 및 ErbB3 둘 모두를 자연적으로 발현하고 NRG1-β1 자극에 반응하여 성장하는 사람 MCF7 유방암 세포들에서 항체들을 검사하였다.
BaF/3 세포들은 사람 Her2 또는 사람 ErbB3를 발현하도록 조작된 두 개의 레티바이러스에 의해 감염되었다. 블라스티시딘(15 ?/ml; Invitrogen, Cat. No. R21001)으로 감염된 세포들을 선택하였고, 개개의 콜로니들을 분리하여 두 수용체들의 발현에 대해 검사하였다. Her2/ErbB3 발현 콜로니들을 [80% RPMI 배지 1640(GIBCO, Cat. No. 11875-093), 10% 소태아혈청(GIBCO, Cat. No. 10438-026) 및 10% WEHI 세포 조건 배지 {90% ISCOVE'의 변형된 Dulbecco'의 배지(GIBCO, Cat. No.12440053), 10% 소태아혈청(GIBCO, Cat. No. 10438-026) + 2 mM L-글루타민(GIBCO, Cat. No.25030-081) + 0.0025 mM 메르캅토에탄올(Invitrogen, Cat. No. 21985-023)}]으로 블라스티시딘 선별된 상태로 배양조직에 유지하였다. 길항 ErbB3 항체들을 스크리닝하기 위해, 세포들은 PBS로 린스되었고 블라스티시딘 및 WEHI 조건 배지 없이 성장되었다. NRG-β1(100 ng/ml) 및 다양한 농도의 항체들(100 μl의 최종 용적에 0.018-5000 ng/ml)의 존재 하에 96-웰 플레이트(5,000 세포/웰)에서 분석을 수행하였다. NRG1-β1 자극 후 3~4일 동안 MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석을 수행하였다.
쥐 항-사람 ErbB3 항체들에 의한 Her2/ErbB3-BaF/3의 NRG1-β1 의존형 세포 증식의 투여량 의존형 억제의 예를 도 9에 도시하였다. 단일클론 항체들(즉, 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05)로 NRG1-β1 의존형 Her2/ErbB3-BaF/3 세포주 증식의 억제 데이터를 표 7에 요약하였다.

Her2/ErbB3-BaF/3, NRG1-β1 의존형 증식
항체 IC50(nM)-평균 표준편차 n
04D01 0.373 0.061 3
09D03 1.395 0.268 3
11G01 1.934 0.116 3
12A07 0.854 0.059 3
18H02 1.930 0.276 3
22A02 1.291 0.151 3
24C05 0.145 0.031 3
표 7의 결과들은 항체들, 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05가 Her2/ErbB3를 발현하는 BaF/3 세포들의 NRG1-β1-유도 증식을 강하게 억제하였다는 것을 보여준다.
ATCC가 추천한 것처럼, MCF7 세포들(ATCC, Cat. No. HTB-22)을 유지하였다. 세포들을 96-웰 플레이트에 웰당 5,0μ00 세포로 배양하였다. 하룻밤 동안 혈청이 없는 상태로 있으면서 세포들에게 아무것도 공급하지 않았다. 다음 날, NRG1-β1(40 ng/ml) 및 다양한 농도의 항체들(100 μl의 최종 용적에서 12.8 pg/ml-20 μg/ml)을 세포에 첨가하였다. NRG1-β1 자극 후 3일 동안 MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석을 수행하였다.
쥐 항-사람 ErbB3 항체들에 의한 MCF7 세포들의 NRG1-β1 의존형 세포 증식의 투여량 의존형 억제의 예를 도 10에 도시하였다. 항체들, 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05로 NRG1-β1 의존형 MCF7 세포 증식의 억제 데이터를 표 8에 요약하였다.

MCF7 세포들, NRG1-β1 의존형 증식
항체 IC50(nM)-평균 표준편차 n
04D01 0.47 0.23 3
09D03 2.28 0.60 3
11G01 1.98 1.34 3
12A07 0.74 0.48 3
18H02 1.00 0.20 3
22A02 1.62 0.60 3
24C05 0.39 0.04 3
표 8의 결과들은 항체들, 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05가 MCF7 세포들의 NRG1-β1-유도 증식을 강하게 억제하였다는 것을 보여준다.
사람 암 세포들을 발현하는 ErbB3의 증식을 억제하는 능력에 대해 실시예 1에서 생산된 항체들을 검사하였다. 유방암 세포 SKBR-3은 Her2를 과다발현하고 Her2 특이적 억제 항체들에 민감하다.
ATCC가 추천한 것처럼, SKBR-3 세포들(ATCC, Cat. No. HTB-30)을 유지하였다. 5 μg/ml의 항체들의 존재 하에서 외인성 NRG1- β1 없이, 세포들을 96-웰 플레이트에 웰당 5,000 세포로 배양하였다. 배양조직에서 3일 후 MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석을 수행하였다.
쥐과 동물 항-사람 ErbB3 항체들에 의한 SKBR-3 세포들의 세포 증식의 억제의 예가 도 11에 도시되어 있다. 도 11의 결과들은 항체들, 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05가 SKBR-3 세포들의 증식을 억제하였음을 보여준다.
실시예 7-하향 신호전달의 억제
본 실시예는 PI3K 활성화에 대한 해독된 정보로서 ErbB3의 NRG1-β1 의존형 인산화 및 하향 키나제 Akt를 억제하는 능력에 대해 실시예 1에서 생산된 항체들의 특징을 설명한다. 지수적으로 성장하는 세포들에서 ErbB3 및 Akt의 정상 상태 인산화를 억제하는 능력에 대해 이들 항체들을 검사하였다.
ATCC가 추천한 것처럼, 유방암 세포들 SKBR-3 및 MCF7, 그리고 전립선암 세포 DU145를 유지하였다. NRG1-β1 자극 후 5 ?/ml의 항체로 1시간 동안 치료된 세포들에 0% FBS에서 하룻밤 동안 아무것도 공급하지 않았다. R&D 시스템즈(Cat. No DYC1769)사의 포스포-ErbB3 키트 또는 셀 시그날링(Cat. No 7143)사의 포스포-Akt ELISA 키트 중 하나로 용해물들을 ELISA에 의해 분석하였다.
쥐과 동물 항-사람 ErbB3 항체들에 의한 SKBR-3 세포들에서 ErbB3의 NRG1-β1 유도 인산화의 억제의 예가 도 12에 도시되어 있다. 도 12의 결과들은 항체들 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05가 SKBR-3 세포들에서 NRG1-β1에 의해 유도된 ErbB3의 인산화의 적어도 50%를 억제하였다는 것을 나타낸다.
쥐과 동물 항-사람 ErbB3 항체들에 의한 MCF7 및 DU145 세포에서 Akt의 NRG1-β1 유도 인산화의 억제의 예가 도 13a 및 도 13b에 각각 도시되어 있다. 도 13a 및 13b의 결과들은 항체들 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05가 MCF7 및 DU145 세포 둘 모두에서 NRG1-β1에 반응하여 Akt의 인산화의 적어도 80%를 억제하였다는 것을 나타낸다.
5 μg/ml로 항체들의 존재 하에서 1시간 동안 지수적으로 성장하는 세포들을 치료함으로써 유방암 세포주 SKBR-3 및 췌장암 세포주 BxPC3에서 ErbB3 및 Akt의 정상 상태 인산화 상태를 억제하는 항-ErbB3 항체의 능력을 검사하였다.
이들 실험들의 웨스턴 블롯(blot) 분석은 항체들 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05가 SKBR-3 및 BxPC3 세포 둘다에서 Akt 및 ErbB3의 인산화의 정상 상태 레벨을 억제하였다는 것을 나타내었다.
실시예 8- NRG1 -β1-유도 EGFR 인산화의 억제
본 실시예에서, 난소암 세포주 NCI/ADR-RES에서 EGFR의 NRG1-β1 의존형 인산화를 억제하는 능력에 대해 실시예 1에서 생산된 항체들을 검사하였다. 15분 동안 NRG1-β1(20 ng/ml) 자극 후 1시간 동안 항체(5 μg/ml)로 미리 처치된 NCI/ADR-RES 세포들(DTP/DCTD NCI 종양 보관소)에 0% FBS에서 하룻밤 동안 아무것도 공급하지 않았다. 티로신 1068에 대한 EGFR의 인산화를 웨스턴 블롯으로 분석하였다. 이들 실험의 결과들은 항체들 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05가 NCI/ADR-RES 세포들에서 NRG1-β1에 반응하여 EGFR의 인산화를 억제하였다는 것을 나타내었다.
실시예 9- EGF -유도 ErbB3 인산화의 억제
본 실시예에서, EGFR 과발현 상피암 세포주 A431에서 ErbB3의 EGF 의존형 인산화를 억제하는 능력에 대해 실시예 1에서 생산된 항체들을 검사하였다. 15분 동안 EGF(R&D 시스템즈, Cat. No. 236-EG)(50 ng/ml) 자극 후 항체(5 μg/ml)로 1시간 동안 사전 치료된 A431 세포들(ATCC, Cat. No CRL-1555)에 0% FBS에서 하룻밤 동안 아무것도 공급하지 않았다. ErbB3의 인산화를 웨스턴 블롯으로 분석하였다. 이 실험의 결과들은 항체들 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05가 A431 세포들에서 EGF에 반응하여 ErbB3의 인산화를 다양한 정도로 억제하였다는 것을 나타내었다.
실시예 10- NRG1 -β1-유도 Her2 / ErbB3 이종이량체 형성의 억제
본 실시예는 SKBR-3 세포들에서 NRG1-β1에 반응하여 Her2/ErbB3 이량체의 형성을 억제하는 능력에 대해 실시예 1에서 생산된 항체들의 특징을 설명한다. NRG1-β1 자극(30 ng/ml, 30분) 후 5 μl/ml의 항체로 1시간 동안 처치된 유방암 세포들 SKBR-3에 0% FBS에서 하룻밤 동안 아무것도 공급하지 않았다. 용해물들은 항-Her2 항체(R&D systems, Cat. No. BAF1129)로 면역침강되었고, 다중클론 항-ErbB3 항체(Santa Cruz, Cat. No. SC285)를 사용하여 웨스턴 블롯으로 분석되었다.
본 실험의 결과들은 항체들, 04D01, 09D03, 11G01, 12A07, 18H02, 22A02 및 24C05가 SKBR-3 세포들에서 NRG1-β1-유도 Her2/ErbB3 이량체 형성을 억제하였다는 것을 보여준다.
실시예 11- BxPC3 종양 이종이식 성장의 억제
종양 성장을 억제하는 실시예 1에서 생산된 쥐과 동물 단일클론 항체들의 능력을 췌장의 BxPC3 이종이식 모델로 검사하였다. 사람 췌장 BxPC3 세포들은 10% 소태아혈청을 포함하는 RMPI 배지를 사용하여, 5% CO2를 포함하는 환경에서 37℃ 배양조직에서 성장되었다. BxPC3 세포들은 50% 마트리겔(matrigel)(BD Biosciences, Cat No. 356237)에서 마우스 1마리당 10ⅹ1016개의 세포들을 가진 생후 8주의 암컷 CB.17 SCID 마우스(Taconic Labs)의 옆구리에 피하로 접종되었다. 버니어 캘리퍼스를 사용하여 주당 2회 종양을 측정하였다. 폭ⅹ폭ⅹ길이/2의 식을 사용하여 종양 용적을 계산하였다. 종양이 약 200 mm3에 도달시, 마우스들을 각 10마리의 9개의 군으로 무작위 추출하였다. 하나의 군은 PBS를 투여받았고, 다른 군은 사람 IgG 대조(huIgG)를 투여받았다. 나머지 8개의 군들의 각각은 항체들 중 하나, 04D01, 09D03, 18H02, 11G01, 24C05, 22A02, 또는 12A07을 투여받았다. 모든 항체들은 20 mg/kg 체중으로, 주당 2회, 6주 동안 복강내 주사로 투여받았다. 종양 용적과 마우스 체중을 주당 2회 기록하였다. ANOVA를 사용하여 종양 성장 억제를 분석하였고 PBS 대조에 비해 백분율 억제로 표시하였다.
도 14의 결과들은 항체 24C05가 이 모델에서 종양 성장을 76%만큼 억제하였다는 것을 보여준다(p<0.001). 항체들, 04D01, 18H02 및 11G01은 이 모델에서 64%, 71%, 및 72%로 종양 성장을 억제하였다(p<0.001). 항체들 12A07 및 22A02는 최소 활성, 즉 약 40% 종양 성장 억제를 나타내었고, 한편 항체 09D03은 이 모델에서 60% 종양 성장 억제를 나타내었다.
실시예 12-항- ErbB3 항체들의 사람화
A. 사람화 및 키메라 항- ErbB3 항체들의 구조
본 실시예는 24C0로 표시된 쥐과 동물 항체의 사람화 및 결과적으로 사람화된 항체들의 특성을 설명한다. 사람화된 항-ErbB3 항체들은 SUPERHUMANIZATIONTM 방법(Arana Therapeutics Ltd. 및 Hwang, W.Y. 등(2005) Methods 36:35-42) 또는 역돌연변이를 사용하는 CDR 이식 방법(일부 사람 프레임워크 잔기들은 쥐과 동물 잔기들로 변화되었다)을 사용하여 설계되었다(예를 들어, 미국특허 제5,530,101호; 제5,693,761호; 제5,693,762호; 제5,585,089호; 제6,180,370호; 제7,022,500호 참조). 중쇄 CDR1의 예외로, 사람 프레임워크들 위로 CDR을 이식하기 위해 Kabat CDR 정의들이 사용되었다. Kabat 정의와 Chothia 정의의 조합이 중(heavy) CDR1을 이식하기 위해 사용되었다. 설계된 아미노산 서열들은 코돈-최적화 DNA 서열들로 변환되었고 (다음 순서로) 5' HindIII 제한 부위, Kozak 공통 서열, 아미노 말단 신호 서열, 사람화된 가변 영역, 사람 IgG1 또는 카파 불변 영역, 정지 코돈, 및 3 EcoRI 제한 부위를 포함하도록 DNA2.0, Inc. 에 의해 합성된다. 추가로, 하나의 사람화된 중쇄, Sh24C05 Hv3-11 중 IgG1은 중첩 연장(overlap extension) PCR을 사용하여 변형되어 사람화를 증진시켰고, 결국 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중쇄 IgG1이 되었다. Sh24C05 Hv3-11 N62S 중쇄의 사람 IgG2 버전 또한 구성되었다.
본원에서 설명된 것처럼, SUPERHUMANIZATIONTM 방법에 따라 사람화된 항-ErbB3 항체 사슬들은 항체 사슬 이름 앞에 접두사 "Sh"와 함께 표시된다. 본원에서 설명된 것처럼, 역돌연변이를 가진 CDR 이식 방법에 의해 사람화된 항-ErbB3 항체 사슬들은 항체 사슬 이름 앞에 접두사 "Hu"와 함께 표시된다.
키메라(쥐과 동물 가변 영역 및 사람 불변 영역) 24C05 중(사람 IgG1) 및 경(사람 카파) 사슬들 또한 구성되었다. (다음 순서로) 5' HindIII 제한 부위, Kozak 공통 서열, 아미노 말단 신호 서열, 마우스 가변 영역, 사람 IgG1 또는 카파 불변 영역, 정지 코돈, 및 3' EcoRI 제한 부위를 포함하는 중첩 연장 PCR을 사용하여 쥐과 동물 가변 영역들은 사람 불변 영역에 융합되었다.
사람화 및 키메라 중쇄들은 In-FusionTM PCR 클로닝(Clontech)을 사용하여 HindIII 및 EcoRI 부위를 통해 pEE6.4(Lonza Biologics)로 서브복제되었다. 사람화 및 키메라 카파 경쇄들은 In-FusionTM PCR 클로닝을 사용하여 HindIII 및 EcoRI 부위를 통해 pEE14.4(Lonza Biologics)로 서브복제되었다.
사람화된 항체 사슬들 또는 키메라 항체 사슬들은 293T 세포들로 일시적으로 형질주입되어 항체를 생산하였다. 항체는 이후의 생체 외 분석을 위해 세포 배양 배지 상청액에서 정제되거나 사용되었다. 사람 ErbB3에 대한 키메라 항체 및 사람화 항체의 결합을 아래와 같이 측정하였다. 결과들을 표 15에 요약하였다.
추가로, 많은 양의 정제된 사람화 항체를 생산하기 위해, 일부 사람화 항체 중쇄 및 경쇄 조합들은 GS SystemTM(Lonza Biologics)을 사용하여 CHOK1SV 세포들에서 안정적으로 발현되었다. pEE6.4와 pEE14.4계 벡터들을 결합함으로써 단일 발현 벡터가 구성되었다. 먼저, 전장 사람화 중쇄 cDNA를 포함하는 pEE6.4를 NotI 및 SalI로 소화시켜 hCMV-MIE 촉진제 + 전장 사람화 중쇄 cDNA + SV40 polyA 단편을 분리하였다. 이 단편을 NotI/SalI 부위들을 통해 전장 사람화 경쇄 cDNA를 이미 포함하는 pEE14.4 벡터에 삽입하여, 중쇄 및 경쇄를 동시 발현하는 발현 벡터를 생성하였다. 조합된 중쇄 및 경쇄 벡터를 선형화하여 CHOK1SV 세포들에 형질주입하였다. 메티오닌 술폭시민의 존재 하에 안정한 클론들을 선택하였다.
사람화 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역들의 가능한 조합들 각각은 아래의 표 9에 기재되어 있다.
경쇄 가변 영역 중쇄 가변 영역
Hu24C05 KvA(SEQ ID NO: 174) Hu24C05 HvA(SEQ ID NO: 162)
Hu24C05 KvA(SEQ ID NO: 174) Sh24C05 Hv3-21(SEQ ID NO: 156)
Hu24C05 KvA(SEQ ID NO: 174) Sh24C05 Hv3-23(SEQ ID NO: 158)
Hu24C05 KvA(SEQ ID NO: 174) Sh24C05 Hv3-30(SEQ ID NO: 160)
Hu24C05 KvA(SEQ ID NO: 174) Sh24C05 Hv3-7(SEQ ID NO: 150)
Hu24C05 KvA(SEQ ID NO: 174) Sh24C05 Hv3-11(SEQ ID NO: 152)
Hu24C05 KvA(SEQ ID NO: 174) Sh24C05 Hv3-11 N62S(SEQ ID NO: 154)
Sh24C05 Kv1-16(SEQ ID NO: 166) Hu24C05 HvA(SEQ ID NO: 162)
Sh24C05 Kv1-16(SEQ ID NO: 166) Sh24C05 Hv3-21(SEQ ID NO: 156)
Sh24C05 Kv1-16(SEQ ID NO: 166) Sh24C05 Hv3-23(SEQ ID NO: 158)
Sh24C05 Kv1-16(SEQ ID NO: 166) Sh24C05 Hv3-30(SEQ ID NO: 160)
Sh24C05 Kv1-16(SEQ ID NO: 166) Sh24C05 Hv3-7(SEQ ID NO: 150)
Sh24C05 Kv1-16(SEQ ID NO: 166) Sh24C05 Hv3-11(SEQ ID NO: 152)
Sh24C05 Kv1-16(SEQ ID NO: 166) Sh24C05 Hv3-11 N62S(SEQ ID NO: 154)
Sh24C05 Kv1-17(SEQ ID NO: 168) Hu24C05 HvA(SEQ ID NO: 162)
Sh24C05 Kv1-17(SEQ ID NO: 168) Sh24C05 Hv3-21(SEQ ID NO: 156)
Sh24C05 Kv1-17(SEQ ID NO: 168) Sh24C05 Hv3-23(SEQ ID NO: 158)
Sh24C05 Kv1-17(SEQ ID NO: 168) Sh24C05 Hv3-30(SEQ ID NO: 160)
Sh24C05 Kv1-17(SEQ ID NO: 168) Sh24C05 Hv3-7(SEQ ID NO: 150)
Sh24C05 Kv1-17(SEQ ID NO: 168) Sh24C05 Hv3-11(SEQ ID NO: 152)
Sh24C05 Kv1-17(SEQ ID NO: 168) Sh24C05 Hv3-11 N62S(SEQ ID NO: 154)
Sh24C05 Kv1-33(SEQ ID NO: 170) Hu24C05 HvA(SEQ ID NO: 162)
Sh24C05 Kv1-33(SEQ ID NO: 170) Sh24C05 Hv3-21(SEQ ID NO: 156)
Sh24C05 Kv1-33(SEQ ID NO: 170) Sh24C05 Hv3-23(SEQ ID NO: 158)
Sh24C05 Kv1-33(SEQ ID NO: 170) Sh24C05 Hv3-30(SEQ ID NO: 160)
Sh24C05 Kv1-33(SEQ ID NO: 170) Sh24C05 Hv3-7(SEQ ID NO: 150)
Sh24C05 Kv1-33(SEQ ID NO: 170) Sh24C05 Hv3-11(SEQ ID NO: 152)
Sh24C05 Kv1-33(SEQ ID NO: 170) Sh24C05 Hv3-11 N62S(SEQ ID NO: 154)
Sh24C05 Kv1-9(SEQ ID NO: 164) Hu24C05 HvA(SEQ ID NO: 162)
Sh24C05 Kv1-9(SEQ ID NO: 164) Sh24C05 Hv3-21(SEQ ID NO: 156)
Sh24C05 Kv1-9(SEQ ID NO: 164) Sh24C05 Hv3-23(SEQ ID NO: 158)
Sh24C05 Kv1-9(SEQ ID NO: 164) Sh24C05 Hv3-30(SEQ ID NO: 160)
Sh24C05 Kv1-9(SEQ ID NO: 164) Sh24C05 Hv3-7(SEQ ID NO: 150)
Sh24C05 Kv1-9(SEQ ID NO: 164) Sh24C05 Hv3-11(SEQ ID NO: 152)
Sh24C05 Kv1-9(SEQ ID NO: 164) Sh24C05 Hv3-11 N62S(SEQ ID NO: 154)
Sh24C05 Kv1-39(SEQ ID NO: 172) Hu24C05 HvA(SEQ ID NO: 162)
Sh24C05 Kv1-39(SEQ ID NO: 172) Sh24C05 Hv3-21(SEQ ID NO: 156)
Sh24C05 Kv1-39(SEQ ID NO: 172) Sh24C05 Hv3-23(SEQ ID NO: 158)
Sh24C05 Kv1-39(SEQ ID NO: 172) Sh24C05 Hv3-30(SEQ ID NO: 160)
Sh24C05 Kv1-39(SEQ ID NO: 172) Sh24C05 Hv3-7(SEQ ID NO: 150)
Sh24C05 Kv1-39(SEQ ID NO: 172) Sh24C05 Hv3-11(SEQ ID NO: 152)
Sh24C05 Kv1-39(SEQ ID NO: 172) Sh24C05 Hv3-11 N62S(SEQ ID NO: 154)
사람화 24C05 항체들의 가변 영역들을 인코딩하는 핵산 서열 및 사람화 24C05 항체들의 가변 영역들을 정의하는 단백질 서열들이 아래에 요약된다(아미노 말단 신호 펩티드 서열은 미도시). CDR 서열(Kabat 정의)은 아미노산 서열에서 굵고/밑줄쳐서 도시된다.
Sh24C05 Hv3 -7 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 149)
1 gaggttcagc tggtggaatc tggcggtggg cttgtacaac caggaggctc cctcagactg
61 agttgtgccg cttcagggtt cacattctcc gactatgcga tgtcatgggt gcgccaagca
121 cccgggaaag gactggagtg ggttgccact atcagcgatg gcggaacgta tacctattac
181 cctgacaatg tgaagggtcg gttcaccatt tccagggata acgcaaagaa cagtctctac
241 ctgcagatga acagcctgag ggctgaggac accgccgtct actactgcgc ccgagaatgg
301 ggagattatg atgggtttga ctattggggc cagggcactt tggtgacagt cagttct
Sh24C05 Hv3 -7 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 150)
1 evqlvesggg lvqpggslrl scaasgftfs dyams wvrqa pgkglewva t isdggtytyy
61 pdnvkg rfti srdnaknsly lqmnslraed tavyycar ew gdydgfdy wg qgtlvtvss
Sh24C05 Hv3 -11 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 151)
1 caagttcagc tggtggaatc tggcggtggg cttgtaaagc caggaggctc cctcagactg
61 agttgtgccg cttcagggtt cacattctcc gactatgcga tgtcatggat caggcaagca
121 cccgggaaag gactggagtg ggttagcact atcagcgatg gcggaacgta tacctattac
181 cctgacaatg tgaagggtcg gttcaccatt tccagggata acgcaaagaa cagtctctac
241 cttcagatga acagcctgag ggctgaggac accgccgtct actactgcgc ccgagaatgg
301 ggagattatg atgggtttga ctattggggc cagggcactt tggtgacagt cagttct
Sh24C05 Hv3 -11 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 152)
1 qvqlvesggg lvkpggslrl scaasgftfs dyams wirqa pgkglewvs t isdggtytyy
61 pdnvkg rfti srdnaknsly lqmnslraed tavyycar ew gdydgfdy wg qgtlvtvss
Sh24C05 Hv3 -11 N62S 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 153)
1 caagttcagc tggtggaatc tggcggtggg cttgtaaagc caggaggctc cctcagactg
61 agttgtgccg cttcagggtt cacattctcc gactatgcga tgtcatggat caggcaagca
121 cccgggaaag gactggagtg ggttagcact atcagcgatg gcggaacgta tacctattac
181 cctgactccg tgaagggtcg gttcaccatt tccagggata acgcaaagaa cagtctctac
241 cttcagatga acagcctgag ggctgaggac accgccgtct actactgcgc ccgagaatgg
301 ggagattatg atgggtttga ctattggggc cagggcactt tggtgacagt cagttct
Sh24C05 Hv3 -11 N62S 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 154)
1 qvqlvesggg lvkpggslrl scaasgftfs dyams wirqa pgkglewvs t isdggtytyy
61 pdsvkg rfti srdnaknsly lqmnslraed tavyycar ew gdydgfdy wg qgtlvtvss
Sh24C05 Hv3 -21 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 155)
1 gaggttcagc tggtggaatc tggcggtggg cttgtaaagc caggaggctc cctcagactg
61 agttgtgccg cttcagggtt cacattctcc gactatgcga tgtcatgggt gcgccaagca
121 cccgggaaag gactggagtg ggttagcact atcagcgatg gcggaacgta tacctattac
181 cctgacaatg tgaagggtcg gttcaccatt tccagggata acgcaaagaa cagtctctat
241 ttgcagatga acagcctgag ggctgaggac accgccgtct actactgcgc ccgagaatgg
301 ggagattatg atgggtttga ctattggggc cagggcactt tggtgacagt cagttct
Sh24C05 Hv3 -21 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 156)
1 evqlvesggg lvkpggslrl scaasgftfs dyams wvrqa pgkglewvs t isdggtytyy
61 pdnvkg rfti srdnaknsly lqmnslraed tavyycar ew gdydgfdy wg qgtlvtvss
Sh24C05 Hv3 -23 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 157)
1 gaggttcagc ttctggaatc tggcggtggg cttgtacagc caggaggctc cctcagactg
61 agttgtgccg cttcagggtt cacattctcc gactatgcga tgtcatgggt gcgccaagca
121 cccgggaaag gactggagtg ggtttcaact atcagcgatg gcggaacgta tacctattac
181 cctgacaatg tgaagggtcg gttcaccatt tccagggata acagcaagaa cacactctat
241 ctccagatga acagcctgag ggctgaggac accgccgtct actactgcgc ccgagaatgg
301 ggagattatg atgggtttga ctattggggc cagggcactt tggtgacagt cagttct
Sh24C05 Hv3 -23 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 158)
1 evqllesggg lvqpggslrl scaasgftfs dyams wvrqa pgkglewvs t isdggtytyy
61 pdnvkg rfti srdnskntly lqmnslraed tavyycar ew gdydgfdy wg qgtlvtvss
Sh24C05 Hv3 -30 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 159)
1 caggttcagc tggtggaatc tggcggtggg gtagtacaac caggacggtc cctcagactg
61 agttgtgccg cttcagggtt cacattctcc gactatgcga tgtcatgggt gcgccaagca
121 cccgggaaag gactggagtg ggttgccact atcagcgatg gcggaacgta tacctattac
181 cctgacaatg tgaagggtcg gttcaccatt tccagggata actcaaagaa caccctctat
241 ctccaaatga gtagcctgag ggctgaggac accgccgtct actactgcgc ccgagaatgg
301 ggagattatg atgggtttga ctattggggc cagggcactt tggtgacagt cagttct
Sh24C05 Hv3 -30 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 160)
1 qvqlvesggg vvqpgrslrl scaasgftfs dyams wvrqa pgkglewva t isdggtytyy
61 pdnvkg rfti srdnskntly lqmsslraed tavyycar ew gdydgfdy wg qgtlvtvss
Hu24C05 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 161)
1 gaggttcagc tggtggaatc tggcggtggg cttgtaaagc caggaggctc cctcagactg
61 agttgtgccg cttcagggtt cacattctcc gactatgcga tgtcatgggt gcgccaagca
121 cccgggaaag gactggagtg ggttgccact atcagcgatg gcggaacgta tacctattac
181 cctgacaatg tgaagggtcg gttcaccatt tccagggata acgcaaagaa cagtctctac
241 cttcagatga acagcctgag ggctgaggac accgccgtct actactgcgc ccgagaatgg
301 ggagattatg atgggtttga ctattggggc cagggcactt tggtgacagt cagttct
Hu24C05 HvA 중쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 162)
1 evqlvesggg lvkpggslrl scaasgftfs dyams wvrqa pgkglewva t isdggtytyy
61 pdnvkg rfti srdnaknsly lqmnslraed tavyycar ew gdydgfdy wg qgtlvtvss
Sh24C05 Kv1 -9 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 163)
1 gatattcagt tgacccaatc acctagcttc ctctcagctt ccgtgggcga cagagttacc
61 ataacctgtc gggcaagcca ggagatttct gggtacctgt cctggtacca acagaagccc
121 ggaaaagccc ctaagctgtt gatctatgct gcgtcaacct tggatagcgg tgtcccgagt
181 cgattctccg gttctggctc cggaacagag ttcactctga caatttctag ccttcagcca
241 gaagatttcg ccacgtacta ttgcctccag tacgacagct atccctatac atttgggcag
301 ggcactaaac tggagatcaa a
Sh24C05 Kv1 -9 카파쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 164)
1 diqltqspsf lsasvgdrvt itc rasqeis gyls wyqqkp gkapklliy a astlds gvps
61 rfsgsgsgte ftltisslqp edfatyyc lq ydsypyt fgq gtkleik
Sh24C05 Kv1 -16 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 165)
1 gatattcaga tgacccaatc acctagcagt ctctcagctt ccgtgggcga cagagttacc
61 ataacctgtc gggcaagcca ggagatttct gggtacctgt cctggtttca acagaagccc
121 ggaaaggccc cgaagagctt gatctatgct gcgtcaacct tggatagcgg tgtcccgagt
181 cgattctccg gttctggctc cggaaccgac tttactctga caatttctag ccttcagcca
241 gaagatttcg ccacgtacta ttgcctccag tacgacagct atccctatac atttgggcag
301 ggcactaaac tggagatcaa a
Sh24C05 Kv1 -16 카파쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 166)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itc rasqeis gyls wfqqkp gkapksliy a astlds gvps
61 rfsgsgsgtd ftltisslqp edfatyyc lq ydsypyt fgq gtkleik
Sh24C05 Kv1 -17 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 167)
1 gatattcaga tgacccaatc acctagcagt ctctcagctt ccgtgggcga cagagttacc
61 ataacctgtc gggcaagcca ggagatttct gggtacctgt cctggtatca acagaagccc
121 ggaaaagccc caaagaggtt gatctatgct gcgtcaacct tggatagcgg tgtcccgagt
181 cgattctccg gttctggctc cggaaccgag ttcactctga caatttctag ccttcagcca
241 gaagatttcg ccacgtacta ttgcctccag tacgacagct atccctatac atttgggcag
301 ggcactaaac tggagatcaa a
Sh24C05 Kv1 -17 카파쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 168)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itc rasqeis gyls wyqqkp gkapkrliy a astlds gvps
61 rfsgsgsgte ftltisslqp edfatyyc lq ydsypyt fgq gtkleik
Sh24C05 Kv1 -16 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 169)
1 gatattcaga tgacccaatc acctagcagt ctctcagctt ccgtgggcga cagagttacc
61 ataacctgtc gggcaagcca ggagatttct gggtacctgt cctggtacca acagaagccc
121 ggaaaggccc ccaagctgtt gatctatgct gcgtcaacct tggatagcgg tgtcccgagt
181 cgattctccg gttctggctc cggaacagac tttactttta caatttctag ccttcagcca
241 gaggacatcg ccacgtacta ttgcctccag tacgacagct atccctatac atttgggcag
301 ggcactaaac tggagatcaa a
Sh24C05 Kv1 -33 카파쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 170)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itc rasqeis gyls wyqqkp gkapklliy a astlds gvps
61 rfsgsgsgtd ftftisslqp ediatyyc lq ydsypyt fgq gtkleik
Sh24C05 Kv1 -39 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 171)
1 gatattcaga tgacccaatc acctagcagt ctctcagctt ccgtgggcga cagagttacc
61 ataacctgtc gggcaagcca ggagatttct gggtacctgt cctggtatca acagaagccc
121 ggaaaagccc ctaagctgtt gatctatgct gcgtcaacct tggatagcgg tgtcccgagt
181 cgattctccg gttctggctc cggaactgac ttcactctga caatttctag ccttcagcca
241 gaagatttcg ccacgtacta ttgcctccag tacgacagct atccctatac atttgggcag
301 ggcactaaac tggagatcaa a
Sh24C05 Kv1 -39 카파 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 172)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itc rasqeis gyls wyqqkp gkapklliy a astlds gvps
61 rfsgsgsgtd ftltisslqp edfatyyc lq ydsypyt fgq gtkleik
Hu24C05 KvA 카파쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 173)
1 gatattcaga tgacccaatc acctagcagt ctctcagctt ccgtgggcga cagagttacc
61 ataacctgtc gggcaagcca ggagatttct gggtacctgt cctggctgca acagaagccc
121 ggaggcgcca tcaagaggtt gatctatgct gcgtcaacct tggatagcgg tgtcccgagt
181 cgattctccg gttctggctc cggaagtgac tacactctga caatttctag ccttcagcca
241 gaagatttcg ccacgtacta ttgcctccag tacgacagct atccctatac atttgggcag
301 ggcactaaac tggagatcaa a
Hu24C05 KvA 카파쇄 가변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 174)
1 diqmtqspss lsasvgdrvt itc rasqeis gyls wlqqkp ggaikrliy a astlds gvps
61 rfsgsgsgsd ytltisslqp edfatyyc lq ydsypyt fgq gtkleik
실시예 12에서 생산된 항체들을 위한 면역글로불린 중쇄 가변 영역들을 정의하는 아미노산 서열들은 도 15에 정렬되어 있다. (적절한 발현/분비를 위한) 아미노 말단 신호 펩티드 서열들은 도시되지 않는다. CDR1, CDR2, 및 CDR3(Kabat 정의)은 박스로 구분된다.
실시예 12의 항체들을 위한 면역글로불린 경쇄 가변 영역들을 정의하는 아미노산 서열들은 도 16에 정렬되어 있다. (적절한 발현/분비를 위한) 아미노 말단 신호 펩티드 서열들은 도시되지 않는다. CDR1, CDR2, 및 CDR3(Kabat 정의)은 박스로 구분된다.
표 10은 본 실시예에서 논의된 각 서열의 SEQ ID NO.를 도시한 일치 차트이다.
SEQ ID No . 핵산 또는 단백질
149 Sh24C05 Hv3-7 중쇄 가변 영역 - 핵산
150 Sh24C05 Hv3-7 중쇄 가변 영역 - 단백질
57 Sh24C05 Hv3-7 중쇄 CDR1
58 Sh24C05 Hv3-7 중쇄 CDR2
59 Sh24C05 Hv3-7 중쇄 CDR3
151 Sh24C05 Hv3-11 중쇄 가변 영역 - 핵산
152 Sh24C05 Hv3-11 중쇄 가변 영역 - 단백질
57 Sh24C05 Hv3-11 중쇄 CDR1
58 Sh24C05 Hv3-11 중쇄 CDR2
59 Sh24C05 Hv3-11 중쇄 CDR3
153 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중쇄 가변 영역 - 핵산
154 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중쇄 가변 영역 - 단백질
57 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중쇄 CDR1
148 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중쇄 CDR2
59 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중쇄 CDR3
155 Sh24C05 Hv3-21 중쇄 가변 영역 - 핵산
156 Sh24C05 Hv3-21 중쇄 가변 영역 - 단백질
57 Sh24C05 Hv3-21 중쇄 CDR1
58 Sh24C05 Hv3-21 중쇄 CDR2
59 Sh24C05 Hv3-21 중쇄 CDR3
157 Sh24C05 Hv3-23 중쇄 가변 영역 - 핵산
158 Sh24C05 Hv3-23 중쇄 가변 영역 - 단백질
57 Sh24C05 Hv3-23 중쇄 CDR1
58 Sh24C05 Hv3-23 중쇄 CDR2
59 Sh24C05 Hv3-23 중쇄 CDR3
159 Sh24C05 Hv3-30 중쇄 가변 영역 - 핵산
160 Sh24C05 Hv3-30 중쇄 가변 영역 - 단백질
57 Sh24C05 Hv3-30 중쇄 CDR1
58 Sh24C05 Hv3-30 중쇄 CDR2
59 Sh24C05 Hv3-30 중쇄 CDR3
161 Hu24C05 HvA 중쇄 가변 영역-핵산
162 Hu24C05 HvA 중쇄 가변 영역-단백질
57 Hu24C05 HvA 중쇄 CDR1
58 Hu24C05 HvA 중쇄 CDR2
59 Hu24C05 HvA 중쇄 CDR3
163 Sh24C05 Kv1-9 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
164 Sh24C05 Kv1-9 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
60 Sh24C05 Kv1-9 경(카파)쇄 CDR1
61 Sh24C05 Kv1-9 경(카파)쇄 CDR2
62 Sh24C05 Kv1-9 경(카파)쇄 CDR3
165 Sh24C05 Kv1-16 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
166 Sh24C05 Kv1-16 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
60 Sh24C05 Kv1-16 경(카파)쇄 CDR1
61 Sh24C05 Kv1-16 경(카파)쇄 CDR2
62 Sh24C05 Kv1-16 경(카파)쇄 CDR3
167 Sh24C05 Kv1-17 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
168 Sh24C05 Kv1-17 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
60 Sh24C05 Kv1-17 경(카파)쇄 CDR1
61 Sh24C05 Kv1-17 경(카파)쇄 CDR2
62 Sh24C05 Kv1-17 경(카파)쇄 CDR3
169 Sh24C05 Kv1-33 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
170 Sh24C05 Kv1-33 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
60 Sh24C05 Kv1-33 경(카파)쇄 CDR1
61 Sh24C05 Kv1-33 경(카파)쇄 CDR2
62 Sh24C05 Kv1-33 경(카파)쇄 CDR3
171 Sh24C05 Kv1-39 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
172 Sh24C05 Kv1-39 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
60 Sh24C05 Kv1-39 경(카파)쇄 CDR1
61 Sh24C05 Kv1-39 경(카파)쇄 CDR2
62 Sh24C05 Kv1-39 경(카파)쇄 CDR3
173 Hu24C05 KvA 경(카파)쇄 가변 영역-핵산
174 Hu24C05 KvA 경(카파)쇄 가변 영역-단백질
60 Hu24C05 KvA 경(카파)쇄 CDR1
61 Hu24C05 KvA 경(카파)쇄 CDR2
62 Hu24C05 KvA 경(카파)쇄 CDR3
사람화 단일클론 항체 중쇄 CDR 서열들(Kabat, Chothia, 및 IMGT 정의)이 표 11에 도시되어 있다.
Kabat
CDR1 CDR2 CDR3
24 C05
DYAMS
( SEQ ID NO : 57) 		TISDGGTYTYYPDNVKG
(SEQ ID NO: 58)		 EWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 59)
Sh24C05 Hv3 -7
DYAMS
( SEQ ID NO : 57) 		TISDGGTYTYYPDNVKG
(SEQ ID NO: 58)		 EWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 59)
Sh24C05 Hv3 -11 DYAMS
( SEQ ID NO : 57) 		TISDGGTYTYYPDNVKG
(SEQ ID NO: 58)		 EWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 59)
Sh24C05 Hv3 -11 N62S DYAMS
( SEQ ID NO : 57) 		TISDGGTYTYYPDSVKG
(SEQ ID NO: 148)		 EWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 59)
Sh24C05 Hv3 -21 DYAMS
( SEQ ID NO : 57) 		TISDGGTYTYYPDNVKG
(SEQ ID NO: 58)		 EWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 59)
Sh24C05 Hv3 -23 DYAMS
( SEQ ID NO : 57) 		TISDGGTYTYYPDNVKG
(SEQ ID NO: 58)		 EWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 59)
Sh24C05 Hv3 -30 DYAMS
( SEQ ID NO : 57) 		TISDGGTYTYYPDNVKG
(SEQ ID NO: 58)		 EWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 59)
Hu24C05 HvA DYAMS
( SEQ ID NO : 57) 		TISDGGTYTYYPDNVKG
(SEQ ID NO: 58)		 EWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 59)
Chothia
CDR1 CDR2 CDR3
24 C05
GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75) 		SDGGTY
(SEQ ID NO: 76)		 EWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 59)
Sh24C05 Hv3 -7 GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75) 		SDGGTY
(SEQ ID NO: 76)		 EWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 59)
Sh24C05 Hv3 -11 GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75) 		SDGGTY
(SEQ ID NO: 76)		 EWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 59)
Chothia
Sh24C05 Hv3 -11 N62S GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75)
Sh24C05 Hv3 -11 N62S GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75)
Sh24C05 Hv3 -21 GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75) 		Sh24C05 Hv3 -21 GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75)
Sh24C05 Hv3 -23 GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75) 		Sh24C05 Hv3 -23 GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75)
Sh24C05 Hv3 -30 GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75) 		Sh24C05 Hv3 -30 GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75)
Hu24C05 HvA GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75) 		Hu24C05 HvA GFTFSDY
( SEQ ID NO : 75)
IMGT
CDR1 CDR1 CDR1
24 C05
GFTFSDYA
( SEQ ID NO : 94) 		ISDGGTYT
( SEQ ID NO : 95) 		AREWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 96)
Sh24C05 Hv3 -7 GFTFSDYA
( SEQ ID NO : 94) 		ISDGGTYT
( SEQ ID NO : 95) 		AREWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 96)
Sh24C05 Hv3 -11 GFTFSDYA
( SEQ ID NO : 94) 		ISDGGTYT
( SEQ ID NO : 95) 		AREWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 96)
Sh24C05 Hv3 -11 N62S GFTFSDYA
( SEQ ID NO : 94)
ISDGGTYT
( SEQ ID NO : 95)
AREWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 96)
Sh24C05 Hv3 -21 GFTFSDYA
( SEQ ID NO : 94) 		ISDGGTYT
( SEQ ID NO : 95) 		AREWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 96)
Sh24C05 Hv3 -23 GFTFSDYA
( SEQ ID NO : 94) 		ISDGGTYT
( SEQ ID NO : 95) 		AREWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 96)
Sh24C05 Hv3 -30 GFTFSDYA
( SEQ ID NO : 94) 		ISDGGTYT
( SEQ ID NO : 95) 		AREWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 96)
Hu24C05 HvA GFTFSDYA
( SEQ ID NO : 94) 		ISDGGTYT
( SEQ ID NO : 95) 		AREWGDYDGFDY
(SEQ ID NO: 96)
사람화 단일클론 항체 카파 경쇄 CDR 서열들(Kabat, Chothia, 및 IMGT 정의)이 표 12에 도시되어 있다.
Kabat / Chothia
CDR1 CDR2 CDR3
24 C05
RASQEISGYLS
(SEQ ID NO: 60)		 AASTLDS
(SEQ ID NO: 61)		 LQYDSYPYT
(SEQ ID NO: 62)
Sh24C05 Kv1 -9 RASQEISGYLS
(SEQ ID NO: 60)		 AASTLDS
(SEQ ID NO: 61)		 LQYDSYPYT
(SEQ ID NO: 62)
Sh24C05 Kv1 -16 RASQEISGYLS
(SEQ ID NO: 60)		 AASTLDS
(SEQ ID NO: 61)		 LQYDSYPYT
(SEQ ID NO: 62)
Sh24C05 Kv1 -17 RASQEISGYLS
(SEQ ID NO: 60)		 AASTLDS
(SEQ ID NO: 61)		 LQYDSYPYT
(SEQ ID NO: 62)
Sh24C05 Kv1 -33 RASQEISGYLS
(SEQ ID NO: 60)		 AASTLDS
(SEQ ID NO: 61)		 LQYDSYPYT
(SEQ ID NO: 62)
Sh24C05 Kv1 -39 RASQEISGYLS
(SEQ ID NO: 60)		 AASTLDS
(SEQ ID NO: 61)		 LQYDSYPYT
(SEQ ID NO: 62)
Hu24C05 KvA RASQEISGYLS
(SEQ ID NO: 60)		 AASTLDS
(SEQ ID NO: 61)		 LQYDSYPYT
(SEQ ID NO: 62)
IMGT
CDR1 CDR2 CDR3
24 C05
QEISGY
( SEQ ID NO : 101) 		AAS
LQYDSYPYT
( SEQ ID NO : 62)
Sh24C05 Kv1 -9 QEISGY
( SEQ ID NO : 101) 		AAS
LQYDSYPYT
( SEQ ID NO : 62)
Sh24C05 Kv1 -16 QEISGY
( SEQ ID NO : 101) 		AAS
LQYDSYPYT
( SEQ ID NO : 62)
Sh24C05 Kv1 -17 QEISGY
( SEQ ID NO : 101) 		AAS
LQYDSYPYT
( SEQ ID NO : 62)
Sh24C05 Kv1 -33 QEISGY
( SEQ ID NO : 101) 		AAS
LQYDSYPYT
( SEQ ID NO : 62)
Sh24C05 Kv1 -39 QEISGY
( SEQ ID NO : 101) 		AAS
LQYDSYPYT
( SEQ ID NO : 62)
Hu24C05 KvA QEISGY
( SEQ ID NO : 101) 		AAS
LQYDSYPYT
( SEQ ID NO : 62)
표 11와 12에서, 면역글로불린 중쇄 및 경쇄를 위한 가장 긴 CDR 서열들은 굵게 표시되어 있다.
완전한 키메라 및 사람화 중쇄 또는 카파쇄 항체 서열들을 생성하기 위해, 위의 각 가변 서열은 그 각각의 사람 불변 영역과 결합된다. 예를 들어, 완전한 중쇄는 사람 IgG1 중쇄 불변 서열 또는 사람 IgG2 중쇄 불변 서열 다음에 중 가변 서열을 포함한다. 완전한 카파쇄는 사람 카파 경쇄 불변 서열 다음에 카파 가변 서열을 포함한다.
사람 IgG1 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 175)
1 gcctcaacaa aaggaccaag tgtgttccca ctcgccccta gcagcaagag tacatccggg
61 ggcactgcag cactcggctg cctcgtcaag gattattttc cagagccagt aaccgtgagc
121 tggaacagtg gagcactcac ttctggtgtc catacttttc ctgctgtcct gcaaagctct
181 ggcctgtact cactcagctc cgtcgtgacc gtgccatctt catctctggg cactcagacc
241 tacatctgta atgtaaacca caagcctagc aatactaagg tcgataagcg ggtggaaccc
301 aagagctgcg acaagactca cacttgtccc ccatgccctg cccctgaact tctgggcggt
361 cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc
421 gaggtgacat gtgttgttgt agacgtttcc cacgaggacc cagaggttaa gttcaactgg
481 tacgttgatg gagtcgaagt acataatgct aagaccaagc ctagagagga gcagtataat
541 agtacatacc gtgtagtcag tgttctcaca gtgctgcacc aagactggct caacggcaaa
601 gaatacaaat gcaaagtgtc caacaaagca ctcccagccc ctatcgagaa gactattagt
661 aaggcaaagg ggcagcctcg tgaaccacag gtgtacactc tgccacccag tagagaggaa
721 atgacaaaga accaagtctc attgacctgc ctggtgaaag gcttctaccc cagcgacatc
781 gccgttgagt gggagagtaa cggtcagcct gagaacaatt acaagacaac ccccccagtg
841 ctggatagtg acgggtcttt ctttctgtac agtaagctga ctgtggacaa gtcccgctgg
901 cagcagggta acgtcttcag ctgttccgtg atgcacgagg cattgcacaa ccactacacc
961 cagaagtcac tgagcctgag cccagggaag
사람 IgG1 중쇄 불변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 176)
1 astkgpsvfp lapsskstsg gtaalgclvk dyfpepvtvs wnsgaltsgv htfpavlqss
61 glyslssvvt vpssslgtqt yicnvnhkps ntkvdkrvep kscdkthtcp pcpapellgg
121 psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvvvdvs hedpevkfnw yvdgvevhna ktkpreeqyn
181 styrvvsvlt vlhqdwlngk eykckvsnka lpapiektis kakgqprepq vytlppsree
241 mtknqvsltc lvkgfypsdi avewesngqp ennykttppv ldsdgsffly skltvdksrw
301 qqgnvfscsv mhealhnhyt qkslslspgk
사람 IgG2 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 177)
1 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag
61 agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg
121 tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cagctgtcct acagtcctca
181 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc
241 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc
301 aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc
361 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc
421 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc
481 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt
541 gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc
601 aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg
661 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac
721 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg
781 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac
841 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac
901 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc
961 tccctgtctc cgggtaaa
사람 IgG2 중쇄 불변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 178)
1 astkgpsvfp lapcsrstse staalgclvk dyfpepvtvs wnsgaltsgv htfpavlqss
61 glyslssvvt vpssnfgtqt ytcnvdhkps ntkvdktver kccvecppcp appvagpsvf
121 lfppkpkdtl misrtpevtc vvvdvshedp evqfnwyvdg vevhnaktkp reeqfnstfr
181 vvsvltvvhq dwlngkeykc kvsnkglpap iektisktkg qprepqvytl ppsreemtkn
241 qvsltclvkg fypsdiavew esngqpenny kttppmldsd gsfflysklt vdksrwqqgn
301 vfscsvmhea lhnhytqksl slspgk
사람 카파 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 179)
1 cgcacagttg ctgcccccag cgtgttcatt ttcccaccta gcgatgagca gctgaaaagc
61 ggtactgcct ctgtcgtatg cttgctcaac aacttttacc cacgtgaggc taaggtgcag
121 tggaaagtgg ataatgcact tcaatctgga aacagtcaag agtccgtgac agaacaggac
181 agcaaagact caacttattc actctcttcc accctgactc tgtccaaggc agactatgaa
241 aaacacaagg tatacgcctg cgaggttaca caccagggtt tgtctagtcc tgtcaccaag
301 tccttcaata ggggcgaatg t
사람 카파 경쇄 불변 영역을 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 180)
1 rtvaapsvfi fppsdeqlks gtasvvclln nfypreakvq wkvdnalqsg nsqesvteqd
61 skdstyslss tltlskadye khkvyacevt hqglsspvtk sfnrgec
하기 서열들은 실시예에서 설명된 각 항체를 위한 실제적 또는 예상되는 전장 중쇄 및 경쇄 서열(즉, 가변 영역 서열 및 불변 영역 서열 모두를 포함)을 나타낸다. 또한 항체들의 적절한 분비를 위한 신호 서열들은 DNA 서열의 5' 말단 또는 단백질 서열의 아미노 말단에서 포함된다. 본원에서 가변 영역 서열들은 다른 불변 영역 서열들에 묶여져서 활성의 전장 IgG 중쇄 및 경쇄를 생산한다고도 생각된다.
전장 키메라 24 C05 중쇄(마우스 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 181)
1 atgaacttcg ggctcagctt gatgttcctt gtccttgtct taaaaggtgt ccagtgtgag
61 gtgcagctgg tggaatctgg gggaggctta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc
121 tgtgcagcct ctggattcac tttcagtgac tatgccatgt cttgggttcg ccagactccg
181 gaaaagaggc tggagtgggt cgcaaccatt agtgatggtg gtacttacac ctactatcca
241 gacaatgtaa agggccgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacaa cctgtacctg
301 caaatgagcc atctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt actgtgcaag agaatggggt
361 gattacgacg gatttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctcggcctca
421 acaaaaggac caagtgtgtt cccactcgcc cctagcagca agagtacatc cgggggcact
481 gcagcactcg gctgcctcgt caaggattat tttccagagc cagtaaccgt gagctggaac
541 agtggagcac tcacttctgg tgtccatact tttcctgctg tcctgcaaag ctctggcctg
601 tactcactca gctccgtcgt gaccgtgcca tcttcatctc tgggcactca gacctacatc
661 tgtaatgtaa accacaagcc tagcaatact aaggtcgata agcgggtgga acccaagagc
721 tgcgacaaga ctcacacttg tcccccatgc cctgcccctg aacttctggg cggtcccagc
781 gtctttttgt tcccaccaaa gcctaaagat actctgatga taagtagaac acccgaggtg
841 acatgtgttg ttgtagacgt ttcccacgag gacccagagg ttaagttcaa ctggtacgtt
901 gatggagtcg aagtacataa tgctaagacc aagcctagag aggagcagta taatagtaca
961 taccgtgtag tcagtgttct cacagtgctg caccaagact ggctcaacgg caaagaatac
1021 aaatgcaaag tgtccaacaa agcactccca gcccctatcg agaagactat tagtaaggca
1081 aaggggcagc ctcgtgaacc acaggtgtac actctgccac ccagtagaga ggaaatgaca
1141 aagaaccaag tctcattgac ctgcctggtg aaaggcttct accccagcga catcgccgtt
1201 gagtgggaga gtaacggtca gcctgagaac aattacaaga caaccccccc agtgctggat
1261 agtgacgggt ctttctttct gtacagtaag ctgactgtgg acaagtcccg ctggcagcag
1321 ggtaacgtct tcagctgttc cgtgatgcac gaggcattgc acaaccacta cacccagaag
1381 tcactgagcc tgagcccagg gaag
전장 키메라 24 C05 중쇄(마우스 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 182)
1 mnfglslmfl vlvlkgvqce vqlvesgggl vkpggslkls caasgftfsd yamswvrqtp
61 ekrlewvati sdggtytyyp dnvkgrftis rdnaknnlyl qmshlksedt amyycarewg
121 dydgfdywgq gttltvssas tkgpsvfpla psskstsggt aalgclvkdy fpepvtvswn
181 sgaltsgvht fpavlqssgl yslssvvtvp ssslgtqtyi cnvnhkpsnt kvdkrvepks
241 cdkthtcppc papellggps vflfppkpkd tlmisrtpev tcvvvdvshe dpevkfnwyv
301 dgvevhnakt kpreeqynst yrvvsvltvl hqdwlngkey kckvsnkalp apiektiska
361 kgqprepqvy tlppsreemt knqvsltclv kgfypsdiav ewesngqpen nykttppvld
421 sdgsfflysk ltvdksrwqq gnvfscsvmh ealhnhytqk slslspgk
전장 키메라 24C05 경쇄(마우스 카파쇄 가변 영역 및 사람 카파 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 183)
1 atggacatga gggttcctgc tcacgttttt ggcttcttgt tgctctggtt tccaggtacc
61 agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccttat ctgcctctct gggagaaaga
121 gtcagtctca cttgtcgggc aagtcaggaa attagtggtt acttaagctg gcttcagcag
181 aaaccagatg gaactattaa acgcctgatc tacgccgcat ccactttaga ttctggtgtc
241 ccaaaaaggt tcagtggcag taggtctggg tcagattatt ctctcaccat cggcagcctt
301 gagtctgaag atcttgcaga ctattactgt ctacaatatg atagttatcc gtacacgttc
361 ggagggggga ccaagctgga aataaaacgc acagtcgccg ctccctccgt gttcatcttt
421 ccaccaagtg atgagcaact gaagtctggt actgcttcag tcgtgtgtct gctgaacaat
481 ttctaccctc gagaagccaa agtccaatgg aaggtagaca acgcactgca gtccggcaat
541 agccaagaat cagttaccga acaggattca aaggacagta catattccct gagcagcact
601 ctgaccctgt caaaggccga ttacgagaaa cacaaggtct atgcttgcga agtgacacat
661 cagggactgt ccagcccagt gacaaaatct tttaaccgtg gggagtgt
전장 키메라 24 C05 경쇄(마우스 카파쇄 가변 영역 및 사람 카파 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 184)
1 mdmrvpahvf gflllwfpgt rcdiqmtqsp sslsaslger vsltcrasqe isgylswlqq
61 kpdgtikrli yaastldsgv pkrfsgsrsg sdysltigsl esedladyyc lqydsypytf
121 gggtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg tasvvcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn
181 sqesvteqds kdstyslsst ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec
전장 사람화 sh24C05 Hv3 -7 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 185)
1 atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct
61 aggtgcgagg ttcagctggt ggaatctggc ggtgggcttg tacaaccagg aggctccctc
121 agactgagtt gtgccgcttc agggttcaca ttctccgact atgcgatgtc atgggtgcgc
181 caagcacccg ggaaaggact ggagtgggtt gccactatca gcgatggcgg aacgtatacc
241 tattaccctg acaatgtgaa gggtcggttc accatttcca gggataacgc aaagaacagt
301 ctctacctgc agatgaacag cctgagggct gaggacaccg ccgtctacta ctgcgcccga
361 gaatggggag attatgatgg gtttgactat tggggccagg gcactttggt gacagtcagt
421 tctgcctcaa caaaaggacc aagtgtgttc ccactcgccc ctagcagcaa gagtacatcc
481 gggggcactg cagcactcgg ctgcctcgtc aaggattatt ttccagagcc agtaaccgtg
541 agctggaaca gtggagcact cacttctggt gtccatactt ttcctgctgt cctgcaaagc
601 tctggcctgt actcactcag ctccgtcgtg accgtgccat cttcatctct gggcactcag
661 acctacatct gtaatgtaaa ccacaagcct agcaatacta aggtcgataa gcgggtggaa
721 cccaagagct gcgacaagac tcacacttgt cccccatgcc ctgcccctga acttctgggc
781 ggtcccagcg tctttttgtt cccaccaaag cctaaagata ctctgatgat aagtagaaca
841 cccgaggtga catgtgttgt tgtagacgtt tcccacgagg acccagaggt taagttcaac
901 tggtacgttg atggagtcga agtacataat gctaagacca agcctagaga ggagcagtat
961 aatagtacat accgtgtagt cagtgttctc acagtgctgc accaagactg gctcaacggc
1021 aaagaataca aatgcaaagt gtccaacaaa gcactcccag cccctatcga gaagactatt
1081 agtaaggcaa aggggcagcc tcgtgaacca caggtgtaca ctctgccacc cagtagagag
1141 gaaatgacaa agaaccaagt ctcattgacc tgcctggtga aaggcttcta ccccagcgac
1201 atcgccgttg agtgggagag taacggtcag cctgagaaca attacaagac aaccccccca
1261 gtgctggata gtgacgggtc tttctttctg tacagtaagc tgactgtgga caagtcccgc
1321 tggcagcagg gtaacgtctt cagctgttcc gtgatgcacg aggcattgca caaccactac
1381 acccagaagt cactgagcct gagcccaggg aag
전장 사람화 Sh24C05 Hv3 -7 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 186)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcevqlvesg gglvqpggsl rlscaasgft fsdyamswvr
61 qapgkglewv atisdggtyt yypdnvkgrf tisrdnakns lylqmnslra edtavyycar
121 ewgdydgfdy wgqgtlvtvs sastkgpsvf plapssksts ggtaalgclv kdyfpepvtv
181 swnsgaltsg vhtfpavlqs sglyslssvv tvpssslgtq tyicnvnhkp sntkvdkrve
241 pkscdkthtc ppcpapellg gpsvflfppk pkdtlmisrt pevtcvvvdv shedpevkfn
301 wyvdgvevhn aktkpreeqy nstyrvvsvl tvlhqdwlng keykckvsnk alpapiekti
361 skakgqprep qvytlppsre emtknqvslt clvkgfypsd iavewesngq pennykttpp
421 vldsdgsffl yskltvdksr wqqgnvfscs vmhealhnhy tqkslslspg k
전장 사람화 Sh24C05 Hv3 -11 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 187)
1 atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct
61 aggtgccaag ttcagctggt ggaatctggc ggtgggcttg taaagccagg aggctccctc
121 agactgagtt gtgccgcttc agggttcaca ttctccgact atgcgatgtc atggatcagg
181 caagcacccg ggaaaggact ggagtgggtt agcactatca gcgatggcgg aacgtatacc
241 tattaccctg acaatgtgaa gggtcggttc accatttcca gggataacgc aaagaacagt
301 ctctaccttc agatgaacag cctgagggct gaggacaccg ccgtctacta ctgcgcccga
361 gaatggggag attatgatgg gtttgactat tggggccagg gcactttggt gacagtcagt
421 tctgcctcaa caaaaggacc aagtgtgttc ccactcgccc ctagcagcaa gagtacatcc
481 gggggcactg cagcactcgg ctgcctcgtc aaggattatt ttccagagcc agtaaccgtg
541 agctggaaca gtggagcact cacttctggt gtccatactt ttcctgctgt cctgcaaagc
601 tctggcctgt actcactcag ctccgtcgtg accgtgccat cttcatctct gggcactcag
661 acctacatct gtaatgtaaa ccacaagcct agcaatacta aggtcgataa gcgggtggaa
721 cccaagagct gcgacaagac tcacacttgt cccccatgcc ctgcccctga acttctgggc
781 ggtcccagcg tctttttgtt cccaccaaag cctaaagata ctctgatgat aagtagaaca
841 cccgaggtga catgtgttgt tgtagacgtt tcccacgagg acccagaggt taagttcaac
901 tggtacgttg atggagtcga agtacataat gctaagacca agcctagaga ggagcagtat
961 aatagtacat accgtgtagt cagtgttctc acagtgctgc accaagactg gctcaacggc
1021 aaagaataca aatgcaaagt gtccaacaaa gcactcccag cccctatcga gaagactatt
1081 agtaaggcaa aggggcagcc tcgtgaacca caggtgtaca ctctgccacc cagtagagag
1141 gaaatgacaa agaaccaagt ctcattgacc tgcctggtga aaggcttcta ccccagcgac
1201 atcgccgttg agtgggagag taacggtcag cctgagaaca attacaagac aaccccccca
1261 gtgctggata gtgacgggtc tttctttctg tacagtaagc tgactgtgga caagtcccgc
1321 tggcagcagg gtaacgtctt cagctgttcc gtgatgcacg aggcattgca caaccactac
1381 acccagaagt cactgagcct gagcccaggg aag
전장 사람화 Sh24C05 Hv3 -11 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 188)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcqvqlvesg gglvkpggsl rlscaasgft fsdyamswir
61 qapgkglewv stisdggtyt yypdnvkgrf tisrdnakns lylqmnslra edtavyycar
121 ewgdydgfdy wgqgtlvtvs sastkgpsvf plapssksts ggtaalgclv kdyfpepvtv
181 swnsgaltsg vhtfpavlqs sglyslssvv tvpssslgtq tyicnvnhkp sntkvdkrve
241 pkscdkthtc ppcpapellg gpsvflfppk pkdtlmisrt pevtcvvvdv shedpevkfn
301 wyvdgvevhn aktkpreeqy nstyrvvsvl tvlhqdwlng keykckvsnk alpapiekti
361 skakgqprep qvytlppsre emtknqvslt clvkgfypsd iavewesngq pennykttpp
421 vldsdgsffl yskltvdksr wqqgnvfscs vmhealhnhy tqkslslspg k
전장 사람화 Sh24C05 Hv3 -11 N62S IgG1 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 189)
1 atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct
61 aggtgccaag ttcagctggt ggaatctggc ggtgggcttg taaagccagg aggctccctc
121 agactgagtt gtgccgcttc agggttcaca ttctccgact atgcgatgtc atggatcagg
181 caagcacccg ggaaaggact ggagtgggtt agcactatca gcgatggcgg aacgtatacc
241 tattaccctg actccgtgaa gggtcggttc accatttcca gggataacgc aaagaacagt
301 ctctaccttc agatgaacag cctgagggct gaggacaccg ccgtctacta ctgcgcccga
361 gaatggggag attatgatgg gtttgactat tggggccagg gcactttggt gacagtcagt
421 tctgcctcaa caaaaggacc aagtgtgttc ccactcgccc ctagcagcaa gagtacatcc
481 gggggcactg cagcactcgg ctgcctcgtc aaggattatt ttccagagcc agtaaccgtg
541 agctggaaca gtggagcact cacttctggt gtccatactt ttcctgctgt cctgcaaagc
601 tctggcctgt actcactcag ctccgtcgtg accgtgccat cttcatctct gggcactcag
661 acctacatct gtaatgtaaa ccacaagcct agcaatacta aggtcgataa gcgggtggaa
721 cccaagagct gcgacaagac tcacacttgt cccccatgcc ctgcccctga acttctgggc
781 ggtcccagcg tctttttgtt cccaccaaag cctaaagata ctctgatgat aagtagaaca
841 cccgaggtga catgtgttgt tgtagacgtt tcccacgagg acccagaggt taagttcaac
901 tggtacgttg atggagtcga agtacataat gctaagacca agcctagaga ggagcagtat
961 aatagtacat accgtgtagt cagtgttctc acagtgctgc accaagactg gctcaacggc
1021 aaagaataca aatgcaaagt gtccaacaaa gcactcccag cccctatcga gaagactatt
1081 agtaaggcaa aggggcagcc tcgtgaacca caggtgtaca ctctgccacc cagtagagag
1141 gaaatgacaa agaaccaagt ctcattgacc tgcctggtga aaggcttcta ccccagcgac
1201 atcgccgttg agtgggagag taacggtcag cctgagaaca attacaagac aaccccccca
1261 gtgctggata gtgacgggtc tttctttctg tacagtaagc tgactgtgga caagtcccgc
1321 tggcagcagg gtaacgtctt cagctgttcc gtgatgcacg aggcattgca caaccactac
1381 acccagaagt cactgagcct gagcccaggg aag
전장 사람화 Sh24C05 Hv3 -11 N62S IgG1 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 190)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcqvqlvesg gglvkpggsl rlscaasgft fsdyamswir
61 qapgkglewv stisdggtyt yypdsvkgrf tisrdnakns lylqmnslra edtavyycar
121 ewgdydgfdy wgqgtlvtvs sastkgpsvf plapssksts ggtaalgclv kdyfpepvtv
181 swnsgaltsg vhtfpavlqs sglyslssvv tvpssslgtq tyicnvnhkp sntkvdkrve
241 pkscdkthtc ppcpapellg gpsvflfppk pkdtlmisrt pevtcvvvdv shedpevkfn
301 wyvdgvevhn aktkpreeqy nstyrvvsvl tvlhqdwlng keykckvsnk alpapiekti
361 skakgqprep qvytlppsre emtknqvslt clvkgfypsd iavewesngq pennykttpp
421 vldsdgsffl yskltvdksr wqqgnvfscs vmhealhnhy tqkslslspg k
전장 사람화 Sh24C05 Hv3 -11 N62S IgG2 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG2 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 191)
1 atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct
61 aggtgccaag ttcagctggt ggaatctggc ggtgggcttg taaagccagg aggctccctc
121 agactgagtt gtgccgcttc agggttcaca ttctccgact atgcgatgtc atggatcagg
181 caagcacccg ggaaaggact ggagtgggtt agcactatca gcgatggcgg aacgtatacc
241 tattaccctg actccgtgaa gggtcggttc accatttcca gggataacgc aaagaacagt
301 ctctaccttc agatgaacag cctgagggct gaggacaccg ccgtctacta ctgcgcccga
361 gaatggggag attatgatgg gtttgactat tggggccagg gcactttggt gacagtcagt
421 tctgcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc
481 gagagcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg
541 tcgtggaact caggcgctct gaccagcggc gtgcacacct tcccagctgt cctacagtcc
601 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcaactt cggcacccag
661 acctacacct gcaacgtaga tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gacagttgag
721 cgcaaatgtt gtgtcgagtg cccaccgtgc ccagcaccac ctgtggcagg accgtcagtc
781 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg
841 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggac
901 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccacgggagg agcagttcaa cagcacgttc
961 cgtgtggtca gcgtcctcac cgttgtgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag
1021 tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaaaccaaa
1081 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag
1141 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag
1201 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cacctcccat gctggactcc
1261 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg
1321 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc
1381 ctctccctgt ctccgggtaa a
전장 사람화 Sh24C05 Hv3 -11 N62S IgG2 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG2 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 192)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcqvqlvesg gglvkpggsl rlscaasgft fsdyamswir
61 qapgkglewv stisdggtyt yypdsvkgrf tisrdnakns lylqmnslra edtavyycar
121 ewgdydgfdy wgqgtlvtvs sastkgpsvf plapcsrsts estaalgclv kdyfpepvtv
181 swnsgaltsg vhtfpavlqs sglyslssvv tvpssnfgtq tytcnvdhkp sntkvdktve
241 rkccvecppc pappvagpsv flfppkpkdt lmisrtpevt cvvvdvshed pevqfnwyvd
301 gvevhnaktk preeqfnstf rvvsvltvvh qdwlngkeyk ckvsnkglpa piektisktk
361 gqprepqvyt lppsreemtk nqvsltclvk gfypsdiave wesngqpenn ykttppmlds
421 dgsfflyskl tvdksrwqqg nvfscsvmhe alhnhytqks lslspgk
전장 사람화 Sh24C05 Hv3 -21 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 193)
1 atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct
61 aggtgcgagg ttcagctggt ggaatctggc ggtgggcttg taaagccagg aggctccctc
121 agactgagtt gtgccgcttc agggttcaca ttctccgact atgcgatgtc atgggtgcgc
181 caagcacccg ggaaaggact ggagtgggtt agcactatca gcgatggcgg aacgtatacc
241 tattaccctg acaatgtgaa gggtcggttc accatttcca gggataacgc aaagaacagt
301 ctctatttgc agatgaacag cctgagggct gaggacaccg ccgtctacta ctgcgcccga
361 gaatggggag attatgatgg gtttgactat tggggccagg gcactttggt gacagtcagt
421 tctgcctcaa caaaaggacc aagtgtgttc ccactcgccc ctagcagcaa gagtacatcc
481 gggggcactg cagcactcgg ctgcctcgtc aaggattatt ttccagagcc agtaaccgtg
541 agctggaaca gtggagcact cacttctggt gtccatactt ttcctgctgt cctgcaaagc
601 tctggcctgt actcactcag ctccgtcgtg accgtgccat cttcatctct gggcactcag
661 acctacatct gtaatgtaaa ccacaagcct agcaatacta aggtcgataa gcgggtggaa
721 cccaagagct gcgacaagac tcacacttgt cccccatgcc ctgcccctga acttctgggc
781 ggtcccagcg tctttttgtt cccaccaaag cctaaagata ctctgatgat aagtagaaca
841 cccgaggtga catgtgttgt tgtagacgtt tcccacgagg acccagaggt taagttcaac
901 tggtacgttg atggagtcga agtacataat gctaagacca agcctagaga ggagcagtat
961 aatagtacat accgtgtagt cagtgttctc acagtgctgc accaagactg gctcaacggc
1021 aaagaataca aatgcaaagt gtccaacaaa gcactcccag cccctatcga gaagactatt
1081 agtaaggcaa aggggcagcc tcgtgaacca caggtgtaca ctctgccacc cagtagagag
1141 gaaatgacaa agaaccaagt ctcattgacc tgcctggtga aaggcttcta ccccagcgac
1201 atcgccgttg agtgggagag taacggtcag cctgagaaca attacaagac aaccccccca
1261 gtgctggata gtgacgggtc tttctttctg tacagtaagc tgactgtgga caagtcccgc
1321 tggcagcagg gtaacgtctt cagctgttcc gtgatgcacg aggcattgca caaccactac
1381 acccagaagt cactgagcct gagcccaggg aag
전장 사람화 24 C05 Hv3 -21 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 194)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcevqlvesg gglvkpggsl rlscaasgft fsdyamswvr
61 qapgkglewv stisdggtyt yypdnvkgrf tisrdnakns lylqmnslra edtavyycar
121 ewgdydgfdy wgqgtlvtvs sastkgpsvf plapssksts ggtaalgclv kdyfpepvtv
181 swnsgaltsg vhtfpavlqs sglyslssvv tvpssslgtq tyicnvnhkp sntkvdkrve
241 pkscdkthtc ppcpapellg gpsvflfppk pkdtlmisrt pevtcvvvdv shedpevkfn
301 wyvdgvevhn aktkpreeqy nstyrvvsvl tvlhqdwlng keykckvsnk alpapiekti
361 skakgqprep qvytlppsre emtknqvslt clvkgfypsd iavewesngq pennykttpp
421 vldsdgsffl yskltvdksr wqqgnvfscs vmhealhnhy tqkslslspg k
전장 사람화 Sh24C05 Hv3 -23 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 195)
1 atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct
61 aggtgcgagg ttcagcttct ggaatctggc ggtgggcttg tacagccagg aggctccctc
121 agactgagtt gtgccgcttc agggttcaca ttctccgact atgcgatgtc atgggtgcgc
181 caagcacccg ggaaaggact ggagtgggtt tcaactatca gcgatggcgg aacgtatacc
241 tattaccctg acaatgtgaa gggtcggttc accatttcca gggataacag caagaacaca
301 ctctatctcc agatgaacag cctgagggct gaggacaccg ccgtctacta ctgcgcccga
361 gaatggggag attatgatgg gtttgactat tggggccagg gcactttggt gacagtcagt
421 tctgcctcaa caaaaggacc aagtgtgttc ccactcgccc ctagcagcaa gagtacatcc
481 gggggcactg cagcactcgg ctgcctcgtc aaggattatt ttccagagcc agtaaccgtg
541 agctggaaca gtggagcact cacttctggt gtccatactt ttcctgctgt cctgcaaagc
601 tctggcctgt actcactcag ctccgtcgtg accgtgccat cttcatctct gggcactcag
661 acctacatct gtaatgtaaa ccacaagcct agcaatacta aggtcgataa gcgggtggaa
721 cccaagagct gcgacaagac tcacacttgt cccccatgcc ctgcccctga acttctgggc
781 ggtcccagcg tctttttgtt cccaccaaag cctaaagata ctctgatgat aagtagaaca
841 cccgaggtga catgtgttgt tgtagacgtt tcccacgagg acccagaggt taagttcaac
901 tggtacgttg atggagtcga agtacataat gctaagacca agcctagaga ggagcagtat
961 aatagtacat accgtgtagt cagtgttctc acagtgctgc accaagactg gctcaacggc
1021 aaagaataca aatgcaaagt gtccaacaaa gcactcccag cccctatcga gaagactatt
1081 agtaaggcaa aggggcagcc tcgtgaacca caggtgtaca ctctgccacc cagtagagag
1141 gaaatgacaa agaaccaagt ctcattgacc tgcctggtga aaggcttcta ccccagcgac
1201 atcgccgttg agtgggagag taacggtcag cctgagaaca attacaagac aaccccccca
1261 gtgctggata gtgacgggtc tttctttctg tacagtaagc tgactgtgga caagtcccgc
1321 tggcagcagg gtaacgtctt cagctgttcc gtgatgcacg aggcattgca caaccactac
1381 acccagaagt cactgagcct gagcccaggg aag
전장 사람화 Sh24C05 Hv3 -23 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 196)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcevqllesg gglvqpggsl rlscaasgft fsdyamswvr
61 qapgkglewv stisdggtyt yypdnvkgrf tisrdnsknt lylqmnslra edtavyycar
121 ewgdydgfdy wgqgtlvtvs sastkgpsvf plapssksts ggtaalgclv kdyfpepvtv
181 swnsgaltsg vhtfpavlqs sglyslssvv tvpssslgtq tyicnvnhkp sntkvdkrve
241 pkscdkthtc ppcpapellg gpsvflfppk pkdtlmisrt pevtcvvvdv shedpevkfn
301 wyvdgvevhn aktkpreeqy nstyrvvsvl tvlhqdwlng keykckvsnk alpapiekti
361 skakgqprep qvytlppsre emtknqvslt clvkgfypsd iavewesngq pennykttpp
421 vldsdgsffl yskltvdksr wqqgnvfscs vmhealhnhy tqkslslspg k
전장 사람화 Sh24C05 Hv3 -30 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 197)
1 atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct
61 aggtgccagg ttcagctggt ggaatctggc ggtggggtag tacaaccagg acggtccctc
121 agactgagtt gtgccgcttc agggttcaca ttctccgact atgcgatgtc atgggtgcgc
181 caagcacccg ggaaaggact ggagtgggtt gccactatca gcgatggcgg aacgtatacc
241 tattaccctg acaatgtgaa gggtcggttc accatttcca gggataactc aaagaacacc
301 ctctatctcc aaatgagtag cctgagggct gaggacaccg ccgtctacta ctgcgcccga
361 gaatggggag attatgatgg gtttgactat tggggccagg gcactttggt gacagtcagt
421 tctgcctcaa caaaaggacc aagtgtgttc ccactcgccc ctagcagcaa gagtacatcc
481 gggggcactg cagcactcgg ctgcctcgtc aaggattatt ttccagagcc agtaaccgtg
541 agctggaaca gtggagcact cacttctggt gtccatactt ttcctgctgt cctgcaaagc
601 tctggcctgt actcactcag ctccgtcgtg accgtgccat cttcatctct gggcactcag
661 acctacatct gtaatgtaaa ccacaagcct agcaatacta aggtcgataa gcgggtggaa
721 cccaagagct gcgacaagac tcacacttgt cccccatgcc ctgcccctga acttctgggc
781 ggtcccagcg tctttttgtt cccaccaaag cctaaagata ctctgatgat aagtagaaca
841 cccgaggtga catgtgttgt tgtagacgtt tcccacgagg acccagaggt taagttcaac
901 tggtacgttg atggagtcga agtacataat gctaagacca agcctagaga ggagcagtat
961 aatagtacat accgtgtagt cagtgttctc acagtgctgc accaagactg gctcaacggc
1021 aaagaataca aatgcaaagt gtccaacaaa gcactcccag cccctatcga gaagactatt
1081 agtaaggcaa aggggcagcc tcgtgaacca caggtgtaca ctctgccacc cagtagagag
1141 gaaatgacaa agaaccaagt ctcattgacc tgcctggtga aaggcttcta ccccagcgac
1201 atcgccgttg agtgggagag taacggtcag cctgagaaca attacaagac aaccccccca
1261 gtgctggata gtgacgggtc tttctttctg tacagtaagc tgactgtgga caagtcccgc
1321 tggcagcagg gtaacgtctt cagctgttcc gtgatgcacg aggcattgca caaccactac
1381 acccagaagt cactgagcct gagcccaggg aag
전장 사람화 Sh24C05 Hv3 -30 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 198)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcqvqlvesg ggvvqpgrsl rlscaasgft fsdyamswvr
61 qapgkglewv atisdggtyt yypdnvkgrf tisrdnsknt lylqmsslra edtavyycar
121 ewgdydgfdy wgqgtlvtvs sastkgpsvf plapssksts ggtaalgclv kdyfpepvtv
181 swnsgaltsg vhtfpavlqs sglyslssvv tvpssslgtq tyicnvnhkp sntkvdkrve
241 pkscdkthtc ppcpapellg gpsvflfppk pkdtlmisrt pevtcvvvdv shedpevkfn
301 wyvdgvevhn aktkpreeqy nstyrvvsvl tvlhqdwlng keykckvsnk alpapiekti
361 skakgqprep qvytlppsre emtknqvslt clvkgfypsd iavewesngq pennykttpp
421 vldsdgsffl yskltvdksr wqqgnvfscs vmhealhnhy tqkslslspg k
전장 사람화 Hu24C05 HvA 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 199)
1 atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct
61 aggtgcgagg ttcagctggt ggaatctggc ggtgggcttg taaagccagg aggctccctc
121 agactgagtt gtgccgcttc agggttcaca ttctccgact atgcgatgtc atgggtgcgc
181 caagcacccg ggaaaggact ggagtgggtt gccactatca gcgatggcgg aacgtatacc
241 tattaccctg acaatgtgaa gggtcggttc accatttcca gggataacgc aaagaacagt
301 ctctaccttc agatgaacag cctgagggct gaggacaccg ccgtctacta ctgcgcccga
361 gaatggggag attatgatgg gtttgactat tggggccagg gcactttggt gacagtcagt
421 tctgcctcaa caaaaggacc aagtgtgttc ccactcgccc ctagcagcaa gagtacatcc
481 gggggcactg cagcactcgg ctgcctcgtc aaggattatt ttccagagcc agtaaccgtg
541 agctggaaca gtggagcact cacttctggt gtccatactt ttcctgctgt cctgcaaagc
601 tctggcctgt actcactcag ctccgtcgtg accgtgccat cttcatctct gggcactcag
661 acctacatct gtaatgtaaa ccacaagcct agcaatacta aggtcgataa gcgggtggaa
721 cccaagagct gcgacaagac tcacacttgt cccccatgcc ctgcccctga acttctgggc
781 ggtcccagcg tctttttgtt cccaccaaag cctaaagata ctctgatgat aagtagaaca
841 cccgaggtga catgtgttgt tgtagacgtt tcccacgagg acccagaggt taagttcaac
901 tggtacgttg atggagtcga agtacataat gctaagacca agcctagaga ggagcagtat
961 aatagtacat accgtgtagt cagtgttctc acagtgctgc accaagactg gctcaacggc
1021 aaagaataca aatgcaaagt gtccaacaaa gcactcccag cccctatcga gaagactatt
1081 agtaaggcaa aggggcagcc tcgtgaacca caggtgtaca ctctgccacc cagtagagag
1141 gaaatgacaa agaaccaagt ctcattgacc tgcctggtga aaggcttcta ccccagcgac
1201 atcgccgttg agtgggagag taacggtcag cctgagaaca attacaagac aaccccccca
1261 gtgctggata gtgacgggtc tttctttctg tacagtaagc tgactgtgga caagtcccgc
1321 tggcagcagg gtaacgtctt cagctgttcc gtgatgcacg aggcattgca caaccactac
1381 acccagaagt cactgagcct gagcccaggg aag
전장 사람화 Hu24C05 HvA 중쇄( 사람화 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 200)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcevqlvesg gglvkpggsl rlscaasgft fsdyamswvr
61 qapgkglewv atisdggtyt yypdnvkgrf tisrdnakns lylqmnslra edtavyycar
121 ewgdydgfdy wgqgtlvtvs sastkgpsvf plapssksts ggtaalgclv kdyfpepvtv
181 swnsgaltsg vhtfpavlqs sglyslssvv tvpssslgtq tyicnvnhkp sntkvdkrve
241 pkscdkthtc ppcpapellg gpsvflfppk pkdtlmisrt pevtcvvvdv shedpevkfn
301 wyvdgvevhn aktkpreeqy nstyrvvsvl tvlhqdwlng keykckvsnk alpapiekti
361 skakgqprep qvytlppsre emtknqvslt clvkgfypsd iavewesngq pennykttpp
421 vldsdgsffl yskltvdksr wqqgnvfscs vmhealhnhy tqkslslspg k
전장 사람화 Sh24C05 Kv1 -9 경쇄( 사람화 카파쇄 가변 영역 및 사람 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 201)
1 atggacatga gggtgcccgc tcaactgctg gggctgctgc tgctgtggct gagaggagct
61 cgttgcgata ttcagttgac ccaatcacct agcttcctct cagcttccgt gggcgacaga
121 gttaccataa cctgtcgggc aagccaggag atttctgggt acctgtcctg gtaccaacag
181 aagcccggaa aagcccctaa gctgttgatc tatgctgcgt caaccttgga tagcggtgtc
241 ccgagtcgat tctccggttc tggctccgga acagagttca ctctgacaat ttctagcctt
301 cagccagaag atttcgccac gtactattgc ctccagtacg acagctatcc ctatacattt
361 gggcagggca ctaaactgga gatcaaacgc acagttgctg cccccagcgt gttcattttc
421 ccacctagcg atgagcagct gaaaagcggt actgcctctg tcgtatgctt gctcaacaac
481 ttttacccac gtgaggctaa ggtgcagtgg aaagtggata atgcacttca atctggaaac
541 agtcaagagt ccgtgacaga acaggacagc aaagactcaa cttattcact ctcttccacc
601 ctgactctgt ccaaggcaga ctatgaaaaa cacaaggtat acgcctgcga ggttacacac
661 cagggtttgt ctagtcctgt caccaagtcc ttcaataggg gcgaatgt
전장 사람화 Sh24C05 Kv1 -9 경쇄( 사람화 카파쇄 가변 영역 및 사람 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 202)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcdiqltqsp sflsasvgdr vtitcrasqe isgylswyqq
61 kpgkapklli yaastldsgv psrfsgsgsg teftltissl qpedfatyyc lqydsypytf
121 gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg tasvvcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn
181 sqesvteqds kdstyslsst ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec
전장 사람화 Sh24C05 Kv1 -16 경쇄( 사람화 카파쇄 가변 영역 및 사람 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 203)
1 atggacatga gggtgcccgc tcaactgctg gggctgctgc tgctgtggct gagaggagct
61 cgttgcgata ttcagatgac ccaatcacct agcagtctct cagcttccgt gggcgacaga
121 gttaccataa cctgtcgggc aagccaggag atttctgggt acctgtcctg gtttcaacag
181 aagcccggaa aggccccgaa gagcttgatc tatgctgcgt caaccttgga tagcggtgtc
241 ccgagtcgat tctccggttc tggctccgga accgacttta ctctgacaat ttctagcctt
301 cagccagaag atttcgccac gtactattgc ctccagtacg acagctatcc ctatacattt
361 gggcagggca ctaaactgga gatcaaacgc acagttgctg cccccagcgt gttcattttc
421 ccacctagcg atgagcagct gaaaagcggt actgcctctg tcgtatgctt gctcaacaac
481 ttttacccac gtgaggctaa ggtgcagtgg aaagtggata atgcacttca atctggaaac
541 agtcaagagt ccgtgacaga acaggacagc aaagactcaa cttattcact ctcttccacc
601 ctgactctgt ccaaggcaga ctatgaaaaa cacaaggtat acgcctgcga ggttacacac
661 cagggtttgt ctagtcctgt caccaagtcc ttcaataggg gcgaatgt
전장 사람화 Sh24C05 Kv1 -16 경쇄( 사람화 카파쇄 가변 영역 및 사람 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 204)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasqe isgylswfqq
61 kpgkapksli yaastldsgv psrfsgsgsg tdftltissl qpedfatyyc lqydsypytf
121 gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg tasvvcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn
181 sqesvteqds kdstyslsst ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec
전장 사람화 Sh24C05 Kv1 -17 경쇄( 사람화 카파쇄 가변 영역 및 사람 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 205)
1 atggacatga gggtgcccgc tcaactgctg gggctgctgc tgctgtggct gagaggagct
61 cgttgcgata ttcagatgac ccaatcacct agcagtctct cagcttccgt gggcgacaga
121 gttaccataa cctgtcgggc aagccaggag atttctgggt acctgtcctg gtatcaacag
181 aagcccggaa aagccccaaa gaggttgatc tatgctgcgt caaccttgga tagcggtgtc
241 ccgagtcgat tctccggttc tggctccgga accgagttca ctctgacaat ttctagcctt
301 cagccagaag atttcgccac gtactattgc ctccagtacg acagctatcc ctatacattt
361 gggcagggca ctaaactgga gatcaaacgc acagttgctg cccccagcgt gttcattttc
421 ccacctagcg atgagcagct gaaaagcggt actgcctctg tcgtatgctt gctcaacaac
481 ttttacccac gtgaggctaa ggtgcagtgg aaagtggata atgcacttca atctggaaac
541 agtcaagagt ccgtgacaga acaggacagc aaagactcaa cttattcact ctcttccacc
601 ctgactctgt ccaaggcaga ctatgaaaaa cacaaggtat acgcctgcga ggttacacac
661 cagggtttgt ctagtcctgt caccaagtcc ttcaataggg gcgaatgt
전장 사람화 Sh24C05 Kv1 -17 경쇄( 사람화 카파쇄 가변 영역 및 사람 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 206)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasqe isgylswyqq
61 kpgkapkrli yaastldsgv psrfsgsgsg teftltissl qpedfatyyc lqydsypytf
121 gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg tasvvcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn
181 sqesvteqds kdstyslsst ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec
전장 사람화 Sh24C05 Kv1 -33 경쇄( 사람화 카파쇄 가변 영역 및 사람 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 207)
1 atggacatga gggtgcccgc tcaactgctg gggctgctgc tgctgtggct gagaggagct
61 cgttgcgata ttcagatgac ccaatcacct agcagtctct cagcttccgt gggcgacaga
121 gttaccataa cctgtcgggc aagccaggag atttctgggt acctgtcctg gtaccaacag
181 aagcccggaa aggcccccaa gctgttgatc tatgctgcgt caaccttgga tagcggtgtc
241 ccgagtcgat tctccggttc tggctccgga acagacttta cttttacaat ttctagcctt
301 cagccagagg acatcgccac gtactattgc ctccagtacg acagctatcc ctatacattt
361 gggcagggca ctaaactgga gatcaaacgc acagttgctg cccccagcgt gttcattttc
421 ccacctagcg atgagcagct gaaaagcggt actgcctctg tcgtatgctt gctcaacaac
481 ttttacccac gtgaggctaa ggtgcagtgg aaagtggata atgcacttca atctggaaac
541 agtcaagagt ccgtgacaga acaggacagc aaagactcaa cttattcact ctcttccacc
601 ctgactctgt ccaaggcaga ctatgaaaaa cacaaggtat acgcctgcga ggttacacac
661 cagggtttgt ctagtcctgt caccaagtcc ttcaataggg gcgaatgt
전장 사람화 Sh24C05 Kv1 -33 경쇄( 사람화 카파쇄 가변 영역 및 사람 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 208)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasqe isgylswyqq
61 kpgkapklli yaastldsgv psrfsgsgsg tdftftissl qpediatyyc lqydsypytf
121 gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg tasvvcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn
181 sqesvteqds kdstyslsst ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec
전장 사람화 Sh24C05 Kv1 -39 경쇄( 사람화 카파쇄 가변 영역 및 사람 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 209)
1 atggacatga gggtgcccgc tcaactgctg gggctgctgc tgctgtggct gagaggagct
61 cgttgcgata ttcagatgac ccaatcacct agcagtctct cagcttccgt gggcgacaga
121 gttaccataa cctgtcgggc aagccaggag atttctgggt acctgtcctg gtatcaacag
181 aagcccggaa aagcccctaa gctgttgatc tatgctgcgt caaccttgga tagcggtgtc
241 ccgagtcgat tctccggttc tggctccgga actgacttca ctctgacaat ttctagcctt
301 cagccagaag atttcgccac gtactattgc ctccagtacg acagctatcc ctatacattt
361 gggcagggca ctaaactgga gatcaaacgc acagttgctg cccccagcgt gttcattttc
421 ccacctagcg atgagcagct gaaaagcggt actgcctctg tcgtatgctt gctcaacaac
481 ttttacccac gtgaggctaa ggtgcagtgg aaagtggata atgcacttca atctggaaac
541 agtcaagagt ccgtgacaga acaggacagc aaagactcaa cttattcact ctcttccacc
601 ctgactctgt ccaaggcaga ctatgaaaaa cacaaggtat acgcctgcga ggttacacac
661 cagggtttgt ctagtcctgt caccaagtcc ttcaataggg gcgaatgt
전장 사람화 Sh24C05 Kv1 -39 경쇄( 사람화 카파쇄 가변 영역 및 사람 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 210)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasqe isgylswyqq
61 kpgkapklli yaastldsgv psrfsgsgsg tdftltissl qpedfatyyc lqydsypytf
121 gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg tasvvcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn
181 sqesvteqds kdstyslsst ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec
전장 사람화 Hu24C05 KvA 경쇄( 사람화 카파쇄 가변 영역 및 사람 불변 영역)를 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 211)
1 atggacatga gggtgcccgc tcaactgctg gggctgctgc tgctgtggct gagaggagct
61 cgttgcgata ttcagatgac ccaatcacct agcagtctct cagcttccgt gggcgacaga
121 gttaccataa cctgtcgggc aagccaggag atttctgggt acctgtcctg gctgcaacag
181 aagcccggag gcgccatcaa gaggttgatc tatgctgcgt caaccttgga tagcggtgtc
241 ccgagtcgat tctccggttc tggctccgga agtgactaca ctctgacaat ttctagcctt
301 cagccagaag atttcgccac gtactattgc ctccagtacg acagctatcc ctatacattt
361 gggcagggca ctaaactgga gatcaaacgc acagttgctg cccccagcgt gttcattttc
421 ccacctagcg atgagcagct gaaaagcggt actgcctctg tcgtatgctt gctcaacaac
481 ttttacccac gtgaggctaa ggtgcagtgg aaagtggata atgcacttca atctggaaac
541 agtcaagagt ccgtgacaga acaggacagc aaagactcaa cttattcact ctcttccacc
601 ctgactctgt ccaaggcaga ctatgaaaaa cacaaggtat acgcctgcga ggttacacac
661 cagggtttgt ctagtcctgt caccaagtcc ttcaataggg gcgaatgt
전장 사람화 Hu24C05 KvA 경쇄( 사람화 카파쇄 가변 영역 및 사람 불변 영역)를 정의하는 단백질 서열(SEQ ID NO: 212)
1 mdmrvpaqll gllllwlrga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasqe isgylswlqq
61 kpggaikrli yaastldsgv psrfsgsgsg sdytltissl qpedfatyyc lqydsypytf
121 gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg tasvvcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn
181 sqesvteqds kdstyslsst ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec
편의상, 표 13은 본 실시예에서 논의된 각 서열의 SEQ ID NO.를 도시한 일치 차트를 제공한다.
SEQ ID No . 핵산 또는 단백질
175 사람 IgG1 불변-핵산
176 사람 IgG1 불변-단백질
177 사람 IgG2 불변-핵산
178 사람 IgG2 불변-단백질
179 사람 카파 불변-핵산
180 사람 카파 불변-단백질
181 키메라 24C05 마우스 중쇄 가변 + 사람 IgG1 불변 - 핵산
182 키메라 24C05 마우스 중쇄 가변 + 사람 IgG1 불변 - 단백질
183 키메라 24C05 마우스 경쇄 가변 + 사람 카파 불변 - 핵산
184 키메라 24C05 마우스 경쇄 가변 + 사람 카파 불변 - 단백질
185 사람화 Sh24C05 Hv3-7 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 핵산
186 사람화 Sh24C05 Hv3-7 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 단백질
187 사람화 Sh24C05 Hv3-11 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 핵산
188 사람화 Sh24C05 Hv3-11 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 단백질
189 사람화 Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG1 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 핵산
190 사람화 Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG1 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 단백질
191 사람화 Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG2 중 사람 가변 + 사람 IgG2 불변 - 핵산
192 사람화 Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG2 중 사람 가변 + 사람 IgG2 불변 - 단백질
193 사람화 Sh24C05 Hv3-21 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 핵산
194 사람화 Sh24C05 Hv3-21 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 단백질
195 사람화 Sh24C05 Hv3-23 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 핵산
196 사람화 Sh24C05 Hv3-23 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 단백질
197 사람화 Sh24C05 Hv3-30 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 핵산
198 사람화 Sh24C05 Hv3-30 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 단백질
199 사람화 Hu24C05 HvA 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 핵산
200 사람화 Hu24C05 HvA 중 사람 가변 + 사람 IgG1 불변 - 단백질
201 사람화 Sh24C05 Kv1-9 사람 가변 + 사람 카파 불변 - 핵산
202 사람화 Sh24C05 Kv1-9 사람 가변 + 사람 카파 불변 - 단백질
203 사람화 Sh24C05 Kv1-16 사람 가변 + 사람 카파 불변 - 핵산
204 사람화 Sh24C05 Kv1-16 사람 가변 + 사람 카파 불변 - 단백질
205 사람화 Sh24C05 Kv1-17 사람 가변 + 사람 카파 불변 - 핵산
206 사람화 Sh24C05 Kv1-17 사람 가변 + 사람 카파 불변 - 단백질
207 사람화 Sh24C05 Kv1-33 사람 가변 + 사람 카파 불변 - 핵산
208 사람화 Sh24C05 Kv1-33 사람 가변 + 사람 카파 불변 - 단백질
209 사람화 Sh24C05 Kv1-39 사람 가변 + 사람 카파 불변 - 핵산
210 사람화 Sh24C05 Kv1-39 사람 가변 + 사람 카파 불변 - 단백질
211 사람화 Hu24C05 KvA 사람 가변 + 사람 카파 불변 - 핵산
212 사람화 Hu24C05 KvA 사람 가변 + 사람 카파 불변 - 단백질
아래의 표 14는 키메라 면역글로불린 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체들 및 전장 사람화 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 가능한 조합들의 각각을 보여준다.
항체명 경쇄 중쇄
Sh24C05-1 24C05 키메라 카파
(SEQ ID NO: 184)		 GP203 24C05 키메라 중 IgG1
(SEQ ID NO: 182)
Sh24C05-14 Hu24C05 KvA Kappa
(SEQ ID NO: 212)		 Hu24C05 HvA IgG1
(SEQ ID NO: 200)
Sh24C05-15 Hu24C05 KvA Kappa
(SEQ ID NO: 212)		 Sh24C05 Hv3-21 중 IgG1
(SEQ ID NO: 194)
Sh24C05-16 Hu24C05 KvA Kappa
(SEQ ID NO: 212)		 Sh24C05 Hv3-23 중 IgG1
(SEQ ID NO: 196)
Sh24C05-17 Hu24C05 KvA Kappa
(SEQ ID NO: 212)		 Sh24C05 Hv3-30 중 IgG1
(SEQ ID NO: 198)
Sh24C05-18 Hu24C05 KvA Kappa
(SEQ ID NO: 212)		 Sh24C05 Hv3-7 중 IgG1
(SEQ ID NO: 186)
Sh24C05-19 Hu24C05 KvA Kappa
(SEQ ID NO: 212)		 Sh24C05 Hv3-11 중 IgG1
(SEQ ID NO: 188)
Sh24C05-19 N62S IgG1 Hu24C05 KvA Kappa
(SEQ ID NO: 212)		 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중 IgG1
(SEQ ID NO: 190)
Sh24C05-19 N62S IgG2 Hu24C05 KvA Kappa
(SEQ ID NO: 212)		 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중 IgG2
(SEQ ID NO: 192)
Sh24C05-21 Sh24C05 Kv1-16 Kappa
(SEQ ID NO: 204)		 Sh24C05 Hv3-21 중 IgG1
(SEQ ID NO: 194)
Sh24C05-22 Sh24C05 Kv1-16 Kappa
(SEQ ID NO: 204)		 Sh24C05 Hv3-23 중 IgG1
(SEQ ID NO: 196)
Sh24C05-23 Sh24C05 Kv1-16 Kappa
(SEQ ID NO: 204)		 Sh24C05 Hv3-30 중 IgG1
(SEQ ID NO: 198)
Sh24C05-24 Sh24C05 Kv1-16 Kappa
(SEQ ID NO: 204)		 Sh24C05 Hv3-7 중 IgG1
(SEQ ID NO: 186)
Sh24C05-25 Sh24C05 Kv1-16 Kappa
(SEQ ID NO: 204)		 Sh24C05 Hv3-11 중 IgG1
(SEQ ID NO: 188)
Sh24C05-25 N62S IgG1 Sh24C05 Kv1-16 Kappa
(SEQ ID NO: 204)		 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중 IgG1
(SEQ ID NO: 190)
Sh24C05-25 N62S IgG2 Sh24C05 Kv1-16 Kappa
(SEQ ID NO: 204)		 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중 IgG2
(SEQ ID NO: 192)
Sh24C05-26 Sh24C05 Kv1-17 Kappa
(SEQ ID NO: 206)		 Hu24C05 HvA IgG1
(SEQ ID NO: 200)
Sh24C05-27 Sh24C05 Kv1-17 Kappa
(SEQ ID NO: 206)		 Sh24C05 Hv3-21 중 IgG1
(SEQ ID NO: 194)
Sh24C05-28 Sh24C05 Kv1-17 Kappa
(SEQ ID NO: 206)		 Sh24C05 Hv3-23 중 IgG1
(SEQ ID NO: 196)
Sh24C05-29 Sh24C05 Kv1-17 Kappa
(SEQ ID NO: 206)		 Sh24C05 Hv3-30 중 IgG1
(SEQ ID NO: 198)
Sh24C05-30 Sh24C05 Kv1-17 Kappa
(SEQ ID NO: 206)		 Sh24C05 Hv3-7 중 IgG1
(SEQ ID NO: 186)
Sh24C05-31 Sh24C05 Kv1-17 Kappa
(SEQ ID NO: 206)		 Sh24C05 Hv3-11 중 IgG1
(SEQ ID NO: 188)
Sh24C05-31 N62S IgG1 Sh24C05 Kv1-17 Kappa
(SEQ ID NO: 206)		 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중 IgG1
(SEQ ID NO: 190)
Sh24C05-31 N62S IgG2 Sh24C05 Kv1-17 Kappa
(SEQ ID NO: 206)		 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중 IgG2
(SEQ ID NO: 192)
Sh24C05-32 Sh24C05 Kv1-33 Kappa
(SEQ ID NO: 208)		 Hu24C05 HvA IgG1
(SEQ ID NO: 200)
Sh24C05-33 Sh24C05 Kv1-33 Kappa
(SEQ ID NO: 208)		 Sh24C05 Hv3-21 중 IgG1
(SEQ ID NO: 194)
Sh24C05-34 Sh24C05 Kv1-33 Kappa
(SEQ ID NO: 208)		 Sh24C05 Hv3-23 중 IgG1
(SEQ ID NO: 196)
Sh24C05-35 Sh24C05 Kv1-33 Kappa
(SEQ ID NO: 208)		 Sh24C05 Hv3-30 중 IgG1
(SEQ ID NO: 198)
Sh24C05-36 Sh24C05 Kv1-33 Kappa
(SEQ ID NO: 208)		 Sh24C05 Hv3-7 중 IgG1
(SEQ ID NO: 186)
Sh24C05-37 Sh24C05 Kv1-33 Kappa
(SEQ ID NO: 208)		 Sh24C05 Hv3-11 중 IgG1
(SEQ ID NO: 188)
Sh24C05-37 N62S IgG1 Sh24C05 Kv1-33 Kappa
(SEQ ID NO: 208)		 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중 IgG1
(SEQ ID NO: 190)
Sh24C05-37 N62S IgG2 Sh24C05 Kv1-33 Kappa
(SEQ ID NO: 208)		 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중 IgG2
(SEQ ID NO: 192)
Sh24C05-38 Sh24C05 Kv1-9 Kappa
(SEQ ID NO: 202)		 Hu24C05 HvA IgG1
(SEQ ID NO: 200)
Sh24C05-39 Sh24C05 Kv1-9 Kappa
(SEQ ID NO: 202)		 Sh24C05 Hv3-21 중 IgG1
(SEQ ID NO: 194)
Sh24C05-40 Sh24C05 Kv1-9 Kappa
(SEQ ID NO: 202)		 Sh24C05 Hv3-23 중 IgG1
(SEQ ID NO: 196)
Sh24C05-41 Sh24C05 Kv1-9 Kappa
(SEQ ID NO: 202)		 Sh24C05 Hv3-30 중 IgG1
(SEQ ID NO: 198)
Sh24C05-42 Sh24C05 Kv1-9 Kappa
(SEQ ID NO: 202)		 Sh24C05 Hv3-7 중 IgG1
(SEQ ID NO: 186)
Sh24C05-43 Sh24C05 Kv1-9 Kappa
(SEQ ID NO: 202)		 Sh24C05 Hv3-11 중 IgG1
(SEQ ID NO: 188)
Sh24C05-43 N62S IgG1 Sh24C05 Kv1-9 Kappa
(SEQ ID NO: 202)		 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중 IgG1
(SEQ ID NO: 190)
Sh24C05-43 N62S IgG2 Sh24C05 Kv1-9 Kappa
(SEQ ID NO: 202)		 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중 IgG2
(SEQ ID NO: 192)
Sh24C05-44 Sh24C05 Kv1-39 Kappa
(SEQ ID NO: 210)		 Hu24C05 HvA IgG1
(SEQ ID NO: 200)
Sh24C05-45 Sh24C05 Kv1-39 Kappa
(SEQ ID NO: 210)		 Sh24C05 Hv3-21 중 IgG1
(SEQ ID NO: 194)
Sh24C05-46 Sh24C05 Kv1-39 Kappa
(SEQ ID NO: 210)		 Sh24C05 Hv3-23 중 IgG1
(SEQ ID NO: 196)
Sh24C05-47 Sh24C05 Kv1-39 Kappa
(SEQ ID NO: 210)		 Sh24C05 Hv3-30 중 IgG1
(SEQ ID NO: 198)
Sh24C05-48 Sh24C05 Kv1-39 Kappa
(SEQ ID NO: 210)		 Sh24C05 Hv3-7 중 IgG1
(SEQ ID NO: 186)
Sh24C05-49 Sh24C05 Kv1-39 Kappa
(SEQ ID NO: 210)		 Sh24C05 Hv3-11 중 IgG1
(SEQ ID NO: 188)
Sh24C05-49 N62S IgG1 Sh24C05 Kv1-39 Kappa
(SEQ ID NO: 210)		 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중 IgG1
(SEQ ID NO: 190)
Sh24C05-49 N62S IgG2 Sh24C05 Kv1-39 Kappa
(SEQ ID NO: 210)		 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중 IgG2
(SEQ ID NO: 192)
전장 키메라 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 구조체는 하기와 같이 표시된다:
키메라 24 C05 = 전장 키메라 24C05 중쇄(마우스 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역) (SEQ ID NO: 182) + 전장 키메라 24C05 경쇄(마우스 가변 영역 및 사람 카파 불변 영역)(SEQ ID NO: 184)
사람화 가변 영역들을 포함하는 전장 면역글로불린 중쇄 및 경쇄를 포함하는 가능한 항체 구조체 중 4개는 하기와 같이 표시된다:
Sh24C05 -25 N62S IgG1 = 사람화 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역(SEQ ID NO: 190) + Sh24C05 Kv1-16 경쇄 가변 영역 및 사람 카파 불변 영역(SEQ ID NO: 204)
Sh24C05 -25 N62S IgG2 = 사람화 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG2 불변 영역(SEQ ID NO: 192) + Sh24C05 Kv1-16 경쇄 가변 영역 및 사람 카파 불변 영역(SEQ ID NO: 204)
Sh24C05 -31 N62S IgG1 = 사람화 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG1 불변 영역(SEQ ID NO: 190) + Sh24C05 Kv1-17 경쇄 가변 영역 및 사람 카파 불변 영역(SEQ ID NO: 206)
Sh24C05 -31 N62S IgG2 = 사람화 Sh24C05 Hv3-11 N62S 중쇄 가변 영역 및 사람 IgG2 불변 영역(SEQ ID NO: 192) + Sh24C05 Kv1-17 경쇄 가변 영역 및 사람 카파 불변 영역(SEQ ID NO: 206)
B. 사람화 및 키메라 항- ErbB3 단일클론 항체들의 결합 친화성
재조합 사람 ErbB3 단위체 단백질(절단된 rhErbB3)에 대해 실시예 12에서 생성된 단일클론 항체들의 결합 친화성 및 상호작용 동역학을 Biacore? T100(Biacore) 장비를 사용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 측정하였다. rhErbB3-Fc(R&D Systems, Cat. No. 348-RB)의 프로테아제 절단에 의해 단위체 ErbB3을 얻었다.
벤더의 지시에 따라 염소 항-사람 IgG Fc(Jackson ImmunoResearch, Catalog No. 109-005-098)을 표준 결합 프로토콜을 사용하여 아민 결합(Biacore, Catalog No. BR-1000-50)에 의해 카르복시메틸화 덱스트란 CM4 센서 칩들(Biacore, Catalog No. BR-1005-34) 위에 고정하였다. 0.05% 계면활성제 P20((Biacore, Catalog No. BR-1000-54)을 전기영동용 완충용액으로서 포함하는PBS(Invitrogen, Catalog No. 14040-133)를 사용하여 37℃에서 분석을 수행하였다.
항체들을 60 μl/분의 유속으로 개별적인 유동 세포(flow cell)들 내에 포획하였다. 30 RU와 60 RU 사이에서 Rmax를 얻도록 각 항체에 대해 주입 시간을 변화시켰다. 완충액 또는 전기영동용 완충액에 희석된 절단된 rhErbB3-Fc를 60 μl/분으로 300초 동안 기준표면(항체 포획 없음)과 활성표면(검사될 항체)에 대해 차례로 주입하였다. 1200초까지 분리상을 관찰하였다. 이후, pH 2.25(pH 2.0(Biacore, Catalog No. BR-1003-55) 및 pH 2.5(Biacore, Catalog No. BR-1003-56)의 글리신으로 만들어진)의 글리신을 60 μl/분의 유속으로 60초로 2회 주입하여 표면을 재생하였다. 초기 스크리닝을 위해, 절단된 rhErbB3 중 하나 또는 두 개의 농축액, 전형적으로 5.0 nM과 1.25 nM만을 검사하였다(결과들은 표 15에 요약되어 있음).
이중 표준 공제(double reference subtraction)로 BIA평가 소프트웨어(Biacore)의 운동함수를 사용하여 운동 변수들을 결정하였다. 각 항체에 대한 운동 변수들, ka(분리율 상수), kd(분리율 상수) 및 KD(평형 분리 상수)를 결정하였다. 분비된 항체를 포함하는 세포 배지 상청액을 사용하여 초기 단일클론 항체들을 스크리닝하였고, 37℃에서 절단된 rhErbB3에 대한 단일클론 항체들의 운동 값들을 표 15에 요약하였다.
항체 ka(1/Ms) kd(1/s) KD(M)
n
Sh24C05-1 2.52E+06 4.48E-04 1.78E-10 3
Sh24C05-14 2.88E+06 4.98E-04 1.73E-10 2
Sh24C05-15 2.67E+06 4.99E-04 1.87E-10 2
Sh24C05-16 2.75E+06 4.04E-04 1.47E-10 2
Sh24C05-17 2.79E+06 4.17E-04 1.50E-10 2
Sh24C05-18 2.88E+06 4.63E-04 1.61E-10 2
Sh24C05-19 3.00E+06 2.55E-04 8.55E-11 2
Sh24C05-20 2.67E+06 5.91E-04 2.21E-10 2
Sh24C05-21 3.11E+06 6.62E-04 2.20E-10 2
Sh24C05-22 2.79E+06 6.01E-04 2.16E-10 2
Sh24C05-23 2.79E+06 7.21E-04 2.63E-10 2
Sh24C05-24 2.90E+06 6.28E-04 2.18E-10 2
Sh24C05-25 2.63E+06 4.59E-04 1.75E-10 2
Sh24C05-26 3.36E+06 7.39E-04 2.20E-10 2
Sh24C05-27 3.34E+06 7.98E-04 2.40E-10 2
Sh24C05-28 3.26E+06 6.14E-04 1.89E-10 2
Sh24C05-29 3.25E+06 5.88E-04 1.82E-10 2
Sh24C05-30 4.48E+06 7.87E-04 1.90E-10 2
Sh24C05-31 3.47E+06 2.92E-04 8.65E-11 2
Sh24C05-32 9.98E+06 6.02E-03 6.03E-10 1
Sh24C05-33 4.02E+06 4.33E-03 1.08E-09 1
Sh24C05-34 1.09E+07 6.00E-03 5.52E-10 1
Sh24C05-35 8.44E+06 5.53E-03 6.55E-10 1
Sh24C05-36 5.18E+06 4.34E-03 8.37E-10 1
Sh24C05-37 5.94E+06 2.00E-03 3.74E-10 2
Sh24C05-38 2.71E+07 1.54E-02 5.67E-10 1
Sh24C05-39 1.18E+07 9.67E-03 8.19E-10 1
Sh24C05-40 2.11E+07 1.06E-02 5.03E-10 1
Sh24C05-41 1.81E+07 1.21E-02 6.69E-10 1
Sh24C05-42 7.35E+06 6.82E-03 9.27E-10 1
Sh24C05-43 6.16E+06 3.58E-03 5.82E-10 1
Sh24C05-44 7.96E+06 5.12E-03 6.44E-10 1
Sh24C05-45 8.57E+06 6.06E-03 7.07E-10 1
Sh24C05-46 7.99E+06 4.40E-03 5.51E-10 1
Sh24C05-47 7.98E+06 4.41E-03 5.53E-10 1
Sh24C05-48 8.72E+06 4.90E-03 5.62E-10 1
Sh24C05-49 4.08E+06 1.70E-03 4.16E-10 2
표 15의 결과들은 키메라 및 사람화 24C05 항체들 각각이 빠른 결합 속도(ka), 매우 느린 해리 속도(kd), 및 매우 높은 친화성(KD)을 가진다는 것을 나타낸다. 특히, 항체들은 약 87 pM 내지 약 1 nM 범위의 친화성을 가진다.
결합 친화성 및 어떤 정제된 단일클론 항체들의 동역학 또한 결정되었다. 특정 항체들을 더 특징화하기 위해, 0.3125 nM과 5.0 nM(2배 순차 희석) 사이의 절단된 rhErbB3의 농축액들을 사용하여 위에서 설명된 표면 플라스몬 공명 실험을 수행하였다.
37℃에서 절단된 rhErbB3에 대한 특정 정제된 단일클론 항체들(즉, Sh24C05-1, Sh24C05-25, Sh24C05-25 N62S IgG1, Sh24C05-25 N62S IgG2, Sh24C05-31, Sh24C05-31 N62S IgG1, and Sh24C05-31 N62S IgG2)의 운동 값들을 표 16에 요약하였다.
항체 ka(1/Ms) kd(1/s) KD(M)
n
Sh24C05-1 3.5E+06 4.4E-04 1.4E-10 3
Sh24C05-25 4.0E+06 5.0E-04 1.3E-10 4
Sh24C05-25 N62S IgG1 2.9E+06 4.5E-04 1.6E-10 4
Sh24C05-25 N62S IgG2 2.7E+06 3.4E-04 1.2E-10 4
Sh24C05-31 4.7E+06 2.8E-04 6.3E-11 3
Sh24C05-31 N62S IgG1 3.5E+06 2.7E-04 7.6E-11 6
표 16의 결과들은 37℃에서 검사시 정제된 항체들이 약 63 pM 내지 약 160 pM 범위의 친화성을 가진다는 것을 나타낸다.
C. 항- ErbB3 항체들의 비교
사람 ErbB3의 기능을 억제한 세 개의 사람 항체들을 구성하여 공개된 정보를 이용하여 표현하였다. Schoeberl 등의 미국 특허 제2009/0291085(Merrimack Pharmaceuticals, Inc.)호의 개시를 근거로 Ab#6으로 지칭된 하나의 항체를 사람 IgG2/람다 항체로 구성하였다. Rothe 등의 미국 특허 제2008/0124345(U3 Pharma AG and Amgen, Inc.)호를 근거로 U1-53과 U1-59로 지칭된 두 개의 추가적인 항체들을 사람 IgG1/카파 항체들로 구성하였다.
위에서 설명된 것처럼 절단된 rhErbB3(단위체)를 사용하여 37℃에서 Biacore로 Ab#6, U1-53, 및 U1-59 항체에 대한 운동 변수들을 결정하였다(섹션 B의 사람화된 항-ErbB3 단일클론 항체 및 키메라 항-ErbB3 단일클론 항체의 결합 친화성 참조). Biacore 센서그램(도 17) 및 운동 값들(표 17) 둘 모두를 각 항체에 대해 표시하였다.
항체 ka(1/Ms) kd(1/s) KD(M)
n
Sh24C05-31 N62S IgG1 3.5+06 2.7E-04 7.6E-11 6
Ab#6 9.3E+05 1.9E-04 2.3E-10 3
U1-59 1.8E+06 9.4E-04 5.3E-10 3
U1-53 - - - -
표 17의 결과들은 Sh24C05-31 N62S IgG1(76 pM)에 대한 총 평형상태 해리 상수(KD)가 Ab#6 및 U1-59 항체(각각 230 pM(p<0.01) 및 530 pM(p<0.0005))에 대한 KD보다 더 작다(즉, 더 높은 친화성)는 것을 나타낸다. 곡선 피트(fit)들이 나빠서 U1-53에 대한 평형상태 해리 상수(KD)를 결정할 수 없었다(U1-53의 빠른 Koff 속도를 보여주는 도 17을 참조). 또한 표 16과 17을 비교함으로써 Ab#6, U1-53, 및 U1-59 항체의 KD를 다른 사람화 24C05 변이체들과 비교할 수도 있다.
그러므로, 본원에서 개시된 것처럼, Sh24C05-31 N62S IgG1에 대한 친화성은 Ab#6 및 U1-59의 친화성보다 상당히 높다.
실시예 13- 사람화된 항- ErbB3 항체들의 무력화 활성
본 실시예에서, NRG1-β1에 대한 rhErbB3 결합을 억제하는 능력에 대해 실시예 12에서 생산된 사람화 항체들을 ECL 분석으로 검사하였다. 멀티-어레이 96-웰 표준 결합 플레이트들(Meso Scale Discovery, Cat. No. L15XA-3)을 PBS(Invitrogen, Cat. No. 14040-133)에서 1시간 동안 상온에서 0.5 μg/mL rhErbB3/Fc(R&D systems, Cat. No. 348-RB) 50 μl로 교반없이 코팅하였다. 이후, PBS+0.1% Tween20(Sigma P5927)으로 플레이트들을 3회 세정하였고 가열 불활성화 처리된(GIBCO, Cat. No. 26050-088) 100% 말 혈청, 200 μl로 상온에서 1.5 시간 동안 차단처리하였다. 플레이트들을 PBS+0.1% Tween으로 3회 세정 후, 25 μl의 항체 희석액을 상온에서 교반하여 다른 시간 동안 플레이트들에 첨가하였다. 리간드 NRG1-β1(R&D Systems, Cat. No. 377-HB, 26kDa)을 0.25 μg/ml의 최종 농도로 웰들에 첨가하였다. 플레이트들을 PBS+0.1% Tween으로 3회 세정하였고, 상온에서 1시간 동안 교반하면서 SULTO-TAG 스트렙타비딘(Meso Scale Discovery, Cat. No R32AD-5)으로 1시간 동안 미리배양된 사람 NRG1-β1(R&D systems, Cat. No BAF377)에 대항하여 1 μg/mL 비오티닐화된 항체 25 μl로 배양하였다. 이후, 플레이트들을 PBS+0.1% Tween으로 3회 세정하였고, Sector? Imager 2400(Meso Scale Discovery) 장치 상에서 플레이트들을 분석하기 전에 1X 리드(read) 완충액(Meso Scale Discovery, Cat. No. R92TC-1) 150 μl를 각 웰에 첨가하였다.
항체들 Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1, 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2 에 의해 rhErbB3과 NRG1-β1의 상호작용을 억제하였다(도 18a) NRG1-β1에 대한 ErbB3 결합을 억제하는 능력에 대해 Schoeberl 등(supra)에서 설명된 Ab#6 IgG2 항체 및 Rothe 등(supra)에서 설명된 U1-53과 U1-59 항체들을 검사하였다. 도 18b에 도시된 것처럼, Ab#6 IgG2, U1-53, 및 U1-59 항체들 각각은 NRG1-β1에 대한 ErbB3 결합을 억제하였다.
사람화 24C05 항체들(즉, Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1, 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2)의 경우 hErbB3에 대한 NRG1-β1 결합의 무력화를 위한 IC50 값들을 계산하여 표 18에 요약하였다. 항-ErbB3 사람 항체들 Ab#6 IgG2, U1-53 및 U1-59의 NRG1-β1 무력화 활성에 대한 IC50 값들 또한 표 18에 도시하였다.
IC 50 ( nM )
항체 평균 표준편차 n
Sh24C05 -25 N62S - IgG1 0.1219 0.0173 4
Sh24C05 -25 N62S - IgG2 0.1117 0.0154 4
Sh24C05 -31 N62S - IgG1 0.1242 0.0391 5
Sh24C05 -31 N62S - IgG2 0.0860 0.0588 4
U1 -53 0.1128 0.0615 3
U1 -59 0.3181 0.0274 3
Ab #6 IgG2 1.5161 0.5883 5
표 18의 결과들은 항체들 Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1, 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2가 rhErbB3에 대한 NRG1-β1 결합을 효율적으로 무력화하였다는 것을 나타낸다. 항-ErbB3 사람 항체들 Ab#6 IgG2, U1-53 및 U1-59 또한 무력화 활성을 보였지만, 사람화 Sh24C05 항체들(즉 Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1, 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2)이 U1-59 또는 Ab#6 IgG2보다 우수한 무력화 능력을 가졌다.
실시예 14-항-증식성 활성
본 실시예에서, 사람 Her2 및 ErbB3 둘 모두를 발현하도록 조작된 BaF/3 세포 시스템에서 세포들의 NRG1-β1 의존형 증식을 억제하는 능력에 대해 실시예 12에서 생산된 사람화 항체들을 검사하였다.
실시예 6에서 설명된 것처럼, Her2 및 ErbB3 수용체들을 발현하는 BaF/3 세포들을, WEHI 조건 배지는 없지만 NRG1-β1(100 ng/ml)의 존재 하에서 항-ErbB3 항체들로 처리하였다. NRG-β1(100 ng/ml) 및 다양한 농도의 항체들(100 μl의 최종 용적에 0.018 내지 5000 ng/ml)의 존재 하에 96-웰 플레이트(5,000 세포/웰)에서 분석을 수행하였다. NRG1-β1 자극 후 3~4일 동안 MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석을 수행하였다.
결과들은 Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1, 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2가 투여량 의존 방식으로 NRG 유도된 Her2/ErbB3-BaF/3 세포 증식을 억제하였다는 것을 나타낸다(도 19a).
사람화 24C05 항체들(즉, Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1, Sh24C05-31 N62S-IgG2)로 NRG1-β1 의존형 Her2/ErbB3-BaF/3 세포주 증식의 억제를 위한 IC50 값들을 계산하여 표 19에 요약하였다.
Her2 / ErbB3 - BaF /3, NRG1 -β1 의존형 증식
항체 IC 50 ( nM )-평균 표준편차 n
Sh24C05 -25 N62S - IgG1 0.0981 0.0187 2
Sh24C05 -25 N62S - IgG2 0.2482 0.0124 2
Sh24C05 -31 N62S - IgG1 0.1245 0.0181 5
Sh24C05 -31 N62S - IgG2 0.2392 0.0217 2
U1 -53 0.8128 0.0268 3
U1 -59 0.8364 0.0434 5
Ab#6 IgG2 6.3015 0.8577 2
표 19의 결과들은 항체들 Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1, 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2가 Her2/ErbB3을 발현하는 BaF/3 세포들의 NRG1-β1 유도된 증식을 강하게 억제하였다는 것을 나타낸다.
또한 NRG1-β1 의존성 Her2/ErbB3-BaF/3 세포 증식 분석에서 항-ErbB3 Ab#6 IgG2, U1-53, 및 U1-59 항체들의 억제 활성을 검사하였다. 도 19b에 도시된 것처럼, 결과들은 Ab#6 IgG2, U1-53 및 U1-59 항체들이 NRG 유도된 Her2/ErbB3-BaF/3 세포 증식을 투여량 의존 방식으로 억제하였다는 것을 나타낸다. 항체들 Ab#6 IgG2, U1-53, 및 U1-59를 이용한 NRG1-β1 의존형 Her2/ErbB3-BaF/3 세포 증식의 억제 데이터를 표 19에 요약하였다. 표 19의 결과들은 항체들 Ab#6 IgG2, U1-53, 및 U1-59가 Her2/ErbB3-BaF/3 세포들의 NRG1-β1-유도된 증식을 억제하였다는 것을 나타낸다. NRG1-β1 의존형 Her2/ErbB3-BaF/3 세포 증식 분석에서 검사된 항-ErbB3 항체들의 억제 활성의 비교는 사람화 Sh24C05 항체들의 억제 활성이 Ab#6 IgG2, U1-53, 및 U1-59 항체들의 억제 활성보다 우수하다(예를 들어, U1-53의 IC50이 0.8128 nM인 것에 비해, Sh24C05-31 N62S-IgG1의 IC50은 0.1245 nM이었다)는 것을 나타낸다.
실시예 15- SKBR -3-세포들에서 하향 신호전달의 억제
본 실시예는, 지수적으로 성장하는 SKBR-3 세포들에서 total ErbB3을 분해하고 ErbB3의 인산화를 억제하는 능력에 대해 실시예 12에서 생산된 사람화 항체들의 특징을 설명한다.
ATCC가 추천한 것처럼, 유방암 SKBR-3 세포들을 유지하였다. 전체 혈청 조건으로 유지된 세포들을 40 μg/ml의 항-ErbB3 항체(즉, Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1, 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2)로 1, 2, 4 또는 6시간 동안 처리하였다. R&D Systems사의 Total-ErbB3 키트 및 포스포-ErbB3 키트(각각 Cat. No DYC234 및 Cat. No DYC1769) 중 하나로 용해물들을 ELISA에 의해 분석하였다.
결과들은 항-ErbB3 항체들, Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1, 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2가 지수적으로 성장하는 SKBR-3 세포들에서 ErbB3의 인산화의 적어도 50%를 억제한다는 것을 나타낸다(도 20).
결과들은 또한 항-ErbB3 항체들, Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1, 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2가 지수적으로 성장하는 SKBR-3 세포들에 존재하는 총 ErbB3 수용체의 적어도 50%를 분해한다는 것을 나타낸다(도 21).
실시예 16- BxPC3 종양 이종이식 성장의 억제
종양 성장을 억제하는 실시예 12에서 생산된 사람화 단일클론 항체들의 능력을 BxPC3 췌장 이종이식 모델로 검사하였다. 사람 췌장 BxPC3 세포들은 10% 소태아혈청을 포함하는 RMPI 배지를 사용하여, 5% CO2를 포함하는 환경에서 37℃로 배양조직에서 성장하였다. BxPC3 세포들은 50% 마트리겔(matrigel)(BD Biosciences, Cat. No. 356237)에서 마우스 1마리당 10ⅹ1016개의 세포들을 가진 생후 8주의 암컷 CB.17 SCID 마우스(Taconic Labs)의 옆구리에 피하로 접종되었다. 버니어 캘리퍼스를 사용하여 주당 2회 종양을 측정하였다. 폭ⅹ폭ⅹ길이/2의 식을 사용하여 종양 용적을 계산하였다. 종양이 약 200 mm3에 도달시, 마우스들을 각 10마리의 8개의 군으로 무작위 추출하였다. 하나의 군은 PBS를 투여받았고, 다른 군은 huIgG 대조를 투여받았고, 또 다른 군은 muIgG 대조를 투여받았다. 나머지 5개의 군들 각각은 항체들(즉, 쥐과 동물 24C05, Sh24C05-25 N62S-IgG1, Sh24C05-25 N62S-IgG2, Sh24C05-31 N62S-IgG1 또는 Sh24C05-31 N62S-IgG2) 중 하나를 투여받았다. 모든 항체들은 2 mg/kg 체중으로, 주당 2회, 7주 동안 복강내 주사로 투여받았다. 종양 용적과 마우스 체중을 주당 2회 기록하였다. ANOVA를 사용하여 종양 성장 억제를 분석하였고 PBS 대조에 비해 백분율 억제로 표시하였다.
검사된 사람화 항체들은 생체 내에서 활성을 보였다. 4개의 모든 사람화 항-ErbB3 항체들은 2 mg/kg으로 투여받았을 때 검사 28일째에 75~80%의 종양 성장 억제(p<0.001) 범위(즉, Sh24C05-25 N62S-IgG1, 75%; Sh24C05-25 N62S-IgG2, 76%; Sh24C05-31 N62S-IgG1, 79%; 및 Sh24C05-31 N62S-IgG2, 80%)로 BxPC3 모델에서 유사한 효능을 가졌다(도 22). 이 검사에서 쥐과 동물 항체는 65%의 종양 성장 억제를 나타내었다(p<0.05). 이들 결과들은 이 모델에서 4개의 사람화 항체들의 유사한 효능 및 활성을 제시한다.
종양 성장을 억제하는 사람화 단일클론 항체들 U1-53, U1-59, 및 Ab#6 IgG2의 능력 또한 BxPC3 이종이식 모델로 검사하였다. 위에서 설명된 프로토콜을 사용하여, CB.17 SCID 마우스들에서 BxPC3 종양을 생성시켰다. 종양이 약 200 mm3에 도달시, 마우스들을 각 10마리의 11개의 군으로 무작위 추출하였다. 하나의 군은 PBS를 투여받았고, 다른 군은 huIgG 대조를 투여받았다. 다른 9개의 군들의 각각은 사람화 항체들 중 하나(즉, Sh24C05-31 N62S-IgG1, U1-53, U1-59, 또는 Ab#6 IgG2)를 투여받았다. 항체들은 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 5 mg/kg 체중으로, 주당 2회, 7주 동안 복강내 주사로 투여받았다. 종양 용적과 마우스 체중을 주당 2회 기록하였다. ANOVA를 사용하여 종양 성장 억제를 분석하였고 PBS 대조에 비해 백분율 억제로 표시하였다.
사람화 항체들 중 하나(즉, Sh24C05-31 N62S-IgG1, U1-59, 또는 Ab#6 IgG2)로 치료 후 29일 째에 판단된 종양 성장 억제 데이터를 표 20에 나타내었다.
　 치료 종양 성장 억제(%) ANOVA 분석( PBS 대비) ANOVA 분석( hIgG 대비)
Gr . 치료제 Mg / kg
1 PBS - NA NA NA
2 hIgG 5 29.2 NS NS
3 Sh24C05-31 N62S-IgG1 0.5 63.3 P < 0.001 P < 0.01
4 Sh24C05-31 N62S-IgG1 1 75.0 P < 0.001 P < 0.001
5 Sh24C05-31 N62S-IgG1 5 76.5 P < 0.001 P < 0.001
6 Ab#6 IgG2 0.5 31.5 P < 0.05 NS
7 Ab#6 IgG2 1 2.1 NS NS
8 Ab#6 IgG2 5 40.6 P < 0.001 NS
9 U1-59 0.5 32.6 P < 0.01 NS
10 U1-59 1 52.9 P < 0.001 NS
결과들은 Sh24C05-31 N62S-IgG1이 BxPC3 췌장 이종이식 모델에서 5 mg/kg의 투여시 29일 째(76.5%, p<0.001)에 가장 큰 종양 성장 억제를 보여주었다는 것을 나타낸다. U1-59 및 Ab#6 IgG2 항체들은 BxPC3 모델에서 5 mg/kg의 투여량에서 각각 60%와 41%의 종양 성장 억제를 나타내었다(P<0.001).
결과들은 또한 Sh24C05-31 N62S-IgG1이 BxPC3 췌장 이종이식 모델에서 0.5 mg/kg의 투여량(63.3%, p<0.001) 및 1 mg/kg의 투여량(75.0%, p<0.001)에서 29일 째에 가장 큰 종양 성장 억제를 보여주었다는 것을 나타낸다. U1-59 및 AB#6 IgG2 항체들은 BxPC3 모델에서 0.5 mg/kg의 투여량에서 각각 약 33%(p<0.001)와 31%(p<0.05)의 종양 성장 억제를 나타내었다. U1-59 및 AB#6 IgG2 항체들은 BxPC3 모델에서 1.0 mg/kg의 투여량에서 각각 약 53%(p<0.001)와 2%(유의하지 않음)의 종양 성장 억제를 나타내었다.
실시예 17- Calu -3 종양 이종이식 성장의 억제
종양 성장을 억제하는 실시예 12에서 생산된 사람화 단일클론 항체들의 능력을 Calu-3 비소세포성 폐암 이종이식 모델에서 검사하였다. 실시예 12에서 설명된 것처럼, 종양 성장을 억제하는 사람화 단일클론 항체들 U1-59, 및 Ab#6 IgG2의 능력 또한 동일 모델로 검사하였다.
사람 비소세포성 폐암 Calu-3 세포들은 10% 소태아혈청을 포함하는 EMEM 배지를 사용하여, 5% CO2를 포함하는 환경에서 37℃ 배양조직에서 성장하였다. Calu-3 세포들은 50% 마트리겔(matrigel)(BD Biosciences, Cat No. 356237)에서 마우스 1마리당 10ⅹ1016개의 세포들을 가진 생후 8주의 암컷 NCR 누드 마우스들(Taconic Labs)의 옆구리에 피하로 접종되었다. 버니어 캘리퍼스를 사용하여 주당 2회 종양을 측정하였다. 폭ⅹ폭ⅹ길이/2의 식을 사용하여 종양 용적을 계산하였다.
종양이 약 200 mm3에 도달시, 마우스들을 각 10마리의 11개의 군으로 무작위 추출하였다. 하나의 군은 PBS를 투여받았고, 다른 군은 muIgG 대조를 투여받았다. 다른 9개의 군들 각각은 사람화 항체들 중 하나(즉, Sh24C05-31 N62S-IgG1, U1-59, 또는 Ab#6 IgG2)를 5 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg 체중 중 어느 하나의 투여량으로, 주당 2회, 4주 동안 복강내 주사로 투여받았다. 종양 용적과 쥐 체중을 주당 2회 기록하였다. ANOVA를 사용하여 종양 성장 억제를 분석하였고 PBS 대조에 비해 백분율 억제로 표시하였다.
사람화 항체들 중 하나(즉, Sh24C05-31 N62S-IgG1, U1-59, 또는 Ab#6 IgG2)로 치료 후 26일 째에 판단된 종양 성장 억제 데이터를 표 21에 나타내었다.
　 치료 종양 성장 억제(%) ANOVA 분석( PBS 대비) ANOVA 분석( hIgG 대비)
Gr . 치료제 mg / kg
1 PBS - NA NA NA
2 muIgG 20 -1.2 NS NA
3 Sh24C05-31 N62S-IgG1 5 62.3 P < 0.001 P < 0.001
4 Sh24C05-31 N62S-IgG1 10 62.0 P < 0.001 P < 0.001
5 Sh24C05-31 N62S-IgG1 20 69.0 P < 0.001 P < 0.001
6 Ab#6 IgG2 5 24.7 NS NS
7 Ab#6 IgG2 10 35.9 P < 0.01 P < 0.01
8 Ab#6 IgG2 20 48.4 P < 0.001 P < 0.001
9 U1-59 5 47.8 P < 0.001 P < 0.001
10 U1-59 10 56.7 P < 0.001 P < 0.001
11 U1-59 20 57.7 P < 0.001 P < 0.001
Calu-3 비소세포성 폐암 이종이식 모델을 사용한 결과들은 Sh24C05-31 N62S-IgG1이 검사된 모든 투여량(즉, 체중의 5 mg/kg, 10 mg/kg, 및 20 mg/kg)에서 26일 째에 가장 큰 종양 성장 억제를 보여주었다는 것을 나타낸다.
예를 들어, 10 mg/kg의 투여량에서, Sh24C05-31 N62S-IgG1은 Ab#6 IgG2(36%, NS) 또는 U1-59(57%, P<0.001)에 비해 26일째(62%, P<0.001)에 가장 큰 종양 성장 억제를 보여주었다. 20 mg/kg의 투여량에서, Sh24C05-31 N62S-IgG1은 또한 Ab#6 IgG2(48%, P<0.001) 또는 U1-59(58%, P<0.001)에 비해 26일째(69%, P<0.001)에 가장 큰 종양 성장 억제를 보여주었다.
실시예 18- MDA - MB -453 종양 이종이식 성장의 억제
종양 성장을 억제하는 실시예 12에서 생산된 사람화 단일클론 항체들의 능력을 MDA-MB-453 유방 이종이식 모델(HER2 양성 유방 모델)로 검사하였다. 실시예 12에서 설명된 것처럼, 종양 성장을 억제하는 사람화 단일클론 항체들 U1-59, 및 Ab#6 IgG2의 능력 또한 동일 모델로 검사하였다.
사람 유방 MDA-MB-453 세포들은 10% 소태아혈청을 포함하는 Leibovitz ATCC 배지(Cat No. 30-2008)를 사용하여, 0% CO2를 포함하는 환경에서 37℃ 배양조직에서 성장하였다. MDA-MB-453 세포들은 50% 마트리겔(matrigel)(BD Biosciences, Cat No. 356237)에서 마우스 1마리당 20ⅹ1016개의 세포들을 가진 생후 8주의 암컷 NOD SCID 마우스들(Taconic Labs)의 옆구리에 피하로 접종되었다. 버니어 캘리퍼스를 사용하여 주당 2회 종양을 측정하였다. 폭ⅹ폭ⅹ길이/2의 식을 사용하여 종양 용적을 계산하였다.
종양이 약 200 mm3에 도달시, 쥐들을 각 10마리의 7개의 군으로 무작위 추출하였다. 하나의 군은 PBS를 투여받았고, 다른 군은 huIgG 대조를 투여받았다. 다른 9개의 군들의 각각은 사람화 항체들 중 하나(즉, Sh24C05-31 N62S-IgG1, U1-59, 또는 Ab#6 IgG2)를 투여받았다. Sh24C05-31 N62S-IgG1는 5 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg 체중 중 어느 하나로, 주당 2회, 10주 넘게 복강내 주사로 투여되었고, U1-59 또는 Ab#6은 10 mg/kg으로 동일 횟수로 투여되었다. 종양 용적과 쥐 체중을 주당 2회 기록하였다. ANOVA를 사용하여 종양 성장 억제를 분석하였고 PBS 대조에 비해 백분율 억제로 표시하였다.
사람화 항체들 중 하나(즉, Sh24C05-31 N62S-IgG1, U1-59, 또는 Ab#6 IgG2)로 치료 후 71일 째에 판단된 종양 성장 억제 데이터를 표 22에 나타내었다.
　 치료 종양 성장 억제(%) ANOVA 분석( PBS 대비) ANOVA 분석( hIgG 대비)
Gr . 치료제 mg / kg
1 PBS - NA NA NA
2 hIgG 20 28.87 p<0.001 p<0.001
3 Sh24C05-31 N62S-IgG1 5 86.57 p<0.001 p<0.001
4 Sh24C05-31 N62S-IgG1 10 84.09 p<0.001 p<0.001
5 Sh24C05-31 N62S-IgG1 20 85.26 p<0.001 p<0.001
6 Ab#6 IgG2 10 62.48 p<0.001 p<0.001
7 U1-59 10 83.93 p<0.001 p<0.001
MDA-MB-453 이종이식 모델을 사용한 결과들은 Sh24C05-31 N62S-IgG1이 검사된 모든 투여량(즉, 체중의 5 mg/kg, 10 mg/kg, 및 20 mg/kg)에서 71일 째에 큰 종양 성장 억제를 보여주었다는 것을 나타낸다.
결과들은 또한 10mg/kg의 투여량에서, Sh24C05-31 N62S-IgG1은 Ab#6 IgG2(62%, P<0.001)에 비해 71일째(84%, P<0.001)에 더 큰 종양 성장 억제를 보여주었다는 것을 나타낸다. Sh24C05-31 N62S-IgG1은 동일한 투여량에서 U1-59와 동일한 종양 성장 억제를 보여주었다.
참조로 포함
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등가물
본 발명은 본 발명의 사상 또는 필수적 특징들로부터 벗어나지 않고서 다른 특정 형태로 실시될 수 있다. 그러므로, 전술한 실시예들은 모든 점에서 본원에 기재된 발명을 제한하기 보다는 오히려 예시적인 것으로 간주된다. 이처럼, 본 발명의 범위는 전술한 설명에 의해서라기보다는 오히려 첨부된 청구항들에 의해 나타나고, 청구항들의 등가의 의미와 범위 내에 있는 모든 변화들은 거기에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> AVEO PHARMACEUTICALS, INC. <120> ANTI-ERBB3 ANTIBODIES <130> AVO-009PC <140> <141> <150> 61/322,712 <151> 2010-04-09 <160> 212 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 1 caggtccaac tgcagcagcc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggacttc agtgaagttg 60 tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc agccactggt tgcactgggt gaagcagagg 120 cctggacaag gccttgagtg gatcggagtg cttgatcctt ctgattttta tagtaactac 180 aatcaaaact tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240 atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc acgaggccta 300 ctatccgggg actatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360 <210> 2 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 2 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser 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cagctgtcct gcagtctgac 180 ctctacactc tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggcccag ccagaccgtc 240 acctgcaacg ttgcccaccc ggccagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgtgcccagg 300 gattgtggtt gtaagccttg catatgtaca gtcccagaag tatcatctgt cttcatcttc 360 cccccaaagc ccaaggatgt gctcaccatt actctgactc ctaaggtcac gtgtgttgtg 420 gtagacatca gcaaggatga tcccgaggtc cagttcagct ggtttgtaga tgatgtggag 480 gtgcacacag ctcagacgca accccgggag gagcagttca acagcacttt ccgctcagtc 540 agtgaacttc ccatcatgca ccaggactgg ctcaatggca aggagttcaa atgcagggtc 600 aacagtgcag ctttccctgc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa aggcagaccg 660 aaggctccac aggtgtacac cattccacct cccaaggagc agatggccaa ggataaagtc 720 agtctgacct gcatgataac agacttcttc cctgaagaca ttactgtgga gtggcagtgg 780 aatgggcagc cagcggagaa ctacaagaac actcagccca tcatggacac agatggctct 840 tacttcgtct acagcaagct caatgtgcag aagagcaact gggaggcagg aaatactttc 900 acctgctctg tgttacatga gggcctgcac aaccaccata ctgagaagag cctctcccac 960 tctcctggta aa 972 <210> 103 <211> 324 <212> PRT <213> Artificial 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660 cagggtttgt ctagtcctgt caccaagtcc ttcaataggg gcgaatgt 708 <210> 210 <211> 236 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 210 Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45 Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 50 55 60 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val 65 70 75 80 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln 100 105 110 Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 115 120 125 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 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atgagcagct gaaaagcggt actgcctctg tcgtatgctt gctcaacaac 480 ttttacccac gtgaggctaa ggtgcagtgg aaagtggata atgcacttca atctggaaac 540 agtcaagagt ccgtgacaga acaggacagc aaagactcaa cttattcact ctcttccacc 600 ctgactctgt ccaaggcaga ctatgaaaaa cacaaggtat acgcctgcga ggttacacac 660 cagggtttgt ctagtcctgt caccaagtcc ttcaataggg gcgaatgt 708 <210> 212 <211> 236 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 212 Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45 Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gly 50 55 60 Ala Ile Lys Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val 65 70 75 80 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Thr Leu Thr 85 90 95 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln 100 105 110 Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 115 120 125 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 180 185 190 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 210 215 220 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235

Claims (54)

  1. 하기 군으로부터 선택되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 사람 ErbB3에 결합하는 분리된 항체:
    (a) (i) SEQ ID NO: 57(24C05) 및 SEQ ID NO: 75(24C05)로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 58(24C05) 및 SEQ ID NO: 148(Sh24C05 Hv3-11 N62S)로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 59(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역;
    (ii) SEQ ID NO: 60(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 61(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 62(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및
    (b) (i) SEQ ID NO: 5(04D01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 6(04D01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 7(04D01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) SEQ ID NO: 8(04D01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 9(04D01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 10(04D01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (c) (i) SEQ ID NO: 15(09D03)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 16(09D03)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 17(09D03)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) SEQ ID NO: 18(09D03)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 19(09D03)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 20(09D03)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (d) (i) SEQ ID NO: 25(11G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 26(11G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 27(11G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) SEQ ID NO: 28(11G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 9(11G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 29(11G01)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (e) (i) SEQ ID NO: 34(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 35(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 36(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) SEQ ID NO: 8(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 9(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 10(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (f) (i) SEQ ID NO: 41(18H02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 42(18H02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 43(18H02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) SEQ ID NO: 44(18H02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 45(18H02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 46(18H02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및
    (g) (i) SEQ ID NO: 51(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 52(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 36(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    (ii) SEQ ID NO: 8(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 9(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 10(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 57(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 58(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 59(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하고;
    상기 면역글로불린 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 60(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 61(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 62(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 항체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 57(24C05) 및 SEQ ID NO: 75(24C05)로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, SEQ ID NO: 148(Sh24C05 Hv3-11 N62S)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 SEQ ID NO: 59(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하고;
    상기 면역글로불린 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 60(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, SEQ ID NO: 61(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 62(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함하는 항체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CDR 서열들은 사람 프레임워크 서열과 사람화 프레임워크 서열 사이에 개재되는 항체.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 항원-결합 단편인 항체.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 핵산.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 핵산.
  8. 제6항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  9. 제7항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  10. 제9항에 있어서,
    제6항의 핵산을 더 포함하는 발현 벡터.
  11. 제8항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  12. 제9항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  13. 제10항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  14. 제12항에 있어서,
    제8항의 발현 벡터를 더 포함하는 숙주 세포.
  15. 면역글로불린 중쇄 가변 영역 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 생산하는 방법으로서,
    (a) 숙주 세포가 면역글로불린 중쇄 가변 영역 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 발현하도록 하는 조건들 하에서 제11항 또는 제12항의 숙주 세포를 성장시키는 단계; 및
    (b) 면역글로불린 중쇄 가변 영역 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 사람 ErbB3와 결합하는 항체 또는 상기 항체의 항원 결합 단편을 생산하는 방법으로서,
    (a) 숙주 세포가 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및/또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 발현하도록 하는 조건들 하에서 제13항 또는 제14항의 숙주 세포를 성장시켜서 항체 또는 상기 항체의 항원 결합 단편을 생산하는 단계; 및
    (b) 상기 항체 또는 상기 항체의 항원 결합 단편을 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 하기 군으로부터 선택되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 사람 ErbB3에 결합하는 분리된 항체:
    (a) SEQ ID NO: 54(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    SEQ ID NO: 56(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및
    (b) SEQ ID NO: 154(Sh24C05 Hv3-11 N62S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    SEQ ID NO: 168(Sh24C05 Kv1-17)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (c) SEQ ID NO: 154(Sh24C05 Hv3-11 N62S)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    SEQ ID NO: 166(Sh24C05 Kv1-16)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (d) SEQ ID NO: 2(04D01)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    SEQ ID NO: 4(4D01)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및
    (e) SEQ ID NO: 12(09D03)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    SEQ ID NO: 14(09D03)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (f) SEQ ID NO: 22(11G01)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    SEQ ID NO: 24(11G01)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (g) SEQ ID NO: 31(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    SEQ ID NO: 33(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역;
    (h) SEQ ID NO: 38(18H02)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및
    SEQ ID NO: 40(18H02)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및
    (i) SEQ ID NO: 48(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및
    SEQ ID NO: 50(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 54(24C05)의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 면역글로불린 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 56(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 154(Sh24C05 Hv3-11 N62S)의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 면역글로불린 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 168(Sh24C05 Kv1-17)의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 154(Sh24C05 Hv3-11 N62S)의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 면역글로불린 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 166(Sh24C05 Kv1-16)의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항의 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 핵산.
  22. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항의 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 핵산.
  23. 제21항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  24. 제22항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  25. 제24항에 있어서,
    제21항의 핵산을 더 포함하는 발현 벡터.
  26. 제23항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  27. 제24항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  28. 제25항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  29. 제27항에 있어서, 제23항의 발현 벡터를 더 포함하는 숙주.
  30. 면역글로불린 중쇄 가변 영역 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 생산하는 방법으로서,
    (a) 숙주 세포가 면역글로불린 중쇄 가변 영역 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 발현하도록 하는 조건들 하에서 제26항 또는 제27항의 숙주 세포를 성장시키는 단계; 및
    (b) 면역글로불린 중쇄 가변 영역 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 사람 ErbB3와 결합하는 항체 또는 상기 항체의 항원 결합 단편을 생산하는 방법으로서,
    (a) 숙주 세포가 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및/또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 발현하도록 하는 조건들 하에서 제28항 또는 제29항의 숙주 세포를 성장시켜서 항체 또는 상기 항체의 항원 결합 단편을 생산하는 단계; 및
    (b) 상기 항체 또는 상기 항체의 항원 결합 단편을 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 하기 군으로부터 선택되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 사람 ErbB3에 결합하는 분리된 항체:
    (a) SEQ ID NO: 133(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 SEQ ID NO: 135(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (b) SEQ ID NO: 190(Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 SEQ ID NO: 206(Sh24C05 Kv1-17 kappa)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (c) SEQ ID NO: 190(Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG1)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 SEQ ID NO: 204(Sh24C05 Kv1-16 kappa)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (d) SEQ ID NO: 109(04D01)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 SEQ ID NO: 111(04D01)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (e) SEQ ID NO: 113(09D03)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 SEQ ID NO: 115(09D03)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (f) SEQ ID NO: 117(11G01)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 SEQ ID NO: 119(11G01)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (g) SEQ ID NO: 121(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 SEQ ID NO: 123(12A07)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    (h) SEQ ID NO: 125(18H02)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 SEQ ID NO: 127(18H024)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; 및
    (i) SEQ ID NO: 129(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 SEQ ID NO: 131(22A02)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 면역글로불린 중쇄는 SEQ ID NO: 133(24C05)의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 면역글로불린 경쇄는 SEQ ID NO: 135(24C05)의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
  34. 제32항에 있어서,
    상기 면역글로불린 중쇄는 SEQ ID NO: 190(Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG1)의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 면역글로불린 경쇄는 SEQ ID NO: 206(Sh24C05 Kv1-17 kappa)의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
  35. 제32항에 있어서,
    상기 면역글로불린 중쇄는 SEQ ID NO: 190(Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG1)의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 면역글로불린 경쇄는 SEQ ID NO: 204(Sh24C05 Kv1-16 kappa)의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
  36. 제17항 내지 제20항 또는 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 항원-결합 단편인 항체.
  37. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항의 면역글로불린 중쇄를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 핵산.
  38. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항의 면역글로불린 경쇄를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 핵산.
  39. 제37항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  40. 제38항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  41. 제40항에 있어서,
    제37항의 핵산을 더 포함하는 발현 벡터.
  42. 제39항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  43. 제40항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  44. 제41항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  45. 제43항에 있어서,
    제39항의 발현 벡터를 더 포함하는 숙주 세포.
  46. 면역글로불린 중쇄 가변 영역 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 생산하는 방법으로서,
    (a) 숙주 세포가 면역글로불린 중쇄 가변 영역 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 발현하도록 하는 조건들 하에서 제42항 또는 제43항의 숙주 세포를 성장시키는 단계; 및
    (b) 면역글로불린 중쇄 가변 영역 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 사람 ErbB3와 결합하는 항체 또는 상기 항체의 항원 결합 단편을 생산하는 방법으로서,
    (a) 숙주 세포가 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및/또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 발현하도록 하는 조건들 하에서 제44항 또는 제45항의 숙주 세포를 성장시켜서 항체 또는 상기 항체의 항원 결합 단편을 생산하는 단계; 및
    (b) 상기 항체 또는 상기 항체의 항원 결합 단편을 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  48. 제1항 내지 제5항, 제17항 내지 제20항, 또는 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 표면 플라스몬 공명으로 측정시 200 pM 이하의 KD를 갖는 항체.
  49. 종양 세포의 증식을 억제 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 세포를 제1항 내지 제5항, 제17항 내지 제20항, 또는 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항의 항체의 유효량에 노출시켜 상기 종양 세포의 증식을 억제 또는 감소시키는 것을 포함하는 방법.
  50. 포유동물에서 종양 세포의 증식을 억제 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 포유동물을 제1항 내지 제5항, 제17항 내지 제20항, 또는 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항의 항체의 유효량에 노출시켜 상기 종양의 증식을 억제 또는 감소시키는 것을 포함하는 방법.
  51. 포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제5항, 제17항 내지 제20항, 또는 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항의 항체의 유효량을 그의 필요시 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 폐암, 췌장암, 위암, 피부암, 신장암, 두경부암, 및 신경초종암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  53. 제51항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 폐암, 및 췌장암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  54. 제51항에 있어서,
    상기 포유동물은 사람인 방법.
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