JP2020511950A - 抗lilrb3抗体およびその使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国立衛生研究所によって授与された助成金番号CA109322およびCA127483の下で政府支援を得て行われたものである。政府は、本発明において特定の権利を有する。
実施形態が言語「含む」を用いて本明細書に記載される場合には、「〜からなる」および/または「〜から本質的になる」の語で記載される他の同様の実施形態もまた提供されることが理解される。
用語「白血球免疫グロブリン(Ig)様受容体B3」または「LILRB3」は、哺乳動物(例えば、ヒト)LILRB3タンパク質もしくはmRNA、または哺乳動物(例えば、ヒト)LILRB3タンパク質もしくはmRNAに由来するLILRB3タンパク質もしくはmRNAを意味する。LILRB3タンパク質およびmRNAの非限定的な例は、本明細書に記載されている。LILRB3タンパク質およびmRNAのさらなる例は、当該分野で公知である。
(AAI04994)
(XP_006723046.1):
本開示は、LILRB3に特異的に結合する抗体およびその抗原結合性断片を提供する。抗LILRB3アンタゴニスト抗体(マウス)の例は、表1に提供される。
本明細書に記載される抗体のLILRB3結合特性は、任意の標準的な方法、例えば、以下の方法のうち1つまたは複数によって測定され得る:OCTET(登録商標)、表面プラズモン共鳴(SPR)、BIACORE(商標)分析、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、EIA(酵素イムノアッセイ)、RIA(ラジオイムノアッセイ)および蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)。
MDSC
MDSCは、免疫系の重要な調節因子の1つとして最近認識されている。MDSCは、骨髄前駆体、未熟なマクロファージ、未熟な顆粒球および未熟な樹状細胞を含む、骨髄起源の細胞の不均一な集団を示す。MDSCは、マウスにおいて、Gr1+CD11b+CD115+Ly6C+単球性(M)細胞およびGr1+CD11b+Ly6G+顆粒球性(G)細胞へと分化および極性化する(Gabrilovich et al., Cancer Res. 67:425, 2007;Huang et al., Cancer Res. 66:1123-1131, 2006;Movahedi et al., Blood 111:4233-4244, 2008)。ヒトMDSCは、CD11b+CD14LowCD33+またはLin−HLA−DRLow−CD33+骨髄細胞として特徴付けられる(Ostrand-Rosenberg et al., J. Immunol. 182:4499-4506, 2009;Raychaudhuri et al., Neurol. Oncol. 13:591-599, 2011)。1型古典的活性化様(M1)および2型代替的活性化様(M2)マクロファージの命名法を反映して、MDSCは、M1細胞およびM2細胞(iNOS、TNF−α、IFN−gR、MHCクラスIおよびCCR7を発現するM1細胞、ならびにアルギナーゼ、IL−10、CD36、CD206およびCCR2を発現するM2細胞)へと分化および極性化され得る。腫瘍関連MDSCは、腫瘍促進(pro-tumoral)活性および免疫抑制活性を有するM2様表現型を優勢に示す。M2細胞は、IL−10、アルギナーゼ、IL−10、Tie−2、CD36、CD206、IL−4RおよびCCR2などのいくつかの増強されたシグネチャーマーカーによって、表現型的に特徴付けられる(Ma et al., Immunity 34:385-395, 2011)。M1細胞は、iNOS、NO、TNF−α、IFN−γR、MHC IおよびCCR7の発現における上昇を有する(Ma et al., Immunity 34:385-395, 2011)。G2細胞は、アルギナーゼ、CCL2、CCL5およびMMP−9の発現を上方調節する。対照的に、G1細胞は、上昇した発現レベルのTNF−α、FasおよびICAM−1を示す。
一部の実施形態では、組成物は、1種または複数の動員剤をさらに含有する。動員剤は、哺乳動物の骨髄からのMDSCの放出を刺激する。動員剤の非限定的な例には、例えば、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、シクロホスファミド、AMD3100、Fms様チロシンキナーゼ3リガンド(Flt3−L)、GM−CSF、M−CSF、IL−34、TSLP−1、SCF、FK560、S100 A8およびS100 A9が含まれる。
一部の実施形態では、組成物は、少なくとも1種のJNK阻害剤をさらに含有する。JNK阻害剤の非限定的な例には、例えば、BI−78D3、SP600125、AEG 3482、JIP−1、SU 3327、TCS JNK 5aおよびTCS JNK 6oが含まれる。JNK阻害剤のさらなる例は、その各々が参照によって本明細書に組み込まれる、国際公開第00/35906号パンフレット、国際公開第00/35909号パンフレット、国際公開第00/35921号パンフレット、国際公開第00/64872号パンフレット、国際公開第01/12609号パンフレット、国際公開第01/12621号パンフレット、国際公開第01/23378号パンフレット、国際公開第01/23379号パンフレット、国際公開第01/23382号パンフレット、国際公開第01/47920号パンフレット、国際公開第01/91749号パンフレット、国際公開第02/046170号パンフレット、国際公開第02/062792号パンフレット、国際公開第02/081475号パンフレット、国際公開第02/083648号パンフレットおよび国際公開第03/024967号パンフレットに記載されている。
一部の例では、組成物は、1種または複数の抗炎症剤もまた含み得る。抗炎症剤には、例えば、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID、例えば、シクロオキシゲナーゼI(COX I)阻害剤およびシクロオキシゲナーゼII(COX−II)阻害剤)、免疫選択的抗炎症誘導体(ImSAID)、および生物製剤が含まれる。本明細書に記載されるまたは当該分野で公知の例示的な抗炎症剤のいずれかが、本明細書に記載される組成物中に含まれ得る。
本明細書に記載される組成物は、1種または複数の免疫抑制剤もまた含有し得る。免疫抑制剤の非限定的な例には、ミコフェノール酸塩、シクロスポリン(ciclosporin)、シクロスポリン(cyclosporine)、タクロリムス、シロリムスおよびピメクロリムスが含まれる。さらなる免疫抑制剤は、当該分野で公知である。
一部の実施形態では、組成物は、1種または複数の化学療法剤をさらに含む。化学療法剤の非限定的な例には、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシルおよびメルファラン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンおよびバルルビシン)、タキサン(例えば、パクリタキセル(paxlitaxel)およびドセタキセル)、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタットおよびロミデプシン)、トポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシドおよびタフルポシド(tafluposide))、キナーゼ阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブおよびビスモデギブ)、ベバシズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、パニツムマブ(panitumab)、リツキシマブ、ベムラフェニブ、ハーセプチン、ヌクレオチドアナログ(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサートおよびチオグアニン)、ペプチド抗生物質(例えば、ブレオマイシンおよびアクチノマイシン)、白金ベースの薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン)、レチノイド(例えば、トレチノイン、アリトレチノインおよびベキサロテン)およびビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン)が含まれる。
一部の実施形態では、組成物は、1種または複数の鎮痛薬をさらに含有し得る。本明細書に記載されるまたは当該分野で公知の例示的な鎮痛薬のいずれかが、本明細書に記載される組成物中に含まれ得る。鎮痛薬の非限定的な例には、オピオイド薬物(例えば、モルヒネ、アヘン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、ジヒドロモルヒネ、ペチジン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メサドン、メペリジン、ペンタゾシン、ジピパノン(dipipanone)およびトラマドール)、アセトアミノフェン、ベンラファキシン、フルピルチン、ネホパム、ガバペンチン、プレガバリン、オルフェナドリン、シクロベンザプリン、トラゾドン、クロニジン、デュロキセチンおよびアミトリプチリンが含まれる。
本開示の抗LILRB3抗体(または抗体もしくはその機能的断片の抗原結合ドメイン)は、細菌または真核細胞において産生され得る。目的のポリペプチドを産生するために、このポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが構築され、発現ベクター中に導入され、次いで、適切な宿主細胞において発現される。標準的な分子生物学の技術が、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクトし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、抗体を回収するために使用される。
本開示は、以下のうち1つまたは複数:(i)本明細書に開示されるLILRB3抗体またはその抗原結合分子;(ii)本明細書に開示されるLILRB3抗体もしくは抗原結合分子をコードする核酸分子または核酸分子のセット;または(iii)本明細書に開示されるベクターもしくはベクターのセット、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物もまた提供する。
本開示の抗体もしくはその抗原結合性断片、またはそれをコードする核酸は、対象、例えば、それを必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物対象に、種々の方法によって投与され得る。多くの適用について、投与経路は、静脈内注射または非経口、注入(IV)、皮下注射(SC)、腹腔内(IP)、または筋肉内注射、腫瘍内(IT)のうち1つである。他の様式の非経口投与もまた使用され得る。そのような様式の例には、動脈内、くも膜下腔内、関節内(intracapsular)、眼窩内、心臓内、真皮内、経気管、表皮下、関節内(intraarticular)、嚢下、くも膜下、脊髄内、ならびに硬膜外および胸骨内注射が含まれる。
本開示の抗体またはその抗原結合性断片は、疾患または状態を有する対象を処置する方法において有用であり得る。疾患または状態には、がんが含まれ得るがこれに限定されない。
本明細書に記載される抗LILRB3抗体またはその断片を含む医薬組成物は、医療用デバイスを用いて投与され得る。携帯性、室温貯蔵、ならびに、例えば、医療施設および他の医療設備から離れた現場で訓練を受けていない対象または救急隊員によって緊急事態において使用できるような使用の容易さなどの特色を有するデバイスが設計され得る。デバイスは、例えば、抗LILRB3抗体またはその断片を含む薬学的調製物を貯蔵するための1つまたは複数のハウジングを含み得、かつ1つまたは複数の単位用量の抗体またはその断片を送達するために構成され得る。デバイスはさらに、抗LILRB3抗体もしくはその断片もまた含む単一の医薬組成物として、または2つの別々の医薬組成物として、化学療法剤などの第2の薬剤を投与するために構成され得る。
クローン性ハイブリドーマ細胞を、ClonaCell−HY Medium A(StemCell Technologies)中で培養し、その後、Hybridoma−SFM(ThermoFisher Scientific)を使用して無血清条件に適応させた。ハイブリドーマ細胞を、50mLのHybridoma SFM中で2週間、または培地が使い果たされるまで拡大増殖させた。抗体含有上清を遠心分離によって採取し、その後、無菌で0.22ミクロンで濾過した。抗体を、100kDaの公称分子量限界を有するAmicon Ultra−15遠心分離フィルター濃縮器(Millipore)を使用して濃縮した。次いで、濃縮された抗体を、製造業者の指示書に従ってNab Protein A/G Spin Kit(Thermo Fisher Scientific)を使用して精製した。精製された抗体を、Zeba Spin Columns(Thermo Fisher Scientific)を使用して脱塩した。
ハイブリドーマクローンから、Trizol抽出を使用してRNAを抽出した。cDNAを、製造業者の指示書に従ってOneStep RT−PCR Kit(Qiagen)を使用して、精製されたRNAから合成した。Ig重鎖および軽鎖のPCRを、縮重プライマーを使用して実施した。増幅されたPCR産物を引き続いて配列決定し(GeneWiz)、The International Immunogenetics Information SystemのIMGT/V−QUESTを使用して検証した。
マウスカッパおよび重鎖Ig遺伝子に隣接する縮重プライマーを使用して、重鎖および軽鎖遺伝子ならびに相補性決定領域(CDR)の配列を、示されたクローンについて決定した。初期継代ハイブリドーマから単離された総RNAを、RT−PCRを使用してcDNAに変換し、その後重鎖および軽鎖遺伝子をPCR増幅した。PCR産物を、Sanger配列決定によって配列決定し、その後、データベースからの公知の対立遺伝子フレームワークに対してIg−BLAST比較した。生産的抗体配列は、最も近縁のアラインしたマウス対立遺伝子およびCDR1〜3を示す表3に列挙される。
抗LILRB3抗体は、TNFアルファ分泌をin vitroでモジュレートする。
健康なドナー由来の総PBMCを、抗LILRB3ハイブリドーマ上清または精製された抗体(5マイクログラム/ml)で24時間処理し、その後LPS(100ng/ml)で6時間刺激した。上清を収集し、TNFアルファ濃度をELISAによって測定した。アイソタイプ処理を対照として使用した。抗LILRB mAbを、TNFアルファ放出を抑制するクローンから、TNFアルファ分泌を増強するクローンの順でランキングした。図1AからのTNF−αの産生に基づくクローンランキング。図1AからのTNFアルファレベルにおける全体的差異は、図1B中に(即ち、バックグラウンドのTNF−αを差し引いて)示され、TNFアルファ放出における相対的変化倍数は、図1Cに示される。
抗LILRB3抗体は、IL−10産生をin vitroでモジュレートする。
健康なドナー由来の総PBMCを、抗LILRB3ハイブリドーマ上清または精製された抗体(5マイクログラム/ml)で24時間処理し、その後LPS(100ng/ml)で6時間刺激した。上清を収集し、IL−10濃度をELISAによって測定した。アイソタイプ処理を対照として使用した。IL−10濃度における全体的差異は、対照サンプルによって決定されるバックグラウンドのIL−10産生を差し引いて図2Aに示され、相対的変化倍数は図2Bに示される。図2Aおよび図2Bの各々について、クローンは、図1Aに示されるクローンランキングに従って順序付けられる。
CD33+骨髄細胞を、健康なPBMCから選別し、M−CSF 50ng/mlによって単球由来マクロファージ(MDM)として5日間分化させた。次いで、MDMを、インターフェロンガンマ(50ng/ml)の存在下M1極性化条件下で2日間、アンタゴニスト活性を有する抗LILRB3 Abおよびアゴニスト活性を有する抗LILRB3 Ab(5ug/ml)で処理した。M1/M2分化に関与するいくつかの表面マーカー(CD163、CD206、PD−L1、HLA−DR)およびヒトCD33+CD14+CD16+MDSC集団が(図2C)に示される。
抗LILRB3抗体は、T細胞増殖およびIFNガンマ分泌をin vitroでモジュレートする。
健康なドナー由来のPBMCを、抗LILRB3 mAb上清または精製されたmAb(5マイクログラム/ml)の存在下で、低用量(0.3マイクログラム/ml)抗CD3(OKT3)で刺激した。3日間の処理後、T細胞増殖を、[3H]−チミジン取込みによって見積った。チミジンを、培養の最後の8時間にわたって添加し、その後シンチレーションカウンターで測定した。図1からのTNFアルファランキングに基づくクローン順序が示される。T細胞増殖(CPM)における相対的変化倍数は図3Aに示される。
健康なドナー由来の総PBMCを、抗LILRB3ハイブリドーマ上清または精製された抗体(5マイクログラム/ml)で24時間処理し、その後LPS(100ng/ml)で6時間刺激した。上清を収集し、IFNガンマ濃度をELISAによって測定した(図3B)。アイソタイプ処理を対照として使用した。
精製されたヒトT細胞(応答側)を、CFSEで標識し、IgGアイソタイプ対照または示されたLILRB3抗体(5マイクログラム/ml)の存在下で、照射された(30Gy)無関係のドナーPBMC(刺激側)で刺激した。応答側/刺激側の比率は、1/3である。5日間の共培養後、生存CD4 T細胞(上パネル)およびCD8 T細胞(下パネル)を、フローサイトメトリーによって分析した。代表的なフロープロットを、CFSE希釈、および分裂した細胞のパーセントとして示した。
白血病細胞の増殖は、抗LILRB3によって抑制された。
本発明者らは、骨髄性白血病細胞の増殖に対する抗LILRB3 mAbの効果をさらに試験した。図4に示されるように、U937およびHL60細胞の増殖活性は、アンタゴニストクローンによって阻害された。
LILRB3アンタゴニストは、LILRB3+MDAMB231乳がん細胞の遊走能を阻害する。
LILRB3+乳がん細胞は、増加した浸潤能および活性化されたRhoAを示し、この集団がより高い遊走および浸潤活性を有する可能性があることを示した。トランスウェル浸潤アッセイの結果(図5A)から、LILRB3+MDAMB231細胞のトランス遊走は、5マイクログラム/ml濃度のアンタゴニストクローン8H10およびアゴニストクローン8D5によって実質的に阻害されたが、他のクローンによっては阻害されなかった。さらに、活性化されたRhoAもまた、アンタゴニストクローン8H10処理したLILRB3+MDAMB231乳がん細胞において減少した。対照的に、12C5、6F3および12B1クローンは、LILRB3+MDAMB231のRhoA活性化に対してほとんど影響を有さなかった(図5B)。このデータは、LIRB3の遮断が、LILRB3+がん細胞集団の増生(outgrowth)、浸潤および転移を阻害し得るという本発明者らの仮説を支持している。
本発明者らは、異種移植マウスモデルにおいて、U937白血病細胞に対する抗LILRB3 mAbの抗腫瘍効果をさらに評価した。本発明者らは、抗LILRB3 mAb(クローン8H10、操作されたIgG1)の抗腫瘍効果を試験し、アンタゴニストクローン8H10が、U937細胞に対してもin vivoで強い抗腫瘍効果を発揮したことを見出した(図6)。これらのデータは、LILRB3アンタゴニスト抗体が腫瘍成長を阻害できることを示唆している。
ヒトPBMC増殖に対する抗LILRB3の共刺激効果
健康なドナー由来の1×105個の総PBMCを、3日間にわたって、抗LILRB3 mAb上清または精製されたmAb(5マイクログラム/ml)、1ug/ml a−PD−1、1ug/ml 4−1BBL、100ng/ml OX40Lまたは1ug/ml GITRLの存在下で低用量(0.3マイクログラム/ml)抗CD3(OKT3)で刺激した。3H−チミジン取込みアッセイを実施した。3日間の処理後、T細胞増殖を、[3H]−チミジン取込みによって見積った。チミジンを、培養の最後の18時間にわたって添加し、その後シンチレーションカウンターで測定した。T細胞増殖(CPM)に対するCTAD_3G7(図7(A))およびP_2G11(図7(B))の効果が図7に示される。
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されてきたが、上述の説明は例示を意図し、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定しないことが理解される。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (53)
- LILRB3に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、重鎖相補性決定領域(CDR)1、2および3を含み、
前記重鎖CDR1が、配列番号44〜52、54〜55、57〜58のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号44〜52、54〜55、57〜58のうち1つに示されるアミノ酸配列を含み、
前記重鎖CDR2が、配列番号59〜70のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号59〜70のうち1つに示されるアミノ酸配列を含み、
前記重鎖CDR3が、配列番号71〜86のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号71〜86のうち1つに示されるアミノ酸配列を含む、単離された抗体またはその抗原結合性断片。 - 単離された抗体またはその抗原結合性断片が、軽鎖CDR1、2および3をさらに含み、
前記軽鎖CDR1が、配列番号1〜17のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号1〜17のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記軽鎖CDR2が、配列番号18〜26のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号18〜26のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記軽鎖CDR3が、配列番号27〜43のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号27〜43のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離された抗体。 - LILRB3に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、アミノ酸配列:
(i)それぞれ、GYTFTTYG(配列番号44)、MNTYSGVP(配列番号59)、およびCARMGRGSLYGMDYW(配列番号71);
(ii)それぞれ、GYTFTTYG(配列番号44)、INTYSGVP(配列番号60)およびCARSGHSYSLYVMGYW(配列番号72);
(iii)それぞれ、GYTFTTYG(配列番号44)、INTYSGVP(配列番号60)およびCARSGHNYSLYVMGYW(配列番号73);
(iv)それぞれ、GYTFTTYG(配列番号44)、INTYSGVP(配列番号60)およびCARGALYYFDNW(配列番号74);
(v)それぞれ、GYMFTTYG(配列番号45)、INTYSGVP(配列番号60)およびCARIGNTNSLYTVHYW(配列番号75);
(vi)それぞれ、GYTFTTYG(配列番号44)、INTYSGVP(配列番号60)およびCARIGNTNSLYTVHYW(配列番号75);
(vii)それぞれ、GYTFTNYG(配列番号46)、INTYSGVP(配列番号60)およびCARIGNTNSLYTVHYW(配列番号75);
(viii)それぞれ、GYTFTTYG(配列番号44)、INTYSGVP(配列番号60)およびCTRIGNTNSLYTVHYW(配列番号76);
(ix)それぞれ、GYSITSGHY(配列番号47)、ISYDGNN(配列番号61)およびCVRGYYYYGSRAMDYW(配列番号77);
(x)それぞれ、GYSITSGHY(配列番号47)、ISYDGND(配列番号62)およびCVRGYYYYGSRAMDCW(配列番号78);
(xi)それぞれ、GFSFSDYG(配列番号48)、ISSGSSTI(配列番号63)およびCGPSDYWYFDVW(配列番号79);
(xii)それぞれ、GFTFSDYG(配列番号49)、ISSGSSTI(配列番号63)およびCARDYFYGNNYGFPYW(配列番号80);
(xiii)それぞれ、GYTFINYY(配列番号50)、IYPGNINS(配列番号64)およびCAMTNSSAMDYW(配列番号81);
(xiv)それぞれ、GYTFISYY(配列番号51)、IYPGNVNT(配列番号65)およびCAMTNSSAMDYW(配列番号81);
(xv)それぞれ、GYTFTSYY(配列番号52)、IYPGNVNT(配列番号65)およびCAMTNSSAMDYW(配列番号81);
(xvi)それぞれ、GFSLTNYD(配列番号54)、IWTGGNT(配列番号66)およびCVREGFRQGYYAMDYW(配列番号82);
(xvii)それぞれ、GYTFTDYY(配列番号55)、IDTKNGGT(配列番号67)およびCASGGRGYW(配列番号83);
(xviii)それぞれ、GYTFTNYG(配列番号46)、INTYTGEP(配列番号68)およびCTRNYYRPYYYAMDYW(配列番号84);
(xix)それぞれ、GYSFTGYT(配列番号57)、INPYNDNT(配列番号69)およびCAREGNYYGASPWFAYW(配列番号85);および
(xx)それぞれ、GYTFTHYG(配列番号58)、INTSTGET(配列番号70)およびCARYYYGSSRWRDYWFAYW(配列番号86)からなる相補性決定領域CDRl、CDR2およびCDR3を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗体またはその抗原結合性断片。 - LILRB3に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、
a)アミノ酸配列:
(i)それぞれ、GYTFTTYG(配列番号44)、MNTYSGVP(配列番号59)、およびCARMGRGSLYGMDYW(配列番号71);
(ii)それぞれ、GYTFTTYG(配列番号44)、INTYSGVP(配列番号60)およびCARSGHSYSLYVMGYW(配列番号72);
(iii)それぞれ、GYTFTTYG(配列番号44)、INTYSGVP(配列番号60)およびCARSGHNYSLYVMGYW(配列番号73);
(iv)それぞれ、GYTFTTYG(配列番号44)、INTYSGVP(配列番号60)およびCARGALYYFDNW(配列番号74);
(v)それぞれ、GYMFTTYG(配列番号45)、INTYSGVP(配列番号60)およびCARIGNTNSLYTVHYW(配列番号75);
(vi)それぞれ、GYTFTTYG(配列番号44)、INTYSGVP(配列番号60)およびCARIGNTNSLYTVHYW(配列番号75);
(vii)それぞれ、GYTFTNYG(配列番号46)、INTYSGVP(配列番号60)およびCARIGNTNSLYTVHYW(配列番号75);
(viii)それぞれ、GYTFTTYG(配列番号44)、INTYSGVP(配列番号60)およびCTRIGNTNSLYTVHYW(配列番号76);
(ix)それぞれ、GYSITSGHY(配列番号47)、ISYDGNN(配列番号61)およびCVRGYYYYGSRAMDYW(配列番号77);
(x)それぞれ、GYSITSGHY(配列番号47)、ISYDGND(配列番号62)およびCVRGYYYYGSRAMDCW(配列番号78);
(xi)それぞれ、GFSFSDYG(配列番号48)、ISSGSSTI(配列番号63)およびCGPSDYWYFDVW(配列番号79);
(xii)それぞれ、GFTFSDYG(配列番号49)、ISSGSSTI(配列番号63)およびCARDYFYGNNYGFPYW(配列番号80);
(xiii)それぞれ、GYTFINYY(配列番号50)、IYPGNINS(配列番号64)およびCAMTNSSAMDYW(配列番号81);
(xiv)それぞれ、GYTFISYY(配列番号51)、IYPGNVNT(配列番号65)およびCAMTNSSAMDYW(配列番号81);
(xv)それぞれ、GYTFTSYY(配列番号52)、IYPGNVNT(配列番号65)およびCAMTNSSAMDYW(配列番号81);
(xvi)それぞれ、GFSLTNYD(配列番号54)、IWTGGNT(配列番号66)およびCVREGFRQGYYAMDYW(配列番号82);
(xvii)それぞれ、GYTFTDYY(配列番号55)、IDTKNGGT(配列番号67)およびCASGGRGYW(配列番号83);
(xviii)それぞれ、GYTFTNYG(配列番号46)、INTYTGEP(配列番号68)およびCTRNYYRPYYYAMDYW(配列番号84);
(xix)それぞれ、GYSFTGYT(配列番号57)、INPYNDNT(配列番号69)およびCAREGNYYGASPWFAYW(配列番号85);および
(xx)それぞれ、GYTFTHYG(配列番号58)、INTSTGET(配列番号70)およびCARYYYGSSRWRDYWFAYW(配列番号86)からなる相補性決定領域(CDR)1、CDR2およびCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに
b)アミノ酸配列:
(xxi)それぞれ、QSLLISTNQKNY(配列番号1)、FAS(配列番号18)およびCQQHYSIPPTF(配列番号27);
(xxii)それぞれ、QSLFISTNQKNY(配列番号2)、FAS(配列番号18)およびCQQHYSSPPTF(配列番号28);
(xxiii)それぞれ、QSLLISTNQINY(配列番号3)、FAS(配列番号18)およびCQQHYDPPLTF(配列番号29);
(xxiv)それぞれ、QSLLISTNQKNY(配列番号1)、FAS(配列番号18)およびCQHHYDPPLTF(配列番号30);
(xxv)それぞれ、QNLLNSSNQKNY(配列番号4)、FAS(配列番号18)およびCQQHYNTPPTF(配列番号31);
(xxvi)それぞれ、QSLLNSSNQKNY(配列番号5)、FAS(配列番号18)およびCQQHYSPPPTF(配列番号32);
(xxvii)それぞれ、QSLLISSNQNNY(配列番号6)、FAS(配列番号18)およびCQQHYSTPPTF(配列番号33);
(xxviii)それぞれ、QDISNY(配列番号7)、YTS(配列番号19)およびCQQGHTLPYTF(配列番号34);
(xxix)それぞれ、QDISNY(配列番号7)、YTS(配列番号19)およびCQQGNTLPYTF(配列番号35);
(xxx)それぞれ、QNVGTN(配列番号8)、STS(配列番号20)およびCQQYNSYPFTF(配列番号36);
(xxxi)それぞれ、QTIGTW(配列番号9)、AAT(配列番号21)およびCQQLYSTPLTF(配列番号37);
(xxxii)それぞれ、QNIRTA(配列番号10)、LAS(配列番号22)およびCLQHWNYPFTF(配列番号38);
(xxxiii)それぞれ、QNVRTA(配列番号11)、LAS(配列番号22)およびCLQHWNYPFTF(配列番号38);
(xxxiv)それぞれ、LNVRTA(配列番号12)、LAS(配列番号22)およびCLQHWNYPFTF(配列番号38);
(xxxv)それぞれ、QSLLYSSNQKNY(配列番号13)、WAS(配列番号23)およびCQQYYSYRTF(配列番号39);
(xxxvi)それぞれ、QNVYTT(配列番号14)、SAS(配列番号24)およびCQQYNSYPYTF(配列番号40);
(xxxvii)それぞれ、ENIYSY(配列番号15)、DAK(配列番号25)およびCQHHYGFPYTF(配列番号41);
(xxxviii)それぞれ、ETVDTYGNRF(配列番号16)、RAS(配列番号26)およびCQQSNEDPFTF(配列番号42);および
(xxxix)それぞれ、QDVSNA(配列番号17)、SAS(配列番号24)およびCPQHYSTLCTF(配列番号43)からなるCDR1、CDR2およびCDR3を含む軽鎖可変領域
を含む、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
[請求項X]
LILRB3に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、重鎖相補性決定領域(CDR)1、2および3を含み、
前記重鎖CDR1が、配列番号44、46、49〜52、54、112、153、190〜214のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号44、46、49〜52、54、112、153、190〜214のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記重鎖CDR2が、配列番号60、63、64、65、119、123、215〜237のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号60、63、64、65、119、123、215〜238のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記重鎖CDR3が、配列番号81、82、239〜272のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号81、82、239〜272のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含む、
単離された抗体またはその抗原結合性断片。
[請求項 ]
単離された抗体またはその抗原結合性断片が、
軽鎖CDR1、2および3をさらに含み、
前記軽鎖CDR1が、配列番号7、8、10、11、13、15、56、87、88、94、134〜156のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号7、8、10、11、13、15、56、87、88、94、134〜156のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記軽鎖CDR2が、配列番号18、19、20、21、22、23、24、26、95、99、157〜163のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号18、19、20、21、22、23、24、26、95、99、157〜163のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記軽鎖CDR3が、配列番号38、39、40、100、108、164〜189のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号38、39、40、100、108、164〜189のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含む、
請求項Xに記載の単離された抗体。 - LILRB3活性のアンタゴニストである、請求項1から4のいずれか一項に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の抗LILRB3抗体またはその抗原結合性断片をコードする単離された核酸分子。
- 請求項6に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項7に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 原核細胞または真核細胞である、請求項8に記載の宿主細胞。
- 抗LILRB3抗体またはその抗原結合性断片を産生するための方法であって、
(a)請求項8に記載の宿主細胞による前記LILRB3抗体またはその抗原結合性断片の発現に適切な条件下で、前記宿主細胞を培養するステップ;および
(b)前記LILRB3抗体またはその抗原結合性断片を回収するステップ
を含む、方法。 - 前記宿主細胞が原核細胞または真核細胞である、請求項10に記載の方法。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の抗LILRB3抗体またはその抗原結合性断片および適切な薬学的担体を含む組成物。
- 化学療法剤または鎮痛薬をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
- 骨髄由来サプレッサー細胞、動員剤、c−jun N末端キナーゼ阻害剤、抗炎症剤および免疫抑制剤からなる群から選択される1種または複数のさらなる薬剤をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- 静脈内、筋肉内、経口、皮下、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内または筋肉内投与のために製剤化されている、請求項13に記載の組成物。
- 哺乳動物においてがんを処置する方法であって、治療有効量の、請求項1から5のいずれか一項に記載のLILRB3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
- 化学療法剤または鎮痛薬を前記哺乳動物に投与するステップをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- LILRB3に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、重鎖相補性決定領域(CDR)1、2および3を含み、
前記重鎖CDR1が、配列番号50、52、53、55および109〜114のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号50、52、53、55および109〜114のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記重鎖CDR2が、配列番号65および115〜123のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号65および115〜123のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記重鎖CDR3が、配列番号81、124〜131のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号81、124〜131のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含む、
単離された抗体またはその抗原結合性断片。 - 単離された抗体またはその抗原結合性断片が、軽鎖CDR1、2および3をさらに含み、
前記軽鎖CDR1が、配列番号10、11、87〜94のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号10、11、87〜94のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記軽鎖CDR2が、配列番号19、22、23、95〜99のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号19、22、23、95〜99のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記軽鎖CDR3が、配列番号38、100〜108のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号38、100〜108のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含む
請求項18に記載の単離された抗体。 - LILRB3に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、アミノ酸配列:
(xl)それぞれ、GFTFTGYW(配列番号109)、ILPVSGIT(配列番号115)およびCARRGSPYFDYW(配列番号124);
(xli)それぞれ、GFSLNTFDMG(配列番号110)、IWWDDDK(配列番号116)およびCGRKPGGYGNYVL(配列番号125);
(xlii)それぞれ、GFSLTRYG(配列番号111)、IWSGGST(配列番号117)およびCARDGRVYAMDYW(配列番号126);
(xliii)それぞれ、GYTFTDYY(配列番号55)、LNPYNGGT(配列番号118)およびCARGSGNSFYAMDYW(配列番号127);
(xliv)それぞれ、GYTFINYY(配列番号50)、IYPGNVNS(配列番号119)およびCAMTNSSAMDYW(配列番号81);
(xlv)それぞれ、GYSITSGYY(配列番号112)、ISYDGSN(配列番号120)およびCTSIYGRFVYW(配列番号128);
(xlvi)それぞれ、GFSLTRYG(配列番号111)、IWSGGST(配列番号117)およびCARDGRVYAMDYW(配列番号126);
(xlvii)それぞれ、GYTFTNFW(配列番号113)、IHPNSGST(配列番号121)およびCARNSGDYLVYFDSW(配列番号129)、
(xlviii)それぞれ、GYSFTGYF(配列番号114)、INPSTGDT(配列番号122)およびCARGATVVDYPFDYW(配列番号130)、または
(xlix)それぞれ、GYTFTSYW(配列番号53)、IHPNGGST(配列番号123)およびCTRGLTGLFAYW配列番号131)からなる相補性決定領域(CDR)1、CDR2およびCDR3を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗体またはその抗原結合性断片。 - LILRB3に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、
c)アミノ酸配列:
xl)それぞれ、GFTFTGYW(配列番号109)、ILPVSGIT(配列番号115)およびCARRGSPYFDYW(配列番号124);
(xli)それぞれ、GFSLNTFDMG(配列番号110)、IWWDDDK(配列番号116)およびCGRKPGGYGNYVL(配列番号125);
(xlii)それぞれ、GFSLTRYG(配列番号111)、IWSGGST(配列番号117)およびCARDGRVYAMDYW(配列番号126);
(xliii)それぞれ、GYTFTDYY(配列番号55)、LNPYNGGT(配列番号118)およびCARGSGNSFYAMDYW(配列番号127);
(xliv)それぞれ、GYTFINYY(配列番号50)、IYPGNVNS(配列番号119)およびCAMTNSSAMDYW(配列番号81);
(xlv)それぞれ、GYSITSGYY(配列番号112)、ISYDGSN(配列番号120)およびCTSIYGRFVYW(配列番号128);
(xlvi)それぞれ、GFSLTRYG(配列番号11)、IWSGGST(配列番号117)およびCARDGRVYAMDYW(配列番号126);
(xlvii)それぞれ、GYTFTNFW(配列番号113)、IHPNSGST(配列番号121)およびCARNSGDYLVYFDSW(配列番号129)、
(xlviii)それぞれ、GYSFTGYF(配列番号114)、INPSTGDT(配列番号122)およびCARGATVVDYPFDYW(配列番号130)、または
(xlix)それぞれ、GYTFTSYW(配列番号53)、IHPNGGST(配列番号123)およびCTRGLTGLFAYW配列番号131)からなる相補性決定領域(CDR)1、CDR2およびCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに
d)アミノ酸配列:
(l)それぞれ、SSVSSSY(配列番号87)、GTS(配列番号95)およびCHQYHRSPFTF(配列番号100);
(li)それぞれ、SSVSY(配列番号88)、DTS(配列番号96)およびCFQGSGYPFTF(配列番号101);
(lii)それぞれ、QSVLYSSDQKNY(配列番号89)、WAS(配列番号23)およびCHQYLSHTF(配列番号102);
(liii)それぞれ、QDVNTA(配列番号90)、WAS(配列番号23)およびCQQLYKLPRTF(配列番号103);
(liv)それぞれ;
(lv)それぞれ、QNIRTA(配列番号10)、LAS(配列番号22)およびCLQHWNYPFTF(配列番号38);
(lvi)それぞれ、SSVNY(配列番号92)、YTS(配列番号19)およびCQQFSSSPYTF(配列番号105);
(lvii)それぞれ、QNVRTA(配列番号11)、LAS(配列番号22)およびCLQHWNYPFTF(配列番号38);
(lviii)それぞれ、SSVSY(配列番号88)、DTS(配列番号96)およびCQQWRSYQLTF(配列番号106);
(lvix)それぞれ、QNINVW(配列番号93)、KAS(配列番号98)およびCQQGQSYPLTF(配列番号107));および
(lvx)それぞれ、QDINSY(配列番号94)、RAN(配列番号99)およびCLQYDEFLLTF(配列番号108)からなるCDR1、CDR2およびCDR3を含む軽鎖可変領域
を含む、単離された抗体またはその抗原結合性断片。 - LILRB3活性のアゴニストである、請求項18から21のいずれか一項に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 請求項18から22のいずれか一項に記載の抗LILRB3抗体またはその抗原結合性断片をコードする単離された核酸分子。
- 請求項22に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項24に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 原核細胞または真核細胞である、請求項25に記載の宿主細胞。
- 抗LILRB3抗体またはその抗原結合性断片を産生するための方法であって、
(a)請求項26に記載の宿主細胞による前記LILRB3結合タンパク質の発現に適切な条件下で、前記宿主細胞を培養するステップ;および
(b)前記LILRB3結合タンパク質を回収するステップ
を含む、方法。 - 前記宿主細胞が原核細胞または真核細胞である、請求項27に記載の方法。
- 請求項18から22のいずれか一項に記載の抗LILRB3抗体またはその抗原結合性断片および適切な薬学的担体を含む組成物。
- 化学療法剤または鎮痛薬をさらに含む、請求項29に記載の組成物。
- 骨髄由来サプレッサー細胞、動員剤、c−jun N末端キナーゼ阻害剤、抗炎症剤および免疫抑制剤からなる群から選択される1種または複数のさらなる薬剤をさらに含む、請求項30に記載の組成物。
- 静脈内、筋肉内、経口、皮下、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内または筋肉内投与のために製剤化されている、請求項30に記載の組成物。
- 哺乳動物において炎症促進性免疫応答を減少させる方法であって、治療有効量の、請求項1から21のいずれか一項に記載のLILRB3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
- 骨髄由来サプレッサー細胞、動員剤、c−jun N末端キナーゼ阻害剤、抗炎症剤および免疫抑制剤のうち1種または複数を前記哺乳動物に投与するステップをさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、炎症、自己免疫疾患または移植片拒絶を有すると診断されている、請求項33に記載の方法。
- 哺乳動物において炎症、自己免疫疾患または移植片拒絶を処置する方法であって、治療有効量の、請求項1から21のいずれか一項に記載のLILRB3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
- 骨髄由来サプレッサー細胞、動員剤、c−jun N末端キナーゼ阻害剤、抗炎症剤および免疫抑制剤のうち1種または複数を前記哺乳動物に投与するステップをさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、炎症、自己免疫疾患または移植片拒絶を有すると診断されている、請求項36に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、臓器または組織移植のために選択される、請求項38に記載の方法。
- LILRB3に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、重鎖相補性決定領域(CDR)1、2および3を含み、
前記重鎖CDR1が、配列番号44、46、49〜52、54、112、153、190〜214のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号44、46、49〜52、54、112、153、190〜214のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記重鎖CDR2が、配列番号60、63、64、65、119、123、215〜237のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号60、63、64、65、119、123、215〜238のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記重鎖CDR3が、配列番号81、82、239〜272のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号81、82、239〜272のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含む、
単離された抗体またはその抗原結合性断片。 - 単離された抗体またはその抗原結合性断片が、軽鎖CDR1、2および3をさらに含み、
前記軽鎖CDR1が、配列番号7、8、10、11、13、15、56、87、88、94、134〜156のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号7、8、10、11、13、15、56、87、88、94、134〜156のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記軽鎖CDR2が、配列番号18、19、20、21、22、23、24、26、95、99、157〜163のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号18、19、20、21、22、23、24、26、95、99、157〜163のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含み、
前記軽鎖CDR3が、配列番号38、39、40、100、108、164〜189のうち1つに示されるアミノ酸配列、または2つ以下のアミノ酸位置において置換を有する配列番号38、39、40、100、108、164〜189のうち1つに示される前記アミノ酸配列を含む、
請求項5に記載の単離された抗体。 - 請求項40または41に記載の抗LILRB3抗体またはその抗原結合性断片をコードする単離された核酸分子。
- 請求項42に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項43に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 原核細胞または真核細胞である、請求項44に記載の宿主細胞。
- 抗LILRB3抗体またはその抗原結合性断片を産生するための方法であって、
(a)請求項44に記載の宿主細胞による前記LILRB3抗体またはその抗原結合性断片の発現に適切な条件下で、前記宿主細胞を培養するステップ;および
(b)前記LILRB3抗体またはその抗原結合性断片を回収するステップ
を含む、方法。 - 前記宿主細胞が原核細胞または真核細胞である、請求項46に記載の方法。
- 請求項40または41に記載の抗LILRB3抗体またはその抗原結合性断片および適切な薬学的担体を含む組成物。
- 化学療法剤または鎮痛薬をさらに含む、請求項48に記載の組成物。
- 骨髄由来サプレッサー細胞、動員剤、c−jun N末端キナーゼ阻害剤、抗炎症剤および免疫抑制剤からなる群から選択される1種または複数のさらなる薬剤をさらに含む、請求項48に記載の組成物。
- 静脈内、筋肉内、経口、皮下、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内または筋肉内投与のために製剤化されている、請求項48に記載の組成物。
- 哺乳動物においてがんを処置する方法であって、治療有効量の、請求項40または41に記載のLILRB3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
- 化学療法剤または鎮痛薬を前記哺乳動物に投与するステップをさらに含む、請求項52に記載の方法。
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