CN106692969B - 抗erbb3抗体及其用途 - Google Patents

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Abstract

披露了结合并抑制表皮生长因子相关成员ErbB3/HER3的激活的单克隆抗体。这些抗体可以用以治疗食管癌。

Description

抗ERBB3抗体及其用途
技术领域
本发明的领域涉及分子生物学、免疫学以及肿瘤学。更具体地，该领域是结合人类ErbB3/HER3的人源化抗体及其用途。
背景技术
HER3/c-ErbB3(在此称作ErbB3)是表皮生长因子(EGFR)家族的一个成员。ErbB3结合神经调节蛋白/heregulin(NRG/HRG)。EGFR家族中的受体是具有细胞内酪氨酸激酶结构域的单跨膜受体。虽然其他EGFR家族成员(即，EGFR/HER1/ErbB1、HER2/ErbB2以及HER4/ErbB4)每个都具有酪氨酸激酶活性，但是ErbB3具有极少或者没有酪氨酸激酶活性，并且因此是“无活性激酶”。
EGFR家族的胞外域(ECD)包含四个结构域。结构域1和3(也称作结构域L1和L2)负责配体结合。半胱氨酸富集结构域2和4(也称作结构域C1和C2)涉及与受体伙伴的二聚体化。在配体结合时，该ECD就经历构象变化。结构域2和4的相互作用(该作用维持该受体的拘束构象(无活性))解除，并且延展构象(活性的)得以采取。该延展构象有利于与其他受体伙伴的二聚体化。HER2/ErbB2是这一普遍规则的唯一例外，即，Her2-ECD是结构性地处于这一延展构象。迄今为止还没有鉴定出用于HER2的配体。
因为ErbB3缺乏内在激酶活性，所以它必须与要被酪氨酸磷酸化激活的另一活性酪氨酸激酶受体二聚体化。二聚体化可以发生在两种不同的受体之间(异二聚体化)，例如ErbB3和EGFR/HER1/ErbB1、HER2/ErbB2或HER4/ErbB4。最近，还显示出ErbB3与MET二聚体化。在与另一酪氨酸激酶受体相结合时，则ErbB3就通过ErbB3胞内结构域中的至少九个酪氨酸残基的磷酸化而被激活，并且然后迅速地与受体或下游信号分子相关联。ErbB3磷酸化的酪氨酸残基中的六个直接与磷脂酰肌醇3-激酶(PIK3)的p85亚基相关联，这导致受PI3K/Akt控制的细胞存活途径的激活。由ErbB3的不受调节的二聚体化和/或不受调节的磷酸化而引起的ErbB3的组成型活化可以导致某些癌症。
ErbB3的过表达与多种癌(例如，乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌、食管癌以及头颈部癌)的预后不良相关联。ErbB3的过表达还与肺癌、胃癌、以及结直肠癌的局部到远端转移以及前列腺癌的骨侵袭相关联(Sithanandam等，2008，CANCER GENETHERAPY)15：413)。已经将ErbB3的过表达与若干癌症治疗的抗性联系起来，包括非小细胞性肺癌(NSCLC)与头颈部癌中利用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗、乳腺癌中利用Her2抑制剂的治疗以及胰腺癌中利用放射疗法的治疗。而且，NRG(ErbB3的一种配体)的过表达也与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的抗性有关。Chen等人描述了抑制NRG功能的抗ErbB3单克隆抗体的用途并且显示了针对乳腺癌与卵巢癌的抑制活性中的生长(Chen等，1996，J.BIOL.CHEM.271：7620)。此外，Chen等的研究表明ErbB3的过度表达与食管癌的临床分期、恶性程度、肿瘤浸润深度以及是否有淋巴结转移有关(Chen等，2007，Journal of ClinicalMedicine in Practice，Issue11，Vol.6：85-86)。
对于改进可以用作治疗剂的抗ErbB3抗体存在需要。
发明简述
本发明基于一个特异性结合人类ErbB3的抗体家族的发现。这些抗体包含基于特异性结合人类ErbB3的多个CDR的ErbB3结合位点。当用作治疗剂时，这些抗体是经工程化的(例如，人源化的)以降低或消除施药于人类患者时的免疫反应。
在此披露的这些抗体阻止或抑制人类ErbB3的激活。在一些实施方案中，这些抗体阻止ErbB3结合至一种配体(例如，NRG/HRG)，从而中和ErbB3的生物活性。在其他实施方案中，这些抗ErbB3抗体抑制ErbB3二聚体化，从而中和ErbB3的生物活性。在此披露的这些抗体可以用以体外地或体内地抑制肿瘤细胞的增殖。当施药于人类癌症患者(或动物模型，比如小鼠模型)时，这些抗体抑制或降低人类患者(或动物模型)中的肿瘤生长。
本发明的这些以及其他方面以及优势通过以下的图、详细描述以及权利要求来进行说明。如在此使用的，“包括”不表示限制，并且引用的实例是非限制性的。
附图说明
参考以下附图可以更完全地理解本发明。
图1(现有技术)是一种典型抗体的图示。
图2是一个示意图，显示了抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02、以及24C05的完整免疫球蛋白重链可变区的氨基酸序列。每一抗体的氨基酸序列彼此对齐，并且在方框中表示互补决定序列(CDR)(Kabat定义)CDR1、CDR2以及CDR3。不加方框的序列表示骨架(FR)序列。
图3是一个示意图，显示了图2中每一免疫球蛋白重链可变区的CDR1、CDR2以及CDR3序列(Kabat定义)。
图4是一个示意图，显示了抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02、以及24C05的完整免疫球蛋白轻链可变区的氨基酸序列。每一抗体的氨基酸序列彼此对齐，并且在方框中表示CDR1、CDR2以及CDR3序列(Kabat定义)。不加方框的序列表示骨架(FR)序列。
图5是一个示意图，显示了图4中每一免疫球蛋白轻链可变区的CDR1、CDR2以及CDR3序列(Kabat定义)。
图6A与6B是一个图表，总结了测量阴性对照(鼠IgG(△))以及抗ErbB3单克隆抗体(04D01(■)、12A07(○)、18H02(◇)、22A02(●)以及24C05(□))对于抑制NRG1-β1结合至hErbB3上的中和活性的实验结果(图6A)以及测量通过抗ErbB3mAb09D03(▲)与11G01(*)，NRG1-β1增强地结合至rhErbB3的实验结果(图6B)。
图7是一个图表，总结了测量阴性对照(鼠IgG)以及抗ErbB3单克隆抗体(04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05)对于抑制NRG1-β1结合至hErbB3上的中和活性的实验结果。
图8是一个图表，总结了测量在CHO细胞表面表达的嵌合蛋白Her2/3d2的抗ErbB3单克隆抗体的细胞表面识别的实验结果。
图9是一个图表，总结了在NRG1-β1存在下，在表达Her2与ErbB3的BaF/3细胞中，测量阴性对照IgG(鼠IgG(△))以及抗ErbB3单克隆抗体(04D01(■)、09D03
Figure BDA0001174215880000041
11G01(◆)、12A07(○)、18H02(◇)、22A02(●)以及24C05(□))的抗增殖活性的实验结果。
图10是一个图表，总结了在NRG1-β1存在下。在MCF7细胞中测量抗ErbB3单克隆抗体04D01(■)、09D03
Figure BDA0001174215880000042
11G01(◆)、12A07(○)、18H02(◇)、22A02(●)以及24C05(□)的抗增殖活性的实验结果。
图11是一个图表，总结了在血清存在下、在用5g/ml的抗体进行处理的SKBR-3细胞中，测量阴性对照(鼠IgG)以及抗ErbB3单克隆抗体(04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05)的抗增殖活性的实验结果。
图12是一个图表，总结了在SKBR-3细胞中，测量阴性对照IgG以及抗ErbB3单克隆抗体(04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05)对于由NRG引起的ErbB3磷酸化的抑制活性的实验结果。还显示了无抗体/无配体对照以及无抗体对照。
图13A与13B是图表，表示了如通过ELISA确定的那样，在MCF7细胞中(图13A)以及DU145细胞中(图13B)测量抗ErbB3单克隆抗体(04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05)在响应NRG1-β1时，对Akt磷酸化的抑制活性的实验结果。还显示了无抗体/无配体对照以及无抗体对照。
图14是一个图表，总结了以20mg/kg的剂量、在CB17 SCID小鼠(空白对照，PBS(◆))BxPC3胰腺肿瘤异种移植模型中，测量抗ErbB3单克隆抗体(04D01(△)、09D03(*)、11G01(□)、12A07(▲)、18H02(●)、22A02(■)、24C05(○))以及人类IgG对照(--■--)的肿瘤抑制活性的实验结果。
图15是一个示意图，显示了24C05的完整重链可变区以及Sh24C05Hv3-7、Sh24C05Hv3-11、Sh24C05Hv3-11N62S、Sh24C05Hv3-21、Sh24C05 Hv3-23、Sh24C05 Hv3-30以及Hu24C05 HvA的完整人源化重链可变区的氨基酸序列。每一重链可变区的氨基酸序列彼此对齐，并且在方框中表示互补决定序列(CDR)(Kabat定义)CDR1、CDR2以及CDR3。不加方框的序列表示骨架(FR)序列。
图16是一个示意图，显示了24C05的完整氢链可变区以及Sh24C05 Kv1-9、Sh24C05Kv1-16、Sh24C05 Kv1-17、Sh24C05Kv1-33、Sh24C05 Kv1-39以及Hu24C05 KvA的完整人源化轻链可变区的氨基酸序列。每一氢链可变区的氨基酸序列彼此对齐，并且在方框中表示CDR1、CDR2以及CDR3序列(Kabat定义)。不加方框的序列表示骨架(FR)序列。
图17是Biacore传感图，表示了测量抗ErbB3单克隆抗体Sh24C05-31 N62S-IgG1、Ab#6、U1-53以及U1-59的动力学值的实验结果。
图18A是一个图表，总结了测量阴性对照(人类IgG(□))以及抗ErbB3单克隆抗体(Sh24C05-25 N62S-IgG1(▲)、Sh24C05-25N62S-IgG2(△)、Sh24C05-31 N62S-IgG1(●)以及Sh24C05-31N62S-IgG2(○))的中和活性的实验结果。图18B是一个图表，总结了测量人类IgG(□)以及抗ErbB3单克隆抗体Ab#6IgG2 U1-53(◇)与U1-59(■)的中和活性的实验结果。
图19A是一个图表，总结了在NRG1-β1存在下、在表达Her2和ErbB3的BaF/3细胞中，测量阴性对照(人类IgG(□))以及抗ErbB3单克隆抗体(Sh24C05-25 N62S-IgG1(▲)、Sh24C05-25 N62S-IgG2(△)、Sh24C05-31 N62S-IgG1(●)以及Sh24C05-31 N62S-IgG2(○))的抑制活性的实验结果。图19B是一个图表，总结了在NRG1-β1存在下，在表达Her2和ErbB3的BaF/3细胞中，测量人类IgG(□)以及抗ErbB3单克隆抗体(Sh24C05-31N62S-IgG1(●)、Ab#6IgG2 U1-53(◇)以及U1-59(■))的抑制活性的实验结果。
图20是一个图表，总结了在食管癌异种移植模型中，测量盐水(△)、hIgG(□)以及Sh24C05-31 N62S IgG1抗体(○：20mg/kg或●：60mg/kg)的肿瘤抑制活性的实验结果。
发明详述
在此披露的这些ErbB3抗体是基于某些单克隆抗体的抗原结合位点，这些单克隆抗体由于它们中和人类ErbB3多肽的生物活性的活性而被选择。这些抗体包含免疫球蛋白可变区CDR序列，这些序列限定一种针对ErbB3的结合位点。在一些实施方案中，这些抗体阻止ErbB3结合至一种配体(例如，NRG/HRG)，从而中和ErbB3的生物活性。在其他实施方案中，这些抗ErbB3抗体抑制ErbB3二聚体化，从而中和ErbB3的生物活性。仍在其他实施方案中，这些抗ErbB3抗体抑制ErbB3的磷酸化和下游信号。
由于这些抗体的中和活性，它们对于抑制某些癌症细胞以及肿瘤的生长和/或增殖是有用的。这些抗体可以工程化以最小化或消除当施药于人类患者时的免疫反应。在一些实施方案中，这些抗体被融合或接合至其他部分，比如可检测的标记或效应分子(比如小分子毒素)。
I.接合ErbB3的抗体
在一些实施方案中，该抗体包括：(a)一种包括CDRH1-CDRH2-CDRH3结构的免疫球蛋白重链可变区以及(b)免疫球蛋白轻链可变区，其中该重链可变区和该轻链可变区一起限定一种用于结合人类ErbB3的单结合位点。CDRH1包括一种选自以下的氨基酸序列：SEQ IDNO：5(04D01)、SEQ ID NO：15(09D03)、SEQ ID NO：25(11G01)、SEQ ID NO：34(12A07)、SEQID NO：41(18H02)、SEQ ID NO：51(22A02)、SEQ ID NO：57(24C05)以及SEQ ID NO：75(24C05)；CDRH2包括一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：6(04D01)、SEQ ID NO：16(09D03)、SEQ ID NO：26(11G01)、SEQ ID NO：35(12A07)、SEQ ID NO：42(18H02)、SEQ IDNO：52(22A02)、SEQ ID NO：58(24C05)以及SEQ ID NO：148(Sh24C05Hv3-11N62S)；并且CDRH3包括一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：7(04D01)、SEQ ID NO：17(09D03)、SEQ IDNO：27(11G01)、SEQ ID NO：36(12A07、22A02)、SEQ ID NO：43(18H02)以及SEQ ID NO：59(24C05)。在说明书中，一个具体的SEQ ID NO后跟的括号里是那一序列起源的抗体。例如，“SEQ ID NO：5(04D01)”意为SEQ ID NO：5来自抗体04D01。
在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：5(04D01)的氨基酸序列的CDRH1，一种包括SEQ ID NO：6(04D01)的氨基酸序列的CDRH2，以及一种包括SEQ ID NO：7(04D01)的氨基酸序列的CDRH3。
在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：15(09D03)的氨基酸序列的CDRH1，一种包括SEQ ID NO：16(09D03)的氨基酸序列的CDRH2，以及一种包括SEQ ID NO：17(09D03)的氨基酸序列的CDRH3。
在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包含SEQ ID NO：25(11G01)的氨基酸序列的CDRH1，一种包含SEQ ID NO：26(11G01)的氨基酸序列的CDRH2，以及一种包含SEQ ID NO：27(11G01)的氨基酸序列的CDRH3。
在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：34(12A07)的氨基酸序列的CDRH1，一种包括SEQ ID NO：35(12A07)的氨基酸序列的CDRH2，以及一种包括SEQ ID NO：36(12A07，22A02)的氨基酸序列的CDRH3。
在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：41(18H02)的氨基酸序列的CDRH1，一种包括SEQ ID NO：42(18H02)的氨基酸序列的CDRH2，以及一种包括SEQ ID NO：43(18H02)的氨基酸序列的CDRH3。
在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：51(22A02)的氨基酸序列的CDRH1，一种包括SEQ ID NO：52(22A02)的氨基酸序列的CDRH2，以及一种包括SEQ ID NO：36(12A07，22A02)的氨基酸序列的CDRH3。
在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：57(24C05)或SEQ ID NO：75(24C05)的氨基酸序列的CDRH1，一种包括SEQ ID NO：58(24C05)的氨基酸序列的CDRH2，以及一种包括SEQ ID NO：59(24C05)的氨基酸序列的CDRH3。
在某些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：57(24C05)的氨基酸序列的CDRH1，一种包括SEQ ID NO：58(24C05)的氨基酸序列的CDRH2，以及一种包括SEQ ID NO：59(24C05)的氨基酸序列的CDRH3。
在其他实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：75(24C05)的氨基酸序列的CDRH1，一种包括SEQ ID NO：58(24C05)的氨基酸序列的CDRH2，以及一种包括SEQ ID NO：59(24C05)的氨基酸序列的CDRH3。
在某些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：57(24C05)或SEQ ID NO：75(24C05)的氨基酸序列的CDRH1，一种包括SEQ ID NO：148(Sh24C05 Hv3-11 N62S)的氨基酸序列的CDRH2，以及一种包括SEQID NO：59(24C05)的氨基酸序列的CDRH3。
优选地，这些CDRH1、CDRH2以及CDRH3序列插入在多个人类或人源化免疫球蛋白FR之间。该抗体可以是一种完整的抗体或一种抗原结合抗体片段。
在一些实施方案中，该抗体包括(a)一种包括CDRL1-CDRL2-CDRL3结构的免疫球蛋白轻链可变区以及(b)一种免疫球蛋白重链可变区，其中该IgG轻链可变区和该IgG重链可变区一起限定一种用于结合人类ErbB3的单结合位点。CDRL1包括一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：8(04D01，12A07，22A02)、SEQ ID NO：18(09D03)、SEQ ID NO：28(11G01)、SEQ IDNO：44(18H02)以及SEQ ID NO：60(24C05)；CDRL2包括一种选自以下的氨基酸序列：SEQ IDNO：9(04D01，11G01，12A07，22A02)、SEQ ID NO：19(09D03)、SEQ ID NO：45(18H02)以及SEQID NO：61(24C05)；并且CDRL3包括一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：10(04D01，12A07，22A02)、SEQ ID NO：20(09D03)、SEQ ID NO：29(11G01)、SEQ ID NO：46(18H02)以及SEQ ID NO：62(24C05)。
在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包括：一种包括SEQ ID NO：8(04D01，12A07，22A02)的氨基酸序列的CDRL1，一种包括SEQ ID NO：9(04D01，11G01，12A07，22A02)的氨基酸序列的CDRL2，一种包含SEQ ID NO：10(04D01，12A07，22A02)的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包括：一种包括SEQ ID NO：18(09D03)的氨基酸序列的CDRL1，一种包括SEQ ID NO：19(09D03)的氨基酸序列的CDRL2，以及一种包括SEQ ID括：20(09D03)的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包括：一种包含SEQ ID NO：28(11G01)的氨基酸序列的CDRL1，一种包括SEQ ID NO：9(04D01，11G01，12A07，22A02)的氨基酸序列的CDRL2，以及一种包括SEQ ID NO：29(11G01)的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包括：一种包括SEQ ID NO：44(18H02)的氨基酸序列的CDRL1，一种包括SEQ ID NO：45(18H02)的氨基酸序列的CDRL2，以及一种包含SEQ ID NO：46(18H02)的氨基酸序列的CDRL3。
在一个实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包括：一种包括SEQ ID NO：60(24C05)的氨基酸序列的CDRL1，一种包括SEQ ID NO：61(24C05)的氨基酸序列的CDRL2，以及一种包含SEQ ID NO：62(24C05)的氨基酸序列的CDRL3。
优选地，这些CDRL1、CDRL2以及CDRL3序列是插入在多个人类或人源化免疫球蛋白FR之间。该抗体可以是一种完整的抗体或一种抗原结合抗体片段。
在一些实施方案中，该抗体包括：(a)一种包括CDRH1-CDRH2-CDRH3结构的IgG重链可变区以及(b)一种包括CDRL1-CDRL2-CDRL3结构的IgG轻链可变区，其中该重链可变区和该轻链可变区一起限定一种结合人类ErbB3的单结合位点。该CDRH1是一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：5(04D01)、SEQ ID NO：15(09D03)、SEQ ID NO：25(11G01)、SEQ ID NO：34(12A07)、SEQ ID NO：41(18H02)、SEQ ID NO：51(22A02)、SEQ ID NO：57(24C05)以及SEQ IDNO：75(24C05)；该CDRH2是一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：6(04D01)、SEQ ID NO：16(09D03)、SEQ ID NO：26(11G01)、SEQ ID NO：35(12A07)、SEQ ID NO：42(18H02)、SEQ IDNO：52(22A02)、SEQ ID NO：58(24C05)以及SEQ ID NO：148(Sh24C05Hv3-11N62S)；并且该CDRH3是一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：7(04D01)、SEQ ID NO：17(09D03)、SEQ IDNO：27(11G01)、SEQ ID NO：36(12A07、22A02)、SEQ ID NO：43(18H02)以及SEQ ID NO：59(24C05)。该CDRL1是一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：8(04D01，12A07，22A02)、SEQID NO：18(09D03)、SEQ ID NO：28(11G01)、SEQ ID NO：44(18H02)以及SEQ ID NO：60(24C05)；该CDRL2是一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：9(04D01，11G01，12A07，22A02)、SEQ ID NO：19(09D03)、SEQ ID NO：45(18H02)以及SEQ ID NO：61(24C05)；并且该CDRL3是一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：10(04D01，12A07，22A02)、SEQ ID NO：20(09D03)、SEQ ID NO：29(11G01)、SEQ ID NO：46(18H02)以及SEQ ID NO：62(24C05)。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种选自以下的免疫球蛋白重链可变区：SEQID NO：2(04D01)、SEQ ID NO：12(09D03)、SEQ ID NO：22(11G01)、SEQ ID NO：31(12A07)、SEQ ID NO：38(18H02)、SEQ ID NO：48(22A02)、SEQ ID NO：54(24C05)以及SEQ ID NO：154(Sh24C05 Hv3-11 N62S)；以及一种选自以下的免疫球蛋白轻链可变区：SEQ ID NO：4(04D01)、SEQ ID NO：14(09D03)、SEQ ID NO：24(11G01)、SEQ ID NO：33(12A07)、SEQ IDNO：40(18H02)、SEQ ID NO：50(22A02)、SEQ ID NO：56(24C05)、SEQ ID NO：166(Sh24C05Kv1-16)以及SEQ ID NO：168(Sh24C05 Kv1-17)。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：2(04D01)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：4(04D01)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：12(09D03)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：14(09D03)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：22(11G01)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：24(11G01)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：31(12A07)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：33(12A07)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：38(18H02)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：40(18H02)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：48(22A02)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：50(22A02)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：54(24C05)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：56(24C05)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：154(Sh24C05 Hv3-11N62S)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：166(Sh24C05Kv1-16)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：154(Sh24C05 Hv3-11N62S)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：168(Sh24C05Kv1-17)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
在其他实施方案中，该抗体包括(i)一种选自以下的免疫球蛋白重链：SEQ ID NO：109(04D01)、SEQ ID NO：113(09D03)、SEQ ID NO：117(11G01)、SEQ ID NO：121(12A07)、SEQID NO：125(18H02)、SEQ ID NO：129(22A07)、SEQ ID NO：133(24C05)、SEQ ID NO：190(Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG1)以及SEQ ID NO：192(Sh24C05 Hv3-11N62S IgG2)，以及(ii)一种选自以下的免疫球蛋白轻链：SEQ ID NO：111(04D01)、SEQ ID NO：115(09D03)、SEQ IDNO：119(11G01)、SEQ ID NO：123(12A07)、SEQ ID NO：127(18H02)、SEQ ID NO：131(22A07)、SEQ ID NO：135(24C05)、SEQ ID NO：204(Sh24C05 Kv1-16 kappa)以及SEQ ID NO：206(Sh24C05 Kv1-17 kappa)。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：109(04D01)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：111(04D01)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：113(09D03)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：115(09D03)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：117(11G01)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：119(11G01)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：121(12A07)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：123(12A07)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：125(18H02)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：127(18H02)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：129(22A02)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：131(22A02)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：133(24C05)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：135(24C05)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：190(Sh24C05 Hv3-11N62S IgG1)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：204(Sh24C05 Kv1-16 kappa)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包含SEQ ID NO：192(Sh24C05 Hv3-11N62S IgG2)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包含SEQ ID NO：204(Sh24C05 Kv1-16 kappa)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：190(Sh24C05 Hv3-11N62S IgG1)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：206(Sh24C05 Kv1-17 kappa)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：192(Sh24C05 Hv3-11N62S IgG2)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：206(Sh24C05 Kv1-17 kappa)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
如在此使用的，除非另有指明，术语“抗体”意为一种完整的抗体(例如：一种完整的单克隆抗体)或一种抗体的抗原结合片段(例如，一种单克隆抗体的抗原结合片段)，包括已经过修饰、工程化或化学接合的完整抗体或抗原结合片段。已经过修饰或工程化的抗体的实例包括嵌合抗体、人源化抗体以及多特异性抗体(例如双特异性抗体)。抗原结合片段的实例包括Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、单链抗体(例如，scFv)、微型抗体以及双体抗体。化学接合抗体的实例是一种结合至毒素部分的抗体。
图1显示了一种包含四条多肽链的完整单克隆抗体的图示。多肽链的其中两条称作免疫球蛋白重链(H链)，并且多肽链的其中两条称作免疫球蛋白轻链(L链)。这些免疫球蛋白重或轻链是通过一种链间二硫键而被连接的。这些免疫球蛋白重链是通过链间二硫键而被连接的。轻链由一个可变区(图1中的VL)以及一个恒定区(图1中的CL)构成。重链由一个可变区(图1中的VH)以及至少三个恒定区(图1中的CH1、CH2以及CH3)构成。这些可变区决定该抗体的特异性。
每一可变区包含三个高可变区，这些高可变区已知为决定区(CDR)，两侧有四个已知为骨架区(FR)的相对保守区域。这三个CDR(称作CDR1、CDR2以及CDR3)构成抗体结合特异性。
在某些实施方案中，一种结合人类ErbB3的分离的抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种与SEQ ID NO：2(04D01)、SEQ ID NO：12(09D03)、SEQ ID NO：22(11G01)、SEQ ID NO：31(12A07)、SEQ ID NO：38(18H02)、SEQ IDNO：48(22A02)、SEQ ID NO：54(24C05)以及SEQ ID NO：154(Sh24C05Hv3-11N62S)的整个可变区或骨架区具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％一致性的氨基酸序列。
在某些实施方案中，一种结合人类ErbB3的分离的抗体包括一种免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种与SEQ ID NO：4(04D01)、SEQ ID NO：14(09D03)、SEQ ID NO：24(11G01)、SEQ ID NO：33(12A07)、SEQ ID NO：40(18H02)、SEQ IDNO：50(22A02)、SEQ ID NO：166(Sh24C05 Kv1-16)以及SEQ ID NO：168(Sh24C05Kv1-17)的整个可变区或骨架区具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％一致性的氨基酸序列。
在每一前述实施方案中，在此考虑到，一起结合人类ErbB3的免疫球蛋白重链可变区序列和/或轻链可变区序列在该重和/或轻链可变区的骨架区中可以包含氨基酸改变(例如，至少1、2、3、4、5、或10个氨基酸置换、缺失或添加)。
在一些实施方案中，一种分离的抗体以350pM、300pM、250pM、200pM、150pM、100pM、75pM、50pM、20pM、10pM或更低的KD结合hErbB3。除非另外说明，否则KD值由表面等离子体共振方法来确定。这些表面等离子体共振方法可以按照例如实例3与12(其中这些测量分别是在25℃与37℃下进行)中的条件来进行。
在一些实施方案中，这些抗体抑制hErbB3结合至NRG1-β1。例如，当使用实例4与13所述的方案来测定时，这些抗体可以具有大约5nM、2nM或更低的IC50(最大抑制的50％时的浓度)。
II.抗体的产生
在此披露的生产抗体的方法是本领域内已知的。例如，编码轻链可变区与重链可变区的DNA分子可以使用在此提供的序列信息进行化学合成。合成的DNA分子可以连接至其他适当的核苷酸序列(包括，例如恒定区编码序列以及表达控制序列)，以产生编码所希望的抗体的常规的基因表达构建体。所定义的基因构建体的产生是在本领域内的惯常技术之内。可替代地，在此提供的序列可以使用合成核酸探针，通过常规杂交技术或聚合酶链式反应(PCR)技术来从杂种瘤中进行克隆，这些合成核酸探针的序列是基于在此提供的序列信息，或有关编码杂交瘤细胞中的鼠抗体的重和轻链的基因的现有技术序列信息。
编码在此披露的抗体的核酸可以合并(连接)进入表达载体，这些表达载体可以通过常规转染或转化技术引入宿主细胞。示例性宿主细胞是大肠杆菌(E.coli)细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、海拉(HeLa)细胞、幼仑鼠肾(BHK)细胞、猴肾(COS)细胞、人肝癌细胞细胞(例如，Hep G2)以及不另外地产生IgG蛋白的骨髓瘤细胞。经转化的宿主细胞可以在准许这些宿主细胞表达编码这些免疫球蛋白轻和/或重链可变区的基因的条件下进行生长。
具体的表达与纯化条件将取决于所采用的表达系统而变化。例如，如果一种基因有待于在大肠杆菌中表达，则首先通过将该工程化的基因定位于一种合适的细菌启动子(例如，Trp或Tac)以及一种原核生物信号序列的下游而将它克隆进入一种表达载体。该表达的分泌蛋白以折射体或包涵体而积累，并且可以在利用弗氏细胞压碎器或声处理的破裂之后进行收集。然后将这些折射体溶解，蛋白并且通过本领域内已知的方法将这些蛋白重折叠并且切割。
如果一种编码在此披露的抗体的DNA构建体有待于在真核生物宿主细胞(例如，CHO细胞)中表达，则首先将它插入一种包含合适的真核生物启动子、分泌信号、IgG增强子以及不同内含子的表达载体之中。这该表达载体可任选地包含编码一种恒定区的所有或部分的序列，使一种重和/或轻链的全部或一部分能够得以表达。在一些实施方案中，一种单表达载体包含有待表达的重和轻链可变区这二者。
该基因构建体可以使用常规技术引入真核生物宿主细胞。这些宿主细胞表达VL或VH片段、VL-VH异二聚体、VH-VL或VL-VH单链多肽、完整的重或轻免疫球蛋白链、或其部分，它们中的每一个都可以被附接至一种具有另外的功能(例如，细胞毒性)的部分。在一些实施方案中，用表达一种多肽的单载体转染宿主细胞，该多肽表达一种重链(例如一种重链可变区)或一种轻链(例如一种轻链可变区)的全部或部分。在其他实施方案中，用编码(a)包括一个重链可变区的多肽和包括一个轻链可变区的多肽，或(b)一个整个的免疫球蛋白重链和一个整个免疫球蛋白轻链的单载体转染宿主细胞。仍在其他实施方案中，用多于一种的表达载体(例如，一种表达包括一种重链或重链可变区的全部或部分的一种多肽的表达载体，以及另一表达包括一种轻链或轻链可变区的全部或部分的一种多肽的表达载体)共转染宿主细胞。
产生包括一种免疫球蛋白重链可变区的一种多肽或包含一种免疫球蛋白轻链可变区的一种多肽的方法可以包括在准许包含该免疫球蛋白重链可变区的该多肽或包含该免疫球蛋白轻链可变区的该多肽表达的条件下，生长用表达载体转染的宿主细胞。然后可以使用本领域内熟知技术(例如，亲和标签，比如谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标签与组氨酸标签)纯化包括一种重链可变区的多肽或包括轻链可变区的多肽。
生产结合人类ErbB3的一种单克隆抗体或该抗体的一种抗原结合片段的方法，可以包括生长经以下项转染的宿主细胞：(a)一种编码完整或部分免疫球蛋白重链的表达载体，以及一种编码完整或部分免疫球蛋白轻链的分开的表达载体；或(b)一种编码两种链(例如，完整或部分的链)的单一的表达载体，在允许两种链表达的条件下。可以收集该完整抗体(或抗原结合片段)，并且使用本领域内已熟知技术(例如，蛋白A、蛋白G、亲和标签比如谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标签与组氨酸标签)进行纯化。从一种单一的表达载体或从两种分开的表达载体表达该重链与该轻链是在本领域内的普通技术之内。
III.对抗体的修饰
用于降低或消除抗体与抗体片段的抗原性的方法在本领域内是已知的。当这些抗体是有待施药于人类时，这些抗体优选地是“人源化的”以降低或消除在人类中的抗原性。
优选地，一种人源化抗体具有与其衍生自的非人源化小鼠抗体相同的或实质上相同的抗原亲和力。
在一个人源化方法中，产生嵌合蛋白，其中用人类免疫球蛋白恒定区替代小鼠免疫球蛋白恒定区。参见例如Morrison等，1984，PROC.NAT.ACAD.SCI.81：6851-6855；Neuberger等，1984，NATURE312：604-608；美国专利号6,893,625、5,500,362以及4,816,567。
在一种已知为CDR移植的方法中，这些轻或重链可变区的CDR是移植进入来自另外物种的骨架序列之中。例如，可以移植鼠CDR进入人FR。在一些实施方案中，抗ErbB3抗体的轻和重链可变区的CDR可以被移植到人类FR或保守的人类FR上。为了产生共有人类FR，将从若干人类重链或轻链氨基酸序列而来的FR进行对齐以鉴定共有氨基酸序列。CDR移植描述于美国专利号7,022,500；6,982,321；6,180,370；6,054,297；5,693,762；5,859,205；5,693,761；5,565,332；5,585,089；5,530,101；Jones等1986)NATURE 321：522-525；Riechmann等(1988)NATURE 332：323-327；Verhoeyen等(1988)SCIENCE 239：1534-1536；以及Winter(1998)FEBS LETT 430：92-94。
在一种称作“SUPERHUMANIZATIONTM”的方法中，人CDR序列是基于这些人CDR与那些有待于人源化的小鼠抗体的结构相似性，从人生殖细胞基因中选择。参见例如美国专利申请号6,881,557；以及Tan等，2002，J.IMMUNOL 169：1119-1125。
降低免疫原性的其他方法包括“重塑”、“超嵌合”以及“镶面/表面重修”。参见例如Vaswami等，1998，ANNALS OF ALLERGY，ASTHMA，&IMMUNOL.81：105；Roguska等，1996，PROT.ENGINEER 9：895-904；以及美国专利号6,072,035(。在该镶面/表面重修方法中，该鼠抗体中的易接近表面的氨基酸残基被在人类抗体中的相同位置更常发现的氨基酸残基替代。这种类型的抗体表面重修描述于例如美国专利号5,639,641中。
用于将小鼠抗体转化成一种适合人类医学用途的形式的另一方法已知为ACTIVMABTM技术(Vaccinex，Inc.，Rochester，NY)，该技术涉及一种牛痘病毒基载体，用来在哺乳动物细胞中表达抗体。据说要产生IgG重和轻链的高水平的组合多样性。参见例如美国专利号6,706,477；6,800,442；以及6,872,518。
用于将小鼠抗体转化成一种适合在人类中使用的形式的另一方法是由KaloBiosPharmaceuticals，Inc.(Palo Alto，CA)商业化运作的技术。这种技术涉及使用一种专利性的人类“受体”文库来产生一种用于抗体选择的“表位聚焦的表位表位”文库。
用于将小鼠抗体修饰成一种适合人类医学用途的形式的另一方法是由HUMANENGINEERINGTM技术，该技术由XOMA(US)LLC商业化运作。参见，例如，PCT公开号WO93/11794以及美国专利号5,766,886；5,770,196；5,821,123；以及5,869,619。
任何适合的方法(包括任何以上的方法)可以用以降低或消除在此披露的抗体的人免疫原性。
制造多特异性抗体的方法在本领域内是已知的。多特异性抗体包括双特异性抗体。双特异性抗体是具有针对至少两种不同表位表位的结合特异性的抗体。示例性双特异性抗体结合至感兴趣的抗原的两种不同表位表位。双特异性抗体是具有针对至少两个不同表位的结合特异性的抗体。示例性双特异性抗体结合至感兴趣的抗原的两个不同表位。双特异性抗体可以制备为全长抗体或抗体片段(例如F(ab′)2双特异性抗体与双体)，如描述于例如Milstein等，NATURE 305：537-539(1983)；WO 93/08829；Traunecker等，EMBO J.，10：3655-3659(1991)；WO 94/04690；Suresh等，METHODS IN ENZYMOLOGY，121：210(1986)；WO96/27011；Brennan等，SCIENCE，229：81(1985)；Shalaby等，J.EXP.MED.，175：217-225(1992)；Kostelny等，J.IMMUNOL.，148(5)：1547-1553(1992)；Hollinger等，PNAS，90：6444-6448；Gruber等，J.IMMUNOL.，152：5368(1994)；Wu等，NAT.BIOTECHNOL.，25(11)：1290-1297；美国专利申请号2007/0071675；以及Bostrom等，SCIENCE 323：1640-1644(2009)中的。
在一些实施方案中，使用标准的体外共轭化学剂将该抗体共轭至一种效应物剂(比如一种小分子毒素或一种放射性核素)。如果该效应物剂是一种多肽，则该抗体可以化学共轭至该效应物或连接至该效应物作为一种融合蛋白。融合蛋白的构建在本领域普通技术内。
此外，对抗体的修饰还包括对本发明所述的抗体的氨基酸序列的翻译后修饰，其包括但不限于：乙酰化、甲基化、生物素化、脱氨化、羧化、糖基化、磷酸化、脂化、硫酸化、脱酰胺化、C末端赖氨酸截断、N末端焦谷氨酸化等。对蛋白进行翻译后修饰的方法是本领域技术人员熟知的。此外，选择适合进行翻译后修饰的氨基酸位点并检测该修饰是否影响抗体功能的方法也是本领域技术人员公知的。
IV.抗体的用途
在此披露的抗体可以用以治疗不同形式的癌症，尤其是食管癌，例如鳞状食管癌、腺状食管癌或未分化食管癌。其中鳞状食管癌最多见，在中国的食管癌患者中约占80％左右。腺状食管癌较少见，其又可进一步分为单纯腺癌、腺鳞癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌。未分化食管癌最为少见，但其恶性程度高。将癌细胞暴露于一个治疗有效量的该抗体，以抑制或降低该癌细胞的增殖。在一些实施方案中，这些抗体抑制癌细胞增殖至少40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、或100％。
在一些实施方案中，该抗体通过抑制人ErbB3结合至ErbB3配体(例如，神经调节蛋白/heregulin，尤其是NRGβ1/NRG1-β1/NRGβ1/HRGβ1以及NRGα1/NRG1-α1/NRGα1/HRGα1)来抑制或降低肿瘤细胞的增殖。该抗体可以在一种抑制人类患者中的肿瘤生长的方法中使用。该方法包括将一个治疗有效量的该抗体给药于该患者。
如在此所使用的，“治疗”意为对哺乳动物(例如人类)的疾病的治疗。这包括：(a)抑制该疾病，即，遏制其发展；以及(b)缓解该疾病，即，使该疾病状态退行；以及(c)治愈该疾病。
一般地，一个治疗有效量的活性组分是在0.1mg/kg至100mg/kg的范围内，例如，1mg/kg至100mg/kg，1mg/kg至10mg/kg。给药量将取决于各种变量，比如疾病的类型与程度或有待治疗的征候、该患者的总体健康、该抗体的体内效能、药物配方以及给药途径。可以增加初始计量超出以上的水平以快速达到所希望的血液水平或组织水平。可替代地，该初始剂量可以比该最适宜的更低，并且可以在治疗过程中渐进地增加每日剂量。在例如设计以从0.5mg/kg至20mg/kg进行的常规性阶段I剂量逐步提高研究中，人类剂量可以被最优化。取决于各种因素(比如给药途径、剂量以及在治疗的疾病)，给药频率可以变化。示例性的给药频率是每天一次，每周一次或每两周一次。优选的给药途径是肠胃外给药，例如静脉输注。基于单克隆抗体的药物的配制品在本领域内普通技术内。在一些实施方案中，该单克隆抗体被低压冻干并且在给药时，在缓冲盐水中复原。
对于治疗用途，抗体优选结合一种药学上可接受的载体。如在此所用的，“药学上可接受的载体”意为适合用于和人类以及动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的缓冲液、载体以及赋形剂，与合理的获益/风险比相称。在与该配制品的其他成分相容的意义上，这一种或多种载体应该是“可接受的”，并且不会对它的接受者有害。药学上可接受的载体包括与药学给药相容的缓冲液、溶剂、分散介质、涂层、等渗剂和吸收延迟剂、以及类似物。针对药学活性物质的此类介质与试剂的用途在本领域是已知的。
包含在此披露的抗体的药物组合物可以按剂量单位形式存在，并且可以通过任何合适的方法来制备。药物组合物应该配制以与其预期的给药途径相容。给药途径的实例是静脉(IV)、皮内、吸入、经皮、局部、经粘膜以及直肠给药。单克隆抗体的优选给药途径是IV输注。有用的配制品可以通过制药领域内熟知的方法来制备。例如，参见Remington′sPharmaceutical Sciences，18th ed.(Mack Publishing Company，1990)。适合用于肠胃外给药的配制品组分包括无菌稀释液，例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如EDTA；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于张力调整的用剂，比如氯化钠或右旋糖。
对于静脉给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。该载体应该在制造和储存的条件下是稳定的，并且应该抗微生物保存。该载体可以是一种溶剂或分散介质，它包含例如：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、以及液体聚乙二醇)，以及它们的适合的混合物。
药物配制品优选是无菌的。灭菌可以例如通过经由无菌滤膜的过滤来完成。在该组合物被低压冻干的情况下，过滤灭菌可以在低压冻干与复原之前或之后进行。
具体实施方式
以下实例仅是说明性的，并且不意在以任何方式限制本发明的范围或内容。
实例1-抗hErbB3单克隆抗体的产生
在缅因州生物技术服务公司(Maine Biotechnology Services Inc.)进行免疫、融合以及初筛选，接着是多位点重复免疫(RIMMS)方案。用重组人类ErbB3/Fc(R&D Systems公司，Cat.No.348-RB)免疫三只AJ小鼠以及三只Balb/c小鼠。用切割的rhErbB3(免疫A)亦或用与其配体重组人类NRG1-1/HRG1-1-EGF结构域(R&D Systems公司，Cat.No.396-RB)交联的切割的rhErbB3(免疫B)进行两组免疫。通过酶联免疫吸附测定(ELISA)，每一免疫中，选择具有显示高抗ErbB3活性的血清的两只AJ小鼠用于随后的融合。收集来自适当小鼠的脾脏与淋巴结。然后收集B细胞，并将其与一种骨髓瘤细胞系融合。将融合产物连续地稀释到40个96孔平板上，以接近克隆性。使用ELISA，筛选了来自生成的融合的总共5280份上清液，用于结合至重组rhErbB3/Fc。还筛选了相同的上清液，用于使它们结合至在CHO细胞中过表达的人类ErbB3(利用中尺度电化学发光测定)。如以下讨论的，通过体外生物化学测定和基于细胞的测定，对鉴定为包含针对ErbB3的抗体的三百份上清液进行进一步的特征化。选择一组杂交瘤，并亚克隆并且扩增这些杂交瘤。将杂交瘤细胞系转移至BioXCell(原来的Bio-Express公司)，用于抗体表达，以及通过标准条件下的蛋白G树脂上的亲和色谱进行纯化。
抗hErbB3单克隆抗体04D01产生自上述免疫A。抗hErbB3单克隆抗体09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05产生自上述免疫B。
实例2-抗hErbB3单克隆抗体的序列分析
根据制造商的说明书(Roche Applied Science)，使用IsoStripTM小鼠单克隆抗体同种型试剂盒，对实例1中每一单克隆抗体的轻链同种型与重链同种型进行确定。所有的抗体都被确定为Kappa轻链以及IgG1或IgG2b IgG重链。
使用5’RACE(cDNA末端快速扩增)对这些小鼠单克隆抗体的重链与轻链可变区进行测序。根据提供商的说明书(Qiagen)，使用小量制备试剂盒从每一单克隆杂交瘤细胞系提取总RNA。根据制造商的说明书，使用5’RACE随机引物，使用GeneRacerTM试剂盒(Invitrogen公司)亦或SMARTerTM RACE cDNA扩增试剂盒(Clontech)，产生包含5’末端的全长第一链cDNA。
根据制造商的说明书，使用KOD热启动聚合酶(Novagen)或高级2聚合酶混合物(Clontech)，通过PCR扩增该Kappa以及重(IgG1或IgG2b)IgG链的可变区。为了结合GeneRacerTM试剂盒，扩增5’cDNA末端，使用GeneRacerTM 5’引物5’cgactggagcacgaggacactga3’(SEQ ID NO：136)(Invitrogen公司)作为5’引物。为了结合SMARTerTM RACE cDNA扩增试剂盒，扩增5’cDNA末端，使用通用引物混合物A引物(Clontech)(5’CTAATACGACTCACTATAGGGCAAGCAGTGGTATCAACGCAGAGT3’(SEQ ID NO：137)和5’CTAATACGACTCACTATAGGGC 3’(SEQ ID NO：138)的混合物)作为5’引物。使用以上5’引物和3’IgG1恒定区特异引物(5’TATGCAAGGCTTACAACCACA 3’(SEQ ID NO：139)亦或5’GCCAGTGGATAGACAGATGGGGGTGTCG 3’(SEQ ID NO：140))扩增重链可变区。用5’AGGACAGGGGTTGATTGTTGA 3’(SEQ ID NO：141)、5’GGCCAGTGGATAGACTGATGGGGGTGTTGT3’(SEQ ID NO：142)亦或5’GGAGGAACCAGTTGTATCTCCACACCCA 3’(SEQ ID NO：143)扩增IgG2b序列。用以上5’引物和3’Kappa恒定区特异引物(5’CTCATTCCTGTTGAAGCTCTTGACAAT3’(SEQID NO：144)亦或5’CGACTGAGGCACCTCCAGATGTT 3’(SEQ ID NO：145))扩增Kappa链可变区。
通过琼脂糖凝胶电泳来分离单个PCR产物，并且使用
Figure BDA0001174215880000241
凝胶纯化试剂盒(Qiagen)，根据制造商的说明书进行纯化。使用Zero
Figure BDA0001174215880000242
PCR克隆试剂盒，根据制造商(Invitrogen公司)的说明书，将这些PCR产物相继地克隆进入
Figure BDA0001174215880000243
4Blunt质粒，并且通过标准的分子生物学技术转化进入DH5-α细菌(Invitrogen公司)。由BeckmanGenomics公司，使用M13正向(5’GTAAAACGACGGCCAGT 3’)(SEQ ID NO：146)和M13反向(5’CAGGAAACAGCTATGACC 3’)(SEQ ID NO：147)引物，使用标准的双脱氧DNA测序方法对从转化细菌克隆中分离而来的质粒DNA进行测序，以鉴定这些可变区序列的序列。使用Vector NTI软件(Invitrogen公司)以及IMGT/V-Quest软件对这些序列进行分析，以鉴定并且确定可变区序列。
编码这些鼠单克隆抗体的可变区的核酸序列与定义这些鼠单克隆抗体的可变区的蛋白序列总结于下(氨基末端信号肽序列未展示)。CDR序列(Kabat定义)以这些氨基酸序列中的粗体/下划线来展示。
编码04D01抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：1)
Figure BDA0001174215880000244
定义04D01抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：2)
Figure BDA0001174215880000245
编码04D01抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：3)
Figure BDA0001174215880000251
定义04D01抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：4)
Figure BDA0001174215880000254
编码09D03抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：11)
Figure BDA0001174215880000252
定义09D03抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：12)
Figure BDA0001174215880000255
编码09D03抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：13)
Figure BDA0001174215880000253
定义09D03抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：14)
Figure BDA0001174215880000256
编码11G01抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：21)
Figure BDA0001174215880000261
定义11G01抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：22)
Figure BDA0001174215880000264
编码11G01抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：23)
Figure BDA0001174215880000262
定义11G01抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：24)
Figure BDA0001174215880000265
编码12A07抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：30)
Figure BDA0001174215880000263
定义12A07抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：31)
Figure BDA0001174215880000266
Figure BDA0001174215880000274
编码12A07抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：32)
Figure BDA0001174215880000271
定义12A07抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：33)
Figure BDA0001174215880000275
编码18H02抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：37)
Figure BDA0001174215880000272
定义18H02抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：38)
Figure BDA0001174215880000276
编码18H02抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：39)
Figure BDA0001174215880000273
Figure BDA0001174215880000281
定义18H02抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：40)
Figure BDA0001174215880000285
编码22A02抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：47)
Figure BDA0001174215880000282
定义22A02抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：48)
Figure BDA0001174215880000286
编码22A02抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：49)
Figure BDA0001174215880000283
定义22A02抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：50)
Figure BDA0001174215880000287
编码24C05抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：53)
Figure BDA0001174215880000284
Figure BDA0001174215880000291
定义24C05抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：54)
Figure BDA0001174215880000294
编码24C05抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：55)
Figure BDA0001174215880000292
定义24C05抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：56)
Figure BDA0001174215880000295
定义实例1中产生的这些抗体的免疫球蛋白重链可变区的氨基酸序列在图2中进行了比对。氨基末端信号肽序列(用于适当的表达/分泌)没有显示。方框表示CDR1、CDR2以及CDR3(Kabat定义)。图3展示了每一抗体的分开的CDR1、CDR2以及CDR3序列的比对。
定义实例1中的这些抗体的免疫球蛋白轻链可变区的氨基酸序列在图4中进行了比对。氨基末端信号肽序列(用于适当的表达/分泌)没有显示。方框表示CDR1、CDR2以及CDR3。图5展示了每一抗体的分开的CDR1、CDR2以及CDR3序列的比对。
表1是一个索引表，展示了在这一实例中所讨论的每一序列的SEQ ID NO。
表1
Figure BDA0001174215880000293
Figure BDA0001174215880000301
Figure BDA0001174215880000311
Figure BDA0001174215880000321
小鼠单克隆抗体重链CDR序列(Kabat、Chothia以及IMGT定义)展示在表2中。
表2
Figure BDA0001174215880000322
Figure BDA0001174215880000331
小鼠单克隆抗体轻链CDR序列(Kabat、Chothia以及IMGT定义)展示在表3中。
表3
Figure BDA0001174215880000341
在表2与3中，该免疫球蛋白重链与轻链的最长CDR序列以粗体表示。
为了产生最完整的重链或kappa链抗体序列，以上的每一可变序列都结合其对应的恒定区。例如，完整的重链包括一种随后是鼠IgG1或IgG2b重链恒定区序列的重可变序列，并且完整的kappa链包括一种随后是鼠kappa轻链恒定区序列的kappa可变序列。
编码鼠IgG1重链恒定区的核酸序列(SEQ ID NO：102)
Figure BDA0001174215880000351
定义鼠IgG1重链恒定区的蛋白序列(SEQ ID NO：103)
Figure BDA0001174215880000352
Figure BDA0001174215880000361
编码鼠IgG2b重链恒定区的核酸序列(SEQ ID NO：104)
Figure BDA0001174215880000362
定义鼠IgG2b重链恒定区的蛋白序列(SEQ ID NO：105)
Figure BDA0001174215880000363
编码鼠Kappa轻链恒定区的核酸序列(SEQ ID NO：106)
Figure BDA0001174215880000364
Figure BDA0001174215880000371
定义鼠Kappa轻链恒定区的蛋白序列(SEQ ID NO：107)
Figure BDA0001174215880000373
以下序列表示在这一实例中描述的每一抗体的实际的或互补的全长重链或轻链序列(即，包含可变区与恒定区序列这二者)。用于这些抗体适当分泌的信号序列还被包括在这些DNA序列5’末端或这些蛋白序列的氨基末端。这些可变区序列可以连接至其他恒定区序列，以产生活性的全长IgG重链与轻链。
编码04D01的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 108)
Figure BDA0001174215880000372
Figure BDA0001174215880000381
定义04D01的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 109)
Figure BDA0001174215880000382
编码04D01的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 110)
Figure BDA0001174215880000383
Figure BDA0001174215880000391
定义04D01的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 111)
Figure BDA0001174215880000392
编码09D03的全长重链序列(重链可变区和IgG2b恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 112)
Figure BDA0001174215880000393
Figure BDA0001174215880000401
定义09D03的全长重链序列(重链可变区和IgG2b恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 113)
Figure BDA0001174215880000402
编码09D03的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 114)
Figure BDA0001174215880000403
Figure BDA0001174215880000411
定义09D03的全长轻链序列(Kappa链可变区知恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 115)
Figure BDA0001174215880000412
编码11G01的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 116)
Figure BDA0001174215880000413
Figure BDA0001174215880000421
定义11G01的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 117)
Figure BDA0001174215880000422
编码11G01的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 118)
Figure BDA0001174215880000423
定义11G01的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 119)
Figure BDA0001174215880000431
编码12A07的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 120)
Figure BDA0001174215880000432
Figure BDA0001174215880000441
定义12A07的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 121)
Figure BDA0001174215880000442
编码12A07的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 122)
Figure BDA0001174215880000443
定义12A07的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 123)
Figure BDA0001174215880000444
Figure BDA0001174215880000451
编码18H02的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 124)
Figure BDA0001174215880000452
定义18H02的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 125)
Figure BDA0001174215880000461
编码18H02的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 126)
Figure BDA0001174215880000462
定义18H02的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 127)
Figure BDA0001174215880000463
Figure BDA0001174215880000471
编码22A02的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 128)
Figure BDA0001174215880000472
定义22A02的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 129)
Figure BDA0001174215880000473
Figure BDA0001174215880000481
编码22A02的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 130)
Figure BDA0001174215880000482
定义22A02的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 131)
Figure BDA0001174215880000483
编码24C05的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 132)
Figure BDA0001174215880000491
定义24C05的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 133)
Figure BDA0001174215880000492
Figure BDA0001174215880000501
编码24C05的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO： 134)
Figure BDA0001174215880000502
定义24C05的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO： 135)
Figure BDA0001174215880000503
为了方便，表4提供了一个索引表，展示了在具有序列表中呈现的那些的实例中，所讨论的抗体的全长序列之间的对应性。
表4
Figure BDA0001174215880000504
Figure BDA0001174215880000511
实例3-结合亲和性
使用
Figure BDA0001174215880000521
T100(Biacore)仪器，通过表面等离子体共振对单克隆抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05结合至重组人类ErbB3/Fc融合蛋白(rhErbB3-Fc)的结合亲和性与动力学进行测量。
根据提供商的说明，使用一种标准的偶联方案，通过胺偶合法(BIAcore，Cat.No.BR-1000-50)，将兔抗小鼠IgG(Biacore，Cat.No.BR-1008-38)固定在羧甲基化葡聚糖CM4传感芯片(Biacore，Cat.No.BR-1005-34)上。使用包含0.05％表面活性剂P20(Biacore，Cat.No.BR-1000-54)的PBS(Invitrogen公司，Cat.No.14040-133)作为运行缓冲液，在25℃下进行这些分析。
在10μl/分钟的流速下，在单个流动细胞中捕获这些抗体。每一抗体的注射时间不一，以产生一种30与60RU之间的Rmax。以60μl/分钟持续300秒，将缓冲液或稀释在运行缓冲液中的rhErbB3-Fc连续地注射至参考表面(无捕获的抗体)以及活性表面(有待测试的抗体)。持续监测该解离相3600秒。然后在60μl/分钟的流速下，用pH 1.7(从甘氨酸pH 1.5制作(Biacore，Cat.No.BR-1003-54))和pH 2.0(Biacore，Cat.No.BR-1003-55)的10mM甘氨酸-HCl的两个60秒的注射来再生该表面。该rhErbB3-Fc的测试浓度范围是0.125nM至20nM。
使用减去两倍参考的BLAevaluation软件(Biacore)的动力学函数确定多个动力学参数。确定每一抗体的动力学参数(ka(结合速率常数)，kd(解离速率常数)以及KD(平衡解离常数)))。表5总结了这些单克隆抗体在25℃下对rhErbB3-Fc的动力学值。
表5
Figure BDA0001174215880000531
表5中的数据证明，这些抗体以大约350pM或更低、250pM或更低、200pM或更低、150pM或更低、100pM或更低、50pM或更低、或10pM或更低的KD结合rhErbB3。
实例4-中和活性
在该实例中，对实例1中产生的抗体抑制rhErbB3结合至NRG1-B1与NRG1-α1的能力进行测试。通过电化学发光(ECL)测定测试这些抗体对hErbB3结合至NRG1-β1的抑制。将MA2400 96孔标准结合平板(Meso Scale Discovery，Cat.No.L15XA-6)涂上50μl在PBS(Invitrogen，Cat.No.14040-133)中的0.5μg/mL rhErbB3/Fc(R&D Systems，Cat.No.348-RB)，无搅动地在4℃下过夜。然后用PBS+0.1％Tween20(Sigma P5927)洗涤这些平板3次，并且用200μl含有5％BSA(Sera Care Life Sciences，Cat.No.AP-4510-80)的PBS在室温下封闭1.5小时。用PBS洗涤这些平板3次后，将25μl的抗体稀释物添加至这些平板，在室温下再搅动1小时。将配体NRG1-β1(R&D Systems，Cat.No.377-HB，26kDa)添加至这些孔，终浓度为0.25μg/ml。用PBS洗涤这些平板三次，并且用25μl 1μg/mL的抗人类NRG1-1(R&D systems，Cat.No.BAF377)的与SULTO-TAG链亲和素(Meso Scale Discovery，Cat.No.R32AD-5)预孵育一小时的生物素化抗体进行孵育，在室温下搅动一小时。然后用PBS洗涤这些平板3次，并且在
Figure BDA0001174215880000532
Imager 2400仪器(Meso Scale Discovery公司)上对这些平板进行分析之前，将150μl的1X读取缓冲液(Meso Scale Discovery，Cat.No.R92TC-1)添加至每一孔。
NRG1-β1与ErbB3的相互作用受到抗体04D01、12A07、18H02、22A02以及24C05的抑制(图6A)。NRG1-β1与rhErbB3的相互作用被抗体09D03增强，但是不同于抗体11G01(图6B)。
对于这些抗体而言(即，04D01、12A07、18H02、22A02以及24C05)，针对NRG1-β1结合至rhErbB3的中和的鼠抗人ErbB3抗体IC50值被计算并总结于表6中。
表6
Figure BDA0001174215880000541
这些结果展示抗体04D01、12A07、18H02、22A02以及24C05有效地对NRG1-β1结合至rhErbB3进行了中和。抗体09D03以及11G01增强了hNRG1-β1结合至hErbB3。
就抑制hErbB3结合至ErbB3第二配体NRG1-α1而言，通过ECL测定对这些抗体进行了测试。为了测定对NRG1-α1结合至rhErbB3的抑制，使用了对于NRG1-β1而言的相同方法，除了以下变化：平板化的rhErbB3/Fc((R&D 4518-RB)以及配体NRG1-α1(ThermoScientific，RP-317-P1AX)的浓度分别是1μg/ml以及1.5μg/ml。
NRG1-α1与rhErbB3的相互作用受到抗体11G01、12A07、18H02、22A02、以及24C05IgG1的抑制，并且受到抗体09D03的增强(图7)。
实例5-结合至ErbB3结构域II
在该实例中，就结合至hErbB3-ECD的二聚体化结构域(结构域2)而言，对实例1中产生的抗体进行了测试。将hErbB3的结构域2(位点210-327，118个氨基酸)代替Her2的结构域2(位点AA220-338，119个氨基酸)，克隆进入全长Her2受体。将杂交构建体Her2/3d2克隆进入pLenti6.3，并且通过使用ViraPowerTM Lentiviral Support试剂盒(Invitrogen，Cat.No.K497000)瞬时转染293T细胞而被包装到一种慢病毒中。用该表达Her2/3d2杂交蛋白的慢病毒感染CHO细胞。通过ECL，使用硫标签抗小鼠抗体，在这些工程化的CHO细胞上测试抗ErbB3杂交瘤上清液结合至Her2/3d2。有关这些杂交瘤上清液结合至表达在CHO细胞表面的嵌合蛋白Her2/3d2的数据总结于图8中。这些结果显示，抗体09D03以及11G01结合至ErbB3结构域II，AA210-327。
实例6-抗增殖活性
该实例针对其抑制NRG1-β1依赖的细胞增殖的能力，对在实例1中产生的抗体的特征化进行了描述。在经工程化以表达人类Her2和ErbB3的BaF/3细胞系统中，以及在人类MCF7乳腺癌细胞(自然地表达Her2和ErbB3这二者并且响应NRG1-β1刺激而生长)中对抗体进行了测试。
用经工程化以表达人类Her2或人类ErbB3的两种慢病毒感染BaF/3细胞。用杀稻瘟菌素(15μg/ml；Invitrogen，Cat.No.R21001)对受感染的细胞进行选择，并且分离单个克隆，并且针对两种受体的表达进行了测试。在杀稻瘟菌素选择下，用[80％RPMI1640 RPMIMedium 1640(GIBCO，Cat.No.11875-093)，10％胎牛血清(GIBCO，Cat.No.10438-026)以及10％WEHI细胞条件培养基{90％ ISCOVE’s Modified Dulbecco’s Medium(GIBCO，Cat.No.12440053)，10％胎牛血清(GIBCO，Cat.No.10438-026)+2mM L-谷氨酰胺(GIBCO，Cat.No.25030-081)+0.0025mM巯基乙醇(Invitrogen，Cat.No.21985-023)}]将表达Her2/ErbB3的克隆保持培养。为了筛选拮抗的ErbB3抗体，用PBS清洗细胞，并且将其在不存在杀稻瘟菌素以及WEHI条件培养基下进行生长。在96孔平板(5,000细胞/孔)中，在NRG1-β1(100ng/ml)以及不同抗体浓度(0.018-5000ng/ml，终体积100μl)的存在下进行测定。在NRG1-β1刺激3-4天之后，进行MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)测定。
鼠抗人ErbB3抗体对Her2/ErbB3-BaF/3的依赖NRG1-β1的细胞增殖的剂量依赖性抑制的实例展示在图9中。单克隆抗体(即，04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05)对依赖NRG1-β1的Her2/ErbB3-BaF/3细胞系增殖的抑制数据总结于表7中。
表7
Figure BDA0001174215880000561
表7中的结果显示，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05强烈抑制NRG1-β1诱导的、表达Her2/ErbB3的BaF/3细胞的增殖。
MCF7细胞(ATCC，Cat.No.HTB-22)按ATCC推荐的进行保藏。在96孔平板中，将细胞按5,000细胞/孔进行接种。在无血清下将细胞饥饿过夜。次日，将NRG1-β1(40ng/ml)以及不同浓度的抗体(12.8pg/ml-20μg/ml，终体积100μl)添加至这些细胞。在NRG1-β1刺激三天之后，进行MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)测定。
鼠抗人ErbB3抗体对依赖NRG1-β1的MCF7细胞增殖的剂量依赖性抑制的实例展示在图10中。单克隆抗体(04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05)对依赖NRG1-β1的MCF7细胞增殖的抑制数据总结于表8中。
表8
Figure BDA0001174215880000571
表8中的结果证明，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05强烈抑制NRG1-β1诱导的MCF7细胞的增殖。
还对实例1中产生的抗体进行了测试，针对它们抑制表达ErbB3的人类癌细胞增殖的能力。乳腺癌细胞过表达Her2并且对Her2特异性抑制抗体敏感。
SKBR-3细胞(ATCC，Cat.No.HTB-30)按ATCC推荐的进行保藏。在5μg/ml抗体存在但无外源性NRG1-β1下，在96孔平板中，将细胞按5,000细胞/孔进行接种。在培养三天之后，进行MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑输溴化物)测定。
鼠抗人ErbB3抗体对SKBR-3细胞增殖的抑制的实例展示在图11中。表11中的结果显示，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05抑制SKBR-3细胞的增殖。
实例7-下游信号的抑制
这一实例描述了在实例1中产生的抗体的特征化，针对它们抑制ErbB3以及下游激酶Akt的NRG1-β1依赖性磷酸化的能力(按PI3K激活读数)。还在指数生长的细胞中，测试了这些抗体，针对它们抑制ErbB3与Akt的稳态磷酸化的能力。
乳腺癌细胞SKBR-3以及MCF7细胞以及前列腺癌细胞DU145按ATCC推荐的进行保藏。在0％FBS中将细胞饥饿过夜，用5μg/ml抗体处理一小时，接着用NRG1-β1刺激。用Phospho-ErbB3试剂盒(R&D Systems，Cat.No.DYC1769)亦或用Phospho-Akt ELISA试剂盒(Cell Signaling，Cat.No.7143)通过ELISA对溶解产物进行分析。
鼠抗人ErbB3抗体对SKBR-3细胞中NRG1-β1诱导的ErbB3磷酸化的抑制的实例展示在图12中。图12中的结果证明，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05抑制了SKBR-3细胞中受NRG1-β1诱导的ErbB3磷酸化的至少50％。
鼠抗人ErbB3抗体对MCF7细胞和DU145细胞中NRG1-β1诱导的Akt磷酸化的抑制的实例分别展示在图13A与图13B中。图13A与图13B中的结果证明，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05抑制了MCF7细胞和DU145这两种细胞中响应NRG1-β1的Akt磷酸化的至少80％。
通过在5μg/ml抗体存在下，通过处理这些指数生长的细胞一小时，而对这些抗ErbB3抗体在乳腺癌细胞系SKBR-3和胰腺癌细胞系BxPC3中抑制ErbB3与Akt的稳态磷酸化状态的能力进行了测试。
这些实验的蛋白印迹分析证明，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05抑制了SKBR-3细胞与BxPC3细胞这二者中的Akt与ErbB3的稳态磷酸化水平。
实例8-NRG1-β1诱导的EGFR磷酸化的抑制
在该实例中，在卵巢癌细胞系NCI/ADR-RES中，测试了实例1中产生的抗体，针对它们抑制NRG1-β1依赖的EGFR磷酸化的能力。在0％FBS中将NCI/ADR-RES细胞(DTP/DCTD NCI肿瘤库)饥饿过夜，用抗体(5μg/ml)预处理一小时，接着用NRG1-β1(20ng/ml)刺激15分钟。用蛋白蛋白印迹来分析EGFR的酪氨酸1068上的磷酸化。这些实验的结果证明，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05在NCI/ADR-RES细胞中，抑制了响应该NRG1-β1的EGFR磷酸化。
实例9-EGF诱导的ErbB3磷酸化的抑制
在该实例中，在过表达EGFR的表皮样癌细胞系A431中，测试了实例1中产生的抗体，针对它们抑制EGF依赖的ErbB3磷酸化的能力。在0％FBS中将A431细胞(ATCC，Cat.No.CRL-1555)饥饿过夜，用抗体(5μg/ml)预处理一小时，接着用EGF(R&D Systems，Cat.No.236-EG)(50ng/ml)刺激15分钟。用蛋白蛋白印迹来分析ErbB3的磷酸化。这些实验的结果证明，抗体04D01、09D03、12A07、18H02、22A02以及24C05在不同程度上抑制了A431细胞中响应该EGF的ErbB3磷酸化。
实例10-NRG1-β1诱导的Her2/ErbB3异源二聚体形成的抑制
该实例描述了对实例1中产生的抗体的特征化，针对它们在SKBR-3中抑制响应NRG1-1的Her2/ErbB3二聚体的形成的能力。在0％FBS中将乳腺癌细胞SKBR-3饥饿过夜，用5μg/ml抗体处理一小时，接着用NRG1-β1刺激(30ng/ml，30min)。将溶解产物用抗Her2抗体(R&D Systems，Cat.No.BAF1129)进行免疫沉淀，并且用多克隆抗ErbB3抗体(Santa Cruz公司，Cat.No.SC285)通过蛋白蛋白印迹进行分析。
这些实验的结果证明，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05在SKBR-3细胞中抑制了NRG1-β1诱导的Her2/ErbB3二聚体的形成。
实例11-BxPC3肿瘤异种移植生长的抑制
在胰脏BxPC3异种移植模型中，对实例1中产生的鼠单克隆抗体抑制肿瘤生长的能力进行了测试。使用含有10％胎牛血清的RMPI培养基，在含有5％CO2的气氛下，在37℃下于培养物中生长人类胰脏BxPC3细胞。将BxPC3细胞皮下接种进入8周龄的雌性CB.17SCID小鼠(Taconic实验室)肋部的肋部，每只小鼠接种10×106细胞(在50％基质胶中(BDBiosciences，Cat No.356237))。每周两次使用游标卡尺进行对肿瘤测量。使用下式对肿瘤体积进行计算：宽×宽×长/2当肿瘤达到大约200mm3时，将这些小鼠随机分为9组，每组10只小鼠。一组接受PBS并且另一组接受人类IgG对照(huIgG)。该其他八组的每一组接受以下抗体之一：04D01、09D03、18H02、11G01、24C05、22A02、或12A07。所有抗体以20mg/kg体重为剂量，每周两次，通过腹膜内注射6周。记录肿瘤体积以及小鼠体重，每周两次。将肿瘤生长抑制使用ANOVA进行分析，并且表示为与该PBS对照相比的抑制百分比。
图14中的结果显示，在该模型中，抗体24C05抑制肿瘤生长76％(p＜0.001)。在该模型中，抗体04D01、18H02以及11G01还分别抑制肿瘤生长64％、71％以及72％(p＜0.001)。在该模型中，抗体12A07与22A02显示出最低的活性，即，接近40％的肿瘤生长抑制，而抗体09D03给出60％的肿瘤生长抑制。
实例12-抗ErbB3抗体的人源化
A.人源化的和嵌合的抗ErbB3抗体的构建
该实例描述了指定为24C05的鼠抗体的人源化，以及生成的人源化抗体的特征化。这些人源化抗ErbB3抗体是使用SUPERHUMANIZATIONTM方法(Arana Therapeutics Ltd.以及Hwang，W.Y.等(2005)METHODS 36：35-42)，或使用具有回复突变的CDR移植方法(一些人类骨架残基被改变为鼠残基)(参见例如，美国专利号5,530,101；5,693,761；5,693,762；5,585,089；6,180,370；7,022,500)来进行设计的。除重链CDR1之外，这些Kabat CDR定义被用于移植到人类骨架序列上的CDR。Kabat与Chothia定义的组合被用于移植重CDR1。将设计的氨基酸序列转换成密码子最佳化的DNA序列，并且由DNA2.0，Inc.公司进行合成以包括(以如下次序)：5’HindIII限制性酶切位点、Kozak共有序列、氨基末端信号序列、人源化可变区、人类IgG1或Kappa恒定区、终止密码子以及3’EcoRI限制性酶切位点。额外地，使用重叠延伸PCR对一条人源化重链Sh24C05 Hv3-11重链IgG1进行突变以增强人源化，生成Sh24C05Hv3-11 N62S重链IgG1。还构建了Sh24C05 Hv3-11 N62S重链的人类IgG2版本。
如在此描述的，这些根据SUPERHUMANIZATIONTM方法人源化的抗ErbB3抗体链在该抗体链名称前用字首“Sh”来表示。如在此描述的，这些通过具有回复突变的CDR移植方法人源化的抗ErbB3抗体链在该抗体链名称前用字首“Hu”来表示。
还构建了嵌合的(鼠可变区和人恒定区)24C05重链(人类IgG1)与轻链(人类Kappa)。使用重叠延伸PCR将这些鼠可变区融合至人恒定区，包括(以如下次序)：5’HindIII限制性酶切位点、Kozak共有序列、氨基末端信号序列、鼠可变区、人类IgG1或Kappa恒定区、终止密码子以及3’EcoRI限制性酶切位点。
使用In-FusionTM PCR克隆(Clontech)，经由HindIII以及EcoRI限制性酶切位点将这些人源化的和嵌合的重链亚克隆进入pEE6.4(Lonza Biologics)。使用In-FusionTMPCR克隆，经由HindIII以及EcoRI限制性酶切位点，将这些人源化的和嵌合的Kappa轻链亚克隆进入pEE14.4(Lonza Biologics)。
将人源化抗体链或嵌合抗体链瞬时转染进入293T细胞以产生抗体。将抗体进行纯化亦或用在细胞培养基上清液中用于随后的体外分析。嵌合的和人源化的抗体对人类ErbB3的结合如以下描述的进行测量。这些结果总结于表15中。
额外地，使用GS SystemTM(Lonza Biologics)将一些人源化抗体重链和轻链组合稳定地表达在CHOK1 SV细胞中，以产生大量纯化的人源化抗体。通过将基于pEE6.4与pEE14.4的载体组合来构建一种单一表达载体。首先，用NotI和SalI对包含全长人源化重链cDNA的pEE6.4进行消化，以分离hCMV-MIE启动子+全长人源化重链cDNA+SV40polyA片段。经由NotI/SalI限制性酶切位点将这一片段插入已经包含全长人源化轻链cDNA的pEE14.4载体中，由此产生一种同时表达重链和轻链的表达载体。将结合的重链和轻链载体线性化并且转染进入CHOK1SV细胞中。在蛋氨酸亚砜亚胺的存在下选择稳定的克隆。
这些人源化免疫球蛋白重链与免疫球蛋白轻链可变区的每一可能组合列于下表9中。
表9
Figure BDA0001174215880000621
Figure BDA0001174215880000631
编码这些人源化24C05抗体的可变区的核酸序列与定义这些人源化24C05抗体的可变区的蛋白序列总结于下(氨基末端信号肽序列未显示)。这些氨基酸序列中的CDR序列(Kabat定义)以粗体显示并且下划线。
编码Sh24C05 Hv3-7重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：149)
Figure BDA0001174215880000632
Figure BDA0001174215880000641
定义Sh24C05Hv3-7重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：150)
Figure BDA0001174215880000644
编码Sh24C05Hv3-11重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：151)
Figure BDA0001174215880000642
定义Sh24C05Hv3-11重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：152)
Figure BDA0001174215880000645
编码Sh24C05Hv3-11N62S重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：153)
Figure BDA0001174215880000643
定义Sh24C05Hv3-11N62S重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：154)
Figure BDA0001174215880000654
编码Sh24C05Hv3-21重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：155)
Figure BDA0001174215880000651
定义Sh24C05Hv3-21重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：156)
Figure BDA0001174215880000655
编码Sh24C05Hv3-23重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：157)
Figure BDA0001174215880000652
定义Sh24C05Hv3-23重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：158)
Figure BDA0001174215880000656
编码Sh24C05Hv3-30重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：159)
Figure BDA0001174215880000653
Figure BDA0001174215880000661
定义Sh24C05Hv3-30重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：160)
Figure BDA0001174215880000664
编码Hu24C05HvA重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：161)
Figure BDA0001174215880000662
定义Hu24C05HvA重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：162)
Figure BDA0001174215880000665
编码Sh24C05 Kv1-9Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：163)
Figure BDA0001174215880000663
定义Sh24C05Kv1-9 Kappa链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：164)
Figure BDA0001174215880000666
编码Sh24C05 Kv1-16 Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：165)
Figure BDA0001174215880000671
定义Sh24C05Kv1-16Kappa链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：166)
Figure BDA0001174215880000674
编码Sh24C05 Kv1-17 Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：167)
Figure BDA0001174215880000672
定义Sh24C05 Kv1-17 Kappa链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：168)
Figure BDA0001174215880000675
编码Sh24C05 Kv1-33 Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：169)
Figure BDA0001174215880000673
Figure BDA0001174215880000681
定义Sh24C05 Kv1-33 Kappa链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：170)
Figure BDA0001174215880000684
编码Sh24C05 Kv1-39 Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：171)
Figure BDA0001174215880000682
定义Sh24C05 Kv1-39 Kappa链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：172)
Figure BDA0001174215880000685
编码Hu24C05 KvA Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：173)
Figure BDA0001174215880000683
定义Hu24C05KvA Kappa链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ ID NO：174)
Figure BDA0001174215880000692
定义实例12中产生的这些抗体的免疫球蛋白重链可变区的氨基酸序列在图15中进行了比对。氨基末端信号肽序列(用于适当的表达/分泌)没有显示。方框显示CDR1、CDR2以及CDR3(Kabat定义)。
定义实例12中的这些抗体的免疫球蛋白轻链可变区的氨基酸序列在图16中进行了比对。氨基末端信号肽序列(用于适当的表达/分泌)没有显示。方框显示CDR1、CDR2以及CDR3。
表10是一个索引表，展示了在该实例中所讨论的每一序列的SEQ ID NO。
表10
Figure BDA0001174215880000691
Figure BDA0001174215880000701
Figure BDA0001174215880000711
人源化单克隆抗体重链CDR序列(Kabat、Chothia以及IMGT定义)展示在表11中。
表11
Figure BDA0001174215880000721
Figure BDA0001174215880000731
人源化单克隆抗体Kappa轻链CDR序列(Kabat、Chothia以及IMGT定义)展示在表12中。
表12
Figure BDA0001174215880000741
Figure BDA0001174215880000751
在表11与12中，该免疫球蛋白重链与轻链的最长CDR序列以粗体显示。
为了产生完整的嵌合和人源化的重链或kappa链抗体序列，以上每一可变序列都与其对应的人类恒定区相结合。例如，完整的重链包括一种后随人IgG1重链恒定序列或人IgG2重链恒定序列的重可变序列。完整的kappa链包括一种随后是人kappa轻链恒定序列的kappa可变序列。
编码人IgG1重链恒定区的核酸序列(SEQ ID NO：175)
Figure BDA0001174215880000752
定义人IgG1重链恒定区的蛋白序列(SEQ ID NO：176)
Figure BDA0001174215880000761
编码人IgG2重链恒定区的核酸序列(SEQ ID NO：177)
Figure BDA0001174215880000762
定义人IgG2重链恒定区的蛋白序列(SEQ ID NO：178)
Figure BDA0001174215880000763
Figure BDA0001174215880000771
编码人Kappa轻链恒定区的核酸序列(SEQ ID NO：179)
Figure BDA0001174215880000772
定义人Kappa轻链恒定区的蛋白序列(SEQ ID NO：180)
Figure BDA0001174215880000774
以下序列表示在该实例中描述的每一抗体的实际的或互补的全长重链或轻链序列(即，包含可变区与恒定区序列这二者)。用于这些抗体适当分泌的信号序列还被包括在这些DNA序列5’末端或这些蛋白序列的氨基末端。在此还考虑到，这些可变区序列可以连接至其他恒定区序列，以产生活性的全长IgG重链与轻链。
编码全长嵌合24C05重链(小鼠重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：181)
Figure BDA0001174215880000773
Figure BDA0001174215880000781
定义全长嵌合24C05重链(小鼠重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：182)
Figure BDA0001174215880000782
编码全长嵌合24C05轻链(小鼠Kappa链可变区和人Kappa恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：183)
Figure BDA0001174215880000783
Figure BDA0001174215880000791
定义全长嵌合24C05轻链(小鼠Kappa链可变区和人Kappa恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：184)
Figure BDA0001174215880000792
编码全长人源化sh24C05Hv3-7重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸 序列(SEQ ID NO：185)
Figure BDA0001174215880000793
Figure BDA0001174215880000801
定义全长人源化sh24C05Hv3-7重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白 序列(SEQ ID NO：186)
Figure BDA0001174215880000802
编码全长人源化sh24C05Hv3-11重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸 序列(SEQ ID NO：187)
Figure BDA0001174215880000803
Figure BDA0001174215880000811
定义全长人源化sh24C05Hv3-11重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白 序列(SEQ ID NO：188)
Figure BDA0001174215880000812
编码全长人源化Sh24C05Hv3-11N62S IgG1重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定 区)的核酸序列(SEQ ID NO：189)
Figure BDA0001174215880000821
定义全长人源化Sh24C05Hv3-11N62S IgG1重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定 区)的蛋白序列(SEQ ID NO：190)
Figure BDA0001174215880000822
Figure BDA0001174215880000831
编码全长人源化Sh24C05Hv3-11N62S IgG2重链(人源化重链可变区和人IgG2恒定 区)的核酸序列(SEQ ID NO：191)
Figure BDA0001174215880000832
Figure BDA0001174215880000841
定义全长人源化Sh24C05Hv3-11N62S IgG2重链(人源化重链可变区和人IgG2恒定 区)的蛋白序列(SEQ ID NO：192)
Figure BDA0001174215880000842
编码全长人源化Sh24C05Hv3-21重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸 序列(SEQ ID NO：193)
Figure BDA0001174215880000843
Figure BDA0001174215880000851
定义全长人源化24C05Hv3-21重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白序 列(SEQ ID NO：194)
Figure BDA0001174215880000852
编码全长人源化Sh24C05Hv3-23重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸 序列(SEQ ID NO：195)
Figure BDA0001174215880000853
Figure BDA0001174215880000861
定义全长人源化Sh24C05Hv3-23重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白 序列(SEQ ID NO：196)
Figure BDA0001174215880000862
编码全长人源化Sh24C05Hv3-30重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸 序列(SEQ ID NO：197)
Figure BDA0001174215880000871
定义全长人源化Sh24C05Hv3-30重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白 序列(SEQ ID NO：198)
Figure BDA0001174215880000872
Figure BDA0001174215880000881
编码全长人源化Hu24C05HvA重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸序 列(SEQ ID NO：199)
Figure BDA0001174215880000882
Figure BDA0001174215880000891
定义全长人源化Hu24C05HvA重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白序 列(SEQ ID NO：200)
Figure BDA0001174215880000892
编码全长人源化Sh24C05 Kv1-9轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的核酸 序列(SEQ ID NO：201)
Figure BDA0001174215880000893
定义全长人源化Sh24C05 Kv1-9轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的蛋白 序列(SEQ ID NO：202)
Figure BDA0001174215880000901
编码全长人源化Sh24C05 Kv1-16轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的核酸 序列(SEQ ID NO：203)
Figure BDA0001174215880000902
定义全长人源化Sh24C05 Kv1-16轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的蛋白 序列(SEQ ID NO：204)
Figure BDA0001174215880000903
编码全长人源化Sh24C05 Kv1-17轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的核酸 序列(SEQ ID NO：205)
Figure BDA0001174215880000904
Figure BDA0001174215880000911
定义全长人源化Sh24C05 Kv1-17轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的蛋白 序列(SEQ ID NO：206)
Figure BDA0001174215880000912
编码全长人源化Sh24C05 Kv1-33轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的核酸 序列(SEQ ID NO：207)
Figure BDA0001174215880000913
定义全长人源化Sh24C05 Kv1-33轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的蛋白 序列(SEQ ID NO：208)
Figure BDA0001174215880000921
编码全长人源化Sh24C05 Kv1-39轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的核酸 序列(SEQ ID NO：209)
Figure BDA0001174215880000922
定义全长人源化Sh24C05 Kv1-39轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的蛋白 序列(SEQ ID NO：210)
Figure BDA0001174215880000923
编码全长人源化Hu24C05 KvA轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的核酸序 列(SEQ ID NO：211)
Figure BDA0001174215880000924
Figure BDA0001174215880000931
定义全长人源化Hu24C05 KvA轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的蛋白序 列(SEQ ID NO：212)
Figure BDA0001174215880000932
为了方便，表13提供了一个索引表，展示了在这一实例中所讨论的每一序列的SEQID NO。
表13
Figure BDA0001174215880000941
表13(续)
Figure BDA0001174215880000951
下表14展示了多种抗体，这些抗体包含嵌合免疫球蛋白重链和轻链以及全长人源化免疫球蛋白重链和轻链的每一种可能组合。
表14
Figure BDA0001174215880000952
Figure BDA0001174215880000961
Figure BDA0001174215880000971
Figure BDA0001174215880000981
包含这些全长嵌合重链和轻链的抗体构建体指定于下：
嵌合24C05＝全长嵌合24C05重链(小鼠可变区和人IgG1恒定区)(SEQ ID NO：182)加上全长嵌合24C05轻链(小鼠可变区和人Kappa恒定区)(SEQ ID NO：184)
包含这些包含人源化可变区的全长免疫球蛋白重链和轻链的四种可能的抗体构建体指定于下：
Sh24C05-25 N62S IgG1＝人源化Sh24C05 Hv3-11 N62S重链可变区和人IgG1恒定区(SEQ ID NO：190)加上Sh24C05 Kv1-16轻链可变区和人Kappa恒定区(SEQ ID NO：204)
Sh24C05-25 N62S IgG2＝人源化Sh24C05 Hv3-11 N62S重链可变区和人IgG2恒定区(SEQ ID NO：192)加上Sh24C05 Kv1-16轻链可变区和人Kappa恒定区(SEQ ID NO：204)
Sh24C05-31 N62S IgG1＝人源化Sh24C05 Hv3-11 N62S重链可变区和人IgG1恒定区(SEQ ID NO：190)加上Sh24C05 Kv1-17轻链可变区和人Kappa恒定区(SEQ ID NO：206)
Sh24C05-31 N62S IgG2＝人源化Sh24C05 Hv3-11 N62S重链可变区和人IgG2恒定区(SEQ ID NO：192)加上Sh24C05 Kv1-17轻链可变区和人Kappa恒定区(SEQ ID NO：206)。
B.人源化的和嵌合的抗ErbB3单克隆抗体的结合素和性
使用
Figure BDA0001174215880000991
T100(Biacore)仪器，通过表面等离子体共振对实例12中产生的单克隆抗体与重组人类ErbB3单体蛋白(经切割的rhErbB3)的相互作用的结合亲和性与动力学进行测量。通过蛋白酶切割rhErbB3-Fc(R&D Systems，Cat.No.348-RB)而获得单体蛋白ErbB。
根据提供商的说明，使用一种标准的偶联方案，通过胺偶合法(Biacore，目录编号BR-1000-50)，将山羊抗人鼠IgG Fc(Jackson ImmunoResearch，目录编号109-005-098)固定在羧甲基化葡聚糖CM4传感芯片(Biacore，目录编号BR-1005-34)上。使用包含0.05％表面活性剂P20(Biacore，目录编号BR-1000-54)的PBS(Invitrogen，目录编号14040-133)作为运行缓冲液，在37℃下进行这些分析。
在60μl/分钟的流速下，在单个流动细胞中捕获这些抗体。每一抗体的注射时间不一，以产生一种30与60RU之间的Rmax。以60μl/分钟持续300秒，将缓冲液或稀释在运行缓冲液中的经切割的rhErbB3连续地注射至参考表面(无捕获的抗体)以及活性表面(有待检测试的抗体)。持续监测该解离相1200秒。然后在60μl/分钟下，用pH 2.25(从甘氨酸pH 2.0制作(Biacore，Cat.No.BR-1003-55))和pH 2.5(Biacore，Cat.No.BR-1003-56)的甘氨酸的两个60秒的注射来再生该表面。为了初步筛选，仅测试了一种或两种浓度的经切割的rhErbB3，典型的是5.0以及1.25nM(结果总结与表15中)。
使用减去两倍参考的BIAevaluation软件(Biacore)的动力学函数确定多个动力学参数。确定每一抗体的动力学参数(ka(结合速率常数)，kd(解离速率常数)以及KD(平衡解离常数)))。使用包含分泌抗体的细胞培养基上清液。对这些初始单克隆抗体进行筛选，并且这些单克隆抗体在37℃下对经切割的rhErbB3的动力学值总结于表15中。
表15
Figure BDA0001174215880001001
Figure BDA0001174215880001011
表15中的结果证明，这些嵌合的以及每一人源化的24C05抗体具有快速的结合速率(ka)、非常低的解离速率(kd)以及非常高的亲和性(KD)。具体地，这些抗体具有范围从约87pM至约1nM的亲和力。
还确定了某些纯化的单克隆抗体的结合亲和性与动力学。为了进一步地特征化某些抗体，使用0.3125nM与5.0nM(2倍连续稀释)之间的浓度的经切割的rhErbB3进行了上述表面等离子体共振实验。
某些纯化的单克隆抗体(即，Sh24C05-1、Sh24C05-25、Sh24C05-25N62S IgG1、Sh24C05-25 N62S IgG2、Sh24C05-31、Sh24C05-31 N62S IgG1、以及Sh24C05-31 N62SIgG2)对经切割的rhErbB3在37℃下的动力学值总结于表16中。
表16
Figure BDA0001174215880001021
表16中的结果证明，当在37℃下进行测试时，这些纯化的抗体具有范围从约63pM至约160nM的亲和力。
C.其他抗ErbB3抗体的比较
构建了三种抑制人类ErbB3功能的人类抗体并且使用已公布的信息将其进行表达。基于Schoeberl等，US 2009/0291085(Merrimack Pharmaceuticals，Inc.)的披露，将一种抗体(称作Ab#6)构建为一种人类IgG2/λ抗体。基于Rothe等，US2008/0124345(U3PharmaAG and Amgen，Inc.)的披露，将两种额外的抗体(称作U1-53和U1-59)构建为人类IgG1/Kappa抗体。
如上所述，使用经切割的rhErbB3(单体)在37℃下通过Biacore来确定Ab#6、U1-53以及U1-59抗体的动力学参数(参见部分B.，人源化的和嵌合的抗ErbB3单克隆抗体的结合亲和性)。针对每一抗体展示了Biacore传感图(图17)以及动力学值(表17)这二者。
表17
Figure BDA0001174215880001022
Figure BDA0001174215880001031
表17中的结果证明，Sh24C05-31 N62S IgG1(76pM)的总体平衡解离常数(KD)比Ab#6和U1-59抗体的KD(分别是230pM(p＜0.01)以及530pM(p＜0.0005))更小。由于差的曲线拟合，因此不能确定U1-53的平衡解离常数(KD)(参见图17，展示了U1-53的快速K。ff速率)。还可以通过比较表16与17，来将Ab#6、U1-53以及U1-59抗体的KD与其他人源化24C05变体进行比较。
因此，如在此披露的，Sh24C05-31N62S IgG1的亲和性显著高于Ab#6和U1-59的亲和性。
实例13-人源化抗ErbB3抗体的中和活性
在该实例中，通过ECL测定，对实例12中产生的人源化抗体进行了测试，针对它们抑制rhErbB3结合至NRG1-β1的能力。将多阵列96孔标准结合平板(Meso ScaleDiscovery，Cat.No.L15XA-3)涂上50μl在PBS(Invitrogen，Cat.No.14040-133)中的0.5μg/mLrhErbB3/Fc(R&D Systems，Cat.No.348-RB)，无搅动地在室温下保持一小时。然后用PBS+0.1％Tween20(Sigma P5927)洗涤这些平板三次，并且用200μl的100％马血清(热灭活的，GIBCO，Cat.No.26050-088)在室温下封闭1.5小时。用PBS+0.1％Tween洗涤这些平板三次后，搅动下，在室温下另用一小时将25μl这些抗体稀释物添加至这些平板。将配体NRG1-β1(R&D Systems，Cat.No.377-HB，26kDa)添加至这些孔，终浓度为0.25μg/ml。用PBS+0.1％Tween洗涤这些平板三次，并且在室温下用25μl 1μg/mL的、对人类NRG1-β1(R&D systems，Cat.No.BAF377)的、与SULTO-TAG链亲和素(Meso Scale Discovery，Cat.No.R32AD-5)预孵育一小时的生物素化抗体搅动下孵育一小时。然后用PBS+0.1％Tween洗涤这些平板三次，并且在用
Figure BDA0001174215880001032
Imager 2400仪器(Meso Scale Discovery)对这些平板进行分析之前，将150μl的1X读取缓冲液(Meso Scale Discovery，Cat.No.R92TC-1)添加至每一孔。
NRG1-β1与rhErbB3的相互作用受到抗体Sh24C05-25N62S-IgG1、Sh24C05-25N62S-IgG2、Sh24C05-31 N62S-IgG1以及Sh24C05-31 N62S-IgG2抑制(图18A)。还测试了如描述在Schoeberl等人(同上)中的Ab#6IgG2抗体以及如描述在Rothe等人(同上)中的U1-53和U1-59抗体，针对它们抑制ErbB3结合至NRG1-β1的能力。如在图18B中所展示，Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59抗体中的每一个都抑制ErbB3结合至NRG1-β1。
计算了人源化24C05抗体(即，Sh24C05-25N62S-IgG1、Sh24C05-25N62S-IgG2、Sh24C05-31N62S-IgG1以及Sh24C05-31N62S-IgG2)对NRG1-β1结合至hErbB3的中和的IC50值并且总结于表18中。抗ErbB3人类抗体Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59的NRG1-β1中和活性的IC50值也展示在表18中。
表18
Figure BDA0001174215880001041
表18中的结果证明，抗体Sh24C05-25N62S-IgG1、Sh24C05-25N62S-IgG2、Sh24C05-31N62S-IgG1以及Sh24C05-31 N62S-IgG2有效地对NRG1-β1结合至rhErbB3进行了中和(图18A)。而这些抗ErbB3人类抗体Ab#6IgG2、U1-53和U1-59也显示出中和活性，这些人源化Sh24C05抗体(即，Sh24C05-25 N62S-IgG1、Sh24C05-25N62S-IgG2、Sh24C05-31N62S-IgG1以及Sh24C05-31 N62S-IgG2)具有比U1-59或Ab#6IgG2更优秀的中和能力。
实例14-抗增殖活性
在该实例中，在工程化而表达人类Her2和ErbB3的BaF/3细胞系统中，对实例12中产生的人源化抗体进行了测试，针对它们抑制NRG1-β1依赖的细胞增殖的能力。
在WEHI条件培养基不存在但NRG1-β1(100ng/ml)存在下，用抗ErbB3抗体处理如在实例6中描述的表达Her2和ErbB3受体的BaF/3细胞。在96孔平板(5,000细胞/孔)中，在NRG1-β1(100ng/ml)和不同抗体浓度(0.018-5000ng/ml，终体积100μl)的存在下进行测定。在NRG1-β1刺激3-4天之后，进行MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)测定。
这些结果证明，Sh24C05-25 N62S-IgG1、Sh24C05-25 N62S-IgG2、Sh24C05-31N62S-IgG1以及Sh24C05-31 N62S-IgG2以剂量依赖方式对NRG诱导的Her2/ErbB3-BaF/3细胞增殖进行抑制。
计算了人源化24C05抗体(即，Sh24C05-25 N62S-IgG1、Sh24C05-25 N62S-IgG2、Sh24C05-31 N62S-IgG1以及Sh24C05-31N62S-IgG2)对NRG1-β1依赖的Her2/ErbB3-BaF/3细胞系增殖的抑制的IC50值并且总结于表19中。
表19
Figure BDA0001174215880001051
表19中的结果证明，抗体Sh24C05-25 N62S-IgG1、Sh24C05-25N62S-IgG2、Sh24C05-31 N62S-IgG1以及Sh24C05-31 N62S-IgG2强烈抑制表达Her2/ErbB3的BaF/3细胞受NRG1-β1诱导的增殖。
在NRG1-β1依赖的Her2/ErbB3-BaF/3细胞增殖测定中，还测试了抗ErbB3的Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59抗体的抑制活性。如在图19B中所展示，这些结果证明，Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59抗体以剂量依赖方式抑制NRG诱导的Her2/ErbB3-BaF/3细胞增殖。用抗体Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59对依赖NRG1-β1的Her2/ErbB3-BaF/3细胞增殖的抑制数据总结于表19中。表19中的结果证明，抗体Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59抑制了Her2/ErbB3-BaF/3细胞的受NRG1-β1诱导的增殖。对在该NRG1-β1依赖的Her2/ErbB3-BaF/3细胞增殖测定中经测试的抗ErbB3抗体的抑制活性的比较表明，人源化Sh24C05抗体的抑制活性优于Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59抗体的抑制活性(例如，Sh24C05-31N62S-IgG1的IC50是0.1245nM，与U1-53的0.8128nM相比)。
实例15-肿瘤异种移植生长的抑制
在食管癌异种移植模型中，对Sh24C05-31 N62S IgG1抗体抑制肿瘤生长的能力进行了测试。
将从鳞状食管癌患者手术后取得的新鲜肿瘤组织分成小的肿瘤块，接种于免疫缺陷小鼠(BALB/c裸鼠)皮下，定期观察肿瘤生长状态。待肿瘤达到一定体积后，以人道主义方式处死小鼠，并将肿瘤接种至新的BALB/c裸鼠皮下。根据肿瘤生长状态绘制生长曲线，同时收集肿瘤样品、冻存并观察肿瘤组织、然后在需要用于下一代接种时将其复苏。经过数代优化后，成功建立食管癌异种移植模型。将该模型通过皮下接种至9-11周龄的雌性BALB/c裸鼠的右侧，接种模型的直径为2-3mm。
每周两次使用游标卡尺对肿瘤进行测量。用下式对肿瘤体积进行计算：宽x宽x长/2。当肿瘤达到大约158mm3时，将这些小鼠随机分为4组，每组8只小鼠。一组接受生理盐水，另一组接受hIgG对照(20mg/kg体重)。其余两组均接受Sh24C05-31 N62S IgG1抗体，给药剂量分别为20mg/kg和60mg/kg体重，每三天给药一次，通过腹膜内注射3周。记录肿瘤体积以及小鼠体重，每周两次。将肿瘤生长抑制使用ANOVA进行分析，并且表达为与该生理盐水对照相比的抑制百分比。
在处理后的第20天，肿瘤生长抑制数据展示于表20中。
表20
Figure BDA0001174215880001071
这些使用食管癌异种移植模型的结果证明，Sh24C05-31 N62S IgG1抗体在体内是具有活性的。在该研究中，Sh24C05-31 N62S IgG1抗体在给药后第7天即显示出肿瘤抑制活性，到第20天，实现超过100％的肿瘤生长抑制(p＜0.001)(参见图20)。因此，这些结果表明两个剂量(20mg/kg、60mg/kg)的Sh24C05-31 N62S IgG1抗体均显著抑制食管癌异种移植模型中的肿瘤生长。
此外，在该研究中，第1组小鼠和第2组小鼠的中值存活时间分别为14.42天和19.86天，而直到该研究结束，第3组和第4组的小鼠仍全部存活。第3组和第4组的小鼠的存活时间与第1组小鼠相比显著延长(p＜0.01，数据未显示)。该结果表明Sh24C05-31 N62SIgG1抗体能显著延长小鼠的存活时间。
通过引用进行结合
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等效物
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序列表
<110> 北海康成（北京）医药科技有限公司
<120> 抗ERBB3抗体及其用途
<130> CAN-001
<160> 212
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 1
caggtccaac tgcagcagcc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggacttc agtgaagttg 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc agccactggt tgcactgggt gaagcagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gatcggagtg cttgatcctt ctgattttta tagtaactac 180
aatcaaaact tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240
atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc acgaggccta 300
ctatccgggg actatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360
<210> 2
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 2
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His
20 25 30
Trp Leu His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Leu Asp Pro Ser Asp Phe Tyr Ser Asn Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Leu Ser Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 3
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 3
gatgttttga tgacccaaat tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag tccctgatct acaaagtttc taaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc atatgttccg 300
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336
<210> 4
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 4
Asp Val Leu Met Thr Gln Ile Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser Tyr Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 5
Ser His Trp Leu His
1 5
<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 6
Val Leu Asp Pro Ser Asp Phe Tyr Ser Asn Tyr Asn Gln Asn Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 7
Gly Leu Leu Ser Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 8
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 9
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 10
Phe Gln Gly Ser Tyr Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 11
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 11
caggttactc taaaagagtc tggccctggg atattgcggc cctcccagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttttggtt tgagtgtagg ctggattcgt 120
cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataagtac 180
tataacccag cccttaagag tcggctcaca atctccaagg atacctccaa aaaccaggta 240
ttcctcaaga tcgccaatgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcgaata 300
ggggcggacg cccttccttt tgactactgg ggccaaggca ccactctcac agtctcctca 360
<210> 12
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 12
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Arg Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe
20 25 30
Gly Leu Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Ala Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Gly Ala Asp Ala Leu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 13
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 13
gatattgtgt tgactcagac tgcaccctct gtacctgtca ctcctggaga gtcagtatcc 60
atctcctgca ggtctagtaa gagtctcctg catagtaatg gcaacactta cttgtattgg 120
ttcctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgctttcac actgagaatc 240
agtagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgta tgcaacatct agaatatcct 300
ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa 336
<210> 14
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 14
Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 15
Thr Phe Gly Leu Ser Val Gly
1 5
<210> 16
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 16
His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 17
Ile Gly Ala Asp Ala Leu Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 18
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 18
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 19
Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 20
Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 21
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 21
caggttcagc tgcaacagtc tgacgctgag ttggtgaaac ctggagcttc agtgaagata 60
tcctgcaagg tttctggcta caccttcact gaccatatta ttcactggat gaagcagagg 120
cctgaacagg gcctggaatg gattggatat atttatccta gagatggtta tattaagtac 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240
atgcaggtca acagcctgac atctgaggac tctgcagtct atttctgtgc aaggggttac 300
tattatgcta tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc a 351
<210> 22
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 22
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Asp Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Ile Ile His Trp Met Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Tyr Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Val Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 23
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 23
gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtattg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagagaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttcca 300
ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa 336
<210> 24
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 24
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Ile Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Glu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 25
Asp His Ile Ile His
1 5
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 26
Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Tyr Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 27
Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 28
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 28
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Ile Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 29
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr
1 5
<210> 30
<211> 345
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 30
caggtccaac tgctgcagcc tggggctgag ctggtgaggc ctgggacttc agtgaagttg 60
tcctgcaaga cttctggcta caccttctcc agctactgga tgcactgggt aaagcagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gatcggaatg attgatcctt ctgatgttta tactaactac 180
aatccaaagt tcaagggcaa ggccacattg actgttgaca catcctccag cacagcctac 240
atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagaaactac 300
tctggggact actggggcca aggcaccact ctcacagtct cctca 345
<210> 31
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 31
Gln Val Gln Leu Leu Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Val Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 32
gatgttttga tgacccaaat tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgta gatctagtca gagcattgtc catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc atatgttccg 300
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336
<210> 33
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 33
Asp Val Leu Met Thr Gln Ile Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser Tyr Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 34
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 34
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 35
Met Ile Asp Pro Ser Asp Val Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 36
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 36
Asn Tyr Ser Gly Asp Tyr
1 5
<210> 37
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 37
cagatccagt tggtacagtc tggacctgaa ctgaagaagc ctggagaggc agtcaagatc 60
tcctgcaagt cttctgggta taccttcaca acctatggaa tgagctgggt gaaacaggct 120
ccaggaaggg ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaat cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagggagg 300
gatggttacc aagtggcctg gtttgcttac tggggccaag ggacgctggt cactgtctct 360
gca 363
<210> 38
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 38
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ala Val Lys Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Arg Ala Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Ser Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Gln Val Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 39
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 39
gaaacaactg tgacccagtc tccagcatcc ctgtccatgg ctataggaga taaagtcacc 60
atcagatgca taaccagcac tgatattgat gatgatatga actggttcca gcagaagcca 120
ggggaacctc ctaagctcct tatttcagaa ggcaatactc ttcgtcctgg agtcccatcc 180
cgattctccg gcagtggcta tggtacagat tttattttta caattgaaaa catgctctct 240
gaagatgttg cagattacta ctgtttgcaa agtgataact tgccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 40
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 40
Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Met Ala Ile Gly
1 5 10 15
Asp Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser Thr Asp Ile Asp Asp Asp
20 25 30
Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Ile Phe Thr Ile Glu Asn Met Leu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp Asn Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 41
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 41
Thr Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 42
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 43
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 43
Gly Arg Asp Gly Tyr Gln Val Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 44
Ile Thr Ser Thr Asp Ile Asp Asp Asp Met Asn
1 5 10
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 45
Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro
1 5
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 46
Leu Gln Ser Asp Asn Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 47
<211> 345
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 47
caggtccaac tgcagcagcc tggggctgag ctggtgaggc ctgggacttc agtgaagttg 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc aactactgga tgcactgggt aaagcagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gatcggaatg attgatcctt ctgatagtta tactaactac 180
aatccaaagt tcaagggtaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240
atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagaaactac 300
tctggggact actggggcca aggcaccact ctcacagtct cctca 345
<210> 48
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 48
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 49
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 49
gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattattgct ttcaaggttc atatgttccg 300
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336
<210> 50
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 50
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser Tyr Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 51
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 51
Asn Tyr Trp Met His
1 5
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 52
Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 53
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 53
gaggtgcagc tggtggaatc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt gactatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccggaaaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtgatg gtggtactta cacctactat 180
ccagacaatg taaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caacctgtac 240
ctgcaaatga gccatctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtgc aagagaatgg 300
ggtgattacg acggatttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcg 357
<210> 54
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 54
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser His Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Trp Gly Asp Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 55
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 55
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ttatctgcct ctctgggaga aagagtcagt 60
ctcacttgtc gggcaagtca ggaaattagt ggttacttaa gctggcttca gcagaaacca 120
gatggaacta ttaaacgcct gatctacgcc gcatccactt tagattctgg tgtcccaaaa 180
aggttcagtg gcagtaggtc tgggtcagat tattctctca ccatcggcag ccttgagtct 240
gaagatcttg cagactatta ctgtctacaa tatgatagtt atccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 56
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 57
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 57
Asp Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 58
Thr Ile Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 59
Glu Trp Gly Asp Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 60
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 60
Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 61
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 61
Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser
1 5
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 62
Leu Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 63
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 63
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His
1 5
<210> 64
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 64
Asp Pro Ser Asp Phe Tyr
1 5
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 65
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe Gly Leu
1 5
<210> 66
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 66
Trp Trp Asp Asp Asp
1 5
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 67
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
1 5
<210> 68
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 68
Tyr Pro Arg Asp Gly Tyr
1 5
<210> 69
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 69
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 70
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 70
Asp Pro Ser Asp Val Tyr
1 5
<210> 71
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 71
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
1 5
<210> 72
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 72
Asn Thr Tyr Ser Gly Val
1 5
<210> 73
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 73
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
1 5
<210> 74
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 74
Asp Pro Ser Asp Ser Tyr
1 5
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 75
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
1 5
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 76
Ser Asp Gly Gly Thr Tyr
1 5
<210> 77
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 77
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His Trp
1 5
<210> 78
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 78
Leu Asp Pro Ser Asp Phe Tyr Ser
1 5
<210> 79
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 79
Ala Arg Gly Leu Leu Ser Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 80
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe Gly Leu Ser
1 5 10
<210> 81
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 81
Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 82
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 82
Ala Arg Ile Gly Ala Asp Ala Leu Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 83
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 83
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His Ile
1 5
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 84
Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Tyr Ile
1 5
<210> 85
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 85
Ala Arg Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 86
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 86
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
1 5
<210> 87
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 87
Ile Asp Pro Ser Asp Val Tyr Thr
1 5
<210> 88
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 88
Ala Arg Asn Tyr Ser Gly Asp Tyr
1 5
<210> 89
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 89
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly
1 5
<210> 90
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 90
Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro
1 5
<210> 91
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 91
Ala Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Gln Val Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 92
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 92
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp
1 5
<210> 93
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 93
Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr
1 5
<210> 94
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 94
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Ala
1 5
<210> 95
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 95
Ile Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Thr
1 5
<210> 96
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 96
Ala Arg Glu Trp Gly Asp Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 97
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 97
Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 98
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 98
Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 99
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 99
Gln Ser Ile Val His Ser Ile Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 100
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 100
Thr Asp Ile Asp Asp Asp
1 5
<210> 101
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 101
Gln Glu Ile Ser Gly Tyr
1 5
<210> 102
<211> 972
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 102
gccaaaacga cacccccatc tgtctatcca ctggcccctg gatctgctgc ccaaactaac 60
tccatggtga ccctgggatg cctggtcaag ggctatttcc ctgagccagt gacagtgacc 120
tggaactctg gatccctgtc cagcggtgtg cacaccttcc cagctgtcct gcagtctgac 180
ctctacactc tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggcccag ccagaccgtc 240
acctgcaacg ttgcccaccc ggccagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgtgcccagg 300
gattgtggtt gtaagccttg catatgtaca gtcccagaag tatcatctgt cttcatcttc 360
cccccaaagc ccaaggatgt gctcaccatt actctgactc ctaaggtcac gtgtgttgtg 420
gtagacatca gcaaggatga tcccgaggtc cagttcagct ggtttgtaga tgatgtggag 480
gtgcacacag ctcagacgca accccgggag gagcagttca acagcacttt ccgctcagtc 540
agtgaacttc ccatcatgca ccaggactgg ctcaatggca aggagttcaa atgcagggtc 600
aacagtgcag ctttccctgc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa aggcagaccg 660
aaggctccac aggtgtacac cattccacct cccaaggagc agatggccaa ggataaagtc 720
agtctgacct gcatgataac agacttcttc cctgaagaca ttactgtgga gtggcagtgg 780
aatgggcagc cagcggagaa ctacaagaac actcagccca tcatggacac agatggctct 840
tacttcgtct acagcaagct caatgtgcag aagagcaact gggaggcagg aaatactttc 900
acctgctctg tgttacatga gggcctgcac aaccaccata ctgagaagag cctctcccac 960
tctcctggta aa 972
<210> 103
<211> 324
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 103
Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala
1 5 10 15
Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95
Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro
100 105 110
Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
115 120 125
Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser
130 135 140
Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu
145 150 155 160
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
165 170 175
Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro
195 200 205
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln
210 215 220
Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val
225 230 235 240
Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val
245 250 255
Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln
260 265 270
Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn
275 280 285
Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val
290 295 300
Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His
305 310 315 320
Ser Pro Gly Lys
<210> 104
<211> 1008
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 104
gccaaaacaa cacccccatc agtctatcca ctggcccctg ggtgtggaga tacaactggt 60
tcctctgtga ctctgggatg cctggtcaag ggctacttcc ctgagtcagt gactgtgact 120
tggaactctg gatccctgtc cagcagtgtg cacaccttcc cagctctcct gcagtctgga 180
ctctacacta tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggccaag tcagaccgtc 240
acctgcagcg ttgctcaccc agccagcagc accacggtgg acaaaaaact tgagcccagc 300
gggcccattt caacaatcaa cccctgtcct ccatgcaagg agtgtcacaa atgcccagct 360
cctaacctcg agggtggacc atccgtcttc atcttccctc caaatatcaa ggatgtactc 420
atgatctccc tgacacccaa ggtcacgtgt gtggtggtgg atgtgagcga ggatgaccca 480
gacgtccaga tcagctggtt tgtgaacaac gtggaagtac acacagctca gacacaaacc 540
catagagagg attacaacag tactatccgg gtggtcagca ccctccccat ccagcaccag 600
gactggatga gtggcaagga gttcaaatgc aaggtcaaca acaaagacct cccatcaccc 660
atcgagagaa ccatctcaaa aattaaaggg ctagtcagag ctccacaagt atacatcttg 720
ccgccaccag cagagcagtt gtccaggaaa gatgtcagtc tcacttgcct ggtcgtgggc 780
ttcaaccctg gagacatcag tgtggagtgg accagcaatg ggcatacaga ggagaactac 840
aaggacaccg caccagtcct agactctgac ggttcttact tcatatatag caagctcaat 900
atgaaaacaa gcaagtggga gaaaacagat tccttctcat gcaacgtgag acacgagggt 960
ctgaaaaatt actacctgaa gaagaccatc tcccggtctc cgggtaaa 1008
<210> 105
<211> 336
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 105
Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Cys Gly
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Ser Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45
Ser Val His Thr Phe Pro Ala Leu Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Met
50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val
65 70 75 80
Thr Cys Ser Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Thr Val Asp Lys Lys
85 90 95
Leu Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Lys Glu Cys His Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Glu Gly Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu
130 135 140
Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro
145 150 155 160
Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala
165 170 175
Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Ile Arg Val Val
180 185 190
Ser Thr Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe
195 200 205
Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr
210 215 220
Ile Ser Lys Ile Lys Gly Leu Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Ile Leu
225 230 235 240
Pro Pro Pro Ala Glu Gln Leu Ser Arg Lys Asp Val Ser Leu Thr Cys
245 250 255
Leu Val Val Gly Phe Asn Pro Gly Asp Ile Ser Val Glu Trp Thr Ser
260 265 270
Asn Gly His Thr Glu Glu Asn Tyr Lys Asp Thr Ala Pro Val Leu Asp
275 280 285
Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Met Lys Thr Ser
290 295 300
Lys Trp Glu Lys Thr Asp Ser Phe Ser Cys Asn Val Arg His Glu Gly
305 310 315 320
Leu Lys Asn Tyr Tyr Leu Lys Lys Thr Ile Ser Arg Ser Pro Gly Lys
325 330 335
<210> 106
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 106
cgggctgatg ctgcaccaac tgtatccatc ttcccaccat ccagtgagca gttaacatct 60
ggaggtgcct cagtcgtgtg cttcttgaac aacttctacc ccagagacat caatgtcaag 120
tggaagattg atggcagtga acgacaaaat ggtgtcctga acagttggac tgatcaggac 180
agcaaagaca gcacctacag catgagcagc accctcacat tgaccaagga cgagtatgaa 240
cgacataaca gctatacctg tgaggccact cacaagacat caacttcacc cattgtcaag 300
agcttcaaca ggaatgagtg t 321
<210> 107
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 107
Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
1 5 10 15
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
35 40 45
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
65 70 75 80
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
100 105
<210> 108
<211> 1389
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 108
atgggatgga gctgtatcat tgtcctcttg gtatcaacag ctacaggtgt ccactcccag 60
gtccaactgc agcagcctgg ggctgaactg gtgaggcctg ggacttcagt gaagttgtcc 120
tgcaaggctt ctggctacac cttcaccagc cactggttgc actgggtgaa gcagaggcct 180
ggacaaggcc ttgagtggat cggagtgctt gatccttctg atttttatag taactacaat 240
caaaacttca agggcaaggc cacattgact gtagacacat cctccagcac agcctacatg 300
cagctcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtgcacg aggcctacta 360
tccggggact atgctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagcc 420
aaaacgacac ccccatctgt ctatccactg gcccctggat ctgctgccca aactaactcc 480
atggtgaccc tgggatgcct ggtcaagggc tatttccctg agccagtgac agtgacctgg 540
aactctggat ccctgtccag cggtgtgcac accttcccag ctgtcctgca gtctgacctc 600
tacactctga gcagctcagt gactgtcccc tccagcacct ggcccagcca gaccgtcacc 660
tgcaacgttg cccacccggc cagcagcacc aaggtggaca agaaaattgt gcccagggat 720
tgtggttgta agccttgcat atgtacagtc ccagaagtat catctgtctt catcttcccc 780
ccaaagccca aggatgtgct caccattact ctgactccta aggtcacgtg tgttgtggta 840
gacatcagca aggatgatcc cgaggtccag ttcagctggt ttgtagatga tgtggaggtg 900
cacacagctc agacgcaacc ccgggaggag cagttcaaca gcactttccg ctcagtcagt 960
gaacttccca tcatgcacca ggactggctc aatggcaagg agttcaaatg cagggtcaac 1020
agtgcagctt tccctgcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg cagaccgaag 1080
gctccacagg tgtacaccat tccacctccc aaggagcaga tggccaagga taaagtcagt 1140
ctgacctgca tgataacaga cttcttccct gaagacatta ctgtggagtg gcagtggaat 1200
gggcagccag cggagaacta caagaacact cagcccatca tggacacaga tggctcttac 1260
ttcgtctaca gcaagctcaa tgtgcagaag agcaactggg aggcaggaaa tactttcacc 1320
tgctctgtgt tacatgaggg cctgcacaac caccatactg agaagagcct ctcccactct 1380
cctggtaaa 1389
<210> 109
<211> 463
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 109
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Val Leu Leu Val Ser Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser His Trp Leu His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Val Leu Asp Pro Ser Asp Phe Tyr Ser Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Asn Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Leu Leu Ser Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
130 135 140
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser
145 150 155 160
Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
165 170 175
Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe
180 185 190
Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Asn Val Ala
210 215 220
His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp
225 230 235 240
Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val
245 250 255
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
260 265 270
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln
290 295 300
Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser
305 310 315 320
Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys
325 330 335
Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro
355 360 365
Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met
370 375 380
Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr
405 410 415
Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn
420 425 430
Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu
435 440 445
His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 110
<211> 714
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 110
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttttgatga cccaaattcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agtaatggaa acacctattt agaatggtac 180
ctgcagaaac caggccagtc tccaaagtcc ctgatctaca aagtttctaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc aaggttcata tgttccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc 420
atcttcccac catccagtga gcagttaaca tctggaggtg cctcagtcgt gtgcttcttg 480
aacaacttct accccagaga catcaatgtc aagtggaaga ttgatggcag tgaacgacaa 540
aatggtgtcc tgaacagttg gactgatcag gacagcaaag acagcaccta cagcatgagc 600
agcaccctca cattgaccaa ggacgagtat gaacgacata acagctatac ctgtgaggcc 660
actcacaaga catcaacttc acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgt 714
<210> 111
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 111
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Ile Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Phe Gln Gly Ser Tyr Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly
165 170 175
Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp
195 200 205
Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr
210 215 220
Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230 235
<210> 112
<211> 1425
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 112
atgggcaggc ttacttcttc attcctgtta ctgattgtcc ctgcatatgt cctgtcccag 60
gttactctaa aagagtctgg ccctgggata ttgcggccct cccagaccct cagtctgact 120
tgttctttct ctgggttttc actgagcact tttggtttga gtgtaggctg gattcgtcag 180
ccttcaggga agggtctgga gtggctggca cacatttggt gggatgatga taagtactat 240
aacccagccc ttaagagtcg gctcacaatc tccaaggata cctccaaaaa ccaggtattc 300
ctcaagatcg ccaatgtgga cactgcagat actgccacat actactgtgc tcgaataggg 360
gcggacgccc ttccttttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcagcc 420
aaaacaacac ccccatcagt ctatccactg gcccctgggt gtggagatac aactggttcc 480
tccgtgacct ctgggtgcct ggtcaagggg tacttccctg agccagtgac tgtgacttgg 540
aactctggat ccctgtccag cagtgtgcac accttcccag ctctcctgca gtctggactc 600
tacactatga gcagctcagt gactgtcccc tccagcacct ggccaagtca gaccgtcacc 660
tgcagcgttg ctcacccagc cagcagcacc acggtggaca aaaaacttga gcccagcggg 720
cccatttcaa caatcaaccc ctgtcctcca tgcaaggagt gtcacaaatg cccagctcct 780
aacctcgagg gtggaccatc cgtcttcatc ttccctccaa atatcaagga tgtactcatg 840
atctccctga cacccaaggt cacgtgtgtg gtggtggatg tgagcgagga tgacccagac 900
gtccagatca gctggtttgt gaacaacgtg gaagtacaca cagctcagac acaaacccat 960
agagaggatt acaacagtac tatccgggtg gtcagcaccc tccccatcca gcaccaggac 1020
tggatgagtg gcaaggagtt caaatgcaag gtgaacaaca aagacctccc atcacccatc 1080
gagagaacca tctcaaaaat taaagggcta gtcagagctc cacaagtata cactttgccg 1140
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gacaccgcac cagttcttga ctctgacggt tcttacttca tatatagcaa gctcaatatg 1320
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<210> 113
<211> 475
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 113
Met Gly Arg Leu Thr Ser Ser Phe Leu Leu Leu Ile Val Pro Ala Tyr
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Arg
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Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu
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Ser Thr Phe Gly Leu Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys
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Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr
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Asn Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys
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Asn Gln Val Phe Leu Lys Ile Ala Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Gly Ala Asp Ala Leu Pro Phe Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
130 135 140
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser
145 150 155 160
Ser Val Thr Ser Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
165 170 175
Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Ser Val His Thr Phe
180 185 190
Pro Ala Leu Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Met Ser Ser Ser Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Ser Val Ala
210 215 220
His Pro Ala Ser Ser Thr Thr Val Asp Lys Lys Leu Glu Pro Ser Gly
225 230 235 240
Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Cys Pro Pro Cys Lys Glu Cys His Lys
245 250 255
Cys Pro Ala Pro Asn Leu Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
260 265 270
Pro Asn Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Thr Pro Lys Val Thr
275 280 285
Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser
290 295 300
Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His
305 310 315 320
Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Ile Arg Val Val Ser Thr Leu Pro Ile
325 330 335
Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
340 345 350
Asn Lys Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ile Lys
355 360 365
Gly Leu Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Pro Ala Glu
370 375 380
Gln Leu Ser Arg Lys Asp Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Val Gly Phe
385 390 395 400
Asn Pro Gly Asp Ile Ser Val Glu Trp Thr Ser Asn Gly His Thr Glu
405 410 415
Glu Asn Tyr Lys Asp Thr Ala Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr
420 425 430
Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Met Lys Thr Ser Lys Trp Glu Lys Thr
435 440 445
Asp Ser Phe Ser Cys Asn Val Arg His Glu Gly Leu Lys Asn Tyr Tyr
450 455 460
Leu Lys Lys Thr Ile Ser Arg Ser Pro Gly Lys
465 470 475
<210> 114
<211> 717
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 114
atgaggtgcc tagctgagtt cctggggctg cttgtgctct ggatccctgg agccattggg 60
gatattgtgt tgactcagac tgcaccctct gtacctgtca ctcctggaga gtcagtatcc 120
atctcctgca ggtctagtaa gagtctcctg catagtaatg gcaacactta cttgtattgg 180
ttcctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 240
tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgctttcac actgagaatc 300
agtagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgta tgcaacatct agaatatcct 360
ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaacggg ctgatgctgc accaactgta 420
tccatcttcc caccatccag tgagcagtta acatctggag gtgcctcagt cgtgtgcttc 480
ttgaacaact tctaccccag agacatcaat gtcaagtgga agattgatgg cagtgaacga 540
caaaatggtg tcctgaacag ttggactgat caggacagca aagacagcac ctacagcatg 600
agcagcaccc tcacattgac caaggacgag tatgaacgac ataacagcta tacctgtgag 660
gccactcaca agacatcaac ttcacccatt gtcaagagct tcaacaggaa tgagtgt 717
<210> 115
<211> 239
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 115
Met Arg Cys Leu Ala Glu Phe Leu Gly Leu Leu Val Leu Trp Ile Pro
1 5 10 15
Gly Ala Ile Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Ala Pro Ser Val Pro
20 25 30
Val Thr Pro Gly Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser
35 40 45
Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe
85 90 95
Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp
165 170 175
Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys
195 200 205
Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys
210 215 220
Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230 235
<210> 116
<211> 1380
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 116
atggaatgga gctgggtctc tctcttcttc ctgtcagtaa ctacaggtgt ccactcccag 60
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gaacagggcc tggaatggat tggatatatt tatcctagag atggttatat taagtacaat 240
gagaagttca agggcaaggc cacattgact gcagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
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aagccttgca tatgtacagt cccagaagta tcatctgtct tcatcttccc cccaaagccc 780
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aaggatgatc ccgaggtcca gttcagctgg tttgtagatg atgtggaggt gcacacagct 900
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atgataacag acttcttccc tgaagacatt actgtggagt ggcagtggaa tgggcagcca 1200
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<210> 117
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 117
Met Glu Trp Ser Trp Val Ser Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Asp Ala Glu Leu Val Lys
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Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp His Ile Ile His Trp Met Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Tyr Ile Lys Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser
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Thr Ala Tyr Met Gln Val Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
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Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
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Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
195 200 205
Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
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Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
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Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
245 250 255
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
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Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
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Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
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Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
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Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
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Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
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Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
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Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
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Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
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Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
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His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
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<210> 118
<211> 714
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 118
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagaagtgat 60
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<210> 119
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<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 119
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
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Ser Arg Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
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<220>
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<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
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<211> 458
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 121
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Val Leu Leu Val Ser Thr Ala Thr Cys
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Val His Ser Gln Val Gln Leu Leu Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg
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Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn
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Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr
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Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro
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Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
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Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys
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Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp
275 280 285
Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu
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Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met
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<210> 122
<211> 714
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
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<220>
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<220>
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<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
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<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
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<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
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atgttctcac tagctcttct cctcagtctt cttctcctct gtgtctctga ttctagggca 60
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atcagatgca taaccagcac tgatattgat gatgatatga actggttcca gcagaagcca 180
ggggaacctc ctaagctcct tatttcagaa ggcaatactc ttcgtcctgg agtcccatcc 240
cgattctccg gcagtggcta tggtacagat tttattttta caattgaaaa catgctctct 300
gaagatgttg cagattacta ctgtttgcaa agtgataact tgccgtacac gttcggaggg 360
gggaccaagc tggaaataaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 420
tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 480
cccagagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggtgtcctg 540
aacagttgga ctgatcagga cagcaaagac agcacctaca gcatgagcag caccctcaca 600
ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca 660
tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gttag 705
<210> 127
<211> 234
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 127
Met Phe Ser Leu Ala Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Cys Val Ser
1 5 10 15
Asp Ser Arg Ala Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser
20 25 30
Met Ala Ile Gly Asp Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser Thr Asp
35 40 45
Ile Asp Asp Asp Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Ile Phe Thr Ile Glu
85 90 95
Asn Met Leu Ser Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp
100 105 110
Asn Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
130 135 140
Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
165 170 175
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
195 200 205
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
210 215 220
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230
<210> 128
<211> 1374
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 128
atgggatgga gctgtatcat tgtcctcttg gtatcaacag ctacaggtgt ccactcccag 60
gtccaactgc agcagcctgg ggctgagctg gtgaggcctg ggacttcagt gaagttgtcc 120
tgcaaggctt ctggctacac cttcaccaac tactggatgc actgggtaaa gcagaggcct 180
ggacaaggcc ttgagtggat cggaatgatt gatccttctg atagttatac taactacaat 240
ccaaagttca agggtaaggc cacattgact gtagacacat cctccagcac agcctacatg 300
cagctcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtgcaag aaactactct 360
ggggactact ggggccaagg caccactctc acagtctcct cagccaaaac gacaccccca 420
tctgtctatc cactggcccc tggatctgct gcccaaacta actccatggt gaccctggga 480
tgcctggtca agggctattt ccctgagcca gtgacagtga cctggaactc tggatccctg 540
tccagcggtg tgcacacctt cccagctgtc ctgcagtctg acctctacac tctgagcagc 600
tcagtgactg tcccctccag cacctggccc agccagaccg tcacctgcaa cgttgcccac 660
ccggccagca gcaccaaggt ggacaagaaa attgtgccca gggattgtgg ttgtaagcct 720
tgcatatgta cagtcccaga agtatcatct gtcttcatct tccccccaaa gcccaaggat 780
gtgctcacca ttactctgac tcctaaggtc acgtgtgttg tggtagacat cagcaaggat 840
gatcccgagg tccagttcag ctggtttgta gatgatgtgg aggtgcacac agctcagacg 900
caaccccggg aggagcagtt caacagcact ttccgctcag tcagtgaact tcccatcatg 960
caccaggact ggctcaatgg caaggagttc aaatgcaggg tcaacagtgc agctttccct 1020
gcccccatcg agaaaaccat ctccaaaacc aaaggcagac cgaaggctcc acaggtgtac 1080
accattccac ctcccaagga gcagatggcc aaggataaag tcagtctgac ctgcatgata 1140
acagacttct tccctgaaga cattactgtg gagtggcagt ggaatgggca gccagcggag 1200
aactacaaga acactcagcc catcatggac acagatggct cttacttcgt ctacagcaag 1260
ctcaatgtgc agaagagcaa ctgggaggca ggaaatactt tcacctgctc tgtgttacat 1320
gagggcctgc acaaccacca tactgagaag agcctctccc actctcctgg taaa 1374
<210> 129
<211> 458
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 129
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Val Leu Leu Val Ser Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Pro Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Tyr Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro
130 135 140
Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly
145 150 155 160
Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn
165 170 175
Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
180 185 190
Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr
195 200 205
Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser
210 215 220
Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro
225 230 235 240
Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
245 250 255
Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys
260 265 270
Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp
275 280 285
Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu
290 295 300
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met
305 310 315 320
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser
325 330 335
Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
340 345 350
Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln
355 360 365
Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe
370 375 380
Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu
385 390 395 400
Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe
405 410 415
Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn
420 425 430
Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
435 440 445
Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 130
<211> 714
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 130
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttttgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agtaatggaa acacctattt agaatggtac 180
ctgcagaaac caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tattgctttc aaggttcata tgttccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc 420
atcttcccac catccagtga gcagttaaca tctggaggtg cctcagtcgt gtgcttcttg 480
aacaacttct accccagaga catcaatgtc aagtggaaga ttgatggcag tgaacgacaa 540
aatggtgtcc tgaacagttg gactgatcag gacagcaaag acagcaccta cagcatgagc 600
agcaccctca cattgaccaa ggacgagtat gaacgacata acagctatac ctgtgaggcc 660
actcacaaga catcaacttc acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgt 714
<210> 131
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 131
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Phe Gln Gly Ser Tyr Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly
165 170 175
Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp
195 200 205
Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr
210 215 220
Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230 235
<210> 132
<211> 1386
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 132
atgaacttcg ggctcagctt gatgttcctt gtccttgtct taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggaatctgg gggaggctta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac tttcagtgac tatgccatgt cttgggttcg ccagactccg 180
gaaaagaggc tggagtgggt cgcaaccatt agtgatggtg gtacttacac ctactatcca 240
gacaatgtaa agggccgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacaa cctgtacctg 300
caaatgagcc atctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt actgtgcaag agaatggggt 360
gattacgacg gatttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctcggccaaa 420
acgacacccc catctgtcta tccactggcc cctggatctg ctgcccaaac taactccatg 480
gtgaccctgg gatgcctggt caagggctat ttccctgagc cagtgacagt gacctggaac 540
tctggatccc tgtccagcgg tgtgcacacc ttcccagctg tcctgcagtc tgacctctac 600
actctgagca gctcagtgac tgtcccctcc agcacctggc ccagccagac cgtcacctgc 660
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ggttgtaagc cttgcatatg tacagtccca gaagtatcat ctgtcttcat cttcccccca 780
aagcccaagg atgtgctcac cattactctg actcctaagg tcacgtgtgt tgtggtagac 840
atcagcaagg atgatcccga ggtccagttc agctggtttg tagatgatgt ggaggtgcac 900
acagctcaga cgcaaccccg ggaggagcag ttcaacagca ctttccgctc agtcagtgaa 960
cttcccatca tgcaccagga ctggctcaat ggcaaggagt tcaaatgcag ggtcaacagt 1020
gcagctttcc ctgcccccat cgagaaaacc atctccaaaa ccaaaggcag accgaaggct 1080
ccacaggtgt acaccattcc acctcccaag gagcagatgg ccaaggataa agtcagtctg 1140
acctgcatga taacagactt cttccctgaa gacattactg tggagtggca gtggaatggg 1200
cagccagcgg agaactacaa gaacactcag cccatcatgg acacagatgg ctcttacttc 1260
gtctacagca agctcaatgt gcagaagagc aactgggagg caggaaatac tttcacctgc 1320
tctgtgttac atgagggcct gcacaaccac catactgaga agagcctctc ccactctcct 1380
ggtaaa 1386
<210> 133
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 133
Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Met Phe Leu Val Leu Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asp Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro
65 70 75 80
Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
85 90 95
Asn Leu Tyr Leu Gln Met Ser His Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gly Asp Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro
130 135 140
Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met
145 150 155 160
Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His
210 215 220
Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys
225 230 235 240
Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe
245 250 255
Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro
260 265 270
Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val
275 280 285
Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr
290 295 300
Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu
305 310 315 320
Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys
325 330 335
Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
340 345 350
Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro
355 360 365
Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile
370 375 380
Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly
385 390 395 400
Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp
405 410 415
Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp
420 425 430
Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His
435 440 445
Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 134
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 134
atggacatga gggttcctgc tcacgttttt ggcttcttgt tgctctggtt tccaggtacc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccttat ctgcctctct gggagaaaga 120
gtcagtctca cttgtcgggc aagtcaggaa attagtggtt acttaagctg gcttcagcag 180
aaaccagatg gaactattaa acgcctgatc tacgccgcat ccactttaga ttctggtgtc 240
ccaaaaaggt tcagtggcag taggtctggg tcagattatt ctctcaccat cggcagcctt 300
gagtctgaag atcttgcaga ctattactgt ctacaatatg atagttatcc gtacacgttc 360
ggagggggga ccaagctgga aataaaacgg gctgatgctg caccaactgt atccatcttc 420
ccaccatcca gtgagcagtt aacatctgga ggtgcctcag tcgtgtgctt cttgaacaac 480
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gtcctgaaca gttggactga tcaggacagc aaagacagca cctacagcat gagcagcacc 600
ctcacattga ccaaggacga gtatgaacga cataacagct atacctgtga ggccactcac 660
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<210> 135
<211> 236
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 135
Met Asp Met Arg Val Pro Ala His Val Phe Gly Phe Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Phe Pro Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Asp Gly
50 55 60
Thr Ile Lys Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Lys Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Gly Ser Leu Glu Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln
100 105 110
Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser
130 135 140
Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu
165 170 175
Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr
195 200 205
Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr
210 215 220
Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"
<400> 136
cgactggagc acgaggacac tga 23
<210> 137
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"
<400> 137
ctaatacgac tcactatagg gcaagcagtg gtatcaacgc agagt 45
<210> 138
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"
<400> 138
ctaatacgac tcactatagg gc 22
<210> 139
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"
<400> 139
tatgcaaggc ttacaaccac a 21
<210> 140
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"
<400> 140
gccagtggat agacagatgg gggtgtcg 28
<210> 141
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: Synthetic
引物"
<400> 141
aggacagggg ttgattgttg a 21
<210> 142
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: Synthetic
引物"
<400> 142
ggccagtgga tagactgatg ggggtgttgt 30
<210> 143
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"
<400> 143
ggaggaacca gttgtatctc cacaccca 28
<210> 144
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"
<400> 144
ctcattcctg ttgaagctct tgacaat 27
<210> 145
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"
<400> 145
cgactgaggc acctccagat gtt 23
<210> 146
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"
<400> 146
gtaaaacgac ggccagt 17
<210> 147
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"
<400> 147
caggaaacag ctatgacc 18
<210> 148
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 148
Thr Ile Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 149
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 149
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agttgtgccg cttcagggtt cacattctcc gactatgcga tgtcatgggt gcgccaagca 120
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<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 176
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 177
<211> 978
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 177
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60
agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cagctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 240
tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 300
aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360
ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420
gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540
gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 600
aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660
cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 720
caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 780
gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840
ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 900
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 960
tccctgtctc cgggtaaa 978
<210> 178
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 178
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 179
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 179
cgcacagttg ctgcccccag cgtgttcatt ttcccaccta gcgatgagca gctgaaaagc 60
ggtactgcct ctgtcgtatg cttgctcaac aacttttacc cacgtgaggc taaggtgcag 120
tggaaagtgg ataatgcact tcaatctgga aacagtcaag agtccgtgac agaacaggac 180
agcaaagact caacttattc actctcttcc accctgactc tgtccaaggc agactatgaa 240
aaacacaagg tatacgcctg cgaggttaca caccagggtt tgtctagtcc tgtcaccaag 300
tccttcaata ggggcgaatg t 321
<210> 180
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 180
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 181
<211> 1404
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 181
atgaacttcg ggctcagctt gatgttcctt gtccttgtct taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggaatctgg gggaggctta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac tttcagtgac tatgccatgt cttgggttcg ccagactccg 180
gaaaagaggc tggagtgggt cgcaaccatt agtgatggtg gtacttacac ctactatcca 240
gacaatgtaa agggccgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacaa cctgtacctg 300
caaatgagcc atctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt actgtgcaag agaatggggt 360
gattacgacg gatttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctcggcctca 420
acaaaaggac caagtgtgtt cccactcgcc cctagcagca agagtacatc cgggggcact 480
gcagcactcg gctgcctcgt caaggattat tttccagagc cagtaaccgt gagctggaac 540
agtggagcac tcacttctgg tgtccatact tttcctgctg tcctgcaaag ctctggcctg 600
tactcactca gctccgtcgt gaccgtgcca tcttcatctc tgggcactca gacctacatc 660
tgtaatgtaa accacaagcc tagcaatact aaggtcgata agcgggtgga acccaagagc 720
tgcgacaaga ctcacacttg tcccccatgc cctgcccctg aacttctggg cggtcccagc 780
gtctttttgt tcccaccaaa gcctaaagat actctgatga taagtagaac acccgaggtg 840
acatgtgttg ttgtagacgt ttcccacgag gacccagagg ttaagttcaa ctggtacgtt 900
gatggagtcg aagtacataa tgctaagacc aagcctagag aggagcagta taatagtaca 960
taccgtgtag tcagtgttct cacagtgctg caccaagact ggctcaacgg caaagaatac 1020
aaatgcaaag tgtccaacaa agcactccca gcccctatcg agaagactat tagtaaggca 1080
aaggggcagc ctcgtgaacc acaggtgtac actctgccac ccagtagaga ggaaatgaca 1140
aagaaccaag tctcattgac ctgcctggtg aaaggcttct accccagcga catcgccgtt 1200
gagtgggaga gtaacggtca gcctgagaac aattacaaga caaccccccc agtgctggat 1260
agtgacgggt ctttctttct gtacagtaag ctgactgtgg acaagtcccg ctggcagcag 1320
ggtaacgtct tcagctgttc cgtgatgcac gaggcattgc acaaccacta cacccagaag 1380
tcactgagcc tgagcccagg gaag 1404
<210> 182
<211> 468
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 182
Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Met Phe Leu Val Leu Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asp Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro
65 70 75 80
Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
85 90 95
Asn Leu Tyr Leu Gln Met Ser His Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gly Asp Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
<210> 183
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 183
atggacatga gggttcctgc tcacgttttt ggcttcttgt tgctctggtt tccaggtacc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccttat ctgcctctct gggagaaaga 120
gtcagtctca cttgtcgggc aagtcaggaa attagtggtt acttaagctg gcttcagcag 180
aaaccagatg gaactattaa acgcctgatc tacgccgcat ccactttaga ttctggtgtc 240
ccaaaaaggt tcagtggcag taggtctggg tcagattatt ctctcaccat cggcagcctt 300
gagtctgaag atcttgcaga ctattactgt ctacaatatg atagttatcc gtacacgttc 360
ggagggggga ccaagctgga aataaaacgc acagtcgccg ctccctccgt gttcatcttt 420
ccaccaagtg atgagcaact gaagtctggt actgcttcag tcgtgtgtct gctgaacaat 480
ttctaccctc gagaagccaa agtccaatgg aaggtagaca acgcactgca gtccggcaat 540
agccaagaat cagttaccga acaggattca aaggacagta catattccct gagcagcact 600
ctgaccctgt caaaggccga ttacgagaaa cacaaggtct atgcttgcga agtgacacat 660
cagggactgt ccagcccagt gacaaaatct tttaaccgtg gggagtgt 708
<210> 184
<211> 236
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 184
Met Asp Met Arg Val Pro Ala His Val Phe Gly Phe Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Phe Pro Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Asp Gly
50 55 60
Thr Ile Lys Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Lys Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Gly Ser Leu Glu Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln
100 105 110
Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 185
<211> 1413
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 185
atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct 60
aggtgcgagg ttcagctggt ggaatctggc ggtgggcttg tacaaccagg aggctccctc 120
agactgagtt gtgccgcttc agggttcaca ttctccgact atgcgatgtc atgggtgcgc 180
caagcacccg ggaaaggact ggagtgggtt gccactatca gcgatggcgg aacgtatacc 240
tattaccctg acaatgtgaa gggtcggttc accatttcca gggataacgc aaagaacagt 300
ctctacctgc agatgaacag cctgagggct gaggacaccg ccgtctacta ctgcgcccga 360
gaatggggag attatgatgg gtttgactat tggggccagg gcactttggt gacagtcagt 420
tctgcctcaa caaaaggacc aagtgtgttc ccactcgccc ctagcagcaa gagtacatcc 480
gggggcactg cagcactcgg ctgcctcgtc aaggattatt ttccagagcc agtaaccgtg 540
agctggaaca gtggagcact cacttctggt gtccatactt ttcctgctgt cctgcaaagc 600
tctggcctgt actcactcag ctccgtcgtg accgtgccat cttcatctct gggcactcag 660
acctacatct gtaatgtaaa ccacaagcct agcaatacta aggtcgataa gcgggtggaa 720
cccaagagct gcgacaagac tcacacttgt cccccatgcc ctgcccctga acttctgggc 780
ggtcccagcg tctttttgtt cccaccaaag cctaaagata ctctgatgat aagtagaaca 840
cccgaggtga catgtgttgt tgtagacgtt tcccacgagg acccagaggt taagttcaac 900
tggtacgttg atggagtcga agtacataat gctaagacca agcctagaga ggagcagtat 960
aatagtacat accgtgtagt cagtgttctc acagtgctgc accaagactg gctcaacggc 1020
aaagaataca aatgcaaagt gtccaacaaa gcactcccag cccctatcga gaagactatt 1080
agtaaggcaa aggggcagcc tcgtgaacca caggtgtaca ctctgccacc cagtagagag 1140
gaaatgacaa agaaccaagt ctcattgacc tgcctggtga aaggcttcta ccccagcgac 1200
atcgccgttg agtgggagag taacggtcag cctgagaaca attacaagac aaccccccca 1260
gtgctggata gtgacgggtc tttctttctg tacagtaagc tgactgtgga caagtcccgc 1320
tggcagcagg gtaacgtctt cagctgttcc gtgatgcacg aggcattgca caaccactac 1380
acccagaagt cactgagcct gagcccaggg aag 1413
<210> 186
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 186
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
20 25 30
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
35 40 45
Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
50 55 60
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Thr
65 70 75 80
Tyr Tyr Pro Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
85 90 95
Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
100 105 110
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gly Asp Tyr Asp Gly Phe
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 187
<211> 1413
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 187
atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct 60
aggtgccaag ttcagctggt ggaatctggc ggtgggcttg taaagccagg aggctccctc 120
agactgagtt gtgccgcttc agggttcaca ttctccgact atgcgatgtc atggatcagg 180
caagcacccg ggaaaggact ggagtgggtt agcactatca gcgatggcgg aacgtatacc 240
tattaccctg acaatgtgaa gggtcggttc accatttcca gggataacgc aaagaacagt 300
ctctaccttc agatgaacag cctgagggct gaggacaccg ccgtctacta ctgcgcccga 360
gaatggggag attatgatgg gtttgactat tggggccagg gcactttggt gacagtcagt 420
tctgcctcaa caaaaggacc aagtgtgttc ccactcgccc ctagcagcaa gagtacatcc 480
gggggcactg cagcactcgg ctgcctcgtc aaggattatt ttccagagcc agtaaccgtg 540
agctggaaca gtggagcact cacttctggt gtccatactt ttcctgctgt cctgcaaagc 600
tctggcctgt actcactcag ctccgtcgtg accgtgccat cttcatctct gggcactcag 660
acctacatct gtaatgtaaa ccacaagcct agcaatacta aggtcgataa gcgggtggaa 720
cccaagagct gcgacaagac tcacacttgt cccccatgcc ctgcccctga acttctgggc 780
ggtcccagcg tctttttgtt cccaccaaag cctaaagata ctctgatgat aagtagaaca 840
cccgaggtga catgtgttgt tgtagacgtt tcccacgagg acccagaggt taagttcaac 900
tggtacgttg atggagtcga agtacataat gctaagacca agcctagaga ggagcagtat 960
aatagtacat accgtgtagt cagtgttctc acagtgctgc accaagactg gctcaacggc 1020
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Tyr Tyr Pro Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
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Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
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Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gly Asp Tyr Asp Gly Phe
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Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
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Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
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Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
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465 470
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 197
atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct 60
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<210> 198
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 198
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<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
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<221> 来源
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<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
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<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
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ccacctagcg atgagcagct gaaaagcggt actgcctctg tcgtatgctt gctcaacaac 480
ttttacccac gtgaggctaa ggtgcagtgg aaagtggata atgcacttca atctggaaac 540
agtcaagagt ccgtgacaga acaggacagc aaagactcaa cttattcact ctcttccacc 600
ctgactctgt ccaaggcaga ctatgaaaaa cacaaggtat acgcctgcga ggttacacac 660
cagggtttgt ctagtcctgt caccaagtcc ttcaataggg gcgaatgt 708
<210> 208
<211> 236
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 208
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln
100 105 110
Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 209
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 209
atggacatga gggtgcccgc tcaactgctg gggctgctgc tgctgtggct gagaggagct 60
cgttgcgata ttcagatgac ccaatcacct agcagtctct cagcttccgt gggcgacaga 120
gttaccataa cctgtcgggc aagccaggag atttctgggt acctgtcctg gtatcaacag 180
aagcccggaa aagcccctaa gctgttgatc tatgctgcgt caaccttgga tagcggtgtc 240
ccgagtcgat tctccggttc tggctccgga actgacttca ctctgacaat ttctagcctt 300
cagccagaag atttcgccac gtactattgc ctccagtacg acagctatcc ctatacattt 360
gggcagggca ctaaactgga gatcaaacgc acagttgctg cccccagcgt gttcattttc 420
ccacctagcg atgagcagct gaaaagcggt actgcctctg tcgtatgctt gctcaacaac 480
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agtcaagagt ccgtgacaga acaggacagc aaagactcaa cttattcact ctcttccacc 600
ctgactctgt ccaaggcaga ctatgaaaaa cacaaggtat acgcctgcga ggttacacac 660
cagggtttgt ctagtcctgt caccaagtcc ttcaataggg gcgaatgt 708
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<212> PRT
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<220>
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Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
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35 40 45
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
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225 230 235
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<211> 708
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<213> 人工序列
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cagccagaag atttcgccac gtactattgc ctccagtacg acagctatcc ctatacattt 360
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235

Claims (7)

1.一种分离的结合人类ErbB3的抗体在制备用于治疗食管癌的药物中的用途，其中所述食管癌是鳞状食管癌，所述抗体包括选自以下的一种免疫球蛋白重链可变区和一种免疫球蛋白轻链可变区：
(a)(i)一种免疫球蛋白重链可变区，包括一种如SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列的CDRH1，一种选自如SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:148所示的氨基酸序列的CDRH2，以及一种如SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列的CDRH3；和
(ii)一种免疫球蛋白轻链可变区，包括一种如SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列的CDRL1，一种如SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列的CDRL2，以及一种如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列的CDRL3；或
(b)(i)一种免疫球蛋白重链可变区，包括一种如SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列的CDRH1，一种如SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列的CDRH2，以及一种如SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列的CDRH3；和
(ii)一种免疫球蛋白轻链可变区，包括一种如SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列的CDRL1，一种如SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列的CDRL2，以及一种如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列的CDRL3。
2.权利要求1所述的用途，其中所述抗体包括选自以下的一种免疫球蛋白重链可变区和一种免疫球蛋白轻链可变区：
(a)一个包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区；和一个包括SEQID NO:56的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区；
(b)一个包括选自SEQ ID NO:150、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：160和SEQ ID NO：162的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区；和一个包括SEQ ID NO:164的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区；
(c)一个包括选自SEQ ID NO:150、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：160和SEQ ID NO：162的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区；和一个包括SEQ ID NO:166的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区；
(d)一个包括选自SEQ ID NO:150、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：160和SEQ ID NO：162的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区；和一个包括SEQ ID NO:168的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区；
(e)一个包括选自SEQ ID NO:150、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：160和SEQ ID NO：162的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区；和一个包括SEQ ID NO:170的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区；
(f)一个包括选自SEQ ID NO:150、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：160和SEQ ID NO：162的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区；和一个包括SEQ ID NO:172的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区；或
(g)一个包括选自SEQ ID NO:150、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：160和SEQ ID NO：162的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区；和一个包括SEQ ID NO:174的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
3.权利要求2所述的用途，其中所述抗体包括选自以下的一种免疫球蛋白重链和一种免疫球蛋白轻链：
(a)一个包括SEQ ID NO：152或SEQ ID NO:154的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区；和一个包括SEQ ID NO:168的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区；或
(b)一个包括SEQ ID NO：152或SEQ ID NO:154的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区；和一个包括SEQ ID NO:166的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
4.权利要求1所述的用途，其中所述抗体包括选自以下的一种免疫球蛋白重链和一种免疫球蛋白轻链：
(a)一个包括SEQ ID NO:133的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，和一个包括SEQ ID NO:135的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；
(b)一个包括选自SEQ ID NO:186、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：198和SEQ ID NO：200的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，和一个包括SEQ ID NO:202的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；
(c)一个包括选自SEQ ID NO:186、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：198和SEQ ID NO：200的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，和一个包括SEQ ID NO:204的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；
(d)一个包括选自SEQ ID NO:186、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：198和SEQ ID NO：200的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，和一个包括SEQ ID NO:206的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；
(e)一个包括选自SEQ ID NO:186、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：198和SEQ ID NO：200的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，和一个包括SEQ ID NO:208的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；
(f)一个包括选自SEQ ID NO:186、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：198和SEQ ID NO：200的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，和一个包括SEQ ID NO:210的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；或
(g)一个包括选自SEQ ID NO:186、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：198和SEQ ID NO：200的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，和一个包括SEQ ID NO:212的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
5.权利要求4所述的用途，其中所述抗体包括选自以下的一种免疫球蛋白重链和一种免疫球蛋白轻链：
(a)一个包括SEQ ID NO:188或SEQ ID NO:190的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，和一个包括SEQ ID NO:206的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；或
(b)一个包括SEQ ID NO:188或SEQ ID NO:190的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，和一个包括SEQ ID NO:204的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。
6.权利要求1所述的用途，其中所述抗体是人源化抗体。
7.权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述抗体是单克隆抗体。
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