KR20130020657A - 질환의 예방 개선제, 지구력 향상제, 항피로제, 및 이들을 이용한 의약품 및 음식품 - Google Patents
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Abstract
염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 예방 개선에 유용하고, 또한 안정성이 높은 홍색 비황세균을 제공한다. 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 개선제로서, 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하고, 상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 질환의 예방 개선제, 지구력 향상제, 항피로제 및 이들을 이용한 의약품 및 음식품에 관한 것이다.
생체의 항상성에는, 면역계, 신경계 및 내분비계 등의 네트워크의 밸런스가 중요하다는 것이 알려져 있다. 그리고, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자기면역 질환, 암, 감염증 등의 질환의 발증은 이 네트워크의 밸런스가 흐트러지는 것이 한가지 원인이라고 여겨지고 있다. 또한, 피로는, 악성종양, 감염증, 만성피로증후군 등의 위독한 질환에 따른 것에서부터, 일상생활에 있어서의 정신적, 육체적인 스트레스에 유래하는 일반적인 것까지 여러 가지 종류가 있다.
종래, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자기면역 질환 등의 예방 개선제, 지구력 향상제 및 항피로제는 효과와 동시에 부작용을 갖는 것이 많으므로, 장기간 사용은 곤란했다. 그래서, 유효성 및 안전성의 양립을 목표로 하여, 예컨대, 백령느타리버섯(Pleurotus nebrodensis)을 이용한 예방 개선제가 보고되어 있다(예컨대, 특허문헌 1 참조).
한편, 정상인이 아닌 사람의 건강 상태를 개선하기 위해서, 홍색 광합성 세균과 유산균과의 혼합 배양에 의한 대사 산물을 이용한 건강식품이 보고되어 있다(특허문헌 2 참조). 이 건강식품은 효능 및 안전성이 우수하지만, 더욱 성능이 향상된 예방 개선제, 지구력 개선제 및 항피로제가 요구되고 있다.
본 발명의 목적은, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 자기면역 질환의 예방 및 개선에 유용하며, 또한 안정성이 높은 예방 개선제, 지구력 향상제 및 항피로제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명의 예방 개선제는, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 개선제로서, 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하며, 상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 지구력 향상제 및 항피로제는, 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하고, 상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명자는 일련의 연구를 거듭한 바, 궤양의 억제 활성, 염증 세포 침윤의 억제, 점막 상피 종대(腫大)의 억제, 상피 재생, 혈청 중 IgE량 및 히스타민량의 저감, Th2형 사이토카인 분비의 억제, Th1/Th2 불균형의 개선, 알레르기성 반응의 억제, 자기면역 질환의 억제, 지구력 향상, 항피로 등의 활성을 갖는 신규의 홍색 비황세균을 알아내어, 본 발명에 도달했다. 본 발명의 홍색 비황세균은, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 예방 및 개선, 지구력 향상 및 항피로에 유용하다. 또한, 본 발명의 홍색 비황세균은 안전성이 높기 때문에, 병에 걸리기 전부터 예방 목적으로 투여할 수 있으며, 또한 장기간에 걸쳐 투여할 수 있다.
도 1은 실시예 2에 있어서의 결장 조직 절편의 병리 조직 사진이다. 도 1(A)는 실시예 2의 병리 조직 사진(배율 32배)이고, 도 1(B)는 실시예 2의 병리 조직 사진(배율 80배)이다.
도 2는 비교예 1에 있어서의 결장 조직 절편의 병리 조직 사진이다. 도 2(A)는 비교예 1의 병리 조직 사진(배율 32배)이고, 도 2(B)는 비교예 1의 병리 조직 사진(배율 80배)이다.
도 3은 비교예 2에 있어서의 결장 조직 절편의 병리 조직 사진이다. 도 3(A)는 비교예 2의 병리 조직 사진(배율 32배)이고, 도 3(B)는 비교예 2의 병리 조직 사진(배율 80배)이다.
도 4는 실시예 8, 비교예 8-1 및 비교예 8-2에 있어서의 부종 용적의 평균치를 도시하는 그래프이다.
도 5는 실시예 9, 비교예 9-1 및 비교예 9-2에 있어서의 부종 용적의 평균치를 도시하는 그래프이다.
도 6은 실시예 9, 비교예 9-1 및 비교예 9-2에 있어서의 후지의 연X선 사진이다.
도 7은 실시예 10, 비교예 10-1 및 비교예 10-2에 있어서의, 혈청 중 히스타민량의 평균치를 도시하는 그래프이다.
도 8은 실시예 11에 있어서의 현수법의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 9는 실시예 12에 있어서의 현수법의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 2는 비교예 1에 있어서의 결장 조직 절편의 병리 조직 사진이다. 도 2(A)는 비교예 1의 병리 조직 사진(배율 32배)이고, 도 2(B)는 비교예 1의 병리 조직 사진(배율 80배)이다.
도 3은 비교예 2에 있어서의 결장 조직 절편의 병리 조직 사진이다. 도 3(A)는 비교예 2의 병리 조직 사진(배율 32배)이고, 도 3(B)는 비교예 2의 병리 조직 사진(배율 80배)이다.
도 4는 실시예 8, 비교예 8-1 및 비교예 8-2에 있어서의 부종 용적의 평균치를 도시하는 그래프이다.
도 5는 실시예 9, 비교예 9-1 및 비교예 9-2에 있어서의 부종 용적의 평균치를 도시하는 그래프이다.
도 6은 실시예 9, 비교예 9-1 및 비교예 9-2에 있어서의 후지의 연X선 사진이다.
도 7은 실시예 10, 비교예 10-1 및 비교예 10-2에 있어서의, 혈청 중 히스타민량의 평균치를 도시하는 그래프이다.
도 8은 실시예 11에 있어서의 현수법의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
도 9는 실시예 12에 있어서의 현수법의 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
본 발명의 예방 개선제, 지구력 향상제 및 항피로제에 있어서, 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)는 하기 (1)～(30)의 균학적 특징을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 균학적 특징을 지니는 것으로서, 예컨대 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans) BP0899주를 들 수 있다. 한편, 상기 BP0899주는, 일본 독립행정법인 제품평가기술기반기구 특허생물기탁센터(일본 치바켄 기사라즈시 가즈사 가마타리 2-5-8)에 수탁 번호 NITE P-644로 기탁되고(수탁일 : 2008년 9월 12일), 또한, 수탁 번호 NITE BP-644로 국제 기탁되어 있다(이관일 : 2010년 10월 27일).
(1) 세포의 형태 : 간상형(桿狀形) 또는 난형(卵形)
(2) 다형성 : 없음
(3) 세포의 크기 : 0.8 ㎛×1.0 ㎛
(4) 운동성의 유무 : 있음
(5) 포자의 유무 : 없음
(6) 보통 한천 배양에 있어서의 광택 : 있음
(7) 보통 한천 배양에 있어서의 색소 생산 : 있음
(8) 보통 부용 배양에 있어서의 표면 발육의 유무 : 없음
(9) 보통 부용 배양에 있어서의 배지 혼탁의 유무 : 있음
(10) 젤라틴 천자 배양에 있어서의 젤라틴 액화 : 음성
(11) 리트머스 밀크 배양에 있어서의 응고 : 없음
(12) 리트머스 밀크 배양에 있어서의 액화 : 없음
(13) 그램 염색성 : 음성
(14) 질산염의 환원 : 없음
(15) 탈질 반응 : 있음
(16) MR 테스트 : 음성
(17) 인돌 생산 : 없음
(18) 황화수소의 생성 : 없음
(19) 전분의 가수분해 : 없음
(20) 시트르산의 이용(Christensen) : 없음
(21) 무기 질소원의 이용(암모늄염) : 있음
(22) 카탈라아제의 생성 : 양성
(23) 옥시다아제의 생성 : 양성
(24) 혐기적 생육성 : 있음
(25) O-F 테스트(산화/발효) : 음성/음성
(26) β-갈락토시다아제 활성 : 음성
(27) 아르기닌 디히드롤라아제 활성 : 음성
(28) 리신 데카르복실라아제 활성 : 음성
(29) 트립토판 데아미나아제 활성 : 음성
(30) 젤라티나아제 활성 : 음성
본 발명의 예방 개선제, 지구력 향상제 및 항피로제에 있어서, 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)의 16S rRNA의 염기 서열이 서열 번호 1로 나타내어지는 염기 서열인 것이 바람직하다.
본 발명의 제1 의약품은, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약품으로서, 본 발명의 예방 개선제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제2 의약품은, 본 발명의 지구력 향상제 및 항피로제의 적어도 한쪽을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제1 음식품은, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 또는 개선의 기능을 갖는 음식품으로서, 본 발명의 예방 개선제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제2 음식품은, 본 발명의 지구력 향상제 및 항피로제의 적어도 한쪽을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 홍색 비황세균은 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans) BP0899주(수탁 번호 NITE BP-644)인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 예방 개선 방법은, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 개선 방법으로서, 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하는 예방 개선제를 투여하는 공정을 포함하며, 상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 지구력 향상 방법은, 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하는 지구력 향상제를 투여하는 공정을 포함하고, 상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 항피로 방법은, 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하는 항피로제를 투여하는 공정을 포함하고, 상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제1 홍색 비황세균(로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)) 또는 그 배양물은, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 개선 방법에 사용하기 위한 홍색 비황세균(로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)) 또는 그 배양물이다.
본 발명의 제2 홍색 비황세균(로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)) 또는 그 배양물은, 지구력 향상 방법 및 항피로 방법의 적어도 한쪽에 사용하기 위한 홍색 비황세균(로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)) 또는 그 배양물이다.
본 발명의 제1 사용은, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 개선을 위한 홍색 비황세균(로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)) 또는 그 배양물의 사용이다.
본 발명의 제2 사용은, 지구력 향상 및 항피로의 적어도 한쪽을 위한 홍색 비황세균(로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)) 또는 그 배양물의 사용이다.
본 발명에 관해서 이하에 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 지구력 향상이란, 예컨대 육체적인 부하에 대한 지구력 저하의 억제, 향상 등을 포함한다. 상기 지구력이란, 예컨대 여러 가지 활동에 있어서의 지구력을 들 수 있으며, 구체적으로는, 예컨대 노동, 스포츠 등의 활동에 있어서의 지구력, 일상생활의 여러 가지 활동에 있어서의 지구력 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 항피로란, 예컨대, 피로 증상의 예방, 저감, 회복 또는 개선을 의미한다. 상기 피로란, 예컨대 노동, 스포츠 등의 활동에 의해 생기는 피로, 일상생활의 여러 가지 활동에 의해 생기는 피로, 질환에 기인하는 피로 등을 들 수 있다. 상기 피로는 예컨대 권태감을 포함하더라도 좋다.
본 발명에 있어서, 상기 지구력 향상 및 상기 항피로는, 예컨대 체력 향상이라고도 할 수 있다. 상기 체력 향상은 구체적으로는 예컨대 체력의 유지, 저하 억제, 향상 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 지구력 향상 및 항피로의 효과는, 예컨대 상기 홍색 비황세균에 의한 항염증 효과에 기인하더라도 좋다. 상기 항염증 효과는, 예컨대 상기 홍색 비황세균에 의한 염증성 사이토카인의 발현 억제에 의해 실현되더라도 좋다. 상기 염증성 사이토카인으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 IL-1, IFN 등을 들 수 있다.
종래의 항피로제는 일반적으로 예컨대 영양 보급적인 요소가 높다. 이에 대하여, 본 발명의 지구력 향상제 및 항피로제는, 예컨대 피로를 염증 증상의 일환으로 파악하여, 항염증이라는 면역학적인 접근에서 피로 원인 물질을 조정하는 제제라도 좋다.
본 발명의 예방 개선제는, 전술한 것과 같이, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 개선제이며, 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하고, 상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 지구력 향상제 및 항피로제는, 전술한 것과 같이, 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하고, 상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
<세균>
본 발명에 있어서, 상기 홍색 비황세균인 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)는, 전술한 것과 같이, 하기 (1)～(30)의 균학적 특징을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 균학적 특징을 갖는 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)는, 예컨대 본 발명에 있어서의 상기 홍색 비황세균이라고 할 수 있다. 이러한 균학적 특징을 갖는 구체적인 세균으로서, 전술한 것과 같이, 예컨대 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans) BP0899주(수탁 번호 NITE BP-644)를 들 수 있다.
(1) 세포의 형태 : 간상형 또는 난형
(2) 다형성 : 없음
(3) 세포의 크기 : 0.8 ㎛×1.0 ㎛
(4) 운동성의 유무 : 있음
(5) 포자의 유무 : 없음
(6) 보통 한천 배양에 있어서의 광택 : 있음
(7) 보통 한천 배양에 있어서의 색소 생산 : 있음
(8) 보통 부용 배양에 있어서의 표면 발육의 유무 : 없음
(9) 보통 부용 배양에 있어서의 배지 혼탁의 유무 : 있음
(10) 젤라틴 천자 배양에 있어서의 젤라틴 액화 : 음성
(11) 리트머스 밀크 배양에 있어서의 응고 : 없음
(12) 리트머스 밀크 배양에 있어서의 액화 : 없음
(13) 그램 염색성 : 음성
(14) 질산염의 환원 : 없음
(15) 탈질 반응 : 있음
(16) MR 테스트 : 음성
(17) 인돌 생산 : 없음
(18) 황화수소의 생성 : 없음
(19) 전분의 가수분해 : 없음
(20) 시트르산의 이용(Christensen) : 없음
(21) 무기 질소원의 이용(암모늄염) : 있음
(22) 카탈라아제의 생성 : 양성
(23) 옥시다아제의 생성 : 양성
(24) 혐기적 생육성 : 있음
(25) O-F 테스트(산화/발효) : 음성/음성
(26) β-갈락토시다아제 활성 : 음성
(27) 아르기닌 디히드롤라아제 활성 : 음성
(28) 리신 데카르복실라아제 활성 : 음성
(29) 트립토판 데아미나아제 활성 : 음성
(30) 젤라티나아제 활성 : 음성
상기 홍색 비황세균은, 암소(暗所)에서의 호기 배양 조건 하에서, 예컨대 하기 (31)의 표에 나타내는 성질을 추가로 보이더라도 좋다. 한편, 동 표에 있어서 「-」는 생산 없음을, 「+」은 생산 있음을 나타낸다.
(31) 당류로부터의 산 생산 및 가스 생산
기질 산
생산
/가스
생산
L-아라비노오스 -/-
D-글루코오스 -/-
D-프럭토오스 -/-
말토오스 -/-
락토오스 -/-
D-솔비톨 -/-
이노시톨 -/-
D-자일로오스 -/-
D-만노오스 -/-
D-갈락토오스 -/-
사카로오스 -/-
트레할로오스 -/-
글리세린 -/-
상기 균학적 특징은, 예컨대 전배양 후, 추가로 본배양한 결과로부터 평가하더라도 좋다. 상기 전배양은, 예컨대 보통 한천 배지에 상기 홍색 비황세균을 식균하여, 30℃에서 24시간 배양하여 행하더라도 좋다. 상기 본배양의 조건은, 각 균학적 특징의 평가 방법에 따라서 적절하게 설정할 수 있다. 구체적으로는, 상기 (1)～(5)의 배양 조건은, 예컨대 보통 한천 배지를 이용하여, 30℃, 암소에서의 호기 배양이며, 상기 (6)～(7)의 배양 조건은, 예컨대 보통 부용 배지를 이용하여, 30℃, 명소(明所)에서의 혐기 배양이고, 상기 (8)～(12)의 배양 조건은, 예컨대 각 배지를 이용하여, 30℃, 암소에서의 호기 배양이고, 상기 (13), (14), (16), (17), (19)～(23), (25)의 산화 테스트, (26), (29), (30) 및 (31)은 예컨대 암소에서의 호기 배양이고, (15), (18), (24), (25)의 발효 테스트, (27) 및 (28)은 예컨대 암소에서의 혐기 배양이다. 이들 균학적 특징의 시험 방법으로서는, 특별히 제한되지 않고, 종래 공지된 방법을 채용할 수 있다. 구체적으로는, 예컨대, Barrow G. I. 및 Feltham R. K. A. 저 「Cowan and Steel`s Manual for the Identification of Medical Bacteria.」(영국) 3rd edition Cambridge University Press 1993년, 사카자키 등 저 「신 세균배지학 강좌·하」(도쿄) 제2판 긴다이슛판 1988년, 하세가와 편저 「미생물의 분류와 동정(하)」(도쿄) 학회출판센타 1985년, 토양미생물연구회 편 「신편 토양미생물학실험」(도쿄) 요켄도 1992년 등에 기재된 방법을 들 수 있다. 상기 (15)의 시험 방법은, 예컨대 상기 「미생물의 분류와 동정(하)」에 기재된 고마가타 등의 방법, Giltay 배지를 이용한 상기 「신편 토양미생물학실험」에 기재된 방법, PYN 배지를 이용한 하수법 등을 채용할 수 있다. 상기 고마가타 등의 방법은, 1% 질산나트륨 육즙을 이용한 혐기 배양 조건 하에서, 생육 및 가스 형성이 인정된 것을 탈질 반응 양성으로 판정한다. 상기 Giltay 배지를 이용한 방법은, 더람관에 넣은 상기 Giltay 배지(pH 7.0～7.2)를 이용한 혐기 배양 조건 하에서, 가스 발생 및 진한 청색으로 색을 띤 것을 탈질 반응 양성으로 판정한다. 한편, 상기 Giltay 배지는, A액(KNO3 1 g, 아스파라긴 1 g, 1% 브로모티몰 블루·알코올 용액 5 mL 및 증류수 500 mL) 및 B액(시트르산나트륨 8.5 g, MgSO4·7H2O 1 g, FeCl3·6H2O 0.05 g, KH2PO4 1 g, CaCl2·6H2O 0.2 g 및 증류수 500 mL)을 혼합한 배지이다. 또한, 상기 시험 방법에는 예컨대 시판되는 세균 동정 키트를 사용하더라도 좋다. 상기 키트로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 세균 동정 키트 API20E(비오메류사 제조) 등을 사용할 수 있다.
상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)는 예컨대 하기 (32)～(40)의 균학적 성질을 추가로 갖더라도 좋다.
(32) 콜로니의 색 : 적색
(33) 젤라틴 천자 배양 : 생육하지 않음
(34) VP 테스트 : 음성
(35) 시트르산의 이용(Koser) : 있음
(36) 무기 질소원의 이용(질산염) : 있음
(37) 우레아제 활성 : 음성
(38) 생육하는 pH 범위 : 5～9
(39) D-만니톨로부터의 산 생산 : 생산 있음
(40) D-만니톨로부터의 가스 생산 : 생산 없음
상기 (32)～(40)의 균학적 특징의 시험 방법으로서는, 특별히 제한되지 않고, 종래 공지된 방법을 채용할 수 있다. 구체적으로는, 예컨대 전술한 문헌 등에 기재된 방법을 들 수 있다. 또한, 상기 시험 방법에는, 예컨대 시판되는 세균 동정 키트를 사용하더라도 좋다. 상기 키트로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 전술한 세균 동정 키트 등을 사용할 수 있다.
상기 홍색 비황세균은, 예컨대 또한 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans) 이외의 다른 홍색 비황세균을 포함하더라도 좋다.
상기 다른 홍색 비황세균은, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대, 로도스피릴룸(Rhodospirillum)속, 로도시스타(Rhodocista)속, 로도필라(Rhodopila)속, 로도미크로비움(Rhodomicrobium)속, 블라스토클로리스(Blastochloris)속, 로도플라네스(Rhodoplanes)속, 로도비움(Rhodobium)속, 로도시클루스(Rhodocyclus)속, 로도페락스(Rhodoferax)속, 로도슈도모나스(Rhodopseudomonas)속 등의 세균을 들 수 있다.
또한, 상기 다른 홍색 비황세균은 예컨대 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans) 이외의 로도박터(Rhodobacter)속의 세균이라도 좋다.
상기 홍색 비황세균의 채취원으로서는, 특별히 한정되지 않고, 예컨대 토양, 해수, 강물, 호숫물, 연못물 등을 들 수 있다. 또한, 상기 토양으로서는, 예컨대 육지, 해저, 강바닥, 호수바닥 및 연못바닥의 흙, 모래 및 진흙 등을 들 수 있으며, 특별히 한정되지 않는다.
상기 홍색 비황세균의 단리 방법으로서는, 예컨대, 종래 공지된 채취법, 배양법 등을 이용할 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다. 상기 단리 방법으로서는, 예컨대 채취원이 호수인 경우, 채취한 호숫물을 필터 등에 의해 여과하고, 이 여과액을 한천 배지 등으로 배양하여, 얻어진 콜로니로부터 상기 홍색 비황세균을 단리하더라도 좋다. 또한, 예컨대, 채취원이 진흙인 경우, 채취한 진흙을 완충액 등에 의해 현탁한 후, 이 현탁액을 원심 분리하고, 얻어진 상청을 한천 배지 등으로 배양하여, 얻어진 콜로니로부터 상기 홍색 비황세균을 단리하더라도 좋다. 상기 단리한 홍색 비황세균은 또한 예컨대 액체 배지 속에서 배양하더라도 좋다.
본 발명의 예방 개선제, 지구력 향상제 및 항피로제는, 상기 홍색 비황세균 이외에, 추가로 다른 세균 등을 함유하더라도 좋다. 상기 다른 세균으로서는, 특별히 제한되지 않고, 예컨대 유산균, 효모 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 유산균이다.
상기 유산균으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 락토바실러스 아시드필루스(Lactobacillus acidphilus), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 락티스(Lactobacillus lactis), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 락토바실러스 델브류키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토코커스 락티스(Lactococcus lactis), 비피도박테리움 론검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 써모필루스(Streptococcus thermophilus), 스트렙토코커스 락티스(Streptococcus lactis) 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 락토바실러스 아시드필루스(Lactobacillus acidphilus), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 스트렙토코커스 써모필루스(Streptococcus thermophilus), 스트렙토코커스 락티스(Streptococcus lactis) 등을 들 수 있다.
상기 효모로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 사카로마이세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae), 사카로마이세스 칼스베르겐시스(Saccharomyces carlsbergensis), 사카로마이세스 엘리프소이데우스(Saccharomyces ellipsoideus), 사카로마이세스 로욱시(Saccharomyces rouxii) 등을 들 수 있다.
상기 홍색 비황세균의 배양에 있어서, 배지는 특별히 한정되지 않고, 예컨대, 저급 지방산 첨가 배지, 말산 첨가 배지, L-건조 표품 복원용 배양기 802「다이고」(니혼세이야쿠사 제조), MYS 배지(히라이시 및 기타가와, Bulletin of the Japanese Society of Scientific Fisheries, 1984년, 50권, 11호, p.1929-1937), 개변 MYS 배지, 생육용 배지 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 저급 지방산 첨가 배지, 말산 첨가 배지, L-건조 표품 복원용 배양기 802「다이고」(니혼세이야쿠사 제조)이다.
상기 저급 지방산 첨가 배지 및 상기 말산 첨가 배지로서는, 예컨대, 하기 표 1의 기초 배지에, 비오틴, 비타민 B1, 니코틴산, 저급 지방산 또는 말산의 나트륨염을 첨가한 배지를 들 수 있다. 상기 저급 지방산으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 초산, 프로피온산, 젖산 등이 바람직하다.
상기 개변 MYS 배지, 생육용 배지로서는, 예컨대 하기 표 2 및 표 3에 나타내는 조성의 배지를 들 수 있다.
상기 배양에 있어서, 온도 범위는, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 23～39℃이며, 바람직하게는 30℃이다.
또한, 상기 배양에 있어서, pH 범위는, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 pH 5.5～8.5의 범위이며, 바람직하게는 pH 6.0～8.5의 범위이고, 보다 바람직하게는 pH 7.0이다.
상기 배양은, 예컨대 호기적 조건 하에서 행하더라도 좋고, 혐기적 조건 하에서 행하더라도 좋으며, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는, 혐기적 조건 하이다. 또한, 상기 배양시의 광 조건도, 특별히 제한되지 않으며, 예컨대 암흑 조건이라도 좋고, 조명 조건이라도 좋지만, 바람직하게는 2000 룩스～10000 룩스의 조도 하이다. 상기 배양은, 예컨대 밀폐 조명식 배양조 내에서 행하더라도 좋다. 또한, 상기 밀폐 조명식 배양조 내에 구비된 교반 장치를 이용하여 배양액을 교반하면서 배양하더라도 좋다.
상기 배양 시간은, 특별히 제한되지 않고, 예컨대 상기 홍색 비황세균의 증식이 정상기에 달할 때까지라도 좋다. 상기 홍색 비황세균의 증식이 약 72시간 이내에 정상기에 달하는 배양 조건 하인 경우, 상기 배양 시간은 예컨대 72시간이라도 좋다.
또, 상기 홍색 비황세균의 배양에 있어서, 예컨대, 상기 홍색 비황세균만을 배양하더라도 좋고, 또한 다른 세균을 동시에 혼합 배양하더라도 좋다. 상기 다른 세균으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 전술한 유산균, 효모 등을 들 수 있다.
전술한 것과 같이, 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)의 16S rRNA의 염기 서열은 서열 번호 1로 나타내어지는 염기 서열인 것이 바람직하다. 이러한 16S rRNA의 염기 서열을 갖는 구체적인 홍색 비황세균으로서는, 예컨대 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans) BP0899주(수탁 번호 NITE BP-644)를 들 수 있다.
상기 16S rRNA의 염기 서열은, 예컨대 전술한 방법 등에 의해, 단리 및 배양한 상기 홍색 비황세균으로부터 DNA를 추출하고, 프라이머 등을 이용하여 결정할 수 있다. 상기 DNA의 추출 및 상기 염기 서열의 결정 방법은, 예컨대 통상의 방법을 이용할 수 있고, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 프라이머는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 이하의 프라이머 등을 들 수 있다.
상기 (1)～(30)의 균학적 성질 또는 그 염기 서열이 서열 번호 1로 나타내어지는 염기 서열인 16S rRNA의 적어도 한쪽을 갖는 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)는 예컨대 본 발명에 있어서의 상기 홍색 비황세균이라고 할 수 있다.
<배양물>
상기 홍색 비황세균의 배양물로서는, 예컨대 상기 홍색 비황세균의 균체, 상기 홍색 비황세균의 배양 상청, 상기 홍색 비황세균의 균체 추출물 등을 들 수 있으며, 특별히 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 예방 개선제, 지구력 향상제 및 항피로제는 또한 상기 홍색 비황세균 이외의 세균의 배양물을 포함하고 있더라도 좋다. 상기 홍색 비황세균 이외의 세균의 배양물로서는, 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 전술한 다른 세균의 균체, 상기 다른 세균의 배양 상청, 상기 다른 세균의 균체 추출물 등을 들 수 있다. 상기 홍색 비황세균 이외의 세균의 배양물로서는, 구체적으로는 예컨대 전술한 유산균, 효모 등의 건조 균체, 추출물 등을 들 수 있다.
상기 배양물은, 예컨대 상기 균체의 처리물, 상기 배양 상청의 처리물, 상기 균체 추출물의 처리물 등이라도 좋고, 특별히 한정되지 않는다. 상기 처리물로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 상기 배양물의 농축물, 건조물, 동결 건조물, 용매 처리물, 계면활성제 처리물, 효소 처리물, 단백질 분획물, 초음파 처리물, 마쇄 처리물 등을 들 수 있다. 또한, 상기 배양물은, 예컨대 상기 균체, 상기 배양 상청, 상기 균체 추출물, 상기 균체의 처리물, 상기 배양 상청의 처리물, 상기 균체 추출물의 처리물 등의 혼합물이라도 좋다. 상기 혼합물은 임의의 조합 및 비율로 혼합할 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다. 상기 조합으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대, 상기 균체 및 상기 배양 상청의 혼합물 등을 들 수 있다.
본 발명의 예방 개선제, 지구력 향상제 및 항피로제는 예컨대 첨가제 등의 다른 성분을 더욱 포함하고 있더라도 좋다. 상기 첨가제로서는, 특별히 제한되지 않고, 예컨대 안정화제 등을 들 수 있다. 상기 예방 개선제, 지구력 향상제 및 항피로제의 제조 방법은, 특별히 제한되지 않고, 예컨대 통상 이용되는 제제화 기술 등을 채용할 수 있다.
본 발명의 예방 개선제는, 전술한 것과 같이, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환을 예방 개선하는 예방 개선제이며, 상기 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함한다. 또, 본 발명에 있어서, 예방 개선이란, 예방 및 개선 중 적어도 한쪽의 효과를 갖는 것을 말한다. 따라서, 본 발명의 예방 개선제는 「예방 및 개선제」, 「예방제」 및 「개선제」를 포함한다.
상기 염증성 질환으로서는, 예컨대, 내장, 피부, 관절, 중추신경계 등의 염증성 질환을 들 수 있으며, 특별히 한정되지 않는다. 상기 염증성 질환의 구체예로서는, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병 등의 염증성 장질환, 건선 및 피부염 등의 염증성 피부질환, 뇌염, 간염, 신장염, 폐렴, 기관지염, 맥관염, 수막염, 갑상선염, 당뇨병, 염증성 담즙 질환, 염증을 동반하는 암 등을 들 수 있으며, 특별히 한정되지 않는다. 상기 염증성 질환의 예방 개선에 있어서의 항염증 효과에 의해, 염증에 따른 동통의 진통 효과도 발휘된다.
상기 알레르기성 질환으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대, I형 알레르기성 질환, II형 알레르기성 질환, III형 알레르기성 질환, IV형 알레르기성 질환, V형 알레르기성 질환 등을 들 수 있고, 바람직하게는, I형 알레르기성 질환 또는 IV형 알레르기 질환이다. 상기 I형 알레르기성 질환으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는, 예컨대 담마진, 화분증, 천식, PIE 증후군, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 음식물 알레르기, 약물 알레르기, 아나필락시스 등을 들 수 있다. 상기 IV형 알레르기 질환으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는 예컨대 접촉성 피부염 등을 들 수 있다.
상기 자기면역 질환으로서는, 예컨대 관절류머티즘, 에리테마토데스, 다발성 경화증, 전신성 경화증, 건선성 관절염, 감염증, 쉐그렌 증후군 등을 들 수 있으며, 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 예방 개선제는, 예컨대 상기 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환 중, 적어도 하나의 질환을 예방 개선하면 되며, 복수의 질환을 예방 개선하고 있더라도 좋다. 또한, 본 발명의 예방 개선제는 추가로 다른 질환을 예방 개선하더라도 좋다. 상기 다른 질환으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 순환기계 질환, 암, 감염증 등을 들 수 있다.
상기 순환기계 질환으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 고혈압증, 심근경색, 협심증, 동맥경화 등을 들 수 있다.
상기 암으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 폐암, 간암, 위암, 신장암, 췌장암, 갑상선암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 뼈암 등을 들 수 있다.
상기 감염증으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 인간 면역 부전 바이러스 등의 각종 바이러스의 감염증, MRSA, 용연균, 마이코플라스마 등의 감염증 등을 들 수 있다.
<의약품>
본 발명의 제1 의약품은, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약품으로서, 본 발명의 예방 개선제를 포함하고 있는 것 이외에는 하등 제한되지 않는다. 본 발명의 제1 의약품은 본 발명의 지구력 향상제 및 항피로제의 적어도 한쪽을 추가로 포함하더라도 좋다. 또한, 본 발명의 제2 의약품은 본 발명의 지구력 향상제 및 항피로제의 적어도 한쪽을 포함하고 있는 것 이외에는 하등 제한되지 않는다. 본 발명의 제2 의약품은 본 발명의 예방 개선제를 추가로 포함하더라도 좋다. 이 이후, 본 발명의 제1 의약품 및 제2 의약품을 통합하여, 단순히 「의약품」이라고 하는 경우가 있다. 본 발명에 있어서 의약품이란, 의약품, 의약부외품을 포함한다. 또한, 본 발명의 의약품은 다른 예방 개선제, 지구력 향상제, 항피로제를 추가로 포함하고 있더라도 좋다. 상기 다른 예방 개선제로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 전술한 다른 질환의 예방 개선제 등을 들 수 있다. 상기 다른 지구력 향상제, 항피로제는 특별히 제한되지 않는다.
상기 의약품의 제형은, 예컨대, 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제, 트로키제, 액제 등을 들 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 의약품의 조성은, 특별히 제한되지 않고, 상기 예방 개선제, 지구력 향상제, 항피로제 이외에, 예컨대, 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 흡수촉진제, 유화제, 안정화제, 방부제 등의 각종 첨가제 등을 포함하고 있더라도 좋다. 또한, 상기 의약품은 통상 이용되는 제제화 기술 등에 의해 제조할 수 있다. 상기 의약품을 투여하는 동물종으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대, 인간 또는 원숭이, 소, 돼지, 개, 고양이 등의 비인간 포유류, 닭 등의 조류, 어패류 등을 들 수 있다. 상기 투여 방법으로서는, 특별히 제한되지 않고, 예컨대 경구 투여 또는 비경구 투여를 들 수 있고, 상기 비경구 투여는, 예컨대 경피 흡수, 주사, 좌약 투여 등을 들 수 있다. 상기 의약품의 투여량은, 예컨대 동물종, 연령 등에 따라서 적절하게 설정할 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 예방 개선 방법, 지구력 향상 방법 및 항피로 방법에 있어서, 투여 방법 및 투여 대상 등은 예컨대 같은 식이다.
<음식품>
본 발명의 제1 음식품은, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 또는 개선의 기능을 갖는 음식품으로서, 본 발명의 예방 개선제를 포함하고 있는 것 이외에는 하등 제한되지 않는다. 본 발명의 제1 음식품은 본 발명의 지구력 향상제 및 항피로제의 적어도 한쪽을 추가로 포함하더라도 좋다. 또한, 본 발명의 제2 음식품은, 본 발명의 지구력 향상제 및 항피로제의 적어도 한쪽을 포함하고 있는 것 이외에는 하등 제한되지 않는다. 본 발명의 제2 음식품은 본 발명의 예방 개선제를 추가로 포함하더라도 좋다. 이 이후, 본 발명의 제1 음식품 및 제2 음식품을 통합하여, 단순히 「음식품」이라고 하는 경우가 있다. 본 발명에 있어서 음식품이란, 일반식품, 보건기능식품을 포함한다. 상기 일반식품으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 곡물 가공식품, 야채 가공식품, 과일 가공식품, 식육 가공식품, 수산물 가공식품, 유제품, 음료, 건강식품 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 음식품은, 상기 예방 개선제, 지구력 향상제, 항피로제를 예컨대 소재, 첨가제 등으로서 포함하고 있더라도 좋다. 상기 곡물 가공식품으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대, 밀가루, 쌀가루, 시리얼바, 센베이, 과자, 쿠키 등을 들 수 있다. 상기 야채 가공식품으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대, 야채 페이스트, 건조 야채, 야채 스프 등을 들 수 있다. 상기 과일 가공식품으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 과일 퓌레, 건조 과일 등을 들 수 있다. 상기 식육 가공식품으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 햄, 베이컨, 소시지 등을 들 수 있다. 상기 수산물 가공식품으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 해산물 조림, 염건물, 어육 소시지, 생선 굳힌 식품, 어묵, 치쿠와 등을 들 수 있다. 상기 유제품으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 유음료, 요구르트, 아이스크림, 치즈 등을 들 수 있다. 상기 음료로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 청량음료, 녹차, 홍차, 커피 등을 들 수 있다. 또한, 상기 보건 기능식품은 일반적으로 기능성 식품이라고도 불린다. 상기 보건 기능식품으로서는, 예컨대 특정 보건용 식품, 영양 기능식품 등을 들 수 있다.
상기 음식품의 조성으로서는, 특별히 제한되지 않고, 상기 예방 개선제, 지구력 향상제, 항피로제 이외에, 예컨대, 여러 가지 식품 소재, 조제, 안정화제 등을 들 수 있다. 또한, 상기 음식품은 통상 이용되는 제제화 기술 등에 의해 제조할 수 있다. 상기 음식품의 대상 동물종은, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 인간 또는 원숭이, 소, 돼지, 개, 고양이 등의 비인간 포유류, 닭 등의 조류, 어패류 등을 들 수 있다.
실시예
이어서, 본 발명의 실시예에 관해서 설명한다. 단, 본 발명은 하기의 실시예에 한정되지 않는다.
<실시예 1>
본 예에서는, 덱스트란황산나트륨(DSS) 유발 대장염 모델 마우스를 사용하여, 염증성 장질환에 대한 홍색 비황세균의 효과를 조직학적으로 평가했다.
(균체의 배양)
우선, 하기 표 4에 나타내는 조성의 기초 배지에, 초산나트륨을 0.4 중량%, 자당을 5 중량%가 되도록 첨가하고, pH 7.0로 조정하여, 균체용 배지를 조제했다. 밀폐 조명식 배양조에 상기 균체용 배지를 넣어, 균 농도 1×106 세포/㎤의 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans) BP0899(수탁 번호 NITE BP-644)의 균액을 20 용적%가 되도록 첨가하여, 30℃에서 7일간 교반 배양했다. 배양 종료 후, 얻어진 배양액으로부터 연속식 원심분리기(샤프리스 타입)를 이용하여 균체를 회수하고, 균 농도 1×1011 세포/㎤로 조정하여 냉동 보존했다.
(균체 분말의 조제)
냉동 보존한 균체를 자연 해동하여, 흡인 병에 분주했다. 상기 흡인 병 안의 균체를 동결건조기(주식회사다카라세이사쿠쇼 제조)를 이용하여, -45℃에서 20분간 동결했다. 동결 후, 이 흡인 병을 -45℃로 냉각한 트랩에 연결하고, 실온(20～30℃), 4～6 Pa 조건 하에서 건조하여, 동결 건조 균체를 얻었다. 상기 동결 건조 균체를 프로펠라식 분쇄기(교리츠리코가부시키가이샤 제조)를 이용하여 18000 rpm의 프로펠라 회전수로 분쇄하여, 균체 분말을 조제했다.
(혼이 투여 시험)
혼이(混餌) 투여 시험에는, 5주령의 ICR계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 3 마리를 이용했다. 상기 마우스의 대장염 유발용으로, 덱스트란황산나트륨(분자량 36000-50000, ICN 바이오메디칼즈사 제조)을 5 w/v% 농도로 함유시킨 DSS 함유수를 조제했다. 또한, 마우스 사육용 분말 사료(니혼구레아사 제조, CF-2)에, 0.1 중량%의 비율로 상기 균체 분말을 가하여, 균체 함유 사료를 조제했다. 상기 마우스에게, DSS를 함유하지 않는 물 및 상기 균체 함유 사료를 1주일 섭취하게 한 후, 상기 DSS 함유수 및 상기 균체 함유 사료를 7일간 섭취시켰다. 상기 DSS 함유수 섭취 개시 8일째에, 상기 마우스의 결장부를 적출했다.
(조직학적 평가)
적출한 결장부를 10 v/v% 포르말린액으로 고정하여, 통상의 방법에 의해 파라핀 박편을 제작했다. 상기 박편을 헤마톡실린 염색 후, 광학현미경을 이용하여 조직학적으로 관찰했다. 염증 세포 침윤 및 점막 상피의 종대의 조직학적 소견을 하기 표에 나타내는 스코어를 이용하여 수치화하여, 평균치를 산출했다.
(조직학적 소견 스코어)
소견 스코어
현저한 변화 없다 0
경미하다 1
경도(輕度) 2
중등도(中等度) 3
중도(重度)) 4
<실시예 2>
본 예에서는, 상기 DSS를 포함하지 않는 물 및 균체 함유 사료의 섭취 기간을 4주간으로 한 것 이외에는 실시예 1과 같은 식으로 하여, 5주령의 ICR계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 5 마리에 물 및 사료를 투여하여, 궤양 형성 및 재생 상피에 관해서 조직학적으로 평가했다.
<비교예 1>
본 예에서는, 상기 균체 함유 사료 대신에, 상기 홍색 비황세균을 포함하지 않는 마우스 사육용 분말 사료(니혼구레아사 제조, CF-2)를 섭취시킨 것 이외에는, 실시예 1과 같은 식으로 하여, 5주령의 ICR계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 4 마리에 물 및 사료를 섭취하게 하여, 궤양 형성, 염증 세포 침윤, 점막 상피의 종대 및 재생 상피에 관해서 조직학적으로 평가했다.
<비교예 2>
본 예에서는, 상기 DSS 함유수 대신에, 상기 DSS를 함유하지 않는 물을 급수하여, DSS에 의한 대장염을 유발시키지 않은 것 이외에는 비교예 1과 같은 식으로 하여 5주령의 ICR계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 1 마리에 물 및 사료를 섭취하게 하여, 궤양 형성, 염증 세포 침윤, 점막 상피의 종대 및 재생 상피에 관해서 조직학적 평가를 했다.
하기 표 5에, 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에 있어서의 염증 세포 침윤 및 점막 상피의 종대의 조직학적 소견 스코어의 평균치를 나타낸다. 동 표에 나타내는 것과 같이, 실시예 1은 비교예 1과 비교하여 염증 세포 침윤 및 점막 상피의 종대 억제가 확인되었다. 또한, 실시예 1에 있어서, 2주간에 걸쳐, 상기 균체 함유 사료를 섭취시켰지만, 부작용은 보이지 않았다.
하기 표 6에, 실시예 2, 비교예 1 및 비교예 2에 있어서의 궤양 형성 및 재생 상피의 조직학적 소견 스코어의 평균치를 나타낸다. 동 표에 나타내는 것과 같이, 실시예 2는 비교예 1과 비교하여 궤양의 형성이 억제되고, 상피의 재생이 촉진되었다. 이 결과는 궤양의 빠른 수복에 의해 상피의 재생이 촉진되었기 때문이라고 생각되었다. 또한, 실시예 2에 있어서, 5주간에 걸쳐, 상기 균체 함유 사료를 섭취시켰지만, 부작용은 보이지 않았다.
도 1～도 3에 실시예 2, 비교예 1 및 비교예 2에 있어서의 병리 조직 사진을 도시한다. 도 1(A)는 실시예 2의 병리 조직 사진(배율 32배)이고, 도 1(B)는 실시예 2의 병리 조직 사진(배율 80배)이다. 도 2(A)는 비교예 1의 병리 조직 사진(배율 32배)이고, 도 2(B)는 비교예 1의 병리 조직 사진(배율 80배)이다. 도 3(A)는 비교예 2의 병리 조직 사진(배율 32배)이고, 도 3(B)는 비교예 2의 병리 조직 사진(배율 80배)이다.
도 1에 도시하는 것과 같이, 상기 균체 함유 사료를 섭취시킨 실시예 2에서는 궤양 형성이 억제되고, 상피의 재생이 촉진되었다. 한편, 도 1에 도시하는 박편은, 궤양 형성의 조직학적 스코어가 1이고, 재생 상피의 조직학적 스코어가 4이다. 이에 대하여, 도 2에 도시하는 것과 같이, 상기 균체 함유 사료를 섭취시키지 않은 비교예 1에서는, 조직 표면(타원으로 둘러싼 부분)에 궤양 형성이 확인되고, 상피의 재생은 거의 촉진되지 않았다. 또, 도 2에 도시하는 박편은, 궤양 형성의 조직학적 스코어가 4이고, 재생 상피의 조직학적 스코어가 1이다. 또한, 도 3에 도시하는 것과 같이, 상기 균체 함유 사료 및 상기 DSS 함유수를 섭취시키지 않은 비교예 2에서는, 궤양 형성 및 상피의 재생은 확인되지 않고, 궤양 형성 및 재생 상피 모두 조직학적 스코어는 0이었다.
<실시예 3>
본 예에서는, 덱스트란황산나트륨(DSS) 유발 대장염 모델 마우스를 사용하여, 염증성 장질환에의 홍색 비황세균의 투여량에 의한 영향을 조직학적으로 평가했다.
(균체 분말의 조제)
본 예에서는, 실시예 1과 같은 식으로 하여 균체 분말을 조제했다.
(경구 투여 시험)
경구 투여 시험에는, 5주령의 ICR계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 3군(각 군 2-4 마리)을 이용했다. 또한, 상기 마우스의 대장염 유발용으로, 덱스트란황산나트륨(분자량 36000-50000, ICN 바이오메디칼즈사 제조)을 5 w/v% 농도로 함유시킨 DSS 함유수를 조제했다. 상기 각 군의 마우스에게, 상기 DSS 함유수를 자유롭게 섭취하게 하여, 실시예 1과 동일한 균체 분말을 소정량(1, 6 및 10 mg/kg, p.o.)으로 1일 1회, 7일간 투여했다.
(조직학적 평가)
적출한 결장부를 10 v/v% 포르말린액으로 고정하여, 통상의 방법에 의해 파라핀 박편을 제작하고, 헤마톡실린 염색 후, 광학현미경을 이용하여 조직학적으로 관찰했다. 궤양 형성, 염증 세포 침윤, 점막 상피의 종대, 재생 상피 및 점막의 과잉 증생(增生)의 조직학적 소견을 실시예 1과 같은 스코어를 이용하여 수치화하여 각 군의 평균치를 산출했다.
<비교예 3>
본 예에서는, 상기 균체 분말을 경구 투여하지 않은 것 이외에는 실시예 3과 같은 식으로 DSS 대장염 유발 마우스 3 마리에 상기 DSS 함유수를 섭취하게 하여, 궤양 형성, 염증 세포 침윤 및 재생 상피에 관해서 조직학적으로 평가했다.
하기 표 7에 실시예 3 및 비교예 3에 있어서의 궤양 형성, 염증 세포 침윤 및 재생 상피의 조직학적 소견 스코어의 평균치를 나타낸다. 한편, 동 표에 있어서 괄호 안의 숫자는 각 군에 투여한 균체 분말의 상기 소정량(mg/kg, p.o.)이다. 동 표에 나타내는 것과 같이, 실시예 3은 비교예 3과 비교하여, 궤양 형성이 억제되고, 이 억제에 대응하여, 재생 상피 형성도 억제되었다. 또한, 실시예 3에 있어서, 상기 균체 분말을 1일당 6 또는 10 mg/kg, p.o. 투여한 군에서는, 염증 세포의 침윤 억제도 확인되었다. 또한, 실시예 3에 있어서, 7일간에 걸쳐, 상기 균체 분말 1～10 mg/kg, p.o.을 투여했지만, 부작용은 보이지 않았다.
<실시예 4>
본 예에서는, 실시예 1과 같은 식으로 조제한 균체 분말에 관해서 다음과 같은 식으로 사염화탄소(THC)에 의한 간 장해 유발 모델 마우스를 이용한 경구 투여시험을 하여, 간 장해 예방 효과를 평가했다.
경구 투여 시험에는, 5주령의 ICR계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 3군(각 군 3 마리)을 이용했다. 상기 각 군에, 상기 균체 분말 10 mg/kg, p.o.을 1일 1회, 7일간 투여했다. 그리고, 간 장해를 유발시키기 위해서, 최종 투여 24시간 후에, 소정량(20, 100 및 500 mg/kg, p.o.)의 사염화탄소(THC, 와코쥰야쿠사 제조)를 상기 각 군에 투여했다. 그리고, 상기 THC 투여 24시간 후에 혈액을 채취하여, 상기 혈액 중의 GOT 활성(카르멘 단위)을 측정하여, 상기 각 군의 GOT 평균치를 산출했다. 또한, 컨트롤로서, 상기 균체 분말 및 상기 THC를 경구 투여하지 않은 것 이외에는 상기 각 군과 같은 식으로 혈액 중의 GOT 활성을 측정하여 GOT 평균치를 산출했다. 그리고, 하기 식(1)을 이용하여 상기 각 군의 GOT 상대 활성치를 산출했다.
GOT 상대 활성치(%)=(각 군의 GOT 평균치)/(컨트롤의 GOT 평균치)×100 (1)
<비교예 4>
본 예에서는, 상기 균체 분말을 경구 투여하지 않은 것 이외에는 실시예 4와 같은 식으로 경구 투여 시험을 했다.
하기 표 8에 실시예 4 및 비교예 4에 있어서의 THC 투여량(mg/kg, p.o.)별 GOT 상대 활성치(%)를 나타낸다. 한편, 동 표에 있어서 괄호 안의 숫자는 상기 혈액 중의 GOT 측정치의 평균치이다. 동 표에 나타내는 것과 같이, THC 20 mg/kg, p.o. 투여시에 있어서의 상기 GOT 상대 활성치는, 실시예 4에서는 100.3%이었던데 대하여, 비교예 4에서는 200.0%였다. 그리고, THC 100 mg/kg, p.o. 투여시에 있어서의 상기 GOT 상대 활성치는, 실시예 4에서는 216.2%이었던데 대하여, 비교예 4에서는 435.4%였다. 더욱이, THC 500 mg/kg, p.o. 투여시에 있어서의 상기 GOT 상대 활성치는, 실시예 4에서는 311.3%이었던데 대하여, 비교예 4에서는 572.4%였다. 즉, 실시예 4는 비교예 4와 비교하여, GOT 활성이 약 1/2배로 억제되어, 간 장해 억제 효과가 확인되었다. 또한, 실시예 4에 있어서, 7일간에 걸쳐, 상기 균체 분말 10 mg/kg, p.o.을 투여했지만, 부작용은 보이지 않았다.
<실시예 5>
본 예에서는, 실시예 1과 같은 식으로 조제한 균체 분말에 관해서 다음과 같은 식으로 사염화탄소(THC)에 의한 간 장해 유발 모델 마우스를 이용한 경구 투여 시험을 하여, 간 장해 예방 효과를 평가했다.
경구 투여 시험에는, 5주령의 ICR계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 3군(각 군 3 마리)을 이용했다. 상기 각 군에, 소정량(3, 6 및 10 mg/kg, p.o.)의 상기 균체 분말을 1일 1회, 7일간 투여했다. 그리고, 간 장해를 유발시키기 위해서, 최종 투여 24시간 후에, 사염화탄소(THC, 와코쥰야쿠사 제조) 100 mg/kg, p.o.을 투여했다. 그리고, 상기 THC 투여 24시간 후에 혈액을 채취하여, 상기 혈액 중의 GOT 활성(카르멘 단위)을 측정하여, 상기 각 군의 GOT 평균치를 산출했다. 또한, 컨트롤로서, 상기 균체 분말 및 상기 THC를 경구 투여하지 않은 것 이외에는 상기 균체 분말 투여군과 같은 식으로 혈액 중의 GOT 활성을 측정하여 GOT 평균치를 산출했다. 그리고, 실시예 4와 같은 식으로 상기 각 군의 GOT 상대 활성치를 산출했다.
<비교예 5>
본 예에서는, 5주령의 ICR계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 3 마리를 이용하여, 상기 균체 분말을 경구 투여하지 않은 것 이외에는 실시예 5와 같은 식으로 경구 투여 시험을 하여, GOT 상대 활성치를 산출했다.
하기 표 9에 실시예 5에 있어서의 균체 분말 투여량(mg/kg, p.o.)별 GOT 상대 활성치(%) 및 비교예 5의 GOT 상대 활성치(%)를 나타낸다. 한편, 동 표에 있어서, 괄호 안의 숫자는 상기 혈액 중의 GOT 측정치의 평균치이다. 동 표에 나타내는 것과 같이, 균체 분말 3～10 mg/kg, p.o.를 투여한 실시예 5의 각 군은, 비교예 5와 비교하여, GOT 활성이 억제되고, 간 장해 억제 효과가 확인되었다. 또한, 실시예 5에 있어서, 7일간에 걸쳐, 상기 균체 분말 3～10 mg/kg, p.o.을 투여했지만, 부작용은 보이지 않았다.
<실시예 6>
본 예에서는, 실시예 1과 같은 식으로 조제한 균체 분말에 관해서 다음과 같은 식으로 사염화탄소(THC)에 의한 간 장해 유발 모델 마우스를 이용한 경구 투여 시험을 하여, 그 효과를 조직학적으로 평가했다.
(간 장해 유발 모델 마우스를 이용한 경구 투여 시험)
본 예에서는, 상기 균체 분말 10 mg/kg, p.o.을 1일 1회, 1일간 또는 7일간 투여하고, 최종 투여 24시간 후에, 사염화탄소(THC, 와코쥰야쿠사 제조) 100 mg/kg, p.o.을 투여한 것 이외에는 실시예 4와 같은 식으로 경구 투여 시험을 했다. 또한, 상기 균체 분말 및 상기 THC를 경구 투여하지 않는 별도의 군(3 마리)을 컨트롤로 했다.
(조직학적 평가)
상기 THC 투여 24시간 후에 간장을 적출했다. 그리고, 적출한 간장을 10 v/v% 포르말린액으로 고정하여, 통상의 방법에 의해 파라핀 박편를 제작하고, 헤마톡실린 염색 후, 광학현미경을 이용하여 조직학적으로 관찰했다. 상기 간장의 소엽중심성의 간 세포 괴사 및 염증 세포 침윤의 조직학적 소견을 실시예 1과 같은 스코어를 이용하여 수치화하여, 각 군 및 컨트롤의 평균치를 산출했다.
<비교예 6>
본 예에서는, 상기 균체 분말을 경구 투여하지 않은 것 이외에는 실시예 6과 같은 식으로 경구 투여 시험을 하여, 간장의 소엽중심성의 간 세포 괴사 및 염증 세포 침윤에 관해서 조직학적으로 평가했다.
하기 표 10에, 실시예 6 및 비교예 6에 있어서의 상기 간장의 소엽중심성의 간 세포 괴사 및 염증 세포 침윤의 조직학적 소견 스코어의 평균치를 나타낸다. 한편, 동 표에 있어서, 괄호 안의 일수는 상기 균체 분말의 투여 일수이다. 동 표에 나타내는 것과 같이, 실시예 6은, 비교예 6과 비교하여, 소엽중심성의 간 세포 괴사 및 염증 세포의 침윤이 억제되었다. 즉, 상기 균체 분말의 경구 투여에 의해 THC 유발성 간 장해가 억제되었다. 또한, 실시예 6에 있어서, 1～7일간에 걸쳐, 상기 균체 분말 10 mg/kg, p.o.을 투여했지만, 부작용은 보이지 않았다.
<실시예 7>
본 예에서는, 실시예 1과 같은 식으로 조제한 균체 분말에 관해서 다음과 같은 식으로 난알부민에 의한 알레르기 반응 모델 마우스를 이용한 경구 투여 시험을 하여, 난알부민에 의한 알레르기 반응에 있어서의 Th1/Th2 밸런스에 미치는 영향을 평가했다.
(혈청 중 IgE 측정)
우선, 생리식염수 0.2 mL에 난알부민(grade V, 시그마사 제조) 2 mg을 용해 후, 수산화알루미늄 겔(No. 019-19501, Lot WKJ 4431, 와코쥰야쿠사 제조) 2 mg을 가하여 현탁시켜, 난알부민/수산화알루미늄 겔을 조제했다. 경구 투여 시험에는, 4주령의 BALB/c계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 5 마리를 이용했다. 상기 각 마우스에게, 상기 균체 분말 10 mg/kg, p.o.을 1일 1회, 2주간 투여했다. 그리고, 상기 균체 분말의 최종 투여일에, 상기 난알부민/수산화알루미늄 겔을 복강 내에 투여했다. 또한, 상기 최종 투여일로부터 10일 후에 추가 면역을 하고, 추가 면역으로부터 1주일 후에 채혈했다. 채취한 혈액으로부터 혈청을 회수하여, ELISA Kit(Bethyl Laboratories사 제조)의 프로토콜에 따라서 상기 혈청 중의 IgE량을 측정하여, 5 마리의 평균치를 산출했다.
(혈청 중 IL-4량 측정)
이 측정에서는, 4주령의 BALB/c계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 2 마리를 이용한 것 이외에는 상기 혈청 중 IgE량 측정과 같은 식으로 상기 균체 분말을 투여하고, 난알부민/수산화알루미늄 겔을 조제하여 투여하고 채혈했다. 그리고, 채취한 혈액으로부터 혈청을 회수하여, IL-4, 마우스, ELISA Kit(96 웰, Bethyl Laboratories사 제조)의 프로토콜에 따라서 상기 혈청 중의 IL-4량을 측정하여, 2 마리의 평균치를 산출했다.
(비장 세포의 배양 상청 중 사이토카인량 측정)
이 측정에서는, 4주령의 BALB/c계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 3 마리를 이용한 것 이외에는, 상기 혈청 중 IgE량 측정과 같은 식으로, 상기 균체 분말을 투여하고, 난알부민/수산화알루미늄 겔을 조제하여 투여했다. 그리고, 추가 면역으로부터 1주일 후에 비장을 채취했다. 상기 비장으로부터 비장 세포를 채취하여, 난알부민 100 ㎍/mL을 첨가한 RPMI 1640 배지(Gibco Laboratories사 제조) 중에 5×106 세포/mL의 밀도로 현탁하여, 공기 95%, 이산화탄소 농도 5%, 37℃ 조건 하에서 3일간 배양했다. 배양 종료 후, 배양 상청을 회수하여, 하기 표 11에 나타내는 각 ELISA Kit(Bethyl Laboratories사 제조)의 프로토콜에 따라서 상청 중의 IFN-γ, IL-2, IL-4 및 IL-5량을 측정하여, 3 마리의 평균치를 산출했다.
<비교예 7>
본 예에서는, 상기 균체 분말을 경구 투여하지 않은 것 이외에는 실시예 7과 같은 식으로 경구 투여 시험을 하여, 혈청 중의 IgE 및 IL-4량을 측정하고, 비장 세포의 배양 상청 중의 IFN-γ, IL-2, IL-4 및 IL-5량을 측정하여, 평균치를 산출했다.
하기 표 12에 실시예 7 및 비교예 7에 있어서의 상기 혈청 중의 IgE량의 평균치를 나타낸다. 동 표에 나타내는 것과 같이, 균체 분말을 투여한 실시예 7은 미투여의 비교예 7과 비교하여 IgE량이 저감했다.
하기 표 13에 실시예 7 및 비교예 7에 있어서의 상기 혈청 중의 IL-4량의 측정 결과를 나타낸다. 동 표에 나타내는 것과 같이, 균체 분말을 투여한 실시예 7은 미투여의 비교예 7과 비교하여 IL-4량이 저감했다. 즉, Th2형 사이토카인인 IL-4량이 억제되고, 또한, 전술한 것과 같이 IgE량이 억제되었기 때문에, 상기 균체 분말은 Th2형 사이토카인의 분비를 억제함으로써, 알레르기 반응을 야기하는 Th1/Th2의 불균형을 개선하는 것이 시사되었다.
하기 표 14에 실시예 7 및 비교예 7에 있어서의 상기 배양 상청 중의 IFN-γ, IL-2, IL-4 및 IL-5량의 측정 결과를 나타낸다. 동 표에 나타내는 것과 같이, 균체 분말을 투여한 실시예 7은, 미투여의 비교예 7과 비교하여, Th1형 사이토카인인 IFN-γ 및 IL-2량이 증가하고, Th2형 사이토카인인 IL-4 및 IL-5량이 감소했다. 즉, 알레르기 반응은 Th2 우위에 의해 야기되는데, 상기 균체 분말은 Th2형 사이토카인의 분비를 억제함으로써, Th1/Th2의 불균형을 개선하여, 항알레르기 작용을 보이는 것이 시사되었다. 또한, 실시예 7에 있어서, 2주간에 걸쳐, 1일 1회, 상기 균체 분말 10 mg/kg, p.o.을 투여했지만, 부작용은 보이지 않았다.
<실시예 8>
본 예에서는, 실시예 1과 같은 식으로 조제한 균체 분말에 관해서 다음과 같은 식으로 난알부민에 의한 피내 염증(부종)을 야기시킨 마우스를 이용한 경구 투여 시험을 하여, 항알레르기 작용을 평가했다.
우선, 난알부민(grade V, 시그마사 제조) 농도를 20 ㎍로 한 것 이외에는 실시예 7과 같은 식으로 난알부민/수산화알루미늄 겔을 조제했다. 4주령의 BALB/c계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 6 마리를 이용한 것 이외에는 실시예 7과 같은 식으로 각 마우스에게 상기 균체 분말 및 상기 난알부민/수산화알루미늄 겔을 투여했다. 상기 균체 분말의 최종 투여일로부터 10일 후에, 각 마우스의 족척에 상기 난알부민/수산화알루미늄 겔 20 μL를 접종했다. 접종 24시간 후에, 상기 족척에 생긴 부종의 용적을 Volume Meter MK-550(무로마치기카이사 제조)을 이용하여 측정하여, 평균치를 산출했다.
<비교예 8-1>
본 예에서는, 무처치군으로서, 상기 마우스를 3 마리 이용하고, 상기 균체 분말 및 상기 난알부민/수산화알루미늄 겔 모두 투여하지 않은 것 이외에는 실시예 8과 같은 식으로 경구 투여 시험을 하여, 상기 족척에 생긴 부종의 용적을 측정하여 평균치를 산출했다.
<비교예 8-2>
본 예에서는, 균체 미투여군으로서, 상기 균체 분말을 경구 투여하지 않은 것 이외에는 실시예 8과 같은 식으로 경구 투여 시험을 하여, 상기 족척에 생긴 부종의 용적을 측정하여 평균치를 산출했다.
도 4의 그래프에, 실시예 8, 비교예 8-1 및 비교예 8-2에 있어서의 상기 부종 용적의 측정 결과를 도시한다. 동 도면의 그래프에 있어서, 종축은 상기 부종 용적의 평균치(mL)이다. 동 도면에 도시하는 것과 같이, 각 예의 부종 용적은 비교예 8-1(무처치군)이 0.35 mL, 비교예 8-2(균체 미투여군)이 0.95 mL, 실시예 8이 0.63 mL였다. 따라서, 균체 분말을 투여한 실시예 8은 미투여의 비교예 8-2와 비교하여 부종 용적이 억제되었다. 즉, 상기 균체 분말은 피내 면역에 의한 알레르기 반응에 대하여 항알레르기 작용을 보였다. 또한, 실시예 8에 있어서, 2주간에 걸쳐, 1일 1회, 상기 균체 분말 10 mg/kg, p.o.을 투여했지만, 부작용은 보이지 않았다.
<실시예 9>
본 예에서는, 실시예 1과 같은 식으로 조제한 균체 분말에 관해서 다음과 같은 식으로, 관절류머티즘 모델인 아쥬반트 관절염 래트를 이용한 경구 투여 시험을 하여, 관절류머티즘(자기면역 질환)에의 영향을 평가했다.
우선, 유동 파라핀(호에이가카쿠사 제조) 0.1 mL에 결핵균(M. buturicum, Lot 0640-33, Difco사 제조) 0.6 mg을 현탁하여, 완전 아쥬반트를 조제했다. 경구 투여 시험에는, 5주령의 Wistar계 수컷 래트(니혼에스엘씨사 제조, 150-160 g) 5 마리를 이용했다. 각 래트의 후지 족척 내에 상기 아쥬반트 0.1 mL를 접종했다. 상기 각 래트에 상기 접종일로부터 상기 균체 분말 20 mg/kg, p.o.을 1일 1회, 21일간 투여했다. 그리고, 상기 접종일로부터 3, 17 및 21일째에, 족척에 생긴 부종의 용적을 Volume Meter MK-550(무로마치기카이사 제조)를 이용하여 측정하여 평균치를 산출했다. 또한, 같은 날에, 연X선 장치를 이용하여, 후지의 족근골, 중족골 및 지골을 촬영하여, 아쥬반트 관절염에 의한 뼈 병변상을 형태 관찰했다.
<비교예 9-1>
본 예에서는, 무처치군으로서, 상기 균체 분말을 투여하지 않은 것 이외에는 실시예 9와 같은 식으로 경구 투여 시험을 하여, 상기 부종 용적을 측정하여 평균치를 산출하고, 형태 관찰했다.
<비교예 9-2>
본 예에서는, 양성 컨트롤군으로서, 상기 균체 분말 대신에, 항염증제인 인도메타신(시그마사 제조) 0.1 mg/kg, p.o.을 투여한 것 이외에는 실시예 9와 같은 식으로 경구 투여 시험을 하여, 상기 부종 용적을 측정하여 평균치를 산출하고, 형태 관찰했다.
도 5의 그래프에, 실시예 9, 비교예 9-1 및 비교예 9-2에 있어서의 상기 부종 용적의 측정 결과를 도시한다. 동 도면의 그래프에 있어서, 종축은 부종 용적의 평균치(mL)이며, 횡축은 접종 후의 일수(일)이다. 또한, 각 막대는 좌측으로부터 차례로, 비교예 9-1, 실시예 9 및 비교예 9-2의 결과이다. 동 도면에 도시하는 것과 같이, 접종 후 17일째 및 21일째에 있어서, 실시예 9(균체 분말 투여군)는, 비교예 8-2(양성 컨트롤군)와 마찬가지로, 비교예 9-1(무처치군)에 비해서 부종 용적이 억제되었다. 즉, 균체 분말을 투여한 실시예 9에서는, 미투여의 비교예 9-1에 비해서, 아쥬반트 관절염에 의한 부종 형성이 인도메타신을 투여한 비교예 9-2와 마찬가지로 억제되었다.
도 6의 사진에 상기 각 예에 있어서의 후지의 뼈 병변상을 나타낸다. 도 6(A)는 실시예 9, 도 6(B)는 비교예 9-1, 도 6(C)는 비교예 9-2의 사진이다. 도 6(B)에 도시하는 것과 같이, 비교예 9-1(무처치군)에서는, 아쥬반트 관절염에 의한 뼈 병변(화살표부)이 관찰되었다. 이에 대하여, 도 6의 (A) 및 (C)에 도시하는 것과 같이, 균체 분말을 투여한 실시예 9는, 인도메타신을 투여한 비교예 9-2와 마찬가지로, 아쥬반트 관절염에 의한 염증 및 뼈 병변이 억제되었다. 이와 같이, 본 발명의 균체 분말은 만성 관절류머티즘 등의 자기면역 질환의 예방 및 개선에 유용하다고 생각되었다. 또한, 실시예 9에 있어서, 21일간에 걸쳐, 1일 1회, 상기 균체 분말 20 mg/kg, p.o.을 투여했지만, 부작용은 보이지 않았다.
<실시예 10>
본 예에서는, 실시예 1과 같은 식으로 조제한 균체 분말에 관해서 다음과 같은 식으로 난알부민에 의한 알레르기 반응 모델 마우스를 이용한 경구 투여 시험을 하여, 난알부민에 의한 알레르기 반응에 있어서의 히스타민 유리에 미치는 영향을 평가했다.
4주령의 BALB/c계 암컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조) 19 마리를 이용한 것 이외에는 실시예 7에 있어서의 상기 혈청 중 IgE량 측정과 같은 식으로 상기 균체 분말을 투여하고, 상기 난알부민/수산화알루미늄 겔을 조제하여 투여하고, 채혈했다. 그리고, 채취한 혈액으로부터 혈청을 회수하여, 히스타민 ELISA Kit(Immunotech사 제조)의 프로토콜에 따라서 상기 혈청 중의 히스타민량을 측정하여 평균치를 산출했다.
<비교예 10-1>
본 예에서는, 상기 마우스 15 마리를 이용하고, 상기 균체 분말을 경구 투여하지 않은 것 이외에는 실시예 10과 같은 식으로 경구 투여 시험을 하여, 혈청 중의 히스타민량을 측정하여 평균치를 산출했다.
<비교예 10-2>
본 예에서는, 상기 마우스 13 마리를 이용하고, 상기 난알부민/수산화알루미늄 겔 및 균체 분말을 경구 투여하지 않은 것 이외에는 실시예 10과 같은 식으로 경구 투여 시험을 하여, 혈청 중의 히스타민량을 측정하여 평균치를 산출했다.
도 7 및 하기 표 15에 실시예 10, 비교예 10-1 및 비교예 10-2에 있어서의 상기 혈청 중의 히스타민량의 평균치의 결과를 도시한다. 도 7 및 하기 표 15에 나타내는 것과 같이, 균체 분말을 투여한 실시예 10은 미투여의 비교예 10-1에 비하여 히스타민량이 저감했다. 이와 같이, 균체 분말의 투여에 의한 히스타민 유리의 억제가 확인되었다.
<실시예 11>
본 예에서는, 실시예 1과 같은 식으로 조제한 균체 분말에 의한 지구력 향상·항피로 효과를 평가했다.
4주령의 ddY계 수컷 마우스(니혼에스엘씨사 제조)에 관해서 다음과 같은 식으로 현수법을 행하여, 현수 지속 시간이 40～60초인 마우스를 추출했다. 한편, 상기 현수법은 다음과 같이 실시했다. 우선, 수평으로 배치한 현수용 막대에, 체중의 10 중량%에 해당하는 추를 뒷발에 가중한 상태에서, 상기 마우스를 앞발로 매달리게 하여, 현수 지속 시간(초)을 측정했다.
농도가 1 mg/mL가 되도록, 상기 균체 분말을 주사용 생리식염수에 용해하여 시료를 조제했다. 추출한 10 마리의 마우스에게, 1일 1회 10일간, 상기 시료를 투여량이 10 mg/kg, p.o./day가 되도록 마우스 체중 10 g당 0.1 mL를 경구 투여했다.
시료 투여 11일 후, 상기 현수법에 의해 현수 지속 시간을 측정했다. 이 측정을 1회째의 측정으로 했다. 또한, 상기 1회째의 측정 30분 후에, 재차 상기 현수법에 의해 현수 지속 시간을 측정했다. 이 측정을 2회째의 측정으로 했다.
<비교예 11>
본 예에서는, 상기 균체 분말을 경구 투여하지 않은 것 이외에는 실시예 11과 같은 식으로 경구 투여하여, 상기 현수법에 의한 현수 지속 시간을 측정했다.
도 8에 실시예 11 및 비교예 11에 있어서의 현수 지속 시간의 측정 결과의 그래프를 도시한다. 도 8의 그래프에 있어서, 종축은 현수 지속 시간(초)이며, 횡축은 좌측에서부터 차례로, 1회째의 측정 결과, 2회째의 측정 결과이다. 또한, 도 8의 그래프에 있어서, 흰 막대는 비교예 11(N군)의 측정 결과이고, 검은 막대는 실시예 11(T군)의 측정 결과이다.
도 8에 도시하는 것과 같이, 시료를 10일간 투여한 실시예 11(T군)의 1회째의 현수 지속 시간은 39.2초이고, 비교예 11(N군)은 31.4초였다. 즉, 1회째의 측정에 있어서, 실시예 11은 비교예 11에 비해서 현수 지속 시간이 1.2배 연장되었다. 2회째의 측정에서는, 실시예 11(T군)의 현수 지속 시간은 36.8초이고, 비교예 11(N군)은 17.2초였다. 즉, 2회째의 측정에 있어서, 실시예 11은 비교예 11에 비해서 현수 지속 시간이 2.1배 연장되어, 양자의 차는 유의적이었다(P=0.0034). 이와 같이, 상기 균체 분말을 함유한 시료의 10일간의 경구 투여에 의해 지구력 향상 및 항피로 효과가 나타났다.
<실시예 12>
본 예에서는, 상기 균체 분말을 포함하는 상기 시료의 투여 기간을 20일간으로 한 것 이외에는 실시예 11과 같은 식으로 경구 투여하여, 상기 현수법에 의한 현수 지속 시간을 측정했다.
<비교예 12>
본 예에서는, 상기 균체 분말을 경구 투여하지 않은 것 이외에는 실시예 12와 같은 식으로 경구 투여하여, 상기 현수법에 의한 현수 지속 시간을 측정했다.
도 9에 실시예 12 및 비교예 12에 있어서의 현수 지속 시간의 측정 결과의 그래프를 도시한다. 도 9의 그래프에 있어서, 종축은 현수 지속 시간(초)이며, 횡축은 좌측에서부터 차례로, 1회째의 측정 결과, 2회째의 측정 결과이다. 또한, 도 9의 그래프에 있어서, 흰 막대는 비교예 12(N군)의 측정 결과이고, 검은 막대는 실시예 12(T군)의 측정 결과이다.
도 9에 도시하는 것과 같이, 시료를 20일간 투여한 실시예 12(T군)의 1회째의 현수 지속 시간은 68.2초이며, 비교예 12(N군)는 54.3초였다. 즉, 1회째의 측정에 있어서, 실시예 12는 비교예 12에 비해서 현수 지속 시간이 1.2배 연장되었다. 2회째의 측정에서는, 실시예 12(T군)의 현수 지속 시간은 57.1초이며, 비교예 12(N군)는 26.8초였다. 즉, 2회째의 측정에 있어서, 실시예 12는 비교예 12에 비해서 현수 지속 시간이 2.1배 연장되어, 양자의 차는 유의적이었다(P=0.0001). 이와 같이, 상기 균체 분말을 함유한 시료의 20일간의 경구 투여에 의해 지구력 향상 및 항피로 효과가 나타났다.
실시예 1～10 및 비교예 1～10으로부터 분명한 것과 같이, 본 발명의 홍색 비황세균의 섭취에 의해, 대장에 있어서, 궤양 형성, 염증 세포 침윤 및 점막 상피의 종대가 억제되고, 또한 상피의 재생이 촉진되어, 염증성 질환이 예방 및 개선되었다. 본 발명의 홍색 비황세균의 섭취에 의해, 간장에 있어서, 소엽중심성의 간 세포 괴사 및 염증 세포의 침윤이 억제되어, 염증성 질환이 예방되었다. 본 발명의 홍색 비황세균의 섭취에 의해, 혈청 중의 IgE량 및 히스타민량이 저감되어, Th2형 사이토카인의 분비가 억제되고, Th1/Th2의 불균형이 개선되어, 알레르기가 억제되었다. 본 발명의 홍색 비황세균의 섭취에 의해, 피내 면역에 의한 알레르기 반응이 억제되고, 또 자기면역 질환이 예방 및 개선되었다. 또한, 실시예 11, 12 및 비교예 11, 12로부터 분명한 것과 같이, 본 발명의 홍색 비황세균의 섭취에 의해, 지구력이 향상되고, 피로가 억제되었다. 본 발명의 홍색 비황세균은 장기간 섭취에 의한 부작용이 없고, 높은 안전성을 보였다.
산업상 이용가능성
이상과 같이, 본 발명의 홍색 비황세균은, 궤양 형성의 억제, 염증 세포 침윤의 억제, 점막 상피 종대의 억제, 상피 재생, 간 세포 괴사의 억제 및 간 세포 종대의 촉진, 혈청 중 IgE량 및 히스타민량의 저감, Th2형 사이토카인 분비의 억제, Th1/Th2 불균형의 개선, 알레르기 반응의 억제, 자기면역 질환의 억제, 지구력의 향상, 항피로 등의 각종 효과를 지니고, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 예방 및 개선하여, 지구력을 향상시키고, 피로를 억제할 수 있다. 또한, 본 발명의 홍색 비황세균은 안전성이 높기 때문에, 병에 걸리기 전부터 예방 목적으로 투여할 수 있으며, 또한 장기간에 걸쳐 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 예방 및 개선, 지구력 향상 및 항피로에 유용하고 또한 안정성이 높은 예방 개선제, 지구력 향상제, 항피로제, 의약품 및 음식품을 제공할 수 있으며, 그 적용 범위는 제한되지 않고 넓다.
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gatccatagc tggtttgaga ggatgatcag ccacactggg actgagacac ggcccagact 300
cctacgggag gcagcagtgg ggaatcttag acaatgggcg caagcctgat ctagccatgc 360
cgcgtgatcg atgaaggcct tagggttgta aagatctttc aggtgggaag ataatgacgg 420
taccaccaga agaagccccg gctaactccg tgccagcagc cgcggtaata cggagggggc 480
tagcgttatt cggaattact gggcgtaaag cgcacgtagg cggactggaa agtcaggggt 540
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actctgggga aactgccggt gataagccgg aggaaggtgt ggatgacgtc aagtcctcat 1140
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Claims (22)
- 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 개선제로서,
홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하고,
상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 하는 예방 개선제. - 제1항에 있어서, 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)가 하기 (1)～(30)의 균학적 특징을 갖는 예방 개선제:
(1) 세포의 형태 : 간상형 또는 난형
(2) 다형성 : 없음
(3) 세포의 크기 : 0.8 ㎛×1.0 ㎛
(4) 운동성의 유무 : 있음
(5) 포자의 유무: 없음
(6) 보통 한천 배양에 있어서의 광택 : 있음
(7) 보통 한천 배양에 있어서의 색소 생산 : 있음
(8) 보통 부용 배양에 있어서의 표면 발육의 유무 : 없음
(9) 보통 부용 배양에 있어서의 배지 혼탁의 유무 : 있음
(10) 젤라틴 천자 배양에 있어서의 젤라틴 액화 : 음성
(11) 리트머스 밀크 배양에 있어서의 응고 : 없음
(12) 리트머스 밀크 배양에 있어서의 액화 : 없음
(13) 그램 염색성 : 음성
(14) 질산염의 환원 : 없음
(15) 탈질 반응 : 없음 또는 있음
(16) MR 테스트 : 음성
(17) 인돌 생산 : 없음
(18) 황화수소의 생성 : 없음
(19) 전분의 가수분해 : 없음
(20) 시트르산의 이용(Christensen) : 없음
(21) 무기 질소원의 이용(암모늄염) : 있음
(22) 카탈라아제의 생성 : 양성
(23) 옥시다아제의 생성 : 양성
(24) 혐기적 생육성 : 있음
(25) O-F 테스트(산화/발효) : 음성/음성
(26) β-갈락토시다아제 활성 : 음성
(27) 아르기닌 디히드롤라아제 활성 : 음성
(28) 리신 데카르복실라아제 활성 : 음성
(29) 트립토판 데아미나아제 활성 : 음성
(30) 젤라티나아제 활성 : 음성 - 제1항에 있어서, 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)의 16S rRNA의 염기 서열이 서열 번호 1로 나타내어지는 염기 서열인 예방 개선제.
- 제1항에 있어서, 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)가 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans) BP0899주(수탁 번호 NITE BP-644)인 예방 개선제.
- 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하고,
상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 하는 지구력 향상제. - 제5항에 있어서, 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)가 하기 (1)～(30)의 균학적 특징을 갖는 지구력 향상제:
(1) 세포의 형태 : 간상형 또는 난형
(2) 다형성 : 없음
(3) 세포의 크기 : 0.8 ㎛×1.0 ㎛
(4) 운동성의 유무 : 있음
(5) 포자의 유무 : 없음
(6) 보통 한천 배양에 있어서의 광택 : 있음
(7) 보통 한천 배양에 있어서의 색소 생산 : 있음
(8) 보통 부용 배양에 있어서의 표면 발육의 유무 : 없음
(9) 보통 부용 배양에 있어서의 배지 혼탁의 유무 : 있음
(10) 젤라틴 천자 배양에 있어서의 젤라틴 액화 : 음성
(11) 리트머스 밀크 배양에 있어서의 응고 : 없음
(12) 리트머스 밀크 배양에 있어서의 액화 : 없음
(13) 그램 염색성 : 음성
(14) 질산염의 환원 : 없음
(15) 탈질 반응 : 없음 또는 있음
(16) MR 테스트 : 음성
(17) 인돌 생산 : 없음
(18) 황화수소의 생성 : 없음
(19) 전분의 가수분해 : 없음
(20) 시트르산의 이용(Christensen) : 없음
(21) 무기 질소원의 이용(암모늄염) : 있음
(22) 카탈라아제의 생성 : 양성
(23) 옥시다아제의 생성 : 양성
(24) 혐기적 생육성 : 있음
(25) O-F 테스트(산화/발효) : 음성/음성
(26) β-갈락토시다아제 활성 : 음성
(27) 아르기닌 디히드롤라아제 활성 : 음성
(28) 리신 데카르복실라아제 활성 : 음성
(29) 트립토판 데아미나아제 활성 : 음성
(30) 젤라티나아제 활성 : 음성 - 제5항에 있어서, 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)의 16S rRNA의 염기 서열이 서열 번호 1로 나타내어지는 염기 서열인 지구력 향상제.
- 제5항에 있어서, 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)가 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans) BP0899주(수탁 번호 NITE BP-644)인 지구력 향상제.
- 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하고,
상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 하는 항피로제. - 제9항에 있어서, 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)가 하기 (1)～(30)의 균학적 특징을 갖는 항피로제:
(1) 세포의 형태 : 간상형 또는 난형
(2) 다형성 : 없음
(3) 세포의 크기 : 0.8 ㎛×1.0 ㎛
(4) 운동성의 유무 : 있음
(5) 포자의 유무 : 없음
(6) 보통 한천 배양에 있어서의 광택 : 있음
(7) 보통 한천 배양에 있어서의 색소 생산 : 있음
(8) 보통 부용 배양에 있어서의 표면 발육의 유무 : 없음
(9) 보통 부용 배양에 있어서의 배지 혼탁의 유무 : 있음
(10) 젤라틴 천자 배양에 있어서의 젤라틴 액화 : 음성
(11) 리트머스 밀크 배양에 있어서의 응고 : 없음
(12) 리트머스 밀크 배양에 있어서의 액화 : 없음
(13) 그램 염색성 : 음성
(14) 질산염의 환원 : 없음
(15) 탈질 반응 : 없음 또는 있음
(16) MR 테스트 : 음성
(17) 인돌 생산 : 없음
(18) 황화수소의 생성 : 없음
(19) 전분의 가수분해 : 없음
(20) 시트르산의 이용(Christensen) : 없음
(21) 무기 질소원의 이용(암모늄염) : 있음
(22) 카탈라아제의 생성 : 양성
(23) 옥시다아제의 생성 : 양성
(24) 혐기적 생육성 : 있음
(25) O-F 테스트(산화/발효) : 음성/음성
(26) β-갈락토시다아제 활성 : 음성
(27) 아르기닌 디히드롤라아제 활성 : 음성
(28) 리신 데카르복실라아제 활성 : 음성
(29) 트립토판 데아미나아제 활성 : 음성
(30) 젤라티나아제 활성 : 음성 - 제9항에 있어서, 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)의 16S rRNA의 염기 서열이 서열 번호 1로 나타내어지는 염기 서열인 항피로제.
- 제9항에 있어서, 상기 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)가 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans) BP0899주(수탁 번호 NITE BP-644)인 항피로제.
- 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약품으로서,
제1항에 기재한 예방 개선제를 포함하는 의약품. - 제5항에 기재한 지구력 향상제 및 제9항에 기재한 항피로제의 적어도 한쪽을 포함하는 의약품.
- 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 개선의 기능을 갖는 음식품으로서,
제1항에 기재한 예방 개선제를 포함하는 음식품. - 제5항에 기재한 지구력 향상제 및 제9항에 기재한 항피로제의 적어도 한쪽을 포함하는 음식품.
- 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans) BP0899주(수탁 번호 NITE BP-644)인 것을 특징으로 하는 홍색 비황세균.
- 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 개선 방법으로서,
홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하는 예방 개선제를 투여하는 공정을 포함하고,
상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 하는 예방 개선 방법. - 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하는 지구력 향상제를 투여하는 공정을 포함하고,
상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 하는 지구력 향상 방법. - 홍색 비황세균 및 상기 홍색 비황세균의 배양물의 적어도 한쪽을 포함하는 항피로제를 투여하는 공정을 포함하고,
상기 홍색 비황세균이 로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)를 포함하는 것을 특징으로 하는 항피로 방법. - 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자기면역 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 개선 방법에 사용하기 위한 홍색 비황세균(로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)) 또는 그 배양물.
- 지구력 향상 방법 및 항피로 방법의 적어도 한쪽에 사용하기 위한 홍색 비황세균(로도박터 아조토포르만스(Rhodobacter azotoformans)) 또는 그 배양물.
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