CN102917715A - 疾病的预防改善剂、持久力提高剂、抗疲劳剂、以及使用它们的药品和饮食品 - Google Patents

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Abstract

本发明提供对选自由炎症性疾病、过敏性疾病及自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的预防改善有用、且安全性高的红色非硫细菌。其特征在于，其为选自由炎症性疾病、过敏性疾病及自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的预防改善剂，含有红色非硫细菌和前述红色非硫细菌的培养物中的至少一者，前述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)。

Description

疾病的预防改善剂、持久力提高剂、抗疲劳剂、以及使用它们的药品和饮食品
技术领域
本发明涉及疾病的预防改善剂、持久力提高剂、抗疲劳剂、以及使用了它们的药品和饮食品。
背景技术
已知，对于生物体的恒常性而言，免疫系统、神经系统以及内分泌系统等网络的平衡较为重要。并且，炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病、癌症、感染症等疾病的发病原因之一被认为是该网络平衡的紊乱。另外，疲劳包括各种类型，大至伴随恶性肿瘤、感染症、慢性疲劳综合症等重大疾病的疲劳，小至日常生活中来源于精神、肉体的压力的通常的疲劳。
以往，炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病等的预防改善剂、持久力提高剂以及抗疲劳剂大多在具有效果的同时具有副作用，因此难以长期使用。因此，着眼于有效性和安全性的兼顾，报告有例如利用了白灵菇(Pleurotus nebrodesis)的预防改善剂(例如，参照专利文献1)。
另一方面，报告有为了改善非健康者的健康状态而利用由红色光合细菌和乳酸菌的混合培养所产生的代谢产物的健康食品(参照专利文献2)。该健康食品的效能和安全性优异，但期望进一步提高性能的预防改善剂、持久力改善剂和抗疲劳剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2006-241115号公报
专利文献2：国际公开第01/60977号
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供对于炎症性疾病、过敏性疾病或自身免疫疾病的预防和改善有用且安全性高的预防改善剂、持久力提高剂和抗疲劳剂。
用于解决问题的方案
为了达成前述目的，本发明的预防改善剂的特征在于，其为选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的预防改善剂，其含有红色非硫细菌和前述红色非硫细菌的培养物中的至少一者，前述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)。
本发明的持久力提高剂和抗疲劳剂的特征在于，其含有红色非硫细菌和前述红色非硫细菌的培养物中的至少一者，前述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)。
发明的效果
为了达成前述目的，本发明人反复进行了一系列的研究，结果发现了具有如下活性的新型红色非硫细菌，所述活性为：溃疡的抑制活性、炎症细胞浸润的抑制、粘膜上皮肿大的抑制、上皮再生、血清中IgE量及组胺量的降低、Th2型细胞因子分泌的抑制、Th1/Th2不平衡的改善、过敏性反应的抑制、自身免疫疾病的抑制、持久力提高、抗疲劳等的活性，从而完成了本发明。本发明的红色非硫细菌对于选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的预防和改善、持久力提高以及抗疲劳有用。另外，本发明的红色非硫细菌的安全性高，因此可在患病前以预防为目的进行投与，并且可以长时间投与。
附图说明
图1为实施例2中的结肠组织切片的病理组织照片。图1的(A)为实施例2的病理组织照片(倍率32倍)，图1的(B)为实施例2的病理组织照片(倍率80倍)。
图2为比较例1中的结肠组织切片的病理组织照片。图2的(A)为比较例1的病理组织照片(倍率32倍)，图2的(B)为比较例1的病理组织照片(倍率80倍)。
图3为比较例2中的结肠组织切片的病理组织照片。图3的(A)为比较例2的病理组织照片(倍率32倍)，图3的(B)为比较例2的病理组织照片(倍率80倍)。
图4为表示实施例8、比较例8-1及比较例8-2中的浮肿体积的平均值的图。
图5为表示实施例9、比较例9-1及比较例9-2中的浮肿体积的平均值的图。
图6为实施例9、比较例9-1及比较例9-2中的后肢的软X射线照片。
图7为表示实施例10、比较例10-1及比较例10-2中的血清中组胺量的平均值的图。
图8为表示实施例11中的悬垂法的测定结果的图。
图9为表示实施例12中的悬垂法的测定结果的图。
具体实施方式
在本发明的预防改善剂、持久力提高剂和抗疲劳剂中，固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)优选具有下述(1)～(30)的细菌学特征。作为具有这样的细菌学特征的菌，例如可列举出固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)BP 0899株。需要说明的是，前述BP 0899株以保藏号NITE P-644保藏(保藏日：2008年9月12日)于独立行政法人制品评价技术基盘机构专利生物保藏中心(日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8)，进而，以保藏号NITE BP-644进行了国际保藏(移管日：2010年10月27日)。
(1)细胞的形状：杆状形或卵形
(2)多形性：无
(3)细胞的大小：0.8μm×1.0μm
(4)运动性的有无：有
(5)孢子的有无：无
(6)普通琼脂培养时的光泽：有
(7)普通琼脂培养时的色素产生：有
(8)普通肉汤培养时的表面发育的有无：无
(9)普通肉汤培养时的培养基浑浊的有无：有
(10)明胶穿刺培养时的明胶液化：阴性
(11)石蕊牛乳培养时的凝固：无
(12)石蕊牛乳培养时的液化：无
(13)革兰氏染色性：阴性
(14)硝酸盐的还原：无
(15)脱氮反应：有
(16)MR试验：阴性
(17)吲哚产生：无
(18)硫化氢的生成：无
(19)淀粉的水解：无
(20)柠檬酸的利用(Christensen（克氏）)：无
(21)无机氮源的利用(铵盐)：有
(22)过氧化氢酶的生成：阳性
(23)氧化酶的生成：阳性
(24)厌氧生育性：有
(25)O-F试验(氧化/发酵)：阴性/阴性
(26)β-半乳糖苷酶活性：阴性
(27)精氨酸双水解酶活性：阴性
(28)赖氨酸脱羧酶活性：阴性
(29)色氨酸脱氨酶活性：阴性
(30)明胶酶活性：阴性
本发明的预防改善剂、持久力提高剂及抗疲劳剂中，固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)的16S rRNA的碱基序列优选为序列号1所示的碱基序列。
本发明的第一药品的特征在于，其为用于预防或治疗选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的药品，其含有本发明的预防改善剂。
本发明的第二药品的特征在于，含有本发明的持久力提高剂和抗疲劳剂中的至少一者。
本发明的第一饮食品的特征在于，其为具有预防或改善选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的机能的饮食品，其包含本发明的预防改善剂。
本发明的第二饮食品的特征在于，其含有本发明的持久力提高剂和抗疲劳剂中的至少一者。
本发明的红色非硫细菌的特征在于，其为固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)BP 0899株(保藏号NITE BP-644)。
本发明的预防改善方法的特征在于，其为选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的预防改善方法，包括投与含有红色非硫细菌和前述红色非硫细菌的培养物中的至少一者的预防改善剂的工序，前述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)。
本发明的持久力提高方法的特征在于，包括投与含有红色非硫细菌和前述红色非硫细菌的培养物中的至少一者的持久力提高剂的工序，前述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans)。
本发明的抗疲劳方法的特征在于，包括投与含有红色非硫细菌和前述红色非硫细菌的培养物中的至少一者的抗疲劳剂的工序，前述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans)。
本发明的第一红色非硫细菌(固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans))或其培养物为：用于选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的预防改善方法的红色非硫细菌(固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans))或其培养物。
本发明的第二红色非硫细菌(固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans))或其培养物为：用于持久力提高方法和抗疲劳方法中的至少一者的红色非硫细菌(固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans))或其培养物。
本发明的第一用途为：红色非硫细菌(固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans))或其培养物用于预防改善选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的用途。
本发明的第二用途为：红色非硫细菌(固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans))或其培养物用于持久力提高和抗疲劳中的至少一者的用途。
以下详细说明本发明。
本发明中，持久力提高是指包括例如抑制肉体对负荷的持久力的降低、提高肉体对负荷的持久力等。前述持久力可列举出例如进行各活动时的持久力，具体而言，例如，可列举出进行劳动、体育运动等活动时的持久力、进行日常生活的各活动时的持久力等。
本发明中，抗疲劳意味着例如疲劳症状的预防、减轻、恢复或改善。前述疲劳可列举出例如因劳动、体育运动等活动而产生的疲劳、因日常生活的各活动而产生的疲劳、因疾病而产生的疲劳等。前述疲劳可包括例如倦怠感。
本发明中，前述持久力提高和前述抗疲劳例如也可以称为体力提高。前述体力提高具体而言可列举出例如体力的维持、降低抑制、提高等。
本发明中，前述持久力提高和抗疲劳的效果可归因于例如由前述红色非硫细菌所带来的抗炎效果。前述抗炎效果例如可以通过利用前述红色非硫细菌抑制炎症性细胞因子的表达从而实现。作为前述炎症性细胞因子，没有特别限制，例如可列举出IL-1、IFN等。
以往的抗疲劳剂一般而言例如营养补给的因素较高。与此相对，例如，本发明的持久力提高剂和抗疲劳剂可以为紧紧抓住疲劳为炎症症状的一环这点并从抗炎症这一免疫学途径来调整疲劳成因物质的制剂。
本发明的预防改善剂的特征在于，如前所述，其为选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的预防改善剂，含有红色非硫细菌和前述红色非硫细菌的培养物中的至少一者，前述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)。另外，本发明的持久力提高剂和抗疲劳剂的特征在于，如前所述，含有红色非硫细菌和前述红色非硫细菌的培养物中的至少一者，前述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)。
＜细菌＞
本发明中，属于前述红色非硫细菌的前述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)如前所述优选具有下述(1)～(30)的细菌学特征。具有这样的细菌学特征的前述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)可以称为例如本发明的前述红色非硫细菌。作为具有这样的细菌学特征的具体的细菌，如前所述例如可列举出固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)BP 0899株(保藏号NITE BP-644)。
(1)细胞的形状：杆状形或卵形
(2)多形性：无
(3)细胞的大小：0.8μm×1.0μm
(4)运动性的有无：有
(5)孢子的有无：无
(6)普通琼脂培养时的光泽：有
(7)普通琼脂培养时的色素产生：有
(8)普通肉汤培养时的表面发育的有无：无
(9)普通肉汤培养时的培养基浑浊的有无：有
(10)明胶穿刺培养时的明胶液化：阴性
(11)石蕊牛乳培养时的凝固：无
(12)石蕊牛乳培养时的液化：无
(13)革兰氏染色性：阴性
(14)硝酸盐的还原：无
(15)脱氮反应：有
(16)MR试验：阴性
(17)吲哚产生：无
(18)硫化氢的生成：无
(19)淀粉的水解：无
(20)柠檬酸的利用(Christensen)：无
(21)无机氮源的利用(铵盐)：有
(22)过氧化氢酶的生成：阳性
(23)氧化酶的生成：阳性
(24)厌氧生育性：有
(25)O-F试验(氧化/发酵)：阴性/阴性
(26)β-半乳糖苷酶活性：阴性
(27)精氨酸双水解酶活性：阴性
(28)赖氨酸脱羧酶活性：阴性
(29)色氨酸脱氨酶活性：阴性
(30)明胶酶活性：阴性
前述红色非硫细菌在暗处的需氧培养条件下，也可以进一步显示例如下述(31)的表所示的性质。需要说明的是，该表中“-”表示没有产生，“＋”表示产生。
(31)基于糖类的产酸和产气
Figure BDA00002021552500091
前述细菌学特征例如可以由前培养后进一步进行本培养而得到的结果来评价。前述前培养例如可以在普通琼脂培养基中接种前述红色非硫细菌，在30℃下进行24小时培养。前述本培养的条件可以根据各细菌学特征的评价方法来适当设定。具体而言，前述(1)～(5)的培养条件例如为使用普通琼脂培养基在30℃下、暗处的需氧培养，前述(6)～(7)的培养条件例如为使用普通肉汤培养基在30℃下、明处的厌氧培养，前述(8)～(12)的培养条件例如为使用各培养基在30℃下、暗处的需氧培养，前述(13)、(14)、(16)、(17)、(19)～(23)、(25)的氧化试验、(26)、(29)、(30)和(31)例如为暗处的需氧培养，(15)、(18)、(24)、(25)的发酵试验、(27)和(28)例如为暗处的厌氧培养。作为这些细菌学特征的试验方法，没有特别限制，可采用以往公知的方法。具体而言，例如，可列举出Barrow G.I.以及Feltham R.K.A.著“Cowan and Steel‘s Manual for the Identification of MedicalBacteria.”(英国)3rd edition Cambridge University Press 1993年、坂崎等著“新细菌培养基学讲座·下”(东京)第二版近大出版1988年、长谷川编著“微生物的分类和鉴定(下)”(东京)学会出版中心1985年、土壤微生物研究会编“新编土壤微生物学实验”(东京)养贤堂1992年等中记载的方法。前述(15)的试验方法可以采用例如前述“微生物的分类和鉴定(下)”记载的驹形等的方法、使用了Giltay培养基的前述“新编土壤微生物学实验”记载的方法、使用了PYN培养基的下水法等。前述驹形等的方法将在使用1%硝酸钠肉汁的厌氧培养条件下确认到了生育和气体生成的情况判定为脱氮反应阳性。使用了前述Giltay培养基的方法将在使用插入有达拉姆氏管的前述Giltay培养基(pH7.0~7.2)的厌氧培养条件下产生气体和显色为深蓝色的情况判定为脱氮反应阳性。需要说明的是，前述Giltay培养基为将A液(KNO31g、天冬酰胺1g、1%溴百里酚蓝·醇溶液5mL和蒸馏水500mL)和B液(柠檬酸钠8.5g、MgSO4·7H2O1g、FeCl3-6H2O0.05g、KH2PO41g、CaCl2-6H2O 0.2g和蒸馏水500mL)混合而成的培养基。另外，前述试验方法可以使用例如市售的细菌鉴定试剂盒。作为前述试剂盒，没有特别限制，例如可以使用细菌鉴定试剂盒API20E(biomerieux公司制)等。
前述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)例如可以进一步具有下述(32)～(40)的菌学的性质。
(32)菌落的颜色：红色
(33)明胶穿刺培养：不生育
(34)VP试验：阴性
(35)柠檬酸的利用(Koser)：有
(36)无机氮源的利用(硝酸盐)：有
(37)脲酶活性：阴性
(38)生育的pH范围：5～9
(39)基于D-甘露醇的产酸：有产生
(40)基于D-甘露醇的产气：无产生
作为前述(32)～(40)的细菌学特征的试验方法，没有特别限定，可以采用以往公知的方法。具体而言，可列举出例如前述文献等中记载的方法。另外，前述试验方法可以使用例如市售的细菌鉴定试剂盒。作为前述试剂盒，没有特别限制，例如可以使用前述的细菌鉴定试剂盒等。
前述红色非硫细菌可以进一步含有例如除了固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)以外的其他的红色非硫细菌。
前述其他的红色非硫细菌没有特别限制，例如可列举出红螺菌(Rhodospirillum)属、红篓菌(Rhodocista)属、红球形菌(Rhodopila)属、红微菌(Rhodomicrobium)属、芽绿菌(Blastochloris)属、红游动菌(Rhodoplanes)属、红菌(Rhodobium)属、红环菌(Rhodocyclus)属、红育菌(Rhodoferax)属、红假单胞菌(Rhodopseudomonas)属等的细菌。
另外，前述其他的红色非硫细菌例如也可以为前述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)以外的红杆菌(Rhodobacter)属的细菌。
作为前述红色非硫细菌的采集源，没有特别限定，例如可列举出土壤、海水、河水、湖水、沼水等。另外，作为前述土壤，例如可列举出陆地、海底、河底、湖底和沼底的土、砂以及泥土等，没有特别限定。
作为前述红色非硫细菌的分离方法，例如，可以使用以往公知的采集法、培养法等，没有特别限制。作为前述分离方法，例如，采集源为湖水时，可以用过滤器等过滤所采集的湖水，将该滤液在琼脂培养基等中培养，从所得到的菌落中分离前述红色非硫细菌。另外，例如，采集源为泥土时，可以将采集的泥土用缓冲液等悬浮后，将该悬浮液离心分离，将所得到的上清在琼脂培养基等中培养，从所得到的菌落中分离前述红色非硫细菌。前述分离而得的红色非硫细菌可以进一步在例如液体培养基中培养。
本发明的预防改善剂、持久力提高剂和抗疲劳剂除了前述红色非硫细菌以外，可以进一步含有其他细菌等。作为前述其他细菌，没有特别限定，例如可列举出乳酸菌、酵母等，优选为乳酸菌。
作为前述乳酸菌，没有特别限定，例如可列举出嗜酸乳酸杆菌(Lactobacillus acidphilus)、干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus  bulgaricus)、瑞士乳杆菌(Lactobacillushelveticus)、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)、乳链球菌(Streptococcus lactis)等，优选嗜酸乳酸杆菌(Lactobacillus acidphilus)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)、乳链球菌(Streptococcus lactis)等。
作为前述酵母，没有特别限定，例如可列举出酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、卡尔斯伯酵母(Saccharomycescarlsbergensis)、椭圆酵母(Saccharomyces ellipsoideus)、鲁氏酵母(Saccharomyces rouxii)等。
在前述红色非硫细菌的培养中，培养基没有特别限定，例如可列举出添加了低级脂肪酸的培养基、添加了苹果酸的培养基、L-干燥标准品复原用培养基802“DAIGO”(日本制药公司制)、MYS培养基(平石以及北川，Bulletin of the Japanese Societyof Scientific Fisheries，1984年，50卷，11号，p.1929-1937)、改变MYS培养基、生育用培养基等，优选添加了低级脂肪酸的培养基、添加了苹果酸的培养基、L-干燥标准品复原用培养基802“DAIGO”(日本制药公司制)。
作为前述添加了低级脂肪酸的培养基和前述添加了苹果酸的培养基，例如可列举出在下述表1的基础培养基中添加了生物素、维生素B 1、烟酸、低级脂肪酸或苹果酸的钠盐的培养基。作为前述低级脂肪酸，没有特别限制，例如优选醋酸、丙酸、乳酸等。
表1
Figure BDA00002021552500141
作为前述改变MYS培养基、生育用培养基，例如可列举出下述表2和表3的组成的培养基。
表2
Figure BDA00002021552500142
表3
Figure BDA00002021552500151
在前述培养中，温度范围没有特别限定，例如为23～39℃，优选为30℃。
另外，在前述培养中，pH范围没有特别限定，例如为pH5.5~8.5的范围，优选为pH6.0~8.5的范围，更优选为pH7.0。
前述培养例如既可以在需氧的条件下进行，也可以在厌氧的条件下进行，没有特别限制，优选在厌氧的条件下。另外，前述培养时的光照条件也没有特别限定，例如既可以为黑暗条件，也可以为照明条件，优选在2000勒克司～10000勒克司的照度下。前述培养例如可以在密闭照明式培养槽内进行。另外，可以使用前述密闭照明式培养槽内具备的搅拌装置边搅拌培养液边进行培养。
前述培养时间没有特别限定，例如可以为前述红色非硫细菌的增殖达到稳定期为止的时间。在前述红色非硫细菌的增殖于约72小时以内达到定常期的培养条件下时，前述培养时间例如可以为72小时。
需要说明的是，在前述红色非硫细菌的培养中，例如，可以仅培养前述红色非硫细菌，进而也可以同时将其他细菌混合培养。作为前述其他细菌，没有特别限制，例如可列举出前述的乳酸菌、酵母等。
如前所述，前述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)的16S rRNA的碱基序列优选为序列号1所示的碱基序列。作为具有这种16S rRNA的碱基序列的具体的红色非硫细菌，例如可列举出固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)BP 0899株(保藏号NITE BP-644)。
前述16S rRNA的碱基序列例如可以由利用前述方法等分离和培养的前述红色非硫细菌中提取DNA、使用引物等来测定。前述DNA的提取和前述碱基序列的测定方法例如可以使用通常方法，没有特别限制。另外，前述引物没有特别限制，例如可列举出以下的引物等。
(引物)
9F    (序列号2)
5’-GAGTTTGATCCTGGCTCAG-3’
339F  (序列号3)
5’-CTCCTACGGGAGGCAGCAG-3’
785F  (序列号4)
5’-GGATTAGATACCCTGGTAGTC-3’
1099F(序列号5)
5’-GCAACGAGCGCAACCC-3’
536R (序列号6)
5’-GTATTACCGCGGCTGCTG-3’
802R (序列号7)
5’-TACCAGGGTATCTAATCC-3’
1242R(序列号8)
5’-CCATTGTAGCACGTGT-3’
1541R(序列号9)
5’-AAGGAGGTGATCCAGCC-3’
具有前述(1)～(30)的菌学的性质、或其碱基序列为序列号1所示的碱基序列的16S rRNA中的至少一者的固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)例如可以称为本发明的前述红色非硫细菌。
＜培养物＞
作为前述红色非硫细菌的培养物，例如可列举出前述红色非硫细菌的菌体、前述红色非硫细菌的培养上清、前述红色非硫细菌的菌体提取物等，没有特别限定。另外，本发明的预防改善剂、持久力提高剂和抗疲劳剂可以进一步含有前述红色非硫细菌以外的细菌的培养物。作为前述红色非硫细菌以外的细菌的培养物，没有特别限定，例如可列举出前述其他细菌的菌体、前述其他细菌的培养上清、前述其他细菌的菌体提取物等。作为前述红色非硫细菌以外的细菌的培养物，具体而言，例如可列举出前述的乳酸菌、酵母等的干燥菌体、提取物等。
前述培养物例如可以为前述菌体的处理物、前述培养上清的处理物、前述菌体提取物的处理物等，没有特别限定。作为前述处理物，没有特别限定，例如可列举出前述培养物的浓缩物、干燥物、冷冻干燥物、溶剂处理物、表面活性剂处理物、酶处理物、蛋白质分级物、超声波处理物、磨碎处理物等。另外，前述培养物可以为例如前述菌体、前述培养上清、前述菌体提取物、前述菌体的处理物、前述培养上清的处理物、前述菌体提取物的处理物等的混合物。作为前述混合物，可以以任意的组合和比率进行混合，没有特别限制。作为前述组合，没有特别限制，例如可列举出前述菌体和前述培养上清的混合物等。
本发明的预防改善剂、持久力提高剂和抗疲劳剂可以进一步含有例如添加剂等其他的成分。作为前述添加剂，没有特别限定，例如可列举出稳定化剂等。前述预防改善剂、持久力提高剂和抗疲劳剂的制造方法没有特别限定，例如可以采用通常使用的制剂化技术等。
本发明的预防改善剂如前所述为预防改善选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的预防改善剂，含有前述红色非硫细菌和前述红色非硫细菌的培养物中的至少一者。需要说明的是，本发明中，预防改善是指具有预防和改善中的至少一种效果。因此，本发明的预防改善剂包括“预防和改善剂”、“预防剂”和“改善剂”。
作为前述炎症性疾病，例如可列举出内脏、皮肤、关节、中枢神经系统等的炎症性疾病，没有特别限定。作为前述炎症性疾病的具体例子，例如可列举出溃疡性结肠炎及克罗恩式病等炎症性肠疾病、牛皮癣及皮炎等炎症性皮肤疾病、脑炎、肝炎、肾炎、肺炎、支气管炎、血管炎、脑膜炎、甲状腺炎、糖尿病、炎症性胆汁疾病、伴随炎症的癌症等，没有特别限定。通过预防改善前述炎症性疾病时的抗炎效果，伴随炎症的疼痛的镇痛效果也得以发挥。
作为前述过敏性疾病，没有特别限制，例如可列举出I型过敏性疾病、II型过敏性疾病、III型过敏性疾病、IV型过敏性疾病、V型过敏性疾病等，优选为I型过敏性疾病或IV型过敏性疾病。作为前述I型过敏性疾病，没有特别限制，具体而言，可列举出例如荨麻疹、花粉症、哮喘、PIE综合症(嗜酸性细胞增多性肺浸润)、异位性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、食物过敏、药物过敏、过敏反应等。作为前述IV型过敏性疾病，没有特别限制，具体而言，可列举出例如接触性皮炎等。
作为前述自身免疫疾病，例如可列举出类风湿关节炎、红斑狼疮、多发性硬化症、全身性硬化症、牛皮癣性关节炎、感染症、干燥综合症等，没有特别限定。
本发明的预防改善剂例如只要预防改善前述炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病之中的至少一种疾病即可，也可以预防改善多种疾病。另外，本发明的预防改善剂可以进一步预防改善其他疾病。作为前述其他疾病，没有特别限定，例如可列举出循环系统疾病、癌症、感染症等。
作为前述循环系统疾病，没有特别限制，例如可列举出高血压症、心肌梗塞、心绞痛、动脉硬化等。
作为前述癌症，没有特别限制，例如可列举出肺癌、肝癌、胃肠癌症、肾癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、骨癌等。
作为前述感染症，没有特别限制，例如可列举出肝炎病毒、流感病毒、人类免疫缺陷病毒等各种病毒的感染症，MRSA(耐甲氧西林金葡菌)、溶血性链球菌、支原体等的感染症等。
＜药品＞
本发明的第一药品是用于预防或治疗选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的药品，除了含有本发明的预防改善剂以外，没有任何限制。本发明的第一药品可以进一步含有本发明的持久力提高剂和抗疲劳剂中的至少一者。另外，本发明的第二药品除了含有本发明的持久力提高剂和抗疲劳剂中的至少一者以外，没有任何限制。本发明的第二药品还可以进一步含有本发明的预防改善剂。这以后，有时将本发明的第一药品和第二药品总称为“药品”。本发明中，药品包括药品、准药品。另外，本发明的药品可以进一步含有其他的预防改善剂、持久力提高剂、抗疲劳剂。作为前述其他的预防改善剂，没有特别限制，例如可列举出前述的其他疾病的预防改善剂等。作为前述其他的持久力提高剂、抗疲劳剂，没有特别限制。
前述药品的剂型，例如可列举出散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、含片、液剂等，没有特别限制。另外，前述药品的组成没有特别限定，除了前述预防改善剂、持久力提高剂、抗疲劳剂以外，例如还可以含有赋形剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、吸收促进剂、乳化剂、稳定化剂、防腐剂等各种添加剂等。另外，前述药品可以通过通常所使用的制剂化技术等来制造。作为投与前述药品的动物种类，没有特别限制，例如可列举出人，或者猴、牛、猪、狗、猫等非人类的哺乳类，鸡等鸟类，鱼贝类等。作为前述投与方法，没有特别限定，例如可列举出经口投与或非经口投与，前述非经口投与例如可列举出经皮吸收、注射、栓剂投与等。前述药品的投与量例如可以根据动物种类、年龄等适当设定，没有特别限制。在本发明的预防改善方法、持久力提高方法和抗疲劳方法中，投与方法和投与对象等例如相同。
＜饮食品＞
本发明的第一饮食品为具有预防或改善选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的机能的饮食品，除了含有本发明的预防改善剂以外，没有任何限制。本发明的第一饮食品可以进一步含有本发明的持久力提高剂和抗疲劳剂中的至少一者。另外，本发明的第二饮食品除了含有本发明的持久力提高剂和抗疲劳剂中的至少一者以外，没有任何限制。本发明的第二饮食品可以进一步含有本发明的预防改善剂。这以后，有时将本发明的第一饮食品和第二饮食品总称为“饮食品”。本发明中，饮食品包括一般食品、保健机能食品。作为前述一般食品，没有特别限定，例如可列举出谷物加工食品、蔬菜加工食品、水果加工食品、肉食加工食品、水产品加工食品、乳制品、饮料、健康食品等。另外，本发明的饮食品还可以含有前述预防改善剂、持久力提高剂、抗疲劳剂作为例如原材料、添加剂等。作为前述谷物加工食品，没有特别限制，例如可列举出小麦粉、米粉、谷麦条、煎饼、年糕块、饼干等。作为前述蔬菜加工食品，没有特别限制，例如可列举出蔬菜糊、干燥蔬菜、蔬菜汤等。作为前述水果加工食品，没有特别限制，例如可列举出果泥、干燥水果等。作为前述肉食加工食品，没有特别限制，例如可列举出火腿、培根、香肠等。作为前述水产品加工食品，没有特别限制，例如可列举出咸烹海味、腌干物、鱼肉香肠、鱼肉山芋饼、鱼糕、圆筒状鱼糕等。作为前述乳制品，没有特别限制，例如可列举出乳饮料、酸奶、冰淇淋、奶酪等。作为前述饮料，没有特别限制，例如可列举出清凉饮料、绿茶、红茶、咖啡等。另外，前述保健机能食品通常也称为机能性食品。作为前述保健机能食品，例如可列举出特定保健用食品、营养机能食品等。
作为前述饮食品的组成，没有特别限定，除了前述预防改善剂、持久力提高剂、抗疲劳剂以外，例如可列举出各种食品原材料、助剂、稳定化剂等。另外，前述饮食品可以通过通常所使用的制剂化技术等来制造。前述饮食品的对象动物种类没有特别限制，例如可列举出人，或猴、牛、猪、狗、猫等非人类的哺乳类，鸡等鸟类，鱼贝类等。
实施例
接着，对本发明的实施例进行说明。但是，本发明不限定于下述的实施例。
＜实施例1＞
本例中，使用葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎模型小鼠，对红色非硫细菌对炎症性肠疾病的效果进行组织学评价。
(菌体的培养)
首先，向下述表4所示组成的基础培养基中添加0.4重量%的醋酸钠、5重量%的蔗糖，调整pH至7.0，调制菌体用培养基。向密闭照明式培养槽中加入前述菌体用培养基，按照成为20体积%的方式添加菌浓度为1×106细胞/cm3的固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)BP0899(保藏号NITE BP-644)的菌液，在30℃下搅拌培养7天。培养完成后，使用连续式离心分离机(Sharpless-Type)从所得到的培养液中回收菌体，调整菌浓度至1×1011细胞/cm3并冷冻保存。
表4
Figure BDA00002021552500221
(菌体粉末的调制)
将冷冻保存的菌体自然解冻，分注至抽吸瓶中。使用冷冻干燥机(株式会社宝制作所制)将前述抽吸瓶内的菌体在-45℃下冷冻20分钟。冷冻后，将该抽吸瓶与冷却至-45℃的收集器连接，在室温(20～30℃)、4～6Pa条件下干燥，得到冷冻干燥菌体。使用螺旋桨式粉碎机(协立理工株式会社制)以18000rpm的螺旋桨转速将前述冷冻干燥菌体粉碎，调制菌体粉末。
(混在饲料中投与的试验(a dose mixed in feed))
在混在饲料中投与的试验中，使用3只5周龄的ICR系雌性小鼠(Japan SLC,Inc公司制)。为了用于前述小鼠的结肠炎诱导用途，调制以5w/v%浓度含有葡聚糖硫酸钠(分子量36000-50000，ICN Biomedicals公司制)的含DSS的水。另外，向小鼠饲育用粉末饲料(Japan clea公司制，CF-2)中以0.1重量%的比例添加前述菌体粉末，调制含菌体的饲料。使前述小鼠摄取不含DSS的水和前述含菌体的饲料1周，然后使小鼠摄取前述含DSS的水和前述含菌体的饲料7天。在摄取前述含DSS的水开始后的第8天，摘取前述小鼠的结肠部。
(组织学评价)
以10v/v%的福尔马林溶液固定摘出的结肠部，通过常规方法制作石蜡薄片。将前述薄片用苏木精染色后，使用光学显微镜进行组织学观察。用下述表所示的得分将炎症细胞浸润和粘膜上皮肿大等组织学的观察结果数值化，计算平均值。
(组织学的观察结果得分)
Figure BDA00002021552500231
Figure BDA00002021552500241
＜实施例2＞
本例中，使前述不含DSS的水和含菌体的饲料的摄取期间为4周，除此以外，与实施例1同样地对5只5周龄的ICR系雌性小鼠(Japan SLC公司制)投与水和饲料，对溃疡形成以及再生上皮进行组织学评价。
＜比较例1＞
本例中，使之摄取不含前述红色非硫细菌的小鼠饲育用粉末饲料(Japan clea公司制，CF-2)，以代替前述含菌体的饲料，除此以外，与实施例1同样地使4只5周龄的ICR系雌性小鼠(Japan SLC公司制)摄取水和饲料，对溃疡形成、炎症细胞浸润、粘膜上皮肿大以及再生上皮进行组织学评价。
＜比较例2＞
本例中，给予前述不含DSS的水，以代替前述含DSS的水，不诱导DSS导致的结肠炎，除此以外，与比较例1同样地使1只5周龄的ICR系雌性小鼠(Japan SLC公司制)摄取水和饲料，对溃疡形成、炎症细胞浸润、粘膜上皮肿大以及再生上皮进行组织学评价。
下述表5显示实施例1、比较例1以及比较例2中的炎症细胞浸润以及粘膜上皮肿大的组织学观察结果的得分的平均值。如该表所示的那样，实施例1与比较例1相比，可确认到抑制了炎症细胞浸润和粘膜上皮肿大。另外，实施例1中，虽然摄取前述含菌体的饲料2周，但未确认到副作用。
表5
Figure BDA00002021552500251
下述表6显示实施例2、比较例1和比较例2中的溃疡形成和再生上皮的组织学观察结果的得分的平均值。如该表所示的那样，实施例2与比较例1相比，抑制了溃疡的形成，促进了上皮的再生。该结果被认为是由于溃疡的迅速修复而促进了上皮的再生。另外，实施例2中，虽然摄取前述含菌体的饲料5周，但未确认到副作用。
表6
Figure BDA00002021552500252
图1～3中显示实施例2、比较例1和比较例2中的病理组织照片。图1的(A)为实施例2的病理组织照片(倍率32倍)，图1的(B)为实施例2的病理组织照片(倍率80倍)。图2的(A)为比较例1的病理组织照片(倍率32倍)，图2的(B)为比较例1的病理组织照片(倍率80倍)。图3的(A)为比较例2的病理组织照片(倍率32倍)，图3的(B)为比较例2的病理组织照片(倍率80倍)。
如图1所示的那样，摄取了前述含菌体的饲料的实施例2抑制了溃疡形成、促进了上皮的再生。需要说明的是，图1所示的薄片，溃疡形成的组织学得分为1，再生上皮的组织学得分为4。与此相对，如图2所示的那样，未摄取前述含菌体的饲料的比较例1，在组织表面(椭圆包围的部分)确认到溃疡形成，上皮的再生几乎未被促进。需要说明的是，图2所示的薄片，溃疡形成的组织学得分为4，再生上皮的组织学得分为1。另外，如图3所示的那样，未摄取前述含菌体的饲料和前述含D S S的水的比较例2未确认到溃疡形成和上皮的再生，溃疡形成和再生上皮的组织学得分均为0。
＜实施例3＞
本例中，使用葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎模型小鼠，对红色非硫细菌的投与量给炎症性肠疾病带来的影响进行组织学评价。
(菌体粉末的调制)
本例中，与实施例1同样地调制菌体粉末。
(经口投与试验)
经口投与试验使用3组(各组2-4只)5周龄的ICR系雌性小鼠(Japan SLC公司制)。另外，为了用于前述小鼠的结肠炎诱导用途，调制以5w/v%的浓度含有葡聚糖硫酸钠(分子量36000-50000，ICN Biomedicals公司制)的含DSS的水。使前述各组小鼠自由摄取前述含DSS的水，与实施例1同样地以规定量(1、6和10mg/kg,p.o.)1天1次地投与菌体粉末7天。
(组织学评价)
用10v/v%福尔马林溶液固定摘出的结肠部，利用常规方法制作石蜡薄片，苏木精染色后，使用光学显微镜进行组织学观察。与实施例1同样利用得分将溃疡形成、炎症细胞浸润、粘膜上皮肿大、再生上皮和粘膜的过度增生的组织学的观察结果数值化，计算各组的平均值。
＜比较例3＞
本例中，不经口投与前述菌体粉末，除此以外，与实施例3同样地使3只DSS结肠炎诱导小鼠摄取前述含DSS的水，对溃疡形成、炎症细胞浸润和再生上皮进行组织学评价。
下述表7显示实施例3和比较例3中的溃疡形成、炎症细胞浸润和再生上皮的组织学观察结果的得分的平均值。需要说明的是，该表中，括号内的数字为各组中投与的菌体粉末的前述规定量(mg/kg,p.o.)。如该表所示的那样，实施例3与比较例3相比，抑制了溃疡形成，对应于该抑制，再生上皮形成也受到抑制。另外，实施例3中，在每1天投与6或10mg/kg,p.o.前述菌体粉末的组中还确认到炎症细胞的浸润的抑制。另外，实施例3中，虽然投与1～10mg/kg,p.o.前述菌体粉末7天，但未确认到副作用。
表7
Figure BDA00002021552500271
＜实施例4＞
本例中，对于与实施例1同样调制的菌体粉末，如以下那样，使用四氯化碳(THC)诱导肝损伤模型小鼠进行经口投与试验，评价肝损伤预防效果。
经口投与试验中使用3组(各组3只)5周龄的ICR系雌性小鼠(Japan SLC公司制)。对前述各组1天1次投与7天前述菌体粉末10mg/kg,p.o.。然后，为了诱导肝损伤，在最终投与24小时后，向前述各组投与规定量(20、100和500mg/kg,p.o.)的四氯化碳(THC，和光纯药公司制)。然后，在前述THC投与24小时后采集血液，测定前述血液中的GOT活性(Karmen单位)，计算前述各组的GOT平均值。另外，作为对照，除了不经口投与前述菌体粉末和前述THC以外，与前述各组同样测定血液中的GOT活性，计算GOT平均值。然后，利用下述式(1)，计算前述各组的GOT相对活性值。
GOT相对活性值(%)＝(各组的GOT平均值)/(对照的GOT平均值)×100··(1)
＜比较例4＞
本例中，除了不经口投与前述菌体粉末以外，与实施例4同样地进行经口投与试验。
下述表8显示实施例4和比较例4中的按THC投与量(mg/kg,p.o.)分类的GOT相对活性值(%)。需要说明的是，在该表中，括号内的数字为前述血液中的GOT测定值的平均值。如该表所示的那样，投与20mg/kg,p.o.THC时前述GOT相对活性值在实施例4中为100.3%，与此相对，比较例4中为200.0%。并且，投与100mg/kg,p.o.THC时前述GOT相对活性值在实施例4中为216.2%，与此相对，在比较例4中为435.4%。进而，投与500mg/kg,p.o.THC时前述GOT相对活性值在实施例4中为311.3%，与此相对，在比较例4中为572.4%。即，实施例4与比较例4相比，GOT活性被抑制为约1/2倍，确认到肝损伤抑制效果。另外，实施例4中，虽然投与10mg/kg,p.o.前述菌体粉末7天，但未确认到副作用。
表8
Figure BDA00002021552500281
＜实施例5＞
本例中，对于与实施例1同样地调制的菌体粉末，如以下那样，使用四氯化碳(THC)诱导肝损伤模型小鼠进行经口投与试验，评价肝损伤预防效果。
经口投与试验中，使用3组(各组3只)5周龄的ICR系雌性小鼠(Japan SLC公司制)。向前述各组中投与规定量(3、6及10mg/kg,p.o.)的前述菌体粉末，1天1次，投与7天。然后，为了诱导肝损伤，在最终投与24小时后，投与四氯化碳(THC，和光纯药公司制)100mg/kg,p.o.。然后，在投与前述THC 24小时后采集血液，测定前述血液中的GOT活性(Karmen单元)，计算前述各组的GOT平均值。另外，作为对照，除了不经口投与前述菌体粉末和前述THC以外，与前述投与菌体粉末组同样地测定血液中的GOT活性，计算GOT平均值。然后，与实施例4同样地计算前述各组的GOT相对活性值。
＜比较例5＞
本例中，使用3只5周龄的ICR系雌性小鼠(Japan SLC公司制)，除了不经口投与前述菌体粉末以外，与实施例5同样地进行经口投与试验，计算GOT相对活性值。
下述表9显示了按实施例5中的菌体粉末投与量(mg/kg,p.o.)分类的GOT相对活性值(%)以及比较例5的GOT相对活性值(%)。需要说明的是，在该表中，括号内的数字为前述血液中的GOT测定值的平均值。如该表所示的那样，投与了3～10mg/kg,p.o.菌体粉末的实施例5的各组与比较例5相比，GOT活性得到抑制，确认到肝损伤抑制效果。另外，在实施例5中，虽然投与了3～10mg/kg,p.o.前述菌体粉末7天，但未确认到副作用。
表9
Figure BDA00002021552500301
＜实施例6＞
本例中，对于与实施例1同样地调制的菌体粉末，如以下那样，使用四氯化碳(THC)诱导肝损伤模型小鼠进行经口投与试验，对其效果进行组织学评价。
(使用了诱导肝损伤模型小鼠的经口投与试验)
本例中，投与10mg/kg,p.o.前述菌体粉末，1天1次，投与1天或7天，在最终投与24小时后，投与100mg/kg,p.o.四氯化碳(THC，和光纯药公司制)，除此以外与实施例4同样地进行经口投与试验。另外，将未经口投与前述菌体粉末和前述THC的另一组(3只)作为对照。
(组织学评价)
投与前述THC 24小时后，摘出肝脏。然后，用10v/v%福尔马林溶液固定摘出的肝脏，通过常规方法制作石蜡薄片，苏木精染色后，使用光学显微镜进行组织学观察。与实施例1同样利用得分将前述肝脏的小叶中心性肝细胞坏死和炎症细胞浸润的组织学的观察结果数值化，计算各组和对照的平均值。
＜比较例6＞
本例中，除了未经口投与前述菌体粉末以外，与实施例6同样地进行经口投与试验，对于肝脏的小叶中心性的肝细胞坏死和炎症细胞浸润进行组织学评价。
下述表10显示了实施例6和比较例6中的前述肝脏的小叶中心性的肝细胞坏死和炎症细胞浸润的组织学观察结果的得分的平均值。需要说明的是，在该表中，括号内的天数为前述菌体粉末的投与天数。如该表所示的那样，实施例6与比较例6相比，小叶中心性的肝细胞坏死和炎症细胞的浸润受到抑制。即，通过经口投与前述菌体粉末，THC诱导性肝损伤得以抑制。另外，在实施例6中，虽然投与10mg/kg,p.o.前述菌体粉末1～7天，但未确认到副作用。
表10
＜实施例7＞
本例中，对于与实施例1同样调制的菌体粉末，如以下那样，使用卵清蛋白致敏的过敏反应模型小鼠进行经口投与试验，评价给卵清蛋白致敏的过敏反应中的Th1/Th2平衡所带来的影响。
(血清中IgE测定)
首先，在0.2mL生理盐水中溶解2mg卵清蛋白(grade V，sigma公司制)后，添加2mg氢氧化铝凝胶(No.019-19501，LotWKJ 4431，和光纯药公司制)并使其悬浮，调制卵清蛋白/氢氧化铝凝胶。在经口投与试验中，使用5只4周龄的BALB/c系雌性小鼠(Japan SLC公司制)。给前述各小鼠投与10mg/kg,p.o.前述菌体粉末，1天1次，投与2周。然后，在前述菌体粉末的最终投与日，腹腔内投与前述卵清蛋白/氢氧化铝凝胶。进而，自前述最终投与日起10天后进行追加免疫，自追加免疫1周后进行采血。从采集的血液中回收血清，按照ELISA Kit(Bethyl Laboratories公司制)的说明书，测定前述血清中的IgE量，计算5只的平均值。
(血清中IL-4量测定)
在该测定中，除了使用2只4周龄的BALB/c系雌性小鼠(Japan SLC公司制)以外，与前述血清中IgE量测定同样地投与前述菌体粉末，调制卵清蛋白/氢氧化铝凝胶并投与，采血。然后，从采集的血液中回收血清，按照IL-4、小鼠、ELISAKit(96well，Bethyl Laboratories公司制)的说明书，测定前述血清中的IL-4量，计算2只的平均值。
(脾脏细胞的培养上清中细胞因子量测定)
在该测定中，除了使用3只4周龄的BALB/c系雌性小鼠(Japan SLC公司制)以外，与前述血清中IgE量测定同样地投与前述菌体粉末，调制卵清蛋白/氢氧化铝凝胶并投与。然后，自追加免疫1周后摘取脾脏。从前述脾脏中采集脾脏细胞，在添加了100μg/mL卵清蛋白的RPMI 1640培养基(Gibco Laboratories公司制)中以5×106细胞/mL的密度使其悬浮，在空气95%、二氧化碳浓度5%、37℃条件下培养3天。培养完成后，回收培养上清，按照下述表11所示的各ELISA Kit(Bethyl Laboratories公司制)的说明书，测定上清中的IFN-γ、IL-2、IL-4和IL-5量，计算3只的平均值。
表11
＜比较例7＞
本例中，除了不经口投与前述菌体粉末以外，与实施例7同样地进行经口投与试验，测定血清中的IgE和IL-4量，测定脾脏细胞的培养上清中的IFN-γ、IL-2、IL-4和IL-5量，计算平均值。
下述表12中显示实施例7和比较例7中的前述血清中的IgE量的平均值。如该表所示的那样，投与了菌体粉末的实施例7与未投与的比较例7相比，IgE量降低。
表12
Figure BDA00002021552500332
下述表13显示了实施例7和比较例7中的前述血清中的IL-4量的测定结果。如该表所示的那样，投与了菌体粉末的实施例7与未投与的比较例7相比，IL-4量降低。即，作为Th2型细胞因子的IL-4量受到抑制，进而，如前所述，IgE量受到抑制，因此可知前述菌体粉末通过抑制Th2型细胞因子的分泌，从而可以改善引起过敏反应的Th1/Th2的不平衡。
表13
Figure BDA00002021552500333
下述表14中显示实施例7和比较例7中的前述培养上清中的IFN-γ、IL-2、IL-4和IL-5量的测定结果。如该表所示的那样，投与了菌体粉末的实施例7与未投与的比较例7相比，Th1型细胞因子IFN-γ和IL-2量增加，Th2型细胞因子IL-4和IL-5量减少。即，可知过敏反应是由Th2占优势而引起的，前述菌体粉末通过抑制Th2型细胞因子的分泌，从而改善Th1/Th2的不平衡，而显示抗过敏作用。另外，实施例7中，虽然1天1次地投与10mg/kg,p.o.前述菌体粉末2周，但未确认到副作用。
表14
Figure BDA00002021552500341
＜实施例8＞
本例中，对于与实施例1同样地调制的菌体粉末，如以下那样，使用引起了卵清蛋白所导致的皮内炎症(浮肿)的小鼠进行经口投与试验，评价抗过敏作用。
首先，除了使卵清蛋白(grade V，sigma公司制)浓度为20μg以外，与实施例7同样地调制卵清蛋白/氢氧化铝凝胶。除了使用6只4周龄的BALB/c系雌性小鼠(Japan SLC公司制)以外，与实施例7同样地对各小鼠投与前述菌体粉末和前述卵清蛋白/氢氧化铝凝胶。自前述菌体粉末的最终投与日起10天后，在各小鼠的足底接种20μL前述卵清蛋白/氢氧化铝凝胶。接种24小时后，使用体积计（Volume Meter）MK-550(室町机械公司制)测定前述足底产生的浮肿的体积，计算平均值。
＜比较例8-1＞
本例中，使用3只前述小鼠，前述菌体粉末和前述卵清蛋白/氢氧化铝凝胶均未投与，将其作为未处置组，除此以外与实施例8同样地进行经口投与试验，测定前述足底产生的浮肿的体积，计算平均值。
＜比较例8-2＞
本例中，作为未投与菌体组，除了未经口投与前述菌体粉末以外，与实施例8同样地进行经口投与试验，测定前述足底产生的浮肿的体积，计算平均值。
在图4的表中显示了实施例8、比较例8-1和比较例8-2中的前述浮肿体积的测定结果。在该图的表中，纵轴为前述浮肿体积的平均值(mL)。如该图所示的那样，各例的浮肿体积在比较例8-1(未处置组)中为0.35mL、在比较例8-2(未投与菌体组)中为0.95mL、在实施例8中为0.63mL。因此，投与了菌体粉末的实施例8与未投与的比较例8-2相比，浮肿体积受到抑制。即，前述菌体粉末对于皮内免疫导致的过敏反应显示抗过敏作用。另外，实施例8中，虽然1天1次地投与10mg/kg,p.o.前述菌体粉末2周，但未确认到副作用。
＜实施例9＞
本例中，对于与实施例1同样调制的菌体粉末，如以下那样，使用作为类风湿关节炎模型的佐剂性关节炎大鼠进行经口投与试验，评价对类风湿关节炎(自身免疫疾病)的影响。
首先，向0.1mL的液体石蜡(保荣化学公司制)中悬浮0.6mg结核杆菌(M.buturicum,Lot 0640-33，Difco公司制)，调制完全佐剂。在经口投与试验中，使用5只5周龄的Wistar系雄性大鼠(Japan SLC公司制，150-160g)。在各大鼠的后肢足底内接种前述佐剂0.1mL。自前述接种日起向前述各大鼠投与20mg/kg,p.o.前述菌体粉末，1天1次，投与21天。然后，自前述接种日起第3、17和21天，使用体积计MK-550(室町机械公司制)测定足底产生的浮肿的体积，计算平均值。另外，在同一天，使用软X射线装置，对后肢的跗骨、跖骨和趾骨拍摄照片，观察佐剂性关节炎所导致的骨病变像的形态。
＜比较例9-1＞
本例中，作为未处置组，除了未投与前述菌体粉末以外，与实施例9同样地进行经口投与试验，测定前述浮肿体积计算平均值，进行形态观察。
＜比较例9-2＞
本例中，作为阳性对照组，除了代替前述菌体粉末而投与作为抗炎剂的吲哚美辛(sigma公司制)0.1mg/kg,p.o.以外，与实施例9同样地进行经口投与试验，测定前述浮肿体积计算平均值，进行形态观察。
图5的表中显示实施例9、比较例9-1和比较例9-2中前述浮肿体积的测定结果。在该图的表中，纵轴为浮肿体积的平均值(mL)，横轴为接种后的天数(天)。另外，各柱形图按照从左到右的顺序依次为比较例9-1、实施例9和比较例9-2的结果。如该图所示的那样，在接种后第17天和第21天，实施例9(投与菌体粉末组)与比较例8-2(阳性对照组)同样地与比较例9-1(未处置组)相比，浮肿体积得到抑制。即，投与了菌体粉末的实施例9与未投与的比较例9-1相比，由佐剂性关节炎导致的浮肿形成与投与了吲哚美辛的比较例9-2同样地受到抑制。
图6的照片显示了前述各例中的后肢的骨病变像。图6(A)为实施例9的照片，图6(B)为比较例9-1的照片，图6(C)为比较例9-2的照片。如图6(B)所示的那样，比较例9-1(未处置组)中观察到佐剂性关节炎所导致的骨病变(箭头部)。与此相对，如图6(A)和(C)所示的那样，投与了菌体粉末的实施例9与投与了吲哚美辛的比较例9-2同样地佐剂性关节炎所导致的炎症和骨病变受到抑制。这样，认为本发明的菌体粉末对慢性类风湿关节炎等自身免疫疾病的预防和改善有用。另外，实施例9中虽然1天1次地投与20mg/kg,p.o.前述菌体粉末21天，但未确认到副作用。
＜实施例10＞
本例中，对于与实施例1同样调制的菌体粉末，如以下那样，使用卵清蛋白致敏的过敏反应模型小鼠进行经口投与试验，评价给卵清蛋白致敏的过敏反应中的组胺游离所带来的影响。
除了使用19只4周龄的BALB/c系雌性小鼠(Japan SLC公司制)以外，与实施例7中的前述血清中IgE量测定同样地投与前述菌体粉末，调制前述卵清蛋白/氢氧化铝凝胶并投与，采血。然后，从采集的血液中回收血清，按照组胺ELISA Kit(Immunotech公司制)的说明书，测定前述血清中的组胺量，计算平均值。
＜比较例10-1＞
本例中，除了使用15只前述小鼠、未经口投与前述菌体粉末以外，与实施例10同样地进行经口投与试验，测定血清中的组胺量，计算平均值。
＜比较例10-2＞
本例中，除了使用13只前述小鼠、未经口投与前述卵清蛋白/氢氧化铝凝胶和菌体粉末以外，与实施例10同样地进行经口投与试验，测定血清中的组胺量，计算平均值。
图7和下述表15显示了实施例10、比较例10-1和比较例10-2中的前述血清中的组胺量的平均值的结果。如图7和下述表15所示的那样，投与了菌体粉末的实施例10与未投与的比较例10-1相比，组胺量降低。像这样，确认到菌体粉末的投与抑制了组胺游离。
表15
Figure BDA00002021552500381
＜实施例11＞
本例中，评价与实施例1同样调制的菌体粉末所带来的持久力提高·抗疲劳效果。
对4周龄的ddY系雄性小鼠(Japan SLC公司制)如下述那样进行悬垂法，取出悬垂持续时间为40～60秒的小鼠。需要说明的是，前述悬垂法如以下那样进行。首先，使前述小鼠在后足被施加相当于体重的10%的重物的状态下以前足悬垂在水平配置的悬垂用的棒上，测定悬垂持续时间(秒)。
按照浓度达到1mg/mL的方式，将前述菌体粉末溶解于注射用生理盐水中，调制试样。以每10g小鼠体重为0.1mL的量，对取出的10只小鼠经口投与前述试样，1天1次，投与10天，使投与量达到10mg/kg,p.o./day。
在试样投与11天后，通过前述悬垂法测定悬垂持续时间。将该测定作为第1次测定。进而，在前述第1次测定的30分钟后，再次通过前述悬垂法测定悬垂持续时间。将该测定作为第2次测定。
＜比较例11＞
本例中，除了未经口投与前述菌体粉末以外，与实施例11同样地进行经口投与，利用前述悬垂法测定悬垂持续时间。
图8显示实施例11和比较例11中的悬垂持续时间的测定结果的表。在图8的表中，纵轴为悬垂持续时间(秒)，横轴从左到右依次为第1次的测定结果、第2次的测定结果。另外，在图8的表中，白柱为比较例11(N组)的测定结果，黑柱为实施例11(T组)的测定结果。
如图8所示的那样，投与了10天试样的实施例11(T组)的第1次悬垂持续时间为39.2秒，比较例11(N组)为31.4秒。即，在第1次测定中，实施例11与比较例11相比，悬垂持续时间延长为1.2倍。在第2次测定中，实施例11(T组)的悬垂持续时间为36.8秒，比较例11(N组)为17.2秒。即，在第2次测定中，实施例11与比较例11相比，悬垂持续时间延长为2.1倍，两者的差异具有显著性(P＝0.0034)。这样，通过经口投与该含菌体粉末的试样10天，显示了持久力提高和抗疲劳效果。
＜实施例12＞
本例中，除了使含有前述菌体粉末的前述试样的投与期间为20天以外，与实施例11同样地进行经口投与，利用前述悬垂法测定悬垂持续时间。
＜比较例12＞
本例中，除了未经口投与前述菌体粉末以外，与实施例12同样地进行经口投与，利用前述悬垂法测定悬垂持续时间。
图9为显示实施例12和比较例12中的悬垂持续时间的测定结果的表。在图9的表中，纵轴为悬垂持续时间(秒)，横轴从左至右依次为第1次的测定结果、第2次的测定结果。另外，在图9的表中，白柱为比较例12(N组)的测定结果，黑柱为实施例12(T组)的测定结果。
如图9所示的那样，投与了20天试样的实施例12(T组)的第1次悬垂持续时间为68.2秒，比较例12(N组)为54.3秒。即，在第1次测定中，实施例12与比较例12相比，悬垂持续时间延长为1.2倍。在第2次测定中，实施例12(T组)的悬垂持续时间为57.1秒，比较例12(N组)为26.8秒。即，在第2次测定中，实施例12与比较例12相比，悬垂持续时间延长为2.1倍，两者的差异具有显著性(P＝0.0001)。如此，通过经口投与该含菌体粉末的试样20天，显示了持久力提高和抗疲劳效果。
由实施例1～10和比较例1～10可知，通过摄取本发明的红色非硫细菌，从而能够抑制大肠中的溃疡形成、炎症细胞浸润以及粘膜上皮肿大，进而能够促进上皮的再生，预防和改善炎症性疾病。通过摄取本发明的红色非硫细菌，从而能够抑制肝脏中的小叶中心性的肝细胞坏死以及炎症细胞的浸润，预防炎症性疾病。通过摄取本发明的红色非硫细菌，从而血清中的IgE量和组胺量降低，能够抑制Th2型细胞因子的分泌，改善Th 1/Th2的不平衡，抑制过敏。通过摄取本发明的红色非硫细菌，从而能够抑制皮内免疫导致的过敏反应，此外，能够预防和改善自身免疫疾病。另外，由实施例11、12和比较例11、12可知，通过摄取本发明的红色非硫细菌，从而能够提高持久力、抑制疲劳。本发明的红色非硫细菌没有长期摄取而导致的副作用，显示高的安全性。
产业上的可利用性
如上所述，本发明的红色非硫细菌具有以下各种效果：溃疡形成的抑制、炎症细胞浸润的抑制、粘膜上皮肿大的抑制、上皮再生、肝细胞坏死的抑制以及肝细胞肿大的促进、血清中IgE量和组胺量的降低、Th2型细胞因子分泌的抑制、Th1/Th2不平衡的改善、过敏反应的抑制、自身免疫疾病的抑制、持久力的提高、抗疲劳等各种效果；能够预防和改善选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病、提高持久力、抑制疲劳。另外，本发明的红色非硫细菌的安全性高，可以在患病前以预防为目的进行投与，并且能够长期投与。因此，根据本发明，可提供对于选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的预防和改善、持久力提高以及抗疲劳有用且安全性高的预防改善剂、持久力提高剂、抗疲劳剂、药品和饮食品，其适用范围很广，没有限制。
Figure IDA00002021553100011
Figure IDA00002021553100021
Figure IDA00002021553100031
Figure IDA00002021553100041

Claims (22)

1.一种预防改善剂，其特征在于，其为选自由炎症性疾病、过敏性疾病及自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的预防改善剂，
其含有红色非硫细菌和所述红色非硫细菌的培养物中的至少一者，
所述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans)。
2.根据权利要求1所述的预防改善剂，其中，所述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)具有下述(1)～(30)的细菌学特征：
(1)细胞的形状：杆状形或卵形
(2)多形性：无
(3)细胞的大小：0.8μm×1.0μm
(4)运动性的有无：有
(5)孢子的有无：无
(6)普通琼脂培养时的光泽：有
(7)普通琼脂培养时的色素产生：有
(8)普通肉汤培养时表面发育的有无：无
(9)普通肉汤培养时培养基浑浊的有无：有
(10)明胶穿刺培养时的明胶液化：阴性
(11)石蕊牛乳培养时的凝固：无
(12)石蕊牛乳培养时的液化：无
(13)革兰氏染色性：阴性
(14)硝酸盐的还原：无
(15)脱氮反应：无或有
(16)MR试验：阴性
(17)吲哚产生：无
(18)硫化氢的生成：无
(19)淀粉的水解：无
(20)柠檬酸的利用(Christensen)：无
(21)无机氮源的利用(铵盐)：有
(22)过氧化氢酶的生成：阳性
(23)氧化酶的生成：阳性
(24)厌氧生育性：有
(25)O-F试验(氧化/发酵)：阴性/阴性
(26)β-半乳糖苷酶活性：阴性
(27)精氨酸双水解酶活性：阴性
(28)赖氨酸脱羧酶活性：阴性
(29)色氨酸脱氨酶活性：阴性
(30)明胶酶活性：阴性。
3.根据权利要求1所述的预防改善剂，其中，所述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)的16S rRNA的碱基序列为序列号1所示的碱基序列。
4.根据权利要求1所述的预防改善剂，其中，所述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)为固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans)BP 0899株(保藏号NITE BP-644)。
5.一种持久力提高剂，其特征在于，含有红色非硫细菌和所述红色非硫细菌的培养物中的至少一者，
所述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans)。
6.根据权利要求5所述的持久力提高剂，其中，所述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)具有下述(1)～(30)的细菌学特征：
(1)细胞的形状：杆状形或卵形
(2)多形性：无
(3)细胞的大小：0.8μm×1.0μm
(4)运动性的有无：有
(5)孢子的有无：无
(6)普通琼脂培养时的光泽：有
(7)普通琼脂培养时的色素产生：有
(8)普通肉汤培养时的表面发育的有无：无
(9)普通肉汤培养时的培养基浑浊的有无：有
(10)明胶穿刺培养时的明胶液化：阴性
(11)石蕊牛乳培养时的凝固：无
(12)石蕊牛乳培养时的液化：无
(13)革兰氏染色性：阴性
(14)硝酸盐的还原：无
(15)脱氮反应：无或有
(16)MR试验：阴性
(17)吲哚产生：无
(18)硫化氢的生成：无
(19)淀粉的水解：无
(20)柠檬酸的利用(Christensen)：无
(21)无机氮源的利用(铵盐)：有
(22)过氧化氢酶的生成：阳性
(23)氧化酶的生成：阳性
(24)厌氧生育性：有
(25)O-F试验(氧化/发酵)：阴性/阴性
(26)β-半乳糖苷酶活性：阴性
(27)精氨酸双水解酶活性：阴性
(28)赖氨酸脱羧酶活性：阴性
(29)色氨酸脱氨酶活性：阴性
(30)明胶酶活性：阴性。
7.根据权利要求5所述的持久力提高剂，其中，所述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)的16S rRNA的碱基序列为序列号1所示的碱基序列。
8.根据权利要求5所述的持久力提高剂，其中，所述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)为固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans)BP 0899株(保藏号NITE BP-644)。
9.一种抗疲劳剂，其特征在于，含有红色非硫细菌和所述红色非硫细菌的培养物中的至少一者，
所述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans)。
10.根据权利要求9所述的抗疲劳剂，其中，所述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)具有下述(1)～(30)的细菌学特征：
(1)细胞的形状：杆状形或卵形
(2)多形性：无
(3)细胞的大小：0.8μm×1.0μm
(4)运动性的有无：有
(5)孢子的有无：无
(6)普通琼脂培养时的光泽：有
(7)普通琼脂培养时的色素产生：有
(8)普通肉汤培养时的表面发育的有无：无
(9)普通肉汤培养时的培养基浑浊的有无：有
(10)明胶穿刺培养时的明胶液化：阴性
(11)石蕊牛乳培养时的凝固：无
(12)石蕊牛乳培养时的液化：无
(13)革兰氏染色性：阴性
(14)硝酸盐的还原：无
(15)脱氮反应：无或有
(16)MR试验：阴性
(17)吲哚产生：无
(18)硫化氢的生成：无
(19)淀粉的水解：无
(20)柠檬酸的利用(Christensen)：无
(21)无机氮源的利用(铵盐)：有
(22)过氧化氢酶的生成：阳性
(23)氧化酶的生成：阳性
(24)厌氧生育性：有
(25)O-F试验(氧化/发酵)：阴性/阴性
(26)β-半乳糖苷酶活性：阴性
(27)精氨酸双水解酶活性：阴性
(28)赖氨酸脱羧酶活性：阴性
(29)色氨酸脱氨酶活性：阴性
(30)明胶酶活性：阴性。
11.根据权利要求9所述的抗疲劳剂，其中，所述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)的16S rRNA的碱基序列为序列号1所示的碱基序列。
12.根据权利要求9所述的抗疲劳剂，其中，所述固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)为固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans)BP 0899株(保藏号NITE BP-644)。
13.一种药品，其为用于预防或治疗选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的药品，其含有权利要求1所述的预防改善剂。
14.一种药品，其含有权利要求5所述的持久力提高剂和权利要求9所述的抗疲劳剂中的至少一者。
15.一种饮食品，其为具有预防或改善选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的机能的饮食品，其含有权利要求1所述的预防改善剂。
16.一种饮食品，其含有权利要求5所述的持久力提高剂和权利要求9所述的抗疲劳剂中的至少一者。
17.一种红色非硫细菌，其特征在于，其为固氮红细菌(Rhodobacter azotoformans)BP 0899株(保藏号NITE BP-644)。
18.一种预防改善方法，其特征在于，其为选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的预防改善方法，
包括投与含有红色非硫细菌和所述红色非硫细菌的培养物中的至少一者的预防改善剂的工序，
所述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans)。
19.一种持久力提高方法，其特征在于，包括投与含有红色非硫细菌和所述红色非硫细菌的培养物中的至少一者的持久力提高剂的工序，
所述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans)。
20.一种抗疲劳方法，其特征在于，包括投与含有红色非硫细菌和所述红色非硫细菌的培养物中的至少一者的抗疲劳剂的工序，
所述红色非硫细菌含有固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans)。
21.一种红色非硫细菌(固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans))或其培养物，其用于选自由炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫疾病所组成组中的至少一种疾病的预防改善方法。
22.一种红色非硫细菌(固氮红细菌(Rhodobacterazotoformans))或其培养物，其用于持久力提高方法和抗疲劳方法中的至少一者。
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