KR20110135973A - 외용 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인간 및 동물용 외용 제제에 관한 것으로, a) 다음 성분들을 포함하는 유체 나노상 시스템 형태의 조성물: a1) 4g/L 미만의 물 용해도를 가지는 적어도 하나의 수불용성 물질 0.1 내지 90wt%, a2) 계면활성제 구조를 가지지 않으며, 단독으로 구조체를 형성하지 않으며, 물 또는 오일 내에서의 용해도가 4g/L 내지 1000g/L이며, 바람직하게는 오일-물 계면에서 부화되지 않는(does not enrich) 적어도 하나의 양친매성 물질(NP-MCA) 0.1 내지 80wt%, a3) 적어도 하나의 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및/또는 비이온성 계면활성제 1.0 내지 45wt%, a4) 하이드록시 관능기를 가지는 적어도 하나의 극성 양성자성 용매 0 내지 90wt%, 및 a5) 선택적으로는 하나 이상의 부형제 0.01 내지 10wt%, (여기서, 주어진 %는 각 경우에서 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것임); 및 b) 치료적으로, 미적으로, 또는 진단적으로 유효한 양의 적어도 하나의 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제를 포함한다.

Description

외용 제제{PREPARATION FOR EXTERNAL APPLICATION}

본 발명은 인간 및 동물 피부용 외용 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 동물 및 인간의 피부 내로(피내로) 또는 피부를 통하여(경피적으로) 치료적 또는 비-치료적 또는 미적 요법의 목적을 위한 활성 성분을 전달하는 데 적합한 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 피부 내로 약학적, 미적, 또는 진단적 활성제의 흡수, 통과, 또는 침투, 또는 피부를 통한 약학적, 미적, 또는 진단적 활성제의 전달을 향상시키는 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그러한 제제의 용도, 제조 방법, 응용 및 장치, 그리고 비-전신적 피내 효과 또는 전신적 경피 효과를 달성하기 위한 방법에 관한 것이다.

발명의 배경

동물과 인간의 피부는 몸의 내부와 바깥 세계 사이의 경계층으로서의 기계적 기능을 가지고 있으며, 또한 유해한 물질의 침투에 대하여 방어벽을 형성하거나 이를 대항하여 신체를 밀봉함으로써 보호 기능을 수행한다.

치료적 또는 비-치료적 목적을 위하여 인간 또는 동물 몸에 활성 성분을 경구적으로, 주사에 의하여, 또는 주입에 의하여 투여하는 것 이외에, 그러한 물질을 국부적으로 적용하기 위하여 피부 내로 전달하거나 몸에서 전신적으로 분포시키기 위하여 피부를 통하여 전달하는 것이 유리하다는 것이 입증되었는데, 이는 이러한 적용 경로가 부작용이 거의 없는 활성 성분 투여 방법을 제시할 수 있기 때문이다. 이것은, 많은 활성 성분이 비활성화되거나 대사되는 동안에, 위장 경로 또는 간을 통한 경로에 의하여 우회하거나, 활성 성분이 높은 농도로 넘쳐나는 것을 방지한다는 것을 의미한다. 이러한 활성 성분의 적용 경로로 인한 장점은 철저히 연구되어 왔으며 오랫동안 알려져 있다.

피부 상에 활성 성분을 국부적으로 적용하는 경우 그리고 피부를 통하여 활성 성분을 전신적으로 투여하는 경우, 피부에 들어가거나 피부를 통하여 전달되는 활성 성분의 흡수 또는 침투가, 전술한 천연 방어벽, 특히 표피의 최상층, 즉 각질층에 의해 방해된다는 근본적인 문제가 있다.

피부의 친유적 성질 때문에, 대부분의 수용성 활성 성분은 피부에 흡수되지 않거나 겨우 어렵게 흡수된다.

외부에서 피부 내로 또는 피부를 통하여 약학적, 미적, 또는 진단적 활성 성분을 효과적으로 전달하기 위하여, 무엇보다도, 이러한 보호 방어벽을 극복하고 피부의 흡수성 또는 투과성을 변경함으로써 활성 성분을 피부 내로 또는 피부를 통하여 더 쉽게 전달하거나 실제로 그렇게 할 수 있도록 하는, 침투 향상제 또는 투과 향상제로서 작용하는 제제들이 유리하다.

종래의 기술

활성 성분을 특히 경피적으로 전달하기 위한 다양한 석고재가 개발되었다. 그러나, 이러한 기술들의 주요한 단점은, 그것들이 피부 자극을 일으킨다거나 표면과의 접촉을 증가시키는 경우 석고재의 크기에 있어서 그 적용과 관련하여 그리고 경제적으로 한계가 있다는 것이다.

활성 성분의 피부 투과성을 향상시키기 위하여, 관련 활성 성분을 침투 향상제 또는 투과 향상제와 결합시킨다는 것은 잘 알려져 있다.

이러한 목적을 위하여, 오일(WO 93/12744 A1), 프로테아제(WO 2001/087255), 지방 알코올, 디에틸글리콜 모노알킬 에테르, 그리고 물, C1-C4 알코올, 폴리 알코올로 구성되는 담체의 조합(WO 2002/011768 Al), 2-에틸-1,3-헥산디올과 올레산의 조합(WO 87/03490), 모폴린 또는 피페라진 유도체(EP 0 268 222 Al) 또는 고급 n-알칸 카르복실산(EP 0305726 Al)의 이용이 제안되었다.

그러나, 이러한 제안된 물질 모두는, 시스템 및 물질을 이용할 때 피부 또는 알레르기 문제를 만든다는 거나, 특정 활성 성분에만 이용될 수 있다는 단점을 가지고 있다.

또한, 국부적으로, 피내로, 또는 경피적으로 사용되는 의약품 제제의 효능은 모든 활성 성분에 대하여 예측할 수 없으며 모두 다르다는 것을 입증할 수 있는데, 이는 이러한 효능이, 예를 들면, 피부의 상태, 침투 향상제 또는 투과 향상제로서 작용하는 제제를 갖는 활성 성분과 조직의 상호작용, 또는 활성 성분의 화학적 성질과 같은, 넓은 범위의 생리적, 물리적, 화학적 조건 및 성질에 따라 다르기 때문이다.

피부내 또는 피부를 통한 전달을 위하여 피부에 적용될 모든 활성 성분을 위하여, 보편적으로 사용가능한 국부적 제제에 관하여는 종래의 기술에서는 알려져 있지 않다.

이와 관련하여, 유럽 특허 출원 EP 1323430 A2, [0002] 내지 [0023] 문단에 이러한 문제가 언급되어 있다.

그러므로, 활성 성분을 피부 내로 또는 피부를 통하여 효율적으로 부작용없이 전달할 수 있는 경피적 침투 강화제 또는 강화 제제 또는 피부 투과 증가제 또는 증가 제제가 요구된다.

일반적으로, 본 발명의 목적은 종래 기술의 문제점을 해결하고자 하는 것이다.

종래의 기술에 대응하는, 본 발명의 목적은, 특히 종래 기술의 문제점 없이, 피부를 통한 활성 성분의 경피적 전달을 가능하게 하는 제제 또는 조성물을 제공하고자 하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은, 종래 기술의 문제점 없이, 피부를 완전히 침투하지 않고 피부내 활성 성분의 피내 전달을 가능하게 하는 제제 또는 조성물을 제공하고자 하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 인간 또는 동물의 피부 내로 또는 피부를 통하여 치료적 또는 미적 활성제를 전달하기 위한 제제를 이용하고, 선택적으로는 약품 또는 미적 제제를 제조하고자 하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 인간 또는 동물의 치료적 또는 비-치료적, 즉 미적 요법을 위한 적용 시스템을 제조하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 제제를 외부적으로 적용하는 것에 의하여 조직에서 미적 또는 치료적 효과를 달성하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 인간 및 동물의 상부층 특히 표피를 통하여, 약학적으로, 또는 비-약학적으로 즉 미적으로 작용하는 물질의 침투 또는 투과를 향상 또는 강화하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 인간 또는 동물의 몸에 대한 국부적, 비-경피적, 또는 피내 또는 경피적 적용을 위한 제제를 제조하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.

용어의 정의

용어 "제제"는, 명시적으로 달리 사용하지 않는다면, 인간 및 동물에게 있어서 치료적 또는 미적 용도의 생리적으로 적합한 외용 제제를 포함하는 것으로, 이 제제는 선택적으로는 관용 부형제 및 담체와 더불어, 본 원에 기재된 성분들을 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 포함하며, 치료적으로, 미적으로, 또는 진단적으로 유효한 양의 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제를 포함하며, 공지 방식에 의하여 외부적으로 적용할 수 있다.

용어 "조성물"은, 명시적으로 달리 사용하지 않는다면, 외부적으로 적용될 활성 성분 또는 활성 성분 혼합물의 경피적 침투 또는 투과를 향상 또는 강화시키며, 피내 또는 경피적 적용을 위하여 하나 이상의 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제 또는 활성 물질이 결합되는, 다양한 성분들의 조합을 포함한다.

용어 "피부"는, 달리 지시하지 않는다면, 인간 및 동물을 감싸는 외부 몸을 의미하며, 특히 외부 영향으로부터 보호하기 위한 척추동물에 전형적인 큐티(피부)를 포함하며, 외피와 중간 연결 조직으로 구성된다.

용어 "활성 성분"은, i) 인간 또는 동물 몸 안의 또는 몸 상의 생리적 상태를 변화시키며 인간 또는 동물 몸 안의 또는 몸 상의 질환을 경감, 억제, 예방, 또는 인식하며, 개별적으로 또는 조합하는 경우, 약물학적 활성제, 약제, 약학적 활성제, 치료적 또는 진단적 활성제와 유사한, 약물학적 활성 재료, 화합물, 또는 물질로서 당업자에게 알려진 재료, 화합물 또는 물질, ii) 약제-유사 효과를 내고 당업자에게는 "약용 화장품"(예, 비타민, 효소, 정유(essential oils), 항산화제)으로서 알려진 재료, 화합물 또는 물질, 또는 iii) 상기 i) 및 ii)에서 기재된 공지의 약학적 또는 약제-유사 효과들을 나타내지 않고 당업자에게는 미적 물질 또는 화장품으로서, 또는 미적 활성제로서 알려져 있으며, 몸의 생리학적 상태 즉, 구조 및 기능에 영향을 주거나 변화시키지 않고 몸의 외관을 향상시킬 목적(예, 염료, UV-필터, 미백제)으로 적용되는 재료, 화합물, 또는 물질을 의미한다.

용어 "치료적" 요법은, 일반적으로 통증을 치유하거나 경감시킬 목적으로 생리학적 상태의 변화를 일으키기 위한 활성 성분 또는 약제로 인간 또는 동물을 치료하는 것을 의미한다. 따라서, "치료적으로 유효한" 또는 이와 유사한 표현은 활성 성분이 충분한 양으로 관련 조직에 존재하여 원하는 치료 효과를 내는 것을 의미한다.

용어 "비-치료적" 요법은, 본 발명에 있어서 치료 목적이 아닌, 예를 들어 피부의 시각적 변화, 특히 색을 변화시키거나 태양열로부터 보호하기 위하여, 인간 또는 동물에게 미적 물질 또는 화장품을 적용하는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "미적으로 유효한" 또는 이와 유사한 표현은 활성 성분이 충분한 양으로 관련 조직 상에 또는 그 안에 존재하여 원하는 치료 효과를 내는 것을 의미한다.

이러한 의미에서, 용어 "미적 활성 성분" 또는 이와 유사한 용어는, 피부의 외관을 주관적으로 및 객관적으로 좋은 방향으로 변화시키기 위하여, 피부 상에 적용하는데 적합한 제제를 포함하는 것으로, 예를 들어 피부 색의 변화, 탠닝(tanning), 피부 미백을 달성하고, 색소 과다 침착(hyperpigmentation), 과다 각질(hyperkeratinisation), 여드름, 또는 봉와직염(cellulitis)을 감소시키거나 소멸시킨다.

본 원에서 사용되는 용어 "침투 향상제" 또는 "투과 향상제"는, 본 발명이 기반하는 조성물의 기능 성질, 즉 피부 내로 또는 피부를 통하여 관련 활성 성분을 더 빠르고 더 효율적으로 운반시키기 위하여 피부에 대한 활성 성분의 침투성을 향상시키거나 증가시키는 성질과 관련이 있다. 이러한 효과는, WO 02/011768 Al에 기재된 바와 같이, 적절한 장치 및 측정에 의하여 생체 내에서 또는 시험관 내에서 입증될 수 있다.

용어 "피부 내로"는, 관련 활성 성분이 기본적으로 피부에 완전히 침투하지 않고 들어가며, 그 결과로서 관련 활성 성분이 피부를 통한 경피적으로가 아닌 피내로 전달되고, 즉 피부에 매우 많은 양이 남아 있는 것을 의미할 때 사용되며, 전신적, 즉 치료적으로 관련 있거나 그렇지 않은 유효한 양이 혈류에 도달하지 않거나 본질적으로 도달하지 않지만 적용 부위에 우세하게 국부적 효과를 준다. 용어 "피내의"도 이와 관련하여 이해될 수 있다.

용어 "피부를 통하여"는, 관련 활성 성분이 피부에 들어가 본질적으로 피부에 충분히 침투하고, 그 결과로서 관련 활성 성분을 경피적으로 전달하여 치료적으로 희망하는 양을 본질적으로 또는 우세하게 혈액으로 통과시키는 것을 의미하며, 활성 성분을 혈류 내로 흡수시킴으로써 전신적 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 용어 "경피적"도 이해될 수 있다.

용어 "부형제 및 담체"는, 본 발명에 따른 제제에 본질적인 것은 아니며, 외부적으로 적용되는 활성 성분 또는 활성 성분 혼합물의 경피적 침투 또는 투과를 향상 또는 강화하는데 기여하지 않거나 본질적으로 기여하지 않는 물질로서 본 원에서 사용된다.

용어 "외부적으로 적용하는" 또는 "외부적으로 사용하는"은, 본 발명에 따른 제제와 관련하여 이해되는 것으로, 활성 성분을 피내로 즉 피부 내로 또는 경피적으로 즉 피부를 통하여 전달하기 위하여 인간 및 동물의 피부에 적용하는 것을 의미한다.

명시적으로 달리 사용하지 않는다면, % 또는 % 데이터로 주어진 양 데이터는 각 경우에 있어서 조성물 또는 제제의 총 중량을 기준으로 한 것이다.

발명의 일반적인 설명

본 발명은 피내로 즉 피부 내로, 즉 피부 조직을 완전히 통과시키지 않고, 또는 경피적으로 즉 피부를 통하여, 즉 피부 조직을 완전히 통과시켜, 약학적 또는 미적 활성 성분을 다량으로 운반할 수 있는, 청구범위에서 정의된, 제제를 제공함으로써, 상기에서 제시된 목적을 달성한다.

그러나, 하기에 기술되는 바와 같이, 유리하게는, 진단적 활성제 또한, 본 발명에 따른 제제와 함께 피부 내로 또는 피부를 통하여 전달할 수 있다.

본 발명은, 이하에서 언급되는 종래의 기술에 대응되는 많은 장점을 가지고 있다.

본 발명에 따른 제제 또는 본 발명에 다른 조성물을 제조하는 방법은, 기술적으로 정교하거나 결함에 영향을 받을 수 있는 장치나 기계가 필요하지 않으나, 간단한 교반기, 예를 들면, 당업자에게 익숙한 Unguator® technology를 사용하여, 또는 산업적 규모의 생산에 있어서 큰 장점이 있는 자석 교반기를 사용하여 실시할 수 있다.

특별한 물리적 처리 또는 전처리(예를 들면 융합) 또는 화학 반응(예를 들면 중합 또는 가교)도 필요하지 않다.

또한, 본 발명은, 피내 또는 경피적 적용을 위하여 제공되는 활성 성분을 사전 변경(예를 들면 가용화 또는 유도체화) 없이, 직접 결합시킬 수 있으며, 그 결과, 관련 활성 성분(극성, 양친매성, 양쪽이온성, 친유성 활성 성분)의 물리화학적 조건이 피내 또는 경피적 전달에서 본질적으로 중요하지 않게 된다는 장점이 있다.

또한, 본 발명에 따른 조성물을 보관 온도에 따라 장기간 동안 보관할 수 있는데, 그 결과, 연속 적용의 경우에 따라 우선 본 발명에 따른 조성물을, 이어서 시간을 두고 활성 성분을 적용하는 경우, 조성물과 활성 성분 사이의 불리한 상호작용 또는 비-양립성 염려할 필요가 없으며, 조성물 안에서 화학적으로 또는 생물학적으로 유도되는 활성 성분의 분해 또는 분리가 없다.

또한, 본 발명은, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 제제의 나노상 구조가 몸 안에서 파괴되고, 그 결과로 몸 안에서 나노 입자가 남아 쌓이지 않는다는 장점이 있다.

또한, 본 발명은, 본 발명에 따른 제제 또는 조성물을 적용한 후 나노상 구조가 신속하게 파괴되기 때문에, 장기간 원하지 않는 장기간 지속되는 효과 및 부작용의 염려가 없으며 적용 부위에서 독성 물질이 흡수될 염려가 없다.

또한, 본 발명에 따르면, 관련있는 개별 물질들이 양립할 수 없는, 예컨대 알러지를 일으키는 것으로 입증되더라도, 유리하게는, 오일상, 수상, NP-MCA, 계면활성제 및 활성 성분으로 구성되는 그룹의 각 나노상 성분을 교환할 수 있다.

유체 나노상 시스템의 형태로 존재하는 조성물 a)가 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제의 피내 및 경피적 전달에 특히 적합하다는 것을 알게 되었다. 상기 조성물 a)는 a1) 4g/L보다 작은 수용해도를 갖는 적어도 하나의 불수용성 물질, a2) 계면활성제 구조를 가지지 않으며, 단독으로 구조를 형성하지 않으며, 물 또는 오일에서의 용해도가 4g/L 내지 1000g/L이며, 바람직하게는 오일-물 계면에서 축적되지 않는(does not enrich) 적어도 하나의 양친매성 물질(NP-MCA), a3) 적어도 하나의 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및/또는 비이온성 계면활성제, a4) 특히 하이드록시 관능기를 갖는 적어도 하나의 극성 양성자성 용매, a5) 선택적으로는, 하나 이상의 부형제를 포함한다.

상기 조성물이 피내로 즉 피부 내로 또는 경피적으로 즉 피부를 통하여 운반될 활성 성분의 침투 또는 투과를 증가시키거나 향상시키는 효과가 있다는 것을 발견하였는데, 이는 매우 놀랍고 종래 기술에서는 알려지지 않은 것이다. 이러한 의미에서, 본 발명에 따른 유체 나노상 시스템은 피부 내로 또는 피부를 통하여 전달될 활성 성분에 대한 침투 향상제 또는 투과 향상제로서 작용한다.

따라서, 본 발명의 대상은 a) 성분들 a1) 4g/L보다 작은 수용해도를 갖는 적어도 하나의 불수용성 물질 0.1 내지 90wt%, a2) 계면활성제 구조를 가지지 않으며, 단독으로 구조를 형성하지 않으며, 물 또는 오일에서의 용해도가 4g/L 내지 1000g/L 이며, 바람직하게는 오일-물 계면에서 축적되지 않는(does not enrich) 적어도 하나의 양친매성 물질(NP-MCA) 0.1 내지 80wt%, a3) 적어도 하나의 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및/또는 비이온성 계면활성제 0.1 내지 45wt%, a4) 특히 하이드록시 관능기를 갖는 적어도 하나의 극성 양성자성 용매 1.0 내지 90wt%, a5) 선택적으로는 하나 이상의 부형제 0.01 내지 10wt%, (이 때, 주어진 %는 각 경우에서 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것임)을 포함하는 유체 나노상 시스템 형태의 조성물; 및 b) 치료적으로, 미적으로, 또는 진단적으로 유효한 양의 적어도 하나의 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제의 조합을 포함하는 인간 또는 동물용 외용 제제에 관한 것이다.

유리하게는, 이러한 타입의 조성물은 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제의 피내 및 경피적 투여에 적합하다.

또한, 본 발명의 대상을 다음의 발명의 상세한 설명에서 기술한다.

발명의 상세한 설명

발명에 따른 조성물 (유체 나노상 시스템)

본 발명의 목적은, 필수 성분으로서, 성분들 a1) 4g/L보다 작은 수용해도를 갖는 적어도 하나의 불수용성 물질 0.1 내지 90wt%, a2) 계면활성제 구조를 가지지 않으며, 단독으로 구조를 형성하지 않으며, 물 또는 오일에서의 용해도가 4g/L 내지 1000g/L 이며, 바람직하게는 오일-물 계면에서 부화되지 않는(does not enrich) 적어도 하나의 양친매성 물질(NP-MCA) 0.1 내지 80wt%, a3) 적어도 하나의 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및/또는 비이온성 계면활성제 0.1 내지 45wt%, a4) 특히 하이드록시 관능기를 갖는 적어도 하나의 극성 양성자성 용매 1.0 내지 90wt%, a5) 선택적으로는, 하나 이상의 부형제 0.01 내지 10wt%, (이 때, 주어진 %는 각 경우에서 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것임)을 포함하는, 나노구조화된 액체로도 불리어지는, 유체 나노상 시스템 형태의 조성물 a)를 포함하는, 인간 또는 동물용 외용 제제에 달성할 수 있다.

유리하게는, 본 발명에 따른 유체 나노상 시스템은 피부 내로 또는 피부를 통하여 외부적으로 적용되는 활성 성분 또는 활성 성분 혼합물의 경피적 침투 또는 투과를 용이하게 하거나 지원하여, 관련 활성 성분이 더욱 효율적으로 작용하게 한다.

바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 유체 나노상 시스템은 계면활성제 구조를 갖는 적어도 하나의 양친매성 물질, 예를 들면, 친수성-친유성 분자 성질을 갖는 보조계면활성제를 포함할 수 있다.

자발적으로 형성되고 다성분 시스템으로 나타나는, 물, 수불용성 물질 (오일), 계면활성제 및 선택적으로는 보조계면활성제 타입의 다성분 시스템은 마이크로에멀젼으로서 알려져 있다. 마이크로에멀젼은 물 또는 물 같은 액체(예, 글리세롤), 오일, 및 계면활성제로 적어도 구성되는 열역학적으로 안정한 나노구조화된 유체이다. 또한 마이크로에멀젼은, 보통, 보조계면활성제, 그리고 (이온성 계면활성제를 이용할 경우) 선택적으로는 염도 포함한다. 마이크로에멀젼 구조의 크기는 보통 10 내지 200 nm이다. 역학적으로 안정한 에멀젼 또는 나노에멀젼과는 다르게, 열역학적으로 안정한 마이크로에멀젼은, 입자 응집으로 인해, 크림처럼 되지는 않는다. 마이크로에멀젼에 있어서, 잠시 형성된 더 큰 구조들은 일정 시간 후에 더 작은 미셸로 다시 분해된다. 그 결과, 마이크로에멀젼은, 열역학적 안정성으로 인해, 충분한 혼합 없이도, 스스로 형성된다. 에멀젼과는 다르게, 마이크로에멀젼에서는 구형 미셸은 물론이고 신장된 미셸(연충 미셸(vermicular micelles)) 및 다양한 형태의 망-유사 구조가 형성된다. 대부분의 바람직한 경우, 마이크로에멀젼에는 이중연속적인(bicontinuous) 구조가 있다. 여기서, 수상 및 오일상이 계면활성제 및 선택적으로는 보조계면활성제를 포함하는 스폰지-유사 계면을 통하여 침투한다.

계면활성제 또는 보조계면활성제의 친수성-소수성 구조 또는 성질을 따르지 않는, 본 발명에 따른 적어도 하나의 양친매성 물질, 소위 NP-MCA(nanophase-forming mixed-chain structure amphiphile, 나노상-형성 혼합-사슬 구조 양친매성물질)를 첨가하면, 도 1 내지 도 3에 보인 바와 같이, 그리고 하기에 더 자세히 기술되는 바와 같이, 유리하게는 마이크로에멀젼의 단-상 콜로이드-분산 영역을 확장시킬 수 있으며 유체 나노상 시스템의 성질을 변경하게 할 수 있다.

또한, 놀랍게도, NP-MCA의 첨가가 나노구조화된 시스템의 열역학적으로 안정한, 단-상 존재 범위를 확장시킨다는 것을 확인하였다. 이것은 더욱 놀라운 일인데, 이는 이전에는 전문가들이, 각각의 반대 상에 있어서 친유성 부분 및 친수성 부분의 용해도가 더 많이 상이할수록 마이크로에멀젼이 더 쉽게 형성될 수 있다고 생각했기 때문이다.

그러므로, 소위 마이크로에멀젼을 생산하기 위하여, 당업자는 서로가 가능한 적게 용해되는 오일 및 친수성 성분을 주로 사용하였다. 결과적으로, 종래의 기술에 따르면, 본 발명에 따른 비-구조-형성, 혼합-사슬 구조 양친매성 물질(non-structure-forming, mixed-chain structure amphiphiles, NP-MCAs)처럼, 표면 활성적이지 않으며 오일상 및 친수성상 둘 다의 상태로 존재하는 물질을 마이크로에멀젼을 생산하는데 사용하지 않았다.

이 점에 있어서, 본 발명은 또한 전문가들의 뿌리깊은 편견을 극복한 것이다.

또한, NP-MCA를 오일/물/계면활성제 혼합물에 첨가함으로써, 종래의 마이크로에멀젼에 비하여, 형성된 나노상 유체의 단-상 범위를 분명하게 넓혔으며, 종래의 마이크로에멀젼에 비하여, "피쉬 다이아그램(fish diagram)" 또는 “훼일 다이아그램(whale diagram)"으로 불리는 상 다이아그램에서 라멜라상(Lα)을 크게 억제하고, 그 결과로서 오일 및 물 도메인이 층들 내에 바람직하지 않게 존재하는 고점성 라멜라상의 발생을 억제하거나 적어도 감소시킨다는 것은 놀라운 일이었다(도 3 참조).

또한, 본 발명에 따라 NP-MCA, 예를 들면 에틸 아세토아세테이트를 첨가하여, 온도 윈도우를 낮춤으로써, 종래 마이크로에멀젼에 비하여, 유용한 온도 범위를 더 크게 할 수 있다(도 3).

본 발명에 있어서, 이러한 시스템은 유체 나노상 시스템(간단히, 나노상 유체)으로 불린다. 나노상 유체는 특히 물 또는 물 같은 물질, 오일, 오일-물 계면에 흡착하는 적어도 하나의 구조를 형성하는 양친매성 물질, 및 -마이크로에멀젼으로 확장하여- 계면활성제 구조가 없는 적어도 하나의 비-구조-형성 양친매성 물질(non-structure-forming amphipile)(NP-MCA)를 포함한다. 구조를 형성하는 양친매성 물질은 계면활성제, 보조계면활성제, 또는 계면활성제-유사 올리고머 또는 폴리머로 이루어지는 그룹에서 선택된다.

NP-MCA는 유체 나노상의 열역학적으로 안정한 존재 범위를 확장하는데 있어서 중요하며, 따라서 나아가 마이크로에멀젼의 경계 기준에 있어서도 중요하다. NP-MCA를 첨가하면 단-상 범위의 온도 윈도우를 분명하게 넓히며 선택적으로는 온도 윈도우를 낮출 수 있다.

또한, 유리하게는 NP-MCA는 고점성 라멜라 상의 발생을 막거나 감소시킬 수 있다. 또한, NP-MCA는 필요에 따라 계면활성제의 농도를 감소시킬 수 있다.

또한, 유리하게는 NP-MCA는 치료적 또는 미적 활성제의 전달에 있어서 나노상 유체의 성질 및 적용 가능성을 크게 넓힐 수 있다.

나노상-형성 혼합-사슬 구조 양친매성 물질(nanophase-forming mixed-chain structure amphiphiles, NP-MCAs) 그룹은, 공간적으로 가까이 있는 친수성 및 소수성 분자 영역을 가지나 그것들이 계면활성제-유사 구조를 가지지 않도록 혼합되어 있는, 혼합 사슬 구조 양친매성 물질을 포함한다. 따라서, 그것들은 두 영역(수미식 구조(head-to-tail structure))의 방향 분리를 통하여 기능을 얻는 계면활성제 및 보조계면활성제와는 다르다. 그 결과, NP-MCA는 단독으로 초격자를 형성할 수 없으며, 바람직하게는 오일-물 계면에서 부화되지 않는다(does not enrich). 그러므로, 나노상 유체를 형성하기 위하여, 오일상 또는 수상 이외에, 또 다른 계면활성제가 추가로 필요하다. 그러나, NP-MCA는 수상 또는 오일상에서 유의미한 용해도를 가지며, 평형에 도달할 때까지 후자에서 분산한다. 물 또는 오일에서의 NP-MCA의 용해도는 일반적으로 4g/L 내지 1000g/L이며, 선택적으로는 염의 형태를 가진다.

본 발명에 따른 NP-MCA는 방향성 친수성-소수성 계면활성제 구조를 가지지 않는 양친매성 물질을 포함하며, 단독으로 구조를 형성하지 않으며, 즉 미셸을 형성하지 않으며, 물 또는 오일에서의 용해도가 4g/L 내지 1000g/L이며, 바람직하게는 오일-물 계면에서 부화되지 않는다(does not enrich).

마이크로에멀젼에서, 온도 및 계면활성제 농도의 함수로서의 상 다이아그램(피쉬 또는 훼일 다이아그램)에서, X-점과, 단-상과 2-상 영역 사이의 경계 부분과 Lα 필드의 처음 부분에서의 Y-축에 평행한 접선과의 교차점들로 이루어지는 삼각형의 면적을 증가시킬 수 있다. 계면활성제의 농도-온도 상 다이아그램(피쉬 또는 고래 다이아그램)을 구성하기 위한 측정 방법은 종래 기술의 당업자에게 알려져 있다. NP-MCA는 예측할 수 없게 그리고 유리하게는 단-상 영역의 존재 범위를 넓힐 뿐 아니라 이 삼각형의 면적을 증가시키며, 이것에 의하여 정의될 수 있다. 바람직하게는, 오일-물-계면활성제 시스템에 4%로 첨가하여, 계면활성제 시스템을 변경하지 않고서, 적어도 5%로, 바람직하게는 적어도 10%로, 매우 바람직하게는 적어도 20%로, 이 삼각형의 면적을 증가시키는, 모든 양친매성 물질을 NP-MCA로 이용할 수 있다. 특정 실시예에서는, 삼각형의 면적이, 계면활성제 시스템을 변경하지 않고서, 5% 내지 2000%, 바람직하게는 10% 내지 1000%, 매우 바람직하게는 15% 내지 500% 범위로 증가된다.

NP-MCA는 다음과 같은 특징을 가지고 있다는 점에서 특히 바람직한데, 이에 따르면, NP-MCA는 구성 성분들인 a1) 오일, a3) 계면활성제, 및 a4) 양성자성 용매, 선택적으로는 a5) 부형제를 포함하는 오일-물-계면활성제 시스템에, 시스템의 총 중량을 기준으로, 4wt%으로 첨가될 때, 다음 세 개의 모서리 점들로 결정되는, 상 다이아그램에 포함되는 삼각형의 면적을 적어도 5% 증가시킨다:

i) X-점

ii) 단-상과 2-상 영역 사이의 경계 영역과 Lα 필드의 시작 부분에서의 온도 Y축에 평행한 접선과의 상부 교차점, 및

ii) 단-상과 2-상 영역 사이의 경계 영역과 Lα 필드의 시작 부분에서의 온도 Y축에 평행한 접선과의 하부 교차점.

삼각형의 위치는 도 3에 설명되어 있다.

그러한 상 다이아그램을 구성하기 위한 방법은 예를 들면, -M. Kahlweit, R. Strey, D. Haase, H. Kunieda, T. Schmeling, B. Faulhaber, M. Borkovec, H. F. Eicke, G. Busse, F. Eggers, T. Funck, H. Richmann, L. Magid, O. Soderman, P. Stilbs, J. Winkler, A. Dittrich, 및 W. Jahn: "How to Study Microemulsions", J. Colloid Interf . Sci ., 118 (2), 436 (1987) - Microemulsions, T. Sottmann 및 R. Strey in Fundamentals of Interface and Colloid Science, Volume V, edited by J. Lyklema, Academic Press (2005)에 기재되어 있다.

상 다이아그램 (훼일 다이아그램)를 얻기 위하여, 샘플을 일정한 비율의 비-계면활성제 성분들과 계면활성제 부분으로 구성하는데, 0%에서 시작하여 원하는 계면활성제 부분까지(선택적으로는 100%까지) 단계적으로 증가시킨다. 단계적인 증가는 측정 정밀성의 요구에 따라 다르며, 보통은 단계 크기를 2%로 하면 충분하다. 이들 샘플을, 상 균형이 이루어질 때까지, 영하(-) 30℃부터 영상 (+) 100℃까지 자동 온도조절되는 매질(바람직하게는 물, 가능하게는 냉점 감소 첨가제(freezing-point-lowering additives))에 둔 다음, 광 분산을 통하여 상 상태를 시각적으로 측정하였다. 온도 단계의 크기는 희망하는 측정 정밀성에 따라 다른데, 기술적으로 응용하기 위하여는 보통 온도 단계를 1℃로 하면 충분하다. 상 경계들은 하나의 상 상태에서 다음 상태로 전이하는 것에 기인하며, 온도 측정의 단계 크기에 따라 오차가 결정된다. 이렇게 해서 얻은 측정점들을 다이아그램에 나타내고 연결하는데, 온도를 계면활성제 비율에 대하여 나타낸다. 대부분의 경우, 샘플에 있어서 측정 범위 내에 존재하는 상 상태들을 찾을 수 있으며, 중첩된 간격을 통하여 상 경계를 결정할 수 있다. 나노구조화된 유체 조성물의 상 확장의 값은 도 3의 상 다이아그램에서, 제1 직선 a)는 X-점에서 시작하여 평균 온도 위의 상 상태를 특징짓는 곡선(위에 대시 기호가 있는 2)까지 형성되며, 제2 직선 b)는 Lα 개구각에 접하고 제1 직선a)가 평균 온도 위의 상 상태를 특징짓는 곡선(위에 대시 기호가 있는 2)과 접하는 점의 위치에서 교차하도록 형성하고, 제3 직선 c)는 평균 온도 아래의 상 상태를 특징짓는 곡선(아래에 대시 기호가 있는 2)에 있으며 두 직선 a) 및 b)를 자르는 방식의 삼각형을 제시함으로써 결정한다. 수치 A1은 도 3에서 세 개의 직선의 총 길이에서 나온 것이며, 이것은 종래의 기술에 따른 마이크로에멀젼에 해당한다. 본 발명(나노상 유체)에 따른 상 다이아그램에서 직선의 유사 총 길이는 수치 A2가 된다. 유리하게는 본 발명에 의해 달성되는 확장을 위한 수치 값은 A2/A1 비율을 형성함으로써, 따라서 A2를 A1으로 나눔으로써, 알아낸다. 본 발명에 따른 나노상 유체의 조성물에 있어서, 이 수치는 1.0보다 크며; 특히 1.1보다 크며; 더 특히 1.15보다 크며; 더 특히 1.2보다 크며; 바람직하게는 1.22보다 크다. 이것은 삼각형의 면적을 증가시키고 이에 더하여, 또는 이에 선택적으로 삼각형의 크기에 영향을 줄 수 있다. 바람직한 NP-MCA는, 구성 성분들인 a1), a3) 및 a4)를 포함하는 오일-물-계면활성제 시스템에, 본 발명에 따른 조성물 a)의 총 중량을 기준으로, 4wt%로 첨가될 때, 본 발명에 따른 조성물 a)의 단-상 존재 범위의 온도 범위 ΔT를 적어도 5% 증가시키며, 이것은 온도 및 계면활성제 농도의 함수로서의 상 다이아그램에서 확인되는, 본 발명에 따른 조성물 a)의 단-상과 2-상 존재 범위 사이의 상한 및 하한 구분선들과 접선의 교차점들에 의하여 정의되는, Lα 필드에서의 온도축에 평행선 접선의 길이에 의하여 결정된다. 특히, 바람직한 NP-MCA는 온도 범위 ΔT를 10% 내지 1000%, 특히 바람직하게는 20% 내지 500% 확장시킨다. 이것은 삼각형의 면적 및/또는 크기를 증가시키며 이에 더하여, 또는 이와는 선택적으로 온도 범위 ΔT에 영향을 줄 수 있다.

NP-MCA는 탄소, 수소 및 다음 중 적어도 하나의 원자 (이종원자들)로 구성되는 분자를 의미한다: 실리콘, 산소, 질소, 황, 인, 불소, 염소, 브롬, 요오드.

바람직하게는, 극성 탄소 원자가 이종 원자 옆에 위치한다. 극성 탄소 원자는 알킬 사슬 또는 비극성 사슬에 포함되지 않는다.

본 발명에 있어서 바람직한 NP-MCA는 알코올, 케톤, 에스테르, 한 고리당 5 내지 7개의 원자를 갖는 헤테로사이클 화합물, 에테르, 아미드 및 아민, N-아실화 아미노산, 및 계면활성제-유사 구조를 가지고 있지 않아서 방향성 수미 구조(head-to-tail structure)를 가지지 않는 일부 알데히드로 구성되는 그룹에서 선택되는 것들을 포함한다. 이것들은 특히 계면활성제-유사 구조를 가지지 않는 알코올(모노알코올, 디알코올, 트리알코올, 등)이 있다.

분자 내에 친수성 및 소수성 영역이 혼합되어 있으며 다음과 같은 특징을 가지는 NP-MCA 분자들이 유리하여 바람직하다: i) 1차 또는 2차 탄소 원자 상에 위치하는 비단말, 비극성 사슬은 4개 이상의 탄소 원자를 가지며, 사슬을 길게 하고 싶다면, 분자량을 20% 이상 차지하지 않게 한다; ii) 분자 내에 또는 4차 탄소 원자 상에 위치하는 비극성 사슬은 7개의 탄소 원자보다 길지 않으며(즉, 예를 들면, 1,9-노난디올보다 길며), 분자량을 20% 이상 차지한다. 큰 사슬일수록 비극성 영역에 존재할 수 있으며, 반면에 분자의 극성 부분은 친수성 영역에서 발견될 수 있다; iii) 모노사이클 알코올에서, 상기 i), ii) 지점 후 사슬 길이를 결정하는 사이클을 통과하는 가장 짧은 경로를 사슬 길이로 선택한다; iv) 폴리사이클 알코올에서, 완전 비극성 사이클만이 상기 i), ii)에 따른 사슬 길이를 결정하는 데 고려하며, 여기에서 가장 낮은 탄소 수를 사슬 길이로 한다.

비교되는 극성 때문에, 알코올에 대하여 언급되는 사항이 아민 및 알코올 아민에 유사하게 적용된다. 불화물, 염화물, 및 그러한 그룹으로부터 구성되는 분자에도 동일한 사항이 유사하게 적용된다.

알코올, 아민, 및 알코올 아민으로 구성되는 그룹으로부터의 그러한 비-구조-형성, 혼합-사슬 구조 양친매성 물질(non-structure-forming, mixed-chain structure amphiphile)을 포함하는 조성물 또한 본 발명의 대상이 된다.

특히, 오르가닐 설페이트 및 포스페이트는 물론이고, 케톤, 또는 산과 이의 약염 및 아미드 또한 본 발명에 있어서 NP-MCA로 바람직할 수 있다. 알코올보다 약간 높은 극성으로 인하여, 말단 및 분자내 사슬에서 사슬 길이가 1㎛ 증가된다. 따라서, 오르가닐 설페이트 및 포스페이트는 물론이고, 케톤 또는 산과 이의 약염 및 아미드의 그룹으로부터 그러한 비-구조-형성, 혼합-사슬 구조 양친매성 물질(on-structure-forming, mixed-chain structure amphiphiles)을 포함하는 조성물 또한 본 발명의 대상이 된다.

또한, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 설파이드, 포스파이드, 및 실리콘/실록산도 본 발명에 있어서 바람직한 NP-MCA이다. 낮은 극성으로 인하여, 알코올에 비하여 사슬 길이가 1㎛이 감소된다. 그 결과, 아릴 설파이드, 포스파이드, 및 실리콘/실록산의 그룹으로부터의 알킬, 알케닐, 알키닐 잔기를 갖는 비-구조-형성, 혼합-사슬 구조 양친매성 물질(non-structure-forming, mixed-chanin structure amphiphiles)을 포함하는 조성물 또한 본 발명에 관한 것이다.

또한, 특히 상기 언급된 여러 개의 관능기를 포함하는 NP-MCA 또한 본 발명에 따라 바람직하며, 여기서, 상이한 관능기가 분자 내에서 발생한다. 관능기가 우세하게 케톤, 산 및 이의 약염 및 아미드 또는 오르가닐 설페이트 또는 포스페이트가 아니라면, 알코올의 경우에서 주어진 사슬 길이는 종래의 계면활성제-유사 분자의 한계를 정의하는 사슬 길이가 된다.

따라서, 알코올, 아민, 알코올 아민, 케톤, 산 및 이의 약염 및 아미드, 오르가닐 설페이트 및 포스페이트, 아릴 설파이드, 포스파이드, 및 실리콘/실록산의 그룹으로부터의 알킬, 알케닐, 알키닐 잔기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 양친매성 물질(NP-MCA)을 포함하는 제제가 본 발명에 있어서 바람직하다.

특히, 바람직한 NP-MCA가 화학식 I의 디올에서 선택된다:

R₁R₂COH-(CH₂)_n-COHR₁R₂ [화학식 I]

여기에서

n은 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있다.

R₁ 및 R₂ 각각은 독립적으로 수소 또는 비분지형 또는 분지형 C₁-C₃ 알킬이다.

이러한 그룹에서, 특히 바람직한 NP-MCA는 다음의 디올으로부터 선택된다: 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 2,3-부탄디올, 2,4-펜탄디올, 2-에틸-1,3-헥산디올, 2,5-디메틸-2,5-헥산디올, 2-메틸-2,4-펜탄디올, 2-(n-부틸)-2-에틸-1,3-프로판디올 또는 1,2 디올.

상기 언급된 디올은 본 발명에 따른 제제를 제조하는데 특히 적합하다.

또한 특히, 바람직한 NP-MCA가 화학식 II의 아세토아세테이트로부터 선택되거나:

C(R₃)₃-CO-CH₂-CO-O-R₄ [화학식 II]

여기에서

R₃ 각각은 독립적으로 수소 또는 C₁ 내지 C₂ 알킬이고,

R₄는 분지형 또는 비분지형 C₁ 내지 C₄ 알킬임;

화학식 III의 아세토아세테이트로부터 선택된다:

CH₃-CO-CH₂-CO-O-R₅ [화학식 III]

여기에서

R₅는 C₁ 내지 C₄ 알킬임.

이러한 그룹에서, 특히 바람직한 NP-MCA가 다음 아세토아세테이트로부터 선택된다: 에틸 아세토아세테이트, 이소프로필 아세토아세테이트, 메틸 아세토아세테이트, n-부틸 아세토아세테이트, n-프로필 아세토아세테이트 또는 터트-부틸 아세토아세테이트.

상기 언급된 아세토아세테이트는 본 발명에 따른 제제를 제조하는데 특히 적합하다.

또한, 바람직한 NP-MCA가 화학식 IV의 디온으로부터 선택된다:

CH₃-(CH₂)p -CO-(CH₂)q-CO-(CH₂)r-CH₃ [화학식 IV]

여기에서,

p, q, r은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2, 단 p, q 및 r의 합이 2이면, 화학식 IV에 따른 화합물은 고리형(사이클로헥산디온)일 수 있다.

이러한 그룹에서, 특히 바람직한 NP-MCA는 다음의 디온으로부터 선택된다: 2,3-부탄디온 (디아세틸), 2,4-펜탄디온 (아세틸아세톤), 3,4-헥산디온, 2,5-헥산디온, 2,3-펜탄디온, 2,3-헥산디온, 1,4-사이클로헥산디온 또는 1,3-사이클로헥산디온.

상기 언급된 디온은 본 발명에 따른 제제를 제조하는데 특히 적합하다.

또한, 바람직한 NP-MCA가 화학식 V의 에스테르로부터 선택된다:

R₆-CO-O-R₇ [화학식V]

여기에서

R₆은 R₇, CH₃ 또는 COCH₃에 대한 고리 결합이고,

R₇은 R₆, (CH₂)₂-O-(CH₂)₃-CH₃, CH₂-CH₃에 대한 (CH₂)₂-O-고리 결합이거나, R₆에 대한 CH₂-CH(CH₃)-O- 고리 결합이다.

이러한 그룹에서, 특히 바람직한 NP-MCA는 다음 에스테르로부터 선택된다: (1-메톡시-2-프로필)-아세테이트, (2-부톡시에틸)-아세테이트, 에틸렌 카보네이트, 에틸 피루브네이트 (2-옥소 프로판산 에틸 에스테르) 또는 프로필렌 카보네이트.

상기 언급된 에스테르들은 본 발명에 따른 제제를 제조하는데 특히 적합하다.

또한, 바람직한 NP-MCA는 화학식 VI의 말레산 또는 푸말산 아미드로부터 선택된다.

R₈-HN-CO-C=C-CO-O-R₉ [화학식 VI]

여기에서

R₈는 수소, 분지형 또는 비분지형 C₁-C₄ 알킬 또는 분지형 또는 비분지형, 선형 또는 사이클 C₁-C₆ 알킬이며, 이 때, C₁-C₆ 알킬은 OH, NH₂, COOH, CO, SO₃H,OP(OH)₂으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되며, R₉는 수소 또는 분지형 또는 비분지형 C₁-C₄ 알킬이다.

이러한 그룹에서, 특히 바람직한 NP-MCA는 다음 말레산 아미드 및 이의 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 에스테르부터 선택된다: N-메틸말레아미드; N-에틸말레아미드; N-(n-프로필)-말레아미드; N-(i-프로필)-말레아미드; N-(n-부틸)-말레아미드; N-(i-부틸말레아미드); N-(터트-부틸말레아미드)는 물론이고, 대응하는 푸말산 아미드 및 이의 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르.

또한, 바람직한 NP-MCA는 다음으로부터 선택된다: 2,2-디메톡시프로판, 피루빈 알데하이드-1,1-디메틸 아세탈, 디아세탄 알코올(2-메틸-2-펜탄올-4-온), 2-부탄올, 2-아세틸-감마-부티롤아세톤, 3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸, 감마-부티롤아세톤, 니코틴산 아미드, 아스코르브산, N-아세틸아미노산, 특히 N-아세틸글리신, 알라닌, 시스테인, 발린 또는 아르기닌, 트리에틸 포스페이트, n-부틸 아세테이트, 디메틸 설폭사이드 또는 2,2,2-트리플루오로에탄올.

본 발명에 따르면, 에틸 아세토아세테이트; i-프로필 아세토아세테이트; 메틸 아세토아세테이트; 메틸 이소부티릴아세테이트 (메틸-(4-메틸-3-옥소펜타노에이트)); n-부틸 아세토아세테이트; n-프로필 아세토아세테이트; 터트-부틸 아세토아세테이트; 알릴 아세토아세테이트; 말레산 아미드 (말레암산, 말레아미드), 다음의 말레아미드 및 그것들의 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르들; N-메틸말레아미드; N-에틸말레아미드; N-(n-프로필)-말레아미드; N-(i-프로필)-말레아미드; N-(n-부틸)-말레아미드; N-(i-부틸말레아미드); N-(tert-부틸말레아미드); 뿐만 아니라 해당 푸말산 아미드 및 그것들의 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르들; 2,2-디메톡시프로판; 디아세톤 알코올 (4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-온); 1,3-부탄디올; 1,4-부탄디올; 1,5-펜탄디올; 1,6-헥산디올; 2-에틸-1,3-헥산디올, 2-메틸-2,4-펜단디올, 2-(n-부틸)-2-에틸-1,3-프로판디올; 1,3-프로판디올; 2,3-부탄디올; 2,4-펜탄디올; 2,5-디메틸-2,5-헥산디올; (1-메톡시-2-프로필)-아세테이트; (2-부톡시에틸)-아세테이트; 1,3-사이클로헥산디온; 1,4-사이클로헥산디온; 2,3-헥산디온; 2,3-펜탄디온; 2,5-헥산디온; 3,4-헥산디온; 아세틸아세톤 (2,4-펜탄디온, ACAC); 디아세틸 (2,3-부탄디온); 에틸렌 카보네이트; 프로필렌 카보네이트; 2-아세틸-감마-부티로락톤; N-아세틸시스테인 및 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 에스테르들; N-아세틸글루탐산 및 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 에스테르들; N-아세틸글리신 및 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 에스테르들; N-아세틸티로신 및 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 에스테르들; N-아세틸발린 및 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 에스테르들; 에틸피루베이트 (2-옥소프로파노산 에틸 에스테르); 피루브 알데히드-1,1-디메틸 아세탈; 3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸; 디에틸-3-옥소글루타레이트; 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르; 디이소프로필 에테르; 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르; 메틸카르바메이트; 터트-부틸 메틸 에테르; 비닐 아세테이트; 퀴닌(자유 염기, 염산염으로서); 아디프산 디아미드; 숙신산 이미드; N-메틸카프로락탐; 아세트산 디에틸아미드; 우레아; 티오아세타미드; 1,2-페닐렌디아민; 1,3-페닐렌디아민; 1,4-디아미노부탄; 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄; 1,4-페닐렌디아민; 1,6-디아미노헥산; 2-(4-메톡시페닐)-에틸아민; 2-아미노벤즈아미드; 2-아미노페놀; 디프로필아민; 트리에틸아민; 티라민; 안트라닐산; DL-2-아미노부티르산; 세린; 트레오닌; 티로신; 아디프산; 메틸렌숙신산; 트랜스-프로펜-1,2,3-트리카르복실산; 사이클로헥산올; 사이클로헥산온; 디메톤 (5,5-디메틸사이클로헥산-1,3-dione); N,N-디메틸사이클로헥실아민; 트랜스-1,2-사이클로헥산디올; (4-하이드록시페닐)아세트산; 1,3,5-트리하이드록시벤젠; 2-에틸피리딘; 2-메톡시벤조산; 2-메톡시페놀; 2-메틸하이드로퀴논; 2-메틸레조르시놀; 2,4-디하이드록시벤조산; 2,6-디하이드록시벤조산; 3-아미노페놀; 3,4-디하이드록시벤조산; 3,5-디하이드록시벤조산; 4-아미노-3-니트로페놀; 4-아미노페놀; 4-하이드록시벤즈알데하이드; 4-하이드록시벤조산; 5-메틸레조르시놀; 아세틸살리실산; 부틸하이드록시톨루엔; N-페닐-2,2'-이미노디에탄올; N-페닐우레아; 메틸-, 에틸-, 프로필-4-하이드록시벤조에이트; 설파닐산; 발린; (2-에톡시에틸)-아세테이트; (2-에톡시에틸)-메타크릴레이트; (2-하이드록시프로포일)-메타크릴레이트; [2-(2-부톡시에톡시)-에틸]-아세테이트; 1,2-프로필렌 글리콜 디아세테이트; 디에틸 말로네이트; 디메틸 아세틸숙시네이트; 디메틸 카보네이트; 디메틸 푸마레이트; 디메틸 글루타레이트; 디메틸 말로네이트; 에틸 아세테이트; 에틸렌 글리콜 디아세테이트; 에틸 포르메이트; 에틸 락테이트; 글리세롤 트리아세테이트; 이소프로페닐 아세테이트; 메틸 포르메이트; 메틸 락테이트; 메틸 프로피오네이트; 프로필 포르메이트; 프로필 프로피오네이트; 테트라에틸 오르토카보네이트; 트리에틸 시트레이트; 1-벤질피페리딘-4-온; 1-사이클로헥실-2-피롤리돈; 1H-벤조트리아졸; 2-아미노티타졸; 2-에톡시-3,4-디하이드록-2H-피란; 2-에틸피페리딘; 2-메르캅토-1-메틸이미다졸; 2-메틸테트라하이드록퓨란; 2,2,6,6-테트라메틸-4-피레리디놀; 아스코르브산; 카페인, 테오브로민, 테오필린 및 해당 에틸잰틴; 쿠마린-3-카르복실산; 엑토인; 하이드록시프롤린; 이미다졸; 인돌; 인돌-3-아세트산 및 그의 염들; 멜라민 (2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진); 메틸 니코티네이트; 에틸 니코티네이트, 니코틴아미드; 니코틴산; 피리딘-2-카르복실산; 피리딘-2,3-디카르복실산; 피리딘-4-카르복실산; 트로핀 (3-트로파놀); 트립타민; 니트로에탄; 니트로메탄; 2-메틸-1-부탄올; 이소부탄올 (2-메틸-1-프로판올); 터트-아밀 알코올; 1,3-사이클로펜탄디온; 2,6-디하이드록시아세토페논; 3-메틸-3-펜텐-2-온; 아세토페논; 디에틸 케톤; 디하이드록시아세톤; 에틸 메틸 케톤; 이소부틸 메틸 케톤 (메틸 이소부틸 케톤, MIBK); 이소프로필 메틸 케톤; 메틸 프로필 케톤; 프로피오펜논; 2-부탄옥심; 설파닐아미드; 1,2,6-헥산트리올; 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]-에탄설폰산; 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 (AEPD, 암메디올), 각각을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 각각 또는 이들의 유도체를 포함하는 혼합물로서의 NP-MCA들이 매우 바람직하다.

NP-MCA는 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물 a)의 총 중량을 기준으로 1 내지 80wt%, 특히 바람직하게는 2 내지 25wt%, 매우 바람직하게는 10 내지 24wt%의 수준으로 조성물 a)에 포함되어 있다.

본 발명의 목적을 위하여, 오일은 물에서의 용해도가 4g/L 보다 작은 적어도 하나의 수불용성 물질을 의미한다. 용어 오일은, 물 또는 물과 같은 액체와 균질하게 혼합하지 않으며 분리상을 형성하는 모든 소수성 물질을 의미한다. 일부 오일은 물에서 크게 용해되기 때문에, 본원에서는 4g/L보다 작은 수 용해도를 추가적으로 한정한다. 바람직하게는, 수불용성 물질은 2g/L보다 작은 수용해도를 갖는 것들이다. 이러한 것들은, 예컨대, 알칸(벤진) 및 사이클로알칸(바람직하게는 사이클로헥산)을 포함한다. 톨루엔, 자일렌, 또는 기타 알킬 벤젠은 물론이고 나프탈렌과 같은 방향족도 고려할 수 있다.

지방오일 및 지방산 알킬 에스테르 또는 지방산 알코올 에테르와 같은 긴-사슬 알칸산 에스테르들이 바람직하다. 본 발명에 따르면, 벤질 아세테이트도 이용되는 수-불용성 물질에 속한다. 그러나, 터펜, 예컨대 사이클로헥산 구조를 갖는 모노사이클 모노터펜도 사용될 수 있다. 여기서, 레몬 및/또는 오렌지 터펜과 같은 감귤류에서 오는 터펜 또는 그 안에 함유된 리모넨은 특히 바람직하다. 수-불용성 물질 a1)은 본 발명에 따른 조성물 a)에 본 발명에 따른 조성물 a)의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 90wt%, 바람직하게는 0.5 내지 75wt%, 특히 바람직하게는 1.0 내지 50wt%, 매우 바람직하게는 1.5 내지 30wt%의 수준으로 함유되어 있다.

예를 들면, 고급 알코올은 계면활성제 구조를 갖는 추가적인 양친매성 물질로서 이용될 수 있다. 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 노난올, 데칸올, 언데칸올 및 도데칸올의 n- 및 i- 이소머와 같은, 친수성-친유성 분자 부분을 갖는 보조계면활성제가 본원에서 무엇보다 특히 바람직하다.

사이클로헥산올과 같은 사이클로알칸올이 바람직하며, 또는 페닐 메탄올 (벤질 알코올), 2-페닐에탄올 및 3-페닐-1-프로판올과 같은 페닐 알코올도 특히 바람직하다. 헥사노산, 헵타노산, 옥타노산, 및 그의 알칼리 또는 암모늄 염과 같은 짧은 사슬 지방산도 바람직하게 이용될 수 있다. 그것들의 에탄올아민 염은 특히 바람직하다.

바람직하게는 계면활성제 구조를 갖는 추가적인 양친매성 물질은, 본 발명에 따른 조성물 a)의 총 중량을 기준으로 2 내지 40wt%, 특히 바람직하게는 2 내지 45wt%의 수준으로, 본 발명에 따른 조성물에 함유되어 있다.

특히 바람직하게는, 계면활성제 구조를 갖는 추가적인 양친매성 물질은 2g/L 내지 128g/L의 수용해도를 가지고 있으며, C₄-C₁₂ 알코올, 사이클로알칸올, 페닐 알코올, 짧은-사슬 지방산 또는 이들의 알칼리 또는 암모늄 염들로부터 선택된다.

본 발명에 따른 조성물 a)은 성분 a3)으로서 음이온성, 양이온성, 양쪽 이온성, 및/또는 비이온성 표면 활성제를 더 포함한다. 일부 바람직하게 적합한 계면활성제는 다음 리스트에서 지정된다.

음이온성 계면활성제로서, 예컨대 긴-사슬 지방산의 알칼리 또는 암모늄 염, 알킬(벤젠)설포네이트, 파라핀 설포네이트, 비스(2-에틸헥실) 설포숙시네이트, 모든 소듐 도데실 설페이트와 같은 알킬 설페이트, 및 예컨대 부식 방지를 포함하는 구체적 적용을 위하여는 알킬 포스페이트(예, Phospholan^®PE 65, Akzo Nobel)가 이용될 수 있다.

비이온성 계면활성제로서, Berol®타입(Akzo Nobel) 및 Hoesch T 타입(Julius Hoesch)은 물론이고, 해당 옥틸페놀(Triton 타입) 또는 노닐페놀과 같은 폴리알킬렌 옥사이드-변형 지방산 알코올이 이용될 수 있다. 액체의 분무 성질을 상당히 증가시키거나 계면장력을 상당히 낮추는 제제로써, 헵탐에틸트리실록산(예컨대, Silwet® 타입, GE Silicones)가 특정 분야의 용도로 이용될 수 있다.

양이온성 계면활성제로서, 예를 들면, 코코 비스(2-하이드록시에틸)메틸암모늄 클로라이드 또는 폴리옥시에틸렌-변형 탈크 메틸-암모늄 클로라이드가 사용될 수 있다. 그리고, 적당한 양쪽성 계면활성제도 사용할 수 있으며, 이의 베타인(코코아미도프로필 베타인) 또는 설포베타인 또는 설타인(아미도프로필하이드록시설타인)을 예로 들 수 있다. 추가적으로 pH 범위를 커버할 수 있다면, 코코 디메틸아민 옥시드(Aromox^®CD, Akzo Nobel)가 적당한 것으로 입증되었다.

계면활성제는 본 발명에 따른 조성물 내에, 본 발명에 따른 조성물의 총중량을 기준으로, 0.1 내지 45wt%, 바람직하게 1.0 내지 30wt%, 특히 바람직하게 9.0 내지 16.0wt%의 수준으로 함유된다.

그리고, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물 a)를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물 a)를 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은, 특히 하이드록시 작용기를 갖는 적어도 하나의 극성 용매를, 전체 조성물을 기준으로 1.0 내지 90wt%의 양으로 첨가하며; 여기에 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및/또는 비이온성 계면활성제를, 전체 조성물을 기준으로 0.1 내지 45wt%의 양으로 10~90℃에서 교반에 의하여 용해시키며; 계면활성제 첨가와 병행하여 또는 첨가 후에 전체 조성물을 기준으로 0.1 내지 90wt%의 양으로 수불용성 물질(들)을 첨가한 다음; 계면활성제 구조를 갖는 양쪽성 물질과 NP-MCA를 전체 조성물을 기준으로 0.1 내지 80wt%의 양으로 첨가하고 선택적으로 혼합과정 종반에 부형제를 첨가함으로써, 형성되었던 에멀젼을, 광학적으로 투명한 확대된 마이크로에멀젼 또는 나노상 시스템으로 전환시킴으로써, 실시될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물 a)는, 우선, 물 또는 하이드록시 작용기를 갖는 용매를 적당한 용기에 넣은 다음, 교반에 의해 계면활성제를 용해시킴으로써, 제조된다. 이러한 과정에서, 일부 계면활성제는 공급에 의해 물을 이미 함유할 수 있어서, 필요에 따라서는 제형 내에 미리 계산된 물의 양을 조정해야 한다는 것을 주의한다. 계면활성제를 용해할 때, 과도한 거품 발생을 피하기 위하여 용액에 공기가 가능한 적게 유입되도록 해야 한다. 산업적 규모의 실시를 위해, 거품발생을 막기 위한 교반 유닛과 교반기들이 이미 많이 변화되고 있다. 교반 속도는, 프로펠러 혼합기를 사용하고 교반기 직경과 용기 직경의 이상적인 비율을 고려할 때, 분당 200 회전수를 초과하지 않아야 한다. 그리고, 물이 첨가될 때 일부 (농축된) 계면활성제가 겔을 형성할 수 있고, 이는 교반과 이후의 분산을 어렵게 할 수 있다는 것을 유념해야 한다. 그러한 경우, 수불용성 물질(오일상)은, 필요한 경우, 계면활성제의 첨가보다 먼저 첨가되거나 병행해서 첨가되어야 한다. 또한 거품발생은 이후에 오일상을 첨가함으로써 방지될 수도 있으며, 이것은 종종 소정의 거품 방지 작용을 한다. 오일상을 첨가한 후, 계면활성제 구조를 갖는 양친매성 물질(예를 들면, 알칸올)의 첨가로 인해 맑아지는 우윳빛의 탁한 에멀젼이 형성되지만, 늦어도 성분 a2)에 따른 계면활성제 구조 없는 양쪽성 물질(예를 들면, 아세토아세테이트 화합물)을 첨가한 후에는 최종에는 광학적으로 투명한 확장된 마이크로에멀젼 또는 나노상 시스템으로 통과한다. 마지막으로, 증점제와 같은 부형제 및 첨가제들(예를 들면, 에어로실 그룹에서 선택되는 것들)이 첨가될 수도 있다.

본 발명의 대상은 본 발명에 따른 조성물 a)의 제조 방법으로서, 이에 따르면 ⅰ)하이드록시 작용기를 갖는 적어도 하나의 극성 용매를 도입하는 단계, ⅱ) 이 안에 음이온성, 양이온성, 양친매성 및/또는 비이온성 계면활성제를 10℃ 내지 90℃에서 교반에 의해 용해하는 단계, ⅲ) 계면활성제의 첨가와 병행하여 또는 그 이후에 수불용성 물질(들)을 첨가하는 단계, ⅳ) 적어도 하나의 NP-MCA를 첨가함으로써, 상기 형성된 에멀젼을 광학적으로 투명한 마이크로에멀젼 또는 나노상 시스템으로 전환하는 단계, ⅴ) 이전 혼합과정의 종반에 부형제들을 선택적으로 첨가하는 단계를 포함한다.

특히, 단계 ⅰ)과 ⅳ)에서, 바람직하게는 단계 ⅱ)와 ⅳ)에서, 계면활성제 구조를 갖는 적어도 하나의 또 다른 양친매성 물질, 예를 들면 친수성-친유성 분자 비율들을 갖는 보조계면활성제가 상기 혼합물에 첨가될 수 있다.

관련 성분을 혼합하는 동안 또는 혼합한 후에, 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제를 임의의 단계에서, 결과의 조성물 또는 완료된 조성물에 첨가할 수 있다. 바람직하게는 단계 ii), iii) 및 iv) 단계에서 첨가할 수 있다.

본 발명에 따르면, 피부 내로 또는 피부를 통한 활성제의 침투 또는 투과를 강화 또는 향상시키는 조성물 a)의 양은 적용 방식에 따라 다르며, 즉시 사용가능한 제제의 총 중량을 기준으로 0.01wt% 내지 100wt%가 된다. 일반적으로, 당업자는 간단한 시행착오를 통하여, 투여될 완료된 제제 또는 제품에 본 발명에 따른 조성물이 어떠한 양으로 존재하는지를 알아낼 수 있다.

그러나, 가이드 값으로서, 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 90wt%, 바람직하게는 1.0 내지 80wt%, 특히 1.0 내지 50wt%의 범위일 때, 피부내 또는 피부를 통한 활성 성분의 침투 및 투과를 향상시킬 수 있음을 확인할 수 있다.

또한 본 발명의 대상은 상술된 방법들 중 하나에 따라 제조될 수 있는 제제이다.

또한, 본 발명의 대상은 본 발명에 따른 제제를 이용하여 인간 및 동물의 피내 및 경피적 적용을 위한 약학적 및 미적 제제를 제조하는 것이다.

본 발명에 따른 조성물의 적용

본 발명에 따른 조성물과 결합되는 활성 성분의 양은 특히 활성 성분의 성질에 의존하며, 따라서 크게 변할 수 있다. 따라서, 특히 약리학, 약동학, 피부학 또는 미용 분야의 당업자는 피내 또는 경피적 적용으로 이용될 활성 성분의 최적량을 알아내기 위하여, 적정 용량을 찾는 루틴 검사(routine test)를 실시할 것이다. 이러한 경우에, 당업자는 희망하는 혈중 농도에 이루거나 유지하려 할 것이며, 이를 공지된 테스트 및 방법에 의하여 쉽게 확인할 수 있다.

활성 성분의 양이, 완료된 제제의 총 중량을 기준으로, 0.001wt% 내지 99.99wt%의 수준으로, 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있다는 것은 일반적으로 예상할 수 있다.

예를 들어, 테트라카인과 같은 치료적 활성 성분의 경우, 즉시 사용할 수 있는 제제를 기준으로, 0.001% 내지 10.0wt%, 바람직하게는 0.01 내지 5.0wt%, 특히 바람직하게는 0.05 내지 3.0wt%, 특히 0.1 내지 2.0wt%의 양을 고려할 할 수 있다.

약리학적으로 활성적이거나 순환계에서 활성적인 물질 인디고 카르민(indigo carmine)(J Tarnow 등, Klin. Wschr. 52: 506-508, 1974)의 경우, 즉시 사용할 수 있는 제제를 기준으로, 0.001% 내지 5.0wt%, 바람직하게는 0.005 내지 1.0wt%, 특히 바람직하게는 0.01 내지 0.1wt%의 양을 고려할 수 있다

염료, 특히 문신 염료와 같은 활성 미적 물질의 경우, 즉시 사용할 수 있는 제제를 기준으로, 0.001wt% 내지 5.0wt%, 바람직하게는 0.005wt% 내지 2.5wt%, 특히 0.01wt% 내지 1.0wt%의 양을 고려할 수 있다.

예컨대 N-데카노일-티로신 염(예를 들면, Sinerga S.p.a.의 Tyrostan^®과 같은, 셀프-탠닝 미적 물질, 소위 "셀프-탠닝제"의 경우, 0.1wt% 내지 50wt%, 바람직하게는 0.5wt% 내지 25wt%, 특히 1.0wt% 내지 20.0wt%의 양을 가이드라인으로 삼을 수 있다.

예를 들어, 코지산 또는 하이드로퀴논 또는 아젤라오일 글리신(Sinerga S.p.a.의 Azeloglicina^®과 같은 피부 미백제에 대해서는, 즉시 사용할 수 있는 제제를 기준으로, 0.1 내지 2.0wt% 또는 1.0 내지 5.0wt%의 양을 고려할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 대상은 제제의 제조 방법이며, 이에 따르면, i) 특히 하이드록시 관능기를 갖는 적어도 하나의 극성 양자성 용매를, 완료된 조성물을 기준으로 1.0 내지 90wt%의 양으로 도입하는 단계, ⅱ) 상기 i)에 음이온성, 양이온성, 양친매성 및/또는 비이온성 계면활성제를, 완료된 조성물을 기준으로 0.1 내지 45wt%의 양으로, 교반에 의해 10℃ 내지 90℃에서 용해하는 단계, ⅲ) 수불용성 물질을, 완료된 조성물을 기준으로 0.1 내지 90wt%의 양으로, 단계 ⅱ)에 따른 계면활성제의 첨가와 병행하여 또는 첨가한 후에 첨가하는 단계, ⅳ) 완료된 조성물을 기준으로 0.1 내지 80wt%의 양으로 적어도 하나의 양친매성 물질 NP-MCA를 첨가함으로써, 상기 형성된 에멀젼을 광학적으로 투명한 나노상 시스템으로 전환하는 단계, ⅴ) 단계 ⅰ) 내지 ⅳ)를 포함하는 혼합과정의 종반에 부형제들을 선택적으로 첨가하는 단계, vi) 성분 i) 내지 v)를 혼합하는 도중에 또는 혼합한 후에, 적어도 하나의 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제를 첨가하여 혼합하는 단계를 포함한다.

제제 내의 활성 성분의 pH, 그리고 선택적으로는 제제 그 자체의 pH가, 한편으로는 활성 성분 및 그의 안정성에 불리하지 않으며, 다른 한편으로는 생리학적 환경 및 피부의 상태와 동일하거나, 적어도 그와 유사하여, 피부와의 비양립성이 없고 기타 피부 자극이 일어나지 않는 범위에 있는 것이 유리하다. 그러므로, 제제 또는 즉시 사용할 수 있는 제제의 pH는 약산성 내지 중성의 범위 내에서 변하는 것이 유리하다.

관련 활성 성분과 본 발명에 따른 조성물의 결합은 본 발명에 따른 조성물과 기계적으로 혼합하거나 교반함으로써 공지의 방식대로 실시할 수 있다. 유리하게는, 균질한 또는 단-상 상태를 얻을 때까지 계속해서 혼합한다. 혼합 공정 동안에 관찰되는 온도는 제제의 안정성에 따라 다르다. 혼합 공정 동안의 온도는 0℃(아이스 배스(ice bath)) 내지 실온(20℃ 내지 25℃, 예를 들면 22℃)일 것이라는 것을 일반적으로 예상할 수 있다.

그러나, 우선 본 발명에 따른 조성물을 피부에 적용한 다음, 시간과 공간을 둔 후, 원하는 활성 성분을 피부의 준비된 또는 사전처리된 영역에 적용하는 것이 유리할 것이다. 조성물의 적용과 활성 성분의 적용 사이의 시간은, 조성물이 아직 피부의 관련 영역에 유효한 양으로 존재하는가의 여부에 따라 다르며, 피부 타입, 주위 온도, 및 조성물이 적용되는 피부의 영역이 옷 제품에 의하여 기계적으로 압박을 받는지의 여부에 따라 다르다.

본 발명에 따른 조성물을 피부에 사전 적용한 후에, 즉시 또는 몇 시간 후에 활성 성분을 적용할 수 있는 것은 일반적으로 예상할 수 있다. 20℃ 이상 (예를 들면 25℃ 내지 40℃ )의 높은 온도 및/또는 예를 들면, 50% 이하(예를 들면 5 내지 30% 상대 습도)의 낮은 상대 대기 습도에서 및/또는 옷, 가발, 보철 물품에 의하여 또는 신체를 감싸는 유사 물품에 의하여 신체의 관련 부분에 기계적 자극을 주는 경우에는, 조성물의 적용 직후에 활성 성분을 적용하는 것이 특히 유리하고 바람직하다.

그러나, 본 발명에 따른 조성물을 사전 적용한 직후 관련 치료적 또는 미적 활성제를 적용하는 경우에는 대략 1 내지 60초의 시간, 5시간후까지, 특히, 2시간까지, 특히, 30분후까지, 바람직하게는 10분 이내를 포함하는 시간 후에 적용할 수 있다.

진단적 활성제의 경우, 이 시간은 며칠에 이를 수 있으며, 원하는 반응, 예를 들면 면역학적으로 결정되는 반응이 어떻게 그리고 어느 정도로 진단적으로 안정한 방식으로 일어나는가에 따라 다르다.

본 발명에 따른 조성물 및 피내 또는 경피적 적용을 위하여 제공되는 관련 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제를 연속적으로 적용하는 그러한 방법도 본 발명의 대상이 된다.

또한 본 발명의 대상은 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제를 연속적으로, 피내로, 또는 경피적으로 적용하기 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.

따라서 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제와 조합한 본 발명에 따른 조성물은, 특정 치료 또는 비치료를 목적으로 하는 치료적으로, 미적으로, 또는 진단적으로 미리 정한 양으로, 공간적으로 분리된 패키지 유닛들, 특히 부품 키드(kit-of-parts)로서 제공하는 것이 유리하다.

또한, 공간적으로 또는 물리적으로 분리된, 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제와 기능적으로 조합된 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 부품 키트를 포함하는 제제 또는 팩도 본 발명의 대상이 된다.

또한, 본 발명의 대상은 인간 및 동물을 비치료적으로 처리하는 방법이며, 이에 따르면, 본 발명에 따른 조성물을 미적 활성제와 혼합한 다음, 관련된 인간 또는 동물의 피부에 함께 적용하거나, 미적 활성제와 혼합하지 않고 관련된 인간 또는 동물의 피부에 개별적으로 연속하여 적용한다.

본 발명의 설명에 따르면, 유리하게는 본 발명에 따른 제제의 치료적으로 적용하는 방법을 실시하는 것도 유리한데, 이에 따르면, 본 발명에 따른 조성물을, 이에 대응하는 약물을 필요로 하는 인간 또는 동물의 피부에 외부적으로 적용한다.

또는, 본 발명에 따른 조성물을 우선 인간 또는 동물의 피부에 외부적으로 적용한 다음, 치료제를, 대응하는 약물을 필요로 하는 인간 또는 동물의 피부에 외부적으로 적용하는 것이 유리할 수 있다.

또한, 본 발명은 피부에 적용되는 활성 성분의 피내 또는 경피적, 바람직하게는 치료적, 특히 전신 치료적, 효과를 향상하거나 강화하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 본 발명에 따른 제제 또는 조성물을 제조하고, 이것을 피부의 선택 영역에 적용하는데, 이 때, 연속하여 공지의 방법 및 공정에 따라 활성 성분의 경피적으로 흡수되는 양을 결정한다.

이 방법에 의하여 원하지 않거나 병적인, 특히 국부적인, 피부의 상태를 치료하는 경우에는, 예를 들어 여드름, 각잘화(keratoses), 상피세포 암종, 아토피성 피부염, 건선, 미생물, 고등균류(예를 들어, 무좀이나 백선균(trychophyton) 감염) 및 바이러스 (예를 들어, 사마귀 또는 유두종(papilloma))으로 인한 종양, 및 의약품으로 인한 자극이나 과민 반응 또는 알레르기 반응을 치료하기 위하여, 적합한 피부 활성제를 포함하는 본 발명에 따른 제제를, 치료를 필요로 하는 피부의 영역에 적용할 수 있다.

또한, 본 발명의 본질적인 의도 및 본질적인 방법은 국부적으로 또는 전신적으로 효과가 있는 진통제 또는 마취제를 적용하는 것이며, 이에 따르면, 테트라카인과 같은 적합한 진통제 또는 마취제를 본 발명에 따른 조성물과 혼합한 후 적용하거나, 이미 전술한 바와 같이, 연속적인 방식으로, 본 발명에 따른 조성물을 우선 피부에 적용하고 이어서 활성 성분을 적용한다.

피부를 쉽게 투과하는 적합한 치료적 활성제, 예를 들면, 5-아미노레불린산(5-aminolevuliniic acid)을 이용하여 실시되는 소위 광역학 종양 치료 또한 본 발명의 범주 내에 있는 적합한 이용 방법 및 과정이다.

치료적 또는 미적 활성제의 사용과 더불어, 적합한 진단적 활성제, 예를 들면, 알레르겐 또는 지시 물질(indicator substance)도 유리하게는 피부내 또는 피부를 통한 전달을 향상시키기 위하여, 기재된 것과 유사한 방식으로 이용할 수 있다. 예를 들면, 피부 알러지 테스트 또는 민감성 테스트(예를 들면, 찌르기 테스트(prick test), 경피적 테스트, 마찰 테스트, 피부 테스트(epicutaneous test), ROAT(repeated open application test) 테스트)에 있어서, 원하는 면역 반응을 일으키기 위하여, 하나 이상의 항원을, 전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물과 함께, 또는 연속적으로 적용할 수 있다. 유리하게는, 종래 기술의 방법에서 일어나는 것처럼 피부에 상처를 주지 않는다.

적용될 진단제의 양은 본질적으로는 이 제제의 성질에 따라 다르며, 당업자가 루틴 검사 내에서 결정할 수 있다. 그러나, 이러한 제제는 소량으로 작용한다는 것을 예상할 수 있으며, 완료된 조성물을 기준으로, 0.0001wt% 내지 5.0wt%, 바람직하게는 0.0005wt% 내지 1.0wt%, 특히 0.001wt% 내지 0.1wt%의 적용량을 가이드 라인으로 정할 수 있다.

이러한 의미에 있어서, 본 발명의 대상은 또한 인간 및 동물에게서 본 발명에 따른 제제의 용도 및 진단적 제제를 제조하기 위한 조성물의 용도에 관한 것이다.

따라서, 비교되는 진단 방법도 치료적 또는 미적 요법과 완전히 유사한 방식으로 이용될 수 있다.

따라서, 즉, 유리하게는 인간 및 동물의 진단 요법을 위한 방법이 가능하게 되었는데, 여기에서 이 방법은 적합한 진단적 활성제를 포함하는 본 발명에 따른 제제를 제조하고, 이것을 피부의 선택 영역에 적용하는 것으로 구성된다.

또 다른 방법은 본 발명에 따른 조성물을 제조하고, 이것을 피부의 선택 영역에 적용하고, 이어서, 즉, 연속하여 상기 피부의 영역에 진단제를 적용한 다음, 공지의 방법 및 공정을 이용하여 사용된 진단제로 인한 피부 반응을 판단하고 평가하는 것으로 구성된다.

그러므로 또한 본 발명의 대상은 본 기재에 따른 제제, 또는 관련 조성물 a)에 더하여, 적어도 하나의 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제를, b) 치료적으로, 미적으로, 또는 진단적으로 유효한 양으로 포함하는, 청구범위에서 정의되는 제제이다.

본 발명에 따른 제제는, 추가 부형제 없이, 관련있는 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제를 피내로 또는 경피적으로 전달한다. 그러나, 유리하게는, 보호 효과를 가지거나 활성 성분의 방출을 지연시키는 수단으로서 작용하는 피복층을, 예를 들면, 본 발명에 따른 제제가 결합하는 또는 이미 적용된 제제 위에 위치하는 필름, 석고 또는 드레싱의 형태로, 이용할 수 있다. 바람직하게는, 그러한 석고는 점착 또는 접착 물질과 함께 제공되는 것이 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어 부직포, 폴리에틸렌 또는 라텍스로 구성될 수 있다. 적용된 제제를 증발 또는 예를 들면, 옷 품목으로 인한 기계적 자극으로부터 보호하려 할 때, 또는 활성제를, 예를 들어, 여러날 동안 기간을 연장하여 작용하게 할 때, 상기 피복층을 사용하는 것이 유리하다.

본 발명에 따른 제제에 적합한 적용 형태 또는 갈레닉(galenic) 제형은, 작용에 부작용을 주지 않거나 적용될 활성 성분과 양립하지 않는 한, 당업자에게 알려진 모든 타입 및 형태를 고려할 수 있다.

일반적으로 인간 및 동물에 사용될 수 있는 알려진 모든 저알레르기성 제형, 예를 들어, 당업자에게 경피적 적용에 적합할 것이라고 알려진, 크림, 로션, 가스 동력 분무 또는 펌프 분무, 에어로졸, 젤, 연고, 좌약 또는 캡슐을 이용할 수 있다.

치료적 활성제

경피적으로 투여될 치료적 활성 성분 또는 활성제의 경우, 전신적으로 효과가 있는 의약품으로 알고 있는 것들 및 해로운 영향 없이 혈류에 의하여 대부분 흡수될 것으로 예상할 수 있는 것들만을 선택하는 것은 당업자에는 자명한 일이다.

또한 당업자는 피내로 투여될 치료적 활성 성분 또는 활성제의 경우, 비-전신적으로 효과가 있는 의약품으로 알고 있는 것들 및 해로운 영향 없이 그의 효능을 적용 부위에 대부분 전개시키는 것으로 알고 있는 것들만을 선택할 것을 알고 있다.

그러므로, 당업자는 경피적 적용에 적합하고 상이한 증상 및 이용 분야에서 광범위한 스펙트럼으로 충분한 치료적 가능성을 가지고 있는 것으로 알고 있는 치료적 활성제를 선택할 수 있는데, 이는 특히, 항생제, 항바이러스 활성 성분, 구충제, 항염증성 활성 성분, 해열제, 항알레르기제, 및 항히스타민제, 면역억제제, 면역치료제, 항류마티스제 및 항관절염제, 항천식제, 항우울제, 항정신제, 예컨대 사지 불안 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머 병이나 경련과 같은 신경학적인 원인으로 인한 질환을 방지하기 위한 제제, 항당뇨제, 항히스타민, 편두통을 포함하는 통증을 방지하기 위한 제제, 악성과 양성 종양을 방지하기 위한 제제, 건선을 방지하기 위한 제제, 항부정맥제, 칼슘 길항제 및 베타차단제를 포함하는 심혈관 작용을 갖는 제제, 진통용해제, 근육이완제, 호르몬, 항고혈압제, 항이뇨제, 혈관확장제, 혈액희석제, 안정제 및 진정제를 포함하는 베타미메틱(betamimetics), 마취제, 특히 국부 마취제(예컨대, 테트라카인), 수면제, 특히 모르핀, 펜타닐, 또는 메타돈 화합물을 기반으로 하는 오피오이드(opioid) 타입 진통제를 포함하는 최면제, 예컨대 NSAIDs(non-steroidal anti-inflammatory drugs)와 같은 니코틴성 및 비스테로이드성 진통제를 포함하는 비-오피오이드 진통제, 및 피부 알러지 테스트 또는 민감성 테스트를 포함하는 진단제를 포함한다.

특히, 다음의 활성 성분이 본 발명에 따른 제제, 본 발명에 따른 용도, 또는 본 발명에 따른 방법을 위하여 고려된다: 코카인; 예컨대 베노조카인(benozocaine), 옥시부프로카인(oxybuprocaine), 프로카인(procaine), 테트라카인(tetracaine)과 같은 아미노에스테르 및 예컨대 디부카인(dibucaine), 에티도카인(etidocaine), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 프릴로카인(prilocaine), 부피바카인(bupivacaine), 아르티카인(articaine), 로피바카인(ropivacaine)과 같은 아미노아미드를 포함하는 국부적 마취제; 예컨대, 모르핀-, 펜타닐-, 또는 메타돈- 타입의 오피오이드 진통제 및 예컨대 에피바티딘(epibatidine)과 같은 니코틴성 진통제를 포함하는 비-오피오이드 진통제를 포함하는 진통제; 예컨대 아세틸살리실산, 메틸살리실산,디플루니살(diflunisal)과 같은 살리실산 유도체, 예컨대 디클로페낙(diclofenac)과 같은 페닐아세트산 유도체, 예컨대 이부프로펜(ibuprofen) 또는 나프록센(naproxen)과 같은 2-페닐프로피온산, 예컨대 멜록시캄(meloxicam) 또는 피록시캄(piroxicam)과 같은 옥시캄(oxicams)과 같은 NSAIDs(non-steroidal-anti-inflammatory drugs)을 포함하는 산성 진통제; 예컨대 파라세타몰(paracetamol)과 같은 4-아미노페놀 유도체, 예컨대 메타미졸(metamizol) 또는 페나존(phenazone)과 같은 피라졸론(pyrazolones)과 같은 비-산성 진통제; 예컨대 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate)와 같은 항염제; 예컨대 5-아미노레불린산(5-aminolevulinic acid)과 같은 종양 치료제; 예컨대 테르비나핀(terbinafine) 또는 클로트리마졸(clotrimazole)과 같은 항진균제; 예컨대 메피라민(mepyramine 피릴아민(pyrilamine)), 트리펠레나민(tripelennamine (피리벤자민(pyribenzamine)), 안타졸린(antazoline), 디메틴덴(dimetindene), 바미핀 말레이트(bamipine maleate)와 같은 에틸렌 디아민, 또는 예컨대 디펜하이드라민(diphenhydramine), 카르비녹사민(carbinoxamine), 독실아민(doxylamine), 클레마스틴(clemastine)과 같은 에탄올 아민, 또는 예컨대 페니르아민(pheniramine), 클로르펜아민(chlorphenamine 클로르페니르아민(chlorpheniramine)), 덱스클로르펜아민(dexchlorphenamine), 브롬페니르아민(brompheniramine), 트리프롤리딘(triprolidine)과 같은 알킬 아민, 또는, 예컨대 하이드록시진 및 메클로진(meclozine)과 같은 피페라진, 또는 예컨대 프로메타진(promethazine), 알리메마진(alimemazine 트리메프라진(trimeprazine)), 사이프로헵타딘(cyproheptadine), 및 아자타딘(azatadine)과 같은 트리사이클 항히스타민(여기서 항히스타민 아크리바스틴(acrivastine), 아스테미졸(astemizole), 세티리진(cetirizine), 에바스틴(ebastine), 펙소페나딘(fexofenadine), 로라타딘(loratadine), 미조라스틴(mizolastine), 테르페나딘(terfenadine), 또는 루파타딘(rupatadine)은 특히 전신성, 경피적 용도로 바람직하고, 항히스타민 아젤라스틴(azelastine), 레보카바스틴(levocabastine), 올로파타딘(olopatadine) 또는 에피나스틴(epinastine)은 특히 국부적, 피내 적용에 바람직함); 본 발명에 따른 목적에 적합한 것으로 고려될 수 있는 추가의 활성 성분들은, 아세부톨롤(acebutolol), 아세트아미노펜(acetaminophen), 아세토하이독삼산(acetohydoxamic acid), 아세토페나진(acetophenazine), 아시클로비르(acyclovir), 아드레노코르티토이드(adrenocorticoids), 알로푸리놀(allopurinol), 알프라졸람(alprazolam), 수산화 알루미늄, 아만타딘(amantadine), 암베노늄(ambenonium), 아밀로라이드(amiloride), 암포테리신-B(amphotericin-B), 포타슘 아미노벤조에이트(potassium aminobenzoate), 아모바르비탈(amobarbital), 아목시실린(amoxicillin), 암페타민(amphetamine), 암피실린(ampicillin), 안드로겐(androgens), 항응혈제, 디온-타입 항경련제(dione-type anticonvulsives), 항갑상선약제, 식욕 억제제, 아스피린, 아테놀롤(atenolol), 아트로핀(atropine), 아자타딘(azatadine), 바캄피실린(bacampicillin), 바클로펜(baclofen), 베클로메타손(beclomethasone), 벨라돈나(belladonna), 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 벤조일 페록시드(benzoyl peroxide), 벤즈티아지드(benzthiazide), 벤즈트로핀(benztropine), 베타메타손(betamethasone), 베타네콜(bethanechol), 비포나졸(bifonazole), 비페리덴(biperiden), 비사코딜(bisacodyl), 브로모크립틴(bromocriptine), 브로모디펜하이드라민(bromodiphenhydramine), 브롬페니라민(brompheniramine), 부클리진(buclizine), 부메타니드(bumetanide), 부술판(busulfan), 부타바르비탈(butabarbital), 부타페라진(butaperazine), 카페인, 탄산 칼슘, 카토프릴(captopril), 카르바마제핀(carbamazepine), 카르베닐실린(carbenicillin), 카르비도파(carbidopa) 및 레보도파(levodopa), 카르비녹사민 저해제(carbinoxamine inhibitors), 탄소 탈수효소(carbon anhydrase), 카리소프로돌(carisoprodol), 카르페나진(carphenazine), 카스카라(cascara), 세파클로르(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세파레신(cefalexin), 세프라딘(cefradin), 클로페디아놀(clofedianol), 클로랄 하이드레이트(, chloral hydrate), 클로람부실(chlorambucil), 클로람페니콜(chloramphenicol), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로로퀸(chloroquine), 클로로디아지드(chlorothiazide), 클로로드리아니센(chlorotrianisene), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 클로르프롭아미드(chlorpropamide), 클로르프로틱센(chlorprothixene), 클로르탈리돈(chlortalidone), 클로르족사존(chlorzoxazone), 콜레스티르아민(colestyramine), 시메티딘(cimetidine), 시녹사신(cinoxacin), 클레마스틴(clemastine), 클리디늄(clidinium), 클린다마이신(clindamycin), 클로피브레이트(clofibrate), 클로미페레(clomiphere), 클로니딘(clonidine), 클로라제파테(clorazepate), 클록사실린(cloxacillin), 콜히친(colchicine), 콜로에스티폴(coloestipol), 공역 오에스톨겐(conjugated oestrogen), 피임제(contraceptives), 코르티손(cortisone), 크로몰린(cromolyn), 시클라실린(ciclacillin), 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메틸에르고노빈(methylergonovine), 메틸페니데이트(methylphenidate), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메티세르지드(methysergide), 메토클로프라미드(metoclopramide), 메톨라존(metolazone), 메토프롤롤(metoprolol), 메트로니다졸(metronidazole), 미코나졸(miconazole), 미녹시딜(minoxidil), 미토탄(mitotane), 모나민 산화효소 저해제(monamine oxidase inhibitors), 나돌롤(nadolol), 나프실린(nafcillin), 날리딕산(nalidixic acid), 나프록센(naproxen), 나르코트 진통제(narcotic analgesics), 네오마이신(neomycin), 네오스티그민(neostigmine), 니아신(niacin), 니코틴(nicotine), 니테디핀(nifedipine), 니트레이트(nitrates), 니트로글리세린(nitroglycerine), 니트로퓨란토인(nitrofurantoin), 노미펜신(nomifensine), 노레틴드론(norethindrone), 노레틴드론 아세테이트(norethindrone acetate), 노르게스트렐(norgestrel), 닐리드린(nylidrin), 니스타틴(nystatin), 오르페나드린(orphenadrine), 옥사실린(oxacillin), 옥사제팜(oxazepam), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 판크레리파제(pancrelipase), 판토텐산(pantothenic acid), 파파베린(papaverine), 파라-아미노살리실란, 파라메타손(paramethasone), 파레고릭(paregoric) ("팅투라 오피 캄포레이타(tinctura opii camphorate)"로도 알려진 "장뇌로 처리된 아편 팅크(camphorated tincture of opium)"), 페몰린(pemoline), 페니실라민(penicillamine), 페닐실린(penicillin), 페니실린-v, 펜토바르비탈(pentobarbital), 페르페나진(perphenazine), 페나세틴(phenacetin), 페나조피리딘(phenazopyridine), 페니라민(pheniramine), 페노바르비탈(Phenobarbital), 페놀프타레인(phenolphthalein), 펜프로코우몬(phenprocoumon), 펜숙시미드(phensuximide), 페닐부타존(phenylbutazone), 페닐에프린(phenylephrine), 페닐프로파놀아민(phenylpropanolamine), 페닐톨로삭민(phenyltoloxamine), 페닐토인(phenytoin), 필로카르핀(pilocarpine), 핀돌롤(pindolol), 피페르아세타진(piperacetazine), 피록시캄(piroxicam), 포록사머스(poloxamers), 칼슘 폴리카르보필(calcium polycarbophil), 폴리티아지드(polythiazide), 포타슘 보충제(potassium supplements), 프라제팜(prazepam), 프라조신(prazosin), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 프리미돈(primidone), 프로베네시드(probenecid), 프로부콜(probucol), 프로카인아미드(procainamide), 프로카르바진(procarbazine), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 프로사이클리딘(procyclidine), 프로마진(promazine), 프로메타진(promethazine), 프로판텔린(propantheline), 프로프라놀롤(propranolol), 프세도페드린(pseudoephedrine), 프소랄렌(psoralen), 사일륨(psyllium), 피리도스티그민(pyridostigmine), 피리독신(pyridoxine), 피릴아민(pyrilamine), 피르비늄(pyrvinium), 퀴네스트롤(quinestrol) (17a-에티닐-l,3,5(10)-에스트라트리엔-3,17b-디올-3-사이클로펜틸 에테르), 퀴네타존 (Hydromox^®, 퀴니딘(quinidine), 퀴닌(quinine), 라니티딘(ranitidine), 라우울피아 알칼로이드(rauwolfia alkaloids), 리보플라빈, 리팜피신(rifampicin), 리토드린(ritodrine), 살리실레이트(salicylates), 세코폴아민(secopolamine), 세코바르비탈(secobarbital), 센나(senna), 센노시드 a 및 b (sennosides a and b), 시메티콘(simethicone), 중탄산 나트륨, 인산 나트륨, 불화 나트륨, 스피로노락톤(spironolactone), 수크랄페이트(sucralfate), 술파시틴(sulfacytine), 술파메톡사졸(sulfamethoxazole), 술파살라진(sulfasalazine), 술핀피라존(sulfinpyrazone), 술피속사졸(sulfisoxazole), 술린닥(sulindac), 탈부탈(talbutal), 타마제팜(tamazepam), 테르부탈린(terbutaline), 테르페나딘(terfenadine), 테르핀 하이드레이트(terpin hydrate), 테트라사이클린(tetracycline), 티아벤다졸(thiabendazole), 티아민(thiamine), 티오리다진(thioridazine), 티오틱센(thiothixene), 티로글루불린(thyroglobulin), 티로이드(thyroid), 티록신(thyroxine), 트리카르실린(ticarcillin), 티몰롤(timolol), 토카이니드(tocainide), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 톨메틴(tolmetin), 트라조돈(trazodone), 트레티노인(tretinoin), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암테렌(triamterene), 트리아졸람(triazolam), 트리클로메타아지드(trichlormethiazide), 트리사이클 항우울제(tricyclic antidepressants), 트리디헥세틸(tridihexethyl), 트리플루오페라진(trifluoperazine), 트리플루프로마진(triflupromazine), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 트리메프라진(trimeprazine), 트리메토벤자민(trimethobenzamine), 트리메토프림(trimethoprim), 트리펠렌나민(tripelennamine), 트리프롤리딘(triprolidine), 예컨대 멜라닌 또는 L-도파 (L-3,4-디하이드록시페닐알라닌)과 같은 티로신 유도체, 발프로산, 베라파밀(verapamil), 비타민 A, 비타민 B-12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 산틴(xanthines)은 물론 암포테리신 B, 바르비투레이트(barbiturates), 디페녹실레이트(diphenoxylate), 프로스타글란딘(prostaglandin), 레티노이드 또는 카로틴을 포함하여, 예컨대 미국 특허 제5853751호 및 제 6113921호에 기재된 것들이다.

본 원에서 예를 든 이들 활성 성분은 당업자에게 알려진 치료제의 완전한 리스트로는 간주되지 않으며, 의학적 지침에 따라, 개별적으로 또는 조합하여 본 발명의 따라 사용될 수 있다.

미적 활성제

피내적으로 투여될 미적 활성 성분 또는 활성제의 경우, 비-전신적으로 효과가 있으며, 의약품과 동일한 성질 또는 의약품과 동일한 방식으로 작용하지 않으며, 해로운 영향을 주지 않고 적용 부위에 대부분 미적 효과를 개진하는 것으로 알려진 것들만을 선택하는 것은 당업자에게 알려져 있다.

미적 활성제와 관련하여, 용어 "피내의" 또는 "경피의"는 더욱 구체적으로는 미적 제제가 작용하는 부위를 의미하는 것으로 이해한다. 따라서, 미적 제제의 피내 전달은, 예를 들면 피부 미백, 문신 또는 여드름의 미적 요법에서처럼, 바람직하게는 각질층 아래의 피부층에서 미적 효과를 전개하는 것을 포함한다. 미적 활성 성분의 경피적 전달의 경우, 예를 들면 셀룰라이트의 미적 요법에서처럼, 바람직하게는 깊게 있는 피부층이 영향을 받는다.

그러므로 당업자는. 당해 적용에 적합한 것으로 알려지고, 상이한 적용 영역에서 넓은 스펙트럼으로 충분한 치료적 가능성을 가지며, 특히 예컨대 문신 색소와 같은 피부 착색제, 셀프-탠닝제, UV 필터, 색소침착과잉 및 노인성 반점, 항노화제, 항셀루라이트제, 또는 항여드름제를 방지하기 위한 제제를 포함하는 피부 미백제, 비듬과 거칠고 건조한 피부를 방지하기 위한 제제를 포함하는 화장용 활성제를, 선택할 수 있을 것이다.

특히, 본 발명에 따른 제제, 본 발명에 다른 용도, 또는 본 발명에 따른 방법에 있어서, 예를 들면 다음의 미적 활성 성분을 고려할 수 있다: 디하이드록시아세톤, 에리트루로스, 티로신, 아파메라노티드 (메라노탄 I), 코지산, 코지 아미노프로필 포스페이트, 예컨대 멜라닌 또는 L-도파 (L-3,4-디하이드록시페닐알라닌), 하이드로퀴논, 티로스탄과 같은 티로신 유도체, 예컨대 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니코틴산 및 니코틴산 아미드(비타민 B3), 이의 유도체, 특히 에스테르, 에테르 및 양이온으로 유도화된 판텐올 및 판토락톤을 포함하는 판토텐산 및 판텐올과 같은 비타민 B 그룹; l-아스코르브산(비타민 C), l-아스코르브 포스페이트, l-아스코르브 글루토사이드, 비타민 E 및 비타민 F 그룹, 또는 예컨대 리놀레산, 리놀렌산, 또는 아라키돈산, 에이코사펜타노산과 같은 필수 지방산; 비오틴 또는 (3aS,4S,6a R)-2-옥소헥사하이드록티에놀[3,4-d]-이미다졸-4-발레르산(비타민 H), 예컨대 녹차, 참나무 껍질, 쏘는 쐐기풀, 하마 멜리스, 호프, 카모마일, 우엉 뿌리, 말꼬리, 산사 나무속, 석회 꽃, 아몬드, 알로에 베라, 코코넛 가문비나무 바늘, 서양 칠엽수, 백단, 삼나무, 코코넛, 망고, 살구, 석회, 밀 , 키위, 참외, 오렌지, 자몽, 세이지, 로즈마리, 자작나무, 접시꽃, 뻐꾸기 꽃, 야생 등대풀, 톱풀, 백리향, 연고, 일반 잡초, 머위, 마시멜로, 분열 조직, 인삼 및 줄기 생강과 같은 식물 추출물 및 증류액, 이것들은 물 또는 저, 모노-, 또는 다가 알코올(에탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜), 아르부틴, [신남산], 보툴리눔 독소 또는 요소를 갖는 추출물에 의하여 관련 식물의 꽃잎 또는 녹색잎으로부터, 공지된 방식으로 얻을 수 있다.

예로 든 이들 활성 성분은 당업자에게 알려지고 적합한 미적 제제의 완전한 리스트로는 간주되지 않으며, 필요하면, 개별적으로 또는 조합하여 본 발명의 따라 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물a) 없는 활성 성분 제형에 비교하여 본 발명에 다른 제제의 작용을 테스트하기 위하여, 시험관내 테스트를 분리된 인간 피부 또는 동물 피부, 예를 들면 분리된 돼지 피부에 공지의 방식으로 실시할 수 있다. 이것은 본 발명에 따른 제제 및 비교 샘플을 바람직하게는 공지의 방식으로, 동일한 피부 종류의 서로 이웃하는 영역에 직접, 또는 표준화된 조건하에서, 바람직하게는 동시에 적용하여 실시할 수 있으며, 속도 및/또는 전달량과 관련하여 투과도가 측정된다.

도 1은 a) 물 및 b) 다음 조성물(주어진 중량%는 완료된 조성물을 기준으로 한 것임)의 (침투 향상제 또는 투과 향상제로서 작용하는) 본 발명에 따른 유체 나노상 시스템을 갖는, 액체 시스템에서 나노 구조화를 검출하기 위한 녹색 레이저 빔(Conrad Electronic, 독일, 모델 번호 GLP-101, 530-545 nm)의 분산을 보여 준다: 수상: 물(35.70wt%); 오일상: Cetiol OE(20.03wt%); 활성제: Lutensol TO 3(11.14wt%), Tween 80(6.86wt%); 소듐 코코일 이세티오네이트(0.42wt%); NP-MCA: 트리에틸시트레이트(6.89wt%), 2-에틸-1,3-헥산디올(17.87wt%), 활성 성분: 테트라카인 하이드로클로라이드(1.09wt%).
도 2는 본 발명에 따른 유체 나노상 시스템(조성물 수상: 물(55.28wt%); 오일상: 오렌지 터펜(11.35wt%); 활성제: 소듐 도데실 설페이트(8.80wt%), C₉-C₁₁ 알코올 에톡실레이트 (4) (8.82wt%); NP-MCA: 디아세톤 알코올(3.47wt%), 에틸 아세토아세테이트(12.28wt%) (주어진 중량%는 완료된 조성물을 기준으로 한 것임))의 나노 구조에 대한 동결파단 전자 현미경(freezefracture electron microscopy) 사진을 보여 준다.더 작은 구형 구조들은 대략 20 내지 50 nm크기이고 소형 구조의 오일상 내에서 분포되어 있는 수상의 미셸이다.
도 3은 단-상 및 2상의 과정 및 본 발명에 따른 유체 나노상 시스템의 라멜라의 존재 범위를, 계면활성제 농도 및 온도의 함수로서 나타낸 상 다이아그램(피쉬 다이아그램(fish diagram) 또는 훼일 다이아그램(whale diagram))을 보여 준다. a) 마이크로에멀젼으로서, 조성물(PEG-7 글리세릴 코코에이트/ Berol 260의 계면활성제 혼합물 중 1의 물-오렌지 터펜(terpene) 비율 및 20wt% Berol 260 비율을 갖는 물/오렌지 터펜 PEG-7 글리세릴 코코에이트/Berol 260), 및 b) 유체 나노상 시스템으로서, 4wt% NP-MCA (에틸 아세토아세테이트(EAA))를 추가적으로 함유하는 동일 조성물(주어진 중량%는 완료된 조성물을 기준으로 한 것임)에서 나타난다. 세정제의 단-상 존재 범위의 온도 범위(ΔT)가 나타나 있으며, 여기에서 ΔT는, 피쉬 다이아그램에서 확인되는, 세정제의 단-상과 2-상 존재 범위 사이의 하한 및 상한 구분선들과 접선의 교차점들에 의해 제한되는, Lα 필드에서 온도축에 평행한 접선의 길이에 의하여 결정된다. 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, NP-MCA의 존재는 온도 범위 ΔT를 확장시킨다.

다음 실시예들은 본 발명을 더 자세히 설명하고자 하는 것이지만, 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1: 경피적 전달에 적합한 테트라카인을 갖는 제제

¹⁾ Fluka Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일

²⁾ KMF, VWR International GmbH, Dresden, 독일

³⁾ Cognis GmbH,

, 독일

⁴⁾ Fluka Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일

⁵⁾ BASF SE, Ludwigshafen, 독일

⁶⁾ AppliChem GmbH, Darmstadt, 독일

⁷⁾ Elfan AT 84G, Akzo Nobel Surface Chemistry AB, SE 444 85, 스웨덴

실온(22℃)에서 물을 도입하고, 성분 2-에틸-1,3-헥산디올, 트리에틸시트레이트, Cetiol OE, Lutensol TO 3 및 소듐 코코일 이세티오네이트(sodium cocoyl isethionate)를 하나씩 바로바로 첨가하고 교반하였다. 이어서, 이 용액에 Tween 80을 첨가하면서 단일한 균질 상을 얻을 때까지 가볍게 교반하였다. 이어서 단-상 상태를 다시 얻을 때까지 이 단-상 혼합물에 테트라카인 하이드로클로라이드를 넣고 교반하였다. 단-상 유체 나노상 시스템을 형성하였다. 겨드랑이 안쪽으로 테트라카인 함유 나노상 유체를 적용한 후에는, 나노상 유체 없이는 일어나지 않는, 경피적 마취 작용을 적용 부위에서 확인할 수 있었다.

실시예 2: 경피적 전달에 적합한 조성물

실온(22℃)에서 물을 도입하고, 성분 2-에틸-1,3-헥산디올, 트리에틸시트레이트, Cetiol OE, Lutensol TO 3 및 소듐 코코일 이세티오네이트(sodium cocoyl isethionate)를 하나씩 바로바로 첨가하고 교반하였다. 이어서, 이 용액에 Tween 80을 첨가하면서 단일한 균질 상을 얻을 때까지 가볍게 교반하였다. 단-상 유체 나노상 시스템을 형성하였다.

상기 조성물은 연속적인 적용에도 적합한데, 이에 따르면, 이 조성물을 피부에 적용한 후에, 활성 성분을 상기 피부의 영역에 연속해서 적용할 수 있다.

실시예 3: 경피적 전달에 적합한 테트라카인을 갖는 제제

⁸⁾ Fluka Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일

실온(22℃)에서 물을 도입하고, 성분 2-에틸-1,3-헥산디올, 트리에틸시트레이트, Cetiol OE, Lutensol TO 3 및 소듐 코코일 이세티오네이트(sodium cocoyl isethionate)를 하나씩 바로바로 첨가하고, 단-상을 얻을 때까지 교반하였다. 이어서 단-상 상태를 다시 얻을 때까지 이 단-상 혼합물에 테트라카인 하이드로클로라이드를 넣고 교반하였다. 단-상 유체 나노상 시스템을 형성하였다.

겨드랑이 안쪽으로 테트라카인 함유 나노상 유체를 적용한 후에는, 적용 부위에서 경피적 마취 효과를 확인할 수 있었는데, 이는 나노상 유체 없이는 일어나지 않았다.

실시예 4: 경피적 전달에 적합한 조성물

실온(22℃)에서 물을 도입하고, 성분 에틸아세토아세테이트, Cetiol OE, Lutensol TO 3 및 소듐 코코일 이세티오네이트(sodium cocoyl isethionate)를 하나씩 바로바로 첨가하고 교반하였다. 단-상 유체 나노상 시스템을 형성하였다.

상기 조성물은 연속적인 적용에도 적합한데, 이에 따르면, 이 조성물을 피부에 적용한 후에, 활성 성분을 상기 피부의 영역에 연속해서 적용할 수 있다.

실시예 5: 피내 전달에 적합한 탠닌용 Tyrostan^®을 갖는 조성물

⁹⁾ Sinerga, Pero, 이탈리아

실온(22℃)에서 물을 도입하고, 성분 2-에틸-1,3-헥산디올, 트리에틸시트레이트, Cetiol OE, 및 Lutensol TO 3를 하나씩 바로바로 첨가하고 교반하였다. 이어서, 이 용액에 Tween 80을 첨가하면서 단일한 균질 상을 얻을 때까지 가볍게 교반하였다. 이어서 단-상 상태를 다시 얻을 때까지 이 단-상 혼합물에 Tyrostan^®를 넣고 교반하였다. 단-상 유체 나노상 시스템을 형성하였다.

겨드랑이 안쪽으로 Tyrostan^® 함유 나노상 유체를 적용한 후에는, 나노상 유체 없이는 일어나지 않는, 경피적 갈색화 효과를 적용 부위에서 확인할 수 있었다.

실시예 6: 피내 전달에 적합한 인디고 카르민을 갖는 조성물

¹⁰⁾ ACROS, Fisher Scientific GmbH, Nidderau, 독일

¹¹⁾ ACROS, Fisher Scientific GmbH, Nidderau, 독일

실온(22℃)에서 물을 도입하고, 성분 에틸아세토아세테이트, 3-메톡시-1-부탄올, Cetiol OE, 및 Lutensol TO 3를 하나씩 바로바로 첨가하고 교반하였다. 이어서, 이 용액에 Tween 80을 첨가하면서 단일한 균질 상을 얻을 때까지 가볍게 교반하였다. 이어서 단-상 상태를 다시 얻을 때까지 이 단-상 혼합물에 인디고 카르민(indigo carmine)을 넣고 교반하였다. 단-상 유체 나노상 시스템을 형성하였다.

겨드랑이 안쪽으로 인디고 카르민 함유 나노상 유체를 적용한 후에는, 나노상 유체 없이는 일어나지 않는, 경피적 청색화 효과를 적용 부위에서 확인할 수 있었다.

실시예 7: 피내 전달에 적합한 조성물

¹⁰⁾ ACROS, Fisher Scientific GmbH, Nidderau, 독일

¹¹⁾ ACROS, Fisher Scientific GmbH, Nidderau, 독일

실온(22℃)에서 물을 도입하고, 성분 에틸아세토아세테이트, 3-메톡시-1-부탄올, Cetiol OE, 및 Lutensol TO 3를 하나씩 바로바로 첨가하고 교반하였다. 이어서, 이 용액에 Tween 80을 첨가하면서 단일한 균질 상을 얻을 때까지 가볍게 교반하였다. 단-상 유체 나노상 시스템을 형성하였다.

그러한 조성물은 연속적인 적용에도 적합한데, 이에 따르면, 이 조성물을 피부에 적용한 후에, 활성 성분을 상기 피부의 영역에 연속해서 적용할 수 있다.

실시예 8: 염료 함유 유체 나노상 시스템의 적용

실시예 6에 따른 염료 함유 나노상 유체를 동일한 염료 농도(0.05% 인디고 카르민)을 갖는 수용액과 비교하였다. 이 목적을 위하여, 테스트 대상체의 겨드랑이 안쪽의 피부를 인디고 카르민(인디고 설폰산, Na 염)의 수용액과 인디고 카르민을 갖는 나노상 유체로 처리하였다. 이를 위하여, 상기 액체를, 예컨대 마름모, 점, 및 대시의 형태와 같은 특별한 패턴으로 피부에 적용하였다. 피부 상에서 시간에 따라 색이 바래지는 것(fading)을 사진으로 기록하였다. 8시간 후에, 양쪽 부위를 동일한 방식으로 젖은 천으로 닦고, 세척 효과를 색이 바래지는(fading) 것을 기반으로 하여 사진으로 기록하였다. 놀랍게도, 나노상 유체보다 먼저 수성 시스템이 피부의 표면을 더 빨리 더 진한 파란색으로 채색하였다. 그러나, 이러한 비교 테스트에서, 색소가 표면에서만 지속하고 주로 모낭과 작은 주름을 관통하였기 때문에, 용액이 건조된 후에는 피부의 상층보다 이 부분이 더 강하게 채색되었다. 현저하게 채색되었음에 불구하고, 염료는, 테스트 기간 종반에, 세정 후에는, 깊은 모낭에서의 몇 개의 반점을 제외하고는, 피부 상에 남아있지 않았다.

한편, 나노상 유체의 경우에, 채색은 더 균일하였는데, 즉 피부의 주름과 매끄러운 영역 간의 채색 강도 차이는 미미하였다. 피부의 최상층에서의 강한 채색은 관찰할 수 없었다. 세정 후에는, 뚜렷하고 깨끗한 패턴이 남았다. 현미경 검사로, 각질층 아래의 피부 심층을 제외하고는, 피부 상에서, 또는 주름 또는 모낭에서, 채색이 더 이상 발견되지 않았으며, 그 결과로 패턴은 문신과 유사하였다. 염료가 혈류로 빠져 나가기 때문에 48시간 내에 채색된 패턴은 사라졌다. 그러므로, 염료의 피내 전달이 일어났다. 혈액에서의 염료 또는 이의 분해 산물은 조사하지 않았다.

실시예 9: 유체 나노상 시스템의 검출

나노상 시스템에서 나노구조화를 검출하기 위하여, 녹색 레이저 빔(Conrad Electronic, 독일, 모델 번호 GLP-101, 530-545 nm)의 분산 실험을 실시하였다.결과가 도 1에 나타나 있다.

a) 물: 녹색 레이저 빔을 액체에서 관찰할 수 없었는데, 즉 분산 및 그에 따른 나노구조화가 없었다.

b) 다음으로 구성되는 본 발명에 따른 조성물:

수상: 물(35.70wt%); 오일상: Cetiol OE(20.03wt%); 계면활성제: Lutensol TO 3(11.14wt%), Tween 80(6.86wt%), 소듐 코코일 이세티오네이트(0.42wt%); NP-MCA: 트리에틸시트레이트(6.89wt%), 2-에틸-1,3-헥산디올(17,87wt%), 활성 성분: 테트라카인 하이드로클로라이드(1,09wt%); 주어진 각각의 중량 퍼센트는 완료된 조성물을 기준으로 한 것이다.

분산으로 인하여 녹색 레이저빔을 관찰하였는데, 즉, 액체는 나노구조화되어 있다. 또한, 적색 레이저 빔은 거의 분산되지 않는데, 여기서 적색 빛의 파장은 상호작용하기에는 너무 길기 때문이다.

Claims (18)

1. a) 다음 성분들을 포함하는 유체 나노상 시스템 형태의 조성물:
   a1) 4g/L보다 작은 수용해도를 가지는 적어도 하나의 수불용성 물질 0.1 내지 90wt%,
   a2) 계면활성제 구조를 가지지 않으며, 단독으로 구조체를 형성하지 않으며, 물 또는 오일에서의 용해도가 4g/L 내지 1000g/L이며, 바람직하게는 오일-물 계면에서 부화되지 않는(does not enrich) 적어도 하나의 양친매성 물질 NP-MCA 0.1 내지 80wt%,
   a3) 적어도 하나의 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및/또는 비이온성 계면활성제 1.0 내지 45wt%,
   a4) 특히 하이드록시 관능기를 가지는 적어도 하나의 극성 양성자성 용매 0 내지 90wt%, 및
   a5) 선택적으로는, 하나 이상의 부형제 0.01 내지 10wt%,
   (여기서, 주어진 %는 각 경우에서 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것임); 및
   b) 치료적으로, 미적으로, 또는 진단적으로 유효한 양의 적어도 하나의 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제
   를 포함하는 인간 또는 동물용 외용 제제.
2. 제2항에 있어서,
   상기 성분 a2)에 따른 양친매성 물질 NP-MCA는, 성분 a1), a3), 및 a4), 선택적으로는 a5)를 포함하는 오일-물-계면활성제 시스템에 상기 시스템의 총 중량을 기준으로 4wt%로 첨가될 때, 세 개의 모서리 점인 i) X-점, ii) 단-상과 이-상 영역의 경계 부분과 Lα 필드의 시작 부분에서의 온도 Y-축에 평행한 접선과의 상부 교차점, 및 iii) 단-상과 이-상 영역의 경계 부분과 Lα 필드의 시작 부분에서의 온도 Y-축에 평행한 접선과의 하부 교차점으로 결정되는, 도 3에 나타난 상 다이아그램에 포함되는 삼각형의 면적을 적어도 5% 증가시키는 것을 특징으로 하는 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 성분 a)는 표면 구조를 갖는 적어도 하나의 양친매성 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
4. 제1내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 양친매성 물질(NP-MCA)은 다음으로 구성되는 그룹에서 선택하는 것을 특징으로 하는 제제.
   a) 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 2,3-부탄디올, 2,4-펜탄디올, 2-에틸-1,3-헥산디올, 2,5-디메틸-2,5-헥산디올, 2-메틸-2,4-펜탄디올, 2-(n-부틸)-2-에틸-1,3-프로판디올 또는 1,2 디올을 포함하는,
   화학식 I의 디올:
   R₁R₂COH-(CH₂)_n-COHR₁R₂ [화학식 I]
   (이 때, n은 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있으며, R₁ 및 R₂ 각각은 독립적으로 수소, 또는 비분지형 또는 분지형 C₁-C₃ 알킬임);
   b) 에틸 아세토아세테이트, 이소프로필 아세토아세테이트, 메틸 아세토아세테이트, n-부틸 아세토아세테이트, n-프로필 아세토아세테이트 또는 터트-부틸 아세토아세테이트를 포함하는,
   화학식 II의 아세토아세테이트:
   C(R₃)₃-CO-CH₂-CO-O-R₄ [화학식 II]
   (이 때, R₃ 각각은 독립적으로 수소 또는 C₁ 내지 C₂ 알킬이고, R₄는 분지형 또는 비분지형 C₁ 내지 C₄ 알킬임),
   또는,
   화학식 III의 아세토아세테이트:
   CH₃-CO-CH_2-CO-O-R₅ [화학식 III]
   (이 때, R₅는 C₁ 내지 C₄ 알킬임);
   c) 2,3-부탄디온 (디아세틸), 2,4-펜탄디온 (아세틸아세톤), 3,4-헥산디온, 2,5-헥산디온, 2,3-펜탄디온, 2,3-헥산디온, 1,4-사이클로헥산디온 또는 1,3-사이클로헥산디온을 포함하는,
   화학식 IV의 디온:
   CH₃-(CH₂)p-O-(CH₂)q-CO-(CH₂)r-CH₃ [화학식 IV]
   (이 때, p, q, r은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2, 단 p, q 및 r의 합이 2이면, 화학식 IV에 따른 화합물은 고리형일 수 있음);
   d) (1-메톡시-2-프로필)-아세테이트, (2-부톡시에틸)-아세테이트, 에틸렌 카보네이트, 에틸 피루브네이트 (2-옥소 프로파노산 에틸 에스테르) 또는 프로필렌 카보네이트를 포함하는,
   화학식 V의 에스테르:
   R₆-CO-O-R₇ [화학식 V]
   (이 때, R₆은 R₇, CH₃ 또는 COCH₃에 대한 고리 결합이고, R₇은 R₆, (CH₂)₂-O-(CH₂)₃-CH₃, CH₂-CH₃에 대한 (CH₂)₂-O- 고리 결합이거나, R₆에 대한 CH₂-CH(CH₃)-O- 고리 결합임); 및
   e) N-메틸말레아미드; N-에틸말레아미드; N-(n-프로필)-말레아미드; N-(i-프로필)-말레아미드; N-(n-부틸)-말레아미드; N-(i-부틸말레아미드); N-(터트-부틸말레아미드)를 포함하는 말레산 아미드 및 이의 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르들은 물론, 대응하는 푸말산 아미드 및 이의 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르들, 2,2-디메톡시프로판, 피루브 알데하이드-1,1-디메틸 아세탈, 디아세탄 알코올(2-메틸-2-펜탄올-4-온), 2-부탄올, 2-아세틸-감마-부티롤아세톤, 3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸, 감마-부티롤락톤, 니코틴산 아미드, 아스코르브산, N-아세틸아미노산, 특히 N-아세틸글리신, 알라닌, 시스테인, 발린 또는 아르기닌, 트리에틸 포스페이트, n-부틸 아세테이트, 디메틸 설폭사이드 또는 2,2,2-트리플루오로에탄올을 포함하는,
   화학식 VI의 말레산 또는 푸말산 아미드:
   R₈-HN-CO-C=C-CO-O-R₉ [화학식 VI]
   (이 때, R₈는 수소, 분지형 또는 비분지형 C₁-C₄ 알킬 또는 분지형 또는 비분지형, 선형 또는 사이클 C₁-C₆ 알킬이며, 이 때, C₁-C₆ 알킬은 OH, NH₂, COOH, CO, SO₃H,OP(OH)₂으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되며, R₉는 수소 또는 분지형 또는 비분지형 C_{1 -}C₄ 알킬임).
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
   상기 양친매성 물질(NP-MCA)는 화학식 III의 아세토아세테이트에서 선택하는 것을 특징으로 하는 제제.
   CH₃-CO-CH₂-CO-O-R₅ [화학식 III]
   (이 때, R₅는 C₁ 내지 C₄ 알킬임).
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
   알코올, 아민, 알코올 아민, 케톤, 산 및 이의 약염 및 아미드, 오르가닐 설페이트 및 포스페이트, 아릴 설파이드, 포스파이드, 및 실리콘/실록산의 그룹으로부터의 알킬, 알케닐, 알키닐 잔기들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 양친매성 물질(NP-MCA)을 포함하는 제제.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
   상기 양친매성 물질(NP-MCA)이, 조성물 총 중량을 기준으로, 2 내지 25wt%의 수준으로 포함되는 것을 특징으로 하는 제제.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 제제의 제조 방법으로서,
   i) 하이드록시 관능기를 갖는 적어도 하나의 극성 양자성 용매를, 완료된 조성물을 기준으로 1.0 내지 90wt%의 양으로 도입하는 단계;
   ⅱ) 상기 i)에 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및/또는 비이온성 계면활성제를, 완료된 조성물을 기준으로 0.1 내지 45wt%의 양으로, 교반에 의해 10℃ 내지 90℃에서 용해하는 단계;
   ⅲ) 수불용성 물질을, 완료된 조성물을 기준으로 0.1 내지 90wt%의 양으로, 단계 ⅱ)에 따른 계면활성제의 첨가와 병행하여 또는 첨가한 후에 첨가하는 단계;
   ⅳ) 완료된 조성물을 기준으로 0.1 내지 80wt%의 양으로 적어도 하나의 양친매성 물질 NP-MCA를 첨가함으로써, 상기 형성된 에멀젼을 광학적으로 투명한 나노상 시스템으로 전환하는 단계;
   ⅴ) 단계 ⅰ) 내지 ⅳ)를 포함하는 혼합 과정의 종반에 부형제들을 선택적으로 첨가하는 단계;
   vi) 성분 i) 내지 v)를 혼합하는 도중에 또는 혼합한 후에, 적어도 하나의 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제를 첨가하여 혼합하는 단계
   를 포함하는 방법
9. 제8항에 따른 방법으로 제조되는, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 제제.
10. 인간 및 동물에게 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제를 피내(intradermal) 또는 경피적(transdermal) 적용을 하기 위한, 제1항 내지 7항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
11. 외부에서 적용되는 활성 성분 또는 활성 성분의 혼합물의 경피적 침투 및 투과를 향상시키거나 강화시키기 위한, 제1항 내지 7항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
12. 제11항에 있어서, 인간 또는 동물 피부 내로 활성 성분의 침투 또는 투과를 증가시키기 위한 용도.
13. 제11항에 있어서, 인간 또는 동물 피부를 통하여 활성 성분의 침투 또는 투과를 증가시키기 위한 용도.
14. 상기 조성물 a) 및 상기 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제 b)를 연속하여 또는 함께 적용하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
15. 인간 또는 동물에게 피내 및 경피적 적용을 하기 위한 약학적 및 미적 제제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
16. 인간 및 동물의 진단에 적합한 제제를 생산하기 위한, 제1항 내지 제7항 및 제9항에 따른 제제 또는 조성물 a)의 용도.
17. 치료적, 미적, 또는 진단적 활성제 b)와 기능적으로 조합하여 공간적으로 또는 물리적으로 분리된 제1항 내지 제7항에 따른 본 발명의 따른 조성물 a)를 포함하는 부품 키트(kit-of-parts)를 포함하는 제제 또는 팩.
18. 제1항 내지 제7항에서 정의된 조성물을, 미적 활성제와 혼합한 다음 관련된 인간 또는 동물의 피부에 함께 적용하거나, 미적 활성제와 혼합하지 않고 관련 인간 또는 동물 신체의 피부에 별도로 연속하여 적용하는, 인간 및 동물 몸의 비치료적 처리를 위한 방법.
    
    

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