DE102009013469A1

DE102009013469A1 - Zubereitung zur äußerlichen Anwendung

Info

Publication number: DE102009013469A1
Application number: DE102009013469A
Authority: DE
Inventors: Dirk Dr. Schumann
Original assignee: Bubbles and Beyond GmbH
Current assignee: Bubbles and Beyond GmbH
Priority date: 2009-03-19
Filing date: 2009-03-19
Publication date: 2010-12-09
Anticipated expiration: 2029-03-20
Also published as: EP2408429A2; WO2010105842A3; WO2010105842A9; JP2012520837A; US20120064011A1; CN102387787A; DE102009013469B4; KR20150000463A; KR20110135973A; WO2010105842A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Zubereitungen zur äußerlichen Anwendung auf die Haut von Tier und Mensch, umfassend a) eine Zusammensetzung in Form eines fluiden Nanophasensystems, umfassend die Komponenten a1) mindestens eine wasserunlösliche Substanz mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als 4 Gramm pro Liter, a2) mindestens eine amphiphile Substanz (NP-MCA), die keine Tensidstruktur aufweist, alleine nicht strukturbildend ist, deren Löslichkeit in Wasser bzw. Öl zwischen 4 g und 1000 g pro Liter beträgt und die sich nicht bevorzugt an der Öl-Wasser-Grenzfläche anreichert, a3) mindestens ein anionisches, kationisches, amphoteres und/oder nichtionischen Tensid, a4) mindestens ein polares protisches Lösungsmittel, insbesondere mit Hydroxyfunktionalität, a5) gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe, wobei sich die Prozentangaben jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung beziehen, und b) ein therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksames Mittel in einer therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksamen Menge.

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zubereitungen zur äußerlichen Anwendung auf die Haut von Tier und Mensch. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zubereitungen, welche dafür geeignet sind, einen Wirkstoff zum Zweck einer therapeutischen oder nicht-therapeutischen bzw. kosmetischen Behandlung in die Haut (intradermal) oder durch die Haut (transdermal) von Tier und Mensch zu transportieren. Ganz besonders betrifft die vorliegende Erfindung Zubereitungen zur Verbesserung der Absorption, Penetration oder Permeation eines pharmazeutisch, kosmetisch oder diagnostisch aktiven Mittels in die Haut oder des Transports eines pharmazeutisch, kosmetisch oder diagnostisch aktiven Mittels durch die Haut. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung solcher Zubereitungen, Verfahren zu deren Herstellung, deren Anwendungen und Vorrichtungen, sowie Methoden zur Erzielung einer nicht-systemischen intradermalen oder systemischen transdermalen Wirkung.
Hintergrund der Erfindung
Der Haut von Tieren und des Menschen kommt als Grenzschicht zwischen dem Körperinneren und der Aussenwelt nicht nur eine mechanische Funktion zu, sondern sie erfüllt insbesondere auch eine Schutzfunktion, indem sie dem Eindringen von Schadstoffen eine Barriere entgegenstellt und den Körper hiergegen abdichtet.
Neben der Gabe von Wirkstoffen in den menschlichen oder tierischen Körper zu therapeutischen oder nicht-therapeutischen Zwecken per os, per injectionem oder per infusionem hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn solche Stoffe zur topischen Anwendung in die Haut oder zur systemischen Verteilung im Körper durch die Haut transportiert werden, da diese Applikationsweisen gegebenenfalls eine nebenwirkungsärmere Methode der Wirkstoff Darreichung sein können. Auf diese Weise wird erreicht, dass die gastrointestinale Route oder die Leberpassage, während dessen viele Wirkstoffe deaktiviert oder metabolisiert werden, umgangen wird oder ein Anfluten der Wirkstoffe mit hoher Konzentration vermieden wird. Die Vorteile, die sich aus einer solchen Applikationsweise von Wirkstoffen ergeben, sind gut untersucht und seit langem bekannt.
Sowohl bei der topischen Aufbringung von Wirkstoffen auf die Haut als auch bei der systemischen Verabreichung von Wirkstoffen durch die Haut besteht grundsätzlich ein Problem darin, dass der Absorption oder der Penetration von in die Haut einzudringender oder durch die Haut zu transportierender Wirkstoffe die bereits erwähnte natürliche Barriere entgegengestellt wird, was insbesondere durch die obere Schicht der Epidermis, dem Stratum corneum, verursacht wird.
Wegen des lipophilen Charakters der Haut werden die meist wasserlöslichen Wirkstoffe gar nicht oder nur schwer von der Haut absorbiert.
Um pharmazeutische, kosmetische oder diagnostische Wirkstoffe von außen wirkungsvoll in oder durch die Haut zu transportieren sind daher Mittel mit der Funktion als Penetrationsverbesserer oder Permeationsverbesserer von Vorteil, die diese Schutzbarriere überwinden und die Absorptionsfähigkeit oder die Permeabilität der Haut auf eine Weise verändern, die den Wirkstofftransport in oder durch die Haut erleichtern bzw. überhaupt erst ermöglichen.
Stand der Technik
Es wurden verschiedene Pflaster entwickelt, die einen zu applizierenden Wirkstoff insbesondere transdermal transportieren sollen. Diese Techniken haben jedoch hauptsächlich den Nachteil, dass sie Hautirritationen hervorrufen oder dass der Grösse solcher Pflaster zur Vergrößerung des Oberflächenkontaktes anwendungstechnische und wirtschaftliche Grenzen gesetzt sind Zur Verbesserung der Permeabilität der Haut für Wirkstoffe ist es auch bekannt, den betreffenden Wirkstoff mit einem Penetrationsverbesserer oder einem Permeabilitätsverbesserer zu kombinieren.
Zu diesen Zwecken wurden die Verwendung von Ölen ( WO 93/12744 A1 ), Proteasen ( WO 2001/087255 ), Kombinationen aus einem Fettalkohol, einem Diethylenglykolmonoalkylether und einem Träger aus Wasser, einem C1-C4-Alkohol und einem Polyalkohol ( WO 2002/011768 A1 ), Kombinationen aus 2-Ethyl-1,3-hexandiol und Ölsäure ( WO 87/03490 ), Morpholin- oder Piperazin-Derivate ( EP 0 268 222 A1 ) oder höhere n-Alkancarbonsäuren ( EP 0305726 A1 ) vorgeschlagen.
Alle diese Vorschläge haben jedoch den Nachteil, dass sie von Systemen und Substanzen Gebrauch machen, die entweder technisch aufwendig sind, dermatologisch oder allergologisch problematisch sind oder die für nur bestimmte Wirkstoffe nutzbar sind.
Des weiteren ist es eine Tatsache, dass die Wirksamkeit einer Formulierung eines topisch, intradermal oder transdermal zu verwendenden Arzneimittels nicht für jeden Wirkstoff vorhersagbar ist und sehr unterschiedlich ausfallen kann, da hiervon die verschiedensten physiologischen, physikalischen und chemischen Bedingungen und Eigenschaften abhängen, wie beispielsweise Hautbeschaffenheit, Wechselwirkungen der Wirkstoffe mit einem als Penetrationsverbesserer oder Permeabilitätsverbesserer fungierenden Mittel und dem Gewebe oder die chemische Beschaffenheit des Wirkstoffs.
Eine für alle Wirkstoffe universell anzuwendende dermal zu applizierende topische Zubereitung für den Transport in oder durch die Haut ist aus dem Stand der Technik nicht bekannt.
In diesem Zusammenhang wird Bezug genommen auf die diesbezüglichen Ausführungen in der europäischen Patentanmeldung EP 1323430 A2 , Absätze [0002] bis [0023].
Aufgabe der Erfindung
Es besteht daher nach wie vor Bedarf an perkutanen penetrationsverstärkenden oder die Permeabilität der Haut erhöhenden Mitteln oder Zubereitungen, die einen Wirkstoff effizient und ohne unerwünschte Nebenwirkungen in oder durch die Haut zu transportieren vermögen.
Allgemein liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die dem Stand der Technik zugrunde liegenden Nachteile zu beheben.
Es stellt sich insbesondere vor dem Stand der Technik die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe, eine Zubereitung bzw. eine Zusammensetzung bereitzustellen, welche einen transdermalen Wirkstofftransport durch die Haut ermöglicht, ohne die den Stand der Technik aufweisenden Nachteile aufzuweisen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Zubereitung bzw. Zusammensetzung, welche einen intradermalen Wirkstofftransport in die Haut ermöglicht, ohne sie vollständig zu penetrieren, und die den Stand der Technik aufweisenden Nachteile nicht aufzuweisen.
Auch ist Aufgabe der Erfindung die Verwendung einer Zubereitung, gegebenenfalls zur Herstellung eines Arzneimittels oder eines kosmetischen Mittels, für den Transport eines therapeutisch oder kosmetisch wirksamen Mittels in oder durch die Haut eines Menschen oder Tieres bereit zu stellen.
Ferner besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Herstellung eines Applikationssystems für die therapeutische oder nicht- therapeutische, dass heißt kosmetischen, Behandlung des Menschen oder des Tieres bereit zu stellen.
Darüber hinaus ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Erzielung einer kosmetischen oder therapeutischen Wirkung in einem Gewebe durch Applikation einer äußerlich anzuwendenden Zubereitung.
Schließlich ist es eine weitere Aufgabe der vorlegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verbesserung oder Verstärkung der Penetration oder der Permeation eines pharmazeutischen oder nicht-pharmazeutisch, d. h. kosmetisch wirkenden Stoffes, durch die obere Schicht, insbesondere der Epidermis, der Haut von Mensch und Tier bereit zu stellen.
Überdies ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung für die topische, nicht-transdermale bzw. intradermalen oder transdermale Applikation am menschlichen oder tierischen Körper bereit zu stellen
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1: Streuung eines grünen Laserstrahls (Conrad Electronic, Deutschland, Modell Nr. GLP-101, 530–545 nm) zum Nachweis der Nanostrukturierung in flüssigen Systemen mit a) Wasser, b) erfindungsgemäßes fluides Nanophasensystem (mit der Funktion als Penetrationsverbesserer oder Permeationsverbesserer) der folgenden Zusammensetzung (die Angaben der Gewichtsprozente sind bezogen auf die vollständige Zusammensetzung): Wasserphase: Wasser (35,70 Gew.-%); Ölphase: Cetiol OE (20,03 Gew.-%),; Tensid: Lutensol TO 3 (11,14 Gew.-%), Tween 80 (6,86 Gew.-%), Sodium Cocoyl Isethionate (0,42 Gew.-%); NP-MCA: Triethylcitrat (6,89 Gew.-%), 2-Ethyl-1,3-hexandiol (17,87 Gew.-%), Wirkstoff: Tetracain Hydrochlorid (1,09 Gew.-%).
2: In 2 ist mittels einer Gefrierbruch-elektronenmikroskopischen Aufnahme (freezefracture electron microscopy) die Nanostrukturierung des erfindungsgemäßen fluiden Nanophasensystems (der Zusammensetzung Wasserphase: Wasser (55,28 Gew.-%); Ölphase: Orangenterpen (11,35 Gew.-%); Tensid: Natriumdodecylsulfat (8,80 Gew.-%), C₉-C₁₁ Alkoholethoxylat (4) (8,82 Gew.-%); NP-MCA: Diacetonalkohol (3,47 Gew.-%), Ethylacetoacetat (12,28 Gew.-%) zu erkennen (die Angaben der Gewichtsprozente sind bezogen auf die vollständige Zusammensetzung). Bei den kleineren kugelförmigen Strukturen handelt es sich um ca. 20–50 nm große Mizellen der Wasserphase, die innerhalb einer gering strukturierten Ölphase verteilt sind.
3 Phasendiagramm (Fisch-Diagramm oder whale-Diagramm), welches den Verlauf der einphasigen und zweiphasigen und lammellaren Existenzbereiche eines erfindungsgemäßen fluiden Nanophasensystem in Abhängigkeit von der Tensidkonzentration und der Temperatur darstellt. In a) ist eine Zusammensetzung (Wasser/Orangenterpen-PEG-7-Glycerylcocoate/Berol 260 mit einem Verhältnis Wasser-Orangenterpen von 1 und einem Anteil von 20 Gew.-% Berol 260 an der Tensidmischung aus PEG 7 Glyceryl Cocoate/Berol 260) als Mikroemulsion gezeigt, in b) die gleiche Zusammensetzung zusätzlich enthaltend 4 Gew.-% NP-MCA (Ethylacetoacetat (EAA)) als fluides Nanophasensystem (die Angaben der Gewichtsprozente sind bezogen auf die vollständige Zusammensetzung). Dargestellt ist der Temperaturbereich, ΔT, des einphasigen Existenzbereichs des Reinigungsmittels, wobei ΔT bestimmt ist, durch die im Fisch-Diagramm ermittelte Länge der zur Temperaturachse parallelen Tangente an das Lα-Gebiet, die begrenzt wird durch die Schnittpunkte der Tangente mit der unteren und oberen Trennlinie zwischen einphasigem und zweiphasigem Existenzbereich des Reinigungsmittels. Wie aus 3 ersichtlich führt das Vorhandensein von NP-MCA zu einer Vergrößerung des Temperaturbereichs ΔT.
Definition von Begriffen
Der Begriff ”Zubereitung” umfasst, soweit nicht explizit anders verwendet, eine physiologisch verträgliche für die therapeutische oder kosmetische Verwendung geeignete Präparation zur äußerlichen Anwendung beim Mensch und Tier, in der die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfassend die Komponenten wie vorliegend beschrieben, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, enthalten sind, und die ein therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksames Mittel in einer therapeutisch oder kosmetisch oder diagnostisch wirksamen Menge enthält, und welche in an sich bekannter Weise äußerlich appliziert werden kann.
Der Begriff ”Zusammensetzung” umfasst, wenn nicht explizit anders verwendet, eine Kombination aus verschiedenen Komponenten, welche die Verbesserung oder Verstärkung der perkutanen Penetration oder Permeation eines äußerlich zu applizierenden Wirkstoffs oder Werkstoffgemisches bewirkt und in die ein oder mehrere therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksame Mittel oder Stoffe zur intradermalen oder transdermalen Applikation eingearbeitet werden können.
Als ”Haut” wird, soweit nicht anders vermerkt, die den Menschen und das Tier umhüllende äußere Körperbedeckung verstanden, welche insbesondere die für einen Schutz gegen äußere Einflüsse bei Wirbeltieren typische Cutis, bestehend aus ektodermaler Epidermis und dem mesodermalen Bindegewebe, umfasst.
Durch den Begriff ”Wirkstoff” sind solche Stoffe, Verbindungen oder Substanzen umfasst, die entweder i) eine Veränderung eines physiologischen Zustandes im oder am Körper eines Menschen oder Tieres erzeugen und im oder am menschlichen oder tierischen Körper zur Heilung, Linderung, Verhütung oder Erkennung von Krankheiten dienen und dem Fachmann als pharmazeutisch aktive Stoffe, Verbindungen oder Substanzen, einzeln oder in Kombination, synonym als pharmakologisch wirksame Mittel, Pharmawirkstoff, pharmazeutisch wirksames Mittel, therapeutisch oder diagnostisch wirksames Mittel bekannt sind oder die ii) medikamenten-ähnliche Wirkung entfalten und die dem Fachmann als Cosmeceuticals bekannt sind (z. B. Vitamine, Enzyme, ätherische Öle, Antioxidatien), oder iii) keine für die unter i) und ii) beschriebenen bekannten pharmazeutischen oder medikamenten-ähnliche Wirkungen zeigen, als kosmetische Stoffe bzw. Kosmetika bzw. als kosmetisch aktive Mittel bekannt sind und insbesondere zum Zweck einer Verschönerung des Körpers angewendet werden, ohne in den physiologischen Zustand des Körpers, d. h. seine Struktur und Funktionen, einzugreifen und ihn zu verändern (z. B. Farbstoffe, UV-Filter, Bleichmittel.
Unter ”therapeutischer Behandlung” ist allgemein die Behandlung eines Menschen oder Tieres mit einem Wirkstoff oder Medikament umfasst, mit dem Ziel, eine Änderung des physiologischen Zustandes zum Zweck der Heilung oder der Linderung von Beschwerden zu bewirken. Entsprechend ist ”therapeutisch wirksam” oder sinngemäße Verwendungen dieses Ausdrucks dahingehend zu verstehen, dass der Wirkstoff in ausreichender Menge im betreffenden Gewebe vorliegt und die gewünschte therapeutische Wirkung entfaltet.
Unter ”nicht-therapeutischer” Behandlung wird im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Anwendung von kosmetischen Stoffen bzw. Kosmetika an Mensch oder Tier verstanden, welche nicht Heilzwecken dient, beispielsweise um eine optische Veränderung der Haut, insbesondere eine Verfärbung, oder einen Schutz vor Sonnenstrahlen zu erzielen. Entsprechend ist ”kosmetisch wirksam” oder sinngemäße Verwendungen dieses Ausdrucks dahingehend zu verstehen, dass der Wirkstoff in ausreichender Menge auf dem oder im betreffenden Gewebe vorliegt und die gewünschte kosmetische Wirkung entfaltet.
Insofern umfasst der Begriff ”kosmetischer Wirkstoff” oder hierfür synonym verwendete Begriffe ein Mittel, welches zur Anwendung auf der Haut geeignet ist, um das Erscheinungsbild der Haut subjektiv und objektiv positiv zu verändern, was sich beispielsweise durch eine Hautverfärbung, eine Hautbräunung, eine Hautbleichung, dem Milder oder Verschwinden einer Hyperpigmentierung oder einer Hyperkeratiniserung oder einer Akne oder einer Cellulitis äußern kann.
Die hier verwendeten Begriffe ”Penetrationsverbesserer” oder ”Permeationsverbesserer” beziehen sich auf die Art der Funktion der der Erfindung zugrunde liegenden Zusammensetzung, nämlich die Verbesserung oder Erhöhung der Durchlässigkeit der Haut für einen Wirkstoff zum Zwecke eines schnelleren und effektiveren Transports des betreffenden Wirkstoffs in die Haut oder durch die Haut. Dieser Effekt kann beispielsweise in vitro oder in vivo durch geeignete Geräte und Messungen, beispielsweise wie in der WO 02/011768 A1 beschrieben, nachgewiesen werden.
Die Verwendung des Begriffs ”in die Haut” ist dahingehend zu verstehen, dass der betreffende Wirkstoff in die Haut eindringt ohne sie im wesentlichen vollständig zu durchdringen, so dass der betreffende Wirkstoff intradermal, dass heißt weitestgehend in der Haut verbleibend, nicht jedoch transdermal durch die Haut, transportiert wird und keine oder im wesentlichen keine systemische, dass heißt keine therapeutisch relevanten oder sonstig wirksamen Mengen in den Blutkreislauf gelangen, sondern überwiegend eine lokale Wirkung am Ort der Applikation entfaltet. In diesem Zusammenhang ist auch der Begriff ”intradermal” zu verstehen.
Der Begriff ”durch die Haut” ist dahingehend zu verstehen, dass der betreffende Wirkstoff in die Haut eindringt und sie im wesentlichen vollständig durchdringt, so dass der betreffende Wirkstoff transdermal transportiert wird und somit im wesentlichen bzw. überwiegend eine therapeutisch gewünschte Menge hiervon in den Blutkreislauf gelangt, und eine systemische Wirkung durch Aufnahme des Wirkstoffs in den Blutkreislauf entfalten kann. Entsprechend ist der Begriff ”transdermal” zu verstehen.
Der Begriff ”Hilfs- und Trägerstoffe” wird hier verwendet für solche Stoffe, die für die erfindungsgemäße Zubereitung nicht essentiell sind und nicht oder nicht wesentlich zur erfindungsgemäßen Verbesserung oder Verstärkung der perkutanen Penetration oder Permeation eines äußerlich applizierten Wirkstoffs oder Wirkstoffgemisches beitragen.
Wenn die Rede von ”äußerlich applizieren” oder ”äußerlich anwenden” ist, ist im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Zubereitung das Auftragen derselben auf die Haut von Mensch und Tier zu verstehen, um einen Wirkstoff intradermal in die Haut oder transdermal durch die Haut zu transportieren.
Wenn nicht explizit anders dargelegt, beziehen sich in Prozent angegebene Mengenangaben bzw. Prozentangaben jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bzw. der Zubereitung.
Allgemeine Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung löst die oben gestellten Aufgaben durch Bereitstellen einer Zubereitung, wie gegenständlich in den Patentansprüchen definiert, mit welcher pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe in erhöhter Menge intradermal in die Haut, dass heißt ohne vollständige Passage durch das Hautgewebe, oder transdermal durch die Haut, dass heißt vollständige Passage durch das Hautgewebe, transportiert werden können.
Aber auch diagnostisch wirksame Mittel können, wie weiter unten noch ausführlich beschrieben wird, mit der erfindungsgemäßen Zubereitung in vorteilhafter Weise in die Haut oder durch die Haut transportiert werden.
Die vorliegende Erfindung weist gegenüber dem Stand der Technik viele Vorteile auf, von denen hauptsächlich zu nennen sind:
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erfordert keine technisch aufwendigen oder störanfälligen Geräte oder Maschinen sondern kann mit einem einfachen Rührer, beispielsweise mittels der dem Fachmann geläufigen Unguator^®-Technologie oder eines Magnetrührers, durchgeführt werden, was auch für die großtechnische Herstellung einen großen Vorteil aufweist.
Besondere physikalische Behandlungen oder Vorbehandlungen (zum Beispiel Aufschmelzungen) oder chemische Umsetzungen (zum Beispiel Polymerisierungen oder Vernetzungen) sind ebenfalls nicht notwendig.
Des weiteren bietet die vorliegende Erfindung den Vorteil, dass die für die intradermale oder die transdermale Anwendung vorgesehenen Wirkstoffe direkt, dass ohne sie vorher zu verändern (zum Beispiel Solubilisierung oder Derivatisierung) eingearbeitet werden können, so dass die physikochemische Beschaffenheit des betreffenden Wirkstoffs (polare, amphiphile, zwitterionische, lipophile Wirkstoffe) für den intradermalen oder transdermalen Transport im wesentlichen unkritisch ist.
Weiterhin vorteilhaft ist, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung über längere Zeit, abhängig von der Lagertemperatur, lagerfähig ist, so dass bei einer konsekutiven Applikation, wonach zuerst die Zusammensetzung und zeitlich versetzt danach der Wirkstoffappliziert wird, keine nachteilige Wechselwirkungen zwischen der Zusammensetzung und dem Wirkstoff bzw. keine Inkompatibilitäten, keine chemisch oder biologisch bedingten Zerfalls- oder Zersetzungsprozesse des Wirkstoffs in der Zusammensetzung befürchtet werden müssen.
Weiterhin bietet die vorliegende Erfindung den Vorteil, dass die Nanophasenstruktur der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bzw. der erfindungsgemäßen Zubereitung im Körper zerstört wird, so dass keine Nanopartikel im Körper verbleiben und sich anreichern.
Darüber hinaus hat die Erfindung den Vorteil, dass durch eine zeitnahe Zerstörung der Nanophasenstruktur nach der Applikation der erfindungsgemäßen Zubereitung oder Zusammensetzung keine längerfristigen unerwünschten und zu lange andauernden Wirkungen bzw. Nebenwirkungen und keine Aufnahme von Schadstoffen am Auftragsort zu befürchten sind.
Auch ist es erfindungsgemäß von Vorteil, dass sich die einzelnen Nanophasenkomponenten der Gruppen Ölphase, Wasserphase, NP-MCAs, Tenside und auch Wirkstoffe austauschen lassen, wenn es sich herausstellen sollte, dass sich betreffende Einzelsubstanzen als unverträglich, beispielsweise als allergen, erweisen sollten.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass eine Zusammensetzung a), welche in Forms eines fluiden Nanophasensystems vorliegt, umfassend die Komponenten a1) mindestens eine wasserunlösliche Substanz mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als 4 Gramm pro Liter, a2) mindestens eine amphiphile Substanz, die keine Tensidstruktur aufweist (NP-MCA), alleine nicht strukturbildend ist, deren Löslichkeit in Wasser bzw. Öl zwischen 4 g und 1000 g pro Liter beträgt und die sich nicht bevorzugt an der Öl-Wasser-Grenzfläche anreichert, a3) mindestens ein anionisches, kationisches, amphoteres und/oder nichtionisches Tensid, a4) mindestens ein polares protisches Lösungsmittel, insbesondere mit Hydroxyfunktionalität, a5) gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe, hervorragend zum intradermalen und transdermalen Transport eines therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksamen Mittels geeignet ist.
Völlig überraschend und aus dem Stand der Technik nicht bekannt war die Erkenntnis, dass die besagte Zusammensetzung eine Erhöhung bzw. eine Verbesserung der Penetration oder der Permeation von zu transportierenden Wirkstoffen intradermal in die Haut oder transdermal durch die Haut bewirkt. Insofern kommt dem erfindungsgemäßen fluiden Nanophasensystems die Funktion eines Penetrationsverbesserers oder eines Permeationsverbesserers für einen in die Haut oder durch die Haut zu transportierenden Wirkstoff zu.
Ein Gegenstand der Erfindung ist somit eine Zubereitung zur äußerlichen Anwendung bei Mensch und Tier umfassend in Kombination a) eine Zusammensetzung in Form eines fluides Nanophasensystems umfassend die Komponenten

a1) mindestens eine wasserunlösliche Substanz mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als 4 Gramm pro Liter, in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%,
a2) mindestens eine amphiphile Substanz (NP-MCA), die keine Tensidstruktur aufweist, alleine nicht strukturbildend ist, deren Löslichkeit in Wasser bzw. Öl zwischen 4 g und 1000 g pro Liter beträgt und die sich nicht bevorzugt an der Öl-Wasser-Grenzfläche anreichert, in einer Menge von 0,1 bis 80 Gew.-%,
a3) mindestens ein anionisches, kationisches, amphoteres und/oder nichtionisches Tensid; in einer Menge von 0,1 bis 45 Gew.-%,
a4) mindestens ein polares protisches Lösungsmittel, insbesondere mit Hydroxyfunktionalität, in einer Menge zwischen 1,0 und 90 Gew.-%,
a5) gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe, in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, wobei sich die Prozentangaben jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung beziehen, und
B) mindestens ein therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksames Mittel in einer therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksamen Menge.

Eine derartige Zusammensetzung ist in vorteilhafter Weise für die intradermale und transdermale Verabreichung eines therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksamen Mittels geeignet.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung werden in der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung dargestellt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Erfindungsgemäße Zusammensetzung (fluides Nanophasensystem)
Eine Lösung der der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Aufgabe besteht in der Bereitstellung einer Zubereitung zur äußerlichen Anwendung bei Mensch und Tier umfassend als wesentlicher Teil eine Zusammensetzung a) in Form eines fluides Nanophasensystems, die auch als nanostrukturierte Flüssigkeit bezeichnet werden kann, umfassend die Komponenten

a1) mindestens eine wasserunlösliche Substanz mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als 4 Gramm pro Liter, in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%,
a2) mindestens eine amphiphile Substanz (NP-MCA), die keine Tensidstruktur aufweist, alleine nicht strukturbildend ist, deren Löslichkeit in Wasser bzw. Öl zwischen 4 g und 1000 g pro Liter beträgt und die sich nicht bevorzugt an der Öl- Wasser-Grenzfläche anreichert, in einer Menge von 0,1 bis 80 Gew.-%,
a3) mindestens ein anionisches, kationisches, amphoteres und/oder nichtionisches Tensid; in einer Menge von 0,1 bis 45 Gew.-%,
a4) mindestens ein polares protisches Lösungsmittel, insbesondere mit Hydroxyfunktionalität, in einer Menge zwischen 1,0 und 90 Gew.-%,
a5) gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe, in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, wobei sich die Prozentangaben jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung beziehen.

Das erfindungsgemäße fluide Nanophasensystem erleichtert oder unterstützt in vorteilhafter Weise die perkutane Penetration oder Permeation eines äußerlich applizierten Wirkstoffs oder Wirkstoffgemisches in die Haut oder durch die Haut und macht den betreffenden Wirkstoff damit effektiver.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße fluide Nanophasensystem mindestens eine weitere amphiphile Substanz mit Tensidstruktur, beispielsweise ein Cotenside mit hydrophil-lipophilen Molekülanteilen, umfassen.
Mehrkomponentensysteme vom Typ Wasser, wasserunlösliche Substanz (Öl), Tensid und ggf. Cotensid, die sich spontan bilden und als Mehrstoffsysteme in Erscheinung treten, sind als Mikroemulsionen bekannt. Mikroemulsionen sind thermodynamisch stabile, nanostrukturierte Fluide, die zumindest aus Wasser oder einer wasserähnlichen Flüssigkeit (z. B. Glycerin), Öl und einem Tensid bestehen. Mikroemulsionen enthalten teilweise noch Cotenside und (bei der Verwendung ionischer Tenside) ggf. noch Salze. Die Strukturgrößen der Mikroemulsionen liegen meist zwischen 10 bis 200 nm. Im Gegensatz zu den kinetisch stabilen Emulsionen oder Nanoemulsionen neigen die thermodynamisch stabilen Mikroemulsionen nicht zum Aufrahmen durch Partikelkoaleszenz. In Mikroemulsionen zerfallen kurzfristig entstandene größere Strukturen einige Zeit später wieder in kleinere Mizellen. Daraus folgt, dass sich Mikroemulsionen durch ihre thermodynamische Stabilität auch ohne Durchmischen von selbst bilden. Im Gegensatz zu Emulsionen treten in Mikroemulsionen nicht nur kugelförmige Mizellen, sondern auch elongierte Mizellen (wurmartige Mizellen) und diverse Netzwerk-artige Strukturen auf. Im günstigsten Fall existiert in einer Mikroemulsion eine bikontinuierliche Struktur. Hier durchdringen sich Wasser- und Ölphase über Schwamm-ähnliche Grenzflächen aus Tensiden und gegebenenfalls Cotensiden.
Durch die erfindungsgemäße Zugabe von mindestens einer amphiphilen Substanz, den sogenannten NP-MCA (nanophase-forming mixed-chain structure amphiphile), die nicht der hydrophil-hydrophoben Struktur oder Eigenschaften von Tensid bzw. Cotensid folgen, kann in vorteilhafter Weise eine Erweiterung des einphasigen kolloiddispersen Bereichs der Mikroemulsion erreicht und eine Veränderung der Eigenschaften des fluiden Nanophasensystems eingestellt werden, wie sie in den 1 bis 3 dargestellt sind und weiter unten noch ausführlich beschrieben werden.
Überraschend wurde ferner festgestellt, dass die Zugabe von NP-MCAs eine Erweiterung des thermodynamisch stabilen, einphasigen Existenzbereichs der nanostrukturierten Systeme bewirkt. Das war um so überraschender, da die Fachwelt bisher davon ausgegangen war, dass je unterschiedlicher die lipophilen und die hydrophilen Teile hinsichtlich ihrer Löslichkeit in der jeweiligen entgegengesetzten Phase sind, desto eher können sich Mikroemulsionen ausbilden.
Daher hat der Fachmann zur Herstellung so genannter Mikroemulsionen grundsätzlich Öle und hydrophile Bestandteile genommen, die sich möglichst wenig ineinander lösen. Folglich wurden gemäß dem Stand der Technik solche Stoffe zur Herstellung von Mikroemulsionen gemieden, die nicht grenzflächenaktiv sind und sich dennoch sowohl in der Ölphase also auch in der hydrophilen Phase aufhalten, wie es den erfindungsgemäßen nicht-strukturbildenden, gemischt-strukturierten Amphiphilen (NP-MCA) der Fall ist.
Insofern überwindet die vorliegende Erfindung auch ein seit langem in der Fachwelt verwurzeltes Vorurteil.
Es war des Weiteren überraschend, dass die Zugabe von NP-MCAs zu einer Öl/Wasser/Tensid-Mischung eine deutliche Aufweitung des Einphasenbereichs der entstandenen Nanophasenfluiden gegenüber herkömmlichen Mikroemulsionen entstehen lässt und, gegenüber herkömmlichen Mikroemulsionen, die lamellare Phase (Lα) in einem als Fisch-Diagramm oder ”whale-diagram” bezeichneten Phasendiagramm weit zurückgedrängt wird, so dass das Auftreten von hochviskosen lamellaren Phasen, in denen die Öl- und Wasserdomänen nachteilig schichtweise vorliegen, verhindert oder zumindest vermindert wird (siehe 3).
Auch war es überraschend, dass durch die erfindungsgemäße Zugabe eines NP-MCA, beispielsweise eines Ethylacetoacetats, eine Absenkung des Temperaturfensters erfolgt und somit ein gegenüber herkömmlichen Mikroemulsionen größerer nutzbarer Temperaturbereich erreicht werden kann (siehe 3).
Diese Systeme werden im Sinne der vorliegenden Erfindung als fluide Nanophasensysteme (kurz: Nanophasenfluide) bezeichnet. Nanophasenfluide enthalten insbesondere Wasser oder einen wasserähnlichen Stoff, Öl, mindestens ein strukturbildendes Amphiphil, das sich an die Öl-Wasser-Grenzfläche anlagert und – in Erweiterung zu den Mikroemulsionen – mindestens ein nicht-strukturbildendes Amphiphil ohne Tensidstruktur (NP-MCA). Das strukturbildende Amphiphil ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tensiden, Cotensiden oder Tensid-ähnlichen Oligomeren bzw. Polymeren. Die NP-MCAs sind wichtig für die Erweiterung des thermodynamisch stabilen Existenzbereichs der fluiden Nanophasen und daher ein weiteres Abgrenzungskriterium zu den Mikroemulsionen. Die Zugabe von NP-MCAs ermöglicht in vorteilhafter Weise eine deutliche Aufweitung und ggf. Absenkung des Temperaturfensters des Einphasenbereichs.
Von Vorteil ist des weiteren, dass die NP-MCAs zusätzlich das Auftreten von hochviskosen lamellaren Phasen verhindern oder vermindern können. Zusätzlich können die NP-MCAs gegebenenfalls benötigte Tensidkonzentration herabsetzen. Auch ist darüber hinaus von Vorteil, dass die NP-MCAs die Eigenschaften und Anwendungsmöglichkeiten der Nanophasenfluide für den Transport von therapeutisch oder kosmetisch wirksamen Mitteln stark zu erweitern vermögen.
Die Gruppe der Nanophasen-bildenden-gemischt-strukturierten Amphiphile (nanophase-forming-mixed-chain structure amphiphile, NP-MCA) umfasst gemischt-strukturierte Amphiphile, die über hydrophile und hydrophobe Molekülbereiche verfügen, die räumlich eng beieinander liegen, aber derart vermischt sind, dass sie keinen Tensid-ähnlichen Aufbau besitzen. Damit unterscheiden sie sich von Tensiden und Cotensiden, die ihre Funktion durch die gerichtete Trennung beider Bereiche erhalten (Kopf-Schwanz-Struktur). Als Folge davon sind NP-MCA nicht allein zur Ausbildung von Überstrukturen fähig und reichern sich vorzugsweise nicht an der Öl-Wasser-Grenzfläche an. Zur Bildung von Nanophasenfluiden ist daher neben der Öl- bzw. Wasserphase zusätzlich noch ein Tensid nötig. NP-MCA besitzen jedoch eine signifikante Löslichkeit in der Wasserphase bzw. Ölphase und verteilen sich hierin bis zur Ausbildung eines Gleichgewichts. Die Löslichkeit des NP-MCAs in Wasser bzw. Öl beträgt in der Regel zwischen 4 und 1000 Gramm pro Liter, ggf. auch in Form seiner Salze. Eine erfindungsgemäße NP-MCA umfasst eine amphiphile Substanz, die keine gerichtete hydrophil-hydrophobe Tensidstruktur aufweist, alleine nicht strukturbildend, d. h. nicht Mizellen-bildend ist, deren Löslichkeit in Wasser bzw. Öl zwischen 4 g und 1000 g pro Liter beträgt und die sich nicht bevorzugt an der Öl-Wasser-Grenzfläche anreichert.
Bei Mikroemulsionen kann im Phasendiagramm in Abhängigkeit von Temperatur und Tensidkonzentration (Fisch- oder whale-Diagramm) ein Dreieck zwischen dem X-Punkt und den Kreuzungspunkten des Grenzbereichs des einphasigen zum zweiphasigen Bereich und der parallel zu der Ordinate angelegten Tangente des beginnenden Lα-Gebiets aufgespannt werden. Messmethoden für die Erstellung des Tensidkonzentration-Temperatur-Phasendiagramms (Fisch- oder whale-Diagramm) sind dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt. NP-MCAs führen in unerwarteter und vorteilhafter Weise zu einer Aufweitung des Existenzbereichs des einphasigen Bereichs, sowie zu einer Vergrößerung der Fläche dieses Dreiecks und können darüber definiert werden. Als NP-MCAs können bevorzugt alle Amphiphile Verwendung finden, die bei einer Zugabe von 4% zu einem Öl-Wasser-Tensid-System zu einer Vergrößerung der Fläche dieser Dreiecke von mindestens 5% führen, ohne dabei das Tensid-System zu verändern, bevorzugt von mindestens 10% und ganz besonders bevorzugt von mindestens 20%. In einer besonderen Ausführungsform ist die Fläche des Dreiecks in einem Bereich von 5% bis 2000% vergrößert, ohne dabei das Tensid-System zu verändern, bevorzugt von 10% bis 1000%, ganz besonders bevorzugt von 15% bis 500%.
Besonders bevorzugt sind NP-MCA, die dadurch charakterisiert sind, dass sie, bei einer Zugabe zu einem Öl-Wasser-Tensid-System enthaltend die Bestandteile Öl a1), Tensid a3) und protisches Lösungsmittel a4), und gegebenenfalls Hilfsstoffe a5), von 4 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Systems, zu einer mindestens 5%-igen Vergrößerung der Fläche des im Phasendiagramm enthaltenen Dreiecks führen, welches bestimmt ist durch die drei Eckpunkte:

i) den X-Punkt,
ii) den oberen Kreuzungspunkt des Grenzbereichs des einphasigen zum zweiphasigen Bereichs mit der parallel zur Temperaturordinate angelegten Tangente an das beginnende Lα-Gebiet und
iii) den unteren Kreuzungspunkt des Grenzbereichs des einphasigen zum zweiphasigen Bereichs mit der parallel zur Temperaturordinate angelegten Tangente an das beginnende Lα-Gebiet.

Die Lage solcher Dreiecke ist in 3 verdeutlicht.
Die Methodik zur Erstellung solcher Phasendiagramme ist beispielsweise beschrieben in: – M. Kahlweit, R. Strey, D. Haase, H. Kunieda, T. Schmeling, B. Faulhaber, M. Borkovec, H. F. Eicke, G. Busse, F. Eggers, T. Funck, H. Richmann, L. Magid, O. Soderman, P. Stilbs, J. Winkler, A. Dittrich, and W. Jahn: „How to Study Microemulsions", J. Colloid Interf. Sci., 118 (2), 436 (1987) – Microemulsions, T. Sottmann and R. Strey in Fundamentals of Interface and Colloid Science, Volume V, edited by J. Lyklema, Academic Press (2005).
Um ein Phasendiagramm (Fischdiagramm, engl. Whale-diagram) zu erhalten werden Proben mit konstantem Verhältnis der nicht-Tensid-Komponenten und einem Tensidanteil der stufenweise ausgehend von 0% bis zu einem gewünschten Tensidanteil (ggf. bis 100%) erhöht wird, angesetzt. Die Stufenweite richtet sich nach den Ansprüchen an die Messgenauigkeit, wobei eine Schrittweite von 2% meist ausreichend ist. Diese Proben werden in einem thermostatisierten Medium (bevorzugt Wasser, evtl. mit gefrierpunktserniedrigenden Zusätzen) bei Temperaturen von minus (–) 30°C bis plus (+) 100°C bis zur Einstellung des Phasengleichgewichts belassen und danach der Phasenzustand optisch über die Lichtstreuung beurteilt. Die Weite der Temperaturschritte ergibt sich aus der gewünschten Messgenauigkeit, wobei für technische Anwendungen meist eine Schrittweite von 1°C ausreichend ist. Die Phasengrenzen ergeben sich aus dem Übergang von einem Phasenzustand in den nächsten, wobei der Fehler durch die Schrittweite der Temperaturmessung vorgegeben ist. Die so erhaltenen Messpunkte werden in ein Diagramm eingetragen und miteinander verbunden, wobei die Temperatur gegen den Tensidanteil aufgetragen wird. Meist genügt es, die bei einer Probe die im Messbereich existierenden Phasenzustände zu finden und über Intervallschachtelung die Phasengrenzen zu bestimmen. Der Wert für die Phasenaufweitung der nanostrukturierten Fluid-Zusammensetzung wird dadurch bestimmt, indem ein Dreieck in das Phasendiagramm der 3 dargestellt wird, in der Weise, dass eine erste Gerade a) vom X-Punkt ausgehend auf die den Phasenzustand oberhalb der mittleren Temperatur charakterisierenden Kurve (Strich über 2) gebildet wird, eine zweite Gerade b) so gebildet wird, dass sie den Öffnungswinkels von Lα tangential berührt und die erste Gerade a) am Ort ihres tangentialen Berührungspunktes mit der oberhalb der mittleren Temperatur charakterisierenden Kurve (Strich über 2) schneidet, und eine dritte Gerade c) auf die den Phasenzustand unterhalb der mittleren Temperatur kennzeichnende Kurve (Strich unter 2) so gelegt wird, dass sie die beiden Geraden a) und b) schneidet. Durch Summierung der Längen der drei Geraden in 3, welche einer Mikroemulsion gemäß dem Stand der Technik entspricht, ergibt einen Zahlenwert A1. Die analoge Summierung der Längen der Geraden eines Phasendiagrammes gemäß der Erfindung (Nanophasenfluid) ergibt einen Zahlenwert A2. Der Zahlenwert der durch die vorliegende Erfindung erreichten vorteilhaften Phasenaufweitung wird dadurch ermittelt, indem die Verhältniszahl aus A2/A1 gebildete wird, in dem also A2 durch A1 dividiert wird. Dieser Zahlenwert ist für die erfindungsgemäße Zusammensetzung des Nanophasenfluids größer 1,0; besonders größer 1,1; insbesondere größer 1,15; ganz besonders größer 1,2; bevorzugt größer 1,22. Dabei kann die Beeinflussung des Umfangs des Dreiecks zusätzlich oder alternativ zur Vergrößerung der Fläche des Dreiecks erfolgen. Bevorzugte NP-MCA zeichnen sich dadurch aus, dass sie bei einer Zugabe von 4 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Zusammensetzung a) zu einem Öl-Wasser-Tensid-System enthaltend die Bestandteile a1), a3) und a4) zu einer mindestens 5%-igen Vergrößerung des Temperaturbereichs ΔT des einphasigen Existenzbereichs der erfindungsgemäßen Zusammensetzung a) führt, der bestimmt ist, durch die im Phasendiagramm in Abhängigkeit von Temperatur und Tensidkonzentration ermittelte Länge der zur Temperaturachse parallelen Tangente an das Lα-Gebiet, die begrenzt wird durch die Schnittpunkte der Tangente mit der unteren und oberen Trennlinie zwischen einphasigem und zweiphasigem Existenzbereich der erfindungsgemäßen Zusammensetzung a) (siehe 3). Besonders bevorzugte NP-MCA führen zu eine Vergrößerung des Temperaturbereichs ΔT von 10% bis 1000%, ganz besonders bevorzugt von 20% bis 500%. Dabei kann die Beeinflussung des Temperaturbereichs ΔT zusätzlich oder alternativ zur Vergrößerung der Fläche und/oder des Umfangs des Dreiecks erfolgen.
Unter NP-MCA sind insbesondere Moleküle zu verstehen, die aus Kohlenstoff, Wasserstoff und aus zumindest einer der folgenden Atomsorten (Heteroatome) bestehen: Silizium, Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Phosphor, Fluor, Chlor, Brom, Iod. Bevorzugt befinden sich polare Kohlenstoffatome neben Heteroatomen. Polare Kohlenstoffatome werden nicht zu einer Alkylkette oder unpolaren Kette gezählt.
Bevorzugte NP-MCA im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen solche, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkohole, Ketone, Ester, Heterozyklen mit 5 bis 7 Atomen pro Zyklus, Ether, Amide und Amine, NAcylierte Aminosäuren, und einige Aldehyde, die keine tensidähnliche Struktur, also keine gerichtete Kopf-Schwanz-Struktur aufweisen. Dies sind insbesondere Alkohole (Monoalkohole, Dialkohole, Trialkohole, etc.), die keine tensidähnliche Struktur aufweisen.
Vorteilhaft und daher bevorzugt sind solche NP-MCA Moleküle, deren hydrophile und hydrophobe Bereiche im Molekül derart vermischt sind, dass:

i) keine endständige, unpolare Kette, die sich an einem primären oder sekundären Kohlenstoffatom befindet, 4 oder mehr Kohlenstoffatome aufweist. Sollte die Kette länger sein, so darf sie nicht mehr als 20% der Molekülmasse ausmachen;
ii) eine innermolekulare oder sich an einem tertiären Kohlenstoffatom befindliche, unpolare Kette nicht länger als 7 Kohlenstoffatome ist (dass heißt größer als beispielsweise 1,9-Nonandiol) und mehr als 20% der Molekülmasse ausmacht. Größere Ketten sind in der Lage sich im unpolaren Bereich aufzuhalten, während die polaren Anteile des Moleküls im hydrophilen Bereich zu finden sind;
iii) bei monocyclischen Alkoholen als Kettenlänge der kürzeste Weg durch den Cyclus für die Bestimmung der Kettenlänge nach Punkt i) und ii) gewählt wird;
iv) bei polycyclischen Alkoholen für die Bestimmung der Kettenlänge entsprechend Punkt i) und ii) nur die komplett unpolaren Cyclen berücksichtigt werden und hierbei als Kettenlänge die geringste Anzahl der Kohlenstoffatome genommen wird.

Aufgrund der vergleichbaren Polarität gilt das für Alkohole gesagte analog für Amine und Alkoholamine. Gleiches gilt analog für Fluoride, Chloride und Moleküle, die aus solchen Gruppen aufgebaut sind.
Eine Zusammensetzung, welche solche nicht-strukturbildenden, gemischt-strukturierten Amphiphile aus der Gruppe der Alkohole, Amine und Alkoholamin umfasst, ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Bevorzugte NP-MCA im Sinne der vorliegenden Erfindung können insbesondere auch Ketone oder Säuren und ihre schwachen Salze und Amide, sowie Organylsulfate und -phosphate sein. Aufgrund ihrer etwas höheren Polarität im Vergleich zu Alkoholen gilt hier für endständige und innermolekulare Ketten eine um 1 erhöhte Kettenlänge. Folglich ist eine Zusammensetzung, welche solche nicht-strukturbildenden, gemischt-strukturierten Amphiphile aus der Gruppe der Ketone oder Säuren und ihre schwachen Salze und Amide, sowie Organylsulfate und -phosphate umfasst, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Weiterhin bevorzugte NP-MCA im Sinne der vorliegenden Erfindung können auch Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Arylsulfide, -phosphide und -silicone/-siloxane sein. Aufgrund der geringeren Polarität gilt hier eine im Vergleich zu Alkoholen um 1 verringerte Kettenlänge. Demzufolge ist eine Zusammensetzung, welche solche nicht-strukturbildenden, gemischt-strukturierten Amphiphile mit Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-Resten bzw. aus der Gruppe der Arylsulfide, -phosphide und -silicone/-siloxane umfasst, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Des weiteren sind erfindungsgemäß insbesondere auch solche NP-MCAs bevorzugt, die mehrere der oben genannte Funktionalitäten enthalten, wobei auch unterschiedliche funktionelle Gruppen im Molekül auftreten können. Als Kettenlängen zur Abgrenzung von herkömmlichen tensidartigen Molekülen dienen hier die bei Alkoholen angegebenen Kettenlängen, vorausgesetzt die Funktionalitäten sind nicht überwiegend Ketone, Säuren und ihre schwachen Salze, Amide oder Organylsulfate bzw. -phosphate.
Somit ist eine Zubereitung umfassend eine amphiphile Substanz (NP-MCA) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen, Aminen, Alkoholaminen, Ketone, Säuren und ihre schwachen Salze und Amide, Organylsulfate und -phosphate, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-Reste, aus der Gruppe der Arylsulfide, -phosphide und -silicone/-siloxane ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Besonders bevorzugte NP-MCA sind ausgewählt aus Diolen der Formel I: R₁R₂COH-(CH₂)_n-COHR₁R₂ [Formel I]wobei
n = 0, 1, 2, 3 oder 4 sein kann,
R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₃ Alkyl ist.
Aus dieser Gruppe sind insbesondere besonders bevorzugte NP-MCA ausgewählt aus folgenden Diolen: 1,3-Propandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 2,3-Butandiol, 2,4-Pentandiol, 2-Ethyl-1,3-Hexandiol, 2,5-Damethyl-2,5-Hexandiol, 2-Methyl-2,4-Pentandiol, 2-(n-Butyl)-2-Ethyl-1,3-Propandiol oder aus 1,2-Diolen.
Die genannten Diole eignen sich insbesondere zur Bereitstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung.
Besonders bevorzugte NP-MCA sind auch ausgewählt aus Acetoacetaten der Formel II: C(R₃)₃-CO-CH₂-CO-O-R₄ [Formel II]wobei
R₃ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein C₁ bis C₂ Alkyl ist und
R₄ ein verzweigtes oder unverzweigtes C₁ bis C₄ Alkyl ist;

oder aus Acetoacetaten der Formel III: CH₃-CO-CH₂-CO-O-R₅ [Formel III]wobei
R₅ ein C₁ bis C₄ Alkyl ist;
Aus dieser Gruppe sind insbesondere besonders bevorzugte NP-MCA ausgewählt aus folgenden Acetoacetaten: Ethylacetoacetat, iso-Propylacetoacetat, Methylacetoacetat, n-Butylacetoacetat, n-Propylacetoacetat oder tert-Butylacetoacetat.
Die genannten Acetoacetate eignen sich insbesondere zur Bereitstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung.
Weitere bevorzugte NP-MCA sind ausgewählt aus Dionen der Formel IV CH₃-(CH₂)_p-CO-(CH₂)_q-CO-(CH₂)r-CH₃ [Formel IV]wobei
p, q, r unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sein können, mit der Maßgabe, dass, wenn die Summe aus p, q und r = 2 ist, die Verbindung gemäß Formel IV auch zyklisch sein kann (Cyclohexandion).
Aus dieser Gruppe sind insbesondere besonders bevorzugte NP-MCA ausgewählt aus folgenden Dionen: 2,3-Butandion (Diacetyl), 2,4-Pentandion (Acetylaceton), 3,4-Hexandion, 2,5-Hexandion, 2,3-Pentandion, 2,3-Hexandion, 1,4-Cyclohexandion oder 1,3-Cyclohexandion.
Die genannten Dione eignen sich insbesondere zur Bereitstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung.
Ebenfalls bevorzugte NP-MCA sind ausgewählt aus Ester der Formel V R₆-CO-O-R₇ [Formel V]wobei
R₆ eine Ringbindung zu R₇, CH₃ oder COCH₃ ist und
R₇ (CH₂)₂-O-Ringbindung zu R₆, (CH₂)₂-O-(CH₂)₃-CH₃, CH₂-CH₃ oder CH₂-CH(CH₃)-O-Ringbindung zu R₆ ist.
Aus dieser Gruppe sind insbesondere besonders bevorzugte NP-MCA ausgewählt aus folgenden Ester: (1-Methoxy-2-propyl)-acetat, (2-Butoxyethyl)-acetat, Ethylencarbonat, Ethylpyruvat (2-Oxopropionsäureethylester) oder Propylencarbonat.
Die genannten Ester eignen sich insbesondere zur Bereitstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung.
Weitere bevorzugte NP-MCA sind ausgewählt aus Malein- bzw. Fumarsäureamiden der Formel VI R₈-HN-CO-C=C-CO-O-R₉ [Formel VI]wobei
R₈ Wasserstoff, ein verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₄ Alkyl, oder ein verzweigtes oder unverzweigtes, lineares oder zyklisches C₁-C₆ Alkyl ist, wobei das C₁-C₆ Alkyl substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus OH, NH₂, COOH, CO, SO₃H, OP(OH)₂,
und R₉ Wasserstoff oder ein verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₄ Alkyl ist.
Aus dieser Gruppe sind insbesondere sind besonders bevorzugte NP-MCA ausgewählt aus folgenden Maleinsäureamiden und deren Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester: NMethylmaleamid; N-Ethylmaleamid; N-(n-Propyl)-maleamid; N-(i-Propyl)-maleamid; N-(n-Butyl)-maleamid; N(i-Butylmaleamid); N-(tert.-Butylmaleamid), sowie der entsprechenden Fumarsäureamide und deren Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester.
Weitere bevorzugte NP-MCA sind ausgewählt aus: 2,2-Dimethoxypropan, Brenztraubenaldehyd-1,1-dimethylacetal, Diacetanalkohol (2-Methyl-2-pentanol-4-on), 2-Butanol, 2-Acetyl-gamma-Butyrolacton, 3-Amino-1H-1,2,4-triazol, Gamma-Butyrolacton, Nikotinsäureamid, Ascorbinsäure, N-Acetylaminosäuren, insbesondere N-Acetylglycin, -alanin, -cystein, -valin oder -arginin, triethylphosphat, n-Butylacetat, Dimethylsulfoxid oder 2,2,2-Trifluorethanol.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß die folgenden NP-MCA, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetoacetat; i-Propylacetoacetat; Methylacetoacetat; Methylisobutyrylacetat (Methyl-(4-methyl-3-oxopentanoat)); n-Butylacetoacetat; n-Propylacetoacetat; tert-Butylacetoacetat; Allylacetoacetat; Maleinsäureamid (Maleamische Säure, Maleamid), folgende Maleamide und deren Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester: N-Methylmaleamid; NEthylmaleamid; N-(n-Propyl)-maleamid; N-(i-Propyl)-maleamid; N-(n-Butyl)-maleamid; N(i-Butylmaleamid); N-(tert.-Butylmaleamid); sowie der entsprechenden Fumarsäureamide und deren Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester; 2,2-Dimethoxypropan; Diacetonalkohol (4-Hydroxy-4-methylpentan-2-on); 1,3-Butandiol; 1,4-Butandiol; 1,5-Pentandiol; 1,6-Hexandiol; 2-Ethyl-1,3-Hexandiol, 2-Methyl-2,4-Pentandiol, 2-(n-Butyl)-2-Ethyl-1,3-Propandiol; 1,3-Propandiol; 2,3-Butandiol; 2,4-Pentandiol; 2,5-Dimethyl-2,5-hexandiol; (1-Methoxy-2-propyl)-acetat; (2-Butoxyethyl)-acetat; 1,3-Cyclohexandion; 1,4-Cyclohexandion; 2,3-Hexandion; 2,3-Pentandion; 2,5-Hexandion; 3,4-Hexandion; Acetylaceton (2,4-Pentandion, ACAC); Diacetyl (2,3-Butandion); Ethylencarbonat; Propylencarbonat; 2-Acetyl-gamma-Butyrolacton; N-Acetylcystein und Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butylester; NAcetylglutaminsäure und Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butylester; N-Acetylglycin und Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butylester; N-Acetyltyrosin und Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butylester; N-Acetylvalin und Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butylester; Ethylpyruvat (2-Oxopropionsäureethylester); Brenztraubenaldehyd-1,1-dimethylacetal; 3-Amino-1H-1,2,4-triazol; Diethyl-3-oxoglutarat; Diethylenglycoldiethylether; Diisopropylether; Ethylenglycoldiethylether; Methylcarbamat; tert.-Butylmethylether; Vinylacetat; Chinin (freie Base, als Hydrochlorid); Adipinsäurediamid; Bernsteinsäureimid; NMethylcaprolactam; Essigsäurediethylamid; Harnstoff; Thioacetamid; 1,2-Phenylendiamin; 1,3-Phenylendiamin; 1,4-Diaminobutan; 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan; 1,4-Phenylendiamin; 1,6-Diaminohexan; 2-(4-Methoxyphenyl)-ethylamin; 2-Aminobenzamid; 2-Aminophenol; Dipropylamin; Triethylamin; Tyramin; Anthranilsäure; DL-2-Aminobuttersäure; Serin; Threonin; Tyrosin; Adipinsäure; Methylenbernsteinsäure; trans-Propen-1,2,3-tricarbonsäure; Cyclohexanol; Cyclohexanon; Dimedon (5,5-Dimethylcyclohexan-1,3-dion); N,NDimethylcyclohexylamin; trans-1,2-Cyclohexandiol; (4-Hydroxyphenyl)-essigsäure; 1,3,5-Trihydroxybenzol; 2-Ethylpyridin; 2-Methoxybenzoesäure; 2-Methoxyphenol; 2-Methylhydrochinon; 2-Methylresorcin; 2,4- Dihydroxybenzoesäure; 2,6-Dihydroxybenzoesäure; 3-Aminophenol; 3,4-Dihydroxybenzoesäure; 3,5-Dihydroxybenzoesäure; 4-Amino-3-nitrophenol; 4-Aminophenol; 4-Hydroxybenzaldehyd; 4-Hydroxybenzoesäure; 5-Methylresorcin; Acetylsalicylsäure; Butylhydroxytoluol; N-Phenyl-2,2'-iminodiethanol; N-Phenylharnstoff; Methyl- Ethyl-, Propyl-4-hydroxybenzoat; Sulfanilsäure; Vanillin; (2-Ethoxyethyl)-acetat; (2-Ethoxyethyl)-methacrylat; (2-Hydroxypropoyl)-methacrylat; [2-(2-Butoxyethoxy)-ethyl]-acetat; 1,2-Propylenglycoldiacetat; Diethylmalonat; Dimethyl-acetylsuccinat; Dimethylcarbonat; Dimethylfumarat; Dimethylglutarat; Dimethylmalonat; Ethylacetat; Ethylenglycoldiacetat; Ethylformiat; Ethyllactat; Glycerintriacetat; Isopropenylacetat; Methylformiat; Methyllactat; Methylpropionat; Propylformiat; Propylpropionat; Tetraethylorthocarbonat; Triethylcitrat; 1-Benzylpiperidin-4-on; 1-Cyclohexyl-2-pyrrolidon; 1H-Benzotriazol; 2-Aminothiazol; 2-Ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyran; 2-Ethylpiperidin; 2-Mercapto-1-methylimidazol; 2-Methyltetrahydrofuran; 2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidinol; Ascorbinsäure; Coffein, Theobromin, Theophyllin und die entsprechenden Ethylxanthine; Cumarin-3-Carbonsäure; Ectoin; Hydroxyprolin; Imidazol; Indol; Indol-3-essigsäure und ihre Salze; Melamin (2,4,6-Triamino-1,3,5-triazin); Methylnicotinat; Ethylnicotinat, Nicotinamid; Nicotinsäure; Pyridin-2-carbonsäure; Pyridin-2,3-dicarbonsäure; Pyridin-4-carbonsäure; Tropin (3-Tropanol); Tryptamin; Nitroethan; Nitromethan; 2-Methyl-1-Butanol; Isobutanol (2-Methyl-1-propanol); tert-Amylalkohol; 1,3-Cyclopentandion; 2,6-Dihydroxyacetophenon; 3-Methyl-3-Penten-2-on; Acetophenon; Diethylketon; Dihydroxyaceton; Ethylmethylketon; Isobutylmethylketon (Methylisobutylketon, MIBK); Isopropylmethylketon; Methylpropylketon; Propiophenon; 2-Butanoxim; Sulfanilamid; 1,2,6-Hexantriol; 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-ethansulfonsäure; 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (AEPD, Ammediol), einzeln oder als Gemisch einschließlich deren Derivate.
Bevorzugt ist das NP-MCA in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung a) von 1–80 Gew.-% enthalten bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung a), besonders bevorzugt von 2–25 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 10–24 Gew.-%.
Unter der mindestens einen wasserunlöslichen Substanz mit einer Löslichkeit in Wasser von weniger als 4 g pro Liter werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung Öle verstanden. Mit Öl werden dabei alle hydrophoben Stoffe bezeichnet, die sich nicht mit Wasser oder einer wasserähnlichen Flüssigkeiten homogen mischen und eine separate Phase bilden. Da einige Öle sich noch zu einem Großteil in Wasser lösen, wird hier zusätzlich eine Wasserlöslichkeit von kleiner als 4 Gramm pro Liter definiert. Bevorzugt handelt es sich bei den wasserunlöslichen Substanzen um solche mit einer Wasserlöslichkeit kleiner 2 g pro Liter. Hierzu zählen z. B. Alkane (Benzine) und Cycloalkane (vorzugsweise Cyclohexan). Auch Aromaten wie Toluol, Xylole oder andere Alkylbenzole sowie Naphthaline kommen in Frage.
Bevorzugt sind langkettige Alkansäureester, wie fette Öle und Fettsäurealkylester oder Fettalkoholether. Auch Benzylacetat gehört erfindungsgemäß zu den eingesetzten wasserunlöslichen Substanzen. Aber auch Terpene, z. B. monocyclische Monoterpene mit Cyclohexangerüst, können Verwendung finden. Besonders bevorzugt sind hier Terpene aus Zitrusfrüchten, wie Citronen- und/oder Orangenterpene bzw. das darin enthaltene Limonen. Die wasserunlöslichen Substanzen a1) sind vorzugsweise von 0,1–90 Gew.-% in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung a) enthalten, bevorzugt von 0,5–75 Gew.-%, besonders bevorzugt von 1,0 bis 50 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 1,5–30 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Zusammensetzung a).
Als weitere amphiphile Substanzen mit Tensidstruktur können beispielsweise höhere Alkohole verwendet werden. Besonders bevorzugt sind hierbei vor allem Cotenside mit hydrophil-lipophilen Molekülanteilen wie z. B. die n- und i-Isomere von Butanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol, Octanol, Nonanol, Decanol, Undecanol und Dodecanol.
Bevorzugt sind auch Cycloalkanole, wie Cyclohexanol oder besonders bevorzugt Phenylalkohole wie Phenylmethanol (Benzylalkohol), 2-Phenylethanol und 3-Phenyl-1-propanol. Ebenso können kurzkettige Fettsäuren, wie Hexan-, Heptan-, Octansäure und deren Alkali- oder Ammoniumsalze bevorzugt Verwendung finden. Besonders bevorzugt sind deren Salze von Ethanolaminen.
Die weiteren amphiphilen Substanzen mit Tensidstruktur sind vorzugsweise von 2 bis 45 Gew.-% in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Zusammensetzung a), besonders bevorzugt von 2 bis 40 Gew.-%.
Besonders bevorzugt weist die weitere amphiphile Substanz mit Tensidstruktur eine Wasserlöslichkeit von 2 g bis 128 g pro Liter auf und ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend C4-C12-Alkohole, Cycloalkanole, Phenylalkohole, kurzkettige Fettsäuren oder deren Alkali- oder Ammoniumsalze.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung a) umfasst als Komponente a3) weiterhin anionische, kationische, amphotere und/oder nichtionische Tenside. In der folgenden Aufstellung werden einige bevorzugt geeignete Tenside genannt.
Als anionische Tenside können z. B. Alkali- oder Ammonium-Salze von langkettigen Fettsäuren, Alkyl(benzol)sulfonate, Paraffinsulfonate, Bis(2-ethylhexyl)sulfosuccinat, Alkylsulfate, wie v. a. Natriumdodecylsulfat und für spezielle Anwendungen, bei denen es z. B. auf einen Korrosionsschutz ankommt, teilweise auch Alkylphosphate (z. B. Phospholan^® PE 65, Akzo Nobel) eingesetzt werden.
Als nichtionische Tenside können Polyalkylenoxid-modifizierte Fettalkohole, wie z. B. Berol^®-Typen (Akzo-Nobel) und Hoesch T-Typen (Julius Hoesch), sowie auch entsprechende Octylphenole (Triton-Typen) oder Nonylphenole. Ein besonderes Einsatzgebiet ermöglichen die Heptamethyltrisiloxane (z. B. Silwet^®-Typen, GE Silicones), als Mittel zur starken Erhöhung der Spreiteigenschaften der Flüssigkeiten bzw. zur deutlichen Absenkung der Grenzflächenspannung.
Als kationische Tenside können z. B. Kokosbis(2-hydroxyethyl-)methylammoniumchlorid oder Polyoxyethylen-modifiziertes Talkmethylammoniumchlorid Verwendung finden. Daneben ist auch der Einsatz geeigneter amphoterer Tenside möglich, von denen aus der bekannten Vielzahl beispielhaft nur Betaine (Cocoamidopropylbetain) oder Sulfobetaine bzw. Sultaine (Amidopropylhydroxysultaine) genannt sein sollen. Soll ein weiter pH-Bereich abgedeckt werden, so hat sich das Kokosdimethylaminoxid (Armox^® MCD, Akzo-Nobel) als geeignet herausgestellt.
Die Tenside sind in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung a) zwischen 0,1 bis 45 Gew.-%, bevorzugt zwischen 1,0 bis 30 Gew.-%, ganz bevorzugt von 9,0 bis 16,0 Gew.-% enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Zusammensetzung a).
Des Weiteren bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung a). Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung a) kann dadurch durchgeführt werden, dass mindestens ein polares Lösungsmittel insbesondere mit Hydroxyfunktionalität, vorzugsweise in einer Menge zwischen 1,0 und 90 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zusammensetzung, vorgelegt und ein anionisches, kationisches, amphoteres und/oder nicht ionisches Tensid, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 45 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zusammensetzung, bei 10 bis 90°C unter Rühren darin aufgelöst wird, wasserunlösliche Substanz(en), vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zusammensetzung, parallel oder nach Tensid-Zugabe zugesetzt werden und dann die entstandene Emulsion durch die Zugabe einer weiteren amphiphilen Substanz mit Tensidstruktur und NP-MCA, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zusammensetzung, in eine optisch transparente erweiterte Mikroemulsion oder ein Nanophasensystem überführt wird und am Ende des Mischungsvorgangs gegebenenfalls Hilfsstoffe zugefügt werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung a) wird insbesondere hergestellt, indem in einem geeigneten Gefäß zunächst Wasser bzw. das Lösungsmittel mit Hydroxy-Funktionalität vorgelegt und dann das Tensid unter Rühren aufgelöst wird. Hierbei ist zu beachten, dass einige Tenside bereits Wasser in Lieferform enthalten können, so dass die in der Rezeptur vorausberechnete Wassermenge ggf. korrigiert werden muss. Beim Auflösen des Tensids muss darauf geachtet werden, dass der Lufteintrag in die Lösung so gering wie möglich gehalten wird, um ein übermässiges Schäumen zu vermeiden. Für die großtechnische Realisierung gibt es bereits viele Variationen an Rührwerken und Rührer, um ein Schäumen weitgehend zu vermeiden. Die Rührgeschwindigkeit sollte bei Verwendung von Propellerrührern und idealen Verhältnissen von Rührerdurchmesser und Gebindedurchmesser üblicherweise 200 Umdrehungen pro Minute nicht überschreiten. Weiterhin muss darauf geachtet werden, dass einige (konzentrierte) Tenside bei Zugabe von Wasser Gele bilden können, die ein Rühren und eine weitere Verteilung erschweren können. In solchen Fällen müssen gegebenenfalls die wasserunlöslichen Substanzen (Ölphase) zuerst oder parallel zur Tensid-Zugabe zugegeben werden. Ein Schäumen kann auch durch die nachfolgende Zugabe der Ölphase verhindert werden, da diese oft eine gewisse Entschäumerwirkung besitzen. Nach Zugabe der Ölphase ist eine milchig-trübe Emulsion entstanden, die durch die Zugabe der weiteren amphiphilen Substanz mit Tensidstruktur (beispielsweise Alkanol), spätestens aber nach Zugabe des Amphiphils ohne Tensidstruktur gemäß der Komponente a2) (beispielsweise einer Acetoacetat-Verbindung) aufklart und schließlich in eine optisch transparente erweiterte Mikroemulsion oder ein Nanophasensystem übergeht. Am Ende können noch Hilfs- und Zusatzstoffe, wie beispielsweise Verdickungsmittel (zum Beispiel solche aus der Gruppe der Aerosile).
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung a), demgemäß i) mindestens ein polares Lösungsmittel insbesondere mit Hydroxyfunktionalität vorgelegt, ii) ein anionisches, kationisches, amphoteres und/oder nicht ionisches Tensid bei 10 bis 90°C unter Rühren darin aufgelöst wird, iii) wasserunlösliche Substanz(en) parallel oder nach Tensid-Zugabe zugesetzt werden und iv) dann die entstandene Emulsion durch die Zugabe mindestens eines NP-MCA in eine optisch transparente Mikroemulsion oder ein Nanophasensystem überführt wird und v) am Ende des vorangegangenen Mischungsvorgangs gegebenenfalls Hilfsstoffe zugefügt werden.
Vorzugsweise kann mindestens eine weitere amphiphile Substanz mit Tensidstruktur, beispielsweise ein Cotensid mit hydrophil-lipophilen Molekülanteilen, dieser Mischung hinzugefügt werden, insbesondere in den Verfahrensschritten i) und iv), bevorzugt in den Verfahrensschritten ii) und iv).
Während des Vermischens oder nach dem Vermischen der betreffenden Komponenten kann ein therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch aktives Mittel in jeder Phase der entstehenden Zusammensetzung oder der fertigen Zusammensetzung hinzugefügt werden. Vorzugsweise in den Verfahrensschritten ii), iii) und iv).
Die Menge der Zusammensetzung a), welche erfindungsgemäß der Verstärkung bzw. Verbesserung der Penetration oder Permeation von Wirkstoffen in die Haut oder durch die Haut dient, kann je nach Art und Weise der Anwendung unterschiedlich sein und zwischen 0,01 Gew.-% und 100 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der gebrauchsfertigen Zubereitung betragen. Im allgemeinen wird der Fachmann durch einfaches Ausprobieren feststellen können, in welchen Mengen die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer fertigen, zu verabreichenden Zubereitung bzw. Präparation vorliegt.
Es kann jedoch von dem Richtwert ausgegangen werden, dass eine Verbesserung der Penetration und Permeation eines Wirkstoffs in die Haut oder durch die Haut im Bereich von 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 1,0 bis 80 Gew.-%, insbesondere zwischen 1,0 und 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, gewährleistet ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine Zubereitung, welche nach einem der oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.
Auch ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zubereitung zur Herstellung einer pharmazeutischen und kosmetischen Präparation für intrademale und transdermale Applikation bei Mensch und Tier.
Anwendungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
Betreffend die in die erfindungsgemäße Zusammensetzung einzubringende Menge eines Wirkstoffs hängt dies im besonderen Masse von der Art des Wirkstoffs ab und kann daher sehr unterschiedlich sein. Der Fachmann insbesondere auf dem Gebiet der Pharmakologie, Pharmakokinetik, Dermatologie oder Kosmetik wird demzufolge routinemäßige Versuche zur Dosisfindung anstellen, um die optimale Menge eines einzusetzenden Wirkstoffs für die intradermale oder transdermale Anwendung herauszufinden. Der Fachmann wird sich in diesen Fällen davon leiten lassen, einen gewünschten Blutspiegel zu erzielen und aufrecht zu erhalten, was er durch ihn bekannte Tests und Verfahren leicht überprüfen kann.
Allgemein kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkstoffmengen zwischen 0,001 Gew.-% und 99,99 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der gebrauchsfertigen Zubereitung, in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sein können.
Bei wirksamen therapeutischen Wirkstoffen, wie beispielsweise Tetracain, kann von Mengen zwischen 0,001% und 10,0 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 5,0 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,05 und 3,0 Gew.-%, insbesondere zwischen 0,1 und 2,0 Gew.-%, bezogen auf die gebrauchsfertige Zubereitung, ausgegangen werden.
Bei dem pharmakologisch bzw. kreislaufwirksamen Stoff Indigocarmin (J Tarnow et al., Klin. Wschr. 52: 506–508, 1974) kann von Mengen zwischen 0,001 Gew.-% und 5,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,005 Gew.-% und 1,0 Gew.-%, insbesondere zwischen 0,01 Gew.-% und 0,1 Gew.-%, bezogen auf die gebrauchsfertige Zubereitung, ausgegangen werden.
Bei wirksamen kosmetischen Stoffen, wie zum Beispiel Farbstoffe, insbesondere Tätowierfarbstoffe, kann von Mengen zwischen 0,001 Gew.-% und 5,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,005 Gew.-% und 2,5 Gew.-%, insbesondere 0,01 Gew.-% und 1,0 Gew.-%, bezogen auf die gebrauchsfertige Zubereitung, ausgegangen werden.
Bei selbstbräunenden kosmetischen Stoffen, sogenannten ”self-tanning agents”, wie beispielsweise N-Decanoyl-tyrosin-Salze (beispielsweise Tyrostan^® von Sinerga S. p. a.,), können Mengen zwischen 0,1 Gew.-% und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,5 Gew.-% und 25 Gew.-%, insbesondere zwischen 1,0 Gew.-% und 20,0 Gew.-% als Richtlinie dienen.
Beispielsweise betreffend Hautbleichmittel, wie zum Beispiel Kojisäure oder Hydrochinon oder Azelaoylglycin (Azeloglicina^® von Sinerga S. p. a.), kann von Mengen zwischen 0,1 und 2,0 Gew.-% bzw. zwischen 1,0 und 5,0 Gew.-%, bezogen auf die gebrauchsfertige Zubereitung, ausgegangen werden.
Es ist daher auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, gemäß den Schritten, dass i) mindestens ein polares protisches Lösungsmittel, insbesondere mit Hydroxyfunktionalität, vorzugsweise in einer Menge zwischen 1,0 und 90 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zubereitung, vorgelegt wird, ii) anschließend ein anionisches, kationisches, amphoteres und/oder nicht ionisches Tensid, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 45 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zusammensetzung, bei 10 bis 90°C unter Rühren in i) aufgelöst wird, iii) wasserunlösliche Substanz(en), vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zubereitung, parallel oder nach Tensid-Zugabe gemäß Schritt ii) zugesetzt werden, iv) dann die entstandene Emulsion durch die Zugabe mindestens einer amphiphile Substanz NP-MCA, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zubereitung, in ein optisch transparentes Nanophasensystem überführt wird, v) am Ende des Mischungsvorgangs umfassend die Schritte i) bis iv) gegebenenfalls Hilfsstoffe zugefügt werden, vi) während oder nach dem Vermischen der Komponenten i) bis v) mindestens ein therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch aktives Mittel hinzugefügt und vermischt wird.
Es ist von Vorteil, wenn der pH-Wert des Wirkstoffs in der Zubereitung, und gegebenenfalls die Zubereitung selbst, in einem Bereich liegt, der einerseits für den Wirkstoff und seiner Stabilität nicht nachteilig ist und andererseits dem physiologischen Milieu und Zustand der Haut gleicht oder zumindest so nahe kommt, dass keine Inkompatibilitäten mit der Haut oder sonstige Hautirritationen auftreten. Es ist daher von Vorteil, wenn sich der pH-Wert des Mittels bzw. der gebrauchsfertigen Zubereitung im leicht sauren bis neutralen Bereich bewegt.
Die Einarbeitung des betreffenden Wirkstoffs in die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in an sich bekannter Weise durch mechanisches Vermischen oder durch Einrühren in die erfindungsgemäßen Zusammensetzung erfolgen. Die Vermischung erfolgt vorteilhafterweise so lange, bis ein homogener oder einphasiger Zustand erreicht wurde. Die beim Mischvorgang zu beachtende Temperatur richtet sich nach der Stabilität des Mittels. Allgemein kann davon ausgegangen werden, dass die Temperatur während des Mischvorgangs zwischen 0°C (Eisbad) und Raumtemperatur (20°C–25°C, beispielsweise 22°C) liegen kann.
Es ist aber auch in vorteilhafter Weise möglich, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung erst auf die Haut aufgetragen wird und erst dann, zeitlich und räumlich getrennt, der gewünschte Wirkstoff danach auf den derartig vorbereiteten oder vorbehandelten Hautbereich appliziert wird. Der Zeitraum zwischen Auftragen der Zusammensetzung und der Applikation des Wirkstoffs hängt davon ab, ob die Zusammensetzung in einer noch wirksamen Menge auf dem betreffenden Hautteil vorhanden ist, was von dem Hauttyp, der Umgebungstemperatur und davon, ob der Hautbereich, auf der die Zusammensetzung aufgetragen wurde, durch Kleidungsteile mechanisch beansprucht wird.
Allgemein kann davon ausgegangen werden, dass der Wirkstoff unmittelbar oder mehrere Stunden nach dem vorausgehenden Auftragen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf die Haut appliziert werden kann. Das Applizieren des Wirkstoffs unmittelbar nach dem Auftragen ist insbesondere bei höheren Temperaturen von über 20°C (beispielsweise zwischen 25°C und 40°C) und/oder geringer relativer Luftfeuchte von beispielsweise unter 50% (beispielsweise 5–30% relative Feuchte) und/oder im Falle mechanischer Beanspruchung der betreffenden Körperstelle durch Kleidungsstücke, Perücken, Prothesen oder durch ähnliche den Körper bedeckende Teile von Vorteil und empfehlenswert.
Es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass das betreffende therapeutisch oder kosmetisch wirksame Mittel unmittelbar nach vorausgegangenem Auftragen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf die Haut, was annähernd einen Zeitraum von 1 bis 60 Sekunden umfassen dürfte, bis zu 5 Stunden danach, insbesondere bis zu 2 Stunden, ganz besonders bis zu 30 Minuten, vorzugsweise binnen 10 Minuten danach, appliziert wird.
Im Falle eines diagnostisch wirksamen Mittels kann diese Zeitspanne auch Tage betragen, je nachdem wie und in welcher Ausprägung sich eine gewünschte Reaktion, beispielsweise eine immonologisch bedingte Reaktion, diagnostisch gesichert einstellt.
Ein solches Verfahren, wonach die erfindungsgemäße Zusammensetzung und das betreffende für die intradermale oder transdermale Anwendung vorgesehene therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksame Mittel konsekutiv aufgetragen wird, ist daher ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur konsekutiven, intradermalen oder transdermalen Applikation eines therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksamen Mittels.
Dementsprechend ist es von Vorteil, wenn in räumlich von einander getrennten Packungseinheiten eine erfindungsgemäße Zusammensetzung in Kombination mit einem therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksames Mittel bereitgestellt wird, insbesondere als kit-of-parts, in vorteilhafter Weise in einer bereits therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksamen, vor-dosierten Menge für einen bestimmten therapeutischen oder nicht-therapeutischen Verwendungszweck.
Ein Mittel oder eine Verpackung umfassend einen kit-of-parts, enthaltend eine erfindungsgemäße Zusammensetzung räumlich oder physikalisch getrennt in funktioneller Kombination mit einem therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksames Mittel, ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur nicht-therapeutischen Behandlung des menschlichen und tierischen Körpers, wonach eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung mit einem kosmetisch wirksamen Mittel vermischt wird und anschließend auf die Haut des betreffenden menschlichen oder tierischen Körpers zusammen aufgetragen wird, oder nicht mit dem kosmetisch wirksamen Mittel vermischt wird und in getrennter Weise konsekutiv auf die Haut des betreffenden menschlichen oder tierischen Körpers aufgetragen wird.
Es ist natürlich offensichtlich, dass aufgrund der Beschreibung der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur therapeutischen Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung in vorteilhafter Weise durchgeführt werden kann, wonach einem Menschen oder einem Tier, der oder das eine entsprechende Medikation nötig hat, eine Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung äußerlich auf die Haut aufgetragen wird.
Alternativ kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung zuerst äußerlich auf die Haut des Menschen oder des Tieres aufgetragen wird und anschließend das therapeutische Mittel auf den so vorbehandelten oder vorbereiteten Hautbereich des Menschen oder des Tieres, die eine entsprechende Medikation nötig haben, appliziert wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich des weiteren auf eine Methode, eine verbesserte, dass heißt verstärkte, intradermale oder transdermale, vorzugsweise therapeutische, insbesondere therapeutische systemische, Wirkung eines auf die Haut applizierten Wirkstoffs zu erreichen, wobei diese Methode darin besteht, eine erfindungsgemäße Zubereitung oder Zusammensetzung herzustellen und diese auf ausgewählte Hautbereiche aufzutragen und gegebenenfalls anschließend, dass heißt konsekutiv, die perkutan aufgenommene Wirkstoffmengen nach an sich bekannten Methoden und Verfahren zu bestimmen.
Im Falle, dass die Methode die Behandlung eines unerwünschten oder pathologischen, insbesondere lokalen, Zustandes der Haut umfasst, kann eine erfindungsgemäße Zubereitung, enthaltend ein geeignetes hautwirksames Mittel, gezielt auf das die Behandlung erforderliche Hautareal aufgetragen werden, um beispielsweise Akne, Keratosen, Epithelzellkarzinome, atopische Dermatitis, Psoriasis, durch Mikroorganismen, höhere Pilze (beispielsweise Fußpilz- bzw. Trychophyton-Infektionen) und durch Viren hervorgerufene Infektionen und Tumore (zum Beispiel Warzen oder Papillome), durch Arzneimittel hervorgerufene Irritationen oder Unverträglichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen, zu behandeln.
Daneben ist liegt ein wesentlicher Verwendungszweck und ein wesentliches Verfahren im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch darin, ein lokal oder systemisch wirkendes Analgetikum oder Anästhetikum auf die Haut zu applizieren, wonach ein geeignetes Analgetikum oder Anästhetikum, beispielsweise Tetracain, mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung vermischt und anschließend aufgetragen wird, oder, in konsekutiver Weise, erst die erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf die Haut aufgetragen und nachfolgend der Wirkstoff appliziert wird, wie es bereits ausführlich beschrieben wurde.
Auch die sogenannte photodynamische Tumortherapie, welche durch Verwendung geeigneter hautgängiger therapeutisch aktiver Mittel, beispielsweise 5-Aminolävulinsäure, durchgeführt wird, ist ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eine geeignete Verwendungs- und Verfahrensweise.
Neben der Verwendung eines therapeutisch oder kosmetisch wirksamen Mittels kann auch ein geeignetes diagnostisch wirksames Mittel, beispielsweise ein Allergen oder eine Indikatorsubstanz, in analoger Weise wie beschrieben für einen verbesserten Transport in die Haut oder durch die Haut in vorteilhafter Weise verwendet werden. Beispielsweise können im Rahmen eines Haut-Allergietests oder Sensibilisierungstests (beispielsweise Pricktests, Intrakutantests, Reibtests, Epikutantests, ROAT (repeated open application test) Tests,) zum Auslösen einer gewünschten Immunreaktion ein oder mehrere Antigene zusammen mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung oder konsekutiv, wie bereits beschrieben, auf der Haut aufgetragen werden. Vorteilhaft ist dabei, dass die Haut nicht wie gemäß den Methoden des Standes der Technik verletzt werden muss.
Die Menge des zu applizierenden diagnostischen Mittels hängt im Wesentlichen von der Art dieses Mittels ab und kann durch den Fachmann im Rahmen routinemäßiger Versuche bestimmt werden. Da jedoch in der Regel davon aus gegangen werden kann, dass diese Mittel schon in geringen Mengen wirken, kann als Richtlinie gelten, dass Mengen zwischen 0,0001 Gew.-% und 5,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,0005 Gew.-% und 1,0 Gew.-%, insbesondere 0,001 Gew.-% und 0,1 Gew.-%, bezogen auf die gebrauchsfertige Zubereitung, appliziert werden können.
Insofern ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung des erfindungsgemäßen Zubereitung und der Zusammensetzung zur Herstellung einer für die Diagnostik bei Mensch und Tier geeigneten Präparation.
Ganz in analoger Weise zu einer therapeutischen oder kosmetischen Behandlung eröffnen sich hiermit auch vergleichbare diagnostische Verfahren.
Es wird damit nämlich in vorteilhafter Weise ein Verfahren zur diagnostischen Behandlung eines Menschen und Tieres ermöglicht, wobei diese Methode darin besteht, eine erfindungsgemäße Zubereitung, enthaltend ein geeignetes diagnostisch wirksames Mittel, herzustellen, und und diese auf ausgewählte Hautbereiche aufzutragen.
Ein anderes Verfahren besteht darin, eine erfindungsgemäße Zusammensetzung herzustellen und diese auf ausgewählte Hautbereiche aufzutragen und anschließend, dass heißt konsekutiv, das diagnostische Mittel auf den so vorbereiteten Hautbereich zu applizieren, und anschließend die durch das verwendete diagnostische Mittel hervorgerufene Hautreaktion nach an sich bekannten Methoden und Verfahren zu bestimmen und auszuwerten.
Gegenstand ist daher auch eine Zubereitung gemäß der vorliegenden Beschreibung oder wie in den Ansprüchen definiert, welches neben der betreffenden Zusammensetzung a) mindestens ein therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksames Mittel b) in einer therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksamen Menge umfasst.
Die erfindungsgemäße Zubereitung transportiert das betreffenden therapeutisch, kosmetisch oder diagnostische wirksames Mittel intradermal oder transdermal, ohne dass es besonderer weiterer Hilfsmittel bedarf. Jedoch kann in vorteilhafter Weise auch eine Abdeckschicht, welche schützend oder durch verzögernde Wirkstoffabgabe dosierend wirken kann, beispielsweise in Form einer Folie, eines Pflasters oder Verbandes, verwendet werden, in das die erfindungsgemäße Zubereitung eingearbeitet wurde oder die über die bereits aufgetragene Zubereitung plaziert wird. Derartige, vorzugsweise mit einer Klebematerial oder Ädhäsionsmaterial versehene, Pflaster sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise aus Gewebe, Polyethylen oder Latex bestehen. Die Verwendung solcher Abdeckschichten ist dann von Vorteil, wenn die aufgetragene Zubereitung vor Verdunstung oder mechanischer Beanspruchung durch beispielsweise Kleidungsteile geschützt werden soll oder wenn das wirksame Mittel über eine längere Zeit, beispielsweise von Tagen, wirken soll.
Hinsichtlich die für die erfindungsgemäße Zubereitung geeignete Applikationsformen und galenischen Formulierungen kommen alle dem Fachmann bekannten Typen und Formen in Betracht, so lange sie nicht die Wirkungsweise beeinträchtigen oder nicht kompatibel sind mit einer der zu applizierenden Wirkstoffart.
Allgemein sind alle die für die beim Menschen und dem Tier bekannten anwendbaren hautverträglichen Formulierungen, beispielsweise Cremes, Lotionen, gasbetriebene Sprays oder Pumpsprays, Aerosole, Gele, Salben, Suppositorien oder Verkapselungen, verwendbar, von denen der Fachmann weiß, dass sie zur perkutanen Anwendung geeignet sind.
Therapeutisch wirksame Mittel
Es ist dem Fachmann klar, dass im Falle der transdermal zu verabreichenden, therapeutisch aktiven Wirkstoffe oder Mittel nur solche ausgewählt werden, von dem er weiß, dass diese systemisch wirksame Arzneimittel sind und von denen er annehmen kann, dass sie ohne schädigend zu wirken überwiegend von dem Blutstrom aufgenommen werden.
Auch ist dem Fachmann bewusst, dass er im Falle intradermal zu verabreichender, therapeutisch aktiver Wirkstoffe oder Mittel nur solche auswählen wird, von denen er weiß, dass diese nicht-systemisch wirksamen Arzneimittel sind und von denen er weiß, dass sie ohne schädigend zu wirken, überwiegend am Ort der Applikation ihre Wirkung entfalten.
Der Fachmann kann daher die ihm bekannten therapeutisch wirksamen Mittel, die für eine perkutane Applikation geeignet sind und ein ausreichendes therapeutisches Wirkpotential aufweisen, aus einem breiten Spektrum für verschiedene Indikationen und Anwendungsgebiete auswählen, insbesondere umfassend Antibiotika, antivirale Wirkstoffe, Anthelmintika, entzündungshemmende Wirkstoffe, Antipyretika, Antiallergika und Antihistaminika, Immunsuppressiva, Immuntherapeutika, Antirheumatika und Antiarthritika, Antiasthmatika, Antidepressiva, Antipsychotika, Mittel gegen neurologisch bedingte Erkrankungen wie beispielsweise restless-legs Syndrom, Parkinson, Alzheimer Erkrankungen oder Spasmen, Antidiabetika, Antihistaminika, Mittel gegen Schmerzen einschließlich Migräne, Mittel gegen maligne und benigne Tumore, Mittel gegen Psoriasis, kardiovaskulär wirkende Mittel einschließlich Antiarrhythmika, Calciumantagonisten und Betablocker, Betamimetika, einschließlich Tokolytika, Muskel relaxierend wirkende Mittel, Hormone, Antihypertensiva, antidiuretisch wirksame Mittel, vasodilatatorisch wirkende Mittel, Blut verdünnende Mittel, Sedativa und tranquilierend wirkende Mittel, Anästhetika, insbesondere Lokalanästhetika (beispielsweise Tetracain), Hypnotika einschließlich Schlafmittel, Analgetika vom Opioid-Typ, insbesondere basierend auf Morphin, Fentanyl oder Methadon Verbindungen, Nicht-opioid-Analgetika umfassend nikotinerge und nichtsteroidale Analgetika wie beispielsweise NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drugs), und diagnostische Mittel insbesondere umfassend Haut-Allergietests oder Sensibilisierungstests.
Insbesondere kommen für die erfindungsgemäße Zubereitung, die erfindungsgemäße Verwendung oder die erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Wirkstoffe in Betracht: Kokain; Lokalanästhetika umfassend Aminoester wie beispielsweise Benozocain, Oxybuprocain, Procain, Tetracain und Aminoamide wie beispielsweise Dibucain, Etidocain, Lidocain, Mepivacain, Prilocain, Bupivacain, Articain, Ropivacain; Analgetika umfassend Opioid-Analgetika beispielsweise Morphin-, Fentanyl- oder Methadon-Typen und nicht-opioid Analgetika umfassend nikotinerge Analgetika wie beispielsweise Epibatidin; saure Analgetika umfassend NSAIDs (non-steroidal-antiinflammatory drugs) wie beispielsweise Salicylsäurederivate, zum Beispiel Acetylsalicylsäure, Methylsalicylsäure, Diflunisal, Phenylessigsäurederivate wie beispielsweise Diclofenac, 2-Phenylpropionsäurederivate wie beispielsweise Ibuprofen oder Naproxen, Oxicame wie beispielsweise Meloxicam oder Piroxicam; nicht-saure Analgetika wie beispielsweise 4-Aminophenol-Derivate wie zum Beispiel Paracetamol, Pyrazolone wie zum Beispiel Metamizol oder Phenazon; Antiphlogistika wie beispielsweise Hydrocortisonacetat; Tumortherapeutika wie beispielsweise 5-Aminolävulinsäure; Antimykotika wie beispielsweise Terbinafin oder Clotrimazol; Antihistaminika wie beispielsweise Ethylendiamine, zum Beispiel Mepyramin (Pyrilamin), Tripelennamin (Pyribenzamin), Antazolin, Dimetinden, Bamipinmaleat, oder Ethanolamine wie zum Beispiel Diphenhydramin, Carbinoxamin, Doxylamin, Clemastin, oder Alkylamine wie zum Beispiel Pheniramin, Chlorphenamin (Chlorpheniramin), Dexchlorphenamin, Brompheniramin, Triprolidin, oder Piperazine wie zum Beispiel Hydroxyzin und Meclozin, oder trizyklische Antihistaminika wie zum Beispiel Promethazin, Alimemazin (Trimeprazin), Zyproheptadin und Azatadin, wobei sich für den systemischen, transdermalen Einsatz insbesondere die Antihistaminika Acrivastin, Astemizol, Cetirizin, Ebastin, Fexofenadin, Loratadin, Mizolastin, Terfenadin oder Rupatadin empfehlen und insbesondere für die topische, intradermale Anwendung die Antihistaminika Azelastin, Levocabastin, Olopatadin oder Epinastin; als weitere für den erfindungsgemäßen Zweck geeignete Wirkstoffe kommen beispielsweise solche in Betracht, die beispielsweise in den US Patenten 5853751 und US 6113921 beschrieben sind, umfassend Acebutolol, Acetaminophen, Acetohydoxamsäure, Acetophenazin, Acyclovir, Adrenocorticoide, Allopurinol, Alprazolam, Aluminumhydroxid, Amantadin, Ambenonium, Amilorid, Amphotecrin-B, Kaliumaminobenzoat, Amobarbital, Amoxicillin, Amphetamin, Ampicillin, Androgene, Antikoagulantien, Anticonvulsiva vom Dion Typ, antithyroidal wirkende Mittel, Appetitzügler, Aspirin, Atenolol, Atropin, Azatadin, Bacampicillin, Baclofen, Beclomethason, Belladonna, Bendroflumethiazid, Benzoylperoxid, Benzthiazid, Benztropin, Betamethason, Bethanechol, Bifonazol, Biperiden, Bisacodyl, Bromocriptin, Bromodiphenhydramin, Brompheniramin, Buclizin, Bumetanid, Busulfan, Butabarbital, Butaperazine, Koffein, Calciumcarbonat, Captopril, Carbamazepin, Carbenicillin, Carbidopa und Levodopa, Carbinoxamin-Inhibitoren, Carbonanhydrase, Carisoprodol, Carphenazin, Cascara, Cefaclor, Cefadroxil, Cephalexin, Cephradin, Chlophedianol, Chloralhydrat, Chlorambucil, Chloramphenicol, Chlordiazepoxid, Chloroquin, Chlorothiazid, Chlorotrianisen, Chlorpheniramin, Chlorpromazin, Chlorpropamid, Chlorprothixen, Chlorthalidon, Chlorzoxazon, Cholestyramin, Cimetidin, Cinoxacin, Clemastin, Clidinium, Clindamycin, Clofibrat, Clomiphere, Clonidin, Clorazepat, Cloxacillin, Colochicin, Coloestipol, konjugiertes Estrogen, Contraceptiva, Cortison, Cromolyn, Cyclacillin, Cyclandelat, Cyclizine, Cyclobenzaprin, Cyclophosphamid, Cyclothiazid, Cycrimin, Cyproheptadin, Danazol, Danthron, Dantrolen, Dapson, Dextroamphetamin, Dexamethason, Dexchlorpheniramin, Dextromethorphan, Diazepan, Dicloxacillin, Dicyclomin, Diethylstilbestrol, Diflunisal, Digitalis, Diltiazen, Dimenhydrinat, Dimethinden, Diphenhydramin, Diphenidol, Diphenoxylat und Atrophiv, Diphenylopyralin, Dipyradamol, Disopyramid, Disulfiram, Divalporex, Kalziumdocusat, Kaliumdocusat, Natriumdocusat, Doxyloamin, Dronabinolephedrin, Epinephrin, Ergoloidmesylate, Ergonovin, Ergotamin, Erythromycine, veresterte Estrogene, Estradiol, Estrogen, Estron, Estropiput, Etharynsäure (etharynic acid), Ethchlorvynol, Ethinylestradiol, Ethopropazin, Ethosaximid, Ethotoin, Fenoprofen, Eisenfumarate, Eisengluconate, Eisensulfat, Flavoxat, Flecainid, Fluphenazin, Fluprednisolon, Flurazepam, Folsäure, Furosemid, Gemfibrozil, Gentamicin, Glipizid, Glyburid, Glycopyrrolat, Goldverbindungen, Griseofulwin, Guaifenesin, Guanabenz, Guanadrel, Guanethidin, Halazepam, Haloperidol, Hetacillin, Hexobarbital, Hydralazin, Hydrochlorothiazid, Hydrocortison (Cortisol), Hydroflunethiazid, Hydroxychloroquin, Hydroxyzin, Hyoscyamin, Ibuprofen, Indapamid, Indomethacin, Insulin, Iofoquinol, Eisenpolysaccharid, Isoetharin, Isoniazid, Isopropamid, Isoproterenol, Isotretinoin, Isoxsuprin, Jodoxuridin, Kaolin und Pectin, Ketoconazol, Lactulos, Levodopa, Lincomycin, Liothyronin, Liotrix, Lithium, Loperamid, Lorazepam, Magnesiumhydroxid, Magnesiumsulfat, Magnesiumtrisilicat, Maprotilin, Meclizin, Meclofenamat, Medroxyproyesteron, Melenaminsäure Melphalan, Mephenytoin, Mephobarbital, Meprobamat, Mercaptopurin, Mesoridazin, Metaproterenol, Metaxalon, Methamphetamin, Methaqualon, Metharbital, Methenamin, Methicillin, Methocarbamol, Methotrexat, Methsuximid, Methyclothinzid, Methylcellulose, Methyldopa, Methylergonovin, Methylphenidat, Methylprednisolon, Methysergid, Metoclopramid, Metolazon, Metoprolol, Metronidazol, Miconazol, Minoxidil, Mitotan, Monamineoxidase-Inhibitoren, Nadolol, Nafcillin, Nalidixinsäure, Naproxen, narkotische Analgetika, Neomycin, Neostigmin, Niacin, Nikotin, Nifedipin, Nitrate, Nitroglycerin, Nitrofurantoin, Nomifensin, Norethindron, Norethindronacetat, Norgestrel, Nylidrin, Nystatin, Orphenadrin, Oxacillin, Oxazepam, Oxprenolol, Oxymetazolin, Oxyphenbutazon, Pancrelipase, Pantothensäure, Papaverin, Para-aminosalicylsäure, Paramethason, Paregoric (”camphorated tincture of opium”, auch bekannt als ”tinctura opii camphorata”), Pemolin, Penicillamin, Penicillin, Penicillin-v, Pentobarbital, Perphenazin, Phenacetin, Phenazopyridine, Pheniramine, Phenobarbital, Phenolphthalein, Phenprocoumon, Phensuximid, Phenylbutazon, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Phenyltoloxamin, Phenytoin, Pilocarpin, Pindolol, Piperacetazin, Piroxicum, Poloxamer, Kalzium-Polycarbophil, Polythiazide, Kaliumergänzungsmittel, Pruzepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Primidon, Probenecid, Probucol, Procainamid, Procarbazin, Prochlorperazin, Procyclidin, Promazin, Promethazin, Propanthelin, Propranolol, Pseudoephedrin, Psoralene, Psyllium, Pyridostigmin, Pyrodoxin, Pyrilamin, Pyrvinium, Quinestrol (17a-Ethynyl-1,3,5(10)-estratrien-3,17b-diol-3-cyclopentyl ether), Quinethazon (Hydromox^®), Chinidin, Chinin, Ranitidin, Rauwolfia-Alkaloide, Riboflavin, Rifampin, Ritodrin, Salicylate, Scopolamin, Secobarbital, Senna, Sannosides a und b, Simethicon, Natriumbicarbonat, Natriumphosphat, Natriumfluorid, Spironolacton, Sucrulfat, Sulfacytin, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulfinpyrazon, Sulfisoxazol, Sulindac, Talbutal, Tamazepam, Terbutalin, Terfenadin, Terphinhydrat, Tetracycline, Thiabendazol, Thiamin, Thioridazin, Thiothixen, Thyroblobulin, Thyroid, Thyroxin, Ticarcillin, Timolol, Tocainid, Tolazamid, Tolbutamid, Tolmetin, Trozodon, Tretinoin, Triamcinolon, Trianteren, Triazolam, Trichlormethiazid, tricyclische Antidepressiva, Tridhexethyl, Trifluoperazin, Triflupromazin, Trihexyphenidyl, Trimeprazin, Trimethobenzamin, Trimethoprim, Tripclennamin, Triprolidine, Tyrosin-Derivate wie beispielsweise Melanin oder L-Dopa (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin) Valproinsäure, Verapamil, Vitamin A, Vitamin B-12, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, Xanthine sowie Amphotericin-B, Barbiturate, Diphenoxylat, Prostaglandin, Retinoid oder Carotin.
Von diesen beispielhaft genannten Wirkstoffen, die keinesfalls als vollständige Aufzählung der dem Fachmann bekannten und geeigneten therapeutischen Mittel verstanden werden soll, können diese einzeln oder in Kombination, je nach medizinischer Indikation, gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Kosmetisch wirksame Mittel
Es ist dem Fachmann bewusst, dass er im Falle auf die Haut oder intradermal zu verabreichende, kosmetisch aktive Wirkstoffe oder Mittel nur solche auswählen wird, von denen er weiß, dass diese nicht-systemisch wirksam sind, keine einem Arzneimittel gleichgestellte oder gleichwirkende Eigenschaft aufweist und dass sie ohne schädigend zu wirken, überwiegend am Ort der Applikation ihre kosmetische Wirkung entfalten.
Im Zusammenhang mit der Verwendung eines kosmetisch wirksamen Mittels wird der Begriff ”intradermal” oder ”transdermal” mehr spezifisch dahingehend verstanden, dass damit der Ort der Wirkung des kosmetischen Mittels zu verstehen ist. Demzufolge umfasst ein intradermaler Transport des kosmetischen Mittels die Entfaltung der kosmetischen Wirkung bevorzugt die Hautschicht unterhalb des Stratum corneum, wie es zum Beispiel beim Bleichen der Haut, bei Tätowierungen oder bei der kosmetischen Behandlung der Akne der Fall ist. Im Falle eines transdermalen Transports eines kosmetischen Wirkstoffs werden bevorzugt weiter darunter liegende Hautschichten betroffen sein, wie es zum Beispiel bei der kosmetischen Behandlung der Cellulite der Fall sein wird.
Der Fachmann kann daher die ihm bekannten kosmetisch wirksamen Mittel, die für eine entsprechende Applikation geeignet sind und ein ausreichendes kosmetisches Wirkpotential aufweisen, aus einem breiten Spektrum verschiedener Anwendungsgebiete auswählen, insbesondere umfassend Hautfärbemittel, wie beispielsweise Tätowierungsfarbstoffe, selbstbräunende Mittel (Selbstbräuner oder ”self-tanning agents”), UV-Filter, Hautbleichmittel einschließlich Mittel gegen Hyperpigmentierung und Altersflecken, Anti-aging Mittel, Anti-cellulite Mittel oder Anti-Akne Mittel, Mittel gegen Hautschuppen sowie gegen raue und trockene Haut.
Insbesondere kommen für die erfindungsgemäße Zubereitung, die erfindungsgemäße Verwendung oder die erfindungsgemäße Verfahren die folgenden kosmetischen Wirkstoffe beispielsweise in Betracht: Dihydroxyaceton, Erythrulose, Tyrosin, Afamelanotid (Melanotan I), Kojisäure, Kojiaminopropylphosphat, Tyrosin-Derivate wie beispielsweise Melanin oder L-Dopa (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin), Hydrochinon, Tyrostan, Vitamine der B-Gruppe wie zum Beispiel Thiamin (Vitamin B1), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäure und Nicotinsäureamid (Vitamin B3), Panthothensäure und Panthenol (Vitamin B5) einschließlich deren Derivate, insbesondere deren Ester und Ether sowie die kationisch derivatisierten Panthenole und Pantolacton, Pyridoxin und Pyridoxal sowie Pyridoxamin (Vitamin B6); L-Ascorbinsäure (Vitamin C), L-Ascorbinphosphat, L-Ascorbinglucosid, Vitamin E Vitamine der F-Gruppe oder essentielle Fettsäuren wie beispielsweise Linolsäure, Linolensäure oder Arachidonsäure, Eicosapentansäure; Biotin bzw. (3aS,4S,6a R)-2-Oxohexahydrothienol[3,4-d]-imidazol-4-valeriansäure (Vitamin H), Pflanzenextrakte und -Destillate wie beispielsweise aus Grünem Tee, Eichenrinde, Brennessel, Hamamelis, Hopfen, Kamille, Klettenwurzel, Schachtelhalm, Weißdorn, Lindenblüten, Mandel, Aloe Vera, Fichtennadel, Roßkastanie, Sandelholz, Wacholder, Kokosnuß, Mango, Aprikose, Limone, Weizen, Kiwi, Melone, Orange, Grapefruit, Salbei, Rosmarin, Birke, Malve, Wiesenschaumkraut, Quendel, Schafgarbe, Thymian, Melisse, Hauhechel, Huflattich, Eibisch, Meristem, Ginseng und Ingwerwurzel, wie sie in bekannter Weise aus Blütenblättern oder aus den grünen Blättern der betreffenden Pflanze mittels Extraktion mit Wasser oder niedere, ein- oder mehrwertige Alkohole (Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol oder Propylenglykol) gewonnen werden können, Arbutin, Zimsäure, Botulinum-Toxine oder Harnstoff.
Von diesen beispielhaft genannten Wirkstoffen, die keinesfalls als vollständige Aufzählung der dem Fachmann bekannten und geeigneten kosmetischen Mittel verstanden werden soll, können diese einzeln oder in Kombination, je nach Bedarf, gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Um die Wirkung der erfindungsgemäßen Zubereitung im Vergleich zu Wirkstoff-Formulierungen ohne die erfindungsgemäße Zusammensetzung a) zu testen, können in an sich bekannter Weise in-vitro Tests an isolierter menschlicher Haut oder an tierischer Haut, beispielsweise isolierter Schweinehaut, durchgeführt werden. Das kann dadurch erfolgen, dass in an sich bekannter Weise eine Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung und die Vergleichsprobe, vorzugsweise simultan, auf unmittelbar benachbarte Gebiete ein und desselben Hautpräparats, bzw. unter standardisierten Bedingungen, aufgetragen werden und die Permeation hinsichtlich Geschwindigkeit und/oder transportierter Menge bestimmt wird.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung noch näher erläutern, ohne sie darauf auf irgend eine Weise einzuschränken. Beispiel 1: Für den transdermalen Transport geeignete Zubereitung mit Tetracain

Komponente	Menge (Gew.-%)
Wasser	35,70
2-Ethyl-1,3-Hexandiol¹⁾	17,87
Triethylcitrat²⁾	6,89
Cetiol OE³⁾	20,03
Tetracain Hydrochlorid⁴⁾	1,09
Lutensol TO 3⁵⁾	11,14
Tween 80⁶⁾	6,86
Sodium Cocoyl Isethionate⁷⁾	0,42

¹⁾ Fluka Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland
²⁾ KMF, VWR International GmbH, Dresden, Deutschland
³⁾ Cognis GmbH, Düsseldorf, Deutschland
⁴⁾ Fluka Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland
⁵⁾ BASF SE, Ludwigshafen, Deutschland
⁶⁾ AppliChem GmbH, Darmstadt, Deutschland
⁷⁾ Elfan AT 84G, Akzo Nobel Surface Chemistry AB, SE 444 85, Schweden

Das Wasser wurde bei Raumtemperatur (22°C) vorgelegt und die Komponenten 2-Ethyl-1,3-Hexandiol, Triethylcitrat, Cetiol OE, Lutensol TO 3 und Sodium Cocoyl Isethionate unmittelbar nach einander hinzugegeben und verrührt. Danach wurde in diese Lösung Tween 80 unter leichten Rühren hinzugegeben bis eine einzige homogene Phase erreicht wurde. Anschließend wurde das Tetracain Hydrochlorid in diese einphasige Mischung eingerührt bis wieder ein einphasiger Zustand erreicht wurde. Es entstand ein einphasiges fluides Nanophasensystem. Nach dem Auftragen des Tetracain haltigen Nanophasenfluids auf der Innenseite des Unterarms konnte am Ort der Applikation eine transdermale anästhetische Wirkung festgestellt werden, die ohne dem Nanophasenfluid nicht eintrat. Beispiel 2: Für den transdermalen Transport geeignete Zusammensetzung

Komponente Menge (Gew.-%)

Wasser 36,02

2-Ethyl-1,3-Hexandiol 18,12

Triethylcitrat 7,01

Cetiol OE 20,21

Lutensol TO 3 11,29

Tween 80 6,94

Sodium Cocoyl Isethionate 0,40
Das Wasser wurde bei Raumtemperatur (22°C) vorgelegt und die Komponenten 2-Ethyl-1,3-Hexandiol, Triethylcitrat, Cetiol OE, Lutensol TO 3 und Sodium Cocoyl Isethionate unmittelbar nach einander hinzugegeben und verrührt. Danach wurde in diese Lösung Tween 80 unter leichten Rühren hinzugegeben bis eine einzige homogene Phase erreicht wurde. Es entstand ein einphasiges fluides Nanophasensystem. Eine solche Zusammensetzung ist auch für eine konsekutive Anwendung geeignet, dem gemäß nach dem Auftragen dieser Zusammensetzung anschließend ein Wirkstoff auf die so vorbereitetet Hautstelle appliziert werden kann. Beispiel 3: Für den transdermalen Transport geeignete Zubereitung mit Tetracain

Komponente Menge (Gew.-%)

Wasser 32,42

Ethylacetoacetat⁸⁾ 24,79

Cetiol OE 15,58

Tetracain Hydrochlorid 1,01

Lutensol TO 3 19,77

Sodium Cocoyl Isethionate 6,43

⁸⁾ Fluka Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland

Das Wasser wurde bei Raumtemperatur (22°C) vorgelegt und die Komponenten 2-Ethyl-1,3-Hexandiol, Cetiol OE, Lutensol TO 3 und Sodium Cocoyl Isethionate unmittelbar nach einander hinzugegeben und verrührt bis eine einzige homogene Phase erreicht wurde. Anschließend wurde das Tetracain Hydrochlorid in diese einphasige Mischung eingerührt bis wieder ein einphasiger Zustand erreicht wurde. Es entstand ein einphasiges fluides Nanophasensystem.
Nach dem Auftragen des Tetracain haltigen Nanophasenfluids auf der Innenseite des Unterarms konnte am Ort der Applikation eine transdermale anästhetische Wirkung festgestellt werden, die ohne dem Nanophasenfluid nicht eintrat. Beispiel 4: Für den transdermalen Transport geeignete Zusammensetzung

Komponente Menge (Gew.-%)

Wasser 32,74

Ethylacetoacetat 25,05

Cetiol OE 15,74

Lutensol TO 3 19,97

Sodium Cocoyl Isethionate 6,50
Das Wasser wurde bei Raumtemperatur (22°C) vorgelegt und die Komponenten Ethylacetoacetat, Cetiol OE, Lutensol TO 3 und Sodium Cocoyl Isethionate unmittelbar nach einander hinzugegeben und verrührt. Es entstand ein einphasiges fluides Nanophasensystem.

Eine solche Zusammensetzung ist auch für eine konsekutive Anwendung geeignet, dem gemäß nach dem Auftragen dieser Zusammensetzung anschließend ein Wirkstoff auf die so vorbereitetet Hautstelle appliziert werden kann. Beispiel 5: Für den intradermalen Transport geeignete Zusammensetzung mit Tyrostan^® zur Hautbräunung

Komponente	Menge (Gew.-%)
Wasser	33,22
Tyrostan^® (N-Decanoyltyrosin, Kalium-Salz)⁹⁾	8,43
2-Ethyl-1,3-Hexandiol	16,64
Triethylcitrat	6,35
Cetiol OE	18,65
Lutensol TO 3	10,36
Tween 80	6,35

⁹⁾ Sinerga, Pero, Italien

Das Wasser wurde bei Raumtemperatur (22°C) vorgelegt und die Komponenten 2-Ethyl-1,3-Hexandiol, Triethylcitrat, Cetiol OE und Lutensol TO 3 unmittelbar nach einander hinzugegeben und verrührt. Danach wurde in diese Lösung Tween 80 unter leichten Rühren hinzugegeben bis eine einzige homogene Phase erreicht wurde. Anschließend wurde das Tyrostan^® in diese einphasige Mischung eingerührt bis wieder ein einphasiger Zustand erreicht wurde. Es entstand ein einphasiges fluides Nanophasensystem.
Nach dem Auftragen des Tyrostan^® haltigen Nanophasenfluids auf der Innenseite des Unterarms konnte am Ort der Applikation eine die Haut intradermal bronzefarbig einfärbende Wirkung festgestellt werden, die ohne dem Nanophasenfluid nicht eintrat. Beispiel 6: Für den intradermalen Transport geeignete Zusammensetzung mit Indigocarmin

Komponente Menge (Gew.-%)

Wasser 36,79

Ethylacetoacetat 9,19

3-Methoxy-1-butanol¹⁰⁾ 9,18

Cetiol OE 18,30

Indigocarmin¹¹⁾ 0,05

Lutensol TO 3 13,73

Tween 80 12,76

¹⁰⁾ ACROS, Fisher Scientific GmbH, Nidderau, Deutschland
¹¹⁾ ACROS, Fisher Scientific GmbH, Nidderau, Deutschland

Das Wasser wurde bei Raumtemperatur (22°C) vorgelegt und die Komponenten Ethylacetoacetat, 3-Methoxy-1-butanol, Cetiol OE und Lutensol TO 3 unmittelbar nach einander hinzugegeben und verrührt. Danach wurde in diese Lösung Tween 80 unter leichten Rühren hinzugegeben bis eine einzige homogene Phase erreicht wurde. Anschließend wurde das Indigocarmin in diese einphasige Mischung eingerührt bis wieder ein einphasiger Zustand erreicht wurde. Es entstand ein einphasiges fluides Nanophasensystem.
Nach dem Auftragen des Indigocarmin haltigen Nanophasenfluids auf der Innenseite des Unterarms konnte am Ort der Applikation eine die Haut intradermal blau einfärbende Wirkung festgestellt werden, die ohne dem Nanophasenfluid nicht eintrat. Beispiel 7: Für den intradermalen Transport geeignete Zusammensetzung

Komponente Menge (Gew.-%)

Wasser 36,76

Ethylacetoacetat 9,19

3-Methoxy-1-butanol¹⁰⁾ 9,19

Cetiol OE 18,38

Lutensol TO 3 13,73

Tween 80 12,76

Das Wasser wurde bei Raumtemperatur (22°C) vorgelegt und die Komponenten Ethylacetoacetat, 3-Methoxy-1-butanol, Cetiol OE und Lutensol TO 3 unmittelbar nach einander hinzugegeben und verrührt. Danach wurde in diese Lösung Tween 80 unter leichten Rühren hinzugegeben bis eine einzige homogene Phase erreicht wurde. Es entstand ein einphasiges fluides Nanophasensystem.
Eine solche Zusammensetzung ist auch für eine konsekutive Anwendung geeignet, dem gemäß nach dem Auftragen dieser Zusammensetzung anschließend ein Wirkstoff auf die so vorbereitetet Hautstelle appliziert werden kann.
Beispiel 8: Applikation eines Farbstoff enthaltenden fluiden Nanophasensystems
Eine Farbstoff enthaltendes Nanophasenfluid gemäß Beispiel 6 wurde mit einer wässrigen Lösung mit der gleichen Farbstoffkonzentration (0,05 Gew.-% Indigocarmin) verglichen. Die Haut auf der Unterarm-Innenseite der Probanden wurde dazu mit der wässrigen Lösung von Indigocarmin (Indigosulfonsäure, Na-Salz) und dem Nanophasenfluid mit Indigocarmin behandelt. Die Flüssigkeiten wurden hierfür in speziellen Muster auf die Haut aufgetragen, wie zum Beispiel in Form von Rhomben, Punkten und Stricken. Der zeitliche Ablauf des Verblassens auf der Haut wurde fotografisch dokumentiert. Nach 8 Stunden wurden beide Stellen in der selben Aktion mit einem nassen Tuch gewaschen und die Waschwirkung anhand des Verblassens der Farbe fotografisch dokumentiert. Auffallend war, dass das wässrige System die Oberfläche der Haut zunächst schneller und intensiver blau einfärbte als das Nanophasenfluid. Die Färbung blieb in diesem Vergleichsversuch jedoch nur an der Oberfläche und drangt vor allem in Haarporen und kleine Falten ein, so dass diese nach dem Abtrocknen der Lösung stärker gefärbt waren, als höher gelegene Hautschichten. Trotz der auffälligen Einfärbung verblieb der Farbstoff am Ende des Testzeitraums nach dem Abwaschen, abgesehen von wenigen Farbflecken in tieferen Haarporen, nicht auf der Haut.
Beim Nanophasenfluid war die Färbung dagegen gleichmäßiger ausgeprägt, dass heißt das die farbliche Intensivität zwischen Hautvertiefungen und -plateaus gering war. Eine starke Einfärbung oberster Hautschichten konnte nicht beobachtet werden. Nach dem Abwaschen verblieben sichtbare und deutliche Farbmuster. Bei der mikroskopischen Untersuchung konnten keine Einfärbungen mehr direkt auf der Haut, oder in Falten bzw. Haarporen festgestellt werden, sondern in tiefergehenden Hautschichten unterhalb des Stratum corneum, so dass die Muster Ähnlichkeit mit Tätowierungen aufwiesen. Die Farbmuster verschwanden innerhalb von weiteren 48 Stunden durch Abtransport des Farbstoffes im Blutkreislaufes. Demzufolge erfolgte ein intradermalen Transport des Farbstoffs. Untersuchungen zum Vorkommen des Farbstoffes oder seiner Abbauprodukte im Blut wurden nicht durchgeführt.
Beispiel 9: Nachweis der fluiden Nanophasensysteme
Experimente zur Streuung eines grünen Laserstrahls (Conrad Electronic, Deutschland, Modell Nr. GLP-101, 530–545 nm) zum Nachweis der Nanostrukturierung in Nanophasensystemen. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt:

a) Wasser: grüner Laserstrahl ist nicht in der Flüssigkeit sichtbar, dass heißt keine Streuung und daher keine Nanostrukturierung.
b) Erfindungsgemäße Zusammensetzung bestehend aus: Wasserphase: Wasser (35,70 Gew.-%); Ölphase: Cetiol OE (20,03 Gew.-%); Tensid: Lutensol TO 3 (11,14 Gew.-%), Tween 80 (6,86 Gew.-%), Sodium Cocoyl Isethionate (0,42 Gew.-%); NP-MCA: Triethylcitrat (6,89 Gew.-%), 2-Ethyl-1,3-hexandiol (17,87 Gew.-%), Wirkstoff: Tetracain Hydrochlorid (1,09 Gew.-%); die jeweiligen Angaben der Gewichtsprozente sind bezogen auf die vollständige Zusammensetzung.

Der grüne Laserstrahl ist sichtbar durch Streuung, dass heißt die Flüssigkeit ist nanostrukturiert. Ein roter Laserstrahl wird im Übrigen kaum gestreut, da hier die Wellenlänge des roten Lichtes für eine Wechselwirkung zu groß ist.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- WO 93/12744 A1 [0008]
- WO 2001/087255 [0008]
- WO 2002/011768 A1 [0008]
- WO 87/03490 [0008]
- EP 0268222 A1 [0008]
- EP 0305726 A1 [0008]
- EP 1323430 A2 [0012]
- WO 02/011768 A1 [0032]
- US 5853751 [0154]
- US 6113921 [0154]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- M. Kahlweit, R. Strey, D. Haase, H. Kunieda, T. Schmeling, B. Faulhaber, M. Borkovec, H. F. Eicke, G. Busse, F. Eggers, T. Funck, H. Richmann, L. Magid, O. Soderman, P. Stilbs, J. Winkler, A. Dittrich, and W. Jahn: „How to Study Microemulsions”, J. Colloid Interf. Sci., 118 (2), 436 (1987) [0068]
- Microemulsions, T. Sottmann and R. Strey in Fundamentals of Interface and Colloid Science, Volume V, edited by J. Lyklema, Academic Press (2005) [0068]
- J Tarnow et al., Klin. Wschr. 52: 506–508, 1974 [0119]

Claims

Zubereitung zur äußerlichen Anwendung bei Mensch und Tier umfassend in Kombination a) eine Zusammensetzung in Form eines fluides Nanophasensystems umfassend die Komponenten a1) mindestens eine wasserunlösliche Substanz mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als 4 Gramm pro Liter, in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%, a2) mindestens eine amphiphile Substanz NP-MCA, die keine Tensidstruktur aufweist, alleine nicht strukturbildend ist, deren Löslichkeit in Wasser bzw. Öl zwischen 4 g und 1000 g pro Liter beträgt und die sich nicht bevorzugt an der Öl-Wasser-Grenzfläche anreichert, in einer Menge von 0,1 bis 80 Gew.-%, a3) mindestens ein anionisches, kationisches, amphoteres und/oder nichtionisches Tensid; in einer Menge von 0,1 bis 45 Gew.-%, a4) mindestens ein polares protisches Lösungsmittel, insbesondere mit Hydroxyfunktionalität, in einer Menge zwischen 1,0 und 90 Gew.-%, a5) gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe, in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, wobei sich die Prozentangaben jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung beziehen, und b) mindestens ein therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksames Mittel in einer therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksamen Menge.
Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die amphiphile Substanz NP-MCA gemäß Komponente a2) bei einer Zugabe zu einem Öl-Wasser-Tensid-System enthaltend die Bestandteile a1), a3) und a4), und gegebenenfalls a5), von 4 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Systems, zu einer mindestens 5%-igen Vergrößerung der Fläche des in 3 dargestellten Phasendiagramm enthaltenen Dreiecks führt, welches bestimmt ist durch die drei Eckpunkte: i) den X-Punkt, ii) den oberen Kreuzungspunkt des Grenzbereichs des einphasigen zum zweiphasigen Bereichs mit der parallel zur Temperaturordinate angelegten Tangente an das beginnende Lα-Gebiet und iii) den unteren Kreuzungspunkt des Grenzbereichs des einphasigen zum zweiphasigen Bereichs mit der parallel zur Temperaturordinate angelegten Tangente an das beginnende Lα-Gebiet.
Zubereitung nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung a) mindestens eine weitere amphiphile Substanz mit Tensidstruktur enthält.
Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die amphiphile Substanz (NP-MCA) ausgewählt ist aus den Gruppen bestehend aus a) Diolen der Formel I: R₁R₂COH-(CH₂)_n-COHR₁R₂ [Formel I]wobei n = 0, 1, 2, 3 oder 4 sein kann, R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₃ Alkyl ist, mitumfassend die Diole: 1,3-Propandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 2,3-Butandiol, 2,4-Pentandiol, 2-Ethyl-1,3-Hexandiol, 2,5-Dimethyl-2,5-Hexandiol, 2- Methyl-2,4-Pentandiol, 2-(n-Butyl)-2-Ethyl-1,3-Propandiol oder aus 1,2-Diolen, b) Acetoacetaten der Formel II: C(R₃)₃-CO-CH₂-CO-O-R₄ [Formel II]wobei R₃ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein C₁ bis C₂ Alkyl ist und R₄ ein verzweigtes oder unverzweigtes C₁ bis C₄ Alkyl ist; oder Acetoacetaten der Formel III: CH₃-CO-CH₂-CO-O-R₅ [Formel III]wobei R₅ ein C₁ bis C₄ Alkyl ist; mitumfassend die Verbindungen Ethylacetoacetat, iso-Propylacetoacetat, Methylacetoacetat, n-Butylacetoacetat, n-Propylacetoacetat oder tert-Butylacetoacetat, c) Dionen der Formel IV CH₃-(CH₂)_p-CO-(CH₂)_q-CO-(CH₂)r-CH₃ [Formel IV]wobei p, q, r unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sein können, mit der Maßgabe, dass, wenn die Summe aus p, q und r = 2 ist, die Verbindung gemäß Formel IV auch zyklisch sein kann, mitumfassend die Verbindungen Dionen: 2,3-Butandion (Diacetyl), 2,4-Pentandion (Acetylaceton), 3,4-Hexandion, 2,5-Hexandion, 2,3-Pentandion, 2,3-Hexandion, 1,4-Cyclohexandion oder 1,3-Cyclohexandion, d) Ester der Formel V R₆-CO-O-R₇ [Formel V]wobei R₆ eine Ringbindung zu R₇, CH₃ oder COCH₃ ist und R₇ (CH₂)₂-O-Ringbindung zu R₆, (CH₂)₂-O-(CH₂)₃-CH₃, CH₂-CH₃ oder CH₂-CH(CH₃)-O-Ringbindung zu R₆ ist, mitumfassend die Verbindungen (1-Methoxy-2-propyl)-acetat, (2-Butoxyethyl)-acetat, Ethylencarbonat, Ethylpyruvat (2-Oxopropionsäureethylester) oder Propylencarbonat, e) Malein- bzw. Fumarsäureamiden der Formel VI R₈-HN-CO-C=C-CO-O-R₉ [Formel VI]wobei R₈ Wasserstoff, ein verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₄ Alkyl, oder ein verzweigtes oder unverzweigtes, lineares oder zyklisches C₁-C₆ Alkyl ist, wobei das C₁-C₆ Alkyl substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus OH, NH₂, COOH, CO, SO₃H₂OP(OH)₂, und R₉ Wasserstoff oder ein verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₄ Alkyl ist, mitumfassend die Maleinsäureamiden und deren Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester umfassend N-Methylmaleamid; N-Ethylmaleamid; N-(n-Propyl)-maleamid; N-(i-Propyl)-maleamid; N-(n-Butyl)-maleamid; N(i-Butylmaleamid); N-(tert. Butylmaleamid), sowie die entsprechenden Fumarsäureamide und deren Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester, 2,2-Dimethoxypropan, Brenztraubenaldehyd-1,1-dimethylacetal, Diacetanalkohol (2-Methyl-2-pentanol-4-on), 2-Butanol, 2-Acetyl gamma-Butyrolacton, 3-Amino-1H-1,2,4-triazol, Gamma-Butyrolacton, Nikotinsäureamid, Ascorbinsäure, N-Acetylaminosäuren, N-Acetylglycin, -alanin, -cystein, -valin oder -arginin, triethylphosphat, n-Butylacetat, Dimethylsulfoxid oder 2,2,2-Trifluorethanol.
Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die amphiphile Substanz (NP-MCA) ausgewählt ist aus Acetoacetaten der Formel III CH₃-CO-CH₂-CO-O-R₅ [Formel III]wobei R₅ ein C₁ bis C₄ Alkyl ist;
Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 5 umfassend eine amphiphile Substanz (NP-MCA) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen, Aminen, Alkoholaminen, Ketone, Säuren und ihre schwachen Salze und Amide, Organylsulfate und -phosphate, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-Reste, aus der Gruppe der Arylsulfide, -phosphide und -silicone/-siloxane.
Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die amphiphile Substanz (NP-MCA) zwischen 2 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthalten ist.
Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 gekennzeichnet durch die Schritte, dass i) mindestens ein polares protisches Lösungsmittel, insbesondere mit Hydroxyfunktionalität, vorzugsweise in einer Menge zwischen 1,0 und 90 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zubereitung, vorgelegt wird, ii) anschließend ein anionisches, kationisches, amphoteres und/oder nicht ionisches Tensid, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 45 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zusammensetzung, bei 10 bis 90°C unter Rühren in i) aufgelöst wird, iii) wasserunlösliche Substanz(en), vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zubereitung, parallel oder nach Tensid-Zugabe gemäß Schritt ii) zugesetzt werden, iv) dann die entstandene Emulsion durch die Zugabe mindestens einer amphiphile Substanz NP-MCA, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zubereitung, in ein optisch transparentes Nanophasensystem überführt wird, v) am Ende des Mischungsvorgangs umfassend die Schritte i) bis iv) gegebenenfalls Hilfsstoffe zugefügt werden, vi) während oder nach dem Vermischen der Komponenten i) bis v) mindestens ein therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch aktives Mittel hinzugefügt und vermischt wird.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 8.
Verwendung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 9 zur intradermalen oder transdermalen Applikation eines therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksamen Mittels bei Mensch und Tier.
Verwendung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 9 zur Verbesserung oder Verstärkung der perkutanen Penetration oder Permeation eines äußerlich applizierten Wirkstoffs oder Wirkstoffgemisches.
Verwendung nach Anspruch 11 zur Erhöhung der Penetration oder Permeation eines Wirkstoffs in die menschliche oder tierische Haut.
Verwendung nach Anspruch 11 zur Erhöhung der Penetration oder Permeation eines Wirkstoffs durch die menschliche oder tierische Haut.
Verwendung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation der Zusammensetzung a) und des therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksames Mittels b) konsekutiv oder zusammen erfolgt.
Verwendung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 9 zur Herstellung einer pharmazeutischen und kosmetischen Präparation für intrademale und transdermale Applikation bei Mensch und Tier.
Verwendung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 9 oder einer Zusammensetzung a) zur Herstellung einer für die Diagnostik bei Mensch und Tier geeigneten Präparation.
Mittel oder Verpackung umfassend ein Kit-of-parts enthaltend eine erfindungsgemäße Zusammensetzung a) gemäß Ansprüchen 1 bis 7 räumlich oder physikalisch getrennt in funktioneller Kombination mit einem therapeutisch, kosmetisch oder diagnostisch wirksamen Mittel b).
Verfahren zur nicht-therapeutischen Behandlung des menschlichen und tierischen Körpers, wonach eine Zusammensetzung wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert mit einem kosmetisch wirksamen Mittel vermischt wird und anschließend auf die Haut des betreffenden menschlichen oder tierischen Körpers zusammen aufgetragen wird, oder nicht mit dem kosmetisch wirksamen Mittel vermischt wird und in getrennter Weise konsekutiv auf die Haut des betreffenden menschlichen oder tierischen Körpers aufgetragen wird.