EP2079433A1 - Stabilisierte wirkstoffzusammensetzung - Google Patents

Stabilisierte wirkstoffzusammensetzung

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Publication number
EP2079433A1
EP2079433A1 EP07802669A EP07802669A EP2079433A1 EP 2079433 A1 EP2079433 A1 EP 2079433A1 EP 07802669 A EP07802669 A EP 07802669A EP 07802669 A EP07802669 A EP 07802669A EP 2079433 A1 EP2079433 A1 EP 2079433A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
composition
composition according
active ingredient
stabilized
active
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07802669A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ralf Malessa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medskin Solutions Dr Suwelack AG
Original Assignee
Dr Suwelack Skin and Health Care AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Suwelack Skin and Health Care AG filed Critical Dr Suwelack Skin and Health Care AG
Publication of EP2079433A1 publication Critical patent/EP2079433A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K2800/30—Characterized by the absence of a particular group of ingredients
    • A61K2800/31—Anhydrous

Definitions

  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising at least one carrier material and at least one active substance which is in stabilized form, and at least one agent for forming the active ingredient from the stabilized form when an aqueous phase enters the composition, the composition being obtained by freeze drying, Process for their preparation and their use as a cosmetic or therapeutic agent, in particular for external use.
  • a number of important and potent active ingredients for external use in cosmetic or pharmaceutical compositions are known to be unstable and so modified or degraded due to external influences that they no longer or no longer provide the desired effect in the composition containing them can meet or the modified or degraded products even develop a harmful effect. This is especially true for thermolabile, light, moisture and / or oxidation-sensitive substances but also for volatile fragrances.
  • thermolabile, light, moisture and / or oxidation-sensitive substances but also for volatile fragrances.
  • thermolabile, light, moisture and / or oxidation-sensitive substances but also for volatile fragrances.
  • in order to be able to guarantee and promote particular effects and effects, in particular in the case of cosmetic products, and thus to be able to exist in a market with constantly growing consumer expectations for the quality and effectiveness of the products there is a central interest in such unstable ingredients, especially in aqueous products and / or aqueous formulations to provide long-term and efficient and highly active in the application.
  • a significantly simpler and more specific method for providing, in particular, such unstable active substances which are insoluble in light, heat and moisture can be achieved by incorporating not the active substance itself but a stable derivative form or a chemical active substance precursor, a so-called precursor, into the formulation.
  • the conversion of such drug derivatives and precursors can in many cases by simple chemical reactions, eg. B. by simple enzymatic reaction. Often the necessary enzymes are even a natural component of human skin.
  • cosmetic or pharmaceutical compositions which contain stabilized by derivatization agents or so-called Wirkstoffprecursor.
  • the active ingredient derivatives or precursors When applied to the skin, the active ingredient derivatives or precursors are converted there by the naturally existing skin-own enzymes in the active form or in the actual active ingredient, so that this actual active ingredient is then released on the skin.
  • Examples of such an application form can be found in DE 69503179, DE 69507517, DE 69500048 and in US 6569906.
  • this application also has the decisive disadvantage of nonspecific release and, moreover, due to the usually not too high enzyme activity on the skin very slow and often insufficient drug release.
  • the enzymes which release the active substance may also be added to the formulation.
  • a common way around this problem is to provide the Wirkstoffprecursors and Aktivatoragens in spatially separated arrangement. In this case, the spatial separation by encapsulation of the reactive components or by arrangement in a 2-chamber packaging can be carried out, which allows the merge only immediately before or during the application.
  • Such 2- Chamber systems are described, for example, in US Pat. No. 5,788,972, US 2002/165271, FR 2855049, DE 69909563, DE 69520406 or also WO 2004/058210.
  • JP-A-09-187398 discloses so-called "tissue paper” with delayed perfume release, for which the wipes are treated with a fragrance derivative
  • the wipes delay the fragrance under the action of atmospheric moisture and airborne microorganisms containing the perfume derivative
  • enzymes may be added to the cloths to accelerate the release of the fragrance
  • the application of the fragrance derivative and optionally of the enzyme is carried out by spraying an aqueous solution and air-drying the cloths, thus immediately releasing the fragrance It is not possible in this way to initiate release (switch function) until it has started to be used by the consumer, nor can the process be used to produce freeze-dried compositions with a homogeneous distribution of active ingredients Pharmaceutical agents is not described.
  • JP-A-08-188525 by the same Applicant discloses the use of a fragrance derivative as well as an enzyme which releases the fragrance upon ingress of moisture in massage preparations.
  • the application is awkward.
  • the said ingredients can either be added only to a dry massage powder, which involves difficulties in the homogenization of the powder, or they must immediately before the application of hydrous massage preparations, such as creams etc. are added, which brings significant problems with the dosage by the end user.
  • Both documents neither disclose the use of physiologically effective cosmetic or pharmaceutical ingredients nor the preparation of freeze-dried compositions.
  • the object of the present invention was thus to provide a composition in which unstable active ingredients can be kept stabilized in the long term and administered quickly, efficiently, specifically and highly actively during use, wherein the stabilization is preferably achieved by using derivatized active ingredients and / or Wirkstoffrecrecursom is achieved and wherein the fast, efficient and specific release or reactivation of the active ingredients in the composition also contained suitable release agents upon access of an aqueous phase to the composition and without the active ingredients and the release agents by elaborate encapsulation, chemical stabilization ⁇ / regeneration and / or packaging processes in the composition must be kept separate.
  • the inventors of the present application found that the above-described problems of the prior art can be solved by providing a stabilized form of the active ingredient together with an agent for forming the active ingredient in its non-stabilized form (hereinafter sometimes abbreviated to "releasing agent").
  • releasing agent an agent for forming the active ingredient in its non-stabilized form
  • This method allows the stabilized active agent to be effectively spatially separated from the release agent in the carrier material and to prevent premature reaction of the substances with each other by simply adding an aqueous phase (preferably by the end user) then the mobility of the stabilized drug and the release agent is restored and the non-stabilized drug is formed in a pure, ie highly active form
  • the carrier material and the concentrations of the active ingredient and / or the release agent z In addition, the rate of release of the active ingredient during use can also be controlled.
  • the method of the invention also allows the stabilization of volatile active ingredients, in particular perfumes against evaporation. This even makes it possible to stabilize readily volatile active ingredients in compositions prepared by freeze-drying, such as, for example, As freeze-dried compositions for cosmetic use, which was previously not possible.
  • the composition according to the invention avoids the disadvantages of the known processes, in particular it does not require any encapsulation of the active ingredients and no chemical stabilizing or crosslinking agents or a complex packaging system or application system.
  • the invention thus provides a composition in which the instable active ingredients in a stabilized form, e.g. B. are incorporated as an active ingredient derivative or as Wirkstoffprecursor or drug precursors.
  • the release or reactivation of the actual active ingredient takes place at or immediately before use by also incorporated in the composition release agents.
  • the premature reaction of these two groups of substances is prevented according to the invention by encapsulation, chemical stabilization or crosslinking or complex packaging or administration systems by incorporation into a suitable carrier material, preferably comprising a hydrocolloid, and subsequent freeze-drying. Only when an aqueous phase is added to the composition, the substances immobilized in the carrier material are mobilized again and come into contact with each other, whereby the reaction of the release agent with the stabilized active ingredient is made possible quickly, efficiently and completely.
  • composition according to the invention then comprises at least one carrier material and at least one active substance which is in stabilized form, and at least one agent for forming the active ingredient from the stabilized form upon entry of an aqueous phase to the composition, the composition being obtained by freeze-drying.
  • the carrier material is preferably a hydrophilic, i. water wettable material. It is preferably a so-called hydrocolloid, ie a partially water-soluble natural or synthetic polymer which forms gels or viscous solutions in aqueous systems.
  • the carrier material used according to the invention is, for example, the hydrocolloids known from WO 2004/035023, WO 2004/104076 and DE 4028622, i. (partially) water-soluble or water-swellable natural or synthetic polymers which form gels or viscous solutions in aqueous systems.
  • the support materials are suitably selected from the group of polysaccharides, glucosaminoglycans, proteins and / or the synthetic polymers. This is preferred Support material selected from the group of polysaccharides.
  • Polysaccharides include, for example, homoglycans or heteroglycans, such as alginates, especially sodium alginate, carrageenan, pectins, tragacanth, guar gum, locust bean gum, agar-agar, gum arabic, xanthan, natural and modified starches, dextrans, dextrin, maltodextrins, chitosan Glucans such as ⁇ -1, 3-glucan or ⁇ -1, 4-glucan, cellulose, etc.
  • Glucosaminoglycans include, for example, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, keratan sulfate, heparan sulfate, heparin, etc.
  • Hydrocolloid-forming proteins include, for example, For example, a collagen, gelatin, elastin, keratin, fibroin, albumins, globulins such as lactoglobulin, milk proteins such as casein, etc.
  • Synthetic polymers include, for example, cellulose ethers, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, synthetic cellulose derivatives such as methyl cellulose, carboxycellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose esters, cellulose ethers such as hydroxypropylcellulose, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, poly (methyl methacrylate) (PMMA), polymethacrylate (PMA), polyethylene glycols, etc.
  • polysaccharides are alginates, in particular sodium alginates are preferred, in particular calcium-free sodium alginates, (sodium alginate having a calcium content ⁇ 3% by weight, more preferably ⁇ 2% by weight, even more preferably ⁇ 1.5% by weight. %).
  • those alginates are preferred which have a viscosity of less than 2000 mPas, more preferably less than 1000 mPas, most preferably less than 100 mPas (ie a solution of 1 g of the carrier material in 99 ml of distilled water (1% solution w / w) at 20 0 C and a pH of 6-8 has a viscosity of less than 2000, or 1000, or 100 mPas (viscometer Haake VT500, shear rate 50 1 / s, measuring body MV 1).
  • carrier materials such as calcium-free sodium alginates
  • the use of such carrier materials makes it possible to obtain rapidly soluble compositions according to the invention.
  • a slight solubility of the formulation according to the invention or a high rate of disintegration or dissolution on addition of water or aqueous solutions leads inter alia to an easier dispersibility on the skin and is desired according to the invention.
  • the use of low-viscosity alginate types can lead to a greater dissolution rate of the moldings used according to the invention.
  • the rate of dissolution of a readily soluble composition according to the invention is preferably less than 4 minutes, more preferably less than 1 minute (for shaped articles with a diameter of 9 mm, ⁇ 20) Seconds complete hydration with no apparent core).
  • the carrier materials preferably used in the composition according to the invention are polysaccharides having average molecular weights of preferably from about 10 3 to about 10 8 , preferably about 10 4 to 10 7 .
  • the active ingredient which is present in stabilized form, and at least one agent for forming the active ingredient from the stabilized form on entry of an aqueous phase to the composition in a carrier material, as described in WO 2004/104076 and from WO 2005/1 13656 is known.
  • the carrier material of alginates of polyvalent metal ions is crosslinked with salts of polyvalent metal ions, whereby insoluble, swellable freeze-dried preparations according to the invention are obtained, which can be used in particular as masks or pads and release locally when applied to a corresponding body part the highly active agents.
  • an embodiment of the invention which results when using collagen as a carrier material.
  • Collagen is a protein that belongs to the class of hydrocolloids.
  • collagen is used, which according to the known from the prior art and z. B. from DE 4028622 known processes.
  • This collagen carrier material is characterized in particular by its outstanding hydration properties and its particularly good compatibility due to the structural similarity with the human skin and is therefore particularly suitable according to the invention as a carrier latex for stabilized active ingredients for external use.
  • compositions according to the invention contain mixed in the carrier material at least one or more stabilized and / or inactivated active ingredients.
  • Active ingredients include, in particular, cosmetic or therapeutic or pharmaceutical agents suitable for external use.
  • the carrier material used according to the invention preferably comprises at least one cosmetic and / or pharmaceutical active substance. Accordingly, the composition according to the invention is preferably a cosmetic or therapeutic agent.
  • Cosmetic compositions or compositions prepared using cosmetic active ingredients in the context of the invention are essentially agents within the meaning of the Foodstuffs, Commodities and Feed Act, ie substances or compositions of substances which are exclusively or predominantly intended, externally on the human body or in his Oral cavity for cleansing, protecting, changing the appearance or being used to affect the body odor. Cosmetic products are not substances or compositions of substances intended to influence body shapes.
  • the cosmetic compositions used according to the invention are, for example, bath preparations, skin cleansers and cleansers, skin care products, in particular face care products, in particular natural and synthetic moisturizing factors, ocular cosmetics, lip care products, nail care products, foot care products, hair care products, in particular shampoos, hair conditioners, hair conditioners, etc ., Skin protection agents, in particular antioxidants or light stabilizers, anti-irritant agents, so-called anti-aging agents, skin tanning agents, skin whiteners, depigmenting agents, deodorants, antiperspirants, depilatories, insect repellents, etc., or such agents in combination.
  • skin protection agents in particular antioxidants or light stabilizers
  • anti-irritant agents so-called anti-aging agents, skin tanning agents, skin whiteners, depigmenting agents, deodorants, antiperspirants, depilatories, insect repellents, etc., or such agents in combination.
  • Dermatological, therapeutically active compounds include anti-acne agents, antimicrobials, antiperspirants, astringents, deodorizing agents, depilatory agents, skin conditioners, skin-smoothing agents, skin hydration enhancers, sunscreens, keratolytics, free-radical scavengers, antisecretorrhoids, Anti-dandruff agents, antiseptic agents, agents for the treatment of signs of aging and / or modulating skin differentiation and / or proliferation and / or pigmentation (eg melanin precursors), vitamins, irritants, hydrating agents and / or or soothing agents.
  • plant extracts or extracted extracts or individual substances can be mentioned.
  • the plant extract is typically selected from the group consisting of solid plant extracts, liquid plant extracts, hydrophilic plant extracts, lipophilic plant extracts, individual plant ingredients; as well as their mixtures.
  • Cosmetic agents according to the invention include in particular no perfumes.
  • compositions described above which are essentially used in cosmetics
  • therapeutically Compositions to those which contain at least one pharmaceutical or therapeutic especially dermatological active ingredient and which, within the meaning of the Medicinal Products Act, are intended inter alia to heal, alleviate or prevent illness, suffering, bodily injury or pathological complaints.
  • agents or agents are intended for external use, which may be skin-active agents but also transdermal agents.
  • agents for the treatment of skin diseases include, for example: agents for the treatment of skin diseases, externally applicable analgesics, antirheumatics / anti-inflammatory drugs (NSAIDs), oxicams; Steroid hormones, gout, dermatics, externals, including antibacterial agents, antifungals, antiviral agents, anti-inflammatory agents, antipruritics, anesthetic agents, acne-promoting agents, antiparasitic agents; externally applicable hormones; Veins therapeutics; Immunosuppresives etc. all for external use.
  • NSAIDs antirheumatics / anti-inflammatory drugs
  • oxicams oxicams
  • Steroid hormones, gout dermatics, externals, including antibacterial agents, antifungals, antiviral agents, anti-inflammatory agents, antipruritics, anesthetic agents, acne-promoting agents, antiparasitic agents; externally applicable hormones; Veins therapeutics; Immunosuppresives etc. all for external use.
  • Preferred therapeutic agents are analgesics, e.g. Immunosuppressants, hormones, agents for the treatment of skin diseases, such as atopic dermatitis, atopic dermatitis, acne, rosacea etc., and anti-herpes agents.
  • analgesics e.g. Immunosuppressants, hormones, agents for the treatment of skin diseases, such as atopic dermatitis, atopic dermatitis, acne, rosacea etc.
  • anti-herpes agents e.g. Immunosuppressants, hormones, agents for the treatment of skin diseases, such as atopic dermatitis, atopic dermatitis, acne, rosacea etc.
  • those active ingredients from the mentioned classes of active substances are used which, due to their high light, temperature, oxidation and / or moisture stability, do not dissolve in conventional cosmetic or pharmaceutical compositions on an aqueous and / or fatty / oily basis Creams, ointments, lotions, gels, foams, sprays etc. with sufficient stability can be incorporated.
  • the incorporation of the active ingredient takes place in a stabilized form.
  • An active substance which is present in stabilized form means according to the invention in particular that under the same conditions, on the time axis, the concentration of the stabilized active ingredient is always higher than the concentration of active ingredient in unstabilized form.
  • the curve for the drug in its stabilized form is always above the curve for the unstabilized drug , so to speak in free form active ingredient, which decomposes faster.
  • This stabilization can be carried out according to the invention in principle in various ways.
  • active substance derivatives can be used, which are by definition derivatives of a compound which can be derived formally from a basic compound or can also be prepared from it (Fachlexikon ABC Chemie, 3rd edition 1987 Verlag Harri Deutsch). But also drug precursors, so-called Wirkstoffprecursor can be used. Both the derivatives and the precursors must naturally have a higher stability than the actual active ingredient. Furthermore, the active ingredient must be released from the stabilized form on entry of an aqueous phase, preferably without causing byproducts that have particular toxic, allergenic, irritant, etc. effects or have other undesirable negative properties such as unpleasant odor, unwanted color development or the like.
  • the active compound precursor used or the active substance derivative itself should also be physiologically compatible and, in particular, have good skin tolerance and be free from the unwanted properties described.
  • Upon access of the aqueous phase optionally after homogenization at 20 ° C., preferably at least 5% by weight, more preferably at least 10% by weight, of the free non-stabilized active ingredient, based on the total amount of the stabilized active ingredient present, preferably within 60 seconds , more preferably released within 30 seconds.
  • the release conditions may thereby vary naturally for a given system of stabilized drug and release agent.
  • amides and / or sugar derivatives of active substances can be used as derivatives and precursors.
  • sugar derivatives for example, glucose, mannose, galactose, ribose, fructose, fucose, N-acetylglucosamine, and / or N-acetylgalactosamine derivatives and derivatives of N-acetylmuramic acid and / or derivatives of sialic acid and / or or mixtures thereof.
  • sugar derivatives for example, glucose, mannose, galactose, ribose, fructose, fucose, N-acetylglucosamine, and / or N-acetylgalactosamine derivatives and derivatives of N-acetylmuramic acid and / or derivatives of sialic acid and / or or mixtures thereof.
  • peptides such as lipotyrosine and / or trityrosine come from the group of amide derivatives.
  • esters from reactions with inorganic acids such as phosphate and / or sulfate esters and alkyl and / or acyl esters from reactions with organic acids such as lauric, myristic, palmitic, stearic, cetyl, linoleic, linolenic -, octanoic, oleic and / or acetic, propionic and / or butyric acid and / or with hydroxy acids such as glycolic, lactic, tartaric, citric, salicylic and / or ricinoleic or cinnamic acid with a role.
  • inorganic acids such as phosphate and / or sulfate esters and alkyl and / or acyl esters from reactions with organic acids such as lauric, myristic, palmitic, stearic, cetyl, linoleic, linolenic -, octanoic, oleic and
  • esters of fatty alcohols such as dodecyl, hexadecyl, stearyl, cetyl, myristidyl, linoleyl, octyl, and / or oleyl alcohol and esters of butyl, propyl and / or Ethyl alcohol and also esters of polyols such as propylene, butylene glycol and / or glycerol and mixtures thereof find use according to the invention.
  • DHA DHA
  • DHA dihydroxyacetone monolaurate, dilaurate, monostearate, distearate, monopalmitate and / or dipalmitate.
  • lactic acid glycerol trilactate, ethyl lactate and sulphate-containing derivatives
  • examples of glycerol derivatives include glycerol trilactate and also ⁇ -glycerophosphates which release glycerol as the active ingredient.
  • Quercetin glucoside and / or quercetin esters such as quercetin ferulate are among the quercetin precursors.
  • nucleotide precursors examples include adenosine phosphate, guanosine phosphate, cytosine phosphate, uridine phosphate, thymidine phosphate, inosine phosphate and xanthosine phosphate.
  • vitamin A retinoids such as retinol, retinal, retinoic acid
  • vitamin B ascorbic acid
  • vitamin D tocopherols (eg E), vitamin F etc. used.
  • esterified vitamin derivatives such as retinyl palmitate, propionate, acetate, butyrate, octanoate, laurate, oleate and / or linoleate or tocopherol esters such as tocopherol nicotinate and / or acetate and phosphates, sulfates, palmitates, acetates, nicotinates and / or propionates of vitamins A, C and / or E, and sugar derivatives of these vitamins are used.
  • phosphates in particular those of alkali, alkaline earth and / or transition metals such as magnesium, sodium, potassium, calcium and / or zinc can be used.
  • Vitamin derivatives which are particularly preferably used are those of ascorbic acid (vitamin C), a water-soluble vitamin which, especially in the presence of traces of heavy metals (eg copper and iron) but also by light and / or alkali, is highly susceptible to oxidation and which is considered to be more cosmetic and therapeutic Active substance has a high importance.
  • Ascorbic acid derivatives which are preferably used are ascorbic acid esters, such as ascorbyl palmitate, laurate, myristate, stearate and / or nicotinate; magnesium ascorbyl phosphate is particularly preferably used, since this ester of ascorbic acid is markedly more stable than the light and oxidation-sensitive vitamin C.
  • ascorbic acid derivatives are those from reactions of ascorbic acid with sugars such as glucose, mannose, fructose, N-acetylglucosamine, fucose, galactose, N-acetylgalactosamine, sialic acid and / or N-acetylmuramic acid and mixtures thereof.
  • the stabilized active ingredient according to the invention can also be selected from the group of perfume precursors and / or perfume derivatives. Fragrances and aromas are characterized in particular by the fact that they are volatile and therefore extremely temperature-sensitive. This makes the processing of fragrances or flavors in compositions that are subject to a long shelf life such. As cosmetic and / or pharmaceutical compositions, especially difficult when these compositions are subjected to a temperature treatment.
  • the composition according to the invention is a composition in which the fragrance derivatives and / or precursors immobilized in the carrier material and the substances for the formation of the active fragrance from the stabilized form are mobilized again upon admixture with the composition ,
  • the reaction of the release agent with the stabilized active substance is also made possible in this substance group quickly, efficiently and completely and the composition unfolds the desired effect, the pleasant scent.
  • the above enumerated groups such as
  • Menthyl lactate is particularly preferably used as perfume precursor / derivative.
  • the immobilized perfume derivatives and / or precursors are preferably esterified perfume derivatives, such as, for example, B. esters of perfume alcohols.
  • Perfume alcohol esters are z. B. described in detail in US 5721202.
  • perfume alcohols are, for example, Geraniol, Nerol,
  • Phenoxyethanol isobomeol, fenchol, isocyclogeraniol, 2-phenyl-1-propanol, 3,7-dimethyl
  • esters maleates, succinate adipates, phthalates, citrates or else can be selected
  • the active substance derivatives and / or precursors used according to the invention have a significantly better stability to external influences such as moisture, oxidation, temperature, etc.
  • release agents or activators are required .
  • the release agents undergo a chemical reaction with the derivative and / or precursor and the actual active ingredient is cleaved, for example, any stabilizing protective groups are separated or the actual active ingredient is formed directly by a conversion reaction. Also possible is a catalytic effect of the release agent.
  • release agents can thus find use oxidation / reducing agents, catalysts such as enzymes in particular, metal-catalyzed systems or pH-changing substances such as acids and bases.
  • pH-changing substance which can be used according to the invention as a release agent is, for example, the ⁇ -butyro- ⁇ -lactone.
  • enzymes are particularly preferably used to form the active compounds from the stabilized derivatives or precursor substances.
  • group of enzymes in turn are preferably those from the subgroup of oxidoreductases (enzymes of the biological oxidation and reduction) such.
  • dehydrogenases oxidases, peroxidases, dioxygenases or monooxigenases, from the group of transferases (group-transmitting enzymes) such.
  • lipases phosphatases, amylases, peptidases, esterases or proteases.
  • the aqueous phase under the influence of which the release agent releases the active ingredient from the stabilized form may in particular pure water, such as normal swelling or tap water, or specially prepared aqueous compositions include, for example, solvents, such as alcohols, and optionally also other ingredients, such as may contain the adjuvants mentioned below.
  • the aqueous phase preferably contains more than 70, more preferably more than 80, even more preferably more than 90% by weight of water.
  • composition according to the invention optionally further contains one or more excipients.
  • Adjuvants include, for example, fatty substances such as mineral oils, paraffin oils or vaseline oils, silicone oils, refined or unrefined vegetable oils, plant lecithins (eg soy lecithin), plant-isolated sphingolipids / ceramides, animal oils or fats, fatty acid esters, esters of fatty alcohols and waxes having skin temperature corresponding melting point (animal waxes, mineral waxes and synthetic waxes), as well as all oils suitable for cosmetic purposes, such as in the CTFA paper, Cosmetic Ingredient Hand-book, 1st ed., 1988, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, polyunsaturated fatty acids, essential fatty acids, surfactants such as detersive surfactants, detergents, foaming or dispersing agents, emulsifiers, etc., fillers, pH, Adjusting agents, such as buffering agents, stabilizers, co
  • composition according to the invention is preferably present as a shaped body after freeze-drying.
  • a shaped article is understood to mean a regularly shaped geometric body, e.g. in particular spheres, ashlars, pyramids, stars but also natural forms of shaped bodies such as e.g. those in the form of animals, e.g. Marine animals, such as Starfish, seafood, such as mussels, etc. plants and parts of plants, such as leaves, etc. According to the method described below for the preparation of the moldings used in the invention, all these forms are accessible.
  • a plurality of said moldings is also contained in a container. These may also be mixtures of shaped bodies of different geometries.
  • the moldings can be packaged individually. However, in particular in the cosmetic application, a plurality of the shaped bodies preferably lie next to one another in contact in a container.
  • the volumes of the moldings used are not limited per se due to the method of their preparation.
  • the volumes are preferably at least about 0.1 cm 3 , preferably 0.3 cm 3 , more preferably at least about 0.5 cm 3 .
  • the volumes used are desirably limited to up to about 6 cm 3 , preferably up to about 5 cm 3 , more preferably up to about 4 cm 3 .
  • the size of the moldings is determined inter alia by the location of the external application of the moldings.
  • the application allows for larger body areas or the hair (eg the direct application of the moistened moldings on the back, etc., or use as a bath additive) the use of larger moldings, whereas when used on smaller body parts (eg cheek, etc.) smaller moldings are preferred.
  • the diameter of a shaped body is suitably at least about 3 mm, preferably at least about 5 mm, more preferably at least about 7 mm, even more preferably at least about 8 mm to expediently about 60 mm, preferably about 50 mm, more preferably about 40 mm, more preferably about 30 mm.
  • a particularly preferred shaped body has a substantially spherical geometry, wherein the diameter of the ball between 3 to 30 mm, preferably between 5 and 20 mm, more preferably between 7 and 15 mm, more preferably between 8 and 13 mm.
  • composition according to the invention can also be present as a sheet, layer, fleece, film or granules.
  • composition according to the invention fulfills one, several or all of the following features:
  • the composition contains at least 10 wt .-% of one or more support materials whose 1 weight percent solution or suspension in water at 20 0 C and pH 6-8 preferably has a viscosity of less than 2000, or 1000 or 100 mPas, including in particular alginates It preferably contains sodium alginate, it contains 0.000001 wt .-% up to 50 wt .-% of one or more active ingredients which are in stabilized form, preferably in the form of active substance derivatives and / or - precursors, in particular selected from the group of vitamins and or fragrances, it contains 0.000001 wt .-% up to 50 wt .-% of one or more agents for the formation of the active ingredient from the stabilized form upon access of an aqueous phase to the composition, in particular selected from the group of enzymes containing them 0.1 to 70 wt .-% of one or more auxiliaries, in particular from the group of fatty substances, it preferably contains less than 10 wt .-%, more
  • composition according to the invention such as, for example, the abovementioned composition comprising at least one carrier material, optionally one or more active ingredients which are in stabilized form, and one or more agents for forming the active ingredient from the stabilized form upon entry of an aqueous phase to the composition, and optionally one or more auxiliaries, preferably at least one of the following features:
  • a volume of 0.1 cm 3 to 6 cm 3 preferably 0.5 cm 3 to 6 cm 3 ,
  • a thickness of 1 mm to 25 mm (shortest distance between two points, i.e. layer thickness)
  • composition of the invention is obtainable by a process comprising the following steps:
  • step (d) freeze-drying the frozen solution or suspension to form the freeze-dried composition or freeze-dried shaped article. If appropriate, further steps can be carried out between these steps; in particular, it is possible to adjust the pH of the solution or suspension in step (a) so that the admixed enzymes are inactive or add salts of polyvalent metal ions to crosslink the carrier.
  • processing of the surface of the frozen or freeze-dried composition may be accomplished by mechanical processing or by spraying with e.g. Drug solutions, dye solutions and / or the dissolution rate modifying agents are performed.
  • the composition has no surface coating and is homogeneous, in the sense of an equal distribution of the components over the entire composition constructed.
  • the preparation is carried out by initially preparing an aqueous solution or suspension of the carrier materials and then within a very short time one or more active substances in stabilized form, and at least one agent for forming the active ingredient from the stabilized form upon access of an aqueous phase to the composition, and optionally one or more adjuvants added and mixed.
  • the processing is temperature-dependent at preferably ⁇ 10 0 C, more preferably at ⁇ 4 0 C. This temperature range is preferred, since here the enzymes preferably added have a minimum activity, which is a premature reaction with the stabilized active ingredient in the aqueous solution or suspension of the composition from step (a) inhibited.
  • this time interval preferably being less than 8 seconds, more preferably less than 3 seconds.
  • the mixing of stabilized active ingredient and release agent into the aqueous solution or suspension of the carrier material preferably takes place by online mixing immediately before the extrusion or before pouring or filling into the shaped body molds.
  • Another way of inhibiting the premature reaction of the blended substances can be obtained by adding to the solution or suspension as adjuvants volatile chemicals having inhibitory activity. These inhibitory substances exert their protective effect only in the state of the aqueous solution or suspension, in the freeze-drying after step (d), these volatile inhibitors are removed. The inhibitor effect after freeze-drying is then due to the already detailed mechanism of the spatial separation of the substances in the carrier material.
  • the solution or suspension In order for the freeze-dried composition to be given sufficient mechanical stability, it is necessary for the solution or suspension to have a certain concentration of the carrier material. Of course, this concentration depends on the type of hydrocolloid used. It is expediently about at least 0.1% by weight, based on the total amount of the solution or suspension, preferably at least about 0.25% by weight up to about 20% by weight, preferably less than 15% by weight, even more preferably less than 10% by weight (weight of the carrier material based on the total weight of the solution or suspension). Higher concentrations are not preferred, because then the viscosity of the solution or suspension is too high, and thereby the processability of the solution or suspension is difficult.
  • the amount of carrier material contained in the solution or suspension significantly influences the density of the composition obtained (weight of the composition based on the volume of the geometric shape of the composition).
  • the density is in turn an important parameter for the rate of dissolution of the composition on entry of an aqueous phase or when moistened with water or an active and / or auxiliary solution.
  • the higher the concentration of the carrier material in the solution or suspension the higher the density (the lower the degree of porosity) of the composition and vice versa.
  • the concentration of the carrier material in the solution or suspension prepared in step (a) is preferably selected from a range of about 0.25% by weight to about 15% by weight the solution or suspension.
  • the Concentration of the preferred vegetable hydrocolloid sodium alginate is preferably from 0.5 to 5% by weight, more preferably from 1 to 4% by weight.
  • a concentration of preferably from about 0.2 to 3% by weight of alginate is used.
  • Collagen is preferably from 0.5 to 5, more preferably 1 to 3 wt .-% based on the
  • the densities of the compositions obtained according to the invention are suitably about 0.005 g / cm 3 to 1.0 g / cm 3 , preferably about 0.01 g / cm 3 to 0.5 g / cm 3 , preferably about 0.02 g / cm 3 up to 0.2 g / cm 3 .
  • density as used herein refers to the weight of the composition based on the volume of the outer geometric shape of the composition.
  • the weight of the individual shaped bodies to which the composition according to the invention is formed depends on their size. In general, the weight of the individual shaped bodies is about 10 to 200 mg, preferably 20 to 150 mg. For example, spheres of 12 mm diameter have a weight in the range of preferably 20 to 250 mg, more preferably 30 to 200 mg. For spheres of other diameters, corresponding preferred ranges are calculated.
  • the length and width of the composition are at least 10 times, preferably at least 20 times the thickness, they can be cut or stamped into shapes and have areas of preferably at least about 25 cm 2 , more preferably at least about 50 cm 2 , more preferably at least about 100 cm 2 .
  • the preparation of the solution or suspension which is subjected to freeze-drying is preferably carried out such that initially a suitable solution or suspension of the carrier material is prepared and then in this solution or suspension the active compounds in stabilized form, release agents for the formation of the active ingredient from the stabilized form be incorporated with access to an aqueous phase to the composition and, where appropriate, auxiliaries.
  • oil-soluble active substance derivatives / precursors are used, they are preferably dissolved in oils which are optionally used as auxiliaries (in particular squalane, caprylic / capric triglycerides) and then added to the solution or suspension of the carrier material, which has the advantage that stable solutions or suspensions are formed , No emulsifiers are needed, and there is no phase separation of the solution or suspension during processing using oil-soluble or oily auxiliary derivatives / precursors.
  • auxiliaries in particular squalane, caprylic / capric triglycerides
  • the solution or suspension prepared in this way is then poured into a mold which has cavities of the desired geometrical shapes corresponding to the shaped bodies to be produced.
  • the mold is preferably made of rubber, silicone rubber, vulcanized rubber (rubber), etc. Preferred are rubber molds.
  • the molding materials may optionally be coated.
  • the cavities of the moldings into which the solution or suspension is poured generally have the shape of the desired mold. That is, the volume of the cavity substantially corresponds to the volume of the molded articles obtained later.
  • the solution or suspension is frozen.
  • the cooling or freezing of the solution can take place in any desired manner.
  • the cooling is preferably carried out in the method used according to the invention by blowing with cold air.
  • Other methods include, for example, dipping the molds in liquid gases, such as immersion in liquid nitrogen.
  • the cooling rate influences the size of the ice crystals formed. These in turn influence the pore size distribution of the shaped body formed. If a few large crystals are formed, then the shaped body has a few large pores. If many small crystals are formed, the shaped body has many small pores. The crystals are the smaller, the higher the cooling rate of the solution or suspension.
  • the freezing temperature that is required depends inter alia on how strong the freezing point depression is by the active substance derivatives / precursors, release agents or auxiliaries contained in the solution or suspension.
  • the temperature is below the freezing point of water to the temperature of liquid nitrogen (- 196 0 C).
  • the freezing temperature is about -20 to -80 0 C.
  • the freeze-drying can be carried out in a manner known per se, as described, for example, in DE 4328329 C2 or DE 4028622 C2. With respect to the process parameters is preferably selected a drying temperature ranging from -20 to +100 0 C at a vacuum of about 0.1 to 3.0 mbar.
  • the freeze-drying process is preferably conducted over a period of about 15 to 72 hours.
  • the Composition according to the invention has a residual water content of less than 10%, more preferably less than 5%, more preferably less than 1%.
  • the freeze-dried compositions or moldings can be subjected to a further aftertreatment, such as lamination, cutting, punching or the like.
  • both the release agents and the adjuvants are contained directly together with the stabilized active substance and all substance groups are homogeneously distributed in the composition or in the carrier material before they are kept stable and readily available by additional separation effort in the composition have to.
  • the composition according to the invention is particularly suitable as an agent for external use, in particular as a cosmetic agent, wherein the use as a skin care agent is particularly preferred.
  • the use of the composition according to the invention as a therapeutic agent, in particular for external use.
  • the external application is carried out so that the composition according to the invention with an aqueous phase, preferably with water or an aqueous solution, which may optionally contain other active ingredients and / or auxiliaries, moistened or dissolved therein.
  • the composition may be completely dissolved to form a solution, disintegrate to form a gel, or swell in cross-linked and insoluble embodiments to obtain its shape. If the composition of the invention is dissolved in a larger amount of water, it is usually a bath application and this application is contained according to the invention in the external application.
  • the application is carried out so that the composition with a small amount of water or an active and / or auxiliary solution to form a solution, a gel or a swollen matrix or layer directly on the skin, z. B. at the application site is moistened directly or in the palm and then applied either directly there or from there to the body part to be treated and rubbed there, massaged, applied or applied.
  • the present invention also relates to a combination comprising at least one of the compositions according to the invention and at least one aqueous solution which optionally contains one or more further active ingredients and / or auxiliaries, in an associated, spatial arrangement (application package, kit, Kit-of -Parts etc.).
  • the external application can be done directly by the end user or as part of a professional treatment concept, eg. B. in wellness / cosmetic treatments and / or therapeutic treatments are used.
  • RO water dehydrated water, reverse osmosis
  • the alginate powder is incorporated into the RO water by means of a mixer until a homogeneous mixture is obtained. Thereafter, the ascorbyl glucoside is stirred in. The suspension is then optionally adjusted with hydrochloric acid to a pH of 4-5 and cooled to ⁇ 4 0 C. The enzyme solution (glucoamylase) is mixed into the cooled suspension within ⁇ 8 seconds.
  • the suspension is then poured into molds, frozen at temperatures ⁇ -10 0 C, dissolved from the molds and then subjected to freeze-drying.
  • the alginate powder is incorporated into the RO water by means of a mixer until a homogeneous mixture is obtained. Thereafter, the ascorbyl glucoside and the triglycerides are stirred in. The suspension is then optionally adjusted to a pH of 4-5 and cooled to ⁇ 4 0 C. The enzyme solution (glucoamylase) is mixed into the cooled suspension within ⁇ 8 seconds. The suspension is then poured into molds, frozen at temperatures ⁇ -10 0 C, dissolved from the molds and then subjected to freeze-drying.
  • RO water dehydrated water, reverse osmosis
  • the alginate powder and the carboxymethylcellulose are incorporated into the RO water by means of a mixer until a homogeneous mixture is obtained. Thereafter, the ascorbyl glucoside and the adjuvants squalane, PPG-15 stearyl ether and PEG-40 sorbitan peroleate are stirred in, and then the rayon fibers are homogeneously mixed.
  • the suspension is then optionally adjusted with hydrochloric acid to a pH of 4-5 and cooled to ⁇ 4 0 C.
  • the enzyme solution (glucoamylase) is mixed into the cooled suspension within ⁇ 8 seconds.
  • the suspension is then poured into molds, frozen at temperatures ⁇ -10 0 C, dissolved from the molds and then subjected to freeze-drying. Possibly.
  • the freeze-dried compositions thus obtained are subjected to mechanical post-processing such as lamination, cutting, stamping, packaging and the like.
  • compositions of Examples 1 and 2 are immediately prior to topical application with an aqueous phase, preferably water, thermal water or an active ingredient solution, optionally further active ingredients and / or adjuvants may contain, moistened or dissolved in it. This can be done either in a suitable container or in the palm of the hand. After moistening the composition, the forming solution or the forming gel is applied to the region to be treated and rubbed or massaged there.
  • an aqueous phase preferably water, thermal water or an active ingredient solution, optionally further active ingredients and / or adjuvants may contain, moistened or dissolved in it. This can be done either in a suitable container or in the palm of the hand.
  • moistening the composition the forming solution or the forming gel is applied to the region to be treated and rubbed or massaged there.
  • the freeze-dried compositions from Example 3 are moistened or dissolved in an aqueous phase, preferably water, thermal water or a solution of active substance, which may optionally contain further active ingredients and / or adjuvants, immediately before the topical application. This can be done either in a suitable container or in the palm or preferably directly on the desired topical application region. After moistening the composition, the forming solution or the forming gel is optionally applied to the region to be treated and rubbed or massaged there.
  • an aqueous phase preferably water, thermal water or a solution of active substance, which may optionally contain further active ingredients and / or adjuvants

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine stabilisierte Wirkstoff-Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Trägermaterial und mindestens einen Wirkstoff, der in stabilisierter Form vorliegt, sowie mindestens ein Agens zur Bildung des Wirkstoffes aus der stabilisierten Form bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung durch Gefriertrocknung erhalten wird, ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung sowie die Verwendung der Zusammensetzung.

Description

STABILISIERTE WIRKSTOFFZUSAMMENSETZUNG
BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Trägermaterial und mindestens einen Wirkstoff, der in stabilisierter Form vorliegt, sowie mindestens ein Agens zur Bildung des Wirkstoffes aus der stabilisierten Form bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung durch Gefriertrocknung erhalten wird, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als kosmetisches oder therapeutisches Mittel, insbesondere zur äußeren Anwendung.
Eine Reihe von wichtigen und potenten Wirkstoffen für die äußerliche Anwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen Mitteln ist bekannt dafür, instabil zu sein und aufgrund äußerer Einflüsse derart verändert oder abgebaut zu werden, daß sie die erwünschte Wirkung in der sie enthaltenden Zusammensetzung nicht mehr oder nicht mehr hinreichend erfüllen können oder die veränderten bzw. abgebauten Produkte sogar eine schädliche Wirkung entfalten. Dies gilt insbesondere für thermolabile, licht-, feuchtigkeits- und/oder oxidationsempfindliche Substanzen aber auch für leichtflüchtige Duftstoffe. Um jedoch besondere Wirkungen und Effekte, insbesondere bei kosmetischen Mitteln, gewährleisten und ausloben zu können und damit in einem Markt mit ständig wachsenden Erwartungen der Verbraucher an die Qualität und Wirksamkeit der Produkte bestehen zu können, besteht ein zentrales Interesse, solche instabilen Inhaltsstoffe insbesondere in wässrigen und/oder wasserhaltigen Formulierungen langfristig und effizient und bei der Anwendung hochaktiv zur Verfügung stellen zu können.
Es wurden zahlreiche Methoden entwickelt, solche instabilen, leicht zersetzlichen und/oder leicht flüchtigen Substanzen zu stabilisieren und auch langfristig in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Zusammensetzungen verfügbar zu halten.
So sind aus dem Stand der Technik diverse Methoden zur Verkapselung von Wirkstoffen bekannt wie z. B. die Verwendung von Liposomen oder Mikrosphären, wobei diese Methoden insbesondere zur Einarbeitung von instabilen Wirkstoffen in flüssige oder halbfeste Formulierungen wie Cremes, Gele, Lotionen etc. geeignet sind. So beschreibt beispielsweise die EP 0120722 die Verwendung von Liposomen zur Verkapselung von instabilen und/oder hydrophoben Wirkstoffen. Die Verwendung von Mikrokapseln zur Stabilisierung von Wirkstoffen ist z. B. beschrieben in der US2002/064541. Neben der Verwendung solcher Verkapselungssysteme ist auch eine Wirkstoffstabilisierung in Form spezieller Emulsionstechniken wie aus der US 6171600 bekannt oder die Stabilisierung mit bestimmten Lösungsmitteln wie in der WO 00/78283 oder US 6103267 beschrieben.
Nachteilig an dem System der Wirkstoffverkapselung ist die schwierige bis fragliche Wiederfreisetzung bzw. Reaktivierung der Wirkstoffe aus der Verkapselung. Die Penetration der Liposome oder Mikrosphären in die Haut wird in Fachkreisen in Frage gestellt (J. W. Wiechers, Cosmetics & Toilethes Magazine Vol. 120 No. 6, 2005). Wahrscheinlicher ist, daß die Verkapselung auf der Hautoberfläche aufgelöst wird. Dabei erfolgt das Aufbrechen der Verkapselung direkt vor oder während der Anwendung und ist hauptsächlich auf mechanische Einwirkungen z. B. durch das Auftragen oder Einreiben/Einmassieren der Formulierung auf die Haut zurückzuführen. Auch ein Auflösen der Kapselhülle durch hauteigene Enzyme, den hauteigenen pH-Wert oder anderweitige chemische Einflüsse ist denkbar. Es ist jedoch naheliegend, daß eine derartige Wirkstofffreisetzung nur unspezifisch sein kann, und daß eine gleichbleibende, reproduzierbare Dosierung bzw. Applikation der zweckmäßigen Wirkstoffmenge auf diesen Wegen nicht gewährleistet ist.
Auch die Stabilisierung durch Emulsionstechniken und spezielle Lösungsmittel birgt gewisse Nachteile. So können mit diesen Systemen bestimmte instabile Wirkstoffgruppen nicht hinreichend stabilisiert und gleichzeitig verfügbar gehalten werden. So ist es kaum möglich, bestimmte hydrophile Substanzen wie z. B. Vitamin C, welches in wässrigen Systemen extrem instabil ist, in hydrophoben Systemen in Lösung zu bringen, somit entfällt für solche Wirkstoffe die sinnvolle Verwendung von Emulsionsverfahren. Die Verwendung von hydrophilen, unpolaren Lösungsmitteln wie in der WO 00/78283 beschrieben ist insofern unerwünscht, da hierdurch in eine dermatologische Formulierung weitere chemische Substanzen eingebracht werden, die immer auch ein gewisses toxikologisches bzw. irritatives Potential mit sich bringen. In einer Zeit in der der menschliche Körper zunehmend äußeren schädlichen Einflüssen und Umweltbelastungen ausgesetzt ist, was sich sicherlich auch in der deutlich zunehmenden Zahl von Allergien, Hautirritationen und Hauterkrankungen niederschlägt, geht ein deutlicher Trend zu möglichst natürlichen Formulierungen in denen der Zusatz an chemischen Additiven so gering wie möglich gehalten werden sollte.
Aus diesem Grund ist auch die Stabilisierung von Wirkstoffen wie bestimmten Enzymen durch Vernetzung mit Polymersystemen nicht erwünscht. Solche Systeme werden z. B. in der JP 1 1246894 oder JP 08038175 sowie von Kilinc et al, Turk J Chem 26, 31 1-316 (2002) beschrieben. Auch hier kommen unerwünschte chemische Derivatisierungsreagenzien wie z. B. Glutaraidehyd zum Einsatz, deren unvemetzte Rückstände im Produkt verbleiben und zu ungewollten Hautreaktionen führen können. Darüber hinaus sind die durch eine solche Vernetzung erhaltenen Reaktionsprodukte häufig nur unspezifisch derivatisiert.
Eine deutlich einfachere und spezifischere Methode zur Bereitstellung insbesondere solcher instabiler Wirkstoffe die licht-, hitze- und feuchtigkeitslabil sind kann erreicht werden, indem nicht der aktive Wirkstoff selbst sondern eine stabile Derivatform oder eine chemische Wirkstoffvorstufe, ein sogenannter Precursor in die Formulierung eingearbeitet wird. Die Umwandlung solcher Wirkstoffderivate und Precursor kann in zahlreichen Fällen durch einfache chemische Reaktionen, z. B. durch einfache enzymatische Umsetzung erfolgen. Häufig sind die dafür notwendigen Enzyme sogar natürlicher Bestandteil der menschlichen Haut. Somit finden sich diverse Dokumente, in denen kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben sind, die durch Derivatisierung stabilisierte Wirkstoffe oder sogenannte Wirkstoffprecursor enthalten. Beim Auftragen auf die Haut werden die Wirkstoffderivate oder -precursor dort durch die natürlicherweise vorhandenen hauteigenen Enzyme in die aktive Form bzw. in den eigentlichen Wirkstoff umgewandelt, so daß dieser eigentliche aktive Wirkstoff dann auf der Haut freigesetzt wird. Beispiele für eine solche Applikationsform finden sich in der DE 69503179, DE 69507517, DE 69500048 sowie in der US 6569906. Allerdings weist auch diese Anwendungsform den entscheidenden Nachteil der unspezifischen Freisetzung sowie darüber hinaus eine aufgrund der in der Regel nicht allzu hohen Enzymaktivität auf der Haut sehr langsame und oftmals ungenügende Wirkstofffreisetzung auf.
Um die Freisetzungskinetik zu erhöhen, können der Formulierung neben dem Wirkstoffprecursor auch die den Wirkstoff freisetzenden Enzyme bereits hinzugefügt werden. Es ergibt sich dann allerdings das große Problem, diese beiden Komponenten daran zu hindern, bereits in der Zusammensetzung miteinander zu reagieren und den Wirkstoff bereits während bzw. kurz nach der Herstellung in der Mischung freizusetzen. Dadurch wäre wiederum die instabile Wirkstoffform in der Zusammensetzung enthalten und die Haltbarkeit und längerfristige Wirkstoffverfügbarkeit der Zusammensetzung wäre nicht zu gewährleisten. Eine verbreitete Möglichkeit, dieses Problem zu umgehen ist die Bereitstellung des Wirkstoffprecursors und des Aktivatoragens in räumlich voneinander getrennter Anordnung. Dabei kann die räumliche Trennung durch Verkapselung der reaktiven Komponenten oder durch Anordnung in einer 2 Kammern aufweisenden Verpackung erfolgen, die die Zusammenführung erst unmittelbar vor bzw. während der Applikation ermöglicht. Solche 2- Kammer-Systeme werden beispielsweise beschrieben in der US 5788972, US 2002/165271 , FR 2855049, DE 69909563, DE 69520406 oder auch in der WO 2004/058210.
Die Nachteile der Verkapselung von Wirkstoffen wurde bereits eingehend dargestellt, aber auch die Verwendung von Verpackungssystemen mit verschiedenen Kompartimenten oder mehreren Kammern bringt auf der Hand liegende Nachteile mit sich. Solche Systeme sind aufwändig in der Herstellung. Meist kann nicht auf herkömmliche, handelsübliche Standardverpackungen zurückgegriffen werden sondern eine kostenintensive Neuentwicklung mit umfangreichen Testungen z. B. zur Produktkompatibilität, Stabilität und/oder Sicherheit wird notwendig.
Eine weitere Form der Instabilität von Wirkstoffen ist ihre Flüchtigkeit. So besteht insbesondere bei leichtflüchtigen Duftstoffen, das Problem, dass diese verdampfen und somit in dem vom Verbraucher angewendeten Produkt nicht mehr in ausreichender Konzentration vorhanden sind, was natürlich auch eine Verschwendung dieser kostbaren Stoffe darstellt.
Die JP-A-09-187398 offenbart sogenanntes „Tissue Paper" (Papiertücher) mit verzögerter Duftstofffreisetzung. Dazu werden die Tücher mit einem Duftstoffderivat behandelt. Die Tücher setzen den Duftstoff verzögert unter Einwirkung von Luftfeuchtigkeit und in der Luft vorhandenen Mikroorganismen, die das Duftstoffderivat in den Duftstoff überführen, frei. Den Tüchern können darüber hinaus Enzyme zugesetzt werden, die die Duftstofffreisetzung beschleunigen. Das Auftragen des Duftstoffderivates und gegebenenfalls des Enzyms erfolgt durch Aufsprühen einer wässrigen Lösung und Lufttrocknung der Tücher, die auf diese Weise unmittelbar mit der Freisetzung des Duftstoffes beginnen. Eine erst mit der Anwendung durch den Verbraucher beginnende Freisetzung (Schalterfunktion) ist auf diese Weise nicht möglich. Auch kann das Verfahren nicht zur Herstellung von gefriergetrockneten Zusammensetzungen mit homogener Wirkstoffverteilung genutzt werden. Eine Verabreichung kosmetischer oder pharmazeutischer Wirkstoffe wird nicht beschrieben. Eine solche wäre auch aufgrund der gewollten Kontaminierung mit Mikroorganismen bei der Anwendung nicht möglich. Ähnlich offenbart die JP-A-08-188525 vom selben Anmelder die Verwendung eines Duftstoffderivates sowie eines Enzyms, welches den Duftstoff bei Zutritt von Feuchtigkeit freisetzt, in Massagepräparaten. Die Anwendung ist umständlich. Die genannten Bestandteile können entweder nur einem trockenen Massagepulver zugesetzt werden, was Schwierigkeiten bei der Homogenisierung der Pulver mit sich bringt, oder sie müssen unmittelbar vor der Anwendung wasserhaltigen Massagepräparaten, wie Cremes etc. zugesetzt werden, was erhebliche Probleme bei der Dosierung durch den Endverbraucher mit sich bringt. Beide Schriften offenbaren weder die Anwendung physiologisch wirksamer kosmetischer oder pharmazeutischer Inhaltsstoffe noch die Herstellung gefriergetrockneter Zusammensetzungen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit darin, eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, in der instabile Wirkstoffe langfristig stabilisiert gehalten und bei der Anwendung schnell, effizient, spezifisch und hochaktiv appliziert werden können, wobei die Stabilisierung vorzugsweise durch Verwendung von derivatisierten Wirkstoffen und/oder Wirkstoffprecursom erreicht wird und wobei die schnelle, effiziente und spezifische Freisetzung bzw. Reaktivierung der Wirkstoffe durch in der Zusammensetzung ebenfalls enthaltene geeignete Freisetzungsagentien bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung erfolgt und ohne daß die Wirkstoffe und die Freisetzungsagentien durch aufwändige Verkapselungs-, chemische Stabilisierungs-Λ/ernetzungs- und/oder Verpackungsverfahren in der Zusammensetzung voneinander getrennt gehalten werden müssen.
Die Erfinder der vorliegenden Einreichung fanden, dass die vorstehend beschriebenen Probleme des Stands der Technik gelöst werden können, in dem man eine stabilisierte Form des Wirkstoffs zusammen mit einem Agens zur Bildung des Wirkstoffs in seiner nicht- stabilisierten Form (im folgenden manchmal kurz „Freisetzungsagens") mittels Gefriertrocknung in eine Matrix eines Trägermaterials einarbeitet. Dieses Verfahren erlaubt es, den stabilisierten Wirkstoff vom Freisetzungsagens in dem Trägermaterial wirksam räumlich zu trennen und eine vorzeitige Reaktion der Stoffe miteinander zu verhindern. Durch einfaches Zugeben einer wässrigen Phase (bevorzugt durch den Endverbraucher) wird dann die Mobilität des stabilisierten Wirkstoffs und des Freisetzungsagens wiederhergestellt und der nicht-stabilisierte Wirkstoff in reiner, d.h hochaktiver Form gebildet. Darüber hinaus kann durch die Auswahl des Trägermaterials sowie der Konzentrationen des Wirkstoffs und/oder des Freisetzungsagens zusätzlich auch die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs bei der Anwendung gesteuert werden. Weiterhin erlaubt das Verfahren der Erfindung auch die Stabilisierung von leichtflüchtigen Wirkstoffen, wie insbesondere Duftstoffen gegenüber Verdampfung. Dies erlaubt es sogar leicht flüchtige Wirkstoffe in Zusammensetzungen zu stabilisieren, die durch Gefriertrocknung hergestellt werden wie z. B. gefriergetrocknete Zusammensetzungen für die kosmetische Anwendung, was bislang nicht möglich war. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung vermeidet die Nachteile der bekannten Verfahren, sie benötigt insbesondere keine Verkapselung der Wirkstoffe und keine chemische Stabilisierungs- oder Vernetzungsmittel oder ein aufwändiges Verpackungssystem oder Anwendungssystem.
Die Erfindung stellt somit eine Zusammensetzung bereit, in der die instabilen Wirkstoffe in einer stabilisierten Form, z. B. als Wirkstoffderivat oder als Wirkstoffprecursor bzw. Wirkstoffvorläufer inkorporiert sind. Die Freisetzung bzw. Reaktivierung des eigentlichen aktiven Wirkstoffs erfolgt bei oder unmittelbar vor der Anwendung durch ebenfalls in der Zusammensetzung inkorporierte Freisetzungsagentien. Die vorzeitige Reaktion dieser beiden Substanzgruppen wird erfindungsgemäß statt durch Verkapselung, chemische Stabilisierung oder Vernetzung oder aufwändige Verpackungs- oder Verabreichungssysteme durch Inkorporierung in ein geeignetes Trägermaterial, bevorzugt umfassend ein Hydrokolloid, und anschließende Gefriertrocknung, verhindert. Erst bei Zugabe einer wässrigen Phase zu der Zusammensetzung werden die im Trägermaterial immobilisierten Substanzen wieder mobilisiert und treten miteinander in Kontakt, wodurch die Reaktion des Freisetzungsagens mit dem stabilisierten Wirkstoff schnell, effizient und vollständig ermöglicht wird.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst danach mindestens ein Trägermaterial und mindestens einen Wirkstoff, der in stabilisierter Form vorliegt, sowie mindestens ein Agens zur Bildung des Wirkstoffes aus der stabilisierten Form bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung durch Gefriertrocknung erhalten wird.
Das Trägermaterial ist bevorzugt ein hydrophiles, d.h. mit Wasser benetzbares Material. Bevorzugt ist es ein sogenanntes Hydrokolloid, also ein teilweise wasserlösliches natürliches oder synthetisches Polymer, dass in wässrigen Systemen Gele oder viskose Lösungen ausbildet.
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten Trägermaterial handelt es sich beispielsweise um die aus der WO 2004/035023, der WO 2004/104076 sowie der DE 4028622 bekannten Hydrokolloide, d.h. (teilweise) wasserlösliche oder wasserquellbare natürliche oder synthetische Polymere, die in wässrigen Systemen Gele bzw. viskose Lösungen bilden.
Die Trägermaterialien werden zweckmäßig ausgewählt aus der Gruppe der Polysaccharide, Glucosaminoglycane, Proteine und/oder der synthetischen Polymere. Bevorzugt wird das Trägermaterial aus der Gruppe der Polysaccharide ausgewählt. Polysaccharide schließen beispielsweise Homoglykane oder Heteroglykane ein, wie zum Beispiel Alginate, besonders Natriumalginat, Carrageen, Pektine, Tragant, Guar-Gummi, Johannisbrotkernmehl, Agar- Agar, Gummi-Arabikum, Xanthan, natürliche und modifizierte Stärken, Dextrane, Dextrin, Maltodextrine, Chitosan, Glucane wie ß-1 ,3-Glucan oder ß-1 ,4-Glucan, Cellulose etc. Glucosaminoglycane (Mucopolysaccharide) schließen beispielsweise ein: Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat, Heparansulfat, Heparin etc. Hydrokolloid-bildende Proteine schließen z. B. ein Collagen, Gelatine, Elastin, Keratin, Fibroin, Albumine, Globuline wie Lactoglobulin, Milchproteine wie Casein, etc. Synthetische Polymere schließen beispielsweise ein: Celluloseether, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, synthetische Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Carboxycellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseester, Cellulosesether wie Hydroxypropylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Poly(methylmethacrylat) (PMMA), Polymethacrylat (PMA), Polyethylenglykole etc.
Es können auch Mischungen mehrerer Trägermaterialien verwendet werden. Besonders bevorzugte Polysaccharide sind Alginate, insbesondere sind Natrium-Alginate bevorzugt, insbesondere calciumfreie Natrium-Alginate, (Natrium-Alginat mit einem Calciumgehalt < 3 Gew.-%, bevorzugter < 2 Gew.-%, noch bevorzugter < 1 ,5 Gew.-%). Insbesondere solche Alginate sind bevorzugt, die eine Viskosität von weniger als 2000 mPas, noch bevorzugter von weniger als 1000 mPas, am bevorzugtesten weniger als 100 mPas aufweisen (d.h. eine Lösung von 1 g des Trägermaterials in 99 ml dest. Wasser (1 %ige Lösung w/w) bei 200C und einem pH-Wert von 6-8 hat eine Viskosität von weniger als 2000, bzw. 1000, bzw. 100 mPas (Viskosimeter Haake VT500, Scherrate 50 1/s, Messkörper MV 1 ).
Die Verwendung solcher Trägermaterialien, wie calciumfreier Natrium-Alginate ist zum einen herstellungsbedingt bevorzugt, zum anderen können durch die Anwendung solcher Trägermaterialien schnelllösliche erfindungsgemäße Zusammensetzungen erhalten werden. Eine leichte Löslichkeit der erfindungsgemäßen Formulierung bzw. eine bei Zusatz von Wasser oder wässrigen Lösungen hohe Zerfalls- bzw. Auflösungsgeschwindigkeit führt unter anderem zu einer leichteren Verteilbarkeit auf der Haut und ist erfindungsgemäß erwünscht. Insbesondere die Verwendung von niedrig-viskosen Alginattypen kann zu einer größeren Auflösungsgeschwindigkeit der erfindungsgemäß verwendeten Formkörper führen. Dies ist weiterhin von besonderer Bedeutung, um eine schnelle Remobilisierung von Wirkstoffsystem und Freisetzungsagens und damit eine möglichst umgehende und vollständige Reaktion der beiden Substanzgruppen miteinander zu gewährleisten, was wiederum für die optimale Freisetzung des aktiven Wirkstoffs und damit für eine best- und schnellstmögliche Verfügbarkeit des reaktivierten Wirkstoffs in der Zusammensetzung essentiell ist. Die Auflösungsgeschwindigkeit einer leichtlöslichen erfindungsgemäßen Zusammensetzung, gemessen entsprechend einer Methode zur Messung der „Zerfallszeit von Tabletten und Kapseln" mit einer Testapparatur nach PharmEU beträgt bevorzugt weniger als 4 Minuten, noch bevorzugter weniger als 1 Minute (bei Formkörpern mit 9 mm Durchmesser liegt nach < 20 Sekunden komplette Hydratation ohne erkennbaren Kern vor).
Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bevorzugt eingesetzten Trägermaterialien sind Polysaccharide mit durchschnittlichen Molmassen von zweckmäßig etwa 103 bis zu etwa 108, bevorzugt etwa 104 bis 107.
Für eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung werden der Wirkstoff, der in stabilisierter Form vorliegt, sowie mindestens ein Agens zur Bildung des Wirkstoffes aus der stabilisierten Form bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung in ein Trägermaterial eingearbeitet, wie es aus der WO 2004/104076 und aus der WO 2005/1 13656 bekannt ist. Dabei wird das Trägermaterial aus Alginaten mehrwertiger Metallionen mit Salzen mehrwertiger Metallionen vernetzt, wodurch unlösliche, quellbare erfindungsgemäße gefriergetrocknete Zubereitungen erhalten werden, die insbesondere als Masken oder Auflagen Verwendung finden können und bei Applikation auf eine entsprechende Körperpartie dort lokal die hochaktiven Wirkstoffe freisetzen. Außerdem bevorzugt ist eine Ausführungsform der Erfindung die sich bei Verwendung von Collagen als Trägermaterial ergibt. Bei Collagen handelt es sich um ein Protein, welches zur Klasse der Hydrokolloide gehört. Bevorzugt wird Collagen verwendet, welches nach dem aus dem Stand der Technik und z. B. aus der DE 4028622 bekannten Verfahren aufgearbeitet wird. Dieses Collagenträgermaterial zeichnet sich insbesondere durch seine herausragenden Hydratationseigenschaften und seine aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit mit der menschlichen Haut besonders gute Verträglichkeit aus und ist somit erfindungsgemäß als Trägermatehai für stabilisierte Wirkstoffe für die äußere Anwendung besonders geeignet.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten in das Trägermaterial eingemischt mindestens einen oder mehrere stabilisierte und/oder inaktivierte Wirkstoffe. Wirkstoffe schließen insbesondere kosmetische oder therapeutische bzw. pharmazeutische, für die äußere Anwendung geeignete Wirkstoffe ein. Bevorzugt enthält das erfindungsgemäß verwendete Trägermaterial mindestens einen kosmetischen und/oder pharmazeutischen Wirkstoff. Dementsprechend handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bevorzugt um kosmetische oder therapeutische Mittel. Kosmetische Zusammensetzungen bzw. unter Verwendung kosmetischer Wirkstoffe hergestellte Zusammensetzungen im Sinne der Erfindung sind im wesentlichen Mittel im Sinne des Lebensmittel-, Bedarfsgegenstände- und Futtermittelgesetzes, d. h. Stoffe oder Zusammensetzungen aus Stoffen, die ausschließlich oder überwiegend dazu bestimmt sind, äußerlich am Körper des Menschen oder in seiner Mundhöhle zur Reinigung, zum Schutz, zur Veränderung des Aussehens oder dazu angewendet zu werden, den Körpergeruch zu beeinflussen. Als kosmetische Mittel gelten nicht Stoffe oder Zusammensetzungen aus Stoffen, die zur Beeinflussung der Körperformen bestimmt sind.
In diesem Sinne handelt es sich bei den erfindungsgemäß verwendeten kosmetischen Zusammensetzungen beispielsweise um Badepräparate, Hautwasch- und -reinigungsmittel, Hautpflegemittel, insbesondere Gesichtspflegemittel, insbesondere natürliche und synthetische Feuchthaltefaktoren, Augenkosmetika, Lippenpflegemittel, Nagelpflegemittel, Fußpflegemittel, Haarpflegemittel, insbesondere Haarwaschmittel, Haarkonditionierungsmittel, Haarweichspüler etc., Hautschutzmittel, insbesondere Antioxidantien oder Lichtschutzmittel, antiirritative Mittel, sogenannte Antiagingmittel, Hautbräunungsmittel, Hautaufheller, Depigmentierungsmittel, Deodorants, Antihydrotika, Haarentfernungsmittel, Insektenrepellents etc. oder derartige Mittel in Kombination.
Beispiele kosmetisch gegebenenfalls auch z. B. dermatologischer, therapeutisch wirksamer Verbindungen schließen ein: Antiaknemittel, antimikrobielle Mittel, Antitranspirationsmittel, adstringierende Mittel, desodorierende Mittel, Enthaarungsmittel, Konditionierungsmittel für die Haut, hautglättende Mittel, Mittel zur Steigerung der Hauthydratation, Sonnenschutzmittel, Keratolytika, Radikalfänger für freie Radikale, Antiseborrhöika, Antischuppenmittel, antiseptische Wirkstoffe, Wirkstoffe zur Behandlung der Anzeichen der Hautalterung und/oder Mittel, die die Differenzierung und/oder Proliferation und/oder Pigmentierung der Haut modulieren (z. B. Melaninprecursor), Vitamine, Wirkstoffe mit reizender Nebenwirkung, hydratisierende Mittel und/oder hautberuhigende Mittel. Weiterhin können Pflanzenwirkstoffextrakte bzw. daraus gewonnene Auszüge oder Einzelstoffe erwähnt werden. Allgemein wird der Pflanzenwirkstoffextrakt in der Regel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus festen Pflanzenextrakten, flüssigen Pflanzenextrakten, hydrophilen Pflanzenextrakten, lipophilen Pflanzenextrakten, einzelnen Pflanzeninhaltsstoffen; sowie deren Mischungen. Kosmetische Wirkstoffe im Sinne der Erfindung schließen insbesondere keine Duftstoffe ein.
Im Unterschied zu den vorstehend beschriebenen im wesentlichen in der Kosmetik verwendeten Zusammensetzungen handelt es sich bei den therapeutisch verwendeten Zusammensetzungen (Arzneimittel) um solche, die mindestens einen pharmazeutischen bzw. therapeutischen insbesondere auch dermatologischen Wirkstoff enthalten und die im Sinne des Arzneimittelgesetzes unter anderem dazu bestimmt sind, Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern oder zu verhüten. Solche Mittel bzw. Wirkstoffe sind für die äußere Anwendung bestimmt, wobei es sich um hautaktive Wirkstoffe aber auch um transdermale Wirkstoffe handeln kann. Sie schließen beispielsweise ein: Mittel zur Behandlung von Hautkrankheiten, äußerlich anwendbare Analgetika, Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR), Oxicame; Steroidhormone, Gichtmittel, Dermatika, Externa, einschließlich antibakterielle Mittel, Antimykotika, antivirale Wirkstoffe, entzündungshemmende Wirkstoffe, juckreizstillende Wirkstoffe, anästhesierende Wirkstoffe, Aknemittel, antiparasitäre Wirkstoffe; äußerlich anwendbare Hormone; Venentherapeutika; Immunsuppresiva etc. alle für die äußerliche Anwendung.
Bevorzugte therapeutische Mittel sind Analgetika, z.B. Immunsuppressiva, Hormone, Mittel zur Behandlung von Hautkrankheiten, wie der Neurodermitis, der atopischen Dermatitis, Akne, Rosacea etc., und Anti-Herpesmittel.
Erfindungsgemäß kommen in der vorliegenden Zusammensetzung insbesondere solche Wirkstoffe aus den genannten Wirkstoffklassen zum Einsatz, die aufgrund ihrer hohen Licht-, Temperatur-, Oxidations- und/oder Feuchtigkeitslabilität nicht in herkömmliche kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen auf wässriger und/oder fett-/ölhaltiger Basis wie Cremes, Salben, Lotionen, Gele, Schäume, Sprays etc. mit ausreichender Stabilität eingearbeitet werden können.
Die Einarbeitung des Wirkstoffs erfolgt dabei in einer stabilisierten Form. Ein Wirkstoff, der in stabilisierter Form vorliegt, bedeutet erfindungsgemäß insbesondere, dass unter den gleichen Bedingungen, auf der Zeitachse die Konzentration des stabilisierten Wirkstoffs stets höher ist, als die Konzentration Wirkstoffs in nicht stabilisierter Form. Mit anderen Worten, liegt in einem Diagramm, bei der die Konzentration des nicht stabilisierten Wirkstoffs und die Konzentration des Wirkstoffs in seiner stabilisierten Form über die Zeit aufgetragen werden, die Kurve für den Wirkstoff in seiner stabilisierten Form stets oberhalb der Kurve für den nicht-stabilisierten, also gewissermaßen in freier Form vorliegenden Wirkstoff, der sich also schneller zersetzt. Diese Stabilisierung kann erfindungsgemäß prinzipiell auf verschiedene Arten erfolgen. So können beispielsweise Wirkstoffderivate eingesetzt werden, wobei es sich definitionsgemäß um Abkömmlinge einer Verbindung handelt, die sich von einer Grundverbindung formal ableiten oder auch aus ihr herstellen lassen (Fachlexikon ABC Chemie, 3. Auflage 1987 Verlag Harri Deutsch). Aber auch Wirkstoffvorstufen, sogenannte Wirkstoffprecursor können eingesetzt werden. Sowohl die Derivate als auch die Precursor müssen naturgemäß eine höhere Stabilität als der eigentliche aktive Wirkstoff aufweisen. Weiterhin muss der aktive Wirkstoff aus der stabilisierten Form bei Zutritt einer wässrigen Phase freigesetzt werden, bevorzugt ohne daß dabei Nebenprodukte entstehen, die insbesondere toxische, allergisierende, reizende u.a. Wirkungen haben oder andere unerwünschte negative Eigenschaften wie unangenehmen Eigengeruch, unerwünschte Farbentwicklung o.a. aufweisen.
Auch der eingesetzte Wirkstoffprecursor bzw. das Wirkstoffderivat selbst sollte physiologisch verträglich sein und insbesondere eine gute Hautverträglichkeit aufweisen und frei von den beschriebenen unerwünschten Eigenschaften sein.
Bei Zutritt der wässrigen Phase werden nach gegebenenfalls erfolgter Homogenisierung bei 20 0C bevorzugt mindestens 5 Gew.-%, noch bevorzugter mindestens 10 Gew.-% des freien nicht-stabilisierten Wirkstoffs, bezogen auf die Gesamtmenge des vorhandenen stabilisierten Wirkstoffs bevorzugt innerhalb von 60 Sekunden, bevorzugter innerhalb von 30 Sekunden freigesetzt. Die Freisetzungsbedingungen können dabei für ein gegebenes System aus stabilisiertem Wirkstoff und Freisetzungsagens naturgemäß variieren. So können beispielsweise Derivate oder Precursor von Vitaminen, Ketosen (z. B. Dihydroxyaceton/DHA), Mono- und/oder Diester der Zimtsäure oder ihre Derivate, Derivate von Hydroxysäuren (z. B. Milchsäure, Glykolsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, 2- Hydroxyalkansäure, Mandelsäure, Salicylsäure), Derivate von Quercetin, Nucleotidvorläufer, phosphathaltige Hydroxyacetone, Glycerinvorläufer etc. zum Einsatz kommen. Allgemein können als Derivate und Precursor Amide und/oder Zuckerderivate von Wirkstoffen eingesetzt werden. Aus der Gruppe der Zuckerderivate kommen beispielsweise Glucose-, Mannose-, Galactose-, Ribose-, Fructose-, Fucose-, N-Acetylglucosamin-, und/oder N-Acetylgalactosaminderivate sowie Derivate der N-Acetylmuraminsäure und/oder Derivate der Sialinsäure und/oder Gemische davon in Betracht. Aus der Gruppe der Amidderivate kommen beispielsweise Peptide wie Lipotyrosin und/oder Trityrosin in Frage.
Auch die Verwendung von Ester- und/oder Etherderivaten ist erfindungsgemäß relevant. Dabei spielen insbesondere Ester aus Reaktionen mit anorganischen Säuren wie Phosphat- und/oder Sulfat-Ester sowie Alkyl- und/oder Acylester aus Reaktionen mit organischen Säuren wie Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Cetyl-, Linol-, Linolen-, Octan-, Ölsäure und/oder Essig-, Propion- und/oder Buttersäure und/oder mit Hydroxysäuren wie Glykol-, Milch-, Wein-, Citronen-, Salicyl- und/oder Ricinolsäure oder auch mit Zimtsäure eine Rolle. Darüber hinaus können Ester von Fettalkoholen wie Dodecyl-, Hexadecyl-, Stearyl-, Cetyl-, Myristidyl-, Linoleyl-, Octyl-, und/oder Oleylalkohol sowie Ester von Butyl-, Propyl- und/oder Ethylalkohol und ebenso Ester von Polyolen wie Propylen-, Butylenglykol und/oder Glycerin sowie Gemische davon erfindungsgemäß Verwendung finden.
Mögliche Derivate von DHA sind beispielsweise Dihydroxyacetonmonolaurat, -dilaurat, -monostearat, -distearat, -monopalmitat und/oder -dipalmitat. Als mögliche Derivate der Milchsäure können Glycerintrilactat, Ethyllactat und sulfathaltige Derivate angegeben werden. Als Beispiele für Glycerinderivate sind zu nennen Glycerintrilactat sowie ß- Glycerophosphate die als aktiven Wirkstoff Glycerin freisetzen. Aus der Gruppe der Quercetin-Vorläufer sind zu nennen Quercetinglucosid und/oder Quercetinester wie Quercetinferulat. Beispiele für Nucleotid-Vorläufer sind Adenosinphosphat, Guanosinphosphat, Cytosinphosphat, Uridinphosphat, Thymidinphosphat, Inosinphosphat sowie Xanthosinphosphat.
Bevorzugt werden Derivate oder Vorläufer von Wirkstoffen aus der Gruppe der Vitamine und Vitaminderivate, wie beispielsweise Vitamin A (Retinoide wie Retinol, Retinal, Retin-Säure), Vitamin B, Ascorbinsäure (Vitamin C), Vitamin D, Tocopherole (z. B. Vitamin E), Vitamin F etc. eingesetzt. Dabei kommen insbesondere veresterte Vitaminderivate wie Retinylpalmitat, -propionat, -acetat, -butyrat, -octanoat, -laurat, -oleat und/oder -linoleat oder auch Tocopherolester wie Tocopherolnicotinat und/oder -acetat sowie Phosphate, Sulfate, Palmitate, Acetate, Nicotinate und/oder Propionate der Vitamine A, C und/oder E, sowie Zuckerderivate dieser Vitamine zum Einsatz. Als Phosphate können insbesondere solche von Alkali-, Erdalkali- und/oder Übergangsmetallen wie Magnesium, Natrium, Kalium, Calcium und/oder Zink verwendet werden.
Besonders bevorzugt eingesetzte Vitaminderivate sind solche der Ascorbinsäure (Vitamin C), einem wasserlöslichen Vitamin, das insbesondere in Gegenwart von Schwermetallspuren (z. B. Kupfer und Eisen) aber auch durch Licht- und/oder Alkalieinfluss stark oxidationsgefährdet ist und das als kosmetischer und therapeutischer Wirkstoff eine hohe Bedeutung hat. Bevorzugt verwendete Ascorbinsäure-Derivate sind Ascorbinsäureester wie Ascorbylpalmitat, -laurat, -myristat, -stearat und/oder -nicotinat, besonders bevorzugt wird Magnesiumascorbylphosphat eingesetzt, da dieser Ester der Ascorbinsäure gegenüber dem licht- und oxidationsempfindlichen Vitamin C deutlich stabiler ist. Weitere mögliche Ascorbinsäurederivate sind solche aus Reaktionen von Ascorbinsäure mit Zuckern wie Glucose, Mannose, Fructose, N-Acetylglucosamin, Fucose, Galactose, N-Acetylgalacto- samin, Sialinsäure und/oder N-Acetylmuraminsäure sowie Gemische davon. Der stabilisierte Wirkstoff kann erfindungsgemäß auch aus der Gruppe der Duftstoffvorläufer und/oder Duftstoffderivate ausgewählt werden. Duftstoffe und Aromen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß sie leichtflüchtig und dadurch außerordentlich temperaturanfällig sind. Dies macht die Verarbeitung von Duftstoffen oder Aromen in Zusammensetzungen, die einer langen Haltbarkeit unterliegen sollen wie z. B. kosmetischen und/oder pharmazeutischen Zusammensetzungen insbesondere dann schwierig, wenn diese Zusammensetzungen einer Temperaturbehandlung unterzogen werden. Dies trifft in besonderem Maße auch auf kosmetische und/oder pharmazeutische Zusammensetzungen zu, die einem Gefriertrocknungsprozess unterworfen werden. Bei der Gefriertrocknung wird beispielsweise einer wässrigen bzw. wasserhaltigen Formulierung durch Gefrieren und anschließende Druckverringerung bereits bei Temperaturen, die deutlich unter dem Siedepunkt von Wasser liegen, das Wasser durch Sublimation entzogen. Es liegt auf der Hand, daß bei diesen Bedingungen alle weiteren Inhaltsstoffe mit Siedepunkten unterhalb der des Wassers ebenfalls aus der Formulierung entfernt werden, so z. B. Alkohole sowie besonders leicht flüchtige Duft- und Aromastoffe. Das erfindungsgemäße Prinzip der Stabilisierung und wieder Freisetzung von instabilen Wirkstoffen kann somit auch auf die Gruppe der Duft- und Aromastoffe angewendet werden. Dadurch ergibt sich neben der Möglichkeit der Duftstoffstabilisierung auch erstmalig die Möglichkeit, gefriergetrocknete Kosmetikprodukte mit Duft- und Aromastoffen herzustellen. Dies ist insofern interessant, da insbesondere in der Kosmetikindustrie Duftstoffe eine zentrale Rolle spielen. Angenehme Düfte können zahlreiche angenehme Empfindungen oder Assoziationen beim Anwender auslösen und damit das Anwendungserlebnis positiv beeinflussen, den Anwendungsgenuss steigern und damit die Produktakzeptanz nachhaltig verbessern.
Bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung handelt es sich gemäß dem oben ausführlich dargestellten Prinzip um eine Zusammensetzung in der bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung die im Trägermaterial immobilisierten Duftstoffderivate und/oder -precursor sowie die Substanzen zur Bildung des aktiven Duftstoffes aus der stabilisierten Form wieder mobilisiert werden. Dadurch wird auch bei dieser Substanzgruppe die Reaktion des Freisetzungsagens mit dem stabilisierten Wirkstoff schnell, effizient und vollständig ermöglicht und die Zusammensetzung entfaltet den gewünschten Effekt, den angenehmen Duft. Auch hier können allgemein als Derivate und Precursor die oben aufgezählten Gruppen wie
Amide und/oder Osederivate (Zuckerderivate), Ester- und/oder Etherderivate eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt wird als Duftstoffprecursor/-derivat Menthyllactat eingesetzt.
Erfindungsgemäß handelt es sich bei den immobilisierten Duftstoffderivaten und/oder - precursorn bevorzugt um veresterte Duftstoffderivate wie z. B. Ester von Parfümalkoholen.
Diese können vollständig veresterte Parfümalkohole oder Parfümalkoholester mit einer oder mehr freien Carboxylatgruppen oder auch Mischungen davon sein. Beispiele für solche
Parfümalkoholester sind z. B. ausführlich in der US 5721202 beschrieben.
Aus der Gruppe der Parfümalkohole kommen beispielsweise in Betracht Geraniol, Nerol,
Phenoxanol, Floralol, ß-Citronellol, Nonadol, Cyclohexyl, Ethanol, Phenylethanol,
Phenoxyethanol, Isobomeol, Fenchol, Isocyclogeraniol, 2-Phenyl-1-Propanol, 3,7-Dimethyl-
1-Octanol.
Als Ester können ausgewählt werden Maleate, Succinatadipate, Phthalate, Citrate oder auch
Pyromelliatester der Parfümalkohole.
Aus der Gruppe der Parfümalkoholester mit freien Carboxylatgruppen können genannt werden Geranylsuccinat, Nerylsuccinat, ß-Citronellylmaleat, Nonadolmaleat,
Phenoxanolmaleat, (3,7-Dimethyl-1 -Octanyl)succinat, (Cyclohexylethyl)maleat,
Floralylsuccinat, (ß-Citronellyl)phthalate und/oder (Phenylethyl)adipate.
Aus der Gruppe der vollständig veresterten Parfümalkohole können beispielsweise genannt werden Digeranylsuccinat, Dinerylsuccinat, Geranylnerylsuccinat, Geranylphenylacetat,
Nerylphenylacetat, Geranyllaurat, Neryllaurat, Di(ß-Citronellyl)maleat, Dinonadolmaleat,
Diphenoxanylmaleat, Di(3,7-Dimethyl-1 -Octanyl)succinat, Di(cyclohexylethyl)maleat,
Difloralylsuccinat und/oder Di(phenylethyl)adipat
Die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffderivate und/oder -precursor besitzen eine deutlich bessere Stabilität gegenüber äußeren Einflüssen wie Feuchtigkeit, Oxidation, Temperatur etc. Um daraus jedoch den eigentlich wirksamen Bestandteil unter Zutritt einer wässrigen Phase schnell, effizient und hochaktiv wieder freizusetzen werden sogenannte Freisetzungsagentien oder Aktivatoren benötigt. Dabei gehen die Freisetzungsagentien eine chemische Reaktion mit dem Derivat und/oder Precursor ein und der eigentliche Wirkstoff wird beispielsweise abgespalten, eventuelle stabilisierende Schutzgruppen werden abgetrennt oder aber der eigentliche Wirkstoff entsteht unmittelbar durch eine Umwandlungsreaktion. Auch möglich ist eine katalytische Wirkung des Freisetzungsagens.
Als Freisetzungsagentien können somit Verwendung finden Oxidations-/Reduktionsmittel, Katalysatoren wie insbesondere Enzyme, metallkatalysierte Systeme oder pH-Wert- verändemde Stoffe wie Säuren und Basen.
Eine weitere pH-Wert verändernde Substanz, die erfindungsgemäß als Freisetzungsagens verwendet werden kann ist beispielsweise das γ-Butyro-δ-lacton.
Erfindungsgemäß werden besonders bevorzugt Enzyme eingesetzt um die Wirkstoffe aus den stabilisierten Derivaten oder Vorläufersubstanzen zu bilden. Aus der Gruppe der Enzyme wiederum werden bevorzugt solche aus der Untergruppe der Oxidoreduktasen (Enzyme der biologischen Oxidation und Reduktion) wie z. B. Dehydrogenasen, Oxidasen, Peroxidasen, Dioxygenasen oder Monooxigenasen, aus der Gruppe der Transferasen (Gruppenübertragende Enzyme) wie z. B. Transferasen, Synthasen, oder Transaminasen und/oder aus der Gruppe der Hydrolasen (Enzyme, die hydrolytische Spaltungen katalysieren) wie z. B. Lipasen, Phosphatasen, Amylasen, Peptidasen, Esterasen oder Proteasen eingesetzt.
Die wässrige Phase unter deren Einfluss das Freisetzungsagens den Wirkstoff aus der stabilisierten Form freisetzt, kann insbesondere reines Wasser, wie normales Quell- oder Leitungswasser, oder eigens angefertigte wässrige Zusammensetzungen beinhalten, die beispielsweise auch Lösungsmittel, wie Alkohole, und gegebenenfalls auch weitere Inhaltsstoffe, wie die nachstehend erwähnten Hilfsstoffe enthalten können. Die wässrige Phase enthält bevorzugt mehr als 70, bevorzugter mehr als 80, noch bevorzugter mehr als 90 Gew.-% Wasser.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält weiterhin gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe. Hilfsstoffe schließen beispielsweise ein: Fettsubstanzen, wie Mineralöle, Paraffinöle oder Vaselineöle, Siliconöle, raffinierte oder unraffinierte Pflanzenöle, Pflanzenlecithine (z.B. Sojalecithin), aus Pflanzen isolierte Sphingolipide/Ceramide, tierische Öle oder Fette, Fettsäureester, Ester von Fettalkoholen und Wachse mit einem der Hauttemperatur entsprechenden Schmelzpunkt (tierische Wachse, mineralische Wachse und synthetische Wachse), sowie sämtliche für kosmetische Zwecke geeigneten Öle, wie beispielsweise in der CTFA-Abhandlung, Cosmetic Ingredient Hand-book, 1. Aufig., 1988, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, erwähnt, mehrfach ungesättigte Fettsäuren, essentielle Fettsäuren, oberflächenaktive Mittel wie Waschtenside, Detergentien, schaumbildende Mittel oder Dispergiermittel, Emulgatoren etc., Füllstoffe, pH- Einstellungsmittel, wie Pufferstoffe, Stabilisatoren, Cosolventien, pharmazeutisch und kosmetisch gebräuchliche oder sonstige Farbstoffe und Pigmente, Konservierungsmittel, Weichmacher, Schmiermittel bzw. Gleitmittel, etc. Besonders bevorzugte Hilfsstoffe werden ausgewählt aus der Gruppe der Fette, Öle und Wachse, wobei besonders bevorzugte Hilfstoffe Capryl-Capronsäure-Triglyceride, Squalan und Glycerin sowie Sheabutter sind.
Die Einordnung der vorstehend erwähnten Stoffe in die Kategorie der Hilfsstoffe im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließt nicht aus, dass diese Hilfsstoffe auch gewisse kosmetische und/oder therapeutische Wirkungen entfalten können.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung liegt nach der Gefriertrocknung bevorzugt als Formkörper vor. Unter einem Formkörper im Sinne der Erfindung versteht hier man einen regelmäßig geformten geometrischen Körper, z.B. insbesondere Kugeln, Quader, Pyramiden, Sterne aber auch natürlichen Formen nachgebildete Formkörper wie z.B. solche in der Form von Tieren, wie z.B. Meerestieren, wie z.B. Seesterne, Meeresfrüchte, wie Muscheln, etc. Pflanzen und Pflanzenteilen, wie Blätter etc. Nach dem weiter unten beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Formkörper sind alle diese Formen zugänglich. Erfindungsgemäß ist auch eine Mehrzahl der genannten Formkörper in einem Behältnis umfasst. Auch kann es sich um Mischungen von Formkörpern verschiedener Geometrien handeln. Die Formkörper können einzeln abgepackt sein. Bevorzugt liegen jedoch insbesondere in der kosmetischen Anwendung eine Mehrzahl der Formkörper nebeneinander in Kontakt in einem Behältnis vor.
Die Volumina der verwendeten Formkörper sind aufgrund des Verfahrens ihrer Herstellung an sich nicht beschränkt. Zweckmäßig liegen die Volumina bevorzugt bei mindestens etwa 0,1 cm3, bevorzugt 0,3 cm3, noch bevorzugter mindestens etwa 0,5 cm3. Nach oben werden die verwendeten Volumina zweckmäßig auf bis zu etwa 6 cm3, bevorzugt bis zu etwa 5 cm3, bevorzugter bis zu etwa 4 cm3 beschränkt. Die Größe der Formkörper wird unter anderem durch den Ort der äußeren Anwendung der Formkörper bestimmt. So ermöglicht die Anwendung auf größeren Körperflächen oder den Haaren (z.B. der direkte Auftrag der angefeuchteten Formkörper auf dem Rücken etc., oder der Einsatz als Badezusatz) den Einsatz größerer Formkörper, wohingegen bei der Anwendung auf kleineren Körperpartien (z.B. Wange etc.) kleinere Formkörper bevorzugt sind.
Der Durchmesser eines Formkörpers (maximaler Abstand zwischen zwei Punkten in einem Formkörper jedweder Geometrie) liegt zweckmäßig bei mindestens etwa 3 mm, bevorzugt mindestens etwa 5 mm, bevorzugter mindestens etwa 7 mm, noch bevorzugter mindestens etwa 8 mm bis hin zu zweckmäßig etwa 60 mm, bevorzugt etwa 50 mm, bevorzugter etwa 40 mm, noch bevorzugter etwa 30 mm.
Ein besonders bevorzugter Formkörper weist eine im wesentlichen kugelförmige Geometrie auf, wobei der Durchmesser der Kugel zwischen 3 bis 30 mm, bevorzugt zwischen 5 und 20 mm, bevorzugter zwischen 7 und 15 mm, noch bevorzugter zwischen 8 und 13 mm liegt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann aber auch als Sheet, Schicht, Vlies, Folie oder Granulat vorliegen.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung erfüllt eines, mehrere oder alle der folgenden Merkmale:
sie enthält mindestens 10 Gew.-% eines oder mehrerer Trägermaterialien, deren 1 gewichtsprozentige Lösung oder Suspension in Wasser bei 20 0C und pH 6-8 bevorzugt eine Viskosität von weniger als 2000, bzw. 1000 bzw. 100 mPas aufweist, wozu insbesondere Alginate, bevorzugt Natriumalginat gehören, sie enthält 0,000001 Gew.-% bis zu 50 Gew.-% eines oder mehrerer Wirkstoffe die in stabilisierter Form vorliegen, bevorzugt in Form von Wirkstoffderivaten und/oder - precursorn, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe der Vitamine und/oder Duftstoffe, sie enthält 0,000001 Gew.-% bis zu 50 Gew.-% eines oder mehrerer Agentien zur Bildung des Wirkstoffes aus der stabilisierten Form bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe der Enzyme, sie enthält 0,1 bis 70 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe, insbesondere aus der Gruppe der Fettstoffe, sie enthält bevorzugt weniger als 10 Gew.-%, bevorzugter weniger als 5 Gew.-%, noch bevorzugter weniger als 3 Gew.-% Wasser, wobei die Gewichtsangaben jeweils auf die Gesamtzusammensetzung bezogen sind. Weiterhin weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung, wie z.B. die vorstehend erwähnte Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Trägermaterial, gegebenenfalls einen oder mehrere Wirkstoffe die in stabilisierter Form vorliegen, sowie eines oder mehrere Agentien zur Bildung des Wirkstoffes aus der stabilisierten Form bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung, sowie gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe bevorzugt mindestens eines der folgenden Merkmale auf:
- die geometrische Form einer Kugel oder eines Sheets bzw. einer Schicht bzw. eines Vlieses - eine Dichte von 0,005 g/cm3 bis zu 0,8 g/cm3, bevorzugt 0,01 g/ cm3 bis zu 0,8 g/cm3,
- ein Volumen von 0,1 cm3 bis 6 cm3, bevorzugt 0,5 cm3 bis 6 cm3,
- einen Durchmesser (maximaler Abstand zwischen zwei Punkten des Formkörpers) von mindestens 6 mm, bzw.
- eine Dicke von 1 mm bis 25 mm (kürzeste Entfernung zweier Punkte d.h. Schichtdicke)
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist erhältlich durch ein Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst:
(a) Herstellen einer Lösung oder Suspension, die mindestens ein Trägermaterial, einen oder mehrere Wirkstoffe in stabilisierter Form, bevorzugt in Form von Wirkstoffderivaten und/oder -precursorn, sowie mindestens ein Agens zur Bildung des Wirkstoffes aus der stabilisierten Form bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung, sowie ggf. einen oder mehrere Hilfsstoffe
(b) Giessen der Lösung oder Suspension in eine Form,
(c) Gefrieren der Lösung oder Suspension in der Form und
(d) Gefriertrocknung der gefrorenen Lösung oder Suspension, unter Bildung der gefriergetrockneten Zusammensetzung bzw. des gefriergetrockneten Formkörpers. Gegebenenfalls können zwischen diesen Schritten weitere Schritte durchgeführt werden, insbesondere ist es möglich, im Schritt (a) den pH-Wert der Lösung oder Suspension so einzustellen, daß die zugemischten Enzyme inaktiv sind oder Salze mehrwertiger Metallionen zur Vernetzung des Trägermanterials zuzugeben. Nach dem Schritt (c) oder (d) kann eine Bearbeitung der Oberfläche der gefrorenen bzw. gefriergetrockneten Zusammensetzung durch mechanische Bearbeitung oder durch Besprühen mit z.B. Wirkstofflösungen, Farbstofflösungen und/oder die Auflösegeschwindigkeit modifizierenden Mitteln durchgeführt werden. Bevorzugt weist die Zusammensetzung jedoch keine Oberflächenbeschichtung auf und ist homogen, im Sinne einer gleichen Verteilung der Bestandteile über die gesamte Zusammensetzung, aufgebaut.
Zweckmäßig geht man bei der Herstellung so vor, dass man zunächst eine wässrige Lösung oder Suspension der Trägermaterialien herstellt und anschließend innerhalb kürzester Zeit einen oder mehrere Wirkstoffe in stabilisierter Form, sowie mindestens ein Agens zur Bildung des Wirkstoffes aus der stabilisierten Form bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung, sowie ggf. einen oder mehrere Hilfsstoffe hinzugibt und vermischt. Die Verarbeitung erfolgt temperaturabhängig bei bevorzugt < 10 0C, besonders bevorzugt bei < 4 0C. Dieser Temperaturbereich ist bevorzugt, da hier die bevorzugt zugesetzten Enzyme ein Aktivitätsminimum aufweisen, was eine vorzeitige Reaktion mit dem stabilisierten Wirkstoff in der wässrigen Lösung oder Suspension der Zusammensetzung aus Schritt (a) inhibiert. Zweckmäßig wird die Zeit des Mischens der Lösung oder Suspension sowie die folgenden Prozess-Schritte bis zum Gefrieren möglichst kurz gehalten, bevorzugt beträgt diese Zeitspanne weniger als 8 Sekunden, bevorzugter weniger als 3 Sekunden. Vorzugsweise erfolgt das Einmischen von stabilisiertem Wirkstoff und Freisetzungsagens in die wässrige Lösung oder Suspension des Trägermaterials durch online Einmischung unmittelbar vor der Extrusion bzw. vor dem Gießen oder Einfüllen in die Formkörperformen. Eine weitere Möglichkeit der Inhibierung der vorzeitigen Reaktion der eingemischten Substanzen kann erhalten werden, indem der Lösung oder Suspension als Hilfsstoffe flüchtige Chemikalien mit Inhibitor-Wirkung zugesetzt werden. Diese inhibitorischen Substanzen üben ihre Schutzwirkung lediglich im Zustand der wässrigen Lösung oder Suspension aus, bei der Gefriertrocknung nach Schritt (d) werden diese flüchtigen Inhibitoren entfernt. Die Inhibitorwirkung nach der Gefriertrocknung erfolgt dann aufgrund des bereits ausführlich dargestellten Mechanismus der räumlichen Trennung der Substanzen in dem Trägermaterial.
Damit der gefriergetrockneten Zusammensetzung eine ausreichende mechanische Stabilität verliehen werden kann, ist es erforderlich, dass die Lösung bzw. Suspension eine gewisse Konzentration des Trägermaterials aufweist. Diese Konzentration hängt natürlich ab von der Art des verwendeten Hydrokolloids. Sie beträgt zweckmäßig etwa mindestens 0,1 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der Lösung bzw. Suspension, bevorzugt mindestens etwa 0,25 Gew.-% bis zu etwa 20 Gew.-%, bevorzugt weniger als 15 Gew.-%, noch bevorzugter weniger als 10 Gew.-% (Gewicht des Trägermaterials bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung bzw. Suspension) . Höhere Konzentrationen sind nicht bevorzugt, weil dann die Viskosität der Lösung bzw. Suspension zu hoch wird, und dadurch die Verarbeitbarkeit der Lösung oder Suspension erschwert wird. Die Menge des in der Lösung bzw. Suspension enthaltenen Trägermaterials beeinflusst maßgeblich die Dichte der erhaltenen Zusammensetzung (Gewicht der Zusammensetzung bezogen auf das Volumen der geometrischen Form der Zusammensetzung). Die Dichte ist wiederum eine wichtige Größe für die Auflösungsgeschwindigkeit der Zusammensetzung beim Zutritt einer wässrigen Phase bzw. beim Befeuchten mit Wasser oder einer Wirk- und/oder Hilfsstofflösung. Je höher die Konzentration des Trägermaterials in der Lösung oder Suspension ist, umso höher wird die Dichte (umso geringer wird der Porositätsgrad) der Zusammensetzung und umgekehrt. Unter dem Gesichtspunkt Dichte/Porositätsgrad bzw. der Auflösungsgeschwindigkeit wird die Konzentration des Trägermaterials in der im Schritt (a) hergestellten Lösung bzw. Suspension bevorzugt aus einem Bereich ausgewählt von etwa 0,25 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% bezogen auf die Lösung oder Suspension. Die Konzentration des bevorzugt verwendeten pflanzlichen Hydrokolloids Natriumalginat beträgt bevorzugt von 0,5 bis 5 Gew.-%, bevorzugter 1 bis 4 Gew.-%.
Zur Herstellung der bevorzugten unlöslichen Ausführungsform aus vernetztem Alginat wird eine Konzentration bevorzugt von etwa 0,2 bis 3 Gew.-% Alginat verwendet .
Die Konzentration des ebenfalls bevorzugt verwendeten proteinogenen Hydrokolloids
Collagen beträgt bevorzugt von 0,5 bis 5, bevorzugter 1 bis 3 Gew.-% bezogen auf die
Lösung bzw. Suspension.
Die Dichten der erfindungsgemäß erhaltenen Zusammensetzungen liegen zweckmäßig bei etwa 0,005 g/cm3 bis zu 1 ,0 g/cm3, bevorzugt etwa 0,01 g/cm3 bis zu 0,5 g/cm3, bevorzugt etwa 0,02 g/cm3 bis zu 0,2 g/cm3. Der Begriff der Dichte, wie er vorliegend verwendet wird, bezeichnet das Gewicht der Zusammensetzung bezogen auf das Volumen der äußeren geometrischen Form der Zusammensetzung.
Das Gewicht der einzelnen Formkörper zu denen die erfindungsgemäße Zusammensetzung gebildet wird, hängt natürlich von ihrer Größe ab. Im allgemeinen liegt das Gewicht der einzelnen Formkörper bei etwa 10 bis 200 mg, bevorzugt 20 bis 150 mg. Beispielsweise weisen Kugeln von 12 mm Durchmesser ein Gewicht im Bereich von bevorzugt 20 bis 250 mg, bevorzugter 30 bis 200 mg auf. Für Kugeln anderer Durchmesser berechnen sich entsprechende Vorzugsbereiche. Bei Ausführungen in Form von Sheets, Schichten oder Vliesen sind Länge und Breite der Zusammensetzung wenigstens 10-mal, bevorzugt wenigstens 20-mal so groß wie die Dicke, sie können in Formen geschnitten oder gestanzt werden und weisen Flächen von bevorzugt mindestens etwa 25 cm2, bevorzugter von mindestens etwa 50 cm2, noch bevorzugter von mindestens etwa 100 cm2 auf. Die Herstellung der Lösung oder Suspension, die der Gefriertrocknung unterworfen wird, erfolgt bevorzugt so, dass zunächst eine geeignete Lösung oder Suspension des Trägermaterials hergestellt wird und anschließend in diese Lösung oder Suspension die Wirkstoffe in stabilisierter Form, Freisetzungsagentien zur Bildung des Wirkstoffs aus der stabilisierten Form bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung sowie ggf. Hilfsstoffe eingearbeitet werden. Werden öllösliche Wirkstoffderivate/-precursor verwendet, werden diese bevorzugt in gegebenenfalls als Hilfsstoffe verwendeten Ölen (insbesondere Squalan, Caprylic/Capric Triglyceride) gelöst und anschließend der Lösung oder Suspension des Trägermaterials zugesetzt, was den Vorteil besitzt, dass sich stabile Lösungen bzw. Suspensionen bilden. Es werden keine Emulgatoren benötigt, und es findet während der Verarbeitung keine Phasentrennung der Lösung oder Suspension bei Verwendung öllöslicher bzw. öliger Hilfs- bzw. Wirkstoffderivate/-precursor statt. Es ist jedoch auch möglich, die stabilisierten Wirkstoffe in der Lösung oder Suspension zu dispergieren. Die so hergestellte Lösung oder Suspension wird dann in eine Form gegossen, die den herzustellenden Formkörpern entsprechende Hohlräume der gewünschten geometrischen Formen aufweisen. Die Form besteht bevorzugt aus Kautschuk, Silikon-Kautschuk, vulkanisiertem Kautschuk (Gummi) etc. Bevorzugt sind Gummiformen. Die Formmaterialien können gegebenenfalls beschichtet sein. Die Hohlräume der Formkörperformen, in die die Lösung oder Suspension hineingegossen wird, weisen im allgemeinen die Form des gewünschten Formkörpers auf. D.h., dass das Volumen des Hohlraums im wesentlichen dem Volumen der später erhaltenen Formkörper entspricht.
Da das Volumen der in die Hohlräume eingefüllten Lösungen bzw. Suspensionen beim Gefrieren zunimmt (Dichteunterschied zwischen Wasser und Eis), werden die Hohlräume in der Regel nicht vollständig gefüllt. Es werden auf diese Weise vollständig symmetrische Formkörper erhalten.
Nach dem Einfüllen der Lösung in die Hohlräume der Form wird die Lösung bzw. Suspension gefroren. Das Abkühlen bzw. Gefrieren der Lösung kann an sich in beliebiger Weise erfolgen. Bevorzugt erfolgt das Abkühlen bei dem erfindungsgemäß verwendeten Verfahren durch Anblasen mit kalter Luft. Weitere Verfahren schließen z.B. das Eintauchen der Formen in flüssige Gase ein, wie z.B. das Eintauchen in flüssigen Stickstoff. Die Abkühlgeschwindigkeit beeinflusst dabei die Größe der gebildeten Eiskristalle. Diese beeinflussen wiederum die Porengrößenverteilung des gebildeten Formkörpers. Werden wenige große Kristalle gebildet, so weist der Formkörper wenige große Poren auf. Werden viele kleine Kristalle gebildet, weist der Formkörper viele kleine Poren auf. Die Kristalle werden um so kleiner, je höher die Abkühlgeschwindigkeit der Lösung bzw. Suspension ist. Die Gefriertemperatur, die erforderlich ist, hängt unter anderem davon ab, wie stark die Gefrierpunktserniedrigung durch die in der Lösung oder Suspension enthaltenen Wirkstoffderivate/-precursor, Freisetzungsagentien bzw. Hilfsstoffe ist. Zweckmäßig liegt die Temperatur unterhalb des Gefrierpunktes von Wasser bis zur Temperatur von flüssigem Stickstoff (- 1960C). Bevorzugt ist die Gefriertemperatur etwa -20 bis -80 0C. Nach dem Gefrieren der Lösung bzw. Suspension werden die Formkörper aus der Form genommen und gegebenenfalls einer Nachbearbeitung unterzogen. Die Nachbearbeitung kann mechanisch erfolgen, z.B. durch eine Oberflächenbehandlung (Schleifen, Aufrauhen etc.). Anschließend werden die Formkörper der Gefriertrocknung unterworfen. Die Gefriertrocknung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, wie z.B. beschrieben in der DE 4328329 C2 oder der DE 4028622 C2. Bezüglich der Prozessparameter wird bevorzugt eine Trocknungstemperatur im Bereich von -20 bis +100 0C bei einem Vakuum von etwa 0,1 bis 3,0 mbar gewählt. Der Gefriertrocknungsprozess wird vorzugsweise über einen Zeitraum von etwa 15 bis 72 Stunden geführt. Nach dem Gefriertrocknungsprozess weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Restwassergehalt von weniger als 10 %, bevorzugter weniger als 5 %, noch bevorzugter weniger als 1 % auf. Die gefriergetrockneten Zusammensetzungen bzw. Formkörper können einer weiteren Nachbehandlung wie Laminieren, Schneiden, Stanzen o.a. unterzogen werden.
In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind sowohl die Freisetzungsagentien als auch die Hilfsstoffe unmittelbar zusammen mit der stabilisierten Wirksubstanz enthalten und alle Substanzgruppen liegen dabei in der Zusammensetzung bzw. in dem Trägermaterial homogen verteilt vor ohne daß diese durch zusätzlichen Trennungsaufwand in der Zusammensetzung stabil und leicht verfügbar gehalten werden müssen. Dadurch eignet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung insbesondere als Mittel für die äußere Anwendung, insbesondere als kosmetisches Mittel, wobei die Verwendung als Mittel zur Hautpflege besonders bevorzugt wird. Auch denkbar ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als therapeutisches Mittel, insbesondere zur äußeren Anwendung.
Die äußere Anwendung erfolgt dabei so, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit einer wässrigen Phase, bevorzugt mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung, die ggf. weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe enthalten kann, angefeuchtet oder darin gelöst wird. Je nach Flüssigkeitsmenge und Löslichkeit des Trägermaterials das verwendet wird, kann die Zusammensetzung vollständig unter Bildung einer Lösung aufgelöst werden, unter Bildung eines Gels zerfallen oder bei vernetzten und unlöslichen Ausführungsformen unter Erhalt ihrer Form quellen. Wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer größeren Wassermenge gelöst, handelt es sich in der Regel um eine Badeanwendung und diese Anwendung ist erfindungsgemäß in der äußeren Anwendung enthalten. Bevorzugt erfolgt die Anwendung jedoch so, dass die Zusammensetzung mit einer kleinen Menge Wasser oder einer Wirk- und/oder Hilfsstofflösung unter Bildung einer Lösung, eines Gels oder einer gequollenen Matrix bzw. Schicht direkt auf der Haut, z. B. am Anwendungsort direkt oder in der Handinnenfläche befeuchtet wird und anschließend entweder direkt dort oder von dort auf die zu behandelnde Körperpartie aufgetragen und dort verrieben, einmassiert, aufgetragen oder aufgelegt wird.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Kombination, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sowie mindestens eine wässrige Lösung, die ggf. einen oder mehrere weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe enthält, in einer zusammengehörenden, räumlichen Anordnung (Anwendungspaket, Set, Kit-of-Parts etc.). Die äußere Anwendung kann direkt durch den Endverbraucher erfolgen oder aber im Rahmen eines professionellen Behandlungskonzeptes, z. B. in Wellness-/Kosmetik- Behandlungen und/oder therapeutischen Behandlungen zur Anwendung gelangen.
BEISPIELE:
BEISPIEL 1 :
Schnell-lösliche Zusammensetzung aus Polysaccharid-!" räger mit Vitamin C-Derivat und einem Enzym als Freisetzungsagens
Herstellung der Zusammensetzung:
2,0 g Na-Alginat (Satialgine US 3001 )
0,2 g Ascorbylglucosid
10 g Glucoamylase (Novozym 300 GL; 10-40 %)
87,8 g RO-Wasser (entsalztes Wasser, Reverse Osmose)
Das Alginatpulver wird mittels eines Mixers ins RO-Wasser eingearbeitet bis eine homogene Mischung entsteht. Danach wird das Ascorbylglucosid untergerührt. Die Suspension wird ggf. anschließend mit Salzsäure auf einen pH Wert von 4-5 eingestellt und auf < 4 0C gekühlt. In die gekühlte Suspension wird innerhalb < 8 Sekunden die Enzymlösung (Glucoamylase) eingemischt.
Die Suspension wird anschließend in Formen gegossen, bei Temperaturen < -10 0C gefroren, aus den Formen gelöst und anschließend der Gefriertrocknung unterworfen.
BEISPIEL 2:
Schnell-lösliche Zusammensetzung aus Polysaccharid-Träger mit Hilfsstoffen, Vitamin C- Derivat und einem Enzym als Freisetzungsagens
Herstellung der Zusammensetzung:
2,0 g Na-Alginat (Satialgine US 3001 ) 0,2 g Ascorbylglucosid 4,0 g Capryl-Capronsäure-Triglycehde 10 g Glucoamylase (Novozym 300 GL; 10-40 %) 85,8 g RO-Wasser (entsalztes Wasser, Reverse Osmose)
Das Alginatpulver wird mittels eines Mixers ins RO-Wasser eingearbeitet bis eine homogene Mischung entsteht. Danach werden das Ascorbylglucosid und die Triglyceride untergerührt. Die Suspension wird ggf. anschließend auf einen pH Wert von 4-5 eingestellt und auf < 4 0C gekühlt. In die gekühlte Suspension wird innerhalb < 8 Sekunden die Enzymlösung (Glucoamylase) eingemischt. Die Suspension wird anschließend in Formen gegossen, bei Temperaturen < -10 0C gefroren, aus den Formen gelöst und anschließend der Gefriertrocknung unterworfen.
BEISPIEL 3:
Rehydratisierbare, gelbildende Zusammensetzung aus Polysaccharid-Träger mit Hilfsstoffen, Vitamin C-Derivat und einem Enzym als Freisetzungsagens
Herstellung der Zusammensetzung:
1 ,7 g Na-Alginat (Satialgine US 3001 )
0,4 g Natrium-Carboxymethylcellulose
0,2 g Ascorbylglucosid
0,4 g Squalan
0,1 g PPG-15 Stearyl Ether
0,1 g PEG-40 Sorbitan Peroleate
0,2 g Viskosefasern (Rayon) 10 g Glucoamylase (Novozym 300 GL; 10-40 %)
86,9 g RO-Wasser (entsalztes Wasser, Reverse Osmose)
Das Alginatpulver und die Carboxymethylcellulose werden mittels eines Mixers ins RO- Wasser eingearbeitet bis eine homogene Mischung entsteht. Danach werden das Ascorbylglucosid und die Hilfsstoffe Squalan, PPG-15 Stearylether und PEG-40 Sorbitanperoleat untergerührt sowie anschließend die Rayonfasern homogen eingemischt. Die Suspension wird ggf. anschließend mit Salzsäure auf einen pH Wert von 4-5 eingestellt und auf < 4 0C gekühlt. In die gekühlte Suspension wird innerhalb < 8 Sekunden die Enzymlösung (Glucoamylase) eingemischt.
Die Suspension wird anschließend in Formen gegossen, bei Temperaturen < -10 0C gefroren, aus den Formen gelöst und anschließend der Gefriertrocknung unterworfen. Ggf. werden die so erhaltenen gefriergetrockneten Zusammensetzungen einer mechanischen Nachbearbeitung wie Laminieren, Schneiden, Stanzen, Verpacken u.a. unterzogen.
BEISPIEL E
Anwendung der Zusammensetzungen aus Beispiel 1-2
Die gefriergetrockneten Zusammensetzungen aus den Beispielen 1 und 2 werden unmittelbar vor der topischen Anwendung mit einer wässrigen Phase, bevorzugt Wasser, Thermalwasser oder einer Wirkstoff lösung, die ggf. weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe enthalten kann, angefeuchtet bzw. darin gelöst. Dies kann entweder in einem geeigneten Behältnis oder in der Handinnenfläche erfolgen. Nach Befeuchten der Zusammensetzung wird die sich bildende Lösung bzw. das sich bildende Gel auf die zu behandelnde Region aufgetragen und dort verrieben oder einmassiert.
BEISPIEL 5:
Anwendung der Zusammensetzungen aus Beispiel 3
Die gefriergetrockneten Zusammensetzungen aus dem Beispiel 3 werden unmittelbar vor der topischen Anwendung mit einer wässrigen Phase, bevorzugt Wasser, Thermalwasser oder einer Wirkstofflösung, die ggf. weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe enthalten kann, angefeuchtet bzw. darin gelöst. Dies kann entweder in einem geeigneten Behältnis oder in der Handinnenfläche oder aber bevorzugt direkt auf der gewünschten topischen Applikationsregion erfolgen. Nach Befeuchten der Zusammensetzung wird die sich bildende Lösung bzw. das sich bildende Gel ggf. auf die zu behandelnde Region aufgetragen und dort verrieben oder einmassiert.

Claims

STABILISIERTE WIRKSTOFFZUSAMMENSETZUNGPATENTANSPRÜCHE:
1. Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Trägermaterial und mindestens einen Wirkstoff, der in stabilisierter Form vorliegt, sowie mindestens ein Agens zur Bildung des Wirkstoffes aus der stabilisierten Form bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung durch Gefriertrocknung erhalten wird.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , worin das Trägermaterial hydrophil ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Trägermaterial mindestens ein Hydrokolloid umfasst.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Trägermaterial aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus: Polysacchariden, Glucosaminoglycane, Proteinen und synthetischen Polymeren.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der stabilisierte Wirkstoff ein Wirkstoffprecursor und/oder Wirkstoffderivat ist.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus: Vitaminen, Duftstoffen, Aromen, pharmakologischen Wirkstoffen und kosmetischen Wirkstoffen.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der stabilisierte Wirkstoff ein Vitaminderivat ist.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Agens zur Bildung des Wirkstoffes aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus: Katalysatoren, Säuren, Basen und Redoxmitteln.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das Agens zur Bildung des Wirkstoffes aus Enzymen ausgewählt ist.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die mindestens einen Hilfsstoff enthält.
1 1. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, in der eine homogene Verteilung der Inhaltsstoffe in einer Matrix des Trägermaterials vorliegt.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , enthaltend: mindestens 10 Gew.-% Trägermaterialien, mindestens 0,01 Gew.-% stabilisierte Wirkstoffe mindestens 0,0001 Gew.-% Agentien zur Bildung des Wirkstoffes bei Zutritt einer wässrigen Phase,
0 bis 80 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe, sowie weniger als 10 Gew.-% Wasser, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, erhältlich durch ein Verfahren, das die Schritte umfasst: a) Herstellen einer wässrigen Lösung oder Suspension, die mindestens ein Trägermaterial, mindestens einen stabilisierten Wirkstoff sowie mindestens ein Agens zur Bildung des Wirkstoffes sowie gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe enthält, b) Giessen der Lösung oder Suspension in eine Form, c) Gefrieren der Lösung oder Suspension in der Form und d) Gefriertrocknung der gefrorenen Lösung oder Suspension.
14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, die als Formkörper vorliegt.
15. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 als kosmetisches Mittel.
16. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels.
17. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur äußeren Anwendung.
18. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 17, die das Befeuchten der Zusammensetzung mit einer wässrigen Phase und das Auftragen der befeuchteten Zusammensetzung auf die Haut oder das Haar umfasst.
19. Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Trägermaterial und mindestens einen kosmetischen oder pharmazeutischen Wirkstoff, der in stabilisierter Form vorliegt, sowie mindestens ein Agens zur Bildung des Wirkstoffes aus der stabilisierten Form bei Zutritt einer wässrigen Phase zur Zusammensetzung.
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