DE69821346T2

DE69821346T2 - Partikelförmiger gelträger für topisch applizierte aktive substanzen

Info

Publication number: DE69821346T2
Application number: DE69821346T
Authority: DE
Inventors: Pascal Delrieu; Li Ding
Original assignee: Kobo Products Inc
Current assignee: Kobo Products Inc
Priority date: 1997-05-02
Filing date: 1998-05-01
Publication date: 2004-11-11
Anticipated expiration: 2018-05-02
Also published as: JP2001524123A; JP2007176945A; CA2289041A1; JP2007145859A; EP0979066B1; ES2218828T3; EP0979066A2; JP3972372B2; DE69821346D1; WO1998050000A2; WO1998050000A3; US5961990A

Description

Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft ein neues kosmetisches oder dermatologisches Zufuhrsystem mit einer Vielzahl von Anwendungen zur Zuführung von topisch auf die Haut applizierten Wirkstoffen, Verfahren zur Herstellung derartiger Zufuhrsysteme und kosmetische oder dermatologische Formulierungen, in welche die Zufuhrsysteme eingebracht werden können. Von besonderem Interesse sind kosmetische Mehrphasen-Formulierungen, wie Gele, Cremes und Lotionen.
Eine Schwierigkeit bei bekannten kosmetischen Zufuhrsystemen ist diejenige des Schützens labiler Verbindungen vor einer verfrühten Reaktion. Darüber hinaus ist es bekannt, dass bestimmte biologisch aktive Substanzen, z. B. alpha-Hydroxysäuren, der Haut durch Verbessern der Weichheit und des Aussehens der Haut nützen. Jedoch neigen viele derartige Wirkstoffe dazu, eine Reizung zu verursachen, weil sie, wenn die örtliche Konzentration zu hoch ist, das Vermögen haben, tief durch das Stratum corneum bzw. die Hornhaut zu empfindlicherem, lebendigem Gewebe einzudringen. Folglich besteht ein Bedarf für ein Zufuhrsystem, welches Wirkstoffe von einem Formulierungs-Exzipienten oder -Hilfsstoff trennen und eine gesteuerte Freisetzung der Wirksubstanzen am Punkt der Applikation vorsehen kann. Es wäre ebenfalls vorteilhaft, ein Zufuhrsystem für Wirkstoffe vorzusehen, welches eine lokalisierte Konzentration von Wirkstoffen am Zufuhrpunkt, zum Beispiel an der Hautoberfläche, gestattet.
Eine Vorgehensweise hinsichtlich Wirkstoffen besteht in deren Bindung an Trägermoleküle, um einen Komplex vorzusehen, welcher in kosmetischen Präparationen stabil bleiben wird. Wenn der Komplex auf die Haut appliziert wird, wird der Wirkstoff aus dem Zufuhrsystem freigesetzt oder dissoziiert und wird in die Haut absorbiert, um den gewünschten Effekt vorzusehen. Solche Systeme sind auf dem Fachgebiet bekannt, aber sie versagen darin, die Wirkstoffe angemessen von Formulierungsbestandteilen zu trennen. Ebensowenig sehen sie einen Weg zur Konzentrierung der Zufuhr von Wirkstoffen an einer gewünschten Stelle, zum Beispiel der Hautoberfläche, vor. Ein anderes Problem, dem man bei der Zufuhr von Wirkstoffen an die Haut begegnet, besteht darin, dass sie in unerwünschter Weise mit dem Zufuhrsystem selbst reagieren können. Kosmetische Wirkstoffe können in Suspensionen und Formeln als kosmetische Präparate stabilisiert werden. Allerdings erfordert die Formulierung der derartig stabilisierten Wirkstoffe erhöhte Temperaturen und das Variieren von pH-Spiegeln, was den Wirkstoff modifizieren und Stabilitätsprobleme mit der Formulierung verursachen kann.
Polyphenole, wie Procyanidinoligomere, sind gute Beispiele von labilen Wirkstoffen, welche bekanntermaßen in unerwünschter Weise in einer Reaktion mit üblichen Komponenten vieler kosmetischer Formulierungen polymerisieren. Polyphenole schließen Katechine ein, welche botanisch abgeleitete antioxidierende Polyphenole sind, extrahiert aus Traubenkernen, grünem Tee und anderen holzigen Pflanzen. Katechine sind nützlich zum Abfangen freier Radikale in Anti-Alterungs-Formulierungen, um Schutz vor den Wirkungen von ultraviolettem Licht zu bieten.
Ein mehrschichtiges, teilchenförmiges Zufuhrsystem für diese und andere Wirkstoffe, und für die gesteuerte systemische Freisetzung von Arzneistoffen, wird von Samain et al. im U.S.-Patent Nr. 5 151 264 gelehrt. Samain et al. offenbaren, was sie als "biomimetische" Träger beschreiben, umfassend einen absorbierenden, festen Kern aus modifizierter Stärke und einen äußeren Phospholipid-Überzug, der eine typische Zellmembran nachahmt, um die Auslösung der körpereigenen Verteidigungsmechanismen gegen das Eindringen von Fremdpartikeln zu vermeiden. Obwohl die Mehrschicht-Teilchen von Samain et al. für viele Anwendungen sehr effektiv sind, wäre es wünschenswert, dass ein Zufuhrsystem vorliegt, welches zusätzliche Optionen zur Freisetzung des Wirkstoffs an Zufuhrpunkt oder -zone vorsieht und welches eine schnellere Freisetzung an der Hautoberfläche gestattet, als dies aus Samain's formstabilen, Festkern-Teilchen möglich ist.
Zufuhrsysteme für aktive Substanzen mit biologischer oder kosmetischer Aktivität, hierin "Wirkstoffe", können entweder Systeme mit verzögerter Freisetzung oder gesteuerter Freisetzung sein. Systeme mit verzögerter Freisetzung setzen den Wirkstoff vom Moment der Formulierung an kontinuierlich frei. Der zuzuführende Wirkstoff ist innerhalb einer Matrix eingebettet, deren Diffusionskoeffizient so niedrig ist (zum Beispiel niedriger als bei Wasser), dass der Wirkstoff langsam aus der Matrix freigegeben wird. Dieser Typ von System mit kontinuierlicher Freisetzung ist für kosmetische Formulierungen nicht geeignet, weil die konstante Freisetzung des Wirkstoffs nach Formulierung des Systems, zum Beispiel zu einer kosmetischen Creme, Instabilität erzeugt, welche die Lagerbeständigkeit und Wirksamkeit beeinflußt. Im Gegensatz dazu setzen Systeme mit gesteuerter Freisetzung den Wirkstoff nach Anregung durch ein besonderes Ereignis frei. Der Wirkstoff ist chemisch oder physikalisch an eine Matrix in einem System mit gesteuerter Freisetzung gebunden und wird anschließend freigegeben, wenn diese Bindung durch ein äußeres Ereignis zerstört wird. Bei den Mehrschicht-Teilchen von Samain et al. ist der aktive Bestandteil zum Beispiel mittels Ionenbindung an das Teilchen gebunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs wird durch das Zusammentreffen mit der Hautfeuchtigkeit eingeleitet, welche eine relativ niedrige Ionenstärke besitzt.
Gelbildende Polymere sehen ein Zufuhrsystem durch Bilden einer Matrix vor, in welcher aktive Substanzen eingeschlossen werden können. Ein Beispiel eines gelbildenden Polymers ist Agar, ebenfalls bekannt als "Agar-Agar", ein Polysaccharid, welches häufig als Medium für Elektrophorese und Chromatographie verwendet wird. Es ist bekannt, dass Agar zu Kügelchen verschiedener Größen zur Zufuhr von Wirkstoffen, wie pharmazeutischen Arzneimitteln oder sogar biologischen Zellen, geformt werden kann. Ein Problem mit Agarkügelchen besteht darin, dass sie ein System mit verzögerter Frei setzung bilden, welches, wie obenstehend beschrieben, für kosmetische Anwendungen nicht geeignet ist, weil die Freisetzung der Wirkstoffe bei der Formulierung beginnt.
2. Beschreibung des betroffenen Fachgebiets
Cini et al., U.S.-Patent Nr. 5 457 093, offenbart eine Gelformulierung mit verzögerter Freisetzung zur Zuführung von Wachstumsfaktoren an Wundstellen, speziell ophthalmische Wunden. Es werden verschiedene Polysaccharidgele, einschließlich Agar, verwendet. Cini's Gele sind nicht zur Formulierung zu Kosmetika beabsichtigt und würden sich vermutlich auflösen oder dispergieren und dabei versagen, ihre Wirkstoffe zu schützen, wenn sie einer Mischung mit einem kosmetischen Vehikel von wäßriger Phase unterzogen werden. Die Wirkstoffe werden kontinuierlich aus dem Gel von dem Moment ab freigesetzt, an dem das Gel in eine kosmetische Formulierung, welche eine wäßrige Phase enthält, eingebracht wird. Folglich können Cini's Gelformulierungen nicht in kosmetischen Emulsionen verwendet werden, von welchen gefordert wird, signifikante Haltbarkeitsdauern aufzuweisen.
Modi, U.S.-Patent Nr. 5 417 982, offenbart ein Zufuhrsystem mit gesteuerter Freisetzung, worin eine Polymer-Gelmatrtix, aufgebaut aus zwei wasserlöslichen Polymeren, in Mikrokügelchen eingebracht wird. Die biologische Zersetzung der Mikrokügelchen-Matrix sieht ein orales oder Injektions-Zufuhrsystem mit gesteuerter Freisetzung zur inneren oder systemischen Verabreichung therapeutischer Dosen an Proteinen oder Polypeptiden vor. Modi's System ist offensichtlich nicht für eine topische Zuführung und Freisetzung von Wirkstoffen beabsichtigt, und wäre dafür nicht geeignet.
Rencher, U.S.-Patent 5 314 915, sieht ein lokales Zufuhrsystem für Betäubungsmittel vor, umfassend ein Polymergemisch aus Natriumcarboxymethylcellulose und Xanthan-Gummi oder Natriumalginat. Rencher's Formulierung ist eher ein klebendes oder zahnendes bzw. anhaftendes Gel von kontinuierlicher Phase, denn teilchenförmig zu sein, und stellt kein Zufuhrsystem bereit, welches die Einbringung von Wirkstoffen in eine kosmetische oder pharmazeutische Formulierung bei guter Trennung des Wirkstoffs von der Formulierung erleichtern wird. Rencher's System von kontinuierlicher Phase schützt jedwede adsorbierte Wirkstoffe nicht, wenn es in eine kosmetische Creme oder Lotion, welche eine wäßrige Phase enthält, eingebracht wird.
Yarosh, U.S.-Patent 5 077 211, offenbart die Zuführung von DNA-Reparaturenzymen in aktiver Form an lebende Säugerzellen in situ durch Einbringen gereinigter Enzyme in Liposomen, welche in Medien verdünnt und den Zielzellen zugesetzt werden. Die DNA-Enzyme sind berichtetermaßen topisch und andernorts aktiv, um Zell-Schäden zu korrigieren, wobei die Erzeugung von gesundem Gewebe zum Ersatz gealterter oder beschädigter Haut stimuliert wird. Yarosh's Liposomen werden durch Rehydratisieren von Lipidgemisch-Filmen mit einer konzentrierten, gepufferten, wäßrigen Lösung des Enzyms, Schütteln bzw. Bewegen, Schallbehandeln. und Abtrennen der gewünschten Liposomen-Kügelchen hergestellt. Die verwendeten Lipidmischungen basieren auf Phosphatidylcholin (Lecithin) als Hauptbestandteil, mit Dicetylphosphat oder Stearylamin als sekundäre Bestandteile und mit Cholesterol als wahlweisem tertiären Bestandteil, siehe Beispiele 3 und 4.
Nach Yarosh werden die Liposomen, scheinbar bei Raumtemperatur, für eine topische Applikation, scheinbar unter Laborbedingungen, in Polyglycolgele eingebracht. Eine Betrachtung von Yarosh's Zuführungsvehikeln legt nahe, dass sie, wenngleich sie für einen Test im Laboratorium angemessen sein können, für kommerzielle Anwendungen nicht geeignet wären.
Yarosh, U.S.-Patent Nr. 5 352 458 und Kripke et al., U.S.-Patent Nr. 5 302 389, offenbaren jeweils die Verwendung von Yarosh's DNA-Reparaturenzymen, hergestellt gemäß Yarosh '211, für die Verstärkung der Bräunung durch Stimulieren einer gesteigerten Melanin-Produktion bzw. für die Unterdrückung der UV-induzierten T-Zell-Immunantwort und der damit assoziierten Rötung, Schmerzhaftigkeit bzw. Empfindlichkeit und Entzündung.
In deutlicher Weise könnten signifikante Vorteile aus einer kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierung, aufweisend einen Träger zur Zuführung derartiger DNA-Reparatur- oder anderer Enzyme in aktiver Form, für eine topische Applikation auf die Haut durch Verbraucher mit oder ohne professionelle Überwachung erhalten werden. Die Schwierigkeit besteht darin, dass Enzyme labil sind und einer Denaturierung durch Formulierungstemperaturen oder pH-Bedingungen oder durch Reaktion mit kosmetischen Vehikeln während längeren Dauern der Lageraufbewahrung, welche in den Herstellungs- und Verteilungsketten für Kosmetika und Pharmazeutika normal sind, unterliegen.
Weder die von Yarosh beschriebenen Liposomen noch das Liposomengel scheinen einen ausreichenden Schutz gewähren zu können, um zu gestatten, dass Yarosh's oder andere Enzyme in Verbraucher-Kosmetikprodukte wie Cremes, Lotionen oder Gele mit angemessener Stabilität formuliert werden können. Die erhöhten Verarbeitungstemperaturen, Dispergiermittel und die verlängerte Haltbarkeit, welche erforderlich sind, können nicht nur die Enzyme sondern auch ihre Liposomenträger zersetzen oder denaturieren, was zu einer unannehmbaren Abtrennung, Aktivitätsverlust und dergleichen führt.
Es besteht folglich ein Bedarf nach einem ästhetischen kosmetischen Träger für topisch applizierte Wirkstoffe, welcher labile Wirkstoffe, wie botanische Extrakte, entschuppende Enzyme und dergleichen, schützen und derartige Mittel in aktiver Form an die Haut zuführen kann, während er zur Formulierung zu herkömmlichen kosmetischen Vehikeln geeignet ist. Es gibt weitere Anforderungen für kosmetische und pharmazeutische Zufuhrsysteme, welche die Trennung des Wirkstoffs von Formulierungsbestandteilen bieten und welche diese Trennung über typische Formulierungsverfahren hinweg aufrecht erhalten können, insbesondere denjenigen, welche zur Vorsehung von Emulsionen und für Zufuhrsysteme erfordert werden, die eine gesteuerte Freisetzung von Wirkstoffen an einem Zuführungspunkt vorsehen und vorzugsweise ebenfalls die lokalisierte Konzentration von Wirkstoffen am Zuführungspunkt gestatten.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung, wie beansprucht, sieht beabsichtigtermaßen eine Abhilfe für das Problem des Bereitstellens eines Zufuhrsystems zur Zufuhr von labilen und anderen Wirkstoffen an die Haut oder eine andere Körperoberfläche für die topische Applikation in einer kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierung vor. Sie löst darüber hinaus Probleme der Zuführung von Wirkstoffen, welche in unerwünschter Weise mit dem Zufuhrsystem selbst reagieren können, wobei der Wirkstoff beschädigt oder Stabilitätsprobleme bei der Formulierung verursacht werden.
Folglich sieht die Erfindung ein schützendes kosmetisches teilchenförmiges Gelzufuhrsystem für einen topisch applizierten Wirkstoff vor, umfassend diskrete Gelteilchen, gebildet aus:

a) einem Agargel; und
b) einem in dem Agargel dispergierten, zurückhaltenden Polymer, wobei das zurückhaltende Polymer ein Molekulargewicht von mindestens 50.000 Daltons besitzt, um ein Entweichen des zurückhaltenden Polymeren aus dem Agargel zu verhindern, mit Retentionsgruppen zur Bindung des Wirkstoffs an das zurückhaltende Polymer zur Retention in den Gelteilchen, welches in einem ausreichenden Anteil vorliegt, um eine wirksame Menge des Wirkstoffs zuzuführen;

Vorzugsweise werden Wirkstoffmoleküle an die Retentionsgruppen des zurückhaltenden Polymeren gebunden, und das zurückhaltende Polymer besitzt ein durchschnittliches Molekulargewicht von mindestens 100.000 Daltons. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen der Wirkstoff und die Retentionsgruppen beide polare Gruppen und sind von entgegengesetzter Polarität, wodurch der Wirkstoff ionisch an die Retentionsgruppen binden kann. Ein geeignetes zurückhaltendes Polymer ist wasserlöslich und besitzt ein Polysaccharid-Grundgerüst, substituiert mit stark kationischen, quaternären Ammoniumgruppen, welche als Retentionsgruppen für eine Auswahl von Wirkstoffen wirken können. Die kationischen Ammoniumgruppen sind in der Lage, stabile ionische Bindungen mit anionischen Wirkstoffen zu bilden, wobei die Bindungen zur Freisetzung des Wirkstoffs nach einer topischen Applikation der ihn enthaltenden kosmetischen Zusammensetzung zerbrochen werden können.
Einige geeignete, ionisch bindbare Wirkstoffe sind Antioxidantien, z. B. Vitamin C (Ascorbinsäure), botanische abgeleitete Polyphenole, Procyanidinoligomere, Freiradikalfänger und topisch aktive Enzyme. Erwünschte nichtionische Wirkstoffe, zum Beispiel Vitamin E (alpha-Tocopherol), können an Lipidgruppen auf bevorzugten zurückhaltenden Polymeren durch hydrophobe Wechselwirkung binden. Obgleich Agar ein besonders bevorzugtes gelbildendes Mittel ist, können andere gelbildende Mittel, welche den Anforderungen der Erfindung genügen, verwendet werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfassen der Wirkstoff und die Retentionsgruppen beide lipophile Gruppen, wodurch der Wirkstoff lipophil an die Retentionsgruppen binden kann.
Die Erfindung sieht somit ein Zufuhrsystem für die Zuführung von Wirkstoffen an die Haut vor, wobei eine oder mehrere Wirkstoffe innerhalb eines komplexierten Agar-Kügelchen eingeschlossen sind, welches, zusätzlich zu dem Agar, ein zurückhaltendes Polymer enthält, an welches der Wirkstoff bindet und von welchem er nicht freigesetzt wird, bis er eine Zielumgebung erreicht. Die Agar-Komplex-Kügelchen können in verschiedenen Größen gebildet werden, um Wirkstoffe, einschließlich pharmazeutischen Arzneimitteln oder sogar biologischen Zellen, an die Haut zuzuführen, und können als weiche, zerdrückbare Kügelchen auf die Haut appliziert werden.
Viele erwünschte Wirkstoffe, welche in einem Agargel eingeschlossen sind, laufen mit der Zeit aus, speziell wenn sie in einem wäßrigen Vehikel aufbewahrt werden. Im Gegensatz dazu besitzt das zurückhaltende Polymer ein ausreichendes Molekulargewicht, zum Beispiel 100000 Dalton oder mehr, um zu verhindern, dass es aus der Agarmatrix freigesetzt wird, so dass der Wirkstoff, welcher an das Polymer gebunden ist, nicht aus dem Agarkügelchen freigesetzt wird. Die gebildeten Agarkügelchen sind vorzugsweise weich genug, um auf der Haut während der normalen Applikation einer kosmetischen Formulierung zerdrückt zu werden.
Die Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Herstellung von Agargelteilchen vor, umfassend die Schritte:

a) Auflösen von Agar in Wasser, das auf eine ausreichende erhöhte Temperatur erwärmt worden ist, um das Agar zu lösen, in einem Verhältnis von Agar zu Wasser, das wirksam ist, bei niedrigeren Temperaturen ein Gel zu bilden; und
b) mechanisches Dispergieren der Agarlösung in einer kalten hydrophoben Flüssigkeit, welche mit der Agarlösung unmischbar ist, gehalten bei einer Temperatur unterhalb des Agar-Gelierungspunktes; mit der Verbesserung, dass ein wasserlösliches zurückhaltendes Polymer in die Agarlösung einbezogen wird, wobei die Tropfen zu Gelkügelchen geformt werden, welche das zurückhaltende Polymer ein schließen.

Vorzugsweise, obwohl nicht notwendigerweise, wird die heiße Agarlösung auf einer Zwischentemperatur oberhalb des Gelierungspunktes der Agarlösung vor der Durchführung des Schrittes b) gehalten. In einer bevorzugten Ausführungsform, welche einfach und wirtschaftlich auszuführen ist, wird die Agar/zurückhaltendes-Polymer-Lösung mechanisch in der kalten hydrophoben Flüssigkeit durch Verwenden eines rotierenden Rührers dispergiert. Unter Anwendung dieses Verfahrens kann die Gelkügelchen-Größe durch Wählen der Rotationsgeschwindigkeit des Rührers gesteuert werden.
In einer alternativen Ausführungsform wird die Agar/zurückhaltendes-Polymer-Lösung mechanisch in der kalten hydrophoben Flüssigkeit durch Injektion durch eine Hohlnadel unter Bildung von Tropfen dispergiert, wobei die Nadel eine Innenabmessung besitzt, welche zur Vorsehung einer gewünschten Gelkügelchen-Größe gewählt ist.
Ein Vorteil der Anwendung eines Kühlschrittes besteht darin, dass temperaturempfindliche Wirkstoffe mit der gekühlten Agar-zurückhaltendes-Polymer-Lösung vor dem Schritt b) vermischt werden können, wodurch die für Schritt a) erforderlichen höheren Temperaturen vermieden werden. Andere Wirkstoffe können in Schritt a) beigemischt werden. Auf jedem der beiden Wege wird der Wirkstoff wirksam in die Gelkügelchen eingebracht, wo er vor möglicherweise schädigenden kosmetischen oder pharmazeutischen oder sonstigen Bestandteilen, mit denen die Kügelchen formuliert sein können, geschützt werden wird und verfügbar ist, um durch Zerdrücken der Kügelchen auf der Haut topisch zugeführt zu werden.
Während hierin auf die Haut als ein Zufuhrziel für Wirkstoffe bezug genommen wird, wird man davon ausgehen, dass Nägel, Haar, Mund, Zähne, Wundgewebe oder andere zugängliche endogene Körperoberflächen gleichermaßen angezielt werden können, abhängig vom Wirkstoff und dem Kosmetik- oder Arzneimittel-Vehikel, in welches die Kügelchen formuliert werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Einige veranschaulichende Ausführungsformen der Erfindung und der betrachtete beste Weg zur Ausführung der Erfindung werden nachstehend ausführlich unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, worin:
1 eine schematische Ansicht einer Ausführungsform des kosmetischen Gelteilchen-Trägers gemäß der Erfindung, welcher die Form eines Agarkügelchens einnimmt, ist;
2 eine schematische Ansicht ist, welche mehrere der in 1 gezeigten Agarkügelchen zeigt, welche auf der Haut eines Anwenders zerdrückt werden;
3 eine schematische Wiedergabe eines Verfahrens des Stands der Technik zur Herstellung von Agargelkügelchen ist;
4 ein Block-Flußdiagramm eines Verfahrens zur Herstellung von Agar-Polymer-Komplex-Kügelchen gemäß der Erfindung ist; und
5 ein Block-Flußdiagramm eines anderen Verfahrens zur Herstellung von Agar-Polymer-Komplex-Kügelchen gemäß der Erfindung ist.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Alle in dieser Beschreibung angegebenen Teile und Verhältnisse beziehen sich auf Gewicht oder Gewicht-pro-Gewicht, es sei denn es ist anderslautend angeben.
Unter Bezugnahme auf die 1 und 2 umfasst eine besonders bevorzugte Ausführungsform des teilchenförmigen kosmetischen Gelträgers relativ kleine Agarteilchen oder Agarkügelchen 10, aufweisend eine durchschnittliche Teilchengröße, welche in Millimetern gemessen wird. Die Teilchen sind klein genug für eine kosmetische Verwendung und überschreiten vorzugsweise nicht durchschnittlich 10 mm Durchmesser, sind aber nicht so klein, dass sie die Haut oder Hautporen penetrieren. Vorzugsweise umfasst das schützende kosmetische teilchenförmige Gelzufuhrsystem diskrete selbsttragende Gelteilchen mit einer durchschnittlichen Größe von 50 Mikrometer bis 10 mm, welche im wesentlichen in Wasser bei 25°C unlöslich sind und ein polymeres Gel bilden. Ein Minimumdurchmesser beträgt durchschnittlich etwa 0,05 mm (50 Mikrometer). Ein bevorzugter Bereich von Teilchengrößen beläuft sich auf etwa 0,1 bis 3,0 mm durchschnittlichen Durchmesser, wobei ein weiter bevorzugter Bereich sich auf etwa 0,25 mm bis etwa 1 mm durchschnittlichen Durchmesser beläuft.
Bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Teilchen ergeben eine gut-fokussierte Größenverteilung, so dass es bevorzugt wird, dass mindestens 80 Prozent der Teilchen, weiter bevorzugt 90 Prozent der Teilchen innerhalb einer gewünschten durchschnittlichen Teilchengrößen-Klammer liegen, welche sich bis zu etwa 30 Prozent auf jeder Seite eines angezielten Mittelwerts reicht. Falls gewünscht, kann für besondere Anwendungen ein einheitlicheres Produkt durch Maschen-Filtration erhalten werden.
Die Agarkügelchen 10 sind Komplexe einer kontinuierlichen Phase aus Agargel 12 in einer selbsttragenden festen oder halbfesten Form mit einem zurückhaltenden Polymer 14. Über jede Agarperle 10 hinweg ist ein wasserlösliches, vorzugsweise polares, zurückhaltendes Polymer 14, vorzugsweise ein quaternisiertes kationisches Polymer, wie Polyquaternium 24 oder Steardimonium-Hydroxyethylcellulose, statistisch verteilt. Das zurückhaltende Polymer 14 ist im Agargel 12 so eingeschlossen, dass es nicht ohne weiteres daraus ausgelaugt oder anderweitig freigesetzt wird, solange das Kügelchen 10 seine Unversehrtheit beibehält. Die Agarkügelchen 10 können als ein kosmetisches Zufuhrsystem für verschiedene Wirkstoffe 16 dienen, welche an das zurückhaltende Polymer 14 gebunden sind, zum Beispiel Ascorbinsäure, Milchsäure oder Papain, oder sie können, alternativ dazu, an sich selbst, ohne irgendeinen weiteren Wirkstoff, nützlich sein, um beispielsweise ein eingeschlossenes zurückhaltendes Polymer abzugeben, wie Hyaluronsäure, einen Feuchtmacher, welcher kosmetische oder andere Wirkstoffeigenschaften von sich aus aufweist. Es gibt zahlreiche mögliche alternative Substanzen oder Materialien für die angegebenen, bevorzugten Ausführungsformen für das Agargel 12, das zurückhaltende Polymer 14 und den Wirkstoff 16, von denen einige hierin nachstehend dargestellt werden. Andere werden dem Fachmann offensichtlich sein.
Wie schematisch in der 2 nahegelegt, können Agarkügelchen 10 auf der Haut manuell zerdrückt werden, vorzugsweise durch eine gewöhnliche Verteilungs- oder Massagewirkung mittels eines oder mehrerer Finger 18 des Anwenders (oder Hände oder äquivalente andere Körperteile oder Geräte), was die Oberfläche der Agarkügelchen 10 vergrößert und das zurückhaltende Polymer 14 in Kontakt mit der Hautoberfläche bringt, wo normale Hautbestandteile den Wirkstoff 10 aus dem zurückhaltenden Polymer 14 freisetzen können, wodurch es ihm gestattet wird, in die äußeren Schichten der Hornhaut-Hautzellen 20 zu permeieren. In der 2 wurde die Größe der Hautzellen 20 zur Deutlichkeit übertrieben dargestellt.
Das fortgesetzte Verteilen und Massieren durch die Finger des Anwenders 18 verteilt den Agargelkomplex, mit dem zurückhaltenden Polymer 14, über die Hautoberfläche, wo es seine aktiven Eigenschaften, wie Befeuchtung, falls es welche besitzt, ausüben kann. Alternativ dazu, wenn das Polymer im wesentlichen inert ist, wird das Polymer, neben dem Agargel selbst, eines der üblichen Schicksale von kosmetischen Rückständen erleiden, von der Haut abgerieben oder abgewaschen zu werden oder absorbiert und enzymatisch abgebaut oder letztendlich, falls ausreichend inert, ausgeschieden zu werden.
Mehrere unterschiedliche physiko-chemische Wirkmechanismen sind verfügbar, um die Wirkstoffe 16 aus dem zurückhaltenden Polymer 14 freizusetzen, wenn das Polymer 14 der Hautumgebung durch Zerdrücken und Verteilen der Agarkügelchen ausgesetzt wird. Schweiß- und Talgdrüsen entlassen jeweils kontinuierlich Feuchtigkeit, welche mit verschiedenen ionischen Stoffen, insbesondere Natriumchlorid, bei geringer Stärke, und einem Gemisch von Lipiden mit Phospholipiden beladen ist. Die Agar-Polymer-Komplex-Kügelchen 10 der Erfindung sind ausreichend groß, dass sie normale Hautporen, Follikelöffnungen und dergleichen nicht penetrieren. Wenn das Agarkügelchenmaterial zerdrückt und auf der Haut verteilt wird, steigt dessen Oberflächenbereich, was eine vergrößerte Grenzfläche zwischen dem Gel-Polymer-Komplex und jedweder oberflächlicher Hautfeuchtigkeit oder Lipiden vorsieht, wodurch die graduelle Freisetzung des Wirkstoffs 16 eingeleitet wird.
Die Ionenstärke der Hautfeuchtigkeit kann ionische Bindungen mit dem zurückhaltenden Polymer 14 zerbrechen, was die Wanderung von ionischen Wirkstoffen 16 zu feuchten Bereichen der Haut fördert. Alternativ dazu kann die normale Azidität der Haut, pH von etwa 5,5, kationische Wirkstoffe 16 freisetzen, welche ionisch an das zurückhaltende Polymer 14 gebunden sind. Darüber hinaus können natürliche Hautlipide, wie Talg, lipophil gebundene Wirkstoffe freisetzen.
Wenn die Haut trocken ist, kann der Gel-Polymer-Komplex mit der Zeit durch die Hautfeuchtigkeits-Barriere hindurchwandern, welche durch die äußersten keratinösen Schichten der Hornhautzellen 20 und durch den lipophilen "Mörtel" in den interzellulären Räumen 22, welcher die Zellen 20 aneinanderbindet, aufgebaut ist, wobei er auf Feuchtigkeit und Lipide trifft, wodurch die Wirkstoffe freigesetzt werden. Eine solche Wirkung kann durch enzymatisches Lysieren des Gels oder Polymers gefördert werden. Der Umfang der Erfindung wird nicht durch das Vorstehende oder jedwede anderen Theorien oder in Betracht gezogenen Wirkungsmechanismus eingeschränkt, welche als Erklärung angegeben sind, sondern nur durch die beigefügten Patentansprüche. Was signifikant ist, ist dass die Erfindung ein Zufuhrsystem vorsieht, welches Wirkstoffe erfolgreich an die Hautoberfläche abgeben und, falls gewünscht, diese Wirkstoffe in kosmetischen oder anderen Vehikeln während der Formulierung oder Lagerung oder beidem schützen kann.
Einige in der Ausführung der Erfindung verwendbare Substanzen und Materialien werden in den folgenden Abschnitten beschrieben. Andere werden dem Fachmann offensichtlich sein.
Gelbildende Mittel: Ein besonders bevorzugtes gelbildendes Mittel zur Verwendung in der Ausführung der Erfindung ist Agar, ebenfalls bekannt als "Agar-Agar". Richtiger bezeichnet als "Agarose", welche die neutrale gelierende Fraktion von Agar ist (wobei die andere eine sulfatierte nicht-gelierende Fraktion "Agaropectin" ist), wird der Begriff "Agar" hierin nichtsdestoweniger im gleichen Sinn wie "Agarose" verwendet. Agar ist ein Beispiel eines gelbildenden Polysaccharids, welches häufig als ein Medium für Elektrophorese und Chromatographie verwendet wird. Agar ist unlöslich, wenn es als ein trockener Feststoff in Wasser bei niedrigen Temperaturen dispergiert wird, jedoch wird es bei Erwärmung auf Temperaturen über 70–90°C löslich und bildet beim Abkühlen ein Gel. Agar ist relativ kostspielig im Vergleich zu einigen anderen üblicherweise verwendeten Gelierungsmitteln, ist aber besonders gut zur Formulierung mit kosmetischen Vehikeln, speziell Zwei-Phasen-Cremes, Gelen und Lotionen, welche üblicherweise bei einer erhöhten Temperatur homogenisiert werden, geeignet. Agargele sind sowohl gegenüber pH als auch mäßigen Temperaturerhöhungen stabil. Überraschenderweise können bevorzugte Ausführungsformen von Agar-Polymerkomplex-Gelkügelchen unter Einsatz von Wässrigphasen-Bestandteilen und so hoher Temperaturen wie 80°C zu kosmetischen Cremes formuliert werden, ohne dass deren Unversehrtheit verloren geht und während die enthaltenen Wirkstoffe fortgesetzt geschützt werden. Agar-Gelkügelchen sind, sobald gebildet, stabil und schwierig in wäßrigen Medien, sogar bei erhöhten Temperaturen, zu lösen. Die Kügelchen der Erfindung sind somit ausreichend dauerhaft, um während der relativ kurzen Dauer bei erhöhter Temperatur, z. B. bis zu etwa 10 Minuten, welche für die Homogenisierung von Creme und anderen Emulsionen erforderlich ist, stabil zu bleiben, und sollten tatsächlich bis zu etwa 30 oder 40 Minuten lang stabil bleiben. Darüber hinaus sind ungelierte Agarlösungen bei so hohen Temperaturen wie 100°C stabil, was vorteilhaft für die Feststoff-Beladung ist, wobei gestattet wird, hohe Konzentrationen an Wirkstoff und zurückhaltendem Polymer zu lösen.
Allerdings sollte bei der Herstellung der Agar-Gelkügelchen oder deren Formulierung zu Kosmetika darauf geachtet werden, eine Aussetzung von wärmeempfindlichen Mitteln an übermäßige Wärme zu vermeiden, indem sie bei geringeren Temperaturen zugesetzt werden, indem die Kügelchen zu kosmetischen Formulierungen nach Emulgierung zugesetzt werden, oder indem eine Aussetzung von Kügelchen, welche derartige wärmeempfindlichen Wirkstoffe enthalten, lediglich während kurzer Zeitdauern, welche nicht-ausreichend sind, um eine Schädigung zu bewirken, erfolgt.
Während Agar ein besonders bevorzugtes Gel zur Verwendung in der Ausführung der Erfindung ist, können andere Gele, welche die Anforderungen der Erfindung erfüllen, verwendet werden. Derartige andere Gele sollten in der Lage sein, formstabile, selbsttragende Gel-Polymer-Komplex-Teilchen zu bilden, welche unter den Bedingungen der Formulierung, falls vorhanden, (die Teilchen selbst können das Endprodukt ausmachen), Verpackung und Lagerung stabil sind und welche zerdrückt, verteilt oder anderweitig auf der Haut oder Nägeln eines Endanwenders dispergiert bzw. verteilt werden können, um die Oberfläche der Teilchen zu erhöhen und den enthaltenen Wirkstoff in situ zu verteilen. Die Kügelchen sind vorzugsweise nicht übermäßig klebrig und haften bei Kontakt nicht aneinander. Bevorzugte Gele sind wasserlösliche Polymere, welche pH-stabil sind. Vorzugsweise sollten sie auch derartig sein, dass man Polymer-Komplexkügelchen erhalten kann, welche, wenn sie unter Mischen an eine wäßrige Umgebung bei etwa 50°C exponiert werden, während mindestens 5 und vorzugsweise 15 Minuten stabil sind. Noch weiter bevorzugt sollten die hergestellten Polymer-Komplexkügelchen bei Aussetzen, unter Mischen, an eine wäßrige Umgebung bei etwa 80°C während mindestens 5 und vorzugsweise 15 Minuten stabil sein.
Andere derartige möglichen Gele werden dem Fachmann angesichts der hierin beschriebenen Offenbarung bekannt oder offensichtlich sein und können einschließen: synthetische Polymere, wie Vinyl- oder Acrylamidpolymere oder -copolymere; natürliche Polymere, beispielsweise Polysaccharide oder Proteine oder synthetisch modifizierte derartige Polymere; botanisch abgeleitete Gele; und sie können Gelierungsmittel, wie Carbopol, ein übliches billiges Petroleum-abgeleitetes Kosmetikgel, einschließen. Allerdings hängen die Gelierungsmerkmale von Carbopol von pH-Spiegeln ab, so dass es für viele Wirkstoffe, beispielsweise alpha-Hydroxysäuren, kein geeignetes Schutzmittel ist.
Es versteht sich, dass das zur Verwendung in der Ausführung der Erfindung gewählte, gelbildende Mittel nicht nur die hierin beschriebenen Teilchen- oder Kügelchen-Bildungs-Anforderungen erfüllen sollte, sondern auch jedwede Anforderungen erfüllen sollte, welche mit der beabsichtigten kosmetischen, pharmazeutischen, Arzneimittel- oder sonstigen Endanwendung des Kügelchens assoziiert sind. Einige andere derartige gelbildende Polymere werden in Cini et al., siehe oben, offenbart, siehe zum Beispiel Spalte 4, Zeile 11 bis Spalte 6, Zeile 30.
Zurückhaltendes Polymer. Wie obenstehend angegeben, besitzt das in der Ausführung der Erfindung verwendete zurückhaltende Polymer ein ausreichendes Molekulargewicht, um ein Entweichen des zurückhaltenden Polymeren aus dem Agargel zu verhindern, und besitzt Retentionsgruppen, um den Wirkstoff an das zurückhaltende Polymer für eine Retention in den Gelteilchen zu binden. Ebenfalls bevorzugt ist es zu einem hinreichenden Ausmaß wasserlöslich, so dass ein gewünschter Anteil gemeinsam mit Agar in einem anfänglichen teilchenbildenden Schritt gelöst werden kann. Das verwendete zurückhaltende Polymer wird vorzugsweise gemäß des/der gewünschten Wirkstoffs oder -Stoffe gewählt, um eine oder mehrere Retentionsgruppen aufzuweisen, welche den Wirkstoff binden werden.
Gemäß der Erfindung ist herausgefunden worden, dass Polymere mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 100000 Dalton und mehr nicht in der Lage sind, durch eine bevorzugte Agargelmatrix zu fließen. Allerdings können bestimmte Polymere, speziell Polymere, die in der Lage sind, mit dem Agar zu interagieren, angemessen in einem Agargel für die Absichten der Erfindung zurückgehalten werden, selbst obwohl sie ein niedrigeres durchschnittliches Molekulargewicht, z. B. bis hinab zu 75000 Dalton, oder sogar so niedrig wie 50000 Dalton, aufweisen. Es gibt keine besondere obere Grenze für das Molekulargewicht des zurückhaltenden Polymeren, obwohl davon ausgegangen wird, dass das durchschnittliche Molekulargewicht einige Millionen, z. B. 5 Millionen Dalton, nicht überschreiten wird, sondern vorzugsweise 1 Million Dalton nicht überschreitet. Ein bevorzugter Bereich für das durchschnittliche Molekulargewicht beträgt 75000 bis 125000 Dalton.
Einige bevorzugte Klassen des zurückhaltenden Polymers sind kationische Polysaccharide und Polypeptide oder Proteine. Zum Beispiel sind manche spezifische zurückhaltende Polymere, welche für die Ausführung der Erfindung bevorzugt werden, gewisse kommerziell erhältliche quaternisierte Polysaccharide, speziell Cellulosen, welche reich an quaternären Gruppen sind, insbesondere Polyquaternium 24, erhältlich unter dem Handelsnamen QUATRISOFT LM-200 (Union Carbide Corporation), Polyquaternium 11, zum Beispiel erhältlich unter dem Handelsnamen GAFQUAT 755N (ISP Europe), und die Reihe CRODACEL Q (Handelsname) von quaternären Alkyl-Cellulosepolymeren (Croda, Inc.), insbesondere Laurdimoniumhydroxyethylcellulose, vertrieben unter dem Handelsnamen CRODACEL QL, Cocodimoniumhydroxyethylcellulose, vertrieben unter dem Handelsnamen CRODACEL QM, und Steardimoniumhydroxyethylcellulose, vertrieben unter dem Handelsnamen CRODACEL QS. Die CRODACEL Q (Handelsname)-Polymere gehören zu einer Klasse von Polymeren, welche wiederkehrende Einheiten der folgenden allgemeinen Natur: [(Anhydroglucose)(OC₂H₄OH)₂·(OC₂H₄)_x·C₂H₄OH·R₁N⁺R₂·R₃·R₄CL^– ] aufweisen, worin x häufig unspezifiziert ist aber als unter 10 angenommen werden kann, und 0 sein kann; R₁ üblicherweise Methylen ist; R₂ und R₃ häufig Methyl sind und R₄ die charakteristische längere Alkylgruppe von z. B. 10–30 Kohlenstoffatomen, wie Lauryl, Cocoyl oder Stearyl, ist. Den Polyquaternium 24-Polymeren fehlen die zwei Hydroxyethylsubstituenten. Jede Anhydroglucose-Einheit kann, wie gezeigt, ein Maximum von drei Ethoxysubstituenten aufweisen, aber in der Praxis wird der durchschnittliche Grad der Ethoxy-Substitution wesentlich niedriger sein, so dass die Angabe der Di-hydroxyethyl-Substitution eher als eine theoretische Grenze denn als praktische Repräsentation angesehen werden sollte. Somit enthält jede wiederkehrende Anhydroglucose- oder Saccharideinheit bis zu zwei Hydroxyethylsubstituenten und eine quaternäre Ammoniumgruppe, gebunden an den Polysaccharid-Kern über eine kurze Polyethoxy-Kette. Den Polyquaternium-Polymeren fehlt die längere Alkylgruppe und der lipophile Charakter, den diese vermittelt.
Von besonderer Bedeutung ist das quaternäre Stickstoffatom, welches eine kationische Bindungsstelle für anionische Wirkstoffe vorsieht. Die R₄-Alkylkette kann einen lipophilen Anker für Lipid- oder lipophile Wirkstoffe vorsehen. Die CRODACEL Q(Warenzeichen)-Reihe von quaternisierten Cellulosen wird vollständiger in einem Produkt-Datenblatt mit dem Titel "Crodacel Q range" von Croda Chemicals Ltd., UK, beschrieben, dessen Offenbarung hierin durch den Bezug darauf einbezogen ist. Sie werden als etwas trübe oder opake viskose Konzentrate, die zur Verdünnung beabsichtigt sind, geliefert und sind als filmbildende Mittel mit besonderer Anwendung in Haarshampoos und -konditionierungsmitteln bekannt, wobei ihre Fähigkeit, an das Haar haftfähig bzw. substantiv zu sein, d. h. sich selbst in einer substantiven Weise an das Haar anzuheften, ohne Rückstandanreicherung zu erzeugen, nützlich ist. Diese und ähnliche, zur Verwendung in der Ausführung dieser Erfindung geeignete, Polymere sind in der Literatur gut bekannt und werden zum Beispiel in den U.S.-Patenten Nr. 5 135 748 (Ziegler et al.), 4 970 067 (Panandiker et al.) und 5 288 484 (Tashjian) beschrieben.
Vorzugsweise wird das zurückhaltende Polymer aus der Gruppe gewählt, bestehend aus Polyquaternium 24, Laurdimoniumhydroxyethylcellulose, Cocodimoniumhydroxyethylcellulose, Steardimoniumhydroxyethylcellulose und Mischungen hiervon.
Quantitativ ist es für jede polare Gruppe theoretisch möglich, ein saures Molekül des eingeschlossenen Wirkstoffs zu binden, wobei angenommen wird, dass das Wirkstoffmolekül klein genug ist, um zu passen. Um eine Endverbraucher-Kosmetiksuspension mit einer wünschenswert hohen Konzentration an Wirkstoff herzustellen, sollte die Ionenbindungskapazität so hoch wie ausführbar sein, wie es auch die Anzahl an kationischen Gruppen muß, welche an das Polymergrundgerüst gebunden ist. Während so geringe Verhältnisse wie 0,2, oder nahe an der theoretischen Grenze von 2,0, nützlich sein können, wird ein durchschnittliches Verhältnis von 0,5 Mol bis 1,5 Mol an quaternären Gruppen pro Glucoseeinheit bevorzugt, um eine hohe Beladungskapazität des Wirkstoffs an dem Agarkügelchen ohne ein zu hohes Verhältnis von Polymer zu Agar vorzusehen. In der Praxis wurde ein kommerziell verfügbares Verhältnis von 1,2 Mol quaternären Gruppen pro Glucoseeinheit verwendet, wobei dies die ungefähre Anzahl für Steardimoniumhydroxyethylcellulose ist, einen starken Anionenaustauscher, welcher verwendet werden kann, ebenso wie schwache Anionenaustauscher (tertiäre A mine) und entweder starke (Sulfonat- oder Phosphatgruppen) oder schwache (Carboxylgruppen) Kationenaustauscher.
Andere Polysaccharidpolymere, welche bei geeigneter Modifikation verwendet werden können, schließen Stärke, Cellulose, Chitosan und Karageenan ein. Andere Polymere können verwendet werden, wie modifizierte Proteine, Polypeptide von angemessenem Molekulargewicht oder nicht-biologische Polymere (z. B. Acrylate). Protein-basierende oder biologische Polymere können, abhängig von ihrer Heterogenität, Allergenitäts-Probleme erzeugen und werden folglich zur Verwendung in der Ausführung der Erfindung nicht bevorzugt. Relativ homogene Polyaminosäuren, z. B. Polylysin, besitzen jedoch geringe Immunogenität und sind zur Verwendung als das zurückhaltende Polymer der Erfindung besser geeignet. Das Aminosäuremonomer, z. B. eines oder mehrere der Aminosäureelemente von natürlichen Polypeptiden, kann gewählt werden, um eine gewünschte Retentionseinheit vorzusehen, aufweisend erwünschte Bindungsmerkmale mit einem jeweiligen Zielwirkstoff, wie es dem Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich sein wird. Somit können, bei geeigneten pH-Werten, die basischen, distalen Aminogruppen von Polylysin oder Polyarginin kationische Retentionseinheiten für anionische Wirkstoffe bereitstellen, während die distalen Carboxyleinheiten von Polyasparaginsäure oder Polyglutaminsäure anionische Retentionseinheiten für kationische Wirkstoffe vorsehen können.
Die Retentionsgruppen müssen nicht notwendigerweise kovalent an das Grundgerüst des zurückhaltenden Polymeren gebunden sein, sondern können als Komponenten von Molekülen vorgesehen werden, welche mit dem zurückhaltenden Polymer in einer Weise komplexiert oder anderweitig gebunden oder assoziiert sind, welche die Retention von einem oder mehreren gewünschten Wirkstoffen innerhalb der Gelkügelchen erleichtert. Der Begriff "zurückhaltendes Polymer", wie hierin verwendet, schließt derartige Polymerkomplexe oder -Assoziationen ein. Folglich können, bei der Herstellung der Kügelchen, getrennte Bestandteile das Polymer-Grundgerüst und die Retentionsgruppen bereitstellen. Zum Beispiel kann das Polymergrundgerüst von einem wasserlöslichen oder hydrolysierten Protein vorgesehen werden, z. B. hydrolysiertem Vollweizenprotein, wie erhältlich unter dem Handelsnamen HYDROTRITICUM 2000 (Croda Chemicals Ltd., UK), und kationische Gruppen können durch ein quaternäres Aminsalz mit einem wesentlichen Lipid-Charakter, z. B. Behentrimoniummethosulfat, kombiniert mit Cetearylalkohol, erhältlich unter dem Handelsnamen INCROQUAT BEHENYL TMS (Croda Chemicals Ltd., UK), einer selbst-emulgierenden wachsartigen Substanz, vorgesehen werden. Diese letztgenannten zwei Materialien können in relativen wasserfreien Gewichtsverhältnisen von etwa 1 : 10 bis etwa 5 : 1, vorzugsweise etwa 5 : 1 bis etwa 1 : 1 hydrolysiertem Vollweizenprotein zum kommerziell erhältlichen INCROQUAT BEHENYL TMS-Produkt verwendet werden, um die zurückhaltende Komponente der Erfindung vorzusehen. Andere äquivalente Produkte können verwendet werden, um eine vergleichbare Verteilung von kationischen (oder, abhängig vom Wirkstoff, möglicherweise anionischen) Gruppen in dem resultierenden zurückhaltenden Polymer vorzusehen.
Andere geeignete zurückhaltende Polymere, welche den Anforderungen der Erfindung genügen können, werden dem Fachmann, basierend auf den Lehrender Offenbarung hierin, bekannt oder of fensichtlich sein. Mischungen von verschiedenen zurückhaltenden Polymeren können ebenfalls verwendet werden.
Wirkstoffe: Einige Beispiele von Klassen von dermal aktiven oder dermal effektiven Substanzen mit biologischer oder kosmetischer Aktivität, welche unter Verwendung der Zufuhrsysteme der Erfindung topisch zugeführt werden können, schließen ein: Antioxidantien, einschließlich botanisch abgeleiteter Polyphenole, zum Beispiel Procyanidinoligomere; Freiradikalfänger; topisch aktive Enzyme, zum Beispiel antibakterielle Mittel, wie Glucoseoxidase, Antioxidantien, wie Superoxiddismutase, und proteolytische Enzyme, wie Bromelain und Papain (nützlich für Enzym-Peeling); andere Enzyme, wie die obenstehend beschriebenen DNA-Reparatur-Enzyme; Abschilferungsretinoide, wie Retinol und Retinolester, einschließlich Retinolacetat, Vitamin A-Palmitat; gereinigte Pflanzenextrakte und Pflanzenproteine; Pflanzenöle, zum Beispiel Traubenkern-, Sonnenblumen-, Safflower- und Jojobaöl; essentielle Fettsäuren, wie Linoleinsäure, Linolensäure und Arachidonsäure; tierische Proteine, zum Beispiel Collagen, Elastin und Keratin; Feuchthaltemittel, wie Hyaluronsäure und andere Glycosaminoglycane; Weißfärbungsmittel, wie Arbutin; Ultraviolettlicht-Filter; beschichtete oder unbeschichtete organische und anorganische Pigmente, wie Titan-, Zink- und Eisenoxide, und anti-actinische Suspensionen oder Dispersionen derartiger anorganischer Oxide; Melanin oder einen Sepia-Tintenextrakt; andere Färbemittel oder Farbstoffe und Duftstoffe.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Wirkstoff folglich aus Antioxidantien, botanisch abgeleiteten Polyphenolen, Procyanidinoligomeren, Freiradikalfängern, topisch aktiven Enzymen, antibakteriellen Mitteln, Glucoseoxidase, Antioxidantien, Superoxiddismutase, proteolytischen Enzymen, Bromelain, DNA-Reparatur-Enzymen, Abschilferungsretinoiden, Retinol, Retinolestern, Retinolacetat, Vitamin A-Palmitat, gereinigten Pflanzenextrakten, Pflanzenproteinen, Weißfärbungsmitteln, Arbutin, essentiellen Fettsäuren, Linoleinsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, tierischen Proteinen, Collagen, Elastin, Keratin, Feuchthaltemitteln, Hyaluronsäure, Glycosaminoglycanen, Ultraviolettlicht-Filtern, Ultraviolettlicht-Absorbentien, beschichteten und unbeschichteten organischen und anorganischen Pigmenten, Titan-, Zink- und Eisenoxiden, Melanin, Sepia-Tintenextrakt, Färbemitteln, Farbstoffen und Duftstoffen gewählt.
Während Pigmente und Duftstoffe eine Rolle bei der Verbesserung des ästhetischen Eindrucks der Träger-Gelkügelchen, in welchen sie eingebracht sind, haben können, erfüllen sie auch kosmetische Funktionen, wenn die Gelkügelchen auf die Haut oder andere endogene Oberflächen, zum Beispiel die Nägel oder das Haar, appliziert und dann zerdrückt werden, wodurch die regulierte Freisetzung der Wirkstoffe. begonnen wird. Die Freisetzung kann zu einem gewissen Ausmaß vom Anwender regulierbar sein. So kann ein Anwender zum Beispiel eine Körpercreme, enthaltend Duftstoff-beladene Gelkomplexkügelchen gemäß der Erfindung, fest verstreichen, bis er findet, dass ausreichend Duftstoff freigesetzt ist, oder eine) Rouge, Makeup, Grundierung oder andere pigmentierte Kosmetik fest verstreichen, bis ihm die Farbe gefällt. Die Trägerkügelchen und die jeweiligen Anteile ihrer Komponenten können eingestellt werden, um eine kontinuierliche Freisetzung vorzusehen, um die Farb- oder Duftstoff-Intensität andauern zu lassen. Darüber hinaus kann der Anwender mit kleinen, kaum sichtbaren Kügelchen den Wirkstoff durch weiteres Zerdrücken und Verteilen von restlichen unzerdrückten Gelkügelchen zu einem späteren Zeitpunkt auffrischen.
Im allgemeinen kann jeglicher Wirkstoff verwendet werden, welcher zufriedenstellend an das zurückhaltende Polymer bindet und beim Konatkt mit der Haut freigesetzt werden kann. Viele neue Formulierungen und Verbesserungen von bekannten Kosmetika, welche durch Supplementieren derselben mit labilen Wirkstoffen, getragen innerhalb und geschützt von den Polymer-Gel-Komplexkügelchen der Erfindung, erhalten werden können, werden dem Fachmann offensichtlich sein. Ein solches Produkt umfasst eine Mischung von Wirkstoffen, welche eine neue prophylaktische und therapeutische Behandlung für Sonnenexposition vorsehen, umfassend ein Ultraviolett-Absorbens oder ein -Schutzmittel, zum Beispiel Titandioxid, ein Antioxidans, zum Beispiel Vitamin E, und ein DNA-Reparaturenzym, eingebracht in Agar-Polymer-Komplexkügelchen gemäß der Erfindung. Falls gewünscht, könnte ein Melanocyten-Stimulationsmittel eingeschlossen werden. Derartige Kügelchen könnten per se verwendet werden oder in herkömmliche Crems oder Lotionen eingebracht werden.
Folglich wird ebenfalls eine Sonnenschutzzusammensetzung vorgesehen, gekennzeichnet durch Beinhalten einer effektiven Menge eines DNA-Reparaturenzyms, eingebracht in Gelkügelchen, welche mit einem zurückhaltenden Polymer, wie gemäß der vorliegenden Erfindung, formuliert werden.
Bevorzugte Wirkstoffe: Einige Beispiele von besonders bevorzugten Wirkstoffen zur Zuführung durch die Gelträgerteilchen der Erfindung sind: Ascorbinsäure (Vitamin C), alpha-Tocopherol (Vitamin E), Tocopherolacetat (Vitamin E-Acetat), gereinigter Papainextrakt, beta-Carotin, grüner Tee-Extrakt, der reich an Polyphenolen ist, gereinigte Extrakte von Procyanidolinoligomeren aus Traubenkernen oder Kiefernrinde, Monoazofarbstoff z. B. D&C-Orange, Xanthenfarbstoff (Dinatriumsalz), Zimtsäure und Octylmethoxycinnamat.
Überraschenderweise können alle diese Materialien effektiv an ein zurückhaltendes Polymer aus modifizierter Stärke, enthaltend quaternäre Ammoniumgruppen, gebunden, in die schützenden Gelträgerteilchen der Erfindung eingebracht und dann zu einer kosmetischen Creme formuliert werden, so dass sie ihre Aktivität oder kosmetischen Eigenschaften bei topischer Applikation beibehalten. Darüber hinaus können mehrere derartige Wirkstoffe gleichermaßen an ein geeignetes zurückhaltendes Polymer gebunden und in schützende Gelträgerteilchen eingebracht werden, um ihre gewünschten Eigenschaften in topischen Formulierungen an Endanwender zu liefern, zum Beispiel eine Antioxidationsmittel-Kombination der Vitamine C und E, gefärbt mit drei Färbemitteln, wobei ein oder mehrere Färbemittel mit Papain oder einem anderen derartigen bevorzugten Wirkstoff kombiniert werden.
Eine bevorzugte Klasse von Wirkstoffen ist anionisch, wobei ein besonders bevorzugtes zurückhaltendes Polymer, an welches die Wirkstoffe binden, in modifizierten Polysacchariden besteht, enthaltend quaternäre Ammoniumgruppen, welche kationisch und in der Lage sind, stabile ionische Bindungen mit vielen anionischen Wirkstoffen zu bilden.
Wasser. Wasser ist ebenfalls ein bedeutender Bestandteil der Trägerteilchen der Erfindung, wobei es das Medium ist, durch welches kolloidale Agarteilchen dispergiert werden, um ein halbfestes oder fast festes Gel vorzusehen. Andere wäßrige Medien, oder möglicherweise polare Alkohole oder Glycole, können für Wasser substituiert werden. Bei der Herstellung der Agarkügelchen der Erfindung werden Agar und andere Bestandteile mit Wasser gemischt und als eine warme Lösung oder Dispersion durch eine Nadel bei einer Geschwindigkeit injiziert, welche reguliert wird, um Tropfen zu erzeugen, und dann gekühlt, um das Gel zu härten.
Verhältnisse. Das Verhältnis von Feststoffen zu Wasser sollte ausreichend sein, um die Feststoffe zu lösen oder zu dispergieren und zu gewährleisten, dass sie in Lösung oder dispergiert bleiben, bis zur gewünschten Gelbildung in dem Ölmedium, nachdem die Tröpfchen die Injektionsnadel verlassen.
Vorzugsweise umfassen die Feststoffe etwa 0,5 bis etwa 40 Gew.-% der Lösung oder Dispersion und weiter bevorzugt etwa 1,5 bis etwa 25 Gew.-%. Das relative Verhältnis von zurückhaltendem Polymer 14 zu Agar 12 kann so niedrig wie 1 : 10 sein, aber zum Erhalten einer zufriedenstellenden Beladung mit Wirkstoff 16 (welcher in gewissen Fällen das Polymer selbst sein kann, z. B. Hyaluronsäure) ist ein Verhältnis von mindestens 1 : 1 bis zu etwa 10 : 1 zurückhaltendes Polymer 14 zu Agar 12 wünschenswert. Vorzugsweise wird ein Verhältnis von etwa 2 : 1 bis etwa 6 : 1 verwendet.
Der Anteil an Wirkstoff 16, wobei angenommen wird, dass dieser zusätzlich zum zurückhaltenden Polymer 14 vorliegt, wird üblicherweise so hoch wie durchführbar eingestellt, ohne die Integrität des Teilchens zu beeinflussen oder unannehmbare Unstabilitäten während der Aufbewahrung zu verursachen. Die maximale praktische Beladung an Wirkstoff, ein wünschenswertes Ziel, wird im wesentlichen abhängig von der Natur des Wirkstoffs 16 variieren, und wird üblicherweise mit der Menge an zurückhaltendem Polymer 14 zusammenhängen. Abhängig von der Wirksamkeit des Wirkstoffs und anderen Faktoren, wie seiner physikalischen Form, kann das Verhältnis von Wirkstoff zu zurückhaltendem Polymer im Bereich von etwa 0,01 : 1 bis etwa 10 : 1, vorzugsweise etwa 0,1 : 1 bis etwa 5,0 : 1, liegen. Ebenfalls bevorzugt umfasst der Wirkstoff etwa 0,01 bis etwa 20 Prozent der Lösung oder Dispersion in der Injektionsnadel, weiter bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 10 Prozent.
Die vorstehenden relativen Verhältnisse beziehen sich, wie früher angegeben, auf das Gewicht und basieren ebenfalls auf den Bestandteilen der Lösung oder Dispersion in der Injektionsnadel. Bei geeigneten Herstellungs- oder Produktionsvorgehensweisen sollten diese Verhältnisse in großem Maße in den Endprodukt-Agarkomplex-Gelkügelchen selbst widergespiegelt werden, aber Variationen können auftreten.
Kosmetische Formulierungen. Kosmetische Formulierungen, Verdünnungsmittel oder kosmetische Vehikel sind Zusammensetzungen, welche extern auf die Haut, das Haar oder die Nägel zu Zwecken der Reinigung, Verschönerung, Konditionierung oder Schützung der Körperoberfläche appliziert werden. Kosmetische Formulierungen schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsionen in Creme- oder Lotion-Form, Sonnenschutzmittel, Tönungsmittel, Adstrin gentien, Gesichts-Makeup's, Puder und Hautreinigungszusammensetzungen ein. Die Rezepte für solche Zusammensetzungen sind dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt und können in vielen Veröffentlichungen auf dem Gebiet gefunden werden. Eine kurze Zusammenfassung von einigen derartigen kosmetischen "Verdünnungsmitteln", welche in der Ausführung der Erfindung verwendet werden können, erscheint in Wolf et al., U.S.-Patent 5 449 519, zum Beispiel in Spalte 4, Zeile 25, bis Spalte 6, Zeile 56. Die Gel-Komplex-Teilchen der Erfindung sind im allgemeinen geeignet zur Einbringung in derartige kosmetische Zusammensetzungen oder "Verdünnungsmittel", und die Erfindung erstreckt sich auf die resultierenden, Gel-Komplex-Teilchen-enthaltenden Zusammensetzungen, welche nutzbringende Eigenschaften aufweisen, die aus dem Vorhandensein der Gel-Komplex-Teilchen entstehen, zum Beispiel neue aktive Bestandteile, neue Konzentrationen von aktiven Bestandteilen oder einfach eine bessere Zuführung der aktiven Bestandteile bei verringertem Aktivitätsverlust.
Die Gelkügelchen der Erfindung können in derartigen kosmetischen Zusammensetzungen in jedweder gewünschten Konzentration oder Proportion verwendet werden, welche eine wirksame Menge an Wirkstoff bei der Applikation vorsehen wird, zum Beispiel 0,1 bis 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, vorzugsweise 1 bis 50 Gew.-% und weiter bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
Herstellung. Wie in der 3 gezeigt, ist es bekannt, Agargelkügelchen durch Auflösen von granulärem Agar in entionisiertem oder destilliertem Wasser, erwärmt auf eine erhöhte, zum Auflösen des Agars ausreichende Temperatur, wobei ein Verhältnis von Agar zu Wasser verwendet wird, welches wirksam zur Bildung eines Gels bei niedrigeren Temperaturen ist, Abkühlen der heißen Agarlösung auf eine geeignete Zwischentemperatur über dem Gelierungspunkt der Agarlösung, typischerweise etwa 30°C, und Injizieren der gekühlten Lösung durch eine, gemäß der gewünschten Agarkügelchengröße bemessene, Injektionsnadel in eine hydrophobe Flüssigkeit, welche geeignet bei einer Temperatur unterhalb des Agar-Gelierungspunktes für die Kügelchenbildung gehalten wird, bei einer zur Begünstigung der Kügelchenbildung regulierten Injektionsrate, herzustellen. Wie in dem veranschaulichenden Beispiel von 3 gezeigt, wird der aufgelöste Agar auf etwa 50°C gekühlt und in ein Ölmedium, z. B. ein Paraffinbad, bei etwa 2,5°C injiziert, woraufhin sich die Agargelkügelchen verfestigen, wenn sie die Injektionsnadel verlassen.
In dem Verfahren der Erfindung werden ein geeignetes zurückhaltendes Polymer und der Wirkstoff, falls vorhanden, gelöst oder dispergiert in Wasser oder einem wäßrigen Lösungsmittelsystem, mit der Agarlösung vor der Injektion in die hydrophobe Flüssigkeit vermischt. Geeignete zurückhaltende Polymere und viele Wirkstoffe sind im allgemeinen temperaturstabil und können mit den Agargranulaten vermischt und auf die erhöhte Temperatur erwärmt werden, um eine klare Lösung aller Bestandteile vorzusehen. Weniger stabile Wirkstoffe, zum Beispiel Enzyme, können bei der Zwischentemperatur, vorzugsweise in wäßriger Lösung oder Suspension, in die Agar-Polymer-Lösung eingebracht werden.
Die Temperaturen sowohl der Agarmischung als auch des Paraffinbads werden gemäß des herzustellenden Typs von Kügelchen, d. h. dessen Bestandteilen, ausgewählt und eingestellt in Hinblick auf das Ziel der Bereitstellung von trennbaren, fließfähigen bzw. schüttbaren Kügelchen, welche auf der Haut zerdrückt oder verteilt werden können. Insbesondere werden sie eingestellt, um sicherzustellen, dass die Viskosität der heißen Agarmischung niedrig genug ist, um zu gestatten, dass die Mischung durch die Injektionsnadel gepumpt werden kann. Die Viskosität wird mit verschiedenen Kügelchenformulierungen variieren, wobei sie durch höhere Konzentrationen an ionischen Wirkstoffen erhöht wird.
Andere Verfahren zur Bildung von gelatinösen Kügelchen werden dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt oder offensichtlich sein und können an die Zwecke der Erfindung angepaßt werden. Anstelle der Injektion von Tropfen einer warmen Agarlösung in ein kühles Ölbad kann die warme Lösung zum Beispiel von oben herab auf die Oberfläche eines kalten öligen Mediums getropft werden. Ein besonders effizientes Verfahren umfasst das mechanische Dispergieren der warmen Lösung in einem kalten, unmischbaren Öl oder dergleichen unter Verwendung eines Rührers. Die Geschwindigkeit oder das Ausmaß des Rührens bestimmt die Größe der hergestellten Gelkügelchen.
Falls gewünscht, können der Wirkstoff und das zurückhaltende Polymer vorgemischt werden, um die Bindung des Wirkstoffs an das zurückhaltende Polymer in einem vorbereitenden Schritt zu begünstigen. Falls gewünscht, können lipophile Säuren an das zurückhaltende Polymer in einem vorbereitenden Mischungsschritt unter Verwendung eines lipophilen Lösungsmittels gebunden werden, welches vor dem Mischen mit der Agarlösung verdampft oder anderweitig entfernt wird.
Die resultierenden Kügelchen umfassen einen Komplex eines Wirkstoff-beladenen zurückhaltenden Polymeren, eingeschlossen in einer Agarmatrix. Die Kügelchen sind weich, durchsichtig, glänzend, geruchsfrei und ästhetisch ansprechend, pH-stabil und temperaturstabil bis zu Temperaturen von etwa 80°C. Die Härte, oder vorzugsweise die Weichheit, der Kügelchen wird vorzugsweise sorgfältig durch angemessene Auswahl von Verarbeitungsparametern gemäß den Kügelchen-Komponenten so gewählt, dass die Kügelchen zur zweckmäßigen Behandlung, Überführung von Trommeln in Formulierungsgefäße und dergleichen hart genug sind und hart genug sind, um dem Zerbrechen in Mischern oder Homogenisatoren zu widerstehen, jedoch weich genug sind, um auf der Haut zerdrückt zu werden, und vorzugsweise weich genug sind, um verteilt zu werden und zu "verschwinden".
Ein Hauptparameter, welcher die Härte beeinflußt, ist die Agarkonzentration (höhere Konzentrationen bilden härtere Kügelchen), aber ölige Wirkstoffe werden die Kügelchen erweichen, und die Konzentration und Zusammensetzung des zurückhaltenden Polymers kann die Härte des Kügelchens ebenfalls beeinflussen. Diese Parameter werden vorzugsweise ausgewählt und reguliert, um die gewünschte Härte vorzusehen, welche diejenige eines weichen, angenehmen zerdrückbaren Gefühls ist.
Unter Bezugnahme auf das schematisch in der 4 veranschaulichte Herstellungsverfahren werden Agargranulate 12, das zurückhaltende Polymer 14 und ein stabiler Wirkstoff 16, falls verwendet, in einem Mischschritt 24 in entionisiertem oder destilliertem Wasser aufgelöst und, falls angemessen, dispergiert, was bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 70 und etwa 100°C, weiter bevorzugt zwischen etwa 85 und etwa 95°C, oder etwa 90°C, durchgeführt wird. Nach Erwärmung wird die Suspension eine klare Lösung.
Wahlweise wird die Lösung oder Dispersion in einem Kühlungsschritt 26 auf eine intermediäre Temperatur oberhalb des Gelierungspunktes der Lösung oder Dispersion gekühlt, bei welcher weniger Wärme aus der Lösung oder Dispersion verloren gehen muß, um die Gelbildung zu präzipitieren. Die intermediäre Temperatur kann im Bereich von etwa 40 bis etwa 70°C, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 60°C liegen. Weniger stabile Wirkstoffe, beispielsweise Enzyme, gelöst oder dispergiert in Wasser, werden bei der intermediären Temperatur in die Agar-Polymer-Lösung eingebracht und beigemischt, um schädliche Effekte der höheren Temperatur zu vermeiden. Enzym-haltige Lösungen sollten nahe auf etwa 50°C gehalten werden, um eine Denaturierung zu vermeiden, welche bei Temperaturen um 60°C stattfinden kann.
Vorzugsweise wird die Lösung in einem Temperaturstabilisierungsschritt 28 bei der intermediären Temperatur, beispielsweise unter Verwendung eines, bei einer Temperatur von etwa 50°C gehaltenen Wasser-Mantels oder -Bades, temperaturstabilisiert.
Die flüssige Lösung oder Dispersion wird dann, in einem Ölinjektionsschritt 30, durch eine Nadel gepumpt, welche in einem flüssigen Paraffinölbad untergetaucht ist, gehalten bei einer Temperatur unterhalb des Gelierungspunktes der Lösung oder Dispersion, nämlich unter etwa 30°C, vorzugsweise unter etwa 25°C, weiter bevorzugt bei etwa 0 bis 10°C, während gemischt wird. Weil Wasser und Öl nicht-mischbar sind, bildet die eingepumpte Lösung von warmem Agar, Polymer und Wirkstoff Tröpfchen bei Extrusion in das Öl. Die niedrige Temperatur des Öls "gefriert" die Tröpfchen zu einer Gestalt, was verursacht, dass das Agarmedium zu Agar-Polymer-Komplex-Kügelchen 10 geliert. Alternativ dazu kann die heiße Agarlösung, aus Schritt 24, direkt in das kalte Öl bei einer solchen Geschwindigkeit eingeführt werden, dass eine angemessene Kühlung vorgesehen wird, um eine Kügelchen-Bildung vorzusehen.
Die Agar-Polymer-Komplex-Kügelchen 10 werden dann in einem Trennungsschritt 32 abgetrennt, zur Entfernung des Paraffinöls gewaschen, filtriert und getrocknet.
Unter Bezugnahme auf die 5 erfordert ein alternatives Verfahren der Erfindung keine Nadel-Injektion der Lösung von Agar/zurückhaltendem Polymer in das kalte Ölbad. Die Herstellung der heißen oder warmen Agar-Polymer-Lösung im Mischungsschritt 24 und dem wahlfreien Kühlungsschritt 26 unter Zugabe von Wirkstoff 16 an einem geeigneten Punkt ist ähnlich zu dem in der 4 abgebildeten Verfahren. Die warme, Wäßrig-Phasen-Agarlösung (oder Dispersion) wird dann unter Rühren, zum Beispiel mittels eines rotierenden Paddels, in einen wesentlichen Überschuß an kaltem Öl eingeführt. Anstatt des relativ langsamen und schwierigeren Verfahrens des Einspeisens der Lösung durch eine untergetauchte hohle Nadel reicht ein verhältnismäßig schneller, einfacher Gießschritt aus, um die wäßrige Phase in das kältere Öl einzuführen. Die Komponenten der zwei Phasen werden ausgewählt, um nicht-mischbar zu sein, so dass sich Kügelchen bilden werden, wenn die Dispersion gerührt bzw. bewegt wird. Die durchschnittliche Größe der Kügelchen kann durch die Geschwindig keit des Rührens reguliert werden, und sie beläuft sich vorzugsweise auf unter 5 mm, weiter bevorzugt etwa 2 Mikrometer bis etwa 1,5 mm.
Große Gelteilchen oder -kügelchen bis zu ungefähr 2 mm Durchmesser können gefärbt, mit Wirkstoffen gefüllt und zu einem transparenten Gel formuliert werden, wobei die Färbemittel und Wirkstoffe in die Injektionslösung oder -dispersion eingebracht werden. Unterschiedlich bemessene Kügelchen können durch Einstellen der Größe des Nadeldurchmessers oder der Rührgeschwindigkeit des Ölbads hergestellt werden, wobei höhere Geschwindigkeiten kleinere Kügelchen erzeugen.
Einige nicht-einschränkende Beispiele der Ausführung der Erfindung werden nun zur Veranschaulichung beschrieben werden.
Beispiel 1
Herstellung von Agarkomplexkügelchen unter Verwendung von Polyquaternium 24
1,5 g Agargranulate (OSI-France) mit einem Gelierungspunkt von etwa 33°C und 1,5 g Polyquaternium 24 [QUATRISOFT LM-200, Handelsname, Union Carbide Corporation (Amerchol – Frankreich)] werden in 97 g destilliertem Wasser gemischt und auf 90°C erwärmt. Die Suspension wird bei dieser Temperatur eine klare Lösung, und dann wird sie in einem Wasserbad auf 50°C abkühlen gelassen. Die Lösung wird dann mittels einer peristaltischen Pumpe (Bioblock – Frankreich) durch eine Nadel gepumpt, und die Nadel wird in ein flüssiges Paraffinölbad, welches bei 5°C unter Mischen (250 U/min) gehalten wird, eingebracht. Die Pumpen-Fließgeschwindigkeit wird auf 2,5 ml/Minute eingestellt, und die Flüssigkeit wird in das Ölbad injiziert. Gelkügelchen werden in der Ölphase gebildet, und ihre Größe hängt vom Innendurchmesser der Nadel ab. Für dieses Beispiel wurden zwei verschieden große Nadeln verwendet: 0,45 × 12 mm oder 0,8 × 50 mm (Innendurchmesser × Länge). Die Gelkügelchen werden durch Filtration auf einem 0,2-mm-Sieb abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen. In diesem Beispiel werden typischerweise Kügelchen mit einem Durchmesser von 2 mm gebildet. Kleinere Kügelchen werden unter Verwendung höherer Mischgeschwindigkeiten (z. B. 1200 U/min) gebildet, während kleinere Nadeldurchmesser dabei helfen, einen kleinen Durchmesser zu behalten. Die gebildeten Gelkügelchen sind glatt, glänzend und weich. Überraschenderweise verändert die Gegenwart des zurückhaltenden Polymeren das Vermögen des Agars, zu gelieren und bei Kühlung in Öl stabile Kügelchen zu bilden, nicht signifikant.
Beispiel 2
Herstellung von Agarkomplexkügelchen unter Verwendung von Hyaluronsäure als anionisches Copolymer
Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wird befolgt, außer dass Hyaluronsäure (Soliance – Frankreich) anstelle von Polyquaternium 24 mit dem Agar gemischt wird. Die durch dieses Vorgehen gebildeten Kügelchen sind geeignet zur Verwendung entweder als Befeuchtungsmittel, welches Hyaluronsäure abgibt, oder als Zufuhrsystem für kationische Wirkstoffe, welche an die Hyaluronsäure angeheftet oder gebunden sind.
Beispiel 3
Herstellung von Agarkomplexkügelchen unter Verwendung von Steardimonium-Hydroxyethylcellulose
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wird angewandt, außer dass 7,5 g Steardimonium-Hydroxyethylcellulose (CRODACEL QS, Handelsname, Croda Inc.) für das Polyquaternium 24 substitutiert wird. Ähnliche Kügelchen werden nach Extrusion in ein 5°C Ölbad erhalten.
Beispiel 4
Herstellung von Agarkomplexkügelchen, welche ein Enzym, Papain, enthalten
1,5 g Agar und 7,5 g Steardimonium-Hydroxyethylcellulose werden in 56 g destilliertem Wasser gemischt und unter Mischen auf 90°C erwärmt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Mischung wird auf 60°C abkühlen gelassen, und 5 g Papain in 30 g destilliertem Wasser werden zu der Lösung zugesetzt. Die Mischung wird in einem Wasserbad auf 50°C gehalten, und dann unter Mischen (250 U/min) in flüssiges Paraffinöl bei 5°C injiziert. Kügelchen mit einem Durchmesser von 2 mm werden gebildet, abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Beispiel 5
Herstellung von Agarkomplexkügelchen, welche ein Färbemittel enthalten
Unter Befolgung der Vorgehensweise der vorstehenden Beispiele werden 1,5 g Agar, 7,5 g Steardimonium-Hydroxyethylcellulose und 0,5 g FD&C-Blau (Colorants Wackherr – Frankreich) gemeinsam in 90,5 g destilliertem Wasser dispergiert. Kügelchen mit einem Durchmesser von 2 mm werden in dem Ölbad gebildet, dann abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Beispiel 6
Herstellung von Agarkomplexkügelchen, welche einen Pflanzenextrakt enthalten
Unter Befolgung der Vorgehensweise der vorstehenden Beispiele werden 0,6 g Agar, 0,2 g Steardimonium-Hydroxyethylcellulose (Handelsname), 1,0 g Polyquaternium 24 und 1,0 g Extrakt aus grünem Tee (Rahn AG, Schweiz) werden in 30 g destilliertem Wasser dispergiert und unter Mischen auf 90°C erwärmt. Kügelchen mit einem Durchmesser von 2 mm werden in dem Ölbad gebildet, dann abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Beispiel 7
Herstellung von Agarkomplexkügelchen, welche einen lipophilen Wirkstoff, beta-Carotin, enthalten
1,5 g Agar werden in 70,5 g Wasser dispergiert und unter Mischen auf 90°C erwärmt, um eine klare Lösung zu erhalten, welche auf 60°C abkühlen gelassen wird. Dann werden 7,5 g Steardimonium-Hydroxyethylcellulose und 0,5 g in Öl vordispergiertes β-Carotin (Cooperation Pharmaceutique Française – Frankreich) in 20 g destilliertem Wasser dispergiert und mit der obenstehenden Lösung gemischt. Das zurückhaltende Polymer erleichtert die Dispersion des hydrophoben β-Carotins. Die Mischung wird bei 50°C gehalten und durch eine Nadel (0,45 × 12 mm) in flüssiges Paraffin bei 5°C unter Mischen injiziert. Die hergestellten Kügelchen, enthaltend das β-Carotin, besitzen einen durchschnittlichen Durchmesser von 2 mm.
Beispiel 8
Herstellung von Agarkomplexkügelchen, enthaltend sowohl hydrophile als auch lipophile Wirkstoffe: Vitamin C und Vitamin E
Unter Befolgung der Vorgehensweise von Beispiel 7 werden 1,5 g Agar, 7,5 g Steardimonium-Hydroxyethylcellulose, 7,5 g Ascorbinsäure (Cooperation Pharmaceutique Française – Frankreich) und 2,5 g α-Tocopherol (Fluka – Schweiz) in 81 g destilliertem Wasser vermischt. Kügelchen mit einem Durchmesser von 2 mm, enthaltend die Vitamine C und E, werden in der Ölphase erhalten, dann abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Beispiel 9
Herstellung von Agarkomplexkügelchen, welche ein Pigment enthalten
Unter Befolgung der Vorgehensweise von Beispiel 7 werden 1,5 g Agar, 1,5 g Steardimonium-Hydroxyethylcellulose, 5 g Titandioxid (ADF Chimie – Frankreich) und 2,5 g Eisenoxid (Kobo Products USA) in 89,5 g destilliertem Wasser vermischt. Kügelchen mit einem Durchmesser von 2 mm, enthaltend das Pigment, werden in der Ölphase gebildet, dann abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Beispiel 10
Modifikation des Herstellungsverfahrens für Agarkomplexkügelchen
Unter Befolgung der Vorgehensweise der vorstehenden Beispiele wird eine klare Agarlösung mit verschiedenen zusätzlichen Bestandteilen, wie zitiert, bei 50°C gehalten, und dann durch eine Nadel gepumpt. In diesem Beispiel wird die Nadel jedoch 10 cm oberhalb der Oberfläche des Paraffinöl-Bades angeordnet. Einzelne Tröpfchen werden in der Luft gebildet und fallen in die gekühlte Flüssigkeit, wodurch Kügelchen erzeugt werden. Die Kügelchen haben das gleiche Aussehen wie die obenstehend beschriebenen Kügelchen, aber ihre durchschnittliche Größe hängt auch von der Rührgeschwindigkeit des Ölbads ab. Kügelchen mit 0,5 mm bis 2 mm Durchmesser können unter Verwendung des gleichen Nadel-Typs mit Geschwindigkeitsraten im Bereich von 100 U/min bis 250 U/min erzeugt werden. Die gebildeten Gelkügelchen sind glatt, weich und glänzend.
Beispiel 11
Herstellung von Agarkomplexkügelchen durch Dispersion unter Rühren
1,5 g Agar-Agar, 7,5 g wäßriges Crodacel-QS (enthaltend 1,5 g PG-Hydroxyethylcellulose-Stearyldimoniumchlorid) werden mit 91 g Wasser vermischt und 15 Minuten lang auf eine Temperatur über 80°C erwärmt. Die Mischung wird auf 50°C gekühlt und in ein 1000 ml großes Becherglas, enthaltend 350 ml Paraffinöl bei 10°C gegossen, während die Ölphase mit einem Motor und einem U-förmigen Paddel bei etwa 200 U/min gemischt wird. Ungefähr 1 Millimeter große Kügelchen der wäßrigen Phase werden in der Ölphase gebildet, und die niedrige Temperatur des Öls induziert die Gelbildung. Nach etwa 10 Minuten wird die Ölphase auf einem 500-Mikrometer-Sieb aus nichtrostendem Stahl gefiltert, und die Kügelchen werden gründlich mit Wasser gewaschen.
Beispiel 12
Herstellung von Vitamin-E-beladenen Agarkomplexkügelchen durch Dispersion unter Rühren
In diesem Beispiel ist die eingeschlossene Verbindung, Vitamin E, wärmeempfindlich und würde bei Erwärmung auf 80°C beschädigt werden. Folglich wird die Agarlösung vor Zugeben von Vitamin E gekühlt. 1,5 g Agar-Agar werden mit 50 g Wasser gemischt und 15 Minuten lang auf über 80°C erwärmt. Getrennt davon werden 7,5 g wäßriges Crodacel-QS (enthaltend 1,5 g PG-Hydroxyethylcellulose-Stearyldimoniumchlorid) mit 2 g alpha-Tocopherol (Roche – Schweiz) und mit 39 g Wasser gemischt. Die Agarmischung wird auf etwa 60°C gekühlt und die Crodacel-QS-Mischung wird zugesetzt. Die resultierende Mischung wird weiter auf etwa 50°C gekühlt und in ein 1000 ml großes Becherglas, enthaltend 350 ml Paraffinöl bei 10°C, gegossen, während die Ölphase mit einem Motor und einem U-förmigen Paddel bei etwa 200 U/min gemischt wird. Ungefähr 1 Millimeter große Kügelchen der wäßrigen Phase werden in der Ölphase gebildet, und die niedrige Temperatur des Öls induziert die Gelbildung. Nach etwa 10 Minuten wird die Ölphase auf einem 500-Mikrometer-Sieb aus nichtrostendem Stahl gefiltert, und die Kügelchen werden gründlich mit Wasser gewaschen.
Beispiel 13
Herstellung von Agarkomplexkügelchen unter Verwendung von Polyquaternium 11
Die Vorgehensweise von Beispiel 11 wird wiederholt, außer dass 10 Gramm einer 20%igen wäßrigen Lösung von Polyquaternium-11 (Gafquat 755N) für die Crodacel-QS-Lösung substituiert wird.
Beispiel 14
Herstellung von Agarkomplexkügelchen unter Verwendung einer Kombination von hydrolysiertem Weizenprotein mit Cetearylalkohol und Behentrimoniumchlorid als kationisches zurückhaltendes Polymer
1,5 g Agar-Agar werden mit 50 g Wasser gemischt und die Präparation wird 15 Minuten lang auf eine Temperatur über 80°C erwärmt. 1,5 g Incroquat Behenyl TMC (Behentrimonium-Methosulfat, kombi niert mit Cetearylalkohol) werden auf 80°C erwärmt. 6 g Wasser werden getrennt auf 90°C erwärmt und langsam zu dem geschmolzenen Incroquat-Behenyl-TMC zugesetzt und 15 Minuten lang vermischt, wodurch eine Emulsion erhalten wird. 0,5 g hydrolysiertes Weizenprotein werden der Emulsion zugesetzt, welche auf 50°C gekühlt wird. Wenn die Agar-Agar-Lösung auf 60°C abgekühlt ist, wird sie mit der proteinhaltigen Incroquat-Behenyl-TMC-Emulsion gemischt. 40,5 g Wasser werden zugesetzt, das Produkt wird gemischt und in eine Ölphase, umfassend 350 ml Paraffinöl, in einem 1000 ml großen Becherglas unter Mischen bei 200 U/min gegossen. Die Kügelchen werden gebildet und gesiebt, wie in Beispiel 11 beschrieben.
Die durch die Verfahren der Beispiele 11–14 gebildeten Gelkügelchen sind glatt, weich und glänzend mit einem attraktiven Aussehen und wenig oder keinem Geruch. Sie sind bei Raumtemperatur stabil und können leicht auf der Haut zerdrückt werden, was ermöglicht, dass das Innere der Kügelchen mit einem angenehmen kühlen Gefühl topisch verteilt wird.
Aktivitätstest
Aktivität von Ascorbinsäure nach Einschluß innerhalb von Agarkomplexkügelchen
Um festzustellen, ob ein Wirkstoff nach seinem Einschluß innerhalb gemischter Agarkügelchen stabil bleibt, wird die Aktivität der Ascorbinsäure durch einen DPPH-Test gemessen. In diesem Test wird 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH), ein stabiles freies Radikal, welches eine Absorptionsbande bei 515 nm (violette Farbe) aufweist, die nach Reduktion durch ein Anti-Freiradikal-Mittel verschwindet, verwendet.
Ascorbinsäure wird innerhalb der Misch-Agarkügelchen eingeschloßen, wie in der Verfahrensweise von Beispiel 8 dargestellt. Drei Kügelchen mit einem Durchmesser von 2 mm, enthaltend einen durchschnittlichen Ascorbinsäuregehalt von 2,25 mg und jeweils mit einem Gewicht von ungefähr 30 mg, wurden zu 3,5 ml methanolischer DPPH-Lösung (DPPH-Konzentration 0,6 × 10^–5 Mol) zugesetzt.
Die Kügelchen wurden im Reagenzglas zerdrückt und die dem DPPH anhaftende violette Färbung verschwand innerhalb weniger Sekunden. Das Experiment zeigte, dass in komplexierten Agarkügelchen gemäß der Erfindung eingeschlossene Ascorbinsäure ihre Freiradikal-fangende Aktivität beibehält.
Folglich wird in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung eine anti-actinische kosmetische Zusammensetzung für die topische Applizierung vorgesehen, umfassend ein Filterungsmittel, um unerwünschte Bestandteile herauszufiltern, und einen Freiradikalfänger, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin ein Repairenzym umfasst, eingebracht in Gelkügelchen gemäß der vorliegenden Erfindung.
Obgleich auf die topische Applikation von Zusammensetzungen, welche die neuen Gelteilchen-Zufuhrsysteme der Erfindung enthalten, Bezug genommen wurde, versteht es. sich, dass solche Gel-Zufuhrsysteme vorteilhaft auf Gewebe, z. B. Wundgewebe, und auf andere Umgebungen appliziert werden können, wo der Schutz von Wirkstoffen, speziell in einem Exzipienten dispergierten Wirkstof fen, durch regulierte Freisetzung wichtig ist und wo die Freisetzung von gebundenen Wirkstoffen leicht initiiert werden kann.
Industrielle Anwendbarkeit
Die vorliegende Erfindung ist besonders geeignet für die Anwendung in der Kosmetikindustrie, wobei sie neue kosmetische Verbraucher-Produkte, zum Beispiel Cremes, Gele und Lotionen, enthaltend Gel-Komplex-Kügelchen, und die Gel-Komplex-Kügelchen selbst bereitstellt.
Darüber hinaus macht es die Fähigkeit der Agarkomplexkügelchen der Erfindung, labile, biologisch aktive Mittel an die Epidermis zuzuführen, möglich, neue anti-actinische kosmetische Zusammensetzungen zu erwägen, welche drei Verteidigungslinien gegen Schäden durch ultraviolette oder sonstige Sonnenstrahlung vorsehen. Die erste Verteidigungslinie ist ein Filterungsmittel, zum Beispiel eine Zinkoxid- oder Titandioxid-Dispersion, um ultraviolette oder sonstige unerwünschte Strahlung herauszufiltern. Die zweite Verteidigungslinie ist ein Freiradikalfänger, zum Beispiel Vitamin E, oder Vitamin C, um Schaden auf der molekularen Ebene zu reparieren oder zu verhindern, und die dritte Verteidigungslinie ist ein DNA-Repairenzym, wie hierin obenstehend darauf Bezug genommen wurde, um Schaden auf der genetischen Ebene zu reparieren. Diese drei Verteidigungsmittel können, gemäß eines weiteren Aspekts der Erfindung, in einer einzigen anti-actinischen Zusammensetzung, formuliert mit Exzipienten, wie sie dem Fachmann bekannt sind, in bekannterweise effektiven Mengen für die jeweiligen Verteidigungsmittel vorgesehen werden. Die hierin obenstehend beschriebenen Agarkomplex-Gelkügelchen sehen ein besonders bevorzugtes Zufuhrvehikel für das DNA-Repairenzym, möglicherweise auch für den Freiradikalfänger und gegebenenfalls für das Sonnenschutz- bzw. Filterungsmittel vor. Obgleich alle drei Mittel in den gleichen Kügelchen vorgesehen werden könnten, besteht eine alternative Option darin, verschiedene Kügelchen für verschiedene Mittel, oder Kombinationen von Mitteln, zu verwenden, vorausgesetzt dass sie im wesentlichen gleichmäßig im Endprodukt verteilt sind, so dass der Endverbraucher eine geeignete Mischung von Wirkstoffen durch Zerdrücken und Ausbreiten einer Mehrzahl von Kügelchen auf der Haut erzeugen kann. Äquivalente der jeweiligen Verteidigungsmittel, welche in einer derartigen anti-actinischen Drei-Linien-Zusammensetzung verwendet werden können, und andere Wege zur Zuführung derselben in einer kosmetischen oder therapeutischen Zusammensetzung, neben den hierin beschriebenen Gelkügelchen, werden dem Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich sein.
Obgleich einige veranschaulichende Ausführungsformen der Erfindung obenstehend beschrieben wurden, versteht es sich natürlich, dass dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet verschiedene Modifikationen und Äquivalente der beschriebenen Ausführungsformen offensichtlich sein werden. Manche Äquivalente werden sich vom Durchschnittsfachmann leicht erkennen lassen, während andere nichts weiter als Routine-Experiment erfordern mögen.

Claims

Schützendes kosmetisches teilchenförmiges Gelzufuhrsystem für einen topisch applizierten Wirkstoff, umfassend diskrete Gelteilchen, gebildet aus einem Agargel und dadurch gekennzeichnet, dass es weiterhin ein in dem Agargel dispergiertes, zurückhaltendes Polymer umfasst, wobei das zurückhaltende Polymer ein Molekulargewicht von mindestens 50.000 Daltons besitzt, um ein Entweichen des zurückhaltenden Polymeren aus dem Agargel zu verhindern, mit Retentionsgruppen zur Bindung des Wirkstoffs an das zurückhaltende Polymer zur Retention in den Gelteilchen, welches in einem ausreichenden Anteil vorliegt, um eine wirksame Menge des Wirkstoffs zuzuführen, wobei die Gelteilchen manuell auf der Haut zerdrückbar sind, um die Oberfläche des Gelteilchenmaterials zu erhöhen und das zurückhaltende Polymer der Haut oder einer anderen Körperoberfläche auszusetzen, zur Freisetzung des Wirkstoffs.
Kosmetisches teilchenförmigen Gelzufuhrsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es weiterhin Wirkstoffmoleküle gebunden an die Retentionsgruppen des zurückhaltenden Polymeren umfasst, wobei das zurückhaltende Polymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von mindestens 100.000 Daltons besitzt, der Wirkstoff und die Retentionsgruppen beide polare Gruppen umfassen und von entgegengesetzter Polarität sind, wodurch der Wirkstoff ionisch an die Retentionsgruppen binden kann.
Kosmetisches teilchenförmigen Gelzufuhrsystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das zurückhaltende Polymer ein wasserlösliches modifiziertes Polysaccharid ist und die Retentionsgruppen quaternäre Ammonium-Substituentengruppen sind.
Kosmetisches teilchenförmiges Gelzufuhrsystem nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff und die Retentionsgruppen beide lipophile Gruppen umfassen, wodurch der Wirkstoff lipophil an die Retentionsgruppen binden kann.
Kosmetisches teilchenförmiges Gelzufuhrsystem nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das zurückhaltende Polymer aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Polyquaternium 24, Laur dimoniumhydroxyethylcellulose, Cocodimoniumhydroxyethylcellulose, Steardimoniumhydroxyethylcellulose und Mischungen hiervon.
Kosmetisches teilchenförmiges Gelzufuhrsystem nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Antioxidantien, botanisch abgeleiteten Polyphenolen, Procyanidinoligomeren, Freiradikalfängern, topisch aktiven Enzymen, antibakteriellen Substanzen, Glucoseoxidase, Anitoxidantien, Superoxiddismutase, proteolytischen Enzymen, Bromelain, DNA-Repairenzymen, Abschilferungsretinoiden, Retinol, Retinolestern, Retinolacetat, VitaminA-palmitat, gereinigten Pflanzenextrakten, Pflanzenproteinen, Weißfärbungsmitteln, Arbutin, essentiellen Fettsäuren, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, tierischen Proteinen, Collagen, Elastin, Keratin, Feuchthaltemitteln, Hyaluronsäure, Glycosaminoglycanen, Ultraviolettlicht-Filtern, Ultraviolettlicht-Absorbentien, beschichteten und unbeschichteten organischen und anorganischen Pigmenten, Titan-, Zink- und Eisenoxiden, Melanin, Sepia-Tintenextrakt, Färbemitteln, Farbstoffen und Duftstoffen.
Schützendes kosmetisches teilchenförmiges Gelzufuhrsystem nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, umfassend diskrete, selbsttragende Gelteilchen mit einer durchschnittlichen Größe von 50 μm bis 10 mm, im wesentlichen unlöslich in Wasser bei 25°C und gebildet aus einem polymeren Gel.
Verfahren zur Herstellung von Agargelteilchen, umfassend die Schritte: a) Auflösen von Agar in Wasser, das auf eine erhöhte Temperatur erwärmt worden ist, ausreichend um das Agar zu lösen, in einem Verhältnis von Agar zu Wasser, das wirksam ist, ein Gel bei niedrigeren Temperaturen zu bilden; und b) mechanisches Dispergieren der Agarlösung in einer kalten hydrophoben Flüssigkeit, welche mit der Agarlösung unmischbar ist, gehalten bei einer Temperatur unterhalb des Agar-Gelierungspunktes; dadurch gekennzeichnet, dass ein wasserlösliches zurückhaltendes Polymer in die Agarlösung einbezogen wird, wobei die Tropfen zu Gelkügelchen gebildet werden, welche das zurückhaltende Polymer nach mindestens einem der Ansprüche 1–7 einschließen.
Sonnenschutzzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wirksame Menge eines DNA-Repairenzyms umfasst, eingebracht in Gelkügelchen, die mit einem zurückhaltenden Polymer gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–7 formuliert sind.
Kosmetische anti-actinische Zusammensetzung für die topische Applizierung, umfassend ein Filterungsmittel, um unerwünschte Bestandteile herauszufiltrieren, und einen Freiradikalfänger, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin ein DNA-Repairenzym umfasst, eingebracht in Gelkügelchen gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–7.