CN102387787A - 外用制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及人和动物皮肤的外用制剂,其包含a)流体纳米相形式的组合物,该组合物包含成分a1)至少一种水不溶性物质,其水溶解度小于4克/升,a2)至少一种两亲性物质(NP-MCA),其没有表面活性剂结构,不单独建立结构,其在水或油中的溶解度为4到1000克/升,并且其优选不富集在油-水界面上,a3)至少一种阴离子、阳离子、两性和/或非离子表面活性剂,a4)至少一种极性质子溶剂,特别是具有羟基官能团,a5)如果必要,一种或多种辅料,其中,所述百分比相对于每个组合物的总重量;和a)治疗、化妆或诊疗有效量的治疗、化妆或诊疗活性药剂。
Description
技术领域
本发明涉及用于人和动物皮肤的外用制剂。具体地,本发明涉及为了治疗或非治疗目的或者化妆处理的目的适合于向动物和人类的皮肤(皮内)传送活性成分或通过皮肤(透皮)传送活性成分的制剂。更具体地,本发明涉及改善药物、化妆或诊断活性药剂到皮肤中的吸收、渗透或透过的制剂或者改善药物、化妆或诊断活性药剂通过皮肤的传送的制剂。此外,本发明涉及这些制剂的使用、其制备方法、它们的施用和装置、及其实现非全身性的皮内或全身的透皮效果的方法。
背景技术
动物和人类的皮肤不仅具有作为身体内部与外部世界之间的边界层的机械功能,而且特别是通过形成防止有害物质渗透并密封身体防止有害物质的屏障而实现保护功能。
除了经口、通过注射或通过灌输为了治疗或非治疗目的向人体或动物体施用活性成分以外,已经证明为了局部施用向皮肤内传送这些物质或者为了身体内的全身分布而通过皮肤传送这些物质是有利的,因为这些施用途径可以代表施用具有很小副作用的活性成分的一种方法。这意味着胃肠途径或通过肝脏被回避,或者具有高浓度活性成分被避免,在肠胃途径或通过肝脏过程中,许多活性成分被失活或被代谢。来自活性成分的这种施用途径的优点已经被充分研究并且长期以来是已知的。
在活性成分到皮肤上的局部施用的情况下和活性成分通过皮肤的全身施用的情况下二者中,存在的问题基本在于将要进入皮肤或通过皮肤传送的活性成分的吸收或渗透被已经提及的天然屏障所阻止,这具体是由表皮表层即角质层(stratum corneum)引起的。
由于皮肤的亲脂性特征,大多数水溶性活性成分根本不被皮肤吸收,或者难以被皮肤吸收。
为了有效地从外部向皮肤内部或者通过皮肤传送药物、化妆或诊疗活性成分,用作克服这种保护屏障并改善皮肤的吸收性或透过性使得更容易向皮肤内传送活性成分或更容易通过皮肤传送活性成分或实际上使其可能在第一位置的渗透促进剂或透过促进剂的药剂是有利的。
现有技术
已经开发了特别是用于透皮传送所施用的活性药剂的各种膏药。然而,这些技术的主要缺点是它们引起皮肤刺激或者对于增大表面接触的这种膏药的尺寸存在施用相关的和经济上的限制。
为了改善皮肤对活性成分的透过性,将相关的活性成分与渗透促进剂或透过促进剂结合也是已知的。
为了这些目的,已经提出了使用油(WO 93/12744A1);蛋白酶(WO 2001/087255);脂肪醇、二甘醇单烷基醚和由水、C1-C4醇和多元醇组成的载体的组合(WO 2002/011768A1);2-乙基-1,3-己二醇和油酸的组合(WO 87/03490);吗啉或哌嗪衍生物(EP 0 268 222A1)或高级正烷烃羧酸(EP 0305726A1)。
但是,所有这些方案都有缺点,即它们利用的体系和物质或者是成本高的,用技术术语表示在皮肤外科或变应性方面是有问题的,或者仅仅可以用于特定的活性成分。
此外,事实是局部、皮内或透皮使用的药品制剂的药效对于每种活性成分不能预测并且可以证明是非常不同的,因为其取决于各种各样的生理的、身体的以及化学的条件和性质,例如皮肤的条件、活性成分与作为渗透促进剂或透过促进剂的药剂以及组织的相互作用,或活性成分的化学性质。
对于为了传送到皮肤内或者通过皮肤传送的皮肤上使用的所有活性成分的广泛可用的局部制剂在现有技术中还不知道。
在这方面,参考欧洲专利申请EP 1323430A2第[0002]段至[0023]段中关于该主题的说明。
发明目的
所以,对于能够高效率且无多余副作用的向皮肤内传送活性成分或者通过皮肤传送活性成分的经皮肤渗透增强剂或皮肤透过增强剂仍然存在需求。
一般地,本发明的目的是消除现有技术的缺点。
针对现有技术的背景,本发明的目的具体是提供一种制剂或组合物,其使得活性成分通过皮肤的经皮肤传送而没有现有技术的缺点成为可能。
本发明的另一个目的是提供一种制剂或组合物,其使得活性药剂皮内传送到皮肤中而没有完全穿透皮肤且没有现有技术的缺点成为可能。
本发明的一个目的还在于使用一种制剂,任选用于生产药品或化妆品药剂,用于将治疗性或化妆性活性药剂传送到人类或动物的皮肤内或通过人类或动物的皮肤传送。
此外,本发明的一个目的是提供一种方法,生产用于人类或动物的治疗性或非治疗性即化妆处理的施用体系。
此外,本发明的一个目的是提供通过施用一种外用的制剂在组织中实现化妆或治疗效果的方法。
最后,本发明的另一个目的是提供改善或增强药物或非药物即化妆品的活性物质通过人类和动物的皮肤的顶层特别是表层的渗透或透过的方法。
另外,本发明的一个目的是提供用于局部、非经皮肤、或皮内或经皮肤施用到人体或动物体的制剂的生产方法。
附图说明
图1:
绿色激光束的散射(Conrad Electronic,Germany,model no.GLP-101,530-545nm),检测液体体系中的纳米结构,所述液体体系使用a)水,b)具有下列组成的根据本发明的流体纳米相体系(作为渗透促进剂或透过促进剂)(给定的重量百分比相对于整个组合物):水相:水(35.70重量%);油相:Cetiol OE(20.03重量%);表面活性剂:Lutensol TO 3(11.14重量%),Tween 80(6.86重量%);椰油基羟乙基磺酸钠(0.42重量%);NP-MCA:柠檬酸三乙酯(6.89重量%),2-乙基-1,3-己二醇(17.87重量%),活性成分:盐酸丁卡因(1.09重量%)。
图2:
图2通过冷冻断裂电子显微镜照片表示根据本发明的流体纳米相体系的纳米结构(组合物的水相:水(55.28重量%);油相:甜橙油萜(11.35重量%);表面活性剂:十二烷基硫酸钠(8.80重量%),C9-C11醇乙氧基化物(4)(8.82重量%);NP-MCA:双丙酮醇(3.47重量%)、乙酰乙酸乙酯(12.28重量%)(给出的重量百分比相对于整个组合物)。较小的球形结构是水相的胶束,其大约20-50nm并且分布在小结构的油相内。
图3:
相图(鱼图或鲸鱼图),其代表单相或两相的过程和根据本发明的流体纳米相体系的薄层存在范围与表面活性剂浓度和温度的关系。表示a)作为微乳液的组合物(水/甜橙油萜PEG-7椰酸甘油酯/Berol 260,水与甜橙油萜的比例为1,在PEG-7椰酸甘油酯/Berol260的表面活性剂混合物中Berol260的比例为20重量%),和b)相同的组合物,另外含有4重量%的NP-MCA(乙酰乙酸乙酯(EAA),作为流体纳米相体系(给出的重量百分比相对于整个组合物)。表示了清洗剂的单相存在范围的温度范围ΔT,其中,ΔT由鱼图中在Lα区域与温度轴平行的切线确定的长度确定,其由所述切线与清洗剂的单相和两相存在范围之间的下分界线和上分界线的交点限定的。从图3可以看出,NP-MCA的存在导致温度范围ΔT的扩大。
术语的定义
术语“制剂”,除非另外明确使用的,包括适合于人类和动物中外用的治疗或化妆用途的生理相容性制剂,其含有包含如本文所述组分的根据本发明的组合物,任选与常用赋形剂和载体一起,并且其含有治疗或化妆或诊疗活性量的治疗、化妆或诊疗活性药剂,并且其可以用本质上已知的方法外用。
术语“组合物”,除非另外明确使用的,包括带来将要外用的活性成分或活性成分混合物的经皮渗透或透过的改进或增强的各种组分的组合,并且可以向其中加入一种或多种治疗、化妆或诊疗活性药剂或物质用于皮内或透皮施用。
“皮肤”,除非另外说明,是指包裹人类和动物的外体表层,其特别包含在脊椎动物中用于防护外界影响的典型的皮肤,由外胚表层和中胚连接组织组成。
术语“活性成分”是指材料、化合物或物质,其或者i)在人或动物的身体内或身体上产生生理状态的变化并用来治疗、缓解、防治或识别人或动物体之内或之上的疾病,并且是本领域技术人员已知的药物活性材料、化合物或物质,单独或组合使用,是药理活性药剂、药物、药物活性药剂、治疗或诊疗活性药剂的同义词,或者ii)产生类药物作用并且为本领域技术人员已知为“药妆品”(例如维生素、酶、香精油、抗氧剂)或者iii)其不显示在i)和ii)中所描述的已知药物或类药物作用的任何一种,已知为化妆物质或化妆品或者作为化妆活性药剂,并且特别是为了改善身体的外观的目的而施用,没有影响或改变身体的生理状态,即它的结构和功能(例如染料、紫外过滤剂、美白剂)。
“治疗处理”一般是指用活性成分或药物处理人或动物,目的是为了治疗或缓解不舒适而带来生理状态的变化。因此,“治疗有效”或该表示方式的类似使用用来指在相关组织中以足够量存在活性成分并产生希望的治疗效果。
“非治疗”处理在本发明的意义内是指在人类或动物中施用化妆物质或化妆品,其不用于治疗目的,例如取得皮肤的视觉变化,特别是颜色的变化,或者防护太阳辐射。因此,“化妆有效的”或该表示方式的类似使用用来指活性成分以足够的量存在于相关组织内或相关组织上并产生希望的治疗效果。
术语“化妆活性成分”或同义使用的术语包括适用于在皮肤上施用的药剂,为了客观或主观正面地改变皮肤的外观,其例如可以反映在皮肤颜色的变化、晒黑、皮肤美白、色素沉着或过度角质化或痤疮或蜂窝织炎的减少或消失。
这里所用的术语“渗透促进剂”或“透过促进剂”涉及组合物的功能性质,本发明基于该组合物,即为了更快和更有效传送相关活性物质到皮肤中或通过皮肤而改善或增加皮肤对于活性成分的透过性。该效果例如可以通过合适的设备和方法在体内或体外确定,例如在WO 02/011768A1中所述的。
术语“到皮肤中”用来指相关的活性成分进入皮肤中而基本上没有完全穿透皮肤,结果是相关的活性剂在皮内传送,即很大程度上保留在皮肤中,但是没有透皮通过皮肤,并且没有或基本没有全身的,即没有治疗相关的量或活性量到达血流中,但是主要是在施用位置产生局部作用。术语“皮内”也可以理解为这一方面。
术语“通过皮肤”是指相关的活性成分进入皮肤并且基本完全穿透皮肤,结果是相关的活性成分被透皮传送并且因此其治疗希望的量基本或主要通过到血流中,并且可以通过活性成分吸收到血流中而实现全身的作用。术语“透皮”也可以这样理解。
本文所用的术语“赋形剂和载体”是指对于根据本发明的制剂不是必需的,并且对于外用活性成分或活性成分的混合物的经皮渗透或透过的根据本发明的改善或增强没有或基本没有贡献的物质。
“外用”或“外部使用”应当理解为与根据本发明的制剂相关的是指为了皮内传送活性成分到皮肤中或透皮通过皮肤传送活性成分而向人类或动物施用根据本发明的制剂。
除非另外明确说明,用百分数给出的数量数据或百分比数据在每种情况下都是相对于组合物或制剂的总重量。
本发明的一般描述
本发明通过提供一种如权利要求所限定的制剂实现了以上提出的目的,使用该制剂,药物或化妆活性成分可以大量在皮内传送到皮肤内,即没有完全通过皮肤组织,或者药物或化妆活性成分可以透皮通过皮肤传送,即完全通过皮肤组织。
然而,如以下详细描述的,使用根据本发明的制剂,诊疗活性药剂也可以有利地传送到皮肤内,或者通过皮肤传送。
本发明相对于现有技术有许多优点,这些优点在以下将简要描述。
生产根据本发明的制剂或根据本发明的组合物的方法不需要技术上复杂的或者易受错误影响的设备或机械,而是可以用简单的搅拌器实施,例如利用本领域技术人员熟悉的Unguator技术,或者利用磁力搅拌器,其对于工业规模的生产也具有很大的优点。
特别的物理处理或预处理(例如熔化)或化学反应(例如聚合或交联)也是不必要的。
此外,本发明提供了为皮内或透皮施用而提供的活性成分可以直接引入而无需预先改变(例如溶解或衍生)的优点,结果是相关的活性成分(极性的、两亲性的、两性离子的、亲脂性的活性成分)的生理化学条件对于皮内或透皮传送基本不是重要的。
此外,有利的是,取决于储存温度,根据本发明的组合物可以长时间储存,结果是在连续施用的情况下,根据连续施用,先施用所述组合物,然后在延迟一段时间后使用活性成分,不需要担心在所述组合物与所述活性成分之间的任何不利的相互作用或者任何不相容性,并且没有组合物中的活性成分的化学或生物学确定的分解或降解方法。
此外,本发明提供了根据本发明的组合物或根据本发明的制剂的纳米相结构在身体中被破坏的优点,结果是没有纳米颗粒保留和聚集在体内。
此外,本发明的优点在于,由于使用根据本发明的制剂或组合物的施用后纳米相结构的立即破坏,在施用位置没有长期的不希望的和长期延续的作用或副作用的危险并且没有毒性物质的吸收。
根据本发明还有利的是,如果证明相关的各个物质是配伍禁忌的,例如引起过敏的,则组中的各个纳米相组分油相、水相、NP-MCA、表面活性剂以及活性成分可以被交换。
出乎意料地发现,以流体纳米相体系形式存在的组合物a)非常适合于治疗的、化妆的或诊疗的活性药剂的皮内或透皮传送,所述组合物a)包含组分a1)至少一种水不溶性物质,其水溶解度小于4克/升,a2)至少一种两亲性物质(NP-MCA),其没有表面活性剂结构,其本身不是结构形成型的,其在水或油中的溶解度为4克/升到1000克/升之间,并且其优选不聚集在油-水界面上,a3)至少一种阴离子、阳离子、两性和/或非离子表面活性剂,a4)至少一种极性质子溶剂,特别是具有羟基官能性,a5)任选的一种或多种赋形剂。
完全出乎意料并且本领域未知的是,发现所述组合物增大或改善活性成分皮内传送到皮肤中或透皮通过皮肤传送的渗透或透过。这样,根据本发明的流体纳米相体系作为活性成分传送到皮肤中或通过皮肤传送的渗透促进剂或透过促进剂。
因此,本发明的一个主题是一种在人类或动物中外用的制剂,其组合地包含a)流体纳米相体系形式的组合物,该组合物包含以下组分:
a1)至少一种水不溶性物质,其水溶解度小于4克/升,用量为0.1至90重量%,
a2)至少一种两亲性物质(NP-MCA),其不具有表面活性剂结构,其本身不是结构形成剂,其在水或油中的溶解度为4克/升到1000克/升之间,并且其优选不聚集在油-水界面上,用量为0.1-80重量%,
a3)至少一种阴离子、阳离子、两性和/或非离子表面活性剂;用量为0.1-45重量%,
a4)至少一种极性质子溶剂,特别是具有羟基官能性,用量为1.0-90重量%,
a5)任选的一种或多种赋形剂,用量为0.01-10重量%,其中,给出的百分比在每种情况下相对于该组合物的总重量,
和
B)至少一种治疗、化妆或诊疗活性量的治疗、化妆或诊疗活性药剂。
这种类型的组合物有利地适合于治疗、化妆或诊疗活性药剂的皮内和透皮施用。
本发明的另一个主题表示在本发明的以下详细描述中。
发明的详细描述
根据本发明的组合物(流体纳米相体系)
通过提供在人类或动物中外用的制剂实现了本发明的目的,所述制剂包含流体纳米相体系形式的组合物a)作为基本组分,其也可以称为纳米结构液体,包含以下组分:
a1)至少一种水不溶性物质,其水溶解度小于4克/升,用量为0.1至90重量%,
a2)至少一种两亲性物质(NP-MCA),其不具有表面活性剂结构,其本身不是结构形成剂,其在水或油中的溶解度为4克/升到1000克/升之间,并且其优选不聚集在油-水界面上,用量为0.1-80重量%,
a3)至少一种阴离子、阳离子、两性和/或非离子表面活性剂;用量为0.1-45重量%,
a4)至少一种极性质子溶剂,特别是具有羟基官能性,用量为1.0-90重量%,
a5)任选的一种或多种赋形剂,用量为0.01-10重量%,其中,给出的百分比在每种情况下相对于该组合物的总重量,
根据本发明的流体纳米相体系有利地促进或支持外用活性成分或活性成分混合物到皮肤中或通过皮肤的经皮渗透或透过,因此使得相关的活性成分更有效。
在一个优选的实施方案中,根据本发明的流体纳米相体系可以包含至少一种具有表面活性剂结构的其它两亲性物质,例如具有亲水-亲脂分子比的助表面活性剂。
水、水不溶性物质(油)、表面活性剂和任选的助表面活性剂类型的多组分体系被称为微乳液,其自发地形成并且表现为多组分体系。微乳液是热力学稳定的纳米结构的流体,其至少由水或含水液体(例如甘油)、油和表面活性剂组成。微乳液有时也含有助表面活性剂和(在使用离子表面活性剂时)任选地还含有盐。微乳液的结构尺寸最常见的是10到200nm。与动力学稳定的乳液或纳米乳液不同,热力学稳定的微乳液往往不会由于颗粒聚结而乳化。在微乳液中,已经形成的较大的结构一段时间后简单地再次分解成更小的胶束。结果,微乳液由于其热力学稳定性而自己形成,甚至没有充分混合。与乳液不同,在微乳液中,不仅产生球形胶束,而且产生长的胶束(蠕虫状胶束)和各种形式的网状结构。在最优选的情况下,在微乳液中存在双连续结构。这里,水相和油相通过包括表面活性剂和任选的助表面活性剂的海绵状界面渗透。
根据本发明,加入至少一种两亲性物质,所谓NP-MCA(纳米相形成性混合-链结构两亲分子),其与表面活性剂或助表面活性剂的亲水-疏水结构或性质不一致,使其可能有利地实现微乳液的单相胶体分散区域的膨胀并且促使流体纳米相体系的性质的改进,如图1-3所表示的以及下面更详细描述的。
出乎意料地,进一步确定了加入NP-MCA导致纳米结构体系的热力学稳定的单相存在区域的扩展。这都是更出乎意料的,因为专家以前假定,亲脂性和亲水性部分关于它们在各个相反相中的溶解度差异越大,微乳液可以越容易形成。
所以,为了产生所谓的微乳液,本领域技术人员主要使用相互尽可能少地溶解的油和亲水成分。因此,根据现有技术,不是表面活性的但是保持在油相中和水相中的物质,与根据本发明的非结构形成性的混合链结构两亲分子(NP-MCA)的情况一样,不能用于产生微乳液。
在这方面,本发明也克服了专家中根深蒂固的偏见。
还出乎意料的是,加入NP-MCA到油/水/表面活性剂混合物中,与传统微乳液相比,允许形成已经形成的纳米向流体的单向范围的清晰边界,并且与传统微乳液相比,薄层相(Lα)在称为鱼图或“鲸鱼图”的相图中被大大压缩,结果是高粘性薄层相的产生被防止或至少被减少,在粘性薄层相中,油域和水域不利地存在于层中(见图3)。
还出乎意料的是,根据本发明,加入NP-MCA,例如乙酰乙酸乙酯,导致温度窗口降低,因此可以获得比传统微乳液(见图3)更大的可用的温度范围。
在本发明的含义内,这些体系被称为流体纳米相体系(简称:纳米相流体)。纳米相流体具体含有水或含水物质、油、吸附在油水界面上的至少一种结构形成两亲分子和至少一种没有表面活性剂结构的非结构形成性两亲分子(NP-MCA),扩展成微乳液。所述结构形成两亲分子选自表面活性剂、助表面活性剂或表面活性剂类低聚物或聚合物。
NP-MCA对于流体纳米相的热力学温度存在范围的扩展是重要的,因此是微乳液的另一个界定标准。NP-MCA的加入使得可以扩大并任选降低单相范围的温度窗口。
还有利的是,NP-MCA可以另外防止或减少高粘度薄层相的产生。此外,NP-MCA可以降低必须的表面活性剂浓度。
此外,还有利的是,NP-MCA能够大幅度扩展用于传送治疗或化妆活性药剂的纳米相流体的性能和施用可能性。
纳米相形成型混合链结构两亲分子(NP-MCA)的组包含具有亲水和疏水分子区域的混合链结构两亲分子,所述亲水和疏水分子区域在空间上靠近但是是混合的,因此它们没有表面活性剂类的结构。因此,它们不同于表面活性剂和助表面活性剂,表面活性剂和助表面活性剂通过两个区域的方向分离(头尾结构)获得其功能。因此,NP-MCA本身不能形成超格子,并且优选不聚集在油水界面上。所以,除了油相和水相以外,为了形成纳米相流体,另一种表面活性剂是必需的。然而,NP-MCA在水相或油相中具有显著的溶解度并且分散在后者中直至达到平衡。NP-MCA在水中或油中的溶解度通常为4到1000克/升,任选还以其盐的形式。
根据本发明的NP-MCA包含不具有方向性的亲水-疏水表面活性剂结构的两亲性物质,其不是结构形成型的,即本身不形成胶束,其在水或油中的溶解度为4克/升到1000克/升,并且其优选不聚集在油-水界面上。
在微乳液中,一个三角形可以在X-点和在单相和两相区域之间的边界区域与在作为温度和表面活性剂浓度的相图(鱼图或鲸鱼图)中与起始Lα区域的Y周平行的切线的交点之间延伸。构造表面活性剂浓度-温度相图(鱼图或鲸鱼图)的测量方法是本领域技术人员从现有技术已知的。NP-MCA出乎意料地并且有利地导致单相区域的存在范围扩大,以及该三角形的表面区域的扩大,并且可以通过该三角形限定。优选地,如果以4%的量加入到油-水-表面活性剂体系中,导致该三角形的表面积增大至少5%,而没有改变表面活性剂体系,优选增大至少10%,更优先增大至少20%,则所有的两亲分子都可以用作NP-MCA。在一个具体的实施方案中,该三角形的表面积增大了5%到2000%,没有改变表面活性剂体系,优选增大10%到1000%,特别优选扩大15%到500%。
特别优选的是NP-MCA,其特征在于,当在含有成分油a1)、表面活性剂a3)和质子溶剂a4)和任选的赋形剂a5)的油-水-表面活性剂体系中相对于体系总重量按4重量%加入时,它们导致在由三个顶点确定的相图中包含的三角形的表面积扩大至少5%,所述三个顶点为:
i)X点,
ii)在单相和两相区域之间的边界区域与在起始Lα区域平行于温度Y轴的切线的上交点和
iii)在单相和两相区域之间的边界区域与起始Lα区域平行于温度Y轴的切线的下交点。
这样的三角形的位置表示在图3中。
构造这样的相图的方法例如描述在:-M.Kahlweit,R.Strey,D.Haase,H.Kunieda,T.Schmeling,B.Faulhaber,M.Borkovec,H.F.Eicke,G.Busse,F.Eggers,T.Funck,H.Richmann,L.Magid,O.Soderman,P.Stilbs,J.Winkler,A.Dittrich,和W.Jahn:“Howto Study Microemulsions”,J.Colloid Interf.Sci.,118(2),436(1987)-Microemulsions,T.Sottmann和R.Strey在Fundamentals of Interface and Colloid Science,Volume V,J.Lyklema编,Academic Press(2005)。
为了获得相图(鲸鱼图),制造样品,使用恒定比例的非表面活性剂组分并且表面活性剂的比例从0%开始阶梯增大到希望的表面活性剂浓度(任选最高100%)。阶梯增大取决于测量精度的要求,其中,2%的阶梯大小通常是足够的。这些样品被放在恒温介质中(优选水,可能加入冰点降低添加剂),温度为(-)30℃到(+)100℃,直至建立相平衡,然后通过光散射目测评估相态。温度阶梯的大小取决于希望的测量精度,其中1℃的阶梯大小对于技术用途来说通常是足够的。由于从一个相态到另一个相态的过渡产生相边界,其中通过温度测量的阶梯大小预先确定误差。这样获得的测量点被绘制于图中并连接起来,其中温度相对于表面活性剂比例作图。在大多数情况下,足以发现在样品中在测量范围内存在的相态并确定区间套确定相边界。通过在图3的相图中给出三角形确定纳米结构的流体组合物的相扩大的值,方法是从X点开始到表征高于平均温度的相态的曲线(高于2的线)形成第一直线a),形成第二直线b)使得它相切地接触Lα的张角(aperture angle)且第一直线a)在其切点位置上与表征高于平均温度的曲线的曲线(高于2的线)相交,第三直线位于表征低于平均温度的相态的曲线(低于2的线)上,使得他切割两条直线a)和b)。数值A1来自图3中的三条直线的长度总和,其对应于根据现有技术的微乳液。根据本发明的相图的直线长度的类似总和(纳米相流体)产生数值A2。本发明实现的有利的相扩大的数值由A2/A1比来确定,因此使A2被A1除。对于根据本发明的纳米相流体的组合物,该数值大于1.0,特别是大于1.1;更特别是大于1.15;相当特别是大于1.2,优选大于1.22。除了三角形面积的扩大以外,三角形的大小可能被影响。优选的NP-MCA特征在于,当相对于根据本发明的组合物a)的总重量按4重量%加入到含有成分a1)、a3)和a4)的油-水-表面活性剂体系中时,它们导致根据本发明的组合物a)的单相存在范围的温度范围ΔT扩大至少5%,其由在作为温度和表面活性剂浓度的函数的相图确定的长度决定,所述长度为在Lα区域的平行于温度轴的切线的长度,该长度由所述切线与根据本发明的组合物a)的单相和两相存在范围之间下分界线和上分界线交点限定(见图3)。特别优选的NP-MCA导致所述温度范围ΔT扩大10%到1000%,非常特别优选的是扩大20%到500%。除了表面积的扩大和/或三角形的大小以外,所述温度范围ΔT可能受影响。
NP-MCA特别是指由碳、氢和下列类型的原子(杂原子)之一组成的分子:硅、氧、氮、硫、磷、氟、氯、溴、碘。极性碳原子优选的是靠近杂原子。极性碳原子不包括在烷基链或非极性链中。
在本发明的含义内优选的NP-MCA包括选自醇、酮、酯、每个环有5-7个原子的杂环化合物、醚、酰胺和胺、N-酰基化氨基酸和一些醛的那些,它们不具有表面活性剂类结构,因此没有有方向的头尾结构。这些化合物特别是不具有表面活性剂类结构的醇(单醇、二醇、三醇等)。
有利的且因此优选的是亲水和疏水区域在分子中混合的那些NP-MCA分子,使得:
i)在位于伯碳原子或仲碳原子上的没有端部非极性链有4个或更多个碳原子。如果该链更长,则它不能占分子量的20%以上;
ii)分子内的或者位于叔碳原子上的非极性链不长于7个碳原子(换言之,例如大于1,9-壬二醇)并且占分子量的20%以上。更大的链能够保持在非极性区域,而该分子的极性部分被发现在亲水区域中;
iii)在单环醇中,在1)和ii)点之后为了确定链长,选择通过该环的最短路径作为链长;
iv)在多环醇中,只有完全非极性的环被考虑根据i)和ii)点确定链长,并且这里最低的碳原子数被取为链长。
由于类似的极性,对于醇所述的可以类似地应用于胺和醇胺。相同的类似地应用于氟化物、氯化物和由这些基团构成的分子。
包含这样的选自醇、胺和醇胺的非结构形成型混合链结构两亲分子的组合物也是本发明的一个主题。
特别地,在本发明的含义内,酮或酸及其弱盐和酰胺,以及有机基团硫酸酯和磷酸酯也可以是优选的NP-MCA。由于它们比醇略高的极性,链长增加1在这里适用于端链和分子内的链。因此,包含这样的来自酮或酸及其弱盐和酰胺以及有机基团硫酸酯和磷酸酯的非结构形成型混合链结构两亲分子的组合物也是本发明的一个主题。
在本发明的含义内,烷基、烯基、链烃基、芳基的硫化物、磷化物和硅酮/硅氧烷也可以是优选的NP-MCA。由于其较低的极性,比醇链长增加1在这里适用。因此,包含这样的具有烷基、烯基、链烃基、芳基残基而来自芳基硫化物、磷化物和硅酮/硅氧烷的非结构形成型混合链结构两亲分子的组合物也是本发明的一个主题。
此外,根据本发明,特别是含有若干个上述官能团的NP-MCA也是优选的,其中,不同的官能团也可以在一个分子中。在醇的情况下给出的链长这里用作界定传统表面活性剂类分子的链长,假定所述官能团主要不是酮、酸及其弱盐、酰胺或有机基团的硫酸酯或磷酸酯。
包含选自醇、胺、醇胺、酮、酸及其弱盐和酰胺、有机基团的硫酸酯和磷酸酯、烷基、烯基、链烃基残基、以及芳基的硫化物、磷化物和硅酮/硅氧烷的两亲物质(NP-MCA)的制剂因此是本发明的一个优选的主题。
特别优选的NP-MCA选自式I的二醇:
R1R2COH-(CH2)n-COHR1R2 [式I]
其中
n可以等于0、1、2、3或4,
R1和R2在每种情况下各自独立地为氢或直链或支链的C1-C3烷基。
在该组中,特别优选的NP-MCA选自以下的二醇:1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、2,3-丁二醇、2,4-戊二醇、2-乙基-1,3己二醇、2,5-二甲基-2,5-己二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、2-(正丁基)-2-乙基-1,3-丙二醇或1,2-二醇
所述的二醇特别适合于提供根据本发明的制剂。
特别优选的NP-MCA还选自式II的乙酰乙酸酯:
C(R3)3-CO-CH2-CO-OR4 [式II]
其中
在每种情况下各自独立地,R3是氢或C1-C2烷基,和
R4是支链或直链C1-C4烷基。
或者选自式III的乙酰乙酸酯:
CH3-CO-CH2-CO-O-R5 [式III]
其中
R5是C1-C4烷基。
该组中特别优选的NP-MCA选自以下乙酰乙酸酯:乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸正丁酯、乙酰乙酸正丙酯或乙酰乙酸叔丁酯。
所述乙酰乙酸酯特别适合于提供根据本发明的制剂。
另外优选的NP-MCA选自式IV的二酮:
CH3-(CH2)p-CO-(CH2)q-CO-(CH2)r-CH3 [式IV]
其中
p、q、r各自独立地可以是0、1或2,条件是如果p、q和r的总和等于2,则根据式IV的化合物也可以是环状的(环己二酮)。
该组中特别优选的NP-MCA选自以下的二酮:2,3-丁二酮(联乙酰)、2,4-戊二酮(乙酰丙酮)、3,4-己二酮、2,5-己二酮、2,3-戊二酮、2,3-己二酮、1,4-环己二酮或1,3-环己二酮。
所述的二酮特别适合于提供根据本发明的制剂。
同样优选的NP-MCA选自式V的酯:
R6-CO-O-R7 [式V]
其中
R6是到R7的环键、CH3或COCH3,和
R7是到R6的(CH2)2-O-环键、(CH2)2-O-(CH2)3-CH3、CH2-CH3或到R6的CH2-CH(CH3)-O-环键。
该组中特别优选的NP-MCA选自以下的酯:(1-甲氧基-2-丙基)-乙酸酯、(2-丁氧基乙基)-乙酸酯、碳酸亚乙酯、丙酮酸乙酯(2-氧基丙酸乙酯)或碳酸亚丙酯。
所述的酯特别适合于提供根据本发明的制剂。
另外优选的NP-MCA选自式VI的马来酸酰胺或富马酸酰胺:
R8-HN-CO-C=C-CO-O-R9 [式VI]
其中
R8是氢、支链或直链C1-C4烷基,或支链或直链、线性或环状C1-C6烷基,其中C1-C6烷基被选自OH、NH2、COOH、CO、SO3H、OP(OH)2的一个或多个基团取代,R9是氢或者支链或直链的C1-C4烷基。
该组中特别优选的NP-MCA选自以下的马来酸酰胺以及它们的甲基、乙基、丙基和丁基酯:N-甲基马来酰胺、N-乙基马来酰胺、N-(正丙基)-马来酰胺、N-(异丙基-马来酰胺、N-(正丁基)-马来酰胺、N-(正丁基马来酰胺)、N-(叔丁基马来酰胺),以及相应的富马酸酰胺和它们的甲基、乙基、丙基和丁基酯。
另外优选的NP-MCA选自:2,2-二甲氧基丙烷、丙酮酸醛-1,1-二甲基乙缩醛、二丙酮(diacetane)醇(2-甲基-2-戊醇-4-酮)、2-丁醇、2-乙酰基-γ-丁内酯、3-氨基-1H-1,2,4-三唑、γ-丁内酯、烟酸酰胺、抗坏血酸、N-乙酰基氨基酸,特别是N-乙酰基氨基乙酸、丙氨酸、半胱氨酸、缬氨酸或精氨酸、磷酸三乙酯、乙酸正丁酯、二甲基亚砜或2,2,2-三氟乙醇。
根据本发明,以下NP-MCA是非常特别优选的,其选自乙酰乙酸乙酯;乙酰乙酸异丙酯;乙酰乙酸甲酯;异丁酰乙酸甲酯(甲基-(4-甲基-3-氧代戊酸));乙酰乙酸正丁酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸叔丁酯、乙酰乙酸烯丙基酯、马来酸酰胺(马来酸、马来酰胺),下列的马来酰胺及其甲基、乙基、丙基和丁基酯;N-甲基马来酰胺;N-乙基马来酰胺;N-(正丙基)-马来酰胺;N-(异丙基)-马来酰胺;N-(正丁基)-马来酰胺;N-(异丁基马来酰胺);N-(叔丁基马来酰胺);以及相应的富马酸酰胺及其甲基、乙基、丙基和丁基酯;2,2-二甲氧基丙烷;双丙酮醇(4-羟基-4-甲基戊-2-酮);1,3-丁二醇;1,4-丁二醇;1,5-戊二醇;1,6-己二醇;2-乙基-1,3-己二醇;2-甲基-2,4-戊二醇;2-(正丁基)-2-乙基-1,3-丙二醇;1,3-丙二醇;2,3-丁二醇;2,4-戊二醇;2,5-二甲基-2,5-己二醇;(1-甲氧基-2-丙基)-乙酸酯;(2-丁氧基乙基)-乙酸酯;1,3-环己二酮;1,4-环己二酮;2,3-己二酮;2,3-戊二酮;2,5-己二酮;3,4-己二酮;乙酰丙酮(2,4-戊二酮,ACAC);联乙酰(2,3-丁二酮);碳酸亚乙酯;碳酸亚丙酯;2-乙酰基-γ-丁内酯;N-乙酰基半胱氨酸和甲基、乙基、丙基、丁基酯;N-乙酰基谷氨酸和甲基、乙基、丙基、丁基酯;N-乙酰基甘氨酸和甲基、乙基、丙基、丁基酯;N-乙酰基酪氨酸和甲基、乙基、丙基、丁基酯;N-乙酰基缬氨酸和甲基、乙基、丙基、丁基酯;丙酮酸乙酯(2-氧基丙酸乙酯);丙酮酸醛-1,1-二甲基乙缩醛;3-氨基-1H-1,2,4-三唑;二乙基-3-氧化戊二酸酯;二甘醇二乙醚;二异丙基醚;乙二醇二乙醚;氨基甲酸甲酯;叔丁基甲基醚;乙酸乙烯酯;喹啉(游离碱,盐酸盐形式);己二酸二酰胺;琥珀酸酰亚胺;N-甲基己内酰胺;乙酸二乙酰胺;脲;硫代乙酰胺;1,2-苯二胺;1,3-苯二胺;1,4二氨基丁烷;1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷;1,4-苯二胺;1,6-二氨基己烷;2-(4-甲氧基苯基)-乙胺;2-氨基苯甲酰胺;2-氨基酚;二丙胺;三乙胺;酪胺;氨基苯甲酸;DL-2-氨基丁酸;丝氨酸;苏氨酸;酪氨酸;己二酸;亚甲基琥珀酸;反-丙烷-1,2,3-三羧酸;环己醇;环己酮;双甲酮(5,5-二甲基环己-1,3-二酮);N,N-二甲基环己胺;反-1,2-环己二醇;(4-羟基苯基)乙酸;1,3,5-三羟基苯;2-乙基吡啶;2-甲氧基苯甲酸;2-甲氧基酚;2-甲基对苯二酚;2-甲基间苯二酚;2,4-二羟基苯甲酸;2,6-二羟基苯甲酸;3-氨基酚;3,4-二羟基苯甲酸;3,5-二羟基苯甲酸;4-氨基-3-硝基酚;4-氨基酚;4-羟基苯甲醛;4-羟基苯甲酸;5-甲基间苯二酚;乙酰基水杨酸;丁基羟基甲苯;N-苯基2,2’-亚氨基二乙醇N-苯基脲;甲基-、乙基-、丙基-4-羟基苯甲酸酯;氨基苯磺酸;香草醛;(2-乙氧基乙基)-乙酸酯;(2-乙氧基乙基)-甲基丙烯酸酯;(2-羟基丙基)-甲基丙烯酸酯;[2-(2-丁氧基乙氧基)-乙基]-乙酸酯;1,2-丙二醇二乙酸酯;丙二酸二乙酯;乙酰基琥珀酸二甲酯;碳酸二甲酯;富马酸二甲酯;戊二酸二甲酯;丙二酸二甲酯;乙酸乙酯;乙二醇二乙酸酯;甲酸乙酯;乳酸乙酯;三乙酸甘油酯;乙酸异丙烯基酯;甲酸甲酯;乳酸甲酯;丙酸甲酯;甲酸丙酯;丙酸丙酯;正碳酸四乙酯;柠檬酸三乙酯;1-苄基哌啶-4-酮;1-环己基-2-吡咯烷酮;1H-苯并三唑;2-氨基噻唑;2-乙氧基-3,4-二氢-2H-吡喃;2-乙基哌啶;2-巯基-1-甲基咪唑;2-甲基四氢呋喃;2,2,6,6-四甲基-4-哌啶醇;抗坏血酸;咖啡因、可可碱、茶碱和相应的乙基黄嘌呤;香豆素-3-羧酸;四氢嘧啶(ectoine);羟基脯氨酸;咪唑;吲哚;吲哚-3-乙酸及其盐;三聚氰胺(2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪);烟酸甲酯;烟酸乙酯;烟酸酰胺;烟酸;吡啶-2-羧酸;吡啶-2,3-二羧酸;吡啶-4-羧酸;莨菪醇(3-tropanol);色胺;硝基乙烷;2-甲基-1-丁醇;异丁醇(2-甲基-1-丙醇);叔戊醇;1,3-环戊二醇;2,6-二羟基苯乙酮;3-甲基-3-戊烯-2-酮;苯乙酮;二乙基酮;二羟基丙酮;乙基甲基酮;异丁基甲基酮(甲基异丁基酮,MIBK);异丙基甲基酮;甲基丙基酮;苯丙酮;2-丁肟(butanoxim);磺胺;1,2,6-己三醇;2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-乙磺酸;2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(AEPD,ammediol),独立地或者包含其衍生物的混合物形式。
在根据本发明的组合物a)中,相对于组合物a)的总重量,NP-MCA的优选含量为1-80重量%,特别优选为2-25重量%,非常特别优选为10-24重量%。
为了本发明的目的,油是指至少一种水不溶性物质,其在水中的溶解度小于4克/升。术语油是指所有的疏水物质,其不与水或含水液体均匀混合并且形成分相。由于某些油仍然大量溶解于水中,这里附加定义了小于4克/升的溶解度。优选地,所述水不溶性物质是那些水溶解度小于2克/升的那些。这些包括例如烷烃(石油挥发油)和环烷烃(优选环己烷)。芳香烃如甲苯、二甲苯或其他烷基苯以及萘也可以考虑。
长链链烷酸酯例如脂肪油和脂肪酸烷基酯或脂肪醇醚是优选的。根据本发明,乙酸苄基酯也属于所用的水不溶性物质。但是,也可以使用萜烯,例如具有环己烷结构的单环单萜。这里萜烯来自柑橘果实,例如柠檬和/或甜橙油萜或其中含有的柠檬油精是特别优选的。水不溶性物质a1)在根据本发明的组合物a)中的优选含量为0.1-90重量%,更优选为0.5-75重量%,特别优选为1.0-50重量%,非常特别优选为1.5-30重量%,相对于根据本发明的组合物a)的总重量。
高级醇例如可以用作具有表面活性剂结构的其他两亲性物质。这里特别优选的是以上所有具有亲水-亲脂分子比例的所有助表面活性剂,例如丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一醇和十二醇的正异构体和异异构体。
环烷醇如环己醇或特别优选的苯基醇如苯甲醇(苄醇)、2-苯乙醇和3-苯基-1-丙醇也是优选的。短链脂肪酸如己酸、庚酸、辛酸及其碱盐或铵盐也可以优选地使用。它们的乙醇胺盐是特别优选的。
在根据本发明的组合物中,相对于根据本发明的组合物a)的总重量,具有表面活性剂结构的其他两亲性物质的优选含量为2-45重量%,特别优选为2-40重量%。
特别优选地,具有表面活性剂结构的其他两亲性物质的水溶解度为2克/升到128克/升,并且选自C4-C12醇、环烷醇、苯基醇、短链脂肪酸或它们的碱盐或铵盐。
根据本发明的组合物a)还可以包含作为组分a3)的阴离子、阳离子、两性和/或非离子表面活性剂。有些优选的合适的表面活性剂列于下表。
作为阴离子表面活性剂,例如长链脂肪酸的碱盐或铵盐,烷基(苯)磺酸盐、烷烃磺酸盐、双(2-乙基己基)磺代丁二酸酯、硫酸烷基酯,如首先是十二烷基硫酸钠,对于涉及例如防腐蚀的具体应用,有时也可以使用烷基磷酸酯(例如PhospholanPE 65,Akzo Nobel)。
作为非离子表面活性剂,可以使用聚环氧烷改性的脂肪醇,例如Berol型(AkzoNobel)和Hoesch T型(Julius Hoesch)以及相应的辛基酚(Triton型)或壬基酚。作为大大增加液体的喷涂性质或者明显降低界面张力的药剂,七甲基三硅氧烷(例如Silwet型,GE Silicones)使得特殊的应用领域成为可能。
作为阳离子表面活性剂,可以使用例如椰子双(2-羟乙基)甲基氯化铵或聚氧乙烯改性的滑石甲基氯化铵。此外,使用合适的两亲表面活性剂也是可能的。其中从众多已知的物质中可以举例列出甜菜碱(椰油基酰氨基丙基甜菜碱)或磺基甜菜碱或sultaines(酰氨基丙基羟基sultaines)。如果另外的pH范围要被覆盖,则已经证明椰油基二甲基氧化胺(AromoxMCD,Akzo Nobel)已经证明是合适的。
相对于根据本发明的组合物a)的总重量,在根据本发明的组合物a)中的表面活性剂的含量为0.1-45重量%,优选为1.0-30重量%,非常优选为9.0-16.0重量%。
此外,本发明涉及生产根据本发明的组合物a)的方法。生产根据本发明的组合物a)的根据本发明的方法可以通过以下方式进行:引入至少一种极性溶剂,特别是具有羟基官能团的,优选的用量相对于整个组合物为1.0-90重量%,并溶解阴离子、阳离子、两性和/或非离子表面活性剂,相对于整个组合物,所述表面活性剂的优选用量为0.1-45重量%,此时在10-90℃并伴随搅拌,与加入表面活性剂同时或在其后,加入水不溶性物质,相对于整个组合物,水不溶性物质的加入量优选为0.1-90重量%,然后通过加入具有表面活性剂结构的其他两亲性物质和NP-MCA将已经形成的乳液转变成光学透明的扩展的微乳液或纳米相体系,相对于整个组合物,所述具有表面活性剂结构的其他两亲性物质和NP-MCA的加入量优选为0.1-80重量%,并且任选在混合过程结束时加入赋形剂。
根据本发明的组合物a)特别通过以下过程生产:先向合适的容器中引入水或具有羟基官能团的溶剂,然后溶解表面活性剂并伴随搅拌。在该过程中,应当牢记某些表面活性剂在提供时可能已经含有水,结果是在制剂中预先计算的水量在必要时必须调整。当溶解表面活性剂时,必须保证保持尽可能少地向溶液中带入空气,以避免过多起泡。对于工业规模的实施,为了显著避免泡沫化,已经存在搅拌装置和搅拌器的许多变化。在使用螺旋桨混合器和搅拌器直径与容器直径的理想比例时,搅拌速度通常不超过200转每分钟。此外,必须牢记,某些(浓缩的)表面活性剂在加水时可能形成凝胶,这可能使得搅拌和进一步分散困难。在这样的情况下,水不溶性物质(油相)在必要时必须先加入或与表面活性剂同时加入。通过随后加入油相也可以防止起泡,因为这常常具有一定的防泡沫作用。在加入油相之后,形成乳、云状乳液,其由于加入具有表面活性剂结构的其它两亲性物质(例如醇)但是最晚在加入根据组分a2)的没有表面活性剂结构的两亲分子之后而澄清,并且最终称为光学透明的扩展的微乳液或纳米相体系。最后,也可以加入赋形剂和添加剂,例如增稠剂(例如选自Aerosils的那些)。
本发明的一个主题也是一种生产根据本发明的组合物a)的方法,根据该方法,i)引入至少一种极性溶剂,特别是具有羟基官能团的,ii)在10-90℃将阴离子、阳离子、两性和/或非离子表面活性剂溶解在其中,并伴随搅拌,iii)在加入表面活性剂的同时或之后加入水不溶性物质,和iv)然后通过加入至少一种NP-MCA将已经形成的乳液转变成光学透明的微乳液或纳米相体系,和v)在前面的混合过程结束时,任选加入赋形剂。
优选地,可以向该混合物中加入至少一种具有表面活性剂结构的其他两亲性物质例如具有亲水-亲脂分子比例的助表面活性剂,特别是在所述方法步骤i)和iv)中,优选在方法步骤ii)和iv)中。
在混合过程中或者在相关组分的混合之后,可以在形成组合物的每个相中或者向整个组合物中加入治疗、化妆或诊疗活性药剂。优选在方法步骤ii)、iii)和iv)中。
根据本发明,用于增强或改善活性成分到皮肤中或通过皮肤的渗透或透过的组合物a)的量可以根据施用方式不同而变化,相对于随时可以使用的制剂的总重量,所述量为0.01重量%到100重量%。一般来说,本领域技术人员可以通过简单试验和误差确定根据本发明的组合物以什么量存在于整个制剂或将要施用的产品中。
但是,作为指导值,可以假定用量范围为0.5到90重量%,优选为1.0到80重量%,特别是1.0到50重量%,相对于所述组合物的总重量,活性成分到皮肤中或通过皮肤的渗透或透过的改进被保证。
本发明的一个主题也是一种可以根据上述方法之一生产的制剂。
本发明的一个主题也是用于生产在人类和动物中皮内和透皮施用的药物和化妆制剂的根据本发明的制剂的用途。
根据本发明的组合物的施用
关于要引入根据本发明的组合物中的活性成分的量,具体取决于活性成分的性质,因此可以变化非常大。本领域技术人员,特别是在药理学、药物动力学、皮肤病学或化妆品学领域中的技术人员因此会进行日常试验来确定剂量,以发现用于皮内或透皮施用的活性药剂的最佳量。在这些情况下,本领域技术人员会被引导实现和保持希望的血浓度,他可以容易地通过他已知的试验和方法来检查。
通常可以假定,在根据本发明的组合物中可以含有的活性成分的量相对于整个组合物的总重量为0.001重量%到99.99重量%。
在活性治疗活性成分的情况下,例如丁卡因,相对于随时可以使用的制剂,可以假定用量为0.001%到10.0重量%,优选为0.01到5.0重量%,特别优选为0.05到3.0重量%,特别是0.1到2.0重量%。
在作为药理学活性的或在循环系统中活性的物质靛蓝胭脂红的情况下(J Tarnow等人,Klin.Wschr.52:506-508,1974),相对于随时可以使用的制剂,可以假定用量为0.001重量%到5.0重量%,优选为0.005重量%到1.0重量%,特别是0.01重量%到0.1重量%。
在活性化妆品物质的情况下,例如染料,特别是纹身染料,相对于随时可用的制剂,可以假定用量为0.001重量%到5.0重量%,优选为0.005重量%到2.5重量%,特别是0.01重量%到1.0重量%。
在自晒黑化妆品物质即所谓“自晒黑剂”的情况下,例如N-癸酰基-酪氨酸盐(例如来自Sinerga S.p.a.的Tyrostan),0.1重量%到50重量%,优选为0.5重量%到25重量%,特别是1.0重量%到20.0重量%的用量可以作为指南。
所以,本发明的另一个主题是根据以下步骤生产一种制剂的方法,其中,i)相对于整个制剂,优选按1.0到90重量%的用量引入至少一种极性质子溶剂,特别是具有羟基官能团的,ii)然后相对于整个组合物在10-90℃在i)中溶解优选用量为0.1到45重量%的阴离子、阳离子、两性和/或非离子表面活性剂,并搅拌,iii)在根据步骤ii)加入表面活性剂的同时或之后,加入水不溶性物质,相对于整个制剂,优选用量为0.1到90重量%,iv)然后通过加入至少一种两亲物质NP-MCA,相对于整个制剂,优选用量为0.1到80重量%,将已经形成的乳液转变成光学透明的纳米相体系,v)在包括步骤i)到iv)的混合过程结束时,任选加入赋形剂,vi)在混合组份i)到v)的过程中或之后,加入并混合至少一种治疗、化妆或诊疗活性药剂。
如果制剂中的活性药剂的pH,任选制剂本身的pH处于一方面对活性成分及其稳定性不是不利的范围内,另一方面与皮肤的生理环境和状态一致,或者至少与其非常接近使得与皮肤没有不相容或者产生其他刺激,则是有利的。因此,如果所述药剂或随时可用的制剂的pH在微酸性到中性范围内变化是有利的。
将相关的活性成分引入到根据本发明的组合物中可以用机械混合或通过搅拌到根据本发明的组合物中的本身已知的方法来进行。混合有利地持续到获得均匀或单相状态。在混合方法过程中观察到的温度取决于药剂的稳定性。一般可以假定在混合过程中的温度可以为0℃(冰浴)到室温(20℃-25℃,例如22℃)。
但是,还有利的是,根据本发明的组合物先施用到皮肤上,然后暂时并且空间分离地仅将希望的活性成分施用到如此准备或预处理的皮肤区域上。在施用组合物和施用活性成分之间的时间间隔取决于所述组合物是否仍然以活性量存在于相关的皮肤区域上,这取决于皮肤类型,环境温度以及将要施用所述组合物的皮肤区域是否受到衣物制品的机械应力。
一般可以假定,可以在预先施用根据本发明的组合物到皮肤上之后立即涂敷或者若干小时之后施用所述活性成分。在高于20℃的高温(例如25℃到40℃)和/或小于50%的低相对湿度(例如5-30%的相对湿度)和/或在身体的相关部分受到衣物制品、假发、假肢或覆盖身体的类似物品的机械应力的情况下,在施用所述组合物之后立即施用活性成分是特别有利的并且是合理的。
但是,可以假定,在施用根据本发明的组合物到皮肤上后立即施用相关的治疗或化妆活性药剂,这可能包括大约1到60秒直至5小时以后,特别是最多2小时,非常特别的是最多30分钟后,优选在10分钟之内。
在诊疗活性药剂的情况下,该时间间隔也可以到若干天,取决于希望的反应以诊疗安全的方式如何发生以及发生到什么程度,例如免疫活性决定的反应。
这样的方法也是本发明的一个主题,根据该方法,将根据本发明的组合物和用于皮内或透皮施用的相关的治疗、化妆或诊疗活性药剂连续施用。
本发明的一个主题也是根据本发明的组合物用于治疗、化妆或诊疗活性药剂的连续、皮内或透皮施用的用途。
因此,如果根据本发明的组合物与治疗、化妆或诊疗活性药剂组合提供在空间上分开的包装单元中是有利的,特别是作为成套药盒,有利的是对于具体治疗或非治疗目的用途,以已经预先计量的治疗、化妆或诊疗活性量的形式的成套药盒。
包含成套药盒的药剂或包装也是本发明的一个主题,含有根据本发明的组合物,与治疗、化妆或诊疗活性剂功能组合,在空间或物理上分开。
本发明的一个主题也是一种人和动物体的非治疗处理的方法,根据该方法,将根据本发明的组合物与化妆活性药剂混合,然后与其一起施用到相关的人或动物体的皮肤上,或者不与化妆活性药剂混合并且分别且连续地施用到相关的人活动物体的皮肤上。
当然清楚的是,基于本发明的描述,也可以有利地实施根据本发明的制剂的治疗施用的方法,根据该方法,将根据本发明的制剂外用到需要相应药物的人或动物的皮肤上。
作为替代方案,可能有利的是将根据本发明的组合物先外用到人或动物的皮肤上,然后将治疗药剂施用到需要相应药物的人或动物的皮肤的如此预处理或准备的区域上。
本发明还涉及一种实现改善、即增强施用到皮肤的活性成分的皮内或透皮,优选治疗,特别是治疗的系统效果的方法,其中,该方法由以下步骤组成:生产根据本发明的制剂或组合物,将其施用到皮肤的选定区域上,任选地随后即继续根据本身一致的方法和过程确定活性成分的经皮吸收量。
当所述方法包括处理皮肤的不希望的或病态的症状时,特别是局部的症状,含有合适的皮肤病活性药剂的根据本发明的制剂可以施用到需要处理的皮肤区域上,从而处理痤疮、角质物、上皮细胞癌、遗传性过敏症的皮炎、牛皮癣、例如由微生物、高级真菌(例如脚癣或trychophyton感染)和由病毒(例如疣或乳头状瘤)引起的感染和肿瘤,以及由药品引起的刺激或不耐性反应或过敏反应。
此外,在本发明的上下文中的基本预期用途和基本方法也是向皮肤施用局部或全身的活性止痛剂或麻醉剂,根据所述基本预期用途和所述基本方法,将合适的止痛剂或麻醉剂,例如丁卡因,与根据本发明的组合物混合,然后施用,或者用连续的方式,将根据本发明的组合物先施用到皮肤上,随后施用活性成分,如已经详细描述的。
所谓光力学肿瘤治疗法,也是在本发明范围内的合适的使用方法和过程,所谓光力学肿瘤治疗法通过使用容易渗透皮肤的治疗活性剂进行,所述治疗活性剂例如5-氨基左旋酸。
除了使用治疗或化妆活性药剂以外,合适的诊疗活性药剂,例如过敏原或指示剂物质,也可以用改善到皮肤中或通过皮肤的传递所描述的类似的方法有利地使用。例如,在皮肤过敏试验或敏感试验环境中(例如刺痛试验、皮内试验、摩擦试验、上皮实验(epicutaneous tests)、ROAT(重复开放施用试验)试验),可以将一种或多种抗原与根据本发明的组合物一起施用到皮肤上,或者如已经描述的,连续地施用,以便引发希望的免疫反应。有利的是不需要像现有技术的方法中发生的那样伤害皮肤。
要施用的诊疗药剂的量主要取决于该药剂的性质,并且可以由本领域技术人员在常规试验的范围内确定。但是,通常可以假定这些药剂少量已经起作用,相对于整个制剂,施用量为0.0001重量%到5.0重量%,优选为0.0005重量%到1.0重量%,特别是0.001重量%到0.1重量%可以作为指南。
因此,本发明的一个主题是使用根据本发明的制剂的用途和生产用于人类和动物的诊疗制剂的组合物的用途。
因此以与治疗或化妆处理完全相似的方法开发了类似的诊疗方法。
人和动物的诊疗处理的方法因此有利地成为可能,其中,该方法由以下步骤组成:生产含有合适的诊疗活性药剂的根据本发明的制剂,并把它施用到皮肤的选定区域上。
另一种方法包括生产根据本发明的组合物并将其施用到皮肤的选定区域上,随后即连续地将诊疗药剂施用到皮肤的如此准备的区域上,然后使用本身已知的方法和过程确定和评价由所用的诊疗及引起的皮肤反应。
所以,一个主题也是根据本说明书或如权利要求中所限定的制剂,所述制剂除了相关的组合物a)以外,按治疗、化妆或诊疗活性量包含至少一种治疗、化妆或诊疗活性药剂b)。
根据本发明的制剂将相关的治疗、化妆或诊疗活性药剂皮内或透皮传送,不需要特别的其它赋形剂。但是,使用覆盖层也可能是有利的,所述覆盖层可以具有防护作用或者作为通过延迟活性成分的释放来测量剂量的一种措施,例如根据本发明的组合物已经被引入其中的薄膜、膏药或敷料的形式,或者将其放在已经施用的制剂之上。这样的膏药,优选提供胶水或粘合剂材料,对于本领域技术人员是已知的,例如可以由织物、聚乙烯或胶乳组成。如果所施用的制剂需要防止蒸发或由于例如衣物制品的机械应力或者如果所述活性药剂在长时间内起作用,例如数天,使用这样的覆盖层是有利的。
至于适合于根据本发明的制剂的施用形式和galenic制剂,本领域技术人员已知的所有的类型和形式都可以考虑,只要它们不会不利地影响操作方式或与待施用的活性药剂类型之一不配伍。
一般来说,可以使用可用于人类和动物的所有已知的低变应原制剂,例如霜剂、洗液、气动喷雾器或泵式喷雾器、气雾剂、凝胶、软膏、栓剂或胶囊剂,它们对于本领域技术人员已知是经皮施用合适的。
治疗活性剂
本领域技术人员清楚的是,在将要透皮施用的治疗活性成分或药剂的情况下,仅选择他已知是全身活性药品和他可以假定主要通过血流吸收而没有有害作用的那些。
本领域技术人员还知道,在将要皮下施用的治疗活性成分或药剂的情况下,仅选择他已知是非全身的活性药品和他知道主要在施用位置产生其作用而没有有害作用的那些。
所以,本领域技术人员可以选择他已知的治疗活性剂,所述治疗活性剂适合于经皮施用并且对于不同的病症和使用领域具有广谱的足够的治疗潜力,特别是含有抗生素、抗病毒活性成分、驱肠虫剂、消炎活性成分、退烧药、抗过敏药和抗组胺剂、免疫抑制剂、免疫治疗剂、抗风湿药和抗关节炎药、止喘药、抗抑郁药、抗精神病药、对抗具有神经学原因的疾病的药剂,例如不宁腿综合征、帕金森症、阿尔茨海默病或痉挛,抗糖尿病药、抗组胺剂、对抗包括偏头痛的疼痛的药剂、对抗恶性和良性肿瘤的药剂、对抗牛皮癣的药剂、具有心血管作用包括抗心律不齐的药剂、钙拮抗剂和β受体阻滞剂、β模拟物(betamimetics)、包括抗分娩药、肌肉松弛剂、激素、抗高血压药、尿分泌抑制剂、vasodilatatory剂、血液稀释剂、镇静剂和安定药、麻醉剂、特别是局部麻醉剂(例如丁卡因),催眠药包括安眠药,类鸦片型止痛药,特别是基于吗啡的、芬太尼或美沙酮化合物、非类鸦片止痛药包括烟碱能的和非甾族的止痛药,例如NSAID(非甾族消炎药)、和特别包含皮肤过敏试验或敏感试验的诊疗药剂。
具体地,以下活性成分考虑用于根据本发明的制剂,根据本发明的用途或根据本发明的方法:可卡因;局部麻醉剂包括氨基酯如苯佐卡因、奥布卡因、普鲁卡因、丁卡因和氨基酰胺如辛可卡因、依替卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、丁哌卡因、阿替卡因、罗哌卡因;止痛药包括类鸦片止痛药如地棘蛙素;酸止痛药包括NSAID(非甾族消炎药)例如水杨酸衍生物,例如乙酰基水杨酸、甲基水杨酸、二氟尼柳、苯基乙酸衍生物如双氯芬酸、2-苯基丙酸衍生物如布洛芬或萘普生、氧昔康例如美洛昔康或吡罗昔康;非酸止痛药如4-氨基酚衍生物,例如扑热息痛、吡唑啉酮、如安乃近或安替比林;消炎药如醋酸氢化可的松;肿瘤治疗剂如5-氨基乙酰丙酸;杀真菌药例如特比萘芬或克霉唑;抗组胺剂如乙二胺,例如美吡拉敏(嘧啶胺)、曲吡那敏(去敏灵)、安他唑啉、二甲茚定、马来酸巴米品、或乙醇胺如苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯马斯汀、或烷基胺如非尼拉敏、马来酸氯苯吡胺(氯曲米通)、dexchlorphenamine、溴菲尼拉明、曲普利啶、或哌嗪如羟嗪和美其敏,或三环抗组胺药如普鲁米近、阿利马嗪(异丁嗪)、赛庚啶和阿扎他定,其中,抗组胺药阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定、咪唑斯汀、特非那定或卢帕他定对于全身、透皮用途是特别推荐的,抗组胺药氮卓斯汀、左卡巴斯汀、奥洛他定或依匹那丁特别用于局部的皮内施用;可以考虑作为适合于根据本发明的目的的其它活性成分是例如在美国专利5853751和US6113921中描述的那些,包括醋丁洛尔、醋氨酚、乙酰氧肟酸、醋奋乃静、阿昔洛韦、阿米洛利、两性霉素-B、氨基苯甲酸钾、异戊巴比妥、羟氨苄青霉素、安非他明、氨苄青霉素、雄性激素、抗凝血剂、二酮型抗痉挛药、抗甲状腺剂、食欲抑制剂、阿司匹林、阿替洛尔、阿托品、阿扎他定、巴氨西林、巴氯芬、氯地米松、颠茄、苄氟噻嗪、过氧化苯甲酰、苄噻嗪、苯托品、倍他米松、乌拉胆碱、白呋唑、比哌立登、比沙可啶、溴麦角环肽、溴苯海拉明、溴菲尼拉明、布可立嗪、布美他尼、白消安、仲丁巴比妥、布他哌嗪、咖啡因、碳酸钙、甲巯丙脯酸、卡巴咪嗪、羧苄青霉素、甲基多巴肼和左旋多巴、卡比沙明抑制剂、碳脱水酶、异丙基甲丁双脲、丙酰奋乃静、鼠李、氯氨苄青霉素、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定、敌退咳(clofedianol)、三氯乙醛水合物、苯丁酸氮芥、氯霉素、甲氨二氮草、氯喹、氯噻嗪、三对甲氧苯氯乙稀、氯曲米通、氯丙嗪、氯磺丙脲、氯普硫蒽、氯噻酮、氯唑沙宗、降胆敏、甲氰米胍、西诺沙星、氯马斯汀、可利啶、氯林可霉素、安妥明、克罗米芬、可乐宁、氯氮、邻氯青霉素、秋水仙碱、降脂树脂II号(coloestipol)、共轭的雌激素、避孕药、可的松、色甘酸、环己西林、环扁桃酯、赛克利嗪、环苯扎林、环磷酰胺、环噻嗪、赛克立明、赛庚啶、达那唑、丹蒽醌、丹曲洛林、氨苯砜、右旋安非他命、地塞米松、右氯苯那敏、美沙芬、二氮杂环庚烷、双氯青霉素、双环胺、己烯雌酚、二氟尼柳、洋地黄、地尔硫卓、乘晕宁、二甲茚定、苯海拉明、地芬尼多、苯乙哌啶和atrophive、diphenylopyraline、dipyradamole、达舒平、戒酒硫、divalporex、多库酯钙、多库酯钾、多库酯钠、抗敏安、屈大麻酚麻黄素、肾上腺素、二氢麦角碱甲磺酸盐、麦角新碱、麦角胺、红霉素、酯化的雌激素、雌二醇、雌激素、埃斯特纶、哌嗪雌酮硫酯、etharynic acid、氯乙基戊烯炔醇、乙炔雌二醇、爱普杷嗪、ethosaximide、乙基苯妥英、非诺洛芬、延胡索酸亚铁、葡糖酸亚铁、硫酸亚铁、黄酮哌酯、氟卡胺、氟非那嗪、氟泼尼龙、氟胺安定、叶酸、速尿灵、吉非贝齐、gentamicine、格列甲嗪、优降糖、格隆铵、金化合物、灰黄霉素、愈创甘油醚、胍那苄、胍那决尔、胍乙啶、哈拉西泮、氟哌丁苯、海他西林、环己烯巴比妥、肼苯哒嗪、二氢氯噻、天仙子胺、布洛芬、吲达胺、消炎痛、胰岛素、iofoquinol、多聚糖铁、异他林、异烟肼、异丙胺、异丙(去甲)肾上腺素、异维甲酸、异克舒令、iodoxuridine、高岭土和胶质、酮康唑、半乳糖苷果糖、左旋多巴、林肯霉素、碘塞罗宁、复方甲状腺素、锂、洛哌丁胺、劳拉西泮、氢氧化镁、硫酸镁、三硅酸镁、马普替标、美其敏、meclofenamate、甲羟孕酮、melenamic acid、美法仑、美芬妥因、普罗米那、安宁、巯基嘌呤、美索达嗪、二羟苯基异丙氨基乙醇、美他沙酮、甲基苯丙胺、安眠酮、美沙比妥、六甲基四胺、甲氧苯青霉素、美索巴莫、甲氨蝶呤、甲琥胺、methyclothinzide、甲基纤维素、甲基多巴、甲基麦角新碱、利他灵、甲强龙、二甲麦角新碱、灭吐灵、美托拉宗、美托洛尔、灭滴灵、霉康唑、米诺地尔、米托坦、一元胺氧化酶抑制剂、纳多洛尔、乙氧萘青霉素、萘啶酮酸、甲氧萘丙酸、麻醉的止痛剂、新霉素、新斯的明、尼亚新、尼古丁、硝苯吡啶、硝酸盐、硝化甘油、呋喃妥英、诺米芬新、炔诺酮、乙酸炔诺酮、甲基炔诺酮、布酚宁、制霉菌素、邻甲苯海拉明、苯甲异恶唑青霉素、去甲羟基安定、心得平、氧甲唑啉、羟基保泰松、胰脂肪酶、泛酸、罂粟碱、对氨基水杨酸、帕拉米松、止痛剂(“鸦片的含樟脑酊剂”,也称为“樟脑鸦片酊”)、帕吗啉、青霉胺、青霉素、青霉素-v、戊巴比妥、奋乃静、非那西汀、非那吡啶、非尼拉敏、苯丙醇胺、苯托沙敏、苯妥英、匹鲁卡品、心得乐、溴哌喷酯、吡罗昔康、泊洛沙姆、聚卡波非钙、泊利噻嗪、钾补充剂、普拉西泮、哌唑嗪、脱氢皮质醇、泼尼松、普里米酮、丙磺舒、普罗布考、普鲁卡因胺、甲基苄肼、氯吡嗪、普环啶、普马嗪、普鲁米近、丙胺太林、心得安、假麻黄碱、补骨脂素、欧车前、吡啶斯的明、维生素B6、吡拉明、扑蛲灵、炔雌醚(17a-乙炔基-1,3,5(10)-雌三烯-3,17b-二醇-3-环戊醚)、喹乙宗(Hydromox)、喹哪啶、奎宁、雷尼替丁、萝芙木生物碱、核黄素、利福平、羟苄羟麻黄碱、水杨酸盐、secopolamine、可可巴比妥、番泻树、番泻苷a和b、二甲基硅油、碳酸氢钠、磷酸钠、氟化钠、安体舒通、硫糖铝、磺胺乙胞嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺胺吡啶、苯磺唑酮、磺胺异噁唑、舒林酸、他布酮、tamazepam、间羟叔丁肾上腺素、特非那定、萜二醇水合物、四环素、噻苯咪唑、硫胺、甲硫达嗪、氨砜噻吨、甲状腺球蛋白、甲状腺剂、甲状腺素、α-替卡西林、噻吗洛尔、妥卡尼、甲磺氮草脲、甲苯磺丁脲、甲苯酰吡啶乙酸、曲唑酮、视黄酸、去炎松、氨苯蝶啶、三唑仑、三氯甲噻嗪、三环抗抑郁剂、三乙己苯胺、三氟啦嗪、三氟普马嗪、三己芬迪、三甲泼拉嗪、trimethobenzamine、甲氧苄氨嘧啶、苄吡二胺、曲普利啶、酪氨酸衍生物例如黑色素或左旋多巴(L-3,4-二羟基苯基丙胺酸)、丙戊酸、戊脉安、维生素A、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、黄嘌呤以及两性霉素B、巴比妥酸盐、苯乙哌啶、前列腺素、类维生素A或胡萝卜素。
这里通过举例列出的活性成分不能被认为本领域技术人员已知并且合适的治疗药剂的完整列表,根据医疗指示,这些活性成分可以根据本发明单独或组合使用。
化妆活性药剂
本领域技术人员已知的是,在化妆活性成分或药剂要被使用到皮肤或经皮施用情况下,仅仅选择他已知是非全身活性的、不具有等于药品或与药品以相同方式起作用并且主要在施用位置发挥其化妆作用,没有有害作用的那些。
关于化妆活性药剂的使用,术语“皮内”或“透皮”应当更具体地理解为化妆品的作用位置。因此,化妆品药剂的皮内传送包括优选在角质层之下的外胚层产生化妆作用,例如在用皮肤美白、纹身或痤疮的化妆处理的情况下。在化妆活性成分的透皮传送的情况下,优选影响更深层的外胚层,如在橘皮组织的化妆处理的情况下。
所以,本领域技术人员可以选择他已知适合于相应施用的并且具有不同施用区域的光谱的足够的化妆潜力的化妆活性药剂,特别是包含皮肤着色剂例如纹身颜料、自晒黑剂、紫外线过滤剂、皮肤美白剂包括对抗过度色素沉积和老人斑的药剂、抗老化剂、抗橘皮组织剂或抗痤疮剂、对抗头皮屑以及粗糙和干性皮肤的药剂。
具体地,对于根据本发明的制剂,根据本发明的用途或根据本发明的方法,考虑以下化妆活性药剂,例如:二羟基丙酮、赤藓酮糖、酪氨酸、afamelanotide(melanotan I)、曲酸、曲酸氨丙基磷酸酯、酪氨酸衍生物如黑色素或左旋多巴(L-3,4-二羟基苯基丙胺酸)、对苯二酚、tyrostan、B族维生素如硫胺(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、烟酸和烟酸酰胺(维生素B3)、泛酸和泛酰醇(维生素B5)包括其衍生物,特别是它们的酯和醚以及阳离子衍生的泛酰醇和泛内酯、吡哆醇和吡哆醛以及吡哆胺(维生素B6)、1-抗坏血酸(维生素C)、1-抗坏血酸膦酸酯、1-抗坏血酸葡糖苷、维生素E、F族的维生素或必需脂肪酸如亚油酸、亚麻酸或花生四烯酸、eicosapentanoic acid、生物素或(3aS,4S,6aR)-2-氧基六氢噻醇(oxohexahydrothienol)[3,4-d]-咪唑-4-缬草酸(维生素H)、植物提取物和馏出物如绿茶、橡树皮、荨麻、金缕梅、啤酒花、甘菊、牛蒡根、木贼、山楂、莱姆花、杏仁、芦荟油、云杉、七叶树、檀香木、雪松、椰子、芒果、杏、酸橙、小麦、猕猴桃、甜瓜、橘子、西柚、鼠尾草、迷迭香、桦树、蜀葵、杜鹃花、heath milkwort、西洋蓍草、百里香、香脂油、常见匍匐芒柄花、款冬、药属葵、分裂组织、人参和茎干姜,可以用已知的方式从相关植物的花瓣或绿叶通过用水或低级醇、单醇或多元醇(乙醇、异丙醇、乙二醇或丙二醇)提取可以获得、熊果酚苷、[肉桂酸]、肉毒菌毒素或脲。
通过举例列出的这些活性成分,不应当认为是本领域技术人员已知的并且合适的化妆药剂的完整列表,可以根据本发明按需要单独或组合使用。
为了测试根据本发明的制剂的作用,与没有根据本发明的组合物a)的活性成分制剂比较,以本身已知的方法在分离的人类皮肤上或在动物皮肤上(例如分离的猪皮)进行了体外测试。这可以通过以下过程进行:以本身已知的方法施用,优选同时施用根据本发明的制剂和对比样品到一个且相同的皮肤的直接相邻的区域上,或者在标准化的条件下施用,并用速度和/或传送量测量透过。
以下实施例用来更详细解释本发明,但是对本发明没有任何限定。
实施例1:用适合于透皮传送的丁卡因的制剂
1)Fluka Sigma-Aldrich Chemie GmbH,Taufkirchen,Germany
2)KMF,VWR International GmbH,Dresden,Germany
3)Cognis GmbH,Düsseldorf,Germany
4)Fluka Sigma-Aldrich Chemie GmbH,Taufkirchen,Germany
5)BASF SE,Ludwigshafen,Germany
6)AppliChem GmbH,Darmstadt,Germany
7)Elfan AT 84G,Akzo Nobel Surface Chemistry AB,SE 444 85,Sweden
在室温(22℃)引入水,并且立即一个接一个地加入组分2-乙基-1,3-己二醇、柠檬酸三乙酯、Cetiol OE、Lutensol TO 3和椰油基羟乙基磺酸钠并搅拌。然后将Tween 80加入到该溶液中,并伴随温和的搅拌直至获得单一的均匀相。然后将盐酸丁卡因搅拌加入到该单相混合物中直至重新获得单相状态。形成了单相流体纳米相体系。在将含有丁卡因的纳米相流体施用到腋窝内部之后,在施用位置能够发现透皮麻醉作用,这在没有纳米相流体时不会发生。
实施例2;适合于透皮传送的组合物
在室温(22℃)引入水,并且立即一个接一个地加入组分2-乙基-1,3-己二醇、柠檬酸三乙酯、Cetiol OE、Lutensol TO 3和椰油基羟乙基磺酸钠并搅拌。然后将Tween 80加入到该溶液中,并伴随温和的搅拌直至获得单一的均匀相。形成了单相流体纳米相体系。
这样的组合物也适合于连续施用,根据连续施用,在施用该组合物后,可以随后将活性成分施用到如此准备的皮肤区域上。
实施例3:适合于透皮传送的含有丁卡因的制剂
8)Fluka Sigma-Aldrich Chemie GmbH,Taufkirchen,Germany
在室温(22℃)引入水,并且立即一个接一个地加入组分2-乙基-1,3-己二醇、Cetiol OE、Lutensol TO 3和椰油基羟乙基磺酸钠并搅拌直至获得单一的均匀相。然后将盐酸丁卡因搅拌加入到该单相混合物中直至重新获得单相状态。形成了单相流体纳米相体系。
在将含有丁卡因的纳米相流体施用到腋窝内部后,在施用位置可以确定透皮麻醉效果,其在没有纳米相流体时不发生。
实施例4:适合于透皮传送的组合物
在室温(22℃)引入水,并且立即一个接一个地加入组分乙酰乙酸乙酯、CetiolOE、Lutensol TO 3和椰油基羟乙基磺酸钠并搅拌。形成了单相流体纳米相体系。
这样的组合物也适合于连续施用,根据连续施用,在施用该组合物后,可以随后将活性成分施用到如此准备的皮肤区域上。
9)Sinerga,Pero,Italy
在室温(22℃)引入水,并且立即一个接一个地加入组分2-乙基-1,3-己二醇、柠檬酸三乙酯、Cetiol OE和Lutensol TO 3并搅拌。然后将Tween 80加入到该溶液中,并伴随温和的搅拌直至获得单一的均匀相。然后将Tyrostan搅拌加入到该单相混合物中直至重新获得单相状态。形成了单相流体纳米相体系。
实施例6:适合于皮内传送的具有靛蓝胭脂红的组合物
10)ACROS,Fisher Scientific GmbH,Nidderau,Germany
11)ACROS,Fisher Scientific GmbH,Nidderau,Germany
在室温(22℃)引入水,并且立即一个接一个地加入组分乙酰乙酸乙酯、3-甲氧基-1-丁醇、Cetiol OE和Lutensol TO 3并搅拌。然后将Tween 80加入到该溶液中,并伴随温和的搅拌直至获得单一的均匀相。然后将靛蓝胭脂红搅拌加入到该单相混合物中直至重新获得单相状态。形成了单相流体纳米相体系。
在将含有靛蓝胭脂红的纳米相流体施用到腋窝内部后,在施用位置的皮肤上能够确定皮内蓝色着色,其在没有纳米相流体时不发生。
实施例7:适合于皮内传送的组合物
10)ACROS,Fisher Scientific GmbH,Nidderau,Germany
11)ACROS,Fisher Scientific GmbH,Nidderau,Germany
在室温(22℃)引入水,并且立即一个接一个地加入组分乙酰乙酸乙酯、3-甲氧基-1-丁醇、Cetiol OE和Lutensol TO 3并搅拌。然后将Tween 80加入到该溶液中,并伴随温和的搅拌直至获得单一的均匀相。形成了单相流体纳米相体系。
这样的组合物也适合于连续施用,根据连续施用,在施用该组合物后,可以随后将活性成分施用到如此准备的皮肤区域上。
实施例8:含染料流体纳米相体系的施用
将根据实施例6的含染料纳米相流体与具有相同染料浓度(0.05重量%的靛蓝胭脂红)的水溶液比较。为此,将受试者腋窝内部的皮肤用靛蓝胭脂红(靛蓝磺酸,钠盐)水溶液和含有靛蓝胭脂红的纳米相流体处理。为此,将液体以特定图案施用到皮肤上,例如以斜方形、点和短线的形式。在皮肤上褪色的时间变化用照相记录。在8小时后,两个位置用相同的操作用湿布清洗,并且给予颜色的褪色,用照相记录清洗的效果。引人注意的是,含水体系开始时比纳米相流体更快且更强烈地将皮肤表面着成蓝色。但是。在该对比试验中,所述着色只保持在表面上,并且主要渗透毛孔和小皱纹,结果是在溶液干燥后,更强烈地着色了皮肤的较高层。尽管引人注意的着色,在试验周期结束时,所述染料在清洗后不保留在皮肤上,除了在较深的毛孔中的少量小点以外。
另一方面,在纳米相流体的情况下,着色更均匀,即在褶皱和皱纹与皮肤的光滑区域之间在颜色强度方面的差别微小。皮肤上表层的强着色不能观察到。在清洗后,保留可见的清晰的着色图案。微观研究不再显示直接在皮肤上或者在皱纹或毛孔中的任何着色,而是在角质层之下的皮肤的更深层中,结果是所述图案类似于纹身。由于染料在血流中被带走,在另外48小时之内,所述着色图案消失。因此,染料的皮内传送发生。染料或其分解产物在血液中的出现没有研究。
实施例9:流体纳米相体系的检测
绿色激光束散射实验(Conrad Electronic,Germany,model no.GLP-101,530-545nm),用于检测纳米相体系中的纳米结构。结果表示在图1中:
a)水:绿色激光束在该液体中不可见,即没有散射,因此没有纳米结构。
b)根据本发明的组合物,由下列成分组成:
水相:水(35.70wt.%);油相:Cetiol OE(20.03wt.%);表面活性剂:Lutensol TO3(11.14wt.%)、Tween 80(6.86wt.%)、椰油基羟乙基磺酸钠(0.42wt.%);NP-MCA:柠檬酸三乙酯(6.89wt.%)、2-乙基-1,3-己二醇(17,87wt.%);活性成分:盐酸丁卡因(1,09wt.%);所给出的各个重量百分比相对于整个组合物。
由于散射,绿色激光束是可见的,换言之,该液体是纳米结构的。此外,红色激光束是几乎不散射的,因为这里对于相互作用来说红色光的波长太大。
Claims (18)
1.在人类和动物中的外用药剂,其包含下面的a)和b)的组合:
a)流体纳米相体系形式的组合物,其包含以下成分:
a1)至少一种水不溶性物质,其水溶解度小于4克/升,用量为0.1至90重量%,
a2)至少一种两亲性物质NP-MCA,其不具有表面活性剂结构,其本身不是结构形成剂,其在水或油中的溶解度为4克/升到1000克/升之间,并且其优选不聚集在油-水界面上,用量为0.1-80重量%,
a3)至少一种阴离子、阳离子、两性和/或非离子表面活性剂;用量为0.1-45重量%,
a4)至少一种极性质子溶剂,
特别是具有羟基官能性,用量为1.0-90重量%,
a5)任选的一种或多种赋形剂,用量为0.01-10重量%,其中,给出的百分比在每种情况下相对于该组合物的总重量,
和
b)至少一种治疗、化妆或诊疗活性量的治疗、化妆或诊疗活性药剂。
2.根据权利要求1的制剂,特征在于根据成分a2)的两亲性物质NP-MCA在相对于该体系的总重量以4重量%加入到含有成分a1)、a3)和a4)以及任选的a5)的油-水-表面活性剂体系中时,产生图3中所示的相图中所包含的三角形的表面积的至少5%的扩大,所述三角形有三个顶点确定:
i)X点,
ii)在单相和两相区域之间的边界区域与在起始Lα区域平行于温度Y轴的切线的上交点和
iii)在单相和两相区域之间的边界区域与起始Lα区域平行于温度Y轴的切线的下交点。
3.根据权利要求1或2的制剂,特征在于所述组合物a)含有至少一种具有表面活性剂结构的其他两亲性物质。
4.根据权利要求1-3的制剂,特征在于所述两亲性物质(NP-MCA)选自:
a)式I的二醇:
R1R2COH-(CH2)n-COHR1R2 [式I]
其中
n可以等于0、1、2、3或4,
R1和R2在每种情况下彼此独立地为氢或直链或支链的C1-C3烷基,
也包含二醇:1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、2,3-丁二醇、2,4-戊二醇、2-乙基-1,3-己二醇、2,5-二甲基-2,5-己二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、2-(正丁基)-2-乙基-1,3-丙二醇或1,2-二醇,
b)式II的乙酰乙酸酯:
C(R3)3-CO-CH2-CO-O-R4 [式II]
其中
在每种情况下彼此独立地,R3是氢或C1-C2烷基,且R4是支链或直链C1-C4烷基,
或者式III的乙酰乙酸酯:
CH3-CO-CH2-CO-O-R5 [式III]
其中
R5是C1-C4烷基,
也包含化合物乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸正丁酯、乙酰乙酸正丙酯或乙酰乙酸叔丁酯,
c)式IV的二酮:
CH3-(CH2)p-CO-(CH2)q-CO-(CH2)r-CH3 [式IV]
其中
p、q、r彼此独立地可以是0、1或2,条件是如果p、q和r的总和等于2,则根据式IV的化合物也可以是环状的,
也包含化合物二酮:2,3-丁二酮(联乙酰)、2,4-戊二酮(乙酰丙酮)、3,4-己二酮、2,5-己二酮、2,3-戊二酮、2,3-己二酮、1,4-环己二酮或1,3-环己二酮,
d)式V的酯:
R6-CO-O-R7 [式V]
其中
R6是到R7的环键、CH3或COCH3,且R7是到R6的(CH2)2-O-环键、(CH2)2-O-(CH2)3-CH3、CH2-CH3或到R6的CH2-CH(CH3)-O-环键,
也包含化合物(1-甲氧基-2-丙基)-乙酸酯、(2-丁氧基乙基)-乙酸酯、碳酸亚乙酯、丙酮酸乙酯(2-氧基丙酸乙酯)或碳酸亚丙酯,
e)式VI的马来酸酰胺或富马酸酰胺:
R8-HN-CO-C=C-CO-O-R9 [式VI]
其中
R8是氢、支链或直链C1-C4烷基,或支链或直链、线性或环状C1-C6烷基,其中C1-C6烷基被选自OH、NH2、COOH、CO、SO3H、OP(OH)2的一个或多个基团取代,且R9是氢或者支链或直链的C1-C4烷基,
也包含马来酸酰胺以及它们的甲基、乙基、丙基和丁基酯,包括N-甲基马来酰胺、N-乙基马来酰胺、N-(正丙基)-马来酰胺、N-(异丙基)-马来酰胺、N-(正丁基)-马来酰胺、N-(异丁基马来酰胺)、N-(叔丁基马来酰胺),以及相应的富马酸酰胺和它们的甲基、乙基、丙基和丁基酯,2,2-二甲氧基丙烷、丙酮酸醛-1,1-二甲基乙缩醛、二丙酮醇(2-甲基-2-戊醇-4-酮)、2-丁醇、2-乙酰基-γ-丁内酯、3-氨基-1H-1,2,4-三唑、γ-丁内酯、烟酸酰胺、抗坏血酸、N-乙酰基氨基酸、N-乙酰基氨基乙酸、丙氨酸、半胱氨酸、缬氨酸或精氨酸、磷酸三乙酯、乙酸正丁酯、二甲基亚砜或2,2,2-三氟乙醇。
5.根据权利要求1-4的制剂,特征在于两亲性物质(NP-MCA)选自式III的乙酰乙酸酯:
CH3-CO-CH2-CO-O-R5 [式III]
其中
R5是C1-C4烷基。
6.根据权利要求1-5的制剂,其包含两亲性物质(NP-MCA),所述两亲性物质选自醇、胺、醇胺、酮、酸和它们的弱盐及酰胺、有机基团硫酸酯和磷酸酯、烷基、烯基、炔基残基、芳基硫化物、磷化物和硅油/硅氧烷的基团。
7.根据权利要求1-6的任一项的制剂,特征在于所述两亲性物质(NP-MCA)的含量相对于所述组合物的总重量为2-25重量%。
8.生产根据权利要求1-7的任一项的制剂的方法,特征在于以下步骤:
i)引入至少一种极性质子溶剂,
特别是具有羟基官能团的,优选的用量相对于整个制剂为1.0-90重量%,
ii)然后在10-90℃溶解阴离子、阳离子、两性和/或非离子表面活性剂到i)中,相对于整个组合物,所述表面活性剂的优选用量为0.1-45重量%,并伴随搅拌,
iii)与根据步骤ii)加入表面活性剂的同时或在其后,加入水不溶性物质,相对于整个制剂,水不溶性物质的加入量优选为0.1-90重量%,
iv)然后通过加入至少一种两亲性物质NP-MCA将已经形成的乳液转变成光学透明的纳米相体系,相对于整个制剂,所述至少一种两亲性物质NP-MCA的加入量优选为0.1-80重量%,
v)在包含步骤i)到v)的混合过程结束时,任选加入赋形剂,
vi)在组分i)到v)的混合过程中或混合后,加入并混合至少一种治疗、化妆或诊疗活性药剂。
9.根据权利要求1-7的任一项的制剂,其根据权利要求8所述的方法生产。
10.根据权利要求1-7和9的任一项的制剂用于在人类和动物中皮下或透皮施用治疗、化妆或诊疗活性药剂的用途。
11.根据权利要求1-7和9的任一项的制剂用于改善或增强外用活性成分或活性成分混合物的经皮渗透或透过的用途。
12.根据权利要求11的用途,其用于增强活性药剂到人或动物皮肤中的渗透或透过。
13.根据权利要求11的用途,其用于增强活性成分通过人或动物皮肤的渗透或透过。
14.根据权利要求1-7和9的任一项的制剂的用途,特征在于所述组合物a)和治疗、化妆或诊疗活性药剂b)连续施用或一起施用。
15.根据权利要求1-7和9的任一项的制剂用于生产在人和动物中皮内施用和经皮施用的药物和化妆品制剂的用途。
16.根据权利要求1-7和9的任一项的制剂或组合物a)的用于生产适合于人类和动物中的诊疗的制剂的用途。
17.包含药盒部件的药剂或包装,所述药盒部件包含根据权利要求1-7的本发明的组合物a),其在空间上或在物理上与治疗、化妆或诊疗活性药剂b)功能组合地分隔开。
18.用于非治疗处理人和动物体的方法,根据所述方法,将权利要求1-7中所述的组合物与化妆活性药剂混合,然后一起施用到相应的人或动物体的皮肤上,或者不与化妆活性药剂混合,并且分开地连续施用到相关的人或动物体的皮肤上。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117224418A (zh) * | 2023-11-13 | 2023-12-15 | 杭州湃肽生化科技有限公司 | 一种抗衰老组合物及其产品应用 |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG2014005136A (en) | 2009-01-28 | 2014-03-28 | Advanced Tech Materials | Lithographic tool in situ clean formulations |
CA2805749A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-10 | Nuvo Research Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use |
DE102011000322A1 (de) | 2011-01-25 | 2012-07-26 | saperatec GmbH | Trennmedium, Verfahren und Anlage zum Trennen von Mehrschichtsystemen |
WO2013158317A1 (en) | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Zemtsov Enterprises, Llc | Formulations and methods for treatment of inflammatory skin diseases |
DE102012212281B3 (de) | 2012-07-13 | 2013-10-31 | Schülke & Mayr GmbH | Mischung von natürlichen bzw. naturidentischen Alkoholen mit verbesserter Wirksamkeit |
CN105980540B (zh) * | 2013-10-11 | 2020-04-14 | 智能液体有限公司 | 用于剥离光刻胶的智能液体 |
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RU2763540C2 (ru) | 2017-06-29 | 2021-12-30 | Сосьете Де Продюи Нестле С.А. | Способ получения бульонной таблетки или бульонного кубика |
CN111801068A (zh) * | 2018-01-18 | 2020-10-20 | 硕腾布鲁姆希尔Ip有限公司 | 内部乳头密封剂及其在预防干奶牛的牛乳腺炎中的应用 |
WO2019145353A1 (en) | 2018-01-24 | 2019-08-01 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Process for preparing a bouillon tablet |
MX2020009138A (es) | 2018-04-06 | 2020-09-25 | Nestle Sa | Proceso para preparar una tableta de caldo. |
CN111867394A (zh) | 2018-04-06 | 2020-10-30 | 雀巢产品有限公司 | 制备汤羹片的方法 |
BR112020017611A2 (pt) | 2018-04-06 | 2020-12-22 | Société des Produits Nestlé S.A. | Processo para preparar um tablete de caldo |
US20210030041A1 (en) | 2018-04-06 | 2021-02-04 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Process for preparing a bouillon tablet |
AU2019266484A1 (en) | 2018-05-09 | 2020-09-10 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Process for the production of a food composition with improved flow-ability |
AU2020215081A1 (en) | 2019-02-01 | 2021-07-15 | Société des Produits Nestlé S.A. | Bouillon tablet |
CN114080160A (zh) | 2019-08-23 | 2022-02-22 | 雀巢产品有限公司 | 制备汤羹片的方法 |
AU2020339644A1 (en) | 2019-08-26 | 2021-12-23 | Société des Produits Nestlé S.A. | Meat ananlogue product comprising hydrated textured plant protein |
AU2021209787A1 (en) | 2020-01-24 | 2022-05-26 | Société des Produits Nestlé S.A. | A kit of parts for a packed noodle product |
CN115087365A (zh) | 2020-02-11 | 2022-09-20 | 雀巢产品有限公司 | 用于制备汤羹片的方法 |
BR112022013497A2 (pt) | 2020-02-11 | 2022-09-13 | Nestle Sa | Tablete de caldo |
CN114504551B (zh) * | 2020-11-16 | 2024-01-02 | 北京厚燊维康科技有限责任公司 | 可用于光动力治疗或诊断的制剂 |
EP4329509A1 (en) | 2021-04-28 | 2024-03-06 | Société des Produits Nestlé S.A. | A composition of a dehydrated meat analogue product |
WO2022229301A1 (en) | 2021-04-28 | 2022-11-03 | Société des Produits Nestlé S.A. | A composition of a dehydrated meat analogue product |
CA3213935A1 (en) | 2021-06-02 | 2022-12-08 | Cara Colleen EVANS | Plant-based meat alternative product with a meat-like color appearance |
WO2023217605A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Société des Produits Nestlé S.A. | A process for preparing a meat analogue product |
WO2024046744A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Société des Produits Nestlé S.A. | A process for producing a wet savoury product |
JP7376758B1 (ja) | 2023-07-12 | 2023-11-09 | 株式会社Cel-Ena | 肌美容方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004091521A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Neurogesx, Inc. | Methods and compositions for administration of trpv1 agonists |
WO2005063212A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Amorepacific Corporation | Cholesteryl hemisuccinate incorporated lipid-based nano-carriers and skin-care compositions for external application containing the same |
WO2008096351A1 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Nanoderma Ltd. | Pharmaceutical compositions based on a microemulsion |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2923628A (en) * | 1957-11-04 | 1960-02-02 | Harold L Otto | Synthetic milk |
US4764381A (en) | 1985-12-06 | 1988-08-16 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol |
US4917896A (en) | 1986-08-15 | 1990-04-17 | Nelson Research & Development Co. | Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
DE3729299A1 (de) | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Beiersdorf Ag | Transdermales therapeutisches system |
US5229130A (en) | 1991-12-20 | 1993-07-20 | Cygnus Therapeutics Systems | Vegetable oil-based skin permeation enhancer compositions, and associated methods and systems |
US6113921A (en) | 1993-03-23 | 2000-09-05 | Pharmos Corp. | Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres |
US5853751A (en) | 1993-06-23 | 1998-12-29 | Masiz; John J. | Molecular transdermal transport system |
DE4406753A1 (de) | 1994-03-02 | 1995-09-07 | Basf Lacke & Farben | Reinigungsmittel, Verfahren zur Herstellung des Reinigungsmittels sowie seine Verwendung |
PT1000138E (pt) * | 1997-07-31 | 2004-01-30 | Du Pont | Microemulsoes aquosas |
KR100338327B1 (ko) | 2000-05-16 | 2002-08-07 | 주식회사 태평양 | 피부 외용제 내의 활성성분의 피부 흡수를 증진시킬 수있는 조성물 |
ATE355854T1 (de) | 2000-08-03 | 2007-03-15 | Antares Pharma Ipl Ag | Neue zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen wirkstoffanwendung mit geeignetem therapeutischen spiegel |
US20030228395A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-12-11 | Archer-Daniels Midland Company | Isotropic transparent structured fluids |
EP2045320B1 (de) | 2007-09-19 | 2012-04-25 | Bubbles & Beyond Gmbh | Reinigungsmittel zur Entfernung von Farbschichten von Oberflächen, Verfahren zur Herstellung des Mittels und Verfahren zur Reinigung |
-
2009
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-
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- 2010-03-19 JP JP2012500151A patent/JP2012520837A/ja not_active Withdrawn
- 2010-03-19 KR KR1020147014460A patent/KR20150000463A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004091521A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Neurogesx, Inc. | Methods and compositions for administration of trpv1 agonists |
WO2005063212A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Amorepacific Corporation | Cholesteryl hemisuccinate incorporated lipid-based nano-carriers and skin-care compositions for external application containing the same |
WO2008096351A1 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Nanoderma Ltd. | Pharmaceutical compositions based on a microemulsion |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117224418A (zh) * | 2023-11-13 | 2023-12-15 | 杭州湃肽生化科技有限公司 | 一种抗衰老组合物及其产品应用 |
CN117224418B (zh) * | 2023-11-13 | 2024-03-19 | 杭州湃肽生化科技有限公司 | 一种抗衰老组合物及其产品应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE102009013469B4 (de) | 2014-04-17 |
KR20150000463A (ko) | 2015-01-02 |
JP2012520837A (ja) | 2012-09-10 |
WO2010105842A3 (de) | 2011-05-26 |
KR20110135973A (ko) | 2011-12-20 |
DE102009013469A1 (de) | 2010-12-09 |
WO2010105842A9 (de) | 2011-12-01 |
US20120064011A1 (en) | 2012-03-15 |
EP2408429A2 (de) | 2012-01-25 |
WO2010105842A2 (de) | 2010-09-23 |
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---|---|---|
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120321 |