KR20110123210A - 미소 입자 분류 장치, 마이크로칩 및 마이크로칩 모듈 - Google Patents

미소 입자 분류 장치, 마이크로칩 및 마이크로칩 모듈 Download PDF

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Abstract

본 명세서에는 기판 및 이 기판 내의 샘플 유로를 포함하는 마이크로칩이 개시된다. 샘플 유로는 변환 유로 및 이 변화 유로에 접속되는 미소 관을 포함한다. 변환 유로는 샘플 유로의 단면 형상이 제1 단부에서의 사각 형상으로부터 제2 단부에서의 원형 형상으로 변환되도록 구성된다. 미소 관은 변환 유로의 제2 단부에 접속되며, 기판 내에 배치된다.

Description

미소 입자 분류 장치, 마이크로칩 및 마이크로칩 모듈{MICROPARTICLE SORTING APPARATUS, MICROCHIP AND MICROCHIP MODULE}
[관련 출원의 상호 참조]
본 출원은 2010년 5월 6일에 일본 특허청에 출원된 일본 우선권 특허 출원 제2010-106802호를 우선권 주장하고, 참조로 그 내용이 본 명세서에 원용된다.
본 발명은 미소 입자 분류 장치, 마이크로칩 및 마이크로칩 모듈에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 마이크로칩에 형성된 유로를 통하여 유동하는 미소 입자의 특성을 검출한 후, 미소 입자를 포함하는 액적을 토출하고 미소 입자의 특성에 따라 액적의 이동 방향을 제어함으로써 미소 입자를 분류하는 미소 입자 분류 장치, 마이크로칩 및 마이크로칩 모듈에 관한 것이다.
종래, 세포나 미생물, 리포솜과 같은 생체 관련 미소 입자, 혹은 예컨대 라텍스 입자, 겔 입자, 공업용 입자의 합성 입자와 같은 미소 입자의 특성을 판별하기 위해서 미소 입자의 분산액을 유로에 도입함으로써, 유로에 도입된 미소 입자의 특성을 광학적으로 측정하는 장치가 사용되어 왔다.
특히, 생체 관련 미소 입자에 대해서는, 플로우 사이토미터(flow cytometer)라 불리는 장치가 널리 사용되고 있다. 플로우 사이토미터는, 예컨대 2006년 8월 31일에 2판 출판된 Hiromitsu Nakauchi Shujunsha Co., Ltd에 의한 "Additional Volume of Cell Engineering Experimental Protocol Series Flow Cytometry Capable of being Manipulated with Freedom"의 비특허 문헌에 설명되어 있다. 일부 플로우 사이토미터는 미소 입자의 특성 측정만을 목적으로 하도록 구성되며, 나머지 플로우 사이토미터는 측정 결과에 따른 원하는 특성을 각각 구비한 미소 입자만을 분류할 수 있도록 구성된다. 후자 중, 특히 세포를 분류 대상으로 한 장치를 "셀 분류기(cell sorter)"라고 칭한다. 현재, 시판되고 있는 셀 분류기는 초당 몇천 내지 몇 만개의 고속으로 세포의 특성을 측정하고, 셀을 분류하는 것이 가능하다.
종래의 플로우 사이토미터는, 이하와 같은 방식으로 세포나 마이크로 비드(microbead) 등의 미소 입자의 크기 및 구조 등의 특성을 측정한다. 우선, 플로우 셀(flow cell)에서 측정 대상으로 하는 각각의 미소 입자를 포함하는 샘플 용액을 시스(sheath) 액의 층류의 중심에 유동하게 함으로써, 플로우 셀 내에 미소 입자들을 일렬로 배열시킨다. 다음으로, 광학 검출부에서, 플로우 셀에 일렬로 배열되어 플로우 셀을 통하여 유동하는 미소 입자에 측정 광을 조사하고, 미소 입자로부터 발생하는 산란 광이나 형광을 검출해서 미소 입자의 특성을 측정한다. 계속해서, 미소 입자들의 분류를 행하는 경우에는, 미소 입자를 포함하는 액적으로서 샘플 액을 준비하여, 플로우 셀 외부의 공간에 액적을 토출시킨다. 이러한 경우에는, 액적의 이동 방향을 제어함으로써, 원하는 특성을 구비한 미소 입자를 분류한다.
일본 특허 출원 제2007-046947(도 14 참조)에는, 유체계, 광학계 및 분류계로 이루어진 장치가 개시되어 있다. 이러한 경우에, 상기 유체계에서는 형광 표준 시약 등으로 염색된 세포들을 일렬로 배열한다. 상기 광학계에서는 세포에 레이저광을 조사해서, 세포로부터 생성되는 산란광이나 형광을 검출한다. 또한, 분류계에서는 플로우 셀 외의 공간에 토출된 액적의 이동 방향이 제어된다.
이들 종래의 플로우 사이토미터들(셀 분류기들)에서는, 유로계를 구성하는 플로우 셀의 부품 또는 구성 요소가 고가인 석영으로 제조된다. 또한, 이들 종래의 플로우 사이토미터들의 각각은 플로우 셀과는 별도의 오리피스의 부품 또는 구성 요소로 구성된다. 그래서, 이들 종래의 플로우 사이토미터들 각각은 사용자가 간단하게 1회용으로 사용 가능한 구성으로 되어 있지 않다. 그로 인해, 측정 때마다 플로우 셀의 부품 또는 구성 요소나 오리피스의 부품 또는 구성 요소를 충분히 세정해도, 측정 간에 샘플들의 교차 오염(cross contamination)이 발생할 우려가 있다. 이러한 샘플들 간의 교차 오염이나 고가인 플로우 셀과 오리피스의 부품 또는 구성 요소의 이용은, 특히, 셀 분류기에 의해 분류된 줄기 세포(stem cells) 등을 재생 의료에 사용하는 경우에 큰 장해가 된다.
샘플들 간의 교차 오염 및 고가인 플로우 셀과 오리피스의 부품 또는 구성 요소의 이용을 해결하기 위한 기술로서, 최근, 실리콘이나 유리로 만든 기판 상에 화학적 및 생물학적 분석을 하기 위한 영역 및 유로를 설치한 마이크로칩이 개발되어 왔다. 이러한 마이크로칩을 사용한 분석 시스템은 μ-TAS(Micro-Total-Analysis System), 랩-온-칩(lab-on-chip), 바이오칩 등으로 칭해진다.
미소 입자 분류 기술에 대한 μ-TAS의 응용 예로서, 마이크로칩 상에 배치된 유로나 영역 내에서 미소 입자의 특성을 광학적, 전기적 혹은 자기적으로 분석하는 미소 입자 분석 기술이 알려져 있다. 예를 들어, 일본 특허 출원 제2003-107099호에는, 기판 상에, 미소 입자 함유 용액 안내(guiding) 유로와, 이 유로의 적어도 한쪽의 측부에 배치된 시스류(sheath flow) 형성 유로와, 미소 입자 계측부와, 2개 이상의 미소 입자 분류 유로를 가지는 미소 입자 분류 마이크로칩이 개시되어 있다. 이러한 경우에, 미소 입자 계측부는 도입된 미소 입자들을 계측한다. 또한, 두 개 이상의 미소 입자 분류 유로는 미소 입자들을 분류 및 수집하기 위해서 미소 입자 계측부보다 하류에 설치된다. 이러한 미소 입자 분류 마이크로칩은 미소 입자 계측부로부터 2개 이상의 미소 입자 분류 유로로의 유로구 부근에 전극들을 갖는다. 이러한 미소 입자 분류 마이크로칩을 포함하는 미소 입자 분류 장치에 따르면, 전극들 사이에서 생성된 전계와의 상호 작용에 따라 미소 입자들의 이동 방향을 제어함으로써, 미소 입자들의 분류를 행하는 것이 가능하다.
μ-TAS를 응용한 플로우 사이토미터(셀 분류기)에서는, 유로계가 1회용으로 사용 가능한 마이크로칩에 의해 구성될 수 있다. 따라서, 측정 간에 샘플의 교차 오염이 발생하지 않는다. 또한, 분류계가 칩 상에 배치된 기밀 유로 내에서 구성될 수 있기 때문에, 측정 동안에 에어로졸 등의 오염물질이 샘플에 혼입되는 것이 방지된다. 그러나, 한편, 미소 입자들을 포함하는 액체를 칩 상에 배치된 유로로 고압으로 송액할 필요가 있고, 그래서, 미소 입자들의 이동 방향의 제어를 미소 입자들이 액체 중을 유동하고 있는 상태에서 행할 필요가 있다. 그로 인해, 미소 입자들의 유동 속도나 분류 속도를 높이는 것이 곤란하여, 종래의 플로우 사이토미터(셀 분류기)와 같이 초당 몇천 내지 몇만 개의 고속으로 세포의 특성을 측정하여 분류하는 것이 어려웠다.
상술한 바와 같이, 종래의 플로우 사이토미터(셀 분류기)에서는, 유로계를 구성하는 플로우 셀이 1회용으로 사용 가능한 구성으로 되어 있지 않다. 따라서, 샘플 간의 교차 오염이 발생할 우려가 있었다. 또한, μ-TAS를 응용한 플로우 사이토미터(셀 분류기)에서도, 미소 입자들의 유동 속도 및 분류 속도를 높이는 것이 곤란하기 때문에, 증가된 높은 처리량을 달성하기가 어렵다는 문제가 있었다.
따라서, 상술된 문제점들을 해결하기 위해서, 샘플들 간의 교차 오염 및 고가인 플로우 셀과 오리피스의 부품 또는 구성 요소의 이용을 배제함으로써, 고속의 해석 및 안전하고 고속으로 저렴한 분류를 행할 수 있는 미소 입자 분류 장치를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 기판과, 이 기판 내의 샘플 유로를 포함하는 마이크로칩이 제공된다. 샘플 유로는 이 샘플 유로의 단면 형상이 변환 유로의 제1 단부의 사각 형상으로부터 변환 유로의 제2 단부의 원형 형상으로 변화하도록 구성되는 변환 유로와, 변환 유로의 제2 단부에 접속되는 미소 관(microtube) - 상기 미소 관은 기판 내에 배치됨 - 을 포함한다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩은, 샘플 유로와 연통하는 제1 단부와 부압원(negative pressure source)과 접속되는 제2 단부를 가지는 흡인 유로를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩에서는, 흡인 유로의 제1 단부가 샘플 유동 방향에 대하여 변환 유로의 상류에 더 제공될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩에서, 미소 관은 금속, 세라믹, 석영 또는 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어질 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩에서, 미소 관의 표면 상에는 귀금속 피막이 형성될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩에서, 미소 관의 내경 범위는 약 20㎛ 내지 약 500㎛일 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩에서, 샘플 유로는 샘플 액 도입구(inlet)에 접속된 제2 미소 관을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩에서, 마이크로칩은 시스(sheath) 액 도입구를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩에서, 샘플 유로는 샘플 유동 방향과 수직하는 단면적이 샘플 유동 방향으로 갈수록 작아지는 교축(narrowing) 유로를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩에서, 마이크로칩은 유리 및 플라스틱으로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 마이크로칩과, 검출부와, 쌍 전극을 포함하는 미소 입자 분류(sorting) 장치가 제공된다. 마이크로칩은 기판과, 기판 내의 샘플 유로를 포함하며, 샘플 유로는 변환 유로 - 상기 변환 유로는 샘플 유로의 단면 형상이 변환 유로의 제1 단부의 사각 형상으로부터 변환 유로의 제2 단부의 원형 형상으로 변화하도록 구성됨 - 와, 변환 유로의 제2 단부에 접속되는 미소 관 - 미소 관은 상기 기판 내에 배치됨 - 을 포함한다. 상기 검출부는 샘플 유로를 통하여 유동하는 미소 입자의 특성들을 검출한다. 상기 쌍 전극은 검출부에 의해 검출된 특성들에 기초하여 수집부의 특정 부분으로의 미소 입자의 이동을 제어한다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 마이크로칩은 샘플 유로와 연통하는 제1 단부와 부압원과 접속되는 제2 단부를 가지는 흡인 유로를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 흡인 유로의 제1 단부는 샘플 유동 방향에 대하여 변환 유로의 상류에 더 제공될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 미소 관은 금속, 세라믹, 석영 또는 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어질 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 미소 관의 표면 상에는 귀금속 피막이 형성될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 미소 관의 내경 범위는 약 20㎛ 내지 약 500㎛일 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 샘플 유로는 샘플 액 도입구에 접속된 제2 미소 관을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 마이크로칩은 시스 액 도입구를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 마이크로칩은 전극 도입구를 포함할 수 있으며, 쌍 전극은 전극 도입구에 삽입될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 샘플 유로는 샘플 유동 방향과 수직하는 단면적이 샘플 유동 방향으로 갈수록 작아지는 교축 유로를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 수집부는 복수의 용기를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 마이크로칩 상에 제공된 진동 소자를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 접지 전극들을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 마이크로칩은 유리 및 플라스틱으로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어질 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 검출부는 레이저 광원, 조사계 및 검출계를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 검출부는 미소 입자의 광학적, 전기적 또는 자기적 특성들을 검출할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에서, 쌍 전극은 마이크로칩 외부에 서로 대향하도록 배치될 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 마이크로칩과, 마이크로칩 상에 제공된 진동 소자와, 마이크로칩을 보유하고 마이크로칩을 장치에 탑재하도록 구성된 홀더(holder)를 포함하는 마이크로칩 모듈이 제공된다. 마이크로칩은 기판과, 기판 내의 샘플 유로를 포함하며, 샘플 유로는 변환 유로 - 상기 변환 유로는 샘플 유로의 단면 형상이 변환 유로의 제1 단부의 사각 형상으로부터 변환 유로의 제2 단부의 원형 형상으로 변화하도록 구성됨 - 와, 변환 유로의 제2 단부에 접속되는 미소 관 - 미소 관은 기판 내에 배치됨 - 을 포함한다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩 모듈에서, 마이크로칩은 샘플 유로와 연통하는 제1 단부와 부압원과 접속되는 제2 단부를 가지는 흡인 유로를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩 모듈에서, 흡인 유로의 제1 단부는 샘플 유동 방향에 대하여 변환 유로의 상류에 더 제공될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩 모듈에서, 미소 관은 금속, 세라믹, 석영 또는 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어질 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩 모듈에서, 미소 관의 표면 상에는 귀금속 피막이 형성될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩 모듈에서, 미소 관의 내경 범위는 약 20㎛ 내지 약 500㎛일 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩 모듈에서, 샘플 유로는 샘플 액 도입구에 접속된 제2 미소 관을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩 모듈에서, 마이크로칩은 시스 액 도입구를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩 모듈에서, 샘플 유로는 샘플 유동 방향과 수직하는 단면적이 상기 샘플 유동 방향으로 갈수록 작아지는 교축 유로를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩 모듈에서, 마이크로칩은 유리 및 플라스틱으로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 미소 입자 분류 방법이 제공된다. 미소 입자 분류 방법은 미소 입자들을 포함하는 샘플 액이 마이크로칩을 통하여 유동하게 하는 단계와, 미소 입자의 특성을 검출하는 단계와, 각각의 미립자에 대하여, 미소 입자의 검출된 특성에 기초하여 수집부의 특정 부분으로의 상기 미소 입자의 이동을 제어하는 단계를 포함한다. 마이크로칩은 기판과, 기판 내의 샘플 유로를 포함하며, 샘플 유로는 변환 유로 - 상기 변환 유로는 샘플 유로의 단면 형상이 변환 유로의 제1 단부의 사각 형상으로부터 변환 유로의 제2 단부의 원형 형상으로 변화하도록 구성됨 - 와, 변환 유로의 제2 단부에 접속되는 미소 관 - 미소 관은 기판 내에 배치됨 - 을 포함한다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 방법에서, 마이크로칩은 샘플 유로와 연통하는 제1 단부와 부압원과 접속되는 제2 단부를 가지는 흡인 유로를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 방법에서, 흡인 유로의 제1 단부는 샘플 유동 방향에 대하여 상기 변환 유로의 상류에 더 제공될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 방법에서, 미소 관은 금속, 세라믹, 석영 또는 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어질 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 방법에서, 미소 관의 표면 상에는 귀금속 피막이 형성될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 방법에서, 미소 관의 내경 범위는 약 20㎛ 내지 약 500㎛일 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 방법에서, 샘플 유로는 샘플 액 도입구에 접속된 제2 미소 관을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 방법에서, 마이크로칩은 시스 액 도입구를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 방법에서, 수집부의 특정 부분으로의 미소 입자의 이동은 마이크로칩 외부에 서로 대향하도록 배치된 쌍 전극에 의해 제어될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 방법에서, 샘플 유로는 샘플 유동 방향과 수직하는 단면적이 샘플 유동 방향으로 갈수록 작아지는 교축 유로를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 방법에서, 수집부는 복수의 용기를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 방법에서, 마이크로칩은 유리 및 플라스틱으로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어질 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 방법에서, 미소 입자의 검출된 특성은 광학 특성, 전기적 특성 및 자기적 특성으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
추가적인 특징들 및 이점들이 본 명세서에서 설명되었으며, 이하의 상세한 설명 및 도면들로부터 명확해질 것이다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치의 개략 구성을 각각 설명하는 사시도.
도 2는 본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치의 개략 구성을 설명하는 사시도.
도 3은 본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치의 개략 구성을 설명하는 사시도.
도 4는 본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치의 개략 구성의 골조 구성을 개략적으로 도시하는 사시도.
도 5는 본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치의 변형예를 설명하는 사시도.
도 6은 본 발명의 제1 실시 형태에 따른 마이크로칩의 개략 구성을 도시하는 사시도.
도 7a 및 도 7b는 마이크로칩의 미소 관 및 교축 유로 근방의 샘플 유로의 구조와, 유동하는 샘플 액 층류 및 시스 액 층류의 상황을 각각 설명하는 수평 및 수직 단면도.
도 8a 및 도 8b는 마이크로칩의 변환 유로 및 오리피스 근방의 샘플 유로의 구조와, 유동하는 샘플 액 층류 및 시스 액 층류의 상황을 각각 설명하는 수평 및 수직 단면도.
도 9는 마이크로칩의 변환 유로 및 오리피스 근방의 샘플 유로의 구조와, 오리피스로부터 액적화되어 토출되는 샘플 액 및 시스 액을 개략적으로 도시하는 사시도.
도 10a 및 도 10b는 제2 실시 형태에 따른 마이크로칩의 변환 유로 및 오리피스 근방의 샘플 유로의 구조와, 유동하는 샘플 액 층류 및 시스 액 층류의 상황을 각각 설명하는 수평 및 수직 단면도.
도 11은 마이크로칩의 변환 유로 및 오리피스 근방의 샘플 유로의 구조와, 오리피스로부터 액적화되어 토출되는 샘플 액 및 시스 액을 개략적으로 도시하는 사시도.
도 12a 내지 도 12c는, 각각, 미소 관의 개구 위치에서의 샘플 유로의 폭 및 깊이를 설명하는 단면도이며, 광 조사부에서의 샘플 유로의 폭 및 깊이를 설명하는 단면도이며, 오리피스에서의 샘플 유로의 폭 및 깊이를 설명하는 단면도.
도 13은 본 발명의 실시 형태에 따른 마이크로칩 모듈의 실시 형태의 구성을 설명하는 사시도.
도 14는 본 발명의 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치에 의해 이루어진 미소 입자의 개략적으로 도시하는 도면.
이하에서는 본 출원을 일 실시 형태에 따라 첨부 도면들을 참조로 하여 상세히 설명한다. 이하에서 설명되는 실시 형태들은 대표적인 실시 형태들일 뿐이며, 이에 의해 본 출원의 범위가 제한되지 않는다. 설명은 이하의 순서로 행한다.
1. 미소 입자 분류 장치
2. 마이크로칩
3. 마이크로칩의 각각의 부위에서의 유로 폭 및 깊이
4. 마이크로칩 모듈
5. 미소 입자 분류 장치의 동작
1. 미소 입자 분류 장치
도 1a 내지 도 1b는 일 실시 형태에 따른 미소 입자 분류 장치의 개략 구성을 각각 설명하는 사시도이다. 도 1a 내지 도 1b에 있어서, 미소 입자 분류 장치(A)에서는, 본체(A1)의 커버(A2)에 의해 보호되는 부위에, 분류 커버(A3)에 의해 보호되는 미소 입자 분류장(sorting field)이 제공되어 있다. 미소 입자 분류장은, 분류 커버(A3)의 상부 개구에 삽입되어 분류 커버(A3)에 탑재되는 마이크로칩(1)을 포함하도록 구성된다. 도 2 중, 블록 화살표는 마이크로칩(1)을 구성 요소로 갖는 마이크로칩 모듈의 분류 커버(A3)로의 삽입 방향을 나타낸다. 또한, 도 3에서는, 분류 커버(A3)의 도시를 생략하고, 또한 분류 커버(A3)에 삽입된 마이크로칩 모듈 중, 마이크로칩(1) 이외의 부분을 생략해서 도시했다는 것에 유의해야 한다.
미소 입자 분류장은 마이크로칩(1)과, 마이크로칩(1)의 미리 정해진 부위에 광을 조사하는 본체(A1)에 제공된 광학 검출부(3)와, 본체(A1)에 모두 제공된 쌍 전극(4, 4)과, 3개의 수집부(즉, 3개의 용기(51, 52, 53))를 포함한다. 3개의 용기(51, 52, 53)는 각각 본체(A1)에 착탈 가능하게 탑재된다.
미소 입자 분류장의 구성에 대해서, 도 4를 참조하여 이하에서 상세하게 설명한다. 도 4는 미소 입자 분류 장치(A)의 골조 구성을 개략적으로 도시하는 사시도이다. 도 4에는, 마이크로칩(1), 광학 검출부(3), 쌍 전극(4, 4) 및 용기(51 내지 53)가 도시되어 있다. 도 4 중, 참조 부호 2는 마이크로칩(1) 상에 제공된 진동 소자를 나타낸다. 또한, 참조 부호 6, 6은 각각 접지된 접지 전극을 나타낸다.
마이크로칩(1)에는, 각각 분류 대상으로 하는 미소 입자들을 포함하는 액체(샘플 액)가 유동되는 샘플 유로(11)가 형성되어 있다. 광학 검출부(3)는 샘플 유로(11)의 미리 정해진 부위에 광(측정 광)을 조사하고, 샘플 유로(11)를 유동하는 미소 입자로부터 발생되는 광(측정 대상 광)을 검출한다. 또한, 이하에서는 측정광이 조사되는 샘플 유로(11)의 부위를 "광 조사부"라 칭한다.
마이크로칩(1)은 유리나 각종 플라스틱(PP, PC, COP, PDMS 등)에 의해 형성될 수 있다. 마이크로칩(1)의 재질은 광학 검출부(3)로부터 조사되는 측정광에 대하여 투과성을 갖고, 자가 형광이 적고, 파장 분산이 작기 때문에 광학 오차가 적은 재질인 것이 바람직하다.
마이크로칩(1)에서의 샘플 유로(11)의 성형은, 유리제 기판의 습식 에칭이나 건식 에칭에 의해, 또는 플라스틱제 기판의 나노임프린트(nanoimprint)나 사출 성형 또는 기계 가공에 의해 행할 수 있다. 마이크로칩(1)은 샘플 유로(11) 등을 성형한 기판을, 기판의 재질과 동일한 재질 또는 기판의 재질과 다른 재질의 기판으로 밀봉함으로써 형성할 수 있다.
광학 검출부(3)는 종래의 플로우 사이토미터와 마찬가지로 구성될 수 있다. 구체적으로는, 광학 검출부(3)는 레이저 광원, 조사계 및 검출계로 이루어진다. 이러한 경우, 조사계는 미소 입자에 대하여 레이저광을 집광 또는 조사하는 집광 렌즈나 다이크로익(dichroic) 미러, 밴드패스 필터 등으로 이루어진다. 또한, 검출계는 레이저광의 조사에 의해 미소 입자로부터 발생하는 측정 대상 광을 검출한다. 또한, 검출계는, 예를 들어, PMT(Photo Multiplier Tube)나, CCD(Charge Coupled Device)나 CMOS(Complementary Metal-Oxide Semiconductor) 소자 등의 에리어 촬상 소자로 구성된다. 도 4에서는, 광학 검출부(3)로서 집광 렌즈만을 나타내고 있다는 것에 주목해야 한다. 도 4에서는, 조사계와 검출계를 동일한 광학 경로에 의해 구성한 경우를 나타냈지만, 조사계와 검출계는 별개인 광학 경로에 의해 구성해도 좋다.
광학 검출부(3)의 검출계에 의해 검출되는 측정 대상 광은, 측정광의 조사에 의해 미소 입자로부터 발생되는 광이다. 그래서, 측정 대상 광은, 예를 들어, 전방 산란광이나 측방 산란광, 레일리(Rayleigh) 산란이나 미(Mie) 산란 등의 산란광 또는 형광 등이라고 할 수 있다. 이들 각각의 측정 대상 광은 전기 신호로 변환되어, 미소 입자들의 광학 특성들은 최종 전기 신호에 따라 검출된다.
광 조사부를 통과한 샘플 액은, 샘플 유로(11)의 일단부에 제공된 오리피스(12)로부터 마이크로칩(1) 외의 공간에 배출된다. 이 때, 진동 소자(2)에 의해 마이크로칩(1)을 진동시킴으로써, 샘플 액을 액적화함으로써 마이크로칩(1) 외의 공간에 최종 액적을 토출할 수 있다. 도 4 중, 참조 부호 D는 마이크로칩(1) 외의 공간에 토출된 액적을 나타낸다.
액적(D)에는 분류 대상으로 하는 미소 입자들이 포함될 수 있다. 쌍 전극(4, 4)은 마이크로칩(1) 외의 공간에 토출된 액적(D)의 이동 방향을 따라 제공되며, 이동하는 액적(D)을 사이에 두고 대향하도록 배치되어 있다. 토출된 액적(D)에는 도시하지 않은 전하부에 의해 전하가 부여된다. 그래서, 쌍 전극(4, 4)은 액적(D)에 부여된 전하와의 전기적인 반발력(또는 전기적인 흡인력)에 의해 액적(D)의 이동 방향을 제어하고, 액적(D)을 용기들(51 내지 53) 중 하나에 유도한다. 용기들(51 내지 53)의 각각은, 도 4에 도시된 바와 같이, 통상 이용되는 플라스틱제의 시험관 용기 등이어도 좋고, 플라스틱 기판 상에 96개의 웰 등이 제공되어 있는 배출 플레이트 용기 등이어도 좋다.
미소 입자 분류 장치(A)는 마이크로칩(1)에서 광학 검출부(3)에 의해 미소 입자의 특성들을 검출한다. 이후, 미소 입자 분류 장치(A)는 미소 입자들의 이동 방향의 제어를 마이크로칩(1) 외의 공간에서 행한다. 미소 입자 분류 장치(A)에서는, 광학 검출부(3)에 의해 검출된 미소 입자의 광학 특성들에 따라, 미소 입자들이 포함되는 액적(D)의 이동 방향을 쌍 전극(4, 4)에 의해 제어함으로써, 원하는 특성들을 구비한 미소 입자를 용기들(51 내지 53) 중 어느 하나에 수집하여 분류할 수 있다.
미소 입자 분류 장치(A)에서, 광학 검출부(3)는, 예를 들어, 전기적 또는 자기적인 검출부로 치환되어도 좋다. 미소 입자들의 특성들을 전기적 또는 자기적으로 검출할 경우에는, 샘플 유로(11)에 양측에 미소 전극들을 대향시켜 제공하고, 저항치, 용량치, 인덕턴스 값, 임피던스, 미소 전극들 간의 전계의 변화 값, 자화 변화, 자계 변화, 자장 변화 등을 측정한다. 이 경우, 미소 입자들의 분류는 미소 입자들의 전기적 또는 자기적인 특성들에 따라 행하여진다.
또한, 여기서는, 쌍 전극들(4, 4)과 접지 전극들(6)을 본체(A1) 측에 고정된 것으로 한 경우를 설명하였지만, 쌍 전극들(4, 4)과 접지 전극들(6)은, 도 5에 나타낸 바와 같이, 분류 커버(A3) 측에 제공되어도 좋다. 즉, 쌍 전극들(4, 4)은, 분류 커버(A3)를 구성하는 기재의 커버 내측 면에, 쌍 전극들(4, 4)을 각각 외부와 전기적으로 접속시키는 쌍 전극 단자들(43, 43)이 외측 면에 노출하도록 배치될 수도 있다. 마찬가지로, 접지 전극들(6)도, 분류 커버(A3)를 구성하는 기재의 커버 내측 면에, 쌍 전극들(4, 4)을 외부와 전기적으로 접속시키는 접지 전극 단자들(63)이 외측면에 노출하도록 제공되어도 좋다. 외측면에 노출되는 쌍 전극 단자들(43, 43)과 접지 전극 단자들(63)은 분류 커버(A3)의 본체(A1)로의 탑재 시에, 본체(A1) 측과 전기적으로 접속된다.
도 5 중, 참조 부호 511, 521, 531는 각각 분류 커버(A3)에서 쌍 전극들(4, 4)에 의해 전기적으로 이동 방향이 제어되는 액적(D)을 용기들(51 내지 53) 중 하나에 배출하는 분류구를 나타낸다. 쌍 전극들(4, 4)과 접지 전극들(6)이 액적(D)과 접촉하는 것을 방지하기 위해서, 분류 커버(A3)를 구성하는 기재에는, 도 5에 나타낸 바와 같이, 액적(D)의 이동 공간과 쌍 전극들(4, 4) 또는 접지 전극들(6)을 서로 구획하는 격벽을 제공하는 것이 바람직하다.
이하, 미소 입자 분류 장치(A)의 구성의 상세와 그 기능들에 대해서 순서대로 설명한다.
2. 마이크로칩
(1) 제1 실시 형태
(1-1) 샘플 유로
우선, 도 6 내지 도 9를 참조하여, 제1 실시 형태에 관한 마이크로칩(1)에 대해서 설명한다. 도 6은 마이크로칩(1)의 개략 구성을 도시하는 사시도이다. 마이크로칩(1)에는 샘플 도입구(15), 시스 도입구(14) 및 전하 전극 도입구(20)가 형성되어 있다. 이러한 경우, 샘플 액은 샘플 도입구(15)로 도입된다. 시스 액은 시스 도입구(14)로 도입된다. 시스 액에 침지되는 전하 전극들(전하부)은 전하 전극 도입부(20) 내에 삽입된다. 시스 도입부(14)에 도입된 시스 액은, 전하 전극 도입구(20)에 유동된 후, 2 방향, 즉, Y축 정방향 및 Y축 부방향으로 분기되어, 샘플 유로(11)를 통하여 송액된다. 또한, 시스 액은 대략 90°로 2회 절곡된 후에 합류되어 하류에 송액된다.
(1-2) 흡인 유로
마이크로칩(1)에는 일단부가 샘플 유로(11)에 연통된 흡인 유로(18)가 형성되어 있다. 참조 부호 181는 흡인 유로(18)가 샘플 유로(11)와 연통하는 연통구를 나타낸다. 흡인 유로(18)의 연통구(181)와 반대 측의 단부에는, 도시하지 않은 흡인부(부압원)가 접속되는 흡인 배출구(19)가 형성되어 있다. 진공 펌프 등으로 구성되는 흡인부는 흡인 유로(18) 내에 부압을 부여한다. 샘플 유로(11) (특히, 후술하는 변환 유로(13)나 미소 관(121)) 내로 미소 입자나 기포의 막힘이 발생한 경우에는, 흡인부에 의해 흡인 유로(18) 내에 부압을 부여함으로써, 샘플 유로(11) 내의 샘플 액 및 시스 액을 연통구(181)로부터 흡인한다. 결과적으로, 샘플 유로(11) 내의 샘플 액 등의 흐름을 일시적으로 역류시켜, 미소 입자들이나 기포의 막힘을 해소할 수 있다. 흡인 유로(18)는, 도 6에 나타낸 바와 같이, 2개의 유로를 한 쌍으로 하여 제공하는 것이 바람직하다. 흡인 유로(18)를 2개 배치함으로써, 한쪽의 유로(18)에 샘플 유로(11)로부터 역류한 미소 입자들이나 기포가 막혔을 경우에도, 다른 쪽의 유로(18)를 동작시킬 수 있다.
(1-3) 미소 관과 교축 유로
2개의 시스 액이 합류하는 샘플 유로(11)의 부위에는, 샘플 도입구(15)로부터 도입된 샘플 액을 시스 액 층류 내에 도입하기 위한 미소 관(microtube; 16)이 배치되어 있다. 샘플 액의 층류는 미소 관(16) 내를 유동하여, 시스 도입구(14)로부터 도입되어 샘플 유로(11)를 유동하는 시스 액 층류 내에 도입된다. 결과적으로, 샘플 액 층류를, 주위가 시스 액 층류에 의해 둘러싸여진 상태에서, 샘플 유로(11) 하류로 송액할 수 있다.
흡인 유로(18)가 샘플 액 유로(11)와 연통하는 연통구(181)는, 미소 관(16)의 개구(161)보다 송액 방향 하류에 제공되는 것이 바람직하다. 연통구(181)를 개구(161)보다 상류에 설치하면, 흡인부에 의해 흡인 유로(18) 내에 부압이 부여되어, 샘플 유로(11) 내의 샘플 액 등을 흡인해 역류시켰을 때에, 역류하는 미소 입자들이나 기포가 개구(161)로부터 미소 관(16) 내에 침입해서 막힐 우려가 있기 때문이다.
도 6중, 참조 부호 17은 샘플 유로(11)에 구성된 교축 유로를 나타낸다. 교축 유로(17)는 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이 송액 방향 상류로부터 하류로 점차 혹은 단계적으로 작아지도록 형성되어 있다.
도 7a 및 도 7b는 각각 미소 관(16)의 배치(provision) 부위와 교축 유로(17)의 근방의 샘플 유로(11)의 구조와, 유동하는 샘플 액 층류 및 시스 액 층류의 상황을 설명하는 단면 개략도이다. 여기서, 도 7a는 수평 단면도(XY 단면도)이며, 도 7b는 수직 단면도(ZX 단면도)를 나타낸다. 도 7a 및 도 7b 중, 참조 부호 S는 샘플 액 층류를 나타내고, 참조 부호 T는 시스 액 층류를 나타내고, 참조 부호 P는 샘플 액에 포함되는 미소 입자를 나타낸다. 또한, 참조 부호 1a 및 1b는 각각 기판 층들을 나타낸다. 마이크로칩(1)과 샘플 유로(11) 등의 유로나 오리피스(12)는 기판층들(1a 및 1b)을 서로 접합하여 형성된다.
샘플 액 층류(S)는 미소 관(16)에 의해 샘플 유로(11)를 유동하는 시스 액 층류(T)에 도입되며, 도 7a 및 도 7b에 나타낸 바와 같이, 시스 액 층류(T)에 의해 샘플 액 층류(S)가 둘러 싸여진 상태(3차원 층류)로 송액된다.
교축 유로(17)의 유로 측벽은 송액 방향을 따라 도 7a 및 도 7b 중 Y축 방향으로 교축되도록 형성되어 있다. 또한, 교축 유로(17)는 그 상면에서 보아 교축 유로(17)가 가늘어지는 추형(weight-like shape) 형상을 갖는다. 이러한 추형 형상에 의해, 교축 유로(17)는 시스 액 층류(T) 및 샘플 액 층류(S)의 각각의 폭을 Y축 방향으로 좁혀서 시스 액의 층류(T) 및 샘플 액의 층류(S)의 각각을 송액한다. 또한, 교축 유로(17)는 그 유로 저면이 상류로부터 하류로 깊이 방향(Z축 정방향)으로 높아지는 경사면이 되도록 형성되어 있다. 그래서, 교축 유로(17)는 깊이 방향으로도 시스 액 층류(T) 및 샘플 액 층류(S)의 폭 각각을 교축시킨다.
이와 같이, 샘플 액 층류(S)가 시스 액 층류(T)에 의해 둘러싸여진 3차원 층류를 형성한다. 이러한 3차원 층류의 층류 폭을 교축하여 송액함으로써, 교축된 샘플 액 층류(S) 내에 미소 입자들(P)을 하나씩 배열시켜 공급할 수 있다. 또한, 샘플 유로(11) 내에서 미소 입자(P)의 공급 위치를 위치 결정함으로써, 광학 검출부(3)로부터의 측정광을 고정밀도로 미소 입자(P)에 조사할 수 있다.
특히, 교축 유로(17)에 따르면, 마이크로칩(1)의 수평 방향(도 7a의 Y축 방향)뿐만 아니라, 마이크로칩(1)의 수직 방향(도 7b의 Z축 방향)으로도 샘플 액 층류(S)의 층류 폭을 교축시킬 수 있다. 따라서, 샘플 유로(11)의 깊이 방향으로의 측정광의 초점 위치를 미소 입자(P)가 공급되는 위치와 정밀하게 일치시킬 수 있다. 이로 인해, 미소 입자(P)에 고정밀도로 측정광을 조사해서 높은 측정 감도를 얻는 것이 가능해진다.
여기서, 샘플 유로(11)를 충분한 교축 유로로 형성하고, 샘플 유로(11)를 유동하는 시스 액 층류(T)에, 직경이 작은 미소 관(16)을 사용해서 샘플 액 층류(S)를 도입하면, 미리 층류 폭이 교축된 3차원 층류를 형성하는 것도 가능하다. 그러나, 이 경우에는, 미소 관(16)의 직경을 작게 함으로써, 미소 관(16)에 미소 입자(P)가 막힐 가능성이 있다.
마이크로칩(1)에서는, 교축 유로(17)를 제공함으로써, 샘플 액 중에 포함되는 미소 입자(P)의 직경보다 충분히 큰 직경의 미소 관(16)을 사용함으로써 3차원 층류의 형성을 행한 후에, 층류 폭의 교축을 행할 수 있다. 따라서, 상술된 바와 같은 미소 관(16)의 막힘의 문제는 발생하지 않는다.
도 7a 및 도 7b에서는, 미소 관(16)을, 그 중심이 샘플 유로(11)의 중심과 동축 상에 위치하도록 제공했을 경우를 나타냈다. 이 경우, 샘플 액 층류(S)는 샘플 유로(11)를 유동하는 시스 액 층류(T)의 중심으로 도입된다. 시스 액 층류(T) 내의 샘플 액 층류(S)의 위치는 샘플 유로(11) 내의 미소 관(16)의 개구 위치를 조절함으로써 임의로 설정될 수 있다. 또한, 층류 폭의 교축으로 인하여, 교축 유로(17)는 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이, 유로 상류로부터 하류로 점차 작아지도록 형성되어 있으면 된다. 그래서, 교축 유로(17)의 형상은, 도 7a 및 도 7b에 나타낸 형상으로 한정되지 않고, 예를 들어, 유로 저면 및 상면의 양쪽을 각각 경사면으로 해서 형성함으로써 교축을 행할 수도 있다.
미소 관(16)의 내경은 각각 분류 대상으로 하는 미소 입자들(P)의 직경에 따라 적절히 설정할 수 있다. 예를 들어, 샘플 액으로서 혈액을 사용하고, 혈구 세포의 분석을 할 경우에는, 적합한 미소 관(16)의 내경 범위는 약 10 내지 약 500㎛이다. 또한, 미소 관(16)의 개구 위치에서의 샘플 유로(11)의 폭 및 깊이는 미소 입자들(P)의 각각의 직경을 반영한 미소 관(16)의 외경에 따라 적절히 설정하면 좋다. 예를 들어, 미소 관(16)의 내경 범위가 약 10 내지 약 500㎛일 경우, 미소 관(16)의 개구 위치에서의 샘플 유로(11)의 폭 및 깊이 범위는 각각 약 100 내지 약 2000㎛가 적합하다. 또한, 미소 관(16)의 단면 형상은 원형 이외에도 타원형이나 사각형, 삼각형 등의 임의의 형상으로 할 수 있다.
교축 유로(17)에서의 교축 전의 샘플 액 층류(S)와 시스 액 층류(T) 각각의 층류 폭은, 샘플 유로(11)의 폭 및 깊이와 미소 관(16)의 직경에 따라 변경될 수 있다. 그러나, 교축 유로(17)에서의 교축 전의 샘플 액 층류(S)와 시스 액 층류(T) 각각의 층류 폭은, 교축 유로(17)의 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적을 적절히 조정함으로써 임의의 층류 폭까지 교축될 수 있다. 예를 들어, 도 7b에서, 교축 유로(17)의 유로 길이를 L이라 하고, 유로 저면의 경사 각도를 θ3라 했을 경우, 교축 유로(17)에서의 3차원 층류의 교축 폭은 L×tanθ3로 표현된다. 따라서, 유로 길이(L)와 경사 각도(θ3) 모두를 적절히 조정함으로써 임의의 교축 폭을 설정하는 것이 가능하다. 또한, 도 7a 중, 교축 유로(17)의 유로 측벽들의 Y축 방향으로의 교축 각도를 각각 θ1 및 θ2라 하고, θ3 = 2×θ1 및 θ1 = θ2 의 관계가 설정되도록 형성함으로써, 샘플 액 층류(S)와 시스 액 층류(T)의 각각을 등방적으로 축소하고, 이로써 미소 관(16)에 의해 형성된 3차원 층류를 교란시키지 않고 층류 폭을 좁힐 수 있다.
여기서, 마이크로칩(1)의 제1 실시 형태에서, 교축 유로(17)는 필수적인 구성은 아닌 것으로 한다. 예를 들어, 샘플 유로(11)를 충분한 교축 유로로서 형성하고, 샘플 유로(11)를 유동하는 시스 액 층류(T)에 직경이 작은 미소 관(16)을 사용해서 샘플 액 층류(S)를 도입함으로써 미리 층류 폭이 교축된 3차원 층류를 형성할 수 있을 경우에는, 교축 유로(17)를 제공하지 않아도 좋다. 즉, 미소 관(16)의 배치 부위와 다음에 설명하는 광 조사부의 유로 폭 및 깊이를 서로 같게 해도 좋다. 또한, 광 조사부의 유로 폭 및 깊이가 미소 관(16)이 제공되는 부위의 유로 폭 등보다 길게 설정되어 있는 마이크로칩은 제외되지 않는 것으로 한다.
(1-4) 광 조사부
도 6 중 참조 부호 33은 광학 검출부(3)로부터 측정 광이 조사되는 광 조사부를 나타낸다. 광 조사부(33)에서는, 광학 검출부(3)로부터의 측정광의 조사에 의해 미소 입자(P)로부터 발생하는 측정 대상 광의 검출이 행하여진다.
이미 설명한 바와 같이, 교축 유로(17)에 의해 샘플 액 층류(S) 및 시스 액 층류(T) 각각의 층류 폭이 교축되어 있다. 따라서, 광 조사부(33)에서는, 샘플 유로(11) 내에서의 샘플 액 층류(S)의 송류 위치에 측정 광의 초점 위치를 정밀하게 일치시킴으로써, 미소 입자(P)에 고정밀도로 측정광을 조사하는 것이 가능하다.
광 조사부(33)에서의 샘플 액 층류(S) 및 시스 액 층류(T) 각각의 층류 폭은 교축 유로(17)의 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적을 적절히 조정함으로써 임의의 층류 폭으로 설정할 수 있다. 그러나, 샘플 유로(11)의 폭 및 깊이의 범위는 각각 약 20 내지 약 2000㎛로 설정되는 것이 바람직하다.
(1-5) 변환 유로와 미소 관
도 6 중, 참조 부호 12는 광 조사부(33)를 통과한 시스 액 및 샘플 액을 마이크로칩(1) 외의 공간에 배출하는 오리피스를 나타낸다. 시스 액 및 샘플 액은 각각 다음에 설명하는 진동 소자(2)의 동작에 따라 오리피스(12)에서 액적화되어, 마이크로칩(1) 외에 토출된다.
오리피스(12)는 기판층(1a 및 1b)을 서로 접합하여 형성된다. 그러나, 기판층(1a 및 1b)을 서로 접합함으로써만 오리피스(12)를 형성하려 할 경우에는, 이하와 같은 문제가 발생한다. 즉, 우선, 기판층(1a 및 1b)의 각각에 반원 형상으로 오리피스를 성형할 때, 금형의 제조에 높은 정밀도가 요구되어, 양쪽 반원 형상의 직경 및 진원도를 수 ㎛ 내지 수십㎛ 의 오차 내로 하는 것은 어렵다. 또한, 기판층(1a 및 1b)을 서로 접합할 때, 양쪽 반원 형상 간의 정렬에 높은 정밀도가 요구된다. 그래서, 높은 진원도의 오리피스를 제조하는 것이 곤란하다. 오리피스의 진원도가 낮은 경우에는, 토출되는 액적들(D)의 형상이 균일하지 않게 되고, 쌍 전극(4, 4)에 의한 액적(D)의 이동 방향의 제어 정밀도가 저하하게 된다. 또한, 오리피스의 직경을 변경할 때, 금형을 재제작할 필요가 있어 비용이 증가하게 된다는 문제도 있다.
상술된 문제점을 해결하기 위해서, 마이크로칩(1)에서는, 오리피스 부의 샘플 유로(11)가 기판층(1a 및 1b) 사이에 매립한 미소 관(121)의 관강(lumen)으로 구성된다. 미소 관(121)은, 샘플 유로(11)와 동축 상에 성형한 홈에 미소 관(121)을 매립하고, 접착제로 밀봉하고, 샘플 유로(11)를 통하여 송액되는 샘플 액 등이 관강 내에 도입되도록 배치된다. 미소 관(121)의 관강에 도입된 샘플 액 등은 미소 관(121)의 단부와 위치가 일치된 오리피스(12)로부터 배출된다.
이와 같이 오리피스부를 미소 관(121)으로 구성함으로써, 진원도가 높은 오리피스를 제작할 수 있고, 오리피스(12)로부터 토출되는 액적(D)의 형상이 안정되고, 쌍 전극(4, 4)에 의한 액적(D)의 이동 방향의 제어를 높은 재현성 및 정밀도로 행하는 것이 가능해진다. 또한, 기판층(1a 및 1b)의 각각에는 미소 관(121)을 매립하기 위한 홈만을 성형하면 좋다. 따라서, 금형 제조나 접합 시의 위치 정렬의 허용 오차 범위를 크게 할 수 있고, 마이크로칩(1)의 제조 비용을 줄일 수 있다. 또한, 미소 관(121)의 내경을 적절히 변경함으로써, 용이하게 오리피스(12)의 직경을 변경할 수 있다. 그래서, 미소 관(121)의 외경을 그대로 하고 미소 관(121)의 내경 만을 변경하면, 금형을 재제작할 필요도 없기 때문에 저 비용으로 할 수 있다.
제1 실시 형태에서는, 샘플 유로(11)나 미소 관(121)을 매립하기 위한 홈 등을 기판 층(1b)에 형성하고, 기판 층(1b)을 샘플 층(1a)과 접합할 경우에 대하여 설명하였다. 그러나, 샘플 유로(11)나 홈 등의 일부가 각각 기판 층(1a 및 1b)에 형성되고, 기판 층(1a 및 1b)이 서로 접합되는 구성을 채용하여도 좋다.
미소 관(121)은 금속 혹은 세라믹, 석영, 수지로 이루어질 수 있다. 미소 관(121)은 금속 또는 세라믹으로 이루어지는 것이 바람직하다. 미소 관(121)의 관강 표면에는, 금이나 백금(platinum) 등으로 이루어진 귀금속 피막을 형성하는 것이 바람직하다. 미소 관(121)을 금속제 혹은 세라믹제로 함으로써, 오리피스 부의 내구성을 높일 수 있다. 또한, 관강 표면에 귀금속 피막을 형성함으로써, 특히 미소 입자(P)를 세포 등으로 할 경우에, 미소 입자들(P)이 관강 표면에 부착하거나, 관강에 막히거나 하는 것을 방지할 수 있다. 미소 관(121)을 구성하는 오리피스부의 유로 길이는 3000㎛ 이하, 바람직하게는 100 내지 500㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 100 내지 300㎛ 이하로 설정된다. 결과적으로, 송액압의 손실을 억제할 수 있다.
도 6에서 참조 부호 13은, 오리피스(12)보다 송액 방향 상류이며, 광 조사부(33)보다 하류의 샘플 유로(11)에 구성된 변환 유로를 나타낸다. 변환 유로(13)는 샘플 유로(11)의 단면 형상을 미소 관(121)의 단면 형상으로 이행시키기 위한 유로이다. 즉, 변환 유로(13)는 유로의 단면 형상이 송액 방향을 따라 사각 형상으로부터 원형 형상으로 변화하도록 구성되어 있다(도 9를 더 참조).
또한, 변환 유로(13)는 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이, 송액 방향을 따라 점차 혹은 단계적으로 작아지도록 형성되어 있다. 즉, 교축 유로(17)와 마찬가지로, 유로 측벽이 송액 방향을 따라 도 7a 및 도 7b 중 Y축 방향으로 교축하도록 형성되어 있고, 유로 저면이 상류로부터 하류까지 깊이 방향(Z축 정방향)으로 높아지는 경사면이 되도록 변환 유로(13)가 형성되어 있다.
도 8a 및 도 8b는 각각 변환 유로(13)와 오리피스(12)의 근방의 샘플 유로(11)의 구조와, 유동하는 샘플 액 층류 및 시스 액 층류의 구성을 설명하는 개략적 단면도이다. 도 8a는 수평 단면도(XY 단면도)이며, 도 8b는 수직 단면도(ZX 단면도)이다. 도 8a 및 도 8b 중, 참조 부호 S는 샘플 액 층류를 나타내며, 참조 부호 T는 시스 액 층류를 나타내고, 참조 부호 P는 샘플 액에 포함되는 미소 입자를 나타낸다. 또한, 도 9는 변환 유로(13) 및 오리피스(12) 근방의 샘플 유로(11)의 구조와, 액적(D)으로 변경되어 오리피스(12)로부터 토출되는 샘플 액 및 시스 액을 개략적으로 도시하는 사시도이다.
변환 유로(13)는 송액 방향을 따라, 유로의 단면 형상이 사각 형상으로부터 원형 형상으로 변화하도록 구성되어 있다. 결과적으로, 샘플 액 층류 S 및 시스 액 층류 T의 각각은 미소관(16)에 의해 형성된 3차원 층류를 유지한 채, 도 8a 및 도 8b 중 Y축 방향 및 Z축 방향으로 층류 폭을 교축한다. 그래서, 샘플 액 층류(S) 및 시스 액 층류(T)의 각각은 미소 관(121)의 관강에 도입된다. 층류 폭의 교축에 의해, 샘플 유로(11) 내에서 샘플 액 및 시스 액의 송액압이 높아지고, 이러한 샘플 액 및 시스 액의 각각을 오리피스(12)로부터 고압으로 배출시킨다. 오리피스(12)로부터의 샘플 액 등의 배출압을 높임으로써, 오리피스(12)에서 높은 주파수로 액적들(D)을 형성할 수 있어, 미소 입자의 고속 분류가 가능해진다. 도 8a 및 도 8b 중, 토출된 액적들(D)의 이동 방향을 참조 부호 F로 나타낸다.
변환 유로(13) 내 및 미소 관(121)의 관강에서는, 층류 폭이 크게 교축되기 때문에, 변환 유로(13) 및 미소 관(121)의 관강의 각각에서 미소 입자들(P)이나 기포의 막힘이 발생할 우려가 있다. 변환 유로(13) 및 미소 관(121)의 관강의 각각에서 미소 입자들(P)의 막힘이 발생한 경우에는, 흡인부에 의해 흡인 유로(18) 내에 부압을 부여하고, 샘플 유로(11) 내에서 샘플 액 등의 흐름을 일시적으로 역류시킴으로써, 미소 입자(P) 또는 기포의 막힘을 해소한다. 이로 인해, 흡인 유로(18)가 샘플 유로(11)와 연통되는 연통구(181)는 변환 유로(13)보다 송액 방향의 상류에 제공된다.
교축 유로(17)에서의 교축 전에 샘플 액 층류 S 및 시스 액 층류 T 각각의 층류 폭은, 변환 유로(13)의 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적을 적절히 조정함으로써 임의의 층류 폭까지 교축될 수 있다. 예를 들어, 도 8b에서, 변환 유로(13)의 유로 길이를 L이라 하고, 유로 저면의 경사 각도를 θ3라고 했을 경우, 변환 유로(13)에서의 3차원 층류의 교축 폭은 L×tanθ3로 표현된다. 따라서, 유로 길이 L 및 경사 각도 θ3 의 모두를 적절히 조정함으로써, 임의의 교축 폭을 설정하는 것이 가능하다. 미소 관(121)에서의 샘플 액 층류 S 및 시스 액 층류 T 각각의 층류 폭(직경)은, 약 20 내지 약 500㎛가 바람직하다.
샘플 액 층류 S와 시스 액 층류 T 각각의 층류 폭의 교축은, 각각 변환 유로(13)의 유로 저면 및 상면의 양쪽을 경사면으로 해서 행할 수도 있고, 변환 유로(13)의 형상은 도 8a 및 도 8b에 나타낸 형상으로 한정되지 않는다는 점은, 교축 유로(17)의 경우와 동일하다는 것을 주목해야 한다. 또한, 도 8a 중, 변환 유로(13)의 유로 측벽의 Y축 방향으로의 교축 각도를 각각 θ1 및 θ2로 하고, Z축 방향으로의 교축 각도를 θ3로 할 때, θ3 = 2 ×θ1 및 θ1 = θ2 가 되도록 변환 유로(13)를 형성함으로써, 미소 관(16)에 의해 형성된 3차원 층류를 등방적으로 축소하여, 3차원 층류를 교란시키지 않고 층류를 교축시킬 수 있다는 점도 교축 유로(17)를 참조로 하여 설명한 대로이다.
여기서, 마이크로칩(1)의 제1 실시 형태에서, 변환 유로(13)의 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적은, 몇몇 경우에, 송액 방향을 따라 작아지도록 변환 유로(13)가 형성되지 않아도 좋을 경우가 있다. 예를 들어, 상술된 교축 유로(17)에 의한 3차원 층류의 층류 폭의 교축이 충분할 경우에는, 변환 유로(13) 단면은 형상만의 변화이여도 좋다. 또한, 예를 들어, 미소 관(121)의 내경이 광 조사부(33)의 각각의 유로 폭 및 깊이보다 충분히 큰 경우에도, 변환 유로(13) 단면은 형상만의 변화이여도 좋다. 즉, 이러한 경우, 광 조사부(33)의 유로 단면 면적과 미소 관(121)의 유로 단면 면적이 서로 동일해도 좋다. 또한, 변환 유로(13)의 단면 면적이 광 조사부(33)의 유로 단면 면적보다 크게 되는 마이크로칩도 본 실시 형태의 마이크로칩에서 제외되지 않는 것으로 한다.
(2) 제2 실시 형태
(2-1) 변환 유로와 미소 관
다음으로, 도 10a 및 도 10b 및 도 11을 참조하여, 마이크로칩(101)의 제2 실시 형태에 대해서 설명한다.
샘플 유로, 흡인 유로, 미소 관, 교축 유로 및 광 조사부에 관한 마이크로칩(101)의 구성은, 변환 유로와 미소 관을 제외하고, 마이크로칩(1)의 제1 실시 형태와 동일하다. 그로 인해, 이하에서는, 마이크로칩(101)의 변환 유로와 미소 관의 구성에 대해서만 설명한다.
도 10a 및 도 10b는 변환 유로(13)과 오리피스(12)의 근방의 샘플 유로(11)의 구조와, 유동하는 샘플 액 층류 및 시스 액 층류의 상태를 각각 설명하는 개략적 단면도이다. 여기서, 도 10a는 수평 단면도(XY 단면도), 도 10b는 수직 단면도(ZX 단면도)이다. 도 10a 및 도 10b 중, 참조 부호 S는 샘플 액 층류를 나타내고, 참조 부호 T는 시스 액 층류를 나타내고, 참조 부호 P은 샘플 액에 포함되는 미소 입자를 나타낸다. 또한, 도 11은 변환 유로(13) 및 오리피스(12) 근방의 샘플 유로(11)의 구조와, 액적(D)으로 변경되어 오리피스(12)로부터 토출되는 샘플 액 및 시스 액을 개략적으로 도시하는 사시도이다.
마이크로칩(101)에서는, 샘플 유로(11) 중, 오리피스부의 유로 이외에, 변환 유로(13)가 미소 관(121)의 관강으로 구성되어 있다는 점이, 상술한 마이크로칩(1)과 상이하다.
미소 관(121)은, 기판층들(1a, 1b) 사이에서 샘플 유로(11)와 동축 상에 형성된 구멍에 매립되고, 접착제로 밀봉되어, 샘플 유로(11)를 통하여 송액되는 샘플 액 등이 관강 내에 도입되도록 배치되어 있다. 미소 관(121)의 외주면에는, 양측 기판층(1a 및 1b)으로의 접착성을 높이기 위한 새김 자국부(snicked portion) 및 볼록부를 제공한다.
변환 유로(13)는 샘플 유로의 단면 면적이 미소 관(121)의 단부면에서 크게 확장된 후, 송액 방향을 따라서 작아지도록 형성되어 있다. 이와 같이, 샘플 유로의 미소 관(121)의 도입구에서 유로 단면 면적을 확장시킴으로써, 샘플 액 층류 S 및 시스 액 층류 T의 각각의 층류 폭을, 미소 관(16)에 의해 형성된 3차원 층류를 유지한 채, 도 10a 및 도 10b 중 Y축 방향 및 Z축 방향으로 교축시킬 수 있다. 변환 유로(13)에 의한 층류 폭의 교축에 의해, 샘플 유로(11) 내에서의 샘플 액 및 시스 액의 송액압이 높아져, 샘플 액 및 시스 액의 각각이 오리피스(12)로부터 고압으로 배출된다. 오리피스(12)로부터 샘플 액 등의 배출압을 높임으로써, 오리피스(12)에서 높은 주파수로 액적(D)을 형성할 수 있어, 미소 입자들(P)의 고속 분류가 가능해진다. 도 10a 및 도 10b 중, 토출된 액적(D)의 이동 방향을 참조 부호 F로 나타낸다.
도 10a 및 도 10b에서, 변환 유로(13)는, 유로 단면 형상이 송액 방향을 따라 사각 형상으로부터 원형 형상으로 변화하도록 구성된다. 그러나, 마이크로칩(101)의 제2 실시 형태에서는, 변환 유로(13)의 단면 형상을, 일관해서 원형 형상으로 해도 좋다. 즉, 샘플 유로(11)의 미소 관(121)의 도입구에서의 유로 단면이, 오리피스부에서의 유로 단면에 비해서 충분히 크게 확장되어 있을 경우, 변환 유로(13)는 원추 형상으로 형성될 수 있다.
3. 마이크로칩 각각 부위에서의 유로 폭 및 깊이
도 12a, 도 12b 및 도 12c는 샘플 유로(11)의 각각의 부위에서의 폭 및 깊이를 YZ 단면으로 각각 설명하는 개략적인 단면도이다. 도 12a는 미소 관(16)의 개구 위치의 단면을 나타내고, 도 12b는 광 조사부(33)의 단면을 나타내고, 도 12c는 오리피스(12)에서의 샘플 유로(11)의 단면을 나타낸다.
도 12a에 나타낸 바와 같이, 미소 관(16)의 개구 위치에서, 샘플 액 층류 S와 시스 액 층류 T는 샘플 액 층류 S의 주위를 시스 액 층류 T가 둘러싼 3차원 층류로서 송액된다. 이미 설명된 바와 같이, 미소 관(16)의 개구 위치에서의 샘플 유로(11)의 각각의 폭 및 깊이는, 미소 입자들(P)의 직경을 반영한 미소 관(16)의 외경에 따라 적절히 설정된다. 예를 들어, 미소 관(16)의 개구 위치에서 샘플 유로(11)의 각각의 폭 및 깊이 범위는 약 100 내지 약 2000㎛ 이다.
미소 관(16)에 의해 형성된 3차원 층류는 교축 유로(17)에 의해 3차원 층류의 층류 폭이 교축된 상태에서 광 조사부(33)에 송액된다(도 7a 및 도 7b 참조). 3차원 층류가 층류 폭이 교축되어 공급됨으로써, 샘플 액 층류(S) 중에 미소 입자들(P)이 하나씩 배열되어 광 조사부(33)에 송류된다.
광 조사부(33)에서의 샘플 액 층류(S) 및 시스 액 층류(T) 각각의 층류 폭은, 교축 유로(17)의 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적을 적절히 조정함으로써 임의로 설정될 수 있다. 광 조사부(33)에서의 샘플 유로(11)의 폭(W) 및 깊이(H)범위는 광 검출부(3)에 의한 광학적 검출 각도(광학계의 개구수)를 충분히 크게 하기 위해서, 각각 약 20 내지 약 2000㎛로 설정하는 것이 바람직하다.
또한, 광 조사부(33)에서의 샘플 유로(11)의 형상은 깊이(H)에 비하여 폭(W)을 크게 하고, 광 조사부(33)에서의 샘플 유로(11)의 형상은 광학 검출부(3)에 의한 측정 광의 조사 방향에 대하여 직사각형 형상으로 하는 것이 바람직하다. 광 조사부(33)에서의 샘플 유로(11)를 이러한 폭이 넓은 형상으로 함으로써, 광학계의 개구수를 보다 크게 취하는 것이 가능해진다.
광 조사부(33)를 통과한 샘플 액 층류(S) 및 시스 액 층류(T)는, 도 8a 및 도 8b에 나타낸 바와 같이 다시 층류 폭을 교축하여 오리피스(12)에 송액된다. 변환 유로(13)에 의해 층류 폭을 교축함으로써, 오리피스(12)로부터 배출되는 샘플 액 및 시스 액의 배출압을 높일 수 있다.
오리피스(12)에서의 샘플 액 층류(S) 및 시스 액 층류(T)의 층류 폭은, 변환 유로(13)의 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적을 적절히 조정함으로써 임의로 설정될 수 있다. 오리피스(12)에서, 고속으로 고주파의 액적들(D)을 형성하기 위해서는, 오리피스(12)에서의 샘플 액 층류(S) 및 시스 액 층류(T) 각각의 층류 폭을 작게 하고, 샘플 액 및 시스 액 각각의 배출압을 충분히 높이는 것이 바람직하다. 이로 인해, 오리피스부의 유로를 구성하는 미소 관(121)의 내경(d) 범위를 약 20 내지 약 500㎛로 하는 것이 바람직하다.
4. 마이크로칩 모듈
(1) 진동 소자
도 13은 상술된 마이크로칩(1)을 구성요소로서 포함하는 마이크로칩 모듈의 실시 형태의 구성을 도시하는 사시도이다.
도 13 중, 참조 부호 2는 마이크로칩(1)에 제공된 진동 소자를 나타낸다. 진동 소자(2)는 마이크로칩(1)을 진동시킴으로써, 오리피스(12)에서 샘플 액 및 시스 액 각각을 액적(D)으로 변경하여 마이크로칩(1) 외의 공간에 토출시킨다. 또한, 진동 소자(2)는 마이크로칩(1)의 진동을 미리 정해진 주파수로 함으로써, 토출되는 액적(D)에 미소 입자(P)가 하나씩 포함되도록 샘플 액 및 시스 액의 각각을 액적(D)으로 변경시킨다(도 6을 더 참조).
이러한 경우에, 진동 소자(2)의 진동 주파수는, 광 조사부(33)(도 3 참조)에서 광학 검출부(3)에 의해 검출되는 미소 입자(P)의 송유 속도(유속), 마이크로칩(1)의 공진 주파수, 오리피스(12)에서의 송액압, 오리피스(12)의 직경 등에 따라 설정된다.
이러한 진동 소자(2)에 의해 샘플 액 및 시스 액 각각을 액적(D)으로 변경시키는 것은, 플로우 셀을 사용한 종래의 플로우 사이토미터의 경우와 마찬가지로 행할 수 있다. 진동 소자(2)로서는, 예를 들어, 잉크젯 프린터에도 채용되는 피에조 진동 소자 등이 사용된다.
진동 소자(2)는 마이크로칩(1)의 이면, 즉, 마이크로칩 모듈을 분류 커버(A3)에 삽입하여 탑재시킨 상태에서 본체(A1) 측이 되는 면에 배치되는 것이 바람직하다(도 4를 더 참조). 진동 소자(2)를 마이크로칩(1)의 이면에 배치함으로써, 마이크로칩 모듈의 설치시에, 진동 소자(2)에 의해 샘플 유로가 덮여지지 않게 된다. 그로 인해, 샘플 유로의 시인성이 확보되고, 샘플 유로 내에 미소 입자나 기포의 막힘이 발생하는지를 확인할 수 있다. 또한, 진동 소자(2)는 진동을 오리피스(12)에 효율적으로 전달하기 위해서 오리피스(12)에 가까운 위치에 배치하는 것이 바람직하다. 진동 소자(2)는 본체(A1) 측에 제공되어도 좋다는 것에 주목해야 한다. 이 경우, 마이크로칩 모듈의 설치시(도 3 참조)에, 진동 소자(2)가 마이크로칩(1)의 일부에 접촉하도록 본체(A1)에 제공되어도 좋다.
(2) 홀더와 포트
도 13 중, 참조 부호 7는 마이크로칩(1)을 보유하고, 마이크로칩(1)을 미소 입자 분류 장치의 본체에 탑재하기 위한 어댑터로서 기능하는 홀더를 나타낸다. 홀더(7)는 마이크로칩(1)과 동일한 광 투과성을 갖는 재질로 하여, 마이크로칩(1)에 형성된 샘플 유로나 흡인 유로 등의 시인성을 확보하는 것이 바람직하다. 이에 의해, 유로 내에 미소 입자나 기포의 막힘이 발생한 경우에, 막힌 위치를 용이하게 확인할 수 있다.
홀더(7)에는, 흡인 포트(71), 시스 포트(72), 샘플 포트(73) 및 커넥터(74)가 직선 상에 배치되어 있다. 흡인 포트(71)는 흡인 배출구(19)와 연통하고, 부압원은 흡입 포트(71)에 접속된다. 시스 포트(72)와 샘플 포트(73)는 각각 샘플 도입구(15)와 시스 도입구(14)에 연통하고, 샘플 액 또는 시스 액의 공급로가 시스 포트(72)와 샘플 포트(73)의 각각에 접속된다.
커넥터(74)에서는 진동 소자(2) 용의 2개의 전극과 1개의 전하 전극이 일체화되고, 진동 소자(2) 용의 2개의 전극과 1개의 전하 전극에는 본체로부터 배선이 접속된다. 커넥터(74)의 진동 소자(2) 용의 2개의 전극에는, 마이크로칩(1)의 이면에 제공된 진동 소자(2)로의 배선이 연장하여 제공되어 있다. 또한, 커넥터(74)의 전하 전극은 마이크로칩(1)의 전하 전극 도입구(20)에 삽입되어, 시스 액 내에 침지된다. 전하 전극은 샘플 유로(11)를 유동하는 시스 액 및 샘플 액 각각에, 정 또는 부의 전하를 부여하는 전하부로서 기능한다. 샘플 액 및 시스 액 각각은, 샘플 유로(11)의 일단부에 제공된 오리피스(12)에서 액적(D)으로 변경되어, 마이크로칩(1) 외의 공간에 토출된다. 이때, 전하 전극에 전압을 인가함으로써, 토출되는 액적(D)에 정 또는 부의 전하를 부여할 수 있다.
마이크로칩 모듈의 실시 형태에서, 흡인 배출구(19) 및 샘플 도입구(15), 시스 도입구(14) 및 전하 전극 도입구(20)를 마이크로칩(1)의 중앙(도 13 중, Y축 방향의 중앙)에 일렬로 배치한다. 또한, 흡인 배출구(19) 및 샘플 도입구(15), 시스 도입구(14) 및 전하 전극 도입구(20)에 대응하는 흡인 포트(71), 샘플 포트(73), 시스 포트(72), 커넥터(74)를 홀더(7) 상에 직선 형상으로 배치한다.
이에 의해, 마이크로칩(1)에 형성된 샘플 유로나 흡인 유로 등의 시인성을 높일 수 있다.
5. 미소 입자 분류 장치의 동작
계속해서, 미소 입자 분류 장치(A)의 동작에 대해서 도 14를 참조하여 상세히 설명한다.
샘플 유로(11)의 광 조사부를 통과한 샘플 액 및 시스 액의 각각은, 오리피스(12)로부터 마이크로칩(1) 외의 공간에 배출된다. 광 조사부(33)에서는, 광학 검출부 의해, 미소 입자(P)의 광학 특성의 검출과 함께, 미소 입자(P)의 송유 속도(유속) 및 미소 입자(P)의 간격 등의 검출이 행하여진다. 검출된 미소 입자들(P)의 광학 특성, 유속 및 간격 등은, 각각의 전기적 신호로 변환되어, 최종 전기적 신호가 미소 입자 분류 장치(A)의 전체 제어부(도시하지 않음)에 출력된다. 전체 제어부는 이 신호에 기초하여 진동 소자(2)의 진동수를 제어하고, 오리피스(12)에서 형성되는 액적(D) 중에 미소 입자(P)가 하나씩 포함되도록 마이크로칩(1)을 진동시킨다.
또한, 전체 제어부는 전하 전극 도입구(20)에 삽입되는 전하 전극에 인가되는 전압을, 진동 소자(2)의 진동 주파수에 동조시켜서 제어한다. 이에 의해, 전체 제어부는, 샘플 유로(11)를 유동하는 시스 액 및 샘플 액 각각에 부여되는 전하의 정 및 부를 전환함으로써, 오리피스(12)에서 형성되는 액적들(D)의 각각에 정 또는 부의 전하를 부여한다. 광학 검출부에 의해 검출된 미소 입자(P)의 광학 특성이 전기 신호로 변환되며, 최종 전기 신호가 전체 제어부에 출력된다. 전체 제어부는 전기 신호에 따라 전하 전극에 인가되는 전압을 제어하여, 각각의 액적들(D)에 포함되는 미소 입자(P)의 광학 특성에 따라 액적(D)에 부여되는 전하를 결정한다. 구체적으로는, 전체 제어부는, 예를 들어, 원하는 특성을 갖는 분류 대상 미소 입자(P)를 포함하는 액적(D)을 정으로 대전시키고, 분류 대상 미소 입자(P)를 포함하지 않는 액적(D)을 부로 대전시킨다.
이러한 경우에, 액적(D)의 전하 상태를 안정화시키기 위해서, 미소 입자 분류 장치(A)에서는 오리피스(12)의 근방에, 마이크로칩(1) 외의 공간에 토출된 액적(D)의 이동 방향을 따라 접지 전극(6, 6)을 배치한다. 접지 전극(6, 6)은 이동하는 액적(D)을 사이에 두고 대향하도록 배치된다. 그래서, 접지 전극(6, 6)은 미소 입자(P)의 이동 방향을 제어하기 위한 쌍 전극(41, 42)과 오리피스(12)의 사이에 제공된다.
오리피스(12)로부터 방전되는 토출 액적(D)의 이동 방향은 쌍 전극(41, 42)과의 사이에 작용하는 전기력에 의해 제어된다. 이때, 이동 방향의 제어를 정확하게 행하기 위해서는, 안정된 전하가 액적(D)에 부여될 필요가 있다. 쌍 전극(41, 42)의 양단에는 매우 높은 전압이 인가된다. 그래서, 쌍 전극(41, 42)의 양단에 걸리는 고전위가, 오리피스(12)에서 미소 관(16)으로부터 액적(D)에 부여되는 전하에 영향을 주면, 액적(D)의 전하 상태가 불안정해질 우려가 있다. 따라서, 미소 입자 분류 장치(A)에서는, 오리피스(12)와 쌍 전극(41, 42)의 사이에 접지된 접지 전극(6, 6)을 배치함으로써, 이와 같은 쌍 전극(41, 42)의 양단에 걸리는 고전위에 의한 영향을 배제하고 있다.
오리피스(12)로부터 토출되는 액적(D)의 이동 방향의 제어는, 예를 들어, 이하와 같이 행하여진다. 즉, 원하는 특성을 갖는 분류 대상 미소 입자(P)가 포함되는 액적(D)을 정으로 대전하고, 분류 대상 미소 입자(P)를 포함하지 않는 액적(D)을 부로 대전시키는 상술한 예에서는, 쌍 전극(41 및 42) 중의 일 전극(41)을 정으로 대전시키고, 쌍 전극(41 및 42) 중의 다른 전극(42)을 부로 대전시킴으로써, 분류 대상 미소 입자(P)만을 용기(53)에 분류할 수 있다. 구체적으로는, 정 전하가 부여된 분류 대상 미소 입자(P)를 포함하는 액적(D)은, 쌍 전극(41 및 42) 중의 일 전극(41)과의 전기적 반발력 및 쌍 전극(41 및 42) 중의 다른 전극(42)과의 전기적 흡인력에 의해, 이동 방향이 화살표(f3) 방향으로 제어되어 용기(53)에 유도된다. 한편, 부 전하가 부여된 분류 대상 미소 입자(P)를 포함하지 않는 액적(D)은, 이동 방향이 화살표(f2) 방향으로 제어되어 용기(52)에 유도된다.
또는, 예를 들어, 원하는 특성을 갖는 분류 대상 미소 입자(P)가 포함되는 액적(D)에 전하를 부여하지 않고, 분류 대상 미소 입자(P)를 포함하지 않는 액적(D)을 정 또는 부로 대전시키고, 쌍 전극(41, 42)을 정 또는 부로 대전시키면, 분류 대상 미소 입자(P) 만을 용기(53)에 분류시킬 수 있다. 그 외, 액적(D)에 부여하는 전하와, 쌍 전극(41, 42)에 의한 액적(D)의 이동 방향의 제어는, 종래의 플로우 사이토미터의 경우와 마찬가지로 여러가지 조합으로 행할 수 있다. 또한, 각각의 액적들(D)를 수집하기 위한 용기는 2개 이상 제공되고, 3개로 한정되지 않는다는 것에 주목해야 한다. 또한, 이들의 용기는 수집한 액적이 저류됨 없이 배출하는 배출로로서 구성되어도 좋다. 또는, 수집된 분류 대상이 아닌 미소 입자들(P)이 파기되도록 해도 좋다.
여기까지는, 액적(D)에 포함되는 미소 입자(P)의 특성에 따라 정 및 부의 전하를 전환해서 액적(D)에 부여함으로써 액적(D)의 분류를 행하는 경우에 대해 설명했다. 그러나, 모든 액적(D)에 정 전하 또는 부 전하의 어느 쪽을 대전시키고, 쌍 전극(41, 42)에 인가되는 전압의 극성을 각각 미소 입자(P)의 특성에 따라 전환함으로써 액적(D)의 분류를 행할 수 있다. 또한, 광학 검출부를 전기적 또는 자기적인 검출부로 치환했을 경우에도, 미소 입자(P)의 전기적 또는 자기적 특성에 따라 마찬가지로 액적(D)의 이동 방향을 제어함으로써, 원하는 특성을 구비한 미소 입자(P)를 용기(51 내지 53)의 어느 하나에 수집하여, 미소 입자들(P)를 분류하는 것이 가능하다.
상술한 바와 같이, 플로우 셀을 사용한 종래의 플로우 사이토미터에서는, 층류 형성을 위한 유로계를 구성하는 플로우 셀의 부품 또는 구성요소와, 액적(D)을 형성하기 위한 오리피스의 부품 또는 구성요소가, 각각 고가이고, 각각의 위치를 층류가 교란되지 않도록 미세 조정(서로 얼라인먼트) 할 필요가 있어, 1회용으로 사용 가능한 구성으로 되어 있지 않다. 따라서, 측정들 간에 샘플들의 교차 오염이 발생할 우려가 있다. 한편, 미소 입자 분류 장치(A)에서는, 층류 형성 및 미소 입자(P)의 특성 검출을, 플로우 셀의 부품 또는 구성요소와 오리피스의 부품 또는 구성요소를 서로 일체로 하여 1회용으로 사용 가능한 마이크로칩(1)에서 행한다. 결과적으로, 측정 간의 샘플들의 교차 오염이 발생하지 않는다. 또한, 종래와 같은 얼라인먼트가 불필요해져, 사용자가 보다 간편하게 분류를 행하는 것이 가능해진다.
또한, 미소 입자 분류 장치(A)에서는, 미소 입자(P)의 이동 방향의 제어를 마이크로칩(1) 외의 공간에서 행함으로써, μ-TAS를 응용한 종래의 플로우 사이토미터와는 다르게, 미소 입자(P)의 이동 방향의 제어를 유동하는 액체에서 행할 필요가 없고, 보다 높은 분류 속도를 달성할 수 있다. 또한, 미소 입자 분류 장치(A)에서는, 샘플 유로(11) 내에서 샘플 액 및 시스 액의 송액압을 충분히 높게할 수 있어, 오리피스(12)로부터 고속으로 고주파의 액적을 토출하는 것이 가능하고, 높은 분류 속도가 얻어진다.
본 명세서에 설명된 본 바람직한 실시 형태들에 대한 다양한 변형 및 변경은 당업자에게는 자명한 것이다. 이러한 변형 및 변경은 본 발명의 요지 및 범위를 벗어남 없이, 또한 의도하는 이점을 감소시킴 없이 이루어질 수 있다. 따라서, 이러한 변형 및 변경은 첨부된 청구범위에 의해 커버된다.

Claims (50)

  1. 마이크로칩으로서,
    기판과,
    기판 내의 샘플 유로를 포함하며,
    상기 샘플 유로는
    변환 유로 - 상기 변환 유로는 상기 샘플 유로의 단면 형상이 상기 변환 유로의 제1 단부의 사각 형상으로부터 상기 변환 유로의 제2 단부의 원형 형상으로 변화하도록 구성됨 - 와,
    상기 변환 유로의 상기 제2 단부에 접속되는 미소 관(microtube) - 상기 미소 관은 상기 기판 내에 배치됨 - 을 포함하는, 마이크로칩.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 샘플 유로와 연통하는 제1 단부와, 부압원(negative pressure source)과 접속되는 제2 단부를 가지는 흡인 유로를 더 포함하는, 마이크로칩.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 흡인 유로의 상기 제1 단부는 샘플 유동 방향에 대하여 상기 변환 유로의 상류에 제공되는, 마이크로칩.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 미소 관은 금속, 세라믹, 석영 또는 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어지는, 마이크로칩.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 미소 관의 표면 상에는 귀금속 피막이 형성되어 있는, 마이크로칩.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 미소 관의 내경 범위는 약 20㎛ 내지 약 500㎛인, 마이크로칩.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 샘플 유로는 샘플 액 도입구(inlet)에 접속된 제2 미소 관을 포함하는, 마이크로칩.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로칩은 시스(sheath) 액 도입구를 포함하는, 마이크로칩.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 샘플 유로는 샘플 유동 방향과 수직하는 단면적이 상기 샘플 유동 방향으로 갈수록 작아지는 교축(narrowing) 유로를 포함하는, 마이크로칩.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로칩은 유리 및 플라스틱으로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어지는, 마이크로칩.
  11. 미소 입자 분류(sorting) 장치로서,
    마이크로칩과,
    샘플 유로를 통하여 유동하게 되는 미소 입자의 특성들을 검출하는 검출부와,
    상기 검출부에 의해 검출된 상기 특성들에 기초하여 수집부의 특정 부분으로의 상기 미소 입자의 이동을 제어하는 쌍 전극을 포함하며,
    상기 마이크로칩은
    기판과,
    상기 기판 내의 샘플 유로를 포함하며,
    상기 샘플 유로는
    변환 유로 - 상기 변환 유로는 상기 샘플 유로의 단면 형상이 상기 변환 유로의 제1 단부의 사각 형상으로부터 상기 변환 유로의 제2 단부의 원형 형상으로 변화하도록 구성됨 - 와,
    상기 변환 유로의 상기 제2 단부에 접속되는 미소 관 - 상기 미소 관은 상기 기판 내에 배치됨 - 을 포함하는, 미소 입자 분류 장치.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 마이크로칩은 상기 샘플 유로와 연통하는 제1 단부와, 부압원과 접속되는 제2 단부를 가지는 흡인 유로를 포함하는, 미소 입자 분류 장치.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 흡인 유로의 상기 제1 단부는 샘플 유동 방향에 대하여 상기 변환 유로의 상류에 제공되는, 미소 입자 분류 장치.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 미소 관은 금속, 세라믹, 석영 또는 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어지는, 미소 입자 분류 장치.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 미소 관의 표면 상에는 귀금속 피막이 형성되어 있는, 미소 입자 분류 장치.
  16. 제11항에 있어서,
    상기 미소 관의 내경 범위는 약 20㎛ 내지 약 500㎛인, 미소 입자 분류 장치.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 샘플 유로는 샘플 액 도입구에 접속된 제2 미소 관을 포함하는, 미소 입자 분류 장치.
  18. 제11항에 있어서,
    상기 마이크로칩은 시스 액 도입구를 포함하는, 미소 입자 분류 장치.
  19. 제11항에 있어서,
    상기 마이크로칩은 전극 도입구를 포함하며, 상기 쌍 전극은 상기 전극 도입구에 삽입되는, 미소 입자 분류 장치.
  20. 제11항에 있어서,
    상기 샘플 유로는 샘플 유동 방향과 수직하는 단면적이 상기 샘플 유동 방향으로 갈수록 작아지는 교축 유로를 포함하는, 미소 입자 분류 장치.
  21. 제11항에 있어서,
    상기 수집부는 복수의 용기를 포함하는, 미소 입자 분류 장치.
  22. 제11항에 있어서,
    상기 마이크로칩 상에 제공된 진동 소자를 포함하는, 미소 입자 분류 장치.
  23. 제11항에 있어서,
    접지 전극들을 포함하는, 미소 입자 분류 장치.
  24. 제11항에 있어서,
    상기 마이크로칩은 유리 및 플라스틱으로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어지는, 미소 입자 분류 장치.
  25. 제11항에 있어서,
    상기 검출부는 레이저 광원, 조사계 및 검출계를 포함하는, 미소 입자 분류 장치.
  26. 제11항에 있어서,
    상기 검출부는 상기 미소 입자의 광학적, 전기적 또는 자기적 특성들을 검출하는, 미소 입자 분류 장치.
  27. 제11항에 있어서,
    상기 쌍 전극은 상기 마이크로칩 외부에 서로 대향하도록 배치되는, 미소 입자 분류 장치.
  28. 마이크로칩 모듈로서,
    마이크로칩과,
    상기 마이크로칩 상에 제공된 진동 소자와,
    상기 마이크로칩을 보유하고 상기 마이크로칩을 장치에 탑재하도록 구성된 홀더(holder)를 포함하며,
    상기 마이크로칩은
    기판과,
    기판 내의 샘플 유로를 포함하며,
    상기 샘플 유로는
    변환 유로 - 상기 변환 유로는 상기 샘플 유로의 단면 형상이 상기 변환 유로의 제1 단부의 사각 형상으로부터 상기 변환 유로의 제2 단부의 원형 형상으로 변화하도록 구성됨 - 와,
    상기 변환 유로의 상기 제2 단부에 접속되는 미소 관 - 상기 미소 관은 상기 기판 내에 배치됨 - 을 포함하는, 마이크로칩 모듈.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 마이크로칩은 상기 샘플 유로와 연통하는 제1 단부와, 부압원과 접속되는 제2 단부를 가지는 흡인 유로를 포함하는, 마이크로칩 모듈.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 흡인 유로의 상기 제1 단부는 샘플 유동 방향에 대하여 상기 변환 유로의 상류에 제공되는, 마이크로칩 모듈.
  31. 제28항에 있어서,
    상기 미소 관은 금속, 세라믹, 석영 또는 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어지는, 마이크로칩 모듈.
  32. 제28항에 있어서,
    상기 미소 관의 표면 상에는 귀금속 피막이 형성되어 있는, 마이크로칩 모듈.
  33. 제28항에 있어서,
    상기 미소 관의 내경 범위는 약 20㎛ 내지 약 500㎛인, 마이크로칩 모듈.
  34. 제28항에 있어서,
    상기 샘플 유로는 샘플 액 도입구(inlet)에 접속된 제2 미소 관을 포함하는, 마이크로칩 모듈.
  35. 제28항에 있어서,
    상기 마이크로칩은 시스 액 도입구를 포함하는, 마이크로칩 모듈.
  36. 제28항에 있어서,
    상기 샘플 유로는 샘플 유동 방향과 수직하는 단면적이 상기 샘플 유동 방향으로 갈수록 작아지는 교축 유로를 포함하는, 마이크로칩 모듈.
  37. 제28항에 있어서,
    상기 마이크로칩은 유리 및 플라스틱으로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어지는, 마이크로칩 모듈.
  38. 미소 입자들을 분류하는 방법으로서,
    미소 입자들을 포함하는 샘플 액이 마이크로칩을 통하여 유동하게 하는 단계와,
    상기 미소 입자들의 특성들을 검출하는 단계와,
    각각의 미소 입자에 대하여, 상기 미소 입자의 검출된 상기 특성들에 기초하여 수집부(collection section)의 특정 부분으로의 상기 미소 입자의 이동을 제어하는 단계를 포함하며,
    상기 마이크로칩은
    기판과,
    상기 기판 내의 샘플 유로를 포함하며,
    상기 샘플 유로는
    변환 유로 - 상기 변환 유로는 상기 샘플 유로의 단면 형상이 상기 변환 유로의 제1 단부의 사각 형상으로부터 상기 변환 유로의 제2 단부의 원형 형상으로 변화하도록 구성됨 - 와,
    상기 변환 유로의 상기 제2 단부에 접속되는 미소 관 - 상기 미소 관은 상기 기판 내에 배치됨 - 을 포함하는, 미소 입자들의 분류 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 마이크로칩은 상기 샘플 유로와 연통하는 제1 단부와, 부압원과 접속되는 제2 단부를 가지는 흡인 유로를 포함하는, 미소 입자들의 분류 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 흡인 유로의 상기 제1 단부는 샘플 유동 방향에 대하여 상기 변환 유로의 상류에 제공되는, 미소 입자들의 분류 방법.
  41. 제38항에 있어서,
    상기 미소 관은 금속, 세라믹, 석영 또는 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어지는, 미소 입자들의 분류 방법.
  42. 제38항에 있어서,
    상기 미소 관의 표면 상에는 귀금속 피막이 형성되어 있는, 미소 입자들의 분류 방법.
  43. 제38항에 있어서,
    상기 미소 관의 내경 범위는 약 20㎛ 내지 약 500㎛인, 미소 입자들의 분류 방법.
  44. 제38항에 있어서,
    상기 샘플 유로는 샘플 액 도입구에 접속된 제2 미소 관을 포함하는, 미소 입자들의 분류 방법.
  45. 제38항에 있어서,
    상기 마이크로칩은 시스 액 도입구를 포함하는, 미소 입자들의 분류 방법.
  46. 제38항에 있어서,
    상기 수집부의 특정 부분으로의 상기 미소 입자의 이동은 상기 마이크로칩 외부에 서로 대향하도록 배치된 쌍 전극에 의해 제어되는, 미소 입자들의 분류 방법.
  47. 제38항에 있어서,
    상기 샘플 유로는 샘플 유동 방향과 수직하는 단면적이 상기 샘플 유동 방향으로 갈수록 작아지는 교축 유로를 포함하는, 미소 입자들의 분류 방법.
  48. 제38항에 있어서,
    상기 수집부는 복수의 용기를 포함하는, 미소 입자들의 분류 방법.
  49. 제38항에 있어서,
    상기 마이크로칩은 유리 및 플라스틱으로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 이루어지는, 미소 입자들의 분류 방법.
  50. 제38항에 있어서,
    상기 미소 입자의 상기 검출된 특성은 광학 특성, 전기적 특성 및 자기적 특성으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 미소 입자들의 분류 방법.
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