KR20110086191A

KR20110086191A - Ｎ-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘의 제조 방법

Info

Publication number: KR20110086191A
Application number: KR1020117015447A
Authority: KR
Inventors: 미츠루 다카세; 후미노리 고마츠
Original assignee: 닛뽕소다 가부시키가이샤
Priority date: 2007-04-19
Filing date: 2008-04-17
Publication date: 2011-07-27
Also published as: US8258333B2; US8785654B2; US20100087655A1; KR20090122988A; EP2138480B1; KR101132590B1; WO2008133169A1; EP2138480A1; US20120130083A1; EP2138480A4; CN102850238B; US20120142957A1; CN102850238A; ATE528283T1; KR20110086770A; KR101161602B1; CN102850277A; KR101156497B1; US8273899B2

Abstract

식 (1-Ⅲ) 으로 나타내는 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이미데이트류를, 낮은 온도의 반응 조건으로, 짧은 시간에 고수율로 얻을 수 있는 제조 방법을 제공한다. 또, AICN 이나 AICA 등을 제조하기 위한 고리화 반응에 잘 적합하게 하여 수율이 높은, 식 (2-Ⅱ) 로 나타내는 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘의 제조 방법을 제공한다. 또한, 디아미노말레오니트릴을 출발 물질로 하여 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체를 고수율로 얻을 수 있는 제조 방법을 제공한다.

Description

Ｎ-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCTION OF N-(2-AMINO-1,2-DICYANOVINYL)FORMAMIDINE}

본 발명의 제 1 양태는 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이미데이트류의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 식 (1-Ⅲ) 으로 예시되는 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이미데이트류 (이하, RMD 로 약기하는 경우가 있다) 를, 낮은 온도의 반응 조건으로, 짧은 시간에 고수율로 얻을 수 있는 제조 방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

식 (1-Ⅲ) 중, R¹ 은 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이고, R² 는 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이다.

본 발명의 제 2 양태는 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘 (이하 AMD-H 로 약기하는 경우가 있다) 의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복사미드류 (이하, AICA 로 약기하는 경우가 있다) 나, 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르보니트릴류 (이하, AICN 으로 약기하 는 경우가 있다) 등을 제조하기 위한 고리화 반응의 수율이 높아지는, 식 (2-Ⅱ) 로 예시되는 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘의 제조 방법에 관한 것이다.

[화학식 2]

본 발명의 제 3 양태는 아미노이미다졸 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 디아미노말레오니트릴을 출발 물질로 하여, 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체를 고수율로 얻을 수 있는 제조 방법에 관한 것이다.

[화학식 3]

(식 (3-Ⅴ) 중, R¹ 및 R³ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이다. R⁴ 는 -CN 또는 -CONH₂ 이다)

본 발명의 제 1 양태의 RMD 의 일종인 메틸N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트는, 항암제 다카르바진 (dacarbazine) 및 테모조로마이드 (temozoromide), 간장 보호약 우라자마이드 (urazamide) 의 전구체인 AICN 이나, 4,5-디시아노이미다졸 (이하, DCI 로 약기하는 경우가 있다) 을 제조하기 위한 유용한 중간 원료이다.

RMD 의 합성법으로서 비특허 문헌 1 에, 디아미노말레오니트릴 (이하 DAMN 으로 약기하는 경우가 있다) 과 트리에틸오르토포르메이트를 고온도의 디옥산 중에서 반응시켜 에틸N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트 (이하 EMD 로 약기하는 경우가 있다) 를 합성하는 방법이 기재되어 있다.

또, 특허 문헌 1 에, 디아미노말레오니트릴과 트리알킬오르토포르메이트를 C1∼C5 알코올 중에서 가열 환류시켜 반응시키는 것을 특징으로 하는 알킬N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트의 제조 방법이 개시되어 있다.

그런데, DAMN 은 고온 조건하에서 분해되거나, 중합 반응을 일으키는 것이 알려져 있다. 상기 제법에 있어서도, 이들 DAMN 의 부반응에 의해 불순물이 생성된다. 또, RMD 는 고온 조건하에서 분해되기 쉽기 때문에, 상기 제법으로 RMD 가 생성되어도 일부는 분해된다. 따라서, RMD 의 합성을 저온 조건하에서 단시간에 실시할 수 있는 방법의 개발이 요구되고 있다.

한편, 의약 중간체의 AICN 이나 AICA 는, 반응식 (1-A) 에 나타내는 바와 같이, RMD 를 아미딘화하여 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘류 (이하, AMD 로 약기하는 경우가 있다) 를 얻고, 이어서 염기성 수용액 중에서 고리화 반응 및 가수분해 반응시킴으로써 얻어지는 것이 알려져 있다 (예를 들어, 특허 문헌 2 참조). 이 고리화 반응 및 가수분해 반응의 효율을 높여 AICN 이나 AICA 의 수율을 높게 하는 것이 요구된다. 이 고리화 반응에 제공하는 AMD 의 원료인 RMD 의 제법이, 고리화 반응 등의 효율에 영향을 미치는 경우가 있기 때문에, RMD 의 제법을 고리화 반응에 적합하게 하는 것이 중요하다.

[화학식 4]

본 발명의 제 2 양태의 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘은 항암제 다카르바진 (dacarbazine) 및 테모조로마이드 (temozoromide), 간장 보호약 우라자마이드 (urazamide) 의 전구체인 AICA 나, AICN 이나, DCI 를 제조하기 위한 유용한 중간 원료이다.

AMD-H 의 합성법으로서, 디아미노말레오니트릴로부터 1 단계의 반응으로 AMD-H 를 얻는 방법과, 디아미노말레오니트릴로부터 2 단계의 반응으로 AMD-H 를 얻는 방법이 있다.

1 단계에서 합성하는 방법으로서, 예를 들어 비특허 문헌 1 에, DAMN 과 포름아미딘 아세트산염을 에탄올 중에서 환류 온도까지 가열하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 수율은 불과 2% 였다.

특허 문헌 3 및 특허 문헌 2 에는, 디아미노말레오니트릴과, 염화수소와, 이소부티로니트릴이나 시안화수소를 유기 용매 중에서 반응시키는 방법이 개시되어 있다.

또, 특허 문헌 4 에는, 디아미노말레오니트릴과, 포름아미드와, 옥시염화인을, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 반응시키는 방법이 개시되어 있다.

한편, 2 단계에서 합성하는 방법으로서, 예를 들어 비특허 문헌 2 에, 디아미노말레오니트릴과 트리에틸오르토포르메이트를 고온도의 디옥산 중에서 반응시켜 EMD 를 합성하고, 다음으로 EMD 와 암모니아를 클로로포름 중에서 아닐린 염산염을 촉매로 하여 -20 ℃ 이하의 온도에서 반응시키는 방법이 개시되어 있다.

또, 특허 문헌 1 에, 디아미노말레오니트릴과 트리알킬오르토포르메이트를 C1∼C5 알코올 중에서 가열 환류시켜 알킬N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트를 합성하고, 알킬N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트를 C1∼C5 알코올 중에서 암모니아와 반응시키는 방법이 개시되어 있다.

또한, 특허 문헌 5 에는, 식 (2-Ⅰ) 로 나타내는 화합물로 대표되는 RMD 와, 암모니아를 반응시킴으로써 AMD-H 를 제조하는 방법에 있어서, (1) RMD 의 C1∼C5 알코올 용액 혹은 현탁액 중에, 암모니아 가스를 불어 넣는 방법, (2) C1∼C5 알코올 중에 암모니아 가스를 불어 넣어 용해시킨 후, RMD 를 직접 첨가, 또는 RMD 의 C1∼C5 알코올 용액 혹은 현탁액을 첨가하는 방법, (3) 저온에서 응축시킨 암모니아 중에 RMD 의 C1∼C5 알코올 용액 혹은 현탁액을 첨가하는 방법, (4) 상기 (1) 또는 (2) 의 방법에 있어서 암모니아 가스 대신에 암모니아수를 사용하는 방법 등이 예시되어 있다.

[화학식 5]

식 (2-Ⅰ) 중, R¹¹ 은 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이다.

한편, 의약 중간체의 AICN 이나 AICA 는, 반응식 (2-A) 에 나타내는 바와 같이, RMD 를 아미딘화하여 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘류를 얻고, 이어서 염기성 수용액 중에서 고리화 반응 및 가수분해 반응시킴으로써 얻어지는 것이 알려져 있다 (예를 들어, 특허 문헌 2 참조). 이 고리화 반응 및 가수분해 반응의 효율을 높여 AICN 이나 AICA 의 수율을 높게 하는 것이 요구된다. 이 고리화 반응에 제공하는 AMD-H 의 제법이, 고리화 반응 등의 효율에 영향을 미치는 경우가 있기 때문에, AMD-H 의 제법을 고리화 반응에 적합하게 하는 것이 중요하다.

[화학식 6]

본 발명의 제 3 양태의 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체의 일종인, AICA 나 AICN 은, 항암제 다카르바진 (dacarbazine) 및 테모조로마이드 (temozoromide), 간장 보호약 우라자마이드 (urazamide) 를 제조하기 위한 유용한 중간 원료이다.

식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체의 합성법으로서, 예를 들어 4-니트로이미다졸-5-카르복사미드를 접촉 환원시키는 방법, 페닐아조마론아미딘을 포름산 중에서 환원 폐환시키는 방법,

-아미노-

-시아노아세트아미드를 원료로 하는 방법, 퓨린 핵을 갖는 화합물을 분해하는 방법 등이 알려져 있다. 그러나, 이들은 원료의 입수 용이성이나 조작의 용이성 면에서 공업적 이용에 난점이 있다.

공업 원료로서 입수 용이한 DAMN 으로부터 4,5-디시아노이미다졸을 합성 (일본 특허공보 소46-4373호) 하고, 이것을 가수분해 (일본 특허공보 소41-21026호) 하여 5-시아노-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 합성하고, 또한 그것을 호프만 전위 반응시켜 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르보니트릴로 변환하고, 이어서 그것을 가수분해하여 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 합성하는 방법이 알려져 있다. 그러나, 이 합성법은 수율이 낮다.

비특허 문헌 1 에 있어서, N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘을 폐환시켜 AICN 을 합성할 수 있는 것이 보고되어 있다. 또, 비특허 문헌 2 및 비특허 문헌 3 에 있어서, N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-N'-치환-포름아미딘을 폐환시켜 1-치환-5-아미노이미다졸-4-카르보니트릴을 합성할 수 있는 것이 보고되어 있다.

특허 문헌 3 및 특허 문헌 2 에는, 디아미노말레오니트릴과, 염화수소와, 이소부티로니트릴이나 시안화수소를 유기 용매 중에서 반응시켜 AMD 를 얻고, AMD 를 수산화나트륨 수용액으로 고리화 반응시켜 AICN 이나 AICA 를 합성하는 방법이 개시되어 있다. 또, 특허 문헌 4 에는, 디아미노말레오니트릴과, 포름아미드와, 옥시염화인을, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 반응시켜 AMD 를 얻고, 그 AMD 의 수용액 또는 수현탁액에 염기성 화합물을 작용시켜 AICN 을 합성하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 특허 문헌 6 에는, AMD 를 염기성 수용액 중에서 고리화, 가수분해하여 AICA 를 합성하는 방법이 개시되어 있다.

특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 2001-302609호

특허 문헌 2 : WO2004/035529

특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 2001-158776호

특허 문헌 4 : 일본 공개특허공보 2002-155059호

특허 문헌 5 : WO01/21592

특허 문헌 6 : 일본 공개특허공보 2001-151760호

비특허 문헌 1 : B.L.Booth 들 (J.Chem.Soc.Perkin Trans.I, 1990, 1705)

비특허 문헌 2 : B.L.Booth 들 (J.Chem.Soc.Perkin Trans.I, 1992, 2120)

비특허 문헌 3 : B.L.Booth 들 (J.Chem.Soc.Perkin Trans.I, 1995, 669)

발명의 개시

본 발명의 제 1 양태의 목적은 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이미데이트류를, 낮은 온도의 반응 조건으로, 단시간에 고수율로 얻을 수 있는 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 제 2 양태의 목적은 AICN 이나 AICA 등을 제조하기 위한 고리화 반응에 잘 적합하게 하여 수율이 높아지는, N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 제 3 양태의 목적은 식 (3-Ⅳ) 로 나타내는 화합물 및/또는 그 염을 고리화시켜, 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체를 고수율로 얻을 수 있는 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

[화학식 7]

(식 (3-Ⅳ) 중, R¹ 및 R³ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이다)

본 발명의 제 3 양태의 다른 목적은 디아미노말레오니트릴을 출발 물질로 하여, 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체를 고수율로 얻을 수 있는 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명자는, 본 발명의 제 1 양태의 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 디아미노말레오니트릴과 오르토포름산트리에스테르 등을 반응시킬 때, 황산 등의 강산을 존재시킴으로써, 낮은 온도의 반응 조건으로, 단시간에 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이미데이트류를 고수율로 얻을 수 있는 것을 발견하였다. 본 발명의 제 1 양태는 이 지견에 기초하여 더욱 검토한 결과 완성된 것이다.

즉, 본 발명의 제 1 양태는 추가로 이하의 양태를 포함한다.

(1) 강산의 존재하에, 디아미노말레오니트릴에,

식 (1-Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는,

[화학식8]

(식 (1-Ⅱ) 중, R¹ 은 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이고, R² 는 각각 독립적으로 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이다)

N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이미데이트류의 제조 방법.

(2) 강산이, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 진한 황산인, 상기 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이미데이트류의 제조 방법.

(3) 식 (1-Ⅱ) 로 나타내는 화합물이, 오르토포름산트리에스테르 또는 오르토아세트산트리에스테르인 상기 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이미데이트류의 제조 방법.

(4) 상기 반응을 비프로톤성 유기 용매 중에서 실시하는, 상기 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이미데이트류의 제조 방법.

(5) 비프로톤성 유기 용매가 테트라히드로푸란인, 상기 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이미데이트류의 제조 방법.

본 발명자는 본 발명의 제 2 양태의 목적을 달성하기 위해 더욱 검토한 결과, 특허 문헌 1 이나 특허 문헌 5 에 기재된 바와 같이 알코올 중에서 RMD 와 암모니아를 반응시켜 얻어진 AMD-H 를, AICN 이나 AICA 등을 제조하기 위한 고리화 반응에 제공하면, 바람직하지 않은 반응 등으로 부생성물이 생겨 고순도의 AICN 이나 AICA 등의 제조를 저해하고 있다는 것을 알았다.

또한, 본 발명자는 에테르 중에서 RMD 와 암모니아를 반응시켜 얻어지는 AMD-H 를 사용하면, 고리화 반응시에 있어서 부반응이 억제되는 것을 발견하였다. 그러나, 암모니아 가스는 테트라히드로푸란 등으로 대표되는 에테르에 난용이었기 때문에, 반응 장치의 배관 등을 폐색하기 쉬워 공업적 제조에 문제가 있었다. 그래서, 본 발명자는 RMD 의 에테르 용액 혹은 현탁액에 암모니아수를 첨가하여, 또는 암모니아수와 에테르를 함유하는 액에 RMD 그 자체 혹은 RMD 에테르 용액 혹은 현탁액을 첨가하여, RMD 와 암모니아를 반응시킴으로써, AICN 이나 AlCA 등을 제조하기 위한 고리화 반응에 잘 적합하게 하여 수율이 높아지는 AMD-H 를 제조할 수 있는 것을 발견하였다. 본 발명의 제 2 양태는 이 지견에 기초하여 더욱 검토한 결과 완성된 것이다.

즉, 본 발명의 제 2 양태는 추가로 이하의 양태를 포함한다.

(1) N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트류의 에테르 용액 혹은 현탁액에, 암모니아수를 첨가하여, 또는

에테르와 암모니아수를 함유하여 이루어지는 액에, N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트류를 직접 또는 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트류의 에테르 용액 혹은 현탁액을 첨가하여,

N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트류와 암모니아를 반응시키는 공정을 포함하는 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘의 제조 방법.

(2) 상기 에테르가 테트라히드로푸란인, 상기 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘의 제조 방법.

본 발명자는 상기 본 발명의 제 3 양태의 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 식 (3-Ⅳ) 로 나타내는 화합물 및/또는 그 염을 염기성 수용액의 존재하에 고리화시키는 공정 (C) 에 있어서, 알코올 등의 프로톤성 유기 용매를 다량으로 사용하면 부생성물이 생성되기 쉬워, 수율을 높게 하는 것에 한계가 있다는 것을 발견하였다. 그래서, 본 발명자는 식 (3-Ⅳ) 로 나타내는 화합물 및/또는 그 염을 염기성 수용액의 존재하에 고리화시키는 공정 (C) 에 있어서, 비프로톤성 유기 용매를 사용한 결과, 부생성물이 큰폭으로 감소하고, 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체가 고수율로 얻어지는 것을 발견하였다.

또, 디아미노말레오니트릴과, 식 (3-Ⅰ) 로 나타내는 화합물을, 강산의 존재하에서 반응시켜, 식 (3-Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정 (A), 식 (3-Ⅱ) 로 나타내는 화합물과, 식 (3-Ⅲ) 으로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (3-Ⅵ) 으로 나타내는 화합물 및/또는 그 염을 얻는 공정 (B), 및 식 (3-Ⅵ) 으로 나타내는 화합물 및/또는 그 염을 염기성 수용액의 존재하에 고리화시키는 공정 (C) 의 어느 것에 있어서도, 비프로톤성 유기 용매를 사용함으로써, 디아미노말레오니트릴로부터 식 (3-Ⅷ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체를 단시간에 고수율로 원 포트 합성할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명의 제 3 양태는 이들 지견에 기초하여 더욱 검토한 결과 완성된 것이다

즉, 본 발명의 제 3 양태는 추가로 이하의 양태를 포함한다.

(1) 식 (3-Ⅳ) 로 나타내는 화합물 및/또는 그 염을 염기성 수용액의 존재하에 고리화시키는 공정 (C) 를, 비프로톤성 유기 용매의 존재하에서 실시하는 것을 포함하는, 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체의 제조 방법.

[화학식 9]

[화학식 10]

(식 (3-Ⅴ) 중, R¹ 및 R³ 은 식 (3-Ⅳ) 중의 것과 동일한 것을 나타낸다. R⁴ 는 -CN 또는 -CONH₂ 이다)

(2) 디아미노말레오니트릴과, 식 (3-Ⅰ) 로 나타내는 화합물을, 강산의 존재하에서 반응시켜 식 (3-Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정 (A),

[화학식 11]

(식 (3-Ⅰ) 중, R³¹은 수소 원자이고, R³² 는 각각 독립적으로 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이다)

[화학식 12]

(식 (3-Ⅱ) 중, R³¹ 및 R³² 는 식 (3-Ⅰ) 중의 것과 동일한 것을 나타낸다)

식 (3-Ⅱ) 로 나타내는 화합물과, 식 (3-Ⅲ) 으로 나타내는 화합물을 반응시켜 식 (3-Ⅵ) 로 나타내는 화합물 및/또는 그 염을 얻는 공정 (B),

[화학식 13]

(식 (3-Ⅲ) 중, R³ 은 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이다)

[화학식 14]

(식 (3-Ⅵ) 중, R³¹은 식 (3-Ⅰ) 중의 것과 동일한 것을 나타낸다. R³은식 (3-Ⅲ) 중의 것과 동일한 것을 나타낸다)

및

식 (3-Ⅵ) 으로 나타내는 화합물 및/또는 그 염을 염기성 수용액의 존재하에 고리화시키는 공정 (C) 를, 모두

비프로톤성 유기 용매의 존재하에서 실시하는 것을 포함하는, 식 (3-Ⅷ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체의 제조 방법.

[화학식 15]

(식 (3-Ⅷ) 중, R³¹은 식 (3-Ⅰ) 중의 것과 동일한 것을 나타낸다. R³ 은 식 (3-Ⅲ) 중의 것과 동일한 것을 나타낸다. R⁴ 는 -CN 또는 -CONH₂ 이다)

(3) 강산이 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 진한 황산인 상기 아미노이미다졸 유도체의 제조 방법.

(4) 공정 (B) 를, 식 (3-Ⅱ) 로 나타내는 화합물의 비프로톤성 유기 용매 용액 혹은 현탁액과, 식 (3-Ⅲ) 으로 나타내는 화합물의 수용액을 혼합함으로써 실시하는 상기 아미노이미다졸 유도체의 제조 방법.

(5) 비프로톤성 유기 용매가 테트라히드로푸란인 상기 아미노이미다졸 유도체의 제조 방법.

본 발명의 제 1 양태의 제조 방법에 의해, N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이미데이트류 (RMD) 를, 낮은 온도의 반응 조건으로, 단시간에 고수율로 얻을 수 있다. 또, 본 발명의 제 1 양태의 방법에 의해 얻어진 RMD 는, 아미딘화 반응, 고리화 반응 및 가수분해 반응을 고효율로 실시할 수 있으므로, AICN 등의 의약 중간체의 합성 원료로서 유용하다.

본 발명의 제 2 양태의 제조 방법에 의해, AMD-H 를 효율적으로 얻을 수 있다. 또, 본 발명의 제 2 양태의 방법에 의해 얻어진 AMD-H 는, 고리화 반응 및 가수분해 반응시의 부반응을 억제할 수 있고, 고효율로 고리화할 수 있으므로, AICN 등의 의약 중간체의 합성 원료로서 유용하다.

본 발명의 제 3 양태의 제조 방법에 의해, 부생성물이 큰폭으로 감소하고, 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체가 고수율로 얻어진다. 본 발명의 제 3 양태의 제조 방법에서는, 출발 원료인 디아미노말레오니트릴로부터, 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체를 얻을 때까지의 각 공정에서 사용하는 용매를, 비프로톤성 유기 용매로 통일할 수 있으므로, 디아미노말레오니트릴로부터 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 아미노이미다졸 유도체를 단시간에 고수율로 원 포트 합성할 수 있다.

<본 발명의 제 1 양태를 실시하기 위한 최선의 형태>

식 (1-Ⅱ) 중의 R¹ 은 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이다.

치환기를 가져도 되는 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, n-데실기, 메톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 4-아세톡시-3-아세톡시메틸-부틸기, 히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 4-히드록시-3-히드록시메틸-부틸기, 2-히드록시에톡시메틸기, 2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시메틸기, 4-히드록시-2-히드록시메틸-부틸기, 5-(N-메틸카르바모일옥시)부틸기, 히드록시카르보닐메틸기, 2-클로로에틸기, 2-디메틸아미노에틸기, N-치환-2-아스파라길기 등을 들 수 있다.

치환기를 가져도 되는 아릴기로는 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-클로로페닐기, 2,3-디메틸페닐기, 3,5-디메틸페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-페녹시페닐기, 4-페닐페닐기, 4-(2-클로로페닐)페닐기, 4-(3-이소옥사졸릴페닐)페닐기, 3-벤질페닐기, 2-피리딜메틸페닐기 등을 들 수 있다. 이들 중, R¹ 은 아미딘화 반응의 효율을 고려하면 수소 원자가 바람직하다. R¹이 메틸기나 페닐기일 때에는 고리화 반응시에 디시아노이미다졸 유도체의 생성이 우선적이 된다.

식 (1-Ⅱ) 중의 R² 는 각각 독립적으로 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이다. R²에 있어서의, 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기의 구체예로는, 상기 R¹에서 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다. 식 (1-Ⅱ) 중의 R² 는 모두 동일한 것이어도 되고, 상이해도 된다. 본 발명의 제 1 양태의 제법에 의하면, 식 (1-Ⅱ) 중의 R²에서 유래되는 알코올 (R²OH) 이 부생된다. 부생되는 알코올을 효율적으로 제거 회수하기 쉽다는 관점에서, R²로는, C1∼C5 의 알킬기가 바람직하고, 메틸기 또는 에틸기가 가장 바람직하다.

식 (1-Ⅱ) 로 나타내는 화합물은 DAMN 에 대해 통상 1∼2 당량, 바람직하게는 1.05∼1.3 당량을 사용하여 반응시킨다. 이 범위의 사용량으로 하면 부반응이 적어져 제조 비용을 저감시킬 수 있다.

본 발명의 제 1 양태의 제조 방법에 사용되는 강산은 수용액 중에서 거의 완전하게 전리되는 산이다. 구체적으로는 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 염산, 과염소산 ; 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 등을 들 수 있다. 탄산, 아세트산, 붕산, 황화수소 등의 약산은 본 발명의 제 1 양태의 제조 방법에는 적합하지 않다. 강산의 사용량은 DAMN 에 대해 0.2∼0.5 몰% 가 바람직하다. 강산의 양이 지나치게 많아지면, 부생성물의 양이 증가되는 경향을 보인다.

본 발명의 제 1 양태의 제조 방법에서는, 용매를 적절히 사용할 수 있다. 용매의 양은 DAMN 1 몰에 대해 통상 0∼1 ℓ, 바람직하게는 0.1∼0.3 ℓ 이다. 용매로는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올 등의 알코올 ; 그 밖의 유기 용매 등을 들 수 있다. 이들 중, 얻어진 RMD 액을 사용한 아미딘화 반응, 고리화 반응 및 가수분해 반응의 효율이 높아진다는 관점에서, 비프로톤성 유기 용매가 바람직하고, 에테르류가 보다 바람직하고, 테트라히드로푸란이 특히 바람직하다.

본 발명의 제 1 양태의 제조 방법에서는, DAMN 과 식 (1-Ⅱ) 로 나타내는 화합물의 반응에 있어서 강산이 존재하면 되고, 합성 원료의 첨가 순서, 첨가 속도 등 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 제 1 양태의 제조 방법에서는, 통상 먼저 반응기에 용매, 소정량의 DAMN 및 식 (1-Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 함께 또는 별개로 첨가하고, 이어서 강산을 첨가한다. 강산 첨가 후, 소정의 온도로 유지하고 반응시킨다.

반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 지나치게 저온이면 반응이 느려 제조에 장시간을 필요로 하게 되고, 지나치게 고온이면 4,5-디시아노이미다졸 등의 부생성물이 증가되어 순도가 저하되는 경향을 보인다. 따라서, 반응 온도는 통상 실온 (20 ℃ 전후) 에서 용매 환류 온도까지의 온도이고, 바람직하게는 30∼50 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 1 시간 이내인 것이 바람직하다. 반응 시간이 지나치게 길어지면 부생성물이 증가되어 순도가 저하되는 경향을 보인다.

반응 종료 후, RMD 를 단리할 수 있다. RMD 의 단리는 통상 여과에 의해 실시한다. 용매에 용해되어 있는 RMD 를 줄이고 수율을 향상시키기 위해 0 ℃ 에서 실온까지의 사이의 온도로 냉각시켜 RMD 를 충분히 석출시켜 두는 것이 바람직하다. 이와 같은 방법에 의해 고순도의 RMD 가 얻어지는데, 더욱 순도를 높일 필요가 있는 경우에는 재결정에 의해 정제할 수 있다.

RMD 는 고온하에서 분해되기 쉽기 때문에, 단리하지 않고, 본 발명의 제 1 양태의 제조 방법에 의해 얻어진 RMD 액을 그대로, 다음 공정 (예를 들어 아미딘화 공정) 에 보내 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제 1 양태의 제조 방법에서 얻어진 RMD 로는 식 (1-Ⅲ) 으로 나타내는 화합물을 들 수 있다.

[화학식 16]

R¹또는 R²에 있어서의 치환기를 가져도 되는 알킬기 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기로는, 상기 식 (Ⅰ-Ⅱ) 의 R¹에서 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.

<본 발명의 제 2 양태를 실시하기 위한 최선의 형태>

N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트류 (RMD) 로는 식 (2-Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 들 수 있다. RMD 는 예를 들어 비특허 문헌 2 나 특허 문헌 4 등에 기재된 바와 같이, 디아미노말레오니트릴 (DAMN) 과, 식 (2-Ⅲ) 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 얻어진다.

[화학식 17]

(식 (2-Ⅲ) 중, R¹¹ 은 각각 독립적으로 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이다)

식 중의 R¹¹ 은 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이고, 구체적으로는 식 (1-Ⅱ) 중 R¹과 동일한 것을 예시할 수 있다.

본 발명의 제 2 양태의 제조 방법에 의해, 식 (2-Ⅰ) 중의 R¹¹ 에서 유래되는 알코올 (R¹¹OH) 등이 부생된다. 그 부생 알코올을 제거 회수하기 쉽다는 점에서, R¹¹로는, C1∼C5 의 알킬기가 바람직하고, 메틸기 또는 에틸기가 가장 바람직하다.

본 발명의 제 2 양태의 제조 방법에서는, 용매로서 에테르가 사용된다. 에테르로는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 들 수 있다. 이들 중, 테트라히드로푸란이 바람직하다.

RMD 와 암모니아의 반응은 RMD 의 에테르 용액 혹은 현탁액에, 암모니아수를 첨가하여, 또는 에테르와 암모니아수를 함유하여 이루어지는 액에, RMD 를 직접 또는 RMD 의 에테르 용액 혹은 현탁액을 첨가하여 실시한다.

암모니아수는 RMD 에 대해 암모니아가 바람직하게는 1∼10 당량, 보다 바람직하게는 3∼6 당량이 되도록 첨가한다.

반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 지나치게 저온이면 반응이 느려 제조에 장시간을 필요로 하게 되고, 지나치게 고온이면 부생성물이 증가되어 순도가 저하되는 경향을 보인다. 따라서, 반응 온도는 통상 0∼50 ℃, 바람직하게는 10∼30 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 1 시간 이내인 것이 바람직하다. 반응 시간이 지나치게 길어지면 부생성물이 증가되어 순도가 저하되는 경향을 보인다.

반응 종료 후, AMD-H 를 단리할 수 있다. AMD-H 의 단리는 통상 여과에 의해 실시한다. 용매에 용해되어 있는 AMD-H 를 줄이고 수율을 향상시키기 위해 0 ℃ 에서 실온까지의 사이의 온도로 냉각시켜 AMD-H 를 충분히 석출시켜 두는 것이 바람직하다. 이와 같은 방법에 의해 고순도의 AMD-H 가 얻어지는데, 더욱 순도를 높일 필요가 있는 경우에는 재결정에 의해 정제할 수 있다.

AMD-H 를 고리화 반응 등에 제공하는 경우에는, AMD-H 를 단리하지 않고, 본 발명의 제 2 양태의 제조 방법에 의해 얻어진 AMD-H 액을 그대로, 다음 공정 (예를 들어 고리화 공정) 에 보내 이용하는 것이 바람직하다.

<본 발명의 제 3 양태를 실시하기 위한 최선의 형태>

식 (3-Ⅰ) 중의 R^{31 은} 공정 (B) 의 아미딘화 반응의 효율을 고려하면 수소 원자가 바람직하다. R³¹이 메틸기나 페닐기일 때에는 공정 (C) 의 고리화 반응시에 디시아노이미다졸 유도체의 생성이 우선적이 된다.

본 발명의 제 3 양태의 제법에 의하면, 식 (3-Ⅰ) 중의 R³² 에서 유래되는 알코올 (R³²OH) 이 부생된다. 부생되는 알코올을 효율적으로 제거 회수하기 쉽다는 관점에서, R³²로는, C1∼C5 의 알킬기가 바람직하고, 메틸기 또는 에틸기가 가장 바람직하다.

공정 (A) 에서는, 디아미노말레오니트릴과, 식 (3-Ⅰ) 로 나타내는 화합물을, 강산의 존재하에서 반응시켜 식 (3-Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 얻는다.

식 (3-Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 DAMN 에 대해 통상 1∼2 당량, 바람직하게는 1.05∼1.3 당량을 사용하여 반응시킨다.

공정 (A) 에 사용되는 강산은 구체적으로는 본 발명의 제 1 양태의 제조 방법에 사용되는 것과 동일한 것을 예시할 수 있다. 강산의 사용량은 DAMN 에 대해 0.2∼0.5 몰% 가 바람직하다. 강산의 양이 지나치게 많아지면, 부생성물의 양이 증가되는 경향을 보인다.

공정 (A) 는 비프로톤성 유기 용매의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 비프로톤성 유기 용매는 프로톤 공여성을 갖지 않는 용매이다. 공정 (A) 에 있어서 사용하는 비프로톤성 유기 용매의 양은 DAMN 1 몰에 대해 통상 0.1∼1 ℓ, 바람직하게는 0.1∼0.3 ℓ 이다. 비프로톤성 유기 용매로는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르 ; 아세톤 등의 케톤을 들 수 있다. 이들 중 테트라히드로푸란이 바람직하다.

공정 (A) 에서는, DAMN 과 식 (3-Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 반응에 있어서 강산이 존재하면 되고, 합성 원료의 첨가 순서, 첨가 속도 등 특별히 제한되지 않는다. 공정 (A) 에서는, 통상 먼저 반응기에 용매를 넣고, 그것에 소정량의 DAMN 및 식 (3-Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 함께 또는 별개로 첨가하고, 이어서 강산을 첨가한다. 강산 첨가 후, 소정의 온도로 유지하고 반응시킨다.

공정 (A) 에 있어서의 반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 지나치게 저온이면 반응이 느려 제조에 장시간을 필요로 하게 되고, 지나치게 고온이면 4,5-디시아노이미다졸 등의 부생성물이 증가되어 순도가 저하되는 경향을 보인다. 따라서, 반응 온도는 통상 실온 (20 ℃ 전후) 에서 용매 환류 온도까지의 온도, 바람직하게는 30∼50 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 1 시간 이내인 것이 바람직하다. 반응 시간이 지나치게 길어지면 부생성물이 증가되어 순도가 저하되는 경향을 보인다. 공정 (A) 에서 얻어진, 식 (3-Ⅱ) 로 나타내는 화합물이 함유되는 반응액은 그대로 공정 (B) 에 제공할 수 있다.

공정 (B) 에서는, 식 (3-Ⅱ) 로 나타내는 화합물과, 식 (3-Ⅲ) 으로 나타내는 화합물을 반응시켜 식 (3-Ⅳ) 로 나타내는 화합물 및/또는 그 염을 얻는다. 공정 (B) 는 공정 (A) 와 동일하게 비프로톤성 유기 용매의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.

[화학식 18]

식 (3-Ⅲ) 중, R³ 은 수소 원자, 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기이다. R³에 있어서의, 치환기를 가져도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기의 구체예로는, 식 (1-Ⅱ) 중의 R¹에서 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.

공정 (B) 는 식 (3-Ⅱ) 로 나타내는 화합물의 비프로톤성 유기 용매 용액 혹은 현탁액과, 식 (3-Ⅲ) 으로 나타내는 화합물의 수용액을 혼합하고, 이어서 소정의 온도로 유지하여 실시하는 것이 바람직하다.

식 (3-Ⅱ) 로 나타내는 화합물의 비프로톤성 유기 용매 용액 혹은 현탁액으로서 공정 (A) 에서 얻어진 반응액을 그대로 사용함으로써 원 포트 합성할 수 있다.

식 (3-Ⅲ) 으로 나타내는 화합물의 수용액은 식 (3-Ⅱ) 로 나타내는 화합물에 대해, 식 (3-Ⅲ) 으로 나타내는 화합물이, 바람직하게는 1∼10 당량, 보다 바람직하게는 3∼6 당량이 되도록 첨가한다.

식 (3-Ⅲ) 으로 나타내는 화합물의 구체예로는, 암모니아 ; 메틸아민, 에틸아민 등의 아민류 ; 메탄올아민, 에탄올아민, 프로판올아민, 이소프로판올아민 등의 알칸올아민 등을 들 수 있다.

공정 (B) 에 있어서의 반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 지나치게 저온이면 반응이 느려 제조에 장시간을 필요로 하게 되고, 지나치게 고온이면 부생성물이 증가되어 순도가 저하되는 경향을 보인다. 따라서, 반응 온도는 통상 0∼50 ℃, 바람직하게는 10∼30 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 1 시간 이내인 것이 바람직하다. 반응 시간이 지나치게 길어지면 부생성물이 증가되어 순도가 저하되는 경향을 보인다. 공정 (B) 에서 얻어진, 식 (3-Ⅳ) 로 나타내는 화합물 및/또는 그 염이 함유되는 반응액은 그대로 공정 (C) 에 제공할 수 있다.

공정 (C) 에서는, 식 (3-Ⅳ) 로 나타내는 화합물 및/또는 그 염을 염기성 수용액의 존재하에 고리화시킨다. 공정 (C) 는 비프로톤성 유기 용매의 존재하에서 실시한다. 이 고리화 반응에 의해 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 화합물이 얻어진다.

염기성 수용액은 염기성 화합물을 물에 용해시킨 것이다. 염기성 화합물로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물 ; 암모니아, 아민 등을 들 수 있다. 이들 중 알칼리 금속 수산화물이 바람직하다.

염기성 수용액을, 식 (3-Ⅳ) 로 나타내는 화합물 및/또는 그 염에 대해, 염기성 화합물이, 바람직하게는 1∼3 당량, 보다 바람직하게는 1.5∼2.5 당량이 되도록 첨가하고, 공정 (C) 에 있어서의 반응 온도를, 바람직하게는 0∼50 ℃, 보다 바람직하게는 0∼30 ℃ 로 하면 고리화 반응이 진행되고, R⁴가 -CN 인 유도체 (AICN) 가 얻어진다.

염기성 수용액을, 식 (3-Ⅳ) 로 나타내는 화합물 및/또는 그 염에 대해, 염기성 화합물이, 바람직하게는 3∼5 당량이 되도록 첨가하고, 공정 (C) 에 있어서의 반응 온도를 용매 환류 온도로 하면 고리화 가수분해 반응이 진행되고, R⁴가 -CONH₂ 인 유도체 (AICA) 가 얻어진다.

공정 (C) 완료 후, 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 화합물을 정제할 수 있다. 정제 방법으로는, 예를 들어 공정 (C) 에서 얻어진 반응액에 염산 등의 산을 첨가하고, 염산염 등으로 하여 추출 또는 농축시키는 방법을 들 수 있다. 또, 일본 공개특허공보 2004-75610호에 기재된 바와 같이, 상기 추출액에 활성탄 등의 탈색제를 첨가하여 탈색 처리하는 방법을 들 수 있다.

식 (3-Ⅴ) 중의 R¹ 또는 R³에 있어서의 치환기를 가져도 되는 알킬기 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기로는, 상기 식 (1-Ⅱ) 중의 R¹에서 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.

본 발명의 제 3 양태의 제조 방법에서 얻어진 식 (3-Ⅴ) 로 나타내는 화합물, 특히 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복사미드나, 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르보니트릴은, 항암제 다카르바진 (dacarbazine) 및 테모조로마이드 (temozoromide), 간장 보호약 우라자마이드 (urazamide) 를 제조하기 위한 유용한 중간 원료로서 이용할 수 있다.

실시예

<본 발명의 제 1 양태의 실시예>

다음으로, 본 발명의 제 1 양태를, 실시예 및 비교예를 나타내어 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 제 1 양태는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1-1

용량 500 ㎖ 의 4 구 플라스크에, 메탄올 216 ㎖ 를 넣고, DAMN 108.1 g (순도 98.7 %, 0.987 ㏖), 및 오르토포름산트리메틸 116.73 g (1.100 ㏖) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 p-톨루엔술폰산 1 수화물 190 ㎎ 을 첨가하고, 65 ℃ 로 유지하여 교반하였다. 교반 개시로부터 45 분 경과시에 MMD 의 결정이 석출되어 반응이 완결되었음을 시사하였다.

1.5 시간 교반시킨 후, 5 ℃ 까지 냉각시키고, 결정을 여과 분리하고, 냉메탄올 100 ㎖ 를 사용하여 세정하고, 이어서 건조시켜 118.56 g (0.852 ㏖, 수율 80 %) 의 메틸N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트 (MMD) 를 얻었다.

실시예 1-2

용량 100 ㎖ 의 4 구 플라스크에, 메탄올 20 ㎖ 를 넣고, DAMN 10.95 g (순도 98.7 %, 0.100 ㏖), 및 오르토포름산트리메틸 12.73 g (0.120 ㏖) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 트리플루오로아세트산 약 20 ㎎ 을 첨가하고, 40 ℃ 로 유지하여 교반하였다. 교반 개시로부터 5 분 경과시에 MMD 의 결정이 석출되어 반응이 완결되었음을 시사하였다.

반응 생성물은 역상 HPLC 분석에 있어서, 표준 MMD 와 동일한 피크 패턴을 나타냈다.

1 시간 교반시킨 후, 메탄올 20 ㎖ 를 첨가하고, 5 ℃ 이하로 냉각시켜 결정을 석출시켰다. 그 결정을 여과 분리하고, 냉메탄올 20 ㎖ 를 사용하여 세정하고, 이어서 건조시켜 10.21 g (0.0680 ㏖, 수율 68 %) 의 MMD 를 얻었다.

실시예 1-3

용량 100 ㎖ 의 4 구 플라스크에, 테트라히드로푸란 (THF) 20 ㎖ 를 첨가하고, DAMN 10.95 g (순도 98.7 %, 0.100 ㏖), 및 오르토포름산트리메틸 12.73 g (0.120 ㏖) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 메탄술폰산 약 20 ㎎ 을 첨가하고, 40 ℃ 로 유지하여 교반하였다. 교반 개시로부터 10 분 경과시에 MMD 의 결정이 석출되어 반응이 완결되었음을 시사하였다.

실시예 1-4

용량 100 ㎖ 의 4 구 플라스크에, THF 20 ㎖ 를 첨가하고, DAMN 10.81 g (순도 98.7 %, 0.987 ㏖), 및 오르토포름산트리메틸 16.52 g (0.156 ㏖) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 진한 황산 약 20 ㎎ 을 첨가하고, 50 ℃ 로 유지하여 교반하였다. 교반 개시로부터 30 분 경과시에 역상 HPLC 분석을 실시한 결과, 표준 MMD 와 동일한 피크 패턴을 나타냈다.

실시예 1-5

용량 100 ㎖ 의 4 구 플라스크에, 메탄올 20 ㎖ 를 첨가하고, DAMN 10.95 g (순도 98.7 %, 0.100 ㏖), 및 오르토아세트산트리메틸 14.42 g (0.120 ㏖) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 메탄술폰산 약 20 ㎎ 을 첨가하고, 40 ℃ 로 유지하여 교반하였다. 메탄술폰산의 첨가 후, 서서히 메틸N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)아세트이미데이트 (Me-MMD) 의 결정이 석출되고, 교반 개시로부터 30 분 경과시에 역상 HPLC 분석을 실시한 결과, DAMN 의 피크 면적은 0.1 % 이었다.

1 시간 교반한 후, 메탄올 10 ㎖ 를 첨가하고, 5 ℃ 까지 냉각시키고, 결정을 여과 분리하고, 이어서 건조시켜 11.64 g (0.071 ㏖, 수율 71 %) 의 Me-MMD 를 얻었다.

비교예 1-1

용량 100 ㎖ 의 4 구 플라스크에, THF 15 ㎖ 를 첨가하고, DAMN 10.81 g (순도 98.7 %, 0.0987 ㏖), 및 오르토포름산트리메틸 16.52 g (0.155 ㏖) 을 첨가하였다. 65 ℃ 로 유지하여 2.5 시간 교반했으나, 역상 HPLC 분석에서는 MMD 의 생성을 확인할 수 없었다.

비교예 1-2

용량 100 ㎖ 의 4 구 플라스크에, THF 20 ㎖ 를 첨가하고, DAMN 10.81 g (순도 98.7 %, 0.0987 ㏖), 및 오르토포름산트리메틸 11.67 g (0.110 ㏖) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 아세트산 약 20 ㎎ 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 30 분간 교반했으나, 역상 HPLC 분석에서는 MMD 의 생성을 확인할 수 없었다.

<본 발명의 제 2 양태 및 제 3 양태의 실시예>

본 발명의 제 2 양태 및 제 3 양태에 대해, 실시예 및 비교예를 나타내어 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명의 제 2 양태는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 2-1

용량 3 ℓ 의 4 구 플라스크에 테트라히드로푸란 (THF) 400 ㎖ 를 넣고, DAMN 219.1 g (순도 98.7 %, 2.00 ㏖), 및 오르토포름산트리메틸 254.7 g (2.40 ㏖) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 메탄술폰산 480 ㎎ 을 첨가하고, 40 ℃ 로 유지하여 1 시간 교반하고, MMD 의 슬러리를 얻었다.

그 MMD 슬러리에 THF 200 ㎖ 를 첨가하고, 25 % 암모니아수 545.0 g (8.0 ㏖) 을 첨가하고, 30 ℃ 로 유지하고 1 시간 교반하여 AMD-H 의 슬러리를 얻었다.

그 AMD-H 슬러리를 HPLC 로 분석한 결과, 면적비로 AICN 3 %, AMD-H 82 %, 식 (2-Ⅳ) 로 나타내는 AICN 중간체 9 % 이었다.

[화학식 19]

다음으로, AMD-H 슬러리에 25 % 수산화나트륨 수용액 640.0 g (4.0 ㏖) 을 첨가하고, 30∼40 ℃ 의 온도로 유지하여 1 시간 교반하였다.

얻어진 반응액으로부터 암모니아분을 감압 증류 제거하고, 35 % 염산 560 g (5.4 ㏖) 을 첨가하여 pH 를 6 으로 조정하였다. 석출된 흑색 불용물을 여과에 의해 제거하였다.

이어서, THF 1.2 ℓ 를 첨가하고, AICN 의 추출 조작을 3 회 반복하였다. THF 추출액 중의 AICN 을 정량 분석한 결과, AICN 함유량은 169 g (1.56 ㏖) 이었다.

이 THF 추출액을 농축시키고, 이어서 물을 첨가하여 THF 를 증류 제거하고, AICN 수용액을 얻었다. 이 수용액에 활성탄 40 g 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 활성탄을 여과 분리하고, 얻어진 여과액의 중량이 1000 g 이 되도록 물을 첨가하였다. 그 액을 서서히 냉각시켜 0∼5 ℃ 의 온도를 유지하고 30 분간 교반하여 결정을 석출시키고, 그 결정을 여과하였다. 결정을 냉수 300 ㎖ 로 세정하고, 40∼50 ℃ 에서 감압 건조시켜 AICN 의 결정을 146.2 g (순도 98.1 %, 수율 66.4 %) 얻었다.

실시예 2-2

용량 200 ㎖ 의 4 구 플라스크에 THF 20 ㎖ 를 넣고, DAMN 10.95 g (순도 98.7 %, 0.100 ㏖), 및 오르토포름산트리메틸 12.73 g (0.120 ㏖) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 메탄술폰산 27 ㎎ 을 첨가하고, 40 ℃ 로 유지하여 1 시간 교반하고, MMD 슬러리를 얻었다.

그 MMD 슬러리에 THF 15 ㎖ 를 첨가하고, 25 % 암모니아수 27.25 g (0.400 ㏖) 을 첨가하고, 30 ℃ 로 유지하고 1 시간 교반하여 AMD-H 의 슬러리를 얻었다.

AMD-H 슬러리에, 25 % 수산화나트륨 수용액 32.00 g (0.200 ㏖) 을 첨가하고, 30∼40 ℃ 의 온도에서 1 시간 교반하였다.

얻어진 반응액에 35 % 염산 20.8 g (0.20 ㏖) 을 첨가하였다. 용액 중의 AICN 을 정량 분석한 결과, AICN 은 9.43 g (0.0872 ㏖) 함유되어 있었다.

비교예 2-1

암모니아수의 첨가 대신에 암모니아 가스를 불어 넣은 것 이외에는, 실시예 2-1 과 동일하게 AMD-H 를 얻고자 했다. 그러나, 암모니아 가스의 취입구에서, AMD-H 가 석출되고 취입구가 폐색되어 반응을 계속할 수 없었다.

비교예 2-2

용량 100 ㎖ 의 4 구 플라스크에 MMD 3.00 g (20 mmol) 및 메탄올 10 ㎖ 를 첨가하여 MMD 의 슬러리를 얻었다.

그 MMD 슬러리에 암모니아 1.77 g (100 mmol) 의 메탄올 용액 10 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하여 AMD-H 의 슬러리를 얻었다. 그 AMD-H 슬러리를 HPLC 로 분석한 결과, 면적비로 AMD-H 의 순도는 92 % 이었다.

AMD-H 슬러리에, 25 % 수산화나트륨 수용액 3.20 g (20 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하여 AICN 의 반응액을 얻었다. 반응액을 HPLC 로 분석한 결과, 면적비로 AICN 46 %, DCI 4 %, 식 (2-Ⅴ) 로 나타내는 AIC-이미데이트 35 % 이었다.

[화학식 20]

이상의 결과로부터, 본 발명의 제 2 양태 및 제 3 양태에 따라, 에테르 중에서 암모니아수를 사용하여 반응시켜 얻어지는 AMD-H 를 사용하면, 고리화 반응의 수율이 높고, 고순도의 AICN 이 얻어지는 것을 알 수 있다. 한편, 알코올 중에서 암모니아를 반응시켜 얻어지는 AMD-H 를 사용하면, 고리화 반응시에 부반응이 많아져 AICN 의 수율이 낮아지는 것을 알 수 있다.

실시예 3-1

실시예 2-1 과 동일하게 하여 MMD 슬러리를 얻었다. 그 MMD 슬러리 (MMD 9.0 g (0.06 ㏖), THF 60 ㎖) 에 (R)-2-아미노-1-메틸에탄올 4.89 g (0.066 ㏖) 을 5 ℃ 에서 첨가하고, 5∼10 ℃ 에서 4 시간 교반하여 식 (3-Ⅳa) 로 나타내는 화합물의 액을 얻었다.

다음으로, 25 % 수산화나트륨 수용액 14.4 g (90 mmol) 을 10 ℃ 에서 10 분간에 걸쳐 적하하고, 적하 완료 후, 10 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 얻어진 반응액에 35 % 염산 11.8 g (0.11 ㏖) 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응액을 HPLC 로 분석한 결과, 면적비로 식 (3-Ⅴa) 로 나타내는 AICN-(R)HP 가 82.0 % 함유되어 있었다.

[화학식 21]

[화학식 22]

실시예 3-2

(R)-2-아미노-1-메틸에탄올을 (S)-2-아미노-1-메틸에탄올로 바꾼 것 이외에는 실시예 3-1 과 동일하게 하여, 식 (3-Ⅳb) 로 나타내는 화합물 및 식 (3-Ⅴb) 로 나타내는 AICN-(S)HP 를 얻었다. HPLC 로 분석한 결과, 면적비로 식 (3-Ⅴb) 로 나타내는 AICN-(S)HP 가 90.2 % 함유되어 있었다.

[화학식 23]

[화학식 24]

Claims

N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트류의 에테르 용액 혹은 현탁액에, 암모니아수를 첨가하여, 또는
에테르와 암모니아수를 함유하여 이루어지는 액에, N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트류를 직접 또는 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트류의 에테르 용액 혹은 현탁액을 첨가하여,
N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트류와 암모니아를 반응시키는 공정을 포함하는, N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 에테르가 테트라히드로푸란인 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘의 제조 방법.