KR20110070976A - 세포 사멸 및 세포 손상을 최소화하기 위해 국부적 진공 적용에 의해 심장 조직을 변조하기 위한 장치 및 방법 - Google Patents
세포 사멸 및 세포 손상을 최소화하기 위해 국부적 진공 적용에 의해 심장 조직을 변조하기 위한 장치 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 다공성 물질의 하나 이상의 기공과 손상된 심장 조직 사이에 기체 연통을 제공하기 위해 손상된 심장 조직에 근접하게 다공성 물질을 배치하는 단계로서, 상기 다공성 물질은 전기방사 물질, 캐스트 성형 물질, 연속 기포 발포체 및 인쇄물 중 하나 이상을 포함하는 것인 단계; 손상된 심장 조직에서 부압을 유지하기 위한 손상된 심장 조직 주위 영역을 제공하기 위해 손상된 심장 조직 위에 동소에서 다공성 물질을 밀봉하는 단계; 손상된 심장 조직에서 부압을 생성하기 위해 다공성 물질과 기체 연통하도록 진공원을 작동 가능하게 연결하는 단계; 및 손상된 심장 조직에서 부압을 제공하기 위해 진공원을 작동시키는 단계를 포함하는, 세포 사멸 및 손상을 최소화하기 위해 국부적 부압을 이용하여 허혈 심장 조직을 변조하는, 심장 조직을 치료하기 위한 방법 및 장치를 제공한다.
Description
[관련 출원]
본 출원은 2008년 8월 13일에 출원된 미국 가출원 제61/088,558호 및 2008년 7월 18일에 출원된 미국 가출원 제61/081,997호를 기초로 우선권의 이익을 주장하며, 이들 가출원의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
[발명의 분야]
본 발명은 일반적으로 심장 조직을 치료하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 세포 사멸 및 손상을 최소화하기 위해 국부적 부압으로 허혈 및 재관류 심장 조직을 변조하는 것에 관한 것이나 이에 한정되는 것은 아니다.
심근허혈은 심장의 일부가 그 수요를 충족시킬 정도로 충분한 산소 및 에너지 기질을 받지 못할 경우에 발생한다. 심근허혈은 일반적으로 죽상경화반 또는 혈전 형성으로 인한 동맥 폐색 때문에 발생한다. 심근경색의 경우, 혈류 부족으로 인해 세포가 즉시 죽어버리는 손상 부위가 있다. 인접한 층에는 울혈 구역에 해당하는 혈류 장애가 있고 더 주변부에는 비손상 부위가 있다. 불행히도, 경색 심장은 구축률 증가를 시도하고, 제대로 기능하지 못하는 심장 부위를 보완하기 위해 총체적으로 작동한다. 그 결과, "울혈 구역"에 있는 부위는 더 많은 일을 하도록 요구받아 그에 부과되는 에너지 요구량을 증가시키며 그 후 추가로 진행되어 사멸에 이른다. 치료되지 않은 상태로 두면, 이 허혈은 경색 구역 확장을 초래하고 이는 결국 심실 두께를 관통하여 확장된다.
심근경색에 기인하는 경색의 정도를 제한하는 것은 환자의 단기간 결과 및 장기간 결과를 개선시키는 데 탁월하다. 따라서, 이러한 심근 조직을 구제하기 위해, 적시의 조직 재관류(관상동맥 혈류의 재확립)가 이루어져야 한다. 허혈 구역 내의 구제 가능한 조직의 양은 재관류의 시기적절함에 좌우된다. 재관류는 산소 및 영양분(에너지 기질을 포함함)의 전달을 통해 허혈 과정을 중지시키는 한편, 이 과정은 또한 손상을 악화시키는 일련의 사건 및 단계적 반응을 신속히 작동시켜 허혈만 발생한 동안에 직면하는 것 이상으로 괴사 부위를 확장시킨다. 이 재관류 손상의 대부분은 그 성질이 염증성인 것으로 보이지만, 부적절하게도 이물질이 아니라 숙주 조직에 대한 것이다. 이 재관류 손상을 줄일 수 있다면 최대량의 심근의 구제가 가능하다.
재관류 손상은 심근 기능장애(심근기절), 부정맥 및 치사적 재관류 손상을 초래하는 일련의 사건을 비롯한 수많은 방식으로 발현된다. 현재, 재관류 부정맥을 치료하기 위한 효과적인 약물 요법이 있고, 심근기절은 일반적으로 일정 시간이 지나면 스스로 치유되어, 치사적 재관류 손상의 매개인자를 허혈-재관류되었으나 살아있는 조직을 보존하기 위한 시도에서 논리적 표적으로서 남겨놓고 있다.
칼슘 과부하, 산소 라디칼, 삼투 구배의 변화(및 이어지는 세포 팽윤), 미토콘드리아 투과성 변이공 및 염증(보체 활성화, 백혈구 침윤 및 향염증성 사이토카인 및 매개인자를 비롯한 복잡한 캐스케이드 및 매개인자 집단 그 자체)을 비롯하여 다수의 치사적 재관류 손상의 잠재적 매개인자가 존재한다. 또한, 심근 허혈-재관류 동물 모델에서 항산화제, 나트륨-수소 교환 억제제, 항염증제(아데노신, 부착 분자 항체 및 보체 억제제를 포함함)를 비롯하여 상기 현상 중 임의의 현상 및 모든 현상을 선택적으로 억제하는 것의 심장 보호 효과가 알려져 있다. 그러나, 인간에 있어서의 임상적 성공률은 거의 입증된 바 없는데, 이는 아마도 이들 치료제가 사건의 캐스케이드 내의 단일 지점 또는 매우 복잡하고 다면적인 과정의 한 면에만 선택적으로 작용하기 때문인 것 같다. 따라서, 상처입은 피부 및 피하 조직에의 부압(또는 대기압보다 낮은 압력) 요법의 적용이 전통적 방법(미국 특허 제5,645,081호, 제5,636,643호, 제7,198,046호 및 제7,216,651호와, 미국 특허 출원 제2003/0225347호, 제2004/0039391호 및 제2004/0122434호에 개시된 방법, 상기 특허 및 특허 출원의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 비해 치유 속도를 증가시킨다고 입증하고 있지만, 당업계에서는 심근허혈을 치료하기 위한 장치 및 방법에 여전히 요구되고 있다. 이러한 유형의 피부 및 피하 상처에 대해서는, 종종, 치유 조직을 유의적으로 파괴하지 않으면서 통상적인 소정의 간격으로 스크린/드레싱을 용이하게 비침습적으로 교환할 수 있다. 그러나, 상층 피부가 온전한 조직 또는 기관을 치료하기 위한 기법이 이용될 경우, 원래 손상되었던 조직 또는 기관(장기)을 노출시키기 위해 상층 조직을 관통하는 상처를 일부러 만듦으로써 상층 피부를 외과적으로 파괴하는 것이 불가피하다. 손상 조직을 노출시키기 위해 파괴된 상층의 원래 건강한 조직은 손상 조직의 윗부분을 덮도록 봉합될 수 있다. 이는 손상 조직의 회복과 함께 손상 조직의 부압 치료를 가능하게 한다. 현재 상업적으로 이용 가능한 유형의 부압 드레싱 및 커버는 생체분해성 또는 생체재흡수성이 아니다. 이같은 생체분해성/생체재흡수성의 결여는 봉합된 절개부의 재개방, 드레싱 및 커버의 제거, 새로운 드레싱 및 커버의 배치 및 절개부의 재봉합을 필요로 한다. 이 과정은 원래의 손상 조직이 치유될 때까지 반복되어야 하며, 마지막으로 한 번은 드레싱 및 커버를 제거하기 위해 절개부를 재개방해야 한다. 드레싱 및 커버를 교환하거나 제거하기 위해 절개부를 개방할 때마다 그 부위가 감염될 위험은 증가하게 된다.
본 발명은 대기압보다 낮은 압력(부압)을 이용한 치료에 의해 허혈 또는 초기 재관류 단계의 심근경색과 같은 손상된 심장 조직을 치료하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 장치 및 방법을 이용한 치료는 울혈 구역의 세포를 구제함으로써 경색 크기를 줄일 수 있다. 이러한 치료는 바이패스나 스텐트 설치가 가능하지 않은 말기 심근 질환에 특히 유효할 것이다. 이 치료는 또한 좌주관상동맥 병변 등이 있는 경우에 심정지 후 심장을 안정시키기 위한 ECMO(extracorporeal membrane oxygenation; 최외막 산소 공급)의 보조 요법으로서 유용할 것이다.
본 발명의 예시적인 부압 치료 장치는 치료하고자 하는 조직 위에 배치하기 위한 진공 드레싱, 예를 들어, 다공성 물질을 들 수 있다. 상기 진공 드레싱은 제거를 위한 2차적 단계가 필요하지 않도록 본래 생체혼입성일 수 있다(본원에서 사용될 때, 용어 "생체혼입성(bio-incorporable)"이란 환자 체내에서 무기한 유지될 수 있고 재형성, 재흡수, 용해 및/또는 다른 방식으로 동화 또는 개질될 수 있는 물질을 의미하는 것으로 정의된다. 본 발명의 장치는 또한 밀봉된 인클로저를 형성하도록 진공 드레싱 위에 배치하기 위한 생체혼입성 덮개 커버를 포함할 수 있으며, 상기 밀봉된 인클로저에서는 부압이 진공 드레싱 및 치료하고자 하는 조직에 제공되어 유지될 수 있다. 상기 덮개 커버는 드레싱에 점착성이며, 주변의 비손상 심장 조직에 덮개 커버가 부착될 수 있도록 진공 드레싱을 넘어 연장될 수 있다. 상기 덮개 커버는 심장의 윤곽에 맞도록 그 성질이 젤라틴성이며 심장 기능을 방해하지 않도록 충분히 유연성을 지닐 수 있다. 상기 덮개 커버는 피브린 글루(fibrin glue), 미니 스테이플 또는 봉합사를 사용하여 심근에 고정할 수 있다.
사용 시, 본 발명의 장치를 경색된 근육 부위 위와 인접한 울혈 구역 위에 흉강경을 이용하여 배치할 수 있다. 이 장치는 흉벽에 만들어진 작은 절개부를 통해 배치되어 심막을 관통할 수 있다. 진공 드레싱은 흉강경 튜브를 통한 삽입이 가능하도록 충분히 작게 말거나 접을 수 있도록 그 구조가 접이식일 수 있다. 심외막은 CO2 또는 유사한 레이저 또는 다른 커팅 장치로 천공하여 아래에 있는 허혈 심근을 노출시킬 수 있다. 그 후, 진공 드레싱을 이러한 허혈 부위 위에 바로 배치할 수 있다. 또한, 덮개 커버를 흉강경을 이용하여 주변 심장 조직에 배치하여 고정시킬 수 있다. 그 후, 진공 튜브(예를 들어, 소형 카테터)를, 진공 튜브의 원위 말단이 덮개 커버 아래에서 인클로저와 기체 연통하여 인클로저 및 치료하고자 하는 조직에 부압을 공급하도록 도입할 수 있다. 그 후, 진공 튜브의 다른 쪽 말단을 부압을 생성하기 위해 진공원과 기체 연통하도록 배치하고, 손상된 심장 조직의 부압 치료가 이루어지도록 부압을 공급하기 위해 상기 진공원을 작동시킬 수 있다. 또한, 부압을 심박수에 부합하는 속도로 간헐적으로 공급할 수 있다.
본 발명은 또한 이미 안정한 심근 세포 사멸 구역이 존재하는 심근경색의 지연 치료를 제공할 수 있다. 역시, 내시경 및 흉벽 내의 작은 절개부를 통해, 생체혼입성 진공 드레싱을 경색 부위 위에 배치할 수 있다. 또한, 관여된 심근과 인접한 심근의 노출이 필요할 수 있고 CO2 또는 유사한 커팅 장치에 의해 심외막에 천공을 형성할 수 있다. 상기 진공 드레싱은 심근 또는 말초 근육 세포 격자가 그 안에 혼입되도록 개질할 수 있다. 상기 진공 드레싱은 또한 추가의 심근 세포, 다능성 전구 세포 또는 말초 근육 세포를 이어지는 일련의 시점에 재주입할 수 있는 기능을 갖는 소형 카테터를 편입할 수 있다. 세포사가 거의 완료되었거나 손상된 심장 조직 내 근육 세포의 수축이 거의 또는 전혀 없는 부위에는, 손상된 심장 조직의 수축 기능을 대체하고 회복하도록 새로운 수축성 세포를 시딩할 수 있다. 먼저, 배양물로부터 증식시킨 말초 근육 또는 말초 근육 세포를 사용할 수 있다. 이들 세포는 한정된 라이프 사이클을 가지고 있어서 시간이 경과함에 따라 약화될 것으로 예상된다. 초기 치료의 치료 시점에 심근을 생검하여 심근 세포를 분리해서 배양하여 더 큰 생존 세포 집단을 생성할 수 있다. 회수된 심근 세포를 배양액 중에서 유지하여, 이전의 경색 부위를 커버하는 심근 패치를 형성하기 위해 이후의 주기적 주입에 사용할 수 있다. 또한, 전구 세포를 회수해서 손상된 심장 조직 부위에 즉시 주입하거나, 이들 세포를 배양액 중에서 증식시켜 손상된 심장 조직 부위에 주기적으로 주입할 수 있으며, 이때 이들 세포는 심근 세포로 발달할 것으로 예상된다. 시간이 경과함에 따라, 도입된 세포는 유사분열 또는 자가복제를 겪도로 유도되어, 심장의 기능량을 증가시키게 된다. 단계적으로 혈관형성되는 세포를 단계적으로 첨가할 수 있는 능력은, 현재 한 층의 세포만이 생존할 수 있는 것으로 예측되는 재생 의학에 있어서 중요한 수단이다.
보다 상세하게는, 본 발명의 양태 중 하나에서, 본 발명은 부압을 이용하여 손상된 심장 조직을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 다공성 물질을 손상된 심장 조직과 직접 또는 간접적으로 접촉시켜 상기 다공성 물질의 하나 이상의 기공과 상기 손상된 심장 조직 사이에 기체 연통을 제공하는 단계를 포함한다. 상기 다공성 물질은 전기방사 물질, 캐스트 성형 물질, 연속 기포 발포체 또는 인쇄물 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 상기 다공성 물질은 생체혼입성 물질을 포함할 수 있다. 상기 다공성 물질은, 예를 들어, 콜라겐, 키토산, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 상기 다공성 물질은 손상된 심장 조직과 직접 접촉하도록 배치될 수 있는 폴리비닐 알코올 발포체일 수 있다.
상기 다공성 물질은 손상된 심장 조직에서 부압을 유지하기 위한 손상된 심장 조직 주위 영역을 제공하기 위해 손상된 심장 조직 위에서 동소에서 밀봉될 수 있다. 상기 다공성 물질은 손상된 심장 조직에서 부압을 생성하기 위한 진공원과 작동 가능하게 연결될 수 있으며, 상기 진공원은 손상된 심장 조직에서 부압을 제공하도록 작동될 수 있다. 상기 부압은 손상된 심장 조직 내의 부종을 저감하고/하거나(이로써 수축성 및 순응성을 회복시킴), 간질압을 감소시키고/시키거나, 염증 매개인자를 제거하고/하거나, 염증 증폭인자를 제거하고/하거나, 세포 내 매개인자를 조절하고/하거나, 재관류 및 미세혈관 흐름을 증가시키고/시키거나, 미세혈관 막힘을 감소시키고/시키거나, 염증 세포 보유량을 감소시키기 위해 충분한 시간 동안 손상된 심장 조직에서 유지될 수 있다. 치료 대상 심장 조직의 미시적 및 거시적 변형은 허혈 조직에서 혈관신생 또는 새로운 혈관의 형성을 증가시킬 것이다. 이는 심장 세포의 생존력을 증가시키고 궁극적으로 심장의 허혈 부분의 기능을 개선시킨다. 또한, 심장 내에 이미 존재하는 소동맥의 미시적 및 거시적 변형은 이들의 허혈 조직 부위로의 물리적 방향 전환을 유도함으로써, 관류를 증가시키고 궁극적으로 기능을 증진시킨다.
예를 들어, 부압은 대기압보다 약 25∼125 mm Hg 낮게 유지될 수 있다. 이 방법은 또한, 손상된 심장 조직에서 부압을 유지하기 위해, 손상된 심장 조직 위에 생체혼입성 커버와 같은 커버를 배치하고, 손상된 심장 조직에 인접한 조직에, 예를 들어 비손상 심장 조직에 상기 커버를 밀봉하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 커버는 손상된 심장 조직 위에 배치될 수 있는 자착식 시트의 형태로 제공될 수 있다. 이 경우, 커버를 밀봉하는 단계는 상기 자착식 시트를 손상된 심장 조직 주변 조직에 접착 밀봉하여 부착시켜 상기 시트와 상기 손상된 심장 조변 주변 조직 사이에 밀봉부(seal)을 형성하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 손상된 심장 조직을 치료하기 위한 장치를 제공한다. 이 장치는 다공성 물질의 하나 이상의 기공과 치료하고자 하는 심장 조직 사이에 기체 연통이 가능하도록 구성된 기공 구조를 갖는 손상된 심장 조직을 치료하기 위한 다공성 물질을 포함한다. 상기 다공성 물질은 전기방사 물질, 캐스트 성형 물질 및 인쇄물 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 상기 다공성 물질은 생체혼입성 물질을 포함할 수 있다. 이 경우, 다공성 물질은 또한, 다공성 물질의 외측 가장자리가 내측 부분보다 더 빨리 재흡수 또는 분해되도록 제제화되는 것이 유익하다. 상기 다공성 물질의 제거(재흡수/분해) 속도는 새 조직의 형성 속도에 부합시킬 수 있다. 분해 또는 재흡수 속도를 조절하는 한 가지 방식은 다공성 물질로 도입되는 가교결합의 수를 변화시키는 것에 의한 것이다.
상기 장치는 또한 부압을 생성하기 위한 진공원을 포함할 수 있으며, 상기 진공원은 심장 조직에 부압을 분배하기 위해 다공성 물질과 기체 연통하도록 배치될 수 있다. 상기 다공성 물질은, 적어도 이 다공성 물질의 선택된 표면에서, 안으로의 조직의 증식을 방지하기에 충분할 정도로 작은 기공을 가질 수 있다. 또한, 상기 다공성 물질은, 적어도 이 다공성 물질의 선택된 표면에서, 섬유아세포 및 심장 세포의 크기보다 작은 기공을 가질 수 있으며, 상기 선택된 표면 이외의 위치에서 섬유아세포 및 심장 세포의 크기보다 큰 기공 크기를 가질 수 있다. 상기 다공성 물질의 기공 크기는 알부민 크기의 단백질이 이를 통해 이동할 수 있도록 충분히 커도 좋다. 또한, 상기 다공성 물질은 부압의 관통을 방지하기 위해 밀봉된 하나 이상의 표면을 포함할 수 있다. 상기 장치는 또한 손상된 심장 조직에서 커버 아래에 부압을 유지하기 위해 상기 손상된 심장 조직을 커버하도록 구성된 생체혼입성 커버와 같은 커버를 포함할 수 있다.
상기 생체혼입성 다공성 물질 및/또는 커버는 폴리글리콜산, 폴리락트산 또는 폴리-o-시트레이트와 같은 합성 물질로부터 제조될 수 있거나, 또는 콜라겐, 엘라스틴 또는 프로테오글리칸과 같은 천연 분자로부터 제조될 수 있다. 다공성 물질 및 커버의 물질 특성을 최적화하기 위해, 합성 분자의 조합, 천연 분자의 조합, 또는 합성 분자와 천연 분자의 조합이 이용될 수 있다.
다공성 물질을 제조하는 데 사용될 수 있는 물질의 예로는 폴리카프로락톤(PCL)이 있다. 예시적인 배합법 중 하나에서, 폴리카프로락톤을 염화나트륨과 혼합하여(카프로락톤 1 부 대 염화나트륨 10 부), 성분들을 용해시키기 위한 충분한 양의 클로로포름에 넣는다. 이 용액을 적당한 크기와 형상의 용기에 주입하여 12 시간 동안 건조시킨다. 그 후, 염화나트륨을 물에서 침출시킨다.
다공성 물질을 위한 제2의 예시적인 캐스트 배합법은 2% 아세트산 중 1.33%(중량/부피) 키토산이다. 이 용액(20 ml)을 적당한 크기의 용기에 넣고 -70℃에서 2 시간 동안 동결시킨 후, 동결건조기로 옮겨 24 시간 동안 진공을 가한다. 그 후, 동결건조된 드레싱을 2.5∼5% 글루타르알데하이드 증기로 12∼24 시간 동안 가교결합시킨다.
따라서, 본 발명은 병적 과정의 진행을 최소화하고, 생리학적 심장 온전성의 파괴를 최소화하고, 심장 혈류 및 영양 공급의 간섭을 최소화하고, 혈관신생에 의한 심장 허혈 부위의 혈관재생 및 기존의 혈관의 방향 전환을 증가시키기 위한 장치 및 방법을 제공한다. 심장 부종 및 간질압을 감소시킴으로써, 심장 세포 사멸 및 손상의 위험을 최소화할 수 있다. 또한, 본 발명은 손상된 심장 조직에서 염증 반응 및 병리생리학적 반응을 증대시키는 매개인자, 분해 생성물 및 독소의 제거를 촉진한다.
전술한 발명의 내용과 후술하는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 첨부된 도면을 참조하여 읽을 때 가장 잘 이해될 것이다.
도 1은 부압을 적용하기 전 동소에서의 본 발명 장치의 예시적인 구성의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 2는 부압이 적용되고 있는 상태의 도 1의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 3은 부압이 적용된 후의 도 1의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 4는, 심장 상층의 조직을 튜브 주위에서 밀봉하여 덮개 커버가 필요하지 않도록 진공을 유지할 수 있는 공간을 형성하는, 동소에서의 본 발명의 예시적인 구성의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 5는, 다공성 물질이, 더 작은 기공을 갖는 층이 손상 조직에 인접하고 더 큰 기공을 갖는 층이 상기 더 작은 기공을 갖는 층 위에 위치하도록 적층된, 동소에서의 본 발명 장치의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 6은, 다공성 물질의 한쪽 측면만이 개방되고 밀봉되지 않은, 본 발명의 다공성 물질의 예시적인 구성의 도면을 개략적으로 도시한다.
도 7은, 덮개 커버가 다공성 물질 위에 배치되고 잠재적 누출부가 피브린 글루에 의해 밀봉된, 본 발명의 예시적인 구성의 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 8은, 덮개 커버의 가장자리가 아래로 접힌, 본 발명의 예시적인 구성의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 9는, 덮개 커버가 자착식인, 본 발명의 예시적인 구성의 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 10은, 튜브가 덮개 커버를 관통하는, 본 발명 커버의 예시적인 구성을 개략적으로 도시한다.
도 11은 덮개 커버에 부착된 진공 튜브의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 12는 동맥 및 정맥이 있는 신장을 개략적으로 도시한다.
도 13은 부압을 적용하기 위한 개방형 클램쉘 또는 바이밸브 챔버를 개략적으로 도시한다.
도 14는 도 13의 챔버 내에 배치된 신장을 개략적으로 도시한다.
도 1은 부압을 적용하기 전 동소에서의 본 발명 장치의 예시적인 구성의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 2는 부압이 적용되고 있는 상태의 도 1의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 3은 부압이 적용된 후의 도 1의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 4는, 심장 상층의 조직을 튜브 주위에서 밀봉하여 덮개 커버가 필요하지 않도록 진공을 유지할 수 있는 공간을 형성하는, 동소에서의 본 발명의 예시적인 구성의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 5는, 다공성 물질이, 더 작은 기공을 갖는 층이 손상 조직에 인접하고 더 큰 기공을 갖는 층이 상기 더 작은 기공을 갖는 층 위에 위치하도록 적층된, 동소에서의 본 발명 장치의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 6은, 다공성 물질의 한쪽 측면만이 개방되고 밀봉되지 않은, 본 발명의 다공성 물질의 예시적인 구성의 도면을 개략적으로 도시한다.
도 7은, 덮개 커버가 다공성 물질 위에 배치되고 잠재적 누출부가 피브린 글루에 의해 밀봉된, 본 발명의 예시적인 구성의 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 8은, 덮개 커버의 가장자리가 아래로 접힌, 본 발명의 예시적인 구성의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 9는, 덮개 커버가 자착식인, 본 발명의 예시적인 구성의 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 10은, 튜브가 덮개 커버를 관통하는, 본 발명 커버의 예시적인 구성을 개략적으로 도시한다.
도 11은 덮개 커버에 부착된 진공 튜브의 부분 횡단면도를 개략적으로 도시한다.
도 12는 동맥 및 정맥이 있는 신장을 개략적으로 도시한다.
도 13은 부압을 적용하기 위한 개방형 클램쉘 또는 바이밸브 챔버를 개략적으로 도시한다.
도 14는 도 13의 챔버 내에 배치된 신장을 개략적으로 도시한다.
도면(도면에서 동일한 구성요소는 도면 전체에서 동일한 부호로 표시된다)을 참조할 때, 본 발명은, 손상된 심장 조직을 치료하기 위해 대기압보다 낮은 압력(또는 부압)을 이용하는 장치 및 방법에 관한 것이며, 여기서 "손상된" 조직은, 예를 들어 외상, 질병, 감염, 수술 합병증 또는 다른 병적 과정으로 인한 손상과 같은 상처를 입었거나 손상되었거나 다른 방식으로 상해를 입은 조직을 포함하는 것으로 정의된다. 더 상세하게는, 본 발명의 장치 및 방법은 심근경색을 치료할 수 있다.
본 발명의 부압 심장 치료 장치(100)의 예시적은 구성은 손상된 심장 조직(7)과 직접 또는 간접적으로 접촉하도록 배치된 다공성 물질(10), 예컨대 생체혼입성 다공성 물질에 튜브(20)를 통해 부압을 공급하기 위한 진공원(30)을 포함할 수 있다(도 1∼4). 본원에서 사용될 때, "간접(적) 접촉"은 부압이 손상된 심장 조직(7)과 다공성 물질(10) 둘 다와 접촉하도록 전달하기 위한 중간 물질의 배치를 의미하는 것으로 정의된다. 이러한 점에서, 상기 다공성 물질(10)은 손상된 심장 조직(7)에 부압을 전달하여 분배하도록 구성될 수 있다. 대안적으로, 상기 다공성 물질(10)은 부압 치료가 제공된 후 제거되어야 할 필요가 있는(2차 수술이 필요할 수 있음) 물질로 이루어질 수 있다. 심장 치료 장치(100)는, 다공성 물질(10)을 손상된 심장 조직(7)과 접촉하도록 배치하여 상기 다공성 물질(10)의 하나 이상의 기공과 상기 손상된 심장 조직(7) 사이에 기체 연통을 제공하도록 함으로써 환자에게 적용될 수 있다. 튜브(20)는 튜브(20)의 원위 말단(22)에서 다공성 물질(10)에 연결될 수 있고, 다공성 물질(10)은 손상된 심장 조직(7) 주위에 부압을 유지하기 위한 영역을 제공하도록 피부(1) 및 피하 조직(2)에서 봉합사(8)에 의해 동소에서 밀봉될 수 있다(도 4). 튜브(20)의 근위 말단(24)은, 진공원(30)이 작동될 때 손상된 심장 조직(7)에서 부압이 생성되게끔 진공원(30)에 다공성 물질(10)을 작동 가능하게 연결하도록 진공원(30)에 부착될 수 있다. 경우에 따라, 손상된 심장 조직(7)에서 부압을 유지하기 위해, 생체혼입성 덮개 커버(40)와 같은 덮개 커버(40)를 손상된 심장 조직(7) 위에 배치하여 손상된 심장 조직(7) 가까이에서 밀봉할 수 있다.
더 상세히 도 1∼4를 참조하면, 본 발명의 부압 심장 치료 장치(100)의 예시적인 구성은 손상된 심장 조직(7)과 접촉하는 다공성 물질(10)을 갖는 것으로 횡단면도로서 도시된다. 덮개 커버(40)는 다공성 물질(10)을 커버하여 건강한 심장 조직(6)으로 연장되어 봉해진 공간(48)을 형성할 수 있다. 피브린 글루 또는 다른 물질과 같은 접착제(41)가 상기 덮개 커버(40)와 건강한 심장 조직(6) 사이에 배치될 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 상기 접착제(41)는 누출을 방지하기 위해 상기 덮개 커버(40)의 주변부 주위에 배치될 수 있고, 또한, 누출을 방지하기 위해 덮개 커버(40)로부터 튜브가 빠져 나오는 개구(52) 주위에 배치될 수 있다. 도 1은 부압 적용 전의 장치(100)를 도시한다. 도 2는 부압이 적용된 상태의 장치(100)를 도시하며, 봉해진 공간(48)은 액과 기체가 봉해진 공간(48)으로부터 배출됨에 따라 그 부피가 줄어들고 덮개 커버(40)는 다공성 물질(10)에 정합성이 된다. 도 3은 부압을 적용한 후의 장치(100)를 도시하며, 이때 덮개 커버(40)는 다공성 물질(10)의 형상에 합치한다.
도 4를 상세히 참조하면, 본 발명의 부압 심장 치료 장치(100)의 예시적인 구성이 주변 조직과 함께 환자의 체내 동소로서 부분 횡단면도로 예시된다. 예시된 조직은 피부(1) 및 피하 조직(2), 근육(3), 뼈(4), 심막(5), 건강한 비손상 심장 조직(6), 손상된 심장 조직(7) 및 흉막 조직(12)을 포함한다. 손상된 심장 조직(7)으로의 접근로를 제공하기 위해, 심막(5)의 일부분이 수술에 의한 절개 또는 상해로 인해 소실될 수 있다. 예를 들어, 생리학적 기능을 향상시키기 위해 손상된 심장 조직 내의 부종 및 간질압, 산소 라디칼, 염증성 매개인자 및 세포 소생 및 생존력에 악영향을 미칠 수 있는 다른 분자를 감소시키기 위해, 연속 기포 콜라겐 물질과 같은 다공성 물질(10)이 치료하고자 하는 심장 조직(7)과 (직접 또는 간접적으로) 접촉하도록 피하 공간에 배치될 수 있다. 튜브(20)의 원위 말단(22)이 다공성 물질(10)에 연결될 수 있고, 튜브(20)는 절개부를 통해 체내에서 빠져 나올 수 있다. 상기 튜브(20)는, 다공성 물질(10)과 접촉하는 튜브(20) 부분에 하나 이상의 천공(23)을 가질 수 있다(도 6). 진공을 유지할 수 있는 기밀 밀봉이 형성되도록 심장 조직(7)과 피부(1) 사이의 조직은, 예를 들어 봉합사(8)에 의해 봉합된다. 부압이 적용될 경우, 절개된 조직(1∼5)의 가장자리가 서로 당겨지고 흉막 조직(12)이 다공성 물질쪽으로 당겨져 진공 유지를 돕는다. 튜브(24)의 근위 말단은 진공원(30)에 연결될 수 있고, 부압 수준은 제어기(32)에 의해 제어될 수 있다. 상기 진공원(30)은 제거된 임의의 유체를 수집하기 위한 캐니스터를 포함할 수 있다.
상기 커버(40)는 부압이 유지되는 손상된 심장 조직(7) 주위 영역을 추가로 한정하는 역할을 할 수 있다. 즉, 도 1∼3, 7∼9에 예시된 바와 같이, 커버(40, 50)는 커버(40, 50) 외부에 있는 조직이 손상된 심장 조직(7)에 적용된 부압에 노출되는 것으로부터 격리시키는 역할을 할 수 있는, 커버(40, 50) 아래의 손상된 심장 조직(7) 주위의 봉해진 공간/영역(48)을 제공한다. 이와는 달리, 도 4에 예시된 바와 같이, 덮개 커버 부재 시, 다공성 물질(10) 및 손상된 심장 조직(7)에 공급된 부압은 심막(5) 및 흉막 조직(12)과 같은 주변 조직을 도 4에 표시된 화살표 방향을 따라 튜브(20) 및 다공성 물질(10)을 향해 내측으로 끌어 당길 수 있다. 여기서, 심막(5) 및 흉막 조직(12)과 같은 신장 및/또는 이동된 조직은 적용된 부압이 심막(5)과 손상된 심장 조직(7) 사이 영역에 국한되게 하는 것을 도울 수 있다. 또한, 상기 커버(40, 50)는 다공성 물질(10) 및 봉합 피부(1) 및 피하 조직(2)에 의해 이미 부여된 보호를 넘어 외인성 감염 및 오염으로부터 손상된 심장 조직(7)을 추가로 보호할 수 있다. 또한, 상기 커버(40, 50)는 주변 조직으로부터 감염(예컨대 심장 농양 및 종격동염)이 확산되는 것으로부터 손상된 심장 조직(7)을 추가로 보호할 수 있다.
손상된 심장 조직(7)에서 부압을 유지하도록 보조하기 위해, 연질 덮개 커버(40)(도 7), 또는 자착식 연질 덮개 커버(50)(도 9)를 손상된 심장 조직(7) 위에 배치하여 손상된 심장 조직(7) 주위에 부압이 유지될 수 있는 영역(48, 58)을 제공할 수 있다(도 7, 8). 도 7, 8 및 9을 참조하여 상세히 설명하면, 덮개 커버(40, 50)를 손상된 심장 조직(7)에 근접하게 부착시켜 손상된 심장 조직(7)과 다공성 물질(10) 주위에 봉해진 영역(48, 58)이 획정되도록 상기 커버(40, 50)를 손상된 심장 조직(7)과 다공성 물질(10) 위에 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 커버(40)를 피브린 글루와 같은 접착제(41)를 사용하여 심장 조직에 부착시킬 수 있다. 접착제(41)는 이 접착제(41)가 접착제(41)가 접촉하는 잠재적으로 불규칙한 표면의 형성에 합치하도록 충분한 부피를 갖도록 접착제(41)를 제공하기 위해 자가 중합 아교를 포함하고/하거나 바람직하게는 충전제를 포함할 수 있다. 접착제(41)는 별개의 성분으로서 또는 커버(40)의 일부분으로서 제공될 수 있다. 연질 덮개 커버(40)의 경우, 연질 덮개 커버(40)의 외측 가장자리 또는 경계가 비손상 심장 조직(6)으로부터 말려 내려오거나(또는 그 위에 눕혀지거나) 손상된 심장 조직(7) 아래로(또는 향하여) 말려 내려올 수 있다(도 7, 8). 접착제(41)는 기밀 밀봉이 촉진되도록 덮개 커버(40)의 가장자리와 건강한 심장 조직(6) 사이에 배치될 수 있다. 접착제(41)는 또한 튜브(20) 주위에 배치될 수 있으며, 여기에서 튜브(20)는 덮개 커버(40)로부터 빠져 나온다. 대안적으로, 자착식 연질 덮개 커버(50)를 손상된 심장 조직(7)으로부터 감아 내려서, 커버(50) 아래쪽(다공성 물질(10)을 접하는 쪽)이 주변 비손상 심장 조직(6)과 접촉하도록 할 수 있다(도 9).
연속 기포 콜라겐 물질 이외에도, 상기 다공성 물질(10)은 폴리글리콜산 및/또는 폴리락트산 물질, 합성 중합체, 연질 시트형 메쉬, 연속 기포 중합체 발포체, 발포체 섹션, 다공성 시트, 폴리비닐 알코올 발포체, 폴리에틸렌 및/또는 폴리에스테르 물질, 또는 예를 들어 전기방사, 캐스트 성형 또는 인쇄에 의해 제조될 수 있는 다른 적절한 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 적당한 크기의 몰드에 주입될 수 있는 키토산 용액(2% 아세트산 중 1.33% 중량/부피, 총 부피 20 ml)을 포함할 수 있다. 그 후, 이 용액을 -70℃에서 2 시간 동안 동결시킨 뒤, 동결건조기로 옮겨 24 시간 동안 진공을 가한다. 드레싱을 2.5%∼5% 글루타르알데하이드 증기로 12∼24 시간 동안 가교결합시켜, 캐스트 성형 다공성 물질을 제공할 수 있다.
또한, 다공성 물질(10)은 폴리카프로락톤(PCL)을 캐스트 성형함으로써 제조할 수 있다. 폴리카프로락톤을 염화나트륨(카프로락톤 1 부 대 염화나트륨 10 부)과 혼합하여 성분들을 용해시키기 위한 충분한 양의 클로로포름에 넣는다. 소정량(예를 들어, 8 ml)의 용액을 적당한 크기와 형상의 용기에 주입하여 12 시간 동안 건조시킬 수 있다. 그 후, 24 시간 동안 염화나트륨을 물에서 침출시킨다.
상기 덮개 커버(40)는 또한 생체혼입성일 수 있고, I형 콜라겐과 폴리 1,8-옥탄디올 시트레이트(POC)(80%:20% 중량/중량)의 전기방사 혼합물로 이루어질 수 있다. 이 용액 농도는 총 부피 9.5 ml의 헥사플루오로-2 프로판올(HFP) 중에 용해된 15%일 수 있다. 그 후, 이 용액을 1∼3 ml/hr의 유속으로 18 게이지 니들을 통해 시린지로부터 배출시킬 수 있다. 전압은 25 KV, 작동 거리는 20∼25 cm일 수 있다. 그 후, 필름을 80℃에서 48 시간 동안(또는 90℃에서 96 시간) 열 중합하고 2.5%∼10% 글루타르알데하이드 증기로 24 시간 동안 가교결합시킬 수 있다.
다공성 물질(10)에 전기방사 물질을 사용하고 덮개 커버(40)에 캐스트 성형 물질을 사용하는 것도 가능하다. 전기방사 다공성 물질(10)을 제조하기 위한 배합비 및 방법의 일례는 76%:4%:20% 중량비의 I형 콜라겐:콘드로이틴-6-설페이트(CS):폴리 1,8-옥탄디올 시트레이트(POC)의 조합이다. 콜라겐/CS/POC에 2종의 용매를 사용하였다. CS를 물에 용해시키고, 콜라겐 및 POC를 2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE)에 용해시켰다. 그 후, 20% 물/80% TFE 용액(부피/부피) 용액을 사용하였다. 전기방사의 경우, 콜라겐:CS:POC 혼합물을 함유하는 용액을 18 Ga 니들이 장착된 3 ml 시린지에 넣었다. 시린지 펌프(미국 뉴욕 완토 소재의 New Era Pump Systems 제품)를 사용하여 용액을 2.0 ml/hr의 속도로 니들 팁에 주입하였다. 고압 파워 서플라이(HV Power Supply, 미국 플로리다주 오몬드 비치 소재의 Gamma High Voltage Research 제품)로 10∼20 kV의 전압을 제공하여, 15∼25 cm의 간격을 두고 니들(애노드)와 접지 컬렉터(캐소드) 사이에 인가하였다. 그 후, 글루타르알데하이드(II 등급, 25% 용액)로 가교결합시키고 48 시간 동안 열 중합시켰다(80℃). 80 mg/ml의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(HFP) 중 콜라겐의 초기 농도로 출발하여 I형 콜라겐 드레싱을 전기방사한 후, 콜라겐:CS:POC 조합과 동일한 전기방사 조건을 이용하는 것도 가능하다.
캐스트 성형 덮개 커버 배합비의 예는 1,8 폴리(옥탄디올)시트레이트(POC), 또는 디올 시트레이트의 다른 조합(예를 들어, 1,6 헥산디올 또는 1,10 데칸디올일 수 있음)을 사용하는 것을 포함한다. 캐스트 성형 덮개 커버(40)를 제조하기 위해, 등몰량의 무수 시트르산 및 선택된 디올을 둥근 바닥 플라스크에서 배합할 수 있다(예를 들어, 시트르산 38.4 g 및 옥탄디올 29.2 g). 이 용액을 용융될 때까지 165℃ 오일조에서 10 분 동안 가열한 후 140℃에서 45 분 동안 가열을 지속할 수 있다. 미반응 단량체가 존재할 수도 있으나 중합체는 이 형태로 사용되어도 좋다. 미반응 단량체를 제거하기 위해, 등몰량의 중합체 및 100% 아세톤을 플라스크에 첨가하여 중합체가 완전히 용해될 때까지 진탕시키고, 그 후 적당한 형상의 몰드에 주입할 수 있다. 실온에서 화학 후드에서 밤새 아세톤을 증발시킬 수 있다. 필름을 80℃에서 36 시간 동안, 그 후 110℃에서 18 시간 동안 중합시킬 수 있다.
대안적으로, 키토산의 덮개 커버(40)를 캐스트 성형하기 위해, 2% 아세트산 수용액을 1% 키토산에 첨가할 수 있다(중량/부피). (예를 들어 400 ㎕의 아세트산을 20 ml의 물에 첨가한 후, 200 mg의 키토산을 첨가할 수 있다). 필름은 이 혼합물을 몰드에 바로 주입하여 용액을 밤새 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 클로로포름에 용해된 폴리 L (락트산) 또는 폴리 D,L(코-글리콜산 락트산)의 캐스트 성형 덮개 커버(40) 또한 상기 용액을 몰드에 주입하여 용매(클로로포름)을 증발시켜 제조할 수 있다.
다공성 물질(10) 및 덮개 커버(40)를 제조하기 위한 또 다른 방법은 열 잉크젯 인쇄 기술을 이용하는 것이다. 콜라겐, 엘라스틴, 히알루론산, 알기네이트 및 폴리락트산/폴리글리콜산 공중합체와 같은 생체혼입성 물질을 인쇄할 수 있다. 예를 들어, I형 콜라겐(미국 미주리주 오웬스빌 소재의 Elastin Products Co. 제품)을 0.05% 아세트산에 용해시킨 후 물에 1 mg/ml로 희석한 것을 인쇄할 수 있으며, 알긴산나트륨(미국 캘리포니아주 산 라파엘 소재의 Dharma Trading Co. 제품)을 물에 1 mg/ml로 희석한 것을 인쇄할 수도 있다. 또한, I형 콜라겐(0.05% 아세트산 중 2.86 mg/ml)과 폴리락트산/폴리글리콜산(미국 네브라스카주 블레어 소재의 PURAC America 제품)(테트라글리콜(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma Aldrich 제품) 중 14.29 mg/ml)의 혼합물을 인쇄할 수 있다. 휴렛 팩커드 660c 프린터의 하드웨어를, 층으로 인쇄할 수 있도록 높이를 조정한 플랫폼에 장착할 수 있다. 하드웨어에는 최소의 변경을 가하며, 소프트웨어는 변경할 필요가 없다.
도 5를 참조하면, 다공성 물질(10)은 층들을 포함할 수 있으며, 이때 손상된 심장 조직에 가장 가까운 층(112)은, 다공성 물질(110)과 손상된 심장 조직(7) 사이의 계면에서, 안으로의 조직 증식이 방지되도록 충분히 작은 기공(예를 들어, 섬유아세포 및 심장 세포의 크기보다 작은 기공 크기)을 포함한다. 그렇지 않으면, 다공성 물질(110)은 손상된 심장 조직(7)에 들러붙어 출혈 또는 외상을 유발하며, 심지어 다공성 물질(110)를 제거할 때 심실벽을 파괴할 가능성도 있다. 또한, 다공성 물질(110) 내로의 조직의 증식은, 다공성 물질(110)이 환자 체내에 남겨질 경우, 심실벽 또는 흉막 조직에 대한 다공성 물질(110)의 계속적인 움직임과 마찰이 생겨 이들 조직을 통한 침식을 초래할 수 있다. 또한, 다공성 물질(110) 내로의 조직의 증식은, 다공성 물질(110)이 환자 체내에 남겨질 경우, 다공성 물질 내에서의 비수축성 흉터 형성 또는 다공성 물질(110) 내에서의 조직의 잠재적 석회화를 초래할 수 있다. 뿐만 아니라, 다공성 물질(10, 110)과 손상된 심장 조직(7) 사이의 계면에서의 기공 크기는, 심장의 생리학적 기능을 방해할 수 있는, 손상된 심장 조직(7)에서의 육아 또는 흉터 조직의 지나친 발생을 방지할 수 있을 정도로 충분히 작을 수 있다. 동시에, 다공성 물질(10, 110)의 기공 크기는 매개인자, 분해 생성물 및 독소와 같은 바람직하지 않은 화합물들이 제거될 수 있도록 알부민 크기의 단백질이 통과하여 이동할 수 있을 정도로 충분히 클 수 있다.
그러나, 다공성 물질(10, 110)은 다공성 물질(10, 110)의 안쪽에 또는 심장 조직(7)과 접촉하지 않는 다공성 물질(10)의 임의의 다른 위치에서 더 큰(예를 들어, 섬유아세포 및 심장 세포의 크기보다 큰) 기공 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 다공성 물질(110)은, 심장 조직(7)에 배치하기 위한, 안으로의 조직의 증식을 막을 수 있을 정도로 충분히 작은 기공 크기를 갖는 비내증식 층(112)을 갖는 다층 구조를 포함할 수 있고, 비교적 더 큰 기공 크기를 가지며 비내증식 층(112)과 접촉하는 상이한 물질로 이루어진 추가의 층(114)을 가질 수 있다.
대안적으로, 도 6에 도시된 바와 같이, 다공성 물질(210)은 조성 및/또는 모폴로지에 있어서 균질성일 수 있다. 손상된 심장 조직과의 계면으로부터 떨어진 위치에서, 상기 다공성 물질(210)은, 심장 파괴가 발생한 부위에서의 육아 조직의 촉진과 같은, 손상된 심장 조직 주위 영역의 다른 조직에서의 육아 조직 형성을 촉진할 수 있을 정도로 충분히 큰 기공 크기를 가질 수 있다. 또한, 다공성 물질(210)은, 다공성 물질(210)의 하나 이상의 면 또는 표면이 밀봉된 표면(212)을 통한 부압의 전달을 막을 수 있도록 밀봉되어야 하는 한편, 이와 동시에 부압이 전달될 수 있는 하나 이상의 표면(214)을 가져야 한다. 다공성 물질(210)의 이러한 구성은 다공성 물질(210)의 한 면 상의 조직을, 다른 면 상의 조직은 치료하지 않으면서 차등적으로 치료할 수 있다. 예를 들어, 손상된 심장 조직을 다공성 물질(210)의 한 면(214) 상의 비밀봉 계면으로 치료할 수 있다.
그 밖에도, 다공성 물질(10)은, 다공성 물질(10)이 동소에 있는 상태로 MRI를 수행할 수 있도록 비금속 물질을 포함할 수 있다. 다공성 물질(10)은 또한 심장 기능을 방해하지 않을 정도로 충분히 유연성이 있는 물질을 포함할 수 있다. 이와 동시에, 다공성 물질(10)은, 다공성 물질(10)이, 심장 기능을 방해할 수 있는 심장 조직(6, 7)의 당김 또는 뒤틀림을 발생시킬 정도로 크게 붕괴되지 않도록 충분히 경질이어야 한다.
도 7을 참조하면, 손상된 심장 조직(7)에 분배하기 위해 다공성 물질(10)에 부압을 전달하기 위해, 튜브(20)가 튜브(20)의 원위 말단(22)에서 다공성 물질(10)과 직접 또는 간접적으로 기체 연통하도록 연결될 수 있다. 예를 들어, 튜브(20)의 원위 말단(22)이 다공성 물질(10)에 매립되거나, 다공성 물질(10) 위에 배치될 수 있다. 튜브(20)의 원위 말단(22)은 또한 부압을 다공성 물질(10) 및 손상된 심장 조직(7)에 전달하는 것을 보조하기 위해 하나 이상의 천공(23)을 포함할 수 있다. 상기 튜브(20)는, 튜브(20) 주위에 밀봉부를 형성하는 것을 보조하기 위한 봉합사(8)에 의해 튜브(20) 주위에 고정될 수 있는 피부(1) 및 피하 조직(2)의 개구를 통해 연장될 수 있다. 튜브(20)의 근위 말단(24)은, 튜브(20)를 통해 다공성 물질(10) 및 손상된 심장 조직(7)으로 전달되는 부압을 제공하기 위해 진공원(30)(예를 들어, The V.A.C., Model 30015B, 미국 텍사스주 산 안토니오 소재의 Kinetic Concepts, Inc. 제품)에 작동 가능하게 연결될 수 있다.
진공원(30)은 부압 생성을 조절하기 위한 제어기(32)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 진공원(30)은 부압을 연속적으로 또는 간헐적으로 생성하도록 구성될 수 있으며; 예를 들어, 진공원(30)은 부압 생성 및 비생성의 교대 기간을 제공하도록 주기적으로 온/오프될 수 있다. 생성과 비생성 사이의 듀티 사이클(duty cycle)은 1:10(온/오프)∼10:1(온/오프)일 수 있다. 또한, 사인파와 같은 주기적 또는 순환적 파형으로 간헐적 부압을 가할 수 있고, 또는 심박수 등 생리학적 상태를 더 모방하도록 초기 치료 후 간헐적 부압을 주기적으로 가할 수 있다. 또한, 손상된 심장 조직(7)에서의 압력을 모니터링하여 측정한 대로 필요에 따라 부압을 주기적으로 온/오프할 수 있다. 일반적으로, 진공원(30)은, 부압이 손상된 심장 조직(7) 내에서의 모세혈관 및 소혈관의 수축 또는 울혈(충혈)로 인한 국소 혈류의 감소를 초래하거나 또는 다른 방식으로 손상된 심장 조직(7)에 해를 끼지는 기회를 최소화하기 위해, 대기압과 대기압보다 200 mm Hg 낮은 압력 사이의 부압을 전달하도록 구성될 수 있다. 이러한 부압의 적용은 손상된 심장 조직(7)으로부터 부종을 제거하는 작용을 하며, 이로써 회복 및 생존 가능성을 증가시키기 위한 심장 기능을 생리학적으로 더 보존된 상태로 보존할 수 있다.
도 10을 참조하면, 커버(50)와 튜브(20) 사이의 공동 작용에 의해 커버(50) 아래에 부압을 전달할 수 있다. 구체적으로, 연질 덮개 커버(40)(또는 자착식 연질 덮개 커버(50))는, 튜브(20)와 손상된 심장 조직 위의 연질 덮개 커버(40) 아래 공간 사이의 기체 연통이 가능하도록, 튜브(20)의 원위 말단(22)을 통한 천공(52)을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한, 예를 들어 도 1∼4에 예시된 장치에 의해 부압을 이용하여 손상된 심장 조직을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 이 방법은 다공성 물질(10)의 하나 이상의 기공과 손상된 심장 조직(7) 사이에 기체 연통을 제공하도록 손상된 심장 조직(7)에 근접하게 다공성 물질(10)을 배치하는 것을 포함할 수 있다. 상기 다공성 물질(10)은, 손상된 심장 조직(7)에서 부압을 유지하기 위한 손상된 심장 조직(7) 주위 영역을 제공하기 위해 손상된 심장 조직(7)에 근접하게 동소에서 밀봉될 수 있다. 이러한 점에서, 근육(3) 및 뼈(4)를 다공성 물질(10)의 위로 느슨하게 재접근시킬 수 있으며, 이때 피부(1) 및 피하 조직(2)을 통해 튜브(20)가 빠져 나오고, 피부(1) 및 피하 조직(2)은 봉합된다. 기밀 밀봉을 촉진하기 위해, 경우에 따라 추가의 기밀 드레싱을 봉합부 위에 배치할 수 있다. 다공성 물질(10)은 손상된 심장 조직(7)에서 부압을 생성하기 위한 진공원(30)과 작동 가능하게 연결될 수 있으며, 진공원(30)은 손상된 심장 조직(7)에서 부압을 제공하도록 작동될 수 있다. 예를 들어, 부압은 대기압보다 약 25∼125 mm Hg 낮은 압력으로 유지될 수 있다. 부압은 손상된 심장 조직(7)에서 부종을 감소시키기에 충분한 시간 동안 손상된 심장 조직(7)에서 유지될 수 있다. 또한, 부압은 손상된 심장 조직(7)이 부종 및 염증성 매개인자 또는 증폭인자의 치유 및 감소 단계에 도달하게 하기에 충분한 시간 동안 손상된 심장 조직(7)에서 유지될 수 있다. 이 방법은 2 시간 이상 동안 이용되거나 또는 며칠 동안 이용될 수 있다. 진공 치료 종료 시, 봉합사(8)를 제거하고, 피부(1), 피하 조직(2), 근육(3) 및 뼈(4)를 재개방할 수 있다. 그 후, 다공성 물질(10)을 제거하고, 피부(1), 피하 조직(2) 및/또는 근육(3) 재봉합하여 닫을 수 있다.
이 방법은 또한 생체혼입성 커버(40, 50)와 같은 덮개 커버(40, 50)를 손상된 심장 조직(7) 위에 배치하여, 손상된 심장 조직(7)에서 부압을 유지하기 위해 손상된 심장 조직(7)에 인접한 조직에 덮개 커버(40, 50)를 밀봉하는 단계를 포함할 수 있다. 손상된 심장 조직(7) 주변 조직에 덮개 커버(40, 50)를 밀봉하는 단계는 손상된 심장 조직(7) 주변 조직에 덮개 커버(40, 50)를 접착 밀봉하여 부착시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 덮개 커버(50)는 손상된 심장 조직(7) 위에 배치될 수 있는 자착식 시트(5)의 형태로 제공될 수 있다. 이 경우, 덮개 커버(50)를 밀봉하는 단계는 덮개 커버(50)와 손상된 심장 조직(7) 주변 비손상 심장 조직(6) 사이에 밀봉부가 형성되도록 손상된 심장 조직(7) 주변 비손상 심장 조직(6)에 자착식 덮개 커버(50)를 접착 밀봉하여 부착시키는 것을 포함할 수 있다. 또한, 다공성 물질(10)과 기체 연통하도록 진공원(30)을 작동 가능하게 연결하는 단계는 커버(140)의 진공 포트(42)에 부착되는 튜브(20)에 진공원(30)을 연결하는 것을 포함할 수 있다(도 11).
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 장치 및 방법은, 손상 조직 및 장기 이외에도, 이병 또는 손상 장기의 크기 및 기능을 증대시키기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 기능성 신장(301)을 1개만 갖는 환자에게서 관찰되는 것과 같은 나머지 신장(301)의 크기 증가와 같이, 기능이 불완전한 신장의 크기를, 총 여과능을 정상 수준으로 회복시키기에 충분한 크기로 증가시킬 수 있다(도 12∼14). 이러한 경우, 혈관경을 위한 개구(305)를 갖는 경질 또는 반경질 바이밸브 인클로저(304)를 신장(301) 주위에 배치할 수 있다. 바이밸브 인클로저(304)가 닫힐 경우, 2개의 반부가 만나는 부위는 기밀 밀봉을 형성한다. 혈관경은 상기 개구(305)를 통해 들어가고(동맥(302)) 빠져 나온다(정맥(303)). 기밀 밀봉을 형성하기 위해 개구(305) 부위에서 동맥(302) 및 정맥(303) 주위에 피브린 글루(306) 또는 다른 생체적합성 실런트를 배치할 수 있다. 인클로저(304)는 제2의 개구(305) 또는 니플(308)을 포함할 수 있다. 튜브(309)는 제2의 개구(305)를 통해 삽입되거나 니플(308)에 부착될 수 있다. 튜브(309)는 피부를 통해 빠져 나와 수집 용기에 연결된 뒤 진공원에 연결될 수 있다. 125 mm Hg까지의 부압의 제어된 진공이 5 분 이하의 "온" 타임과 10 분 이하의 "오프" 타임으로 간헐적으로 적용될 수 있다. 대안적으로, 진공은 사인파와 같이 주기적 또는 순환적으로 적용될 수 있으며, 이때 적용된 하한값(대기압에 가장 가까운 값)의 절대값은 혈액이 치료된 장기로부터 유출되도록 하는 확장기 혈압보다 작다. 적용된 진공이 확장기 혈압보다 큰(절대값으로) 시간은 5 분 이하일 수 있으며, 적용된 진공이 확장기 혈압보다 작은(절대값으로) 시간은 10 분 이하일 수 있다. 이 기법을, 치료된 장기가 원하는 수준의 기능에 도달하거나 용기를 채울 때까지 지속한다. 또 다른 예로서, 상기 장치와 기법은 간엽에, 또는 췌장의 크기를 증가시키기 위해 유사하게 사용될 수 있다.
[실시예]
실시예 1
돼지 심장은 우관상동맥과 좌관상동맥으로 이루어진 주맥관구조를 갖는 인간의 것과 유사한 해부학적 구조를 갖는다. 좌주관상동맥은 회선관상동맥 및 좌전하방(LAD) 관상동맥으로 분할된다. LAD는 전중격을 따라 내려가서 사선 분지를 갖는 좌심실의 전방부를 관류시킨다. 이 연구를 위해, 심장의 전방부에 허혈 부위를 생성하기 위해 LSD의 2∼3개의 사선 분지를 일시적으로 결찰시킨 것을 포함하는 돼지 허혈-재관류 모델을 사용하였다. 이들 관상동맥을 75 분 동안 막았다가, 허혈/재관류 손상이 발생하도록 3 시간 동안 재관류시켰다. 임상적으로 관련된 치료창을 모의하기 위해 실험의 재관류 단계 동안에만 부압 치료를 행하였다.
연구를 시작하기 위해, 동물을 진정시켜 수술실로 옮겼다. 제1 군의 13 마리 동물은 개흉술을 통해 심장을 노출시켰으며, 나머지 군의 모든 동물들은 흉골절개술을 통해 심장을 노출시켰다. 심장의 전방부에 허혈 부위를 생성하기 위해 LAD의 2∼3개 사선 분지를 결찰시켰다(봉합사로 막았다). 이들 관상동맥을 75 분 동안 막았다가, 재관류 손상이 발생하도록 3 시간 동안 재관류시켰다. 임상적으로 관련된 치료창을 모의하기 위해 실험의 재관류 단계 동안에만 부압 치료를 행하였다. 이 연구의 제1 군 13 마리 동물 중에서 5 마리를 대조군 동물로 하였다.
연구 디자인의 정당성을 입증하기 위해 대조군 동물을 성공적으로 완성한 후, 이후의 성공적인(흉골절개술) 동물 5 마리에 대해 재관류 시기 중 3 시간 동안 심장의 허혈 부위에 대한 부압 요법 치료를 실시하였다. 제1 군의 성공적으로 치료된 5 마리 동물의 경우, 진공 드레싱이 약 1 mm 두께로 절단되어 허혈 부위에 맞도록 손질된 폴리비닐 알코올 다공성 물질(Versafoam, 미국 텍사스주 안토니오 소재의 KCI 제품)의 사용을 포함하였다. 배출 튜브는 다공성 물질로 슬릿 컷(slit cut)으로 매립되거나(2 마리 동물), 다공성 물질의 외부 표면에 봉합되었다(3 마리 동물). 그 후, 생물 유래의 덮개 커버로 진공 드레싱을 커버하였다. 이들 생물학적 커버는 다음을 포함하였다: EㆍZ DERM™(비천공 돼지 생합성 상처 드레싱, 미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 Brennen Medical 제품)으로 치료된 동물 1 마리; 소 심막으로 치료된 동물 1 마리; 및 AlloDerm®(인간 피부)(LifeCell)으로 치료된 동물 3 마리. 덮개 커버를 이하의 3 가지 수단, 즉, 봉합, 피브린 글루 및 진공 드레싱의 주변부 주위의 커버 물질의 비교적 큰 "에이프런(apron)"으로 인한 자가 실링으로 심장에 부착하였다. 배출 튜브는 덮개 커버의 "에이프런" 가장자리 아래로부터 빠져 나왔다. 피브린 글루는 봉합과 함께, 또, 자가 실링 적용을 위한 스팟 실링(배출 튜브가 빠져 나오는 주름 부위 등에서)과 함께 이용하였다. 그 후, The V.A.C.(모델 30015B, 미국 텍사스주 산 안토니오 소재의 Kinetic Concepts, Inc. 제품)을 이용하여 재관류 기간 중 3 시간 동안 125 mm Hg의 부압(즉, 대기압보다 125 mm Hg 낮은 압력)을 적용하였다.
허혈/재관류의 영향을 측정하기 위해, 3 시간의 재관류 기간 종료 시 봉합부를 재결찰하였다. 우심방에 청색 염료(페이턴트 블루, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich Inc. 제품)를 주사하였다. 이는 정상적으로 관류된 심장 부위를 염색시켰다. 심장의 나머지 부분으로부터 좌심실을 절개해서 칭량하였다(표에서 "LV"). 좌심실로부터 허혈 부위(비청색 부위)를 추가로 절개하였다. 그 후, 좌심실의 청색 부위를 칭량하였다(표에서 "청색"). 그 후, 허혈 부위(비청색 조직)를 생세포를 붉게 염색하는 염료(2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich Inc. 제품)로 염색하였다. 창백한 죽은 조직 부위(표에서 "괴사 부위 - AN")는 남겨둔 채 허혈 부위로부터 적색 영역을 절개하여 칭량하고(표에서 "적색"), 상기 창백한 조직 샘플을 칭량하였다(표에서 "창백"). 적색 부위와 창백 부위를 합한 부위가 위험 부위를 구성한다(표에서 "AAR"). AN/AAR이 경색의 크기(허혈/재관류 기간 중에 죽은 조직의 비율(%))이다.
대조군 동물 5 마리에 대한 결과는 다음과 같았다:
처리된 동물 5 마리에 대한 결과는 다음과 같았다:
따라서, 대조군 동물 및 처리된 동물에 대한 경색의 평균 크기(AN/AAR; 허혈/재관류 기간 중에 죽은 조직의 비율(%))은 다음과 같았다:
대조군 26.43±2.12% (평균±SEM) (n=5)
처리 11.87±1.24% (평균±SEM) (n=5),
경색 크기에 대해서는 p<0.001, 위험 부위에 대해서는 p<0.625의 T 검정 결과
실시예 2
상기 실시예 1로부터의 초기 대조군 동물과 비교하기 위해 치료를 위해 50 mm Hg 진공을 이용하여 또 다른 실험을 수행하였다. 이 실험의 수술 기법은 실시예 1에서 이용된 것과 유사하였다. 이들 동물을 진정시켜 수술 준비를 하였다. 정중 흉골절개술을 통해 심장을 노출시켰다. 좌전하행동맥의 분지를 75 분 동안 결찰시켰다. 허혈 부위 위에 폴리비닐 알코올 발포체 진공 드레싱을 배치하고 진공 드레싱 위에 AlloDerm® 커버를 배치하여 봉합사와 피브린 글루의 조합으로 밀봉 고정하였다. 50 mm Hg의 부압을 3 시간 동안 적용하였다. 이 기간 종료 시, 심장을 위험 부위에 대해 염색해서 제거한 후 괴사 부위에 대해 역염색하였다. 이들 50 mm Hg 부압 치료 동물 5 마리에 대한 경색 크기 결과는 대조군 동물의 것보다 유의적으로 더 작았다(p<0.001). 50 mm Hg 치료 동물에 대한 경색 크기는 125 mm Hg 치료 동물에 대한 경색 크기보다 더 작았으나, 유의적으로 작은 것은 아니었다.
이러한 실험 진행 과정에서 3개 그룹 모두(대조군, -125 mm Hg, -50 mm Hg)에 있어서의 동물의 평균 동맥압 및 심박수는 유사하였다.
15 마이크론의 중성자 활성화 미소구(미국 매사추세츠주 워세스터 소재의 BioPAL, Inc. 제품)를 기저선, 허혈 말기, 30 분 재관류 및 180 분 재관류(실험 종료 시)에 좌심방에 주사하였다. 대퇴동맥으로부터 동맥혈 참조 샘플을 동시에 분당 7 ml의 속도로 90 초 동안 채취하였다. 경색 크기 측정 후, 비허혈(청색 조직), 허혈 비괴사(적색 조직) 및 허혈 괴사 부위(창백 조직)로부터의 조직 샘플을 수집하여 혈류 분석을 위해 제조업자(미국 매사추세츠주 워체스트 소재의 BioPAL, Inc.)에게 보냈다. 혈류는 [(FR×CPMT)/CPMR/조직 중량(g), 여기서, FR은 참조 샘플 유속(7 ml/min), CPMT는 조직 샘플에서의 분당 카운트, CPMR은 참조 혈액 샘플에서의 분당 카운트임]로서 계산된다. 혈류는 ml/min/g 조직으로서 기록된다.
혈류 분석은 치료된 양 그룹이 3개 영역 모두에서 유사한 기저선 혈류를 나타내었음을 보여준다. 정상적으로 관류된 비허혈 영역에서는, 실험 전반에 걸쳐 혈류가 비교적 일정하게 유지되었으며, 그룹 또는 시간과 관련하여 유의적인 차이는 없었다(표 3). 허혈 비괴사 영역(적색)과 허혈 괴사 영역(창백)에서, 허혈은 3개 그룹 모두에서 동등한, 거의 완전한 혈류 소실을 특징적으로 나타내었다. 이들 영역은 또한 정상적인 반응 충혈(재관류 후 30 분)을 나타내었고, 3 시간 동안의 재관류가 끝날 때 즈음 거의 기저선 혈류 수준으로 회복된 혈류를 나타내었다(표 4).
실시예 3
재흡수성 진공 드레싱 및 덮개 커버를 조사하기 위해 후속 연구를 수행하였다. 동물 1 마리를 진정시키고, 기재된 바와 같이 수술 준비를 하고, 정중 흉골절개술을 통해 심장을 노출시켰다. LAD의 분지를 90 분 동안 결찰시켰다. 드레싱은 동결건조에 의해 제조하였다. 키토산 용액(2% 아세트산 중 1.33% 중량/부피, 총 부피 20 ml)을 적당한 크기의 몰드에 주입하였다. 이 용액을 -70℃에서 2 시간 동안 동결시킨 후, 동결건조기에 넣어 24 시간 동안 동결건조시켰다. 이 드레싱을 2.5% 글루타르알데하이드 증기로 12 시간 동안 가교결합시켜 다공성 물질을 얻었다. 덮개 커버는 I형 콜라겐과 폴리 1,8-옥탄디올 시트레이트(POC)(80%:20% 중량/중량)의 전기방사 혼합물이었다. 용액 농도는 헥사플루오로-20-프로판올(HFIP)에 용해된 15%였으며, 총 부피는 9.5 ml였다. 이 용액을 3 ml/hr의 유속으로 18 게이지 니들을 통해 시린지로부터 배출시켰다. 전압은 25 KV였고, 작동 거리는 25 cm였다. 그 후, 필름을 80℃에서 48 시간 동안 열 중합시키고 2.5% 글루타르알데하이드 증기로 24 시간 동안 가교결합시켰다. 덮개 커버는 실험 기간 동안 진공을 유지할 수 있었다. 그러나, 진공 드레싱은 진공 아래 물질의 붕괴 및 흐름으로 인하여 드레싱 전체에 균등하게 진공을 분배하지 못했다.
실시예 4
덮개 커버의 변동성을 조사하기 위해 추가 연구를 수행하였다. 동물 3 마리를 진정시키고, 정중 흉골절개술을 통해 심장을 노출시켰다. 이 물질 연구에서 경색은 발생시키지 않았다. 덮개 커버는 실시예 3과 유사하게 제조하되, 단, 전압, 유속 및 가교결합을 위한 글루타르알데하이드 증기 농도에 있어서의 변화를 비롯한 변동을 주었다. 이들 동물에 대해서는, 다공성 물질 진공 드레싱은 HFIP 8.5 ml 중 80% I형 콜라겐/20% POC의 용액(총 농도 12%)으로부터 형성하였다. 유속은 2 ml/hr이었고, 액은 작동 거리 25 cm, 전압 35 KV로 18 게이지 니들을 통해 배출시켰다. 필름을 80℃에서 48 시간 동안 열 중합시키고 5% 글루타르알데하이드 증기로 24 시간 동안 가교결합시켰다. 배출 튜브는 얇은 폴리비닐 알코올 드레싱에 봉합하였다. 이 드레싱을 좌심실 일부 위에 배치하여 2∼4 봉합사로 고정시켰다. 덮개 커버를 드레싱 위에 배치하고, 진공 밀봉이 확실히 되도록 덮개 커버 가장자리 주위에 피브린 글루를 발랐다. 드레싱에 50 mm Hg를 지속적으로 적용하였다. 동물 2 마리에 대해, 약 2.5 시간 후 약간의 공기 누출이 발생하였고, 누출 원인을 면밀히 찾아 보았으나 확인되지 않았다. 누출 원인은 덮개 커버의 주름 부위, 덮개 커버에 구멍을 뚫을 수 있는 봉합 물질의 끝부분, 심장막 주머니에 모인 액이 심장 조직의 커버를 들어 올려서 "떠오른" 일부 부분 등에 있을 수 있다. 세번째 동물의 경우, 연구 기간 동안 부압을 유지하였다(4 시간의 부압 적용).
실시예 5
드레싱을 조사하기 위해 동물 2 마리를 이용하였다. 상기에서 이용된 것과 유사한 수술 기법을 이용하였다. 이들 동물을 진정시켜 수술 준비를 하고 정중 흉골절개술을 통해 심장을 노출시켰다. 좌전하행동맥의 분지를 75 분 동안 결찰시켰다. 드레싱은 폴리카프로락톤(PCL)을 캐스트 성형하여 제조하였다. 폴리카프로락톤을 염화나트륨과 혼합하여(카프로락톤 1 부 대 염화나트륨 10 부), 성분들을 용해시킬 수 있는 충분한 양의 클로로포름에 넣었다. 용액 8 ml를 적당한 크기와 형상의 용기에 주입하여 12 시간 동안 건조시켰다. 그 후, 염화나트륨을 물에서 12 시간 동안 침출시켰다. 드레싱을 허혈 부위 크기로 절단하였다. 배출 튜브를 드레싱에 봉합하고 드레싱을 허혈 부위 위에 배치하여 고정하였다. 75 분의 허혈 종료 시, 조직을 재관류하였다. 드레싱을 AlloDerm®으로 덮고, 피브린 글루를 AlloDerm® 가장자리 주위에 배치하였다. 50 mm Hg 진공을 3 시간 동안 적용하였다. 이 시간이 지나면, 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 심장을 위험 부위에 대해 염색하고 괴사 부위에 대해 역염색하였다. 첫번째 동물의 경우, 위험 부위(허혈 부위, AAR)가 좌심실(LV)의 7.9%로 매우 작았다. 경색 크기(괴사 부위를 위험 부위로 나눈 비율(AN/AAR×100%))는 위험 부위의 2.6%로 매우 작았다. 두번째 동물의 경우, 위험 부위가 14.3%(AAR/LV), 경색 크기(AN/AAR)가 11.52%로 더 컸다.
당업자에게는 본 명세서로부터 본 발명의 이와 같은 이점과 다른 이점이 명백할 것이다. 따라서, 당업자라면 본 발명의 넓은 발명 개념으로부터 벗어남이 없이 상기에 기재된 실시형태에 변경 또는 수정이 이루어질 수 있음을 알 것이다. 그러므로, 본 발명은 본원에 기재된 특정 실시형태에 한정되는 것이 아니라, 특허청구범위에 개시된 본 발명의 범위 및 사상 내에 있는 모든 변경 및 수정을 포함하는 것임이 이해되어야 한다.
Claims (102)
- i. 다공성 물질의 하나 이상의 기공과 손상된 심장 조직 사이에 기체 연통을 제공하도록 다공성 물질을 손상된 심장 조직에 근접하게 배치하는 단계로서, 상기 다공성 물질은 전기방사 물질, 캐스트 성형 물질, 연속 기포 발포체 및 인쇄물 중 하나 이상을 포함하는 것인 단계;
ii. 손상된 심장 조직에서 부압을 유지하기 위한 손상된 심장 조직 주위 영역을 제공하기 위해 손상된 심장 조직 위에 동소에서 다공성 물질을 밀봉하는 단계;
iii. 손상된 심장 조직에서 부압을 생성하기 위해 다공성 물질과 기체 연통하도록 진공원을 작동 가능하게 연결하는 단계; 및
iv. 손상된 심장 조직에서 부압을 제공하도록 상기 진공원을 작동시키는 단계
를 포함하는, 부압을 이용한 손상된 심장 조직의 치료 방법. - 제1항에 있어서, 상기 다공성 물질이 생체혼입성 물질을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제2항에 있어서, 드레싱의 생체혼입률이 드레싱의 중심부보다 드레싱의 주변부에서 더 높은 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 폴리에틸렌, 폴리우레탄 및/또는 폴리에스테르 물질을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 물질을 손상된 심장 조직에 근접하게 배치하는 단계는 폴리비닐 알코올 발포체를 손상된 심장 조직과 직접 접촉하도록 배치하는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
- i. 다공성 물질의 하나 이상의 기공과 손상된 심장 조직 사이에 기체 연통을 제공하도록 다공성 생체혼입성 물질을 손상된 심장 조직에 근접하게 배치하는 단계;
ii. 손상된 심장 조직에서 부압을 유지하기 위한 손상된 심장 조직 주위 영역을 제공하기 위해 손상된 심장 조직 위에 동소에서 다공성 물질을 밀봉하는 단계;
iii. 손상된 심장 조직에서 부압을 생성하기 위해 다공성 물질과 기체 연통하도록 진공원을 작동 가능하게 연결하는 단계; 및
iv. 손상된 심장 조직에서 부압을 제공하도록 상기 진공원을 작동시키는 단계
를 포함하는, 부압을 이용한 손상된 심장 조직의 치료 방법. - 제6항에 있어서, 드레싱의 생체혼입률이 드레싱의 중심부보다 드레싱의 주변부에서 더 높은 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 심근 세포, 말초 근육 세포 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 진공원을 작동 가능하게 연결하는 단계는 진공원과 다공성 물질 사이에 튜브를 연결하는 것을 포함하고, 상기 튜브는 다공성 물질과 접촉하는 원위 말단을 갖는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 물질을 손상된 심장 조직에 근접하게 배치하는 단계는 다공성 물질을 손상된 심장 조직과 직접 접촉하도록 배치하는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 연속 기포 발포체를 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 물질을 손상된 심장 조직에 근접하게 배치하는 단계는 다공성 물질과 손상된 심장 조직 사이에 다공성 중간 물질을 배치함으로써 다공성 물질을 손상된 심장 조직과 간접 접촉하도록 배치하는 것을 포함하고, 상기 다공성 중간 물질은 다공성 물질과 손상된 심장 조직 둘 다에 접촉하도록 배치되는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 동소에서 다공성 물질을 밀봉하는 단계는 손상된 심장 조직 위에 커버를 배치하고 손상된 심장 조직에서 부압을 유지하기 위해 손상된 심장 조직에 인접한 심장 조직에 상기 커버를 밀봉하는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 커버는 진공원으로부터 부압을 수용하기 위한 진공 포트를 포함하고, 진공원을 다공성 물질과 기체 연통하도록 작동 가능하게 연결하는 단계는 진공원을 진공 포트에 연결하는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 손상된 심장 조직 주변 조직에 커버를 밀봉하는 단계는 커버를 손상된 심장 조직 주변 심장 조직에 접착 밀봉하여 부착시키는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 커버를 배치하는 단계는 자착식 시트를 손상된 심장 조직 위에 배치하는 것을 포함하고, 커버를 밀봉하는 단계는 시트와 주변 심장 조직 사이에 밀봉부가 형성되도록 자착식 시트를 손상된 심장 조직 주변 심장 조직에 접착 밀봉하여 부착시키는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 커버를 배치하는 단계는 생체혼입성 커버를 손상된 심장 조직 위에 배치하는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 전기방사 물질을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 캐스트 성형 물질을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 콜라겐을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 디올 시트레이트를 포함하는 것인 치료 방법.
- 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 폴리 1,8-옥탄디올 시트레이트를 포함하는 것인 치료 방법.
- 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 키토산을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 폴리락트산을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 손상된 심장 조직에서 부종을 감소시키기에 충분한 시간 동안 손상된 심장 조직에서 부압을 유지하는 것을 포함하는 치료 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 손상된 심장 조직에서 염증 반응 및 병리생리학적 반응을 증대시키는 매개인자, 분해 생성물 및/또는 독소를 감소시키기에 충분한 시간 동안 손상된 심장 조직에서 부압을 유지하는 것을 포함하는 치료 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 손상된 심장 조직에서 대기압보다 약 25 mm Hg 낮은 부압을 유지하는 것을 포함하는 치료 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 손상된 심장 조직에서 대기압보다 약 25 내지 125 mm Hg 낮은 부압을 유지하는 것을 포함하는 치료 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 물질을 배치하는 단계는 안으로의 조직의 내증식을 방지할 수 있을 정도로 충분히 작은 기공을 갖는 다공성 물질을 배치하는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 물질을 배치하는 단계는 섬유아세포의 크기보다 작은 기공 크기를 갖는 다공성 물질을 배치하는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 콜라겐을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 키토산을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 폴리카프로락톤을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 폴리글리콜산 및/또는 폴리락트산을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 다공성 연속 기포 콜라겐 물질을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 다공성 합성 중합체 물질을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 다공성 시트 및 연질 시트형 메쉬 중 하나 이상을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 2개 이상의 층을 포함하고, 손상된 심장 조직에 가장 가까운 층은, 다공성 물질과 손상된 심장 조직 사이의 계면에서, 안으로의 조직의 증식을 방지할 수 있을 정도로 충분히 작은 기공을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질은 손상된 심장 조직 주변 공간의 다른 조직에서 육아 조직의 형성을 촉진할 수 있을 정도로 충분히 큰 기공 크기를 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질은, 다공성 물질과 손상된 심장 조직 사이의 계면에서, 안으로의 조직의 증식을 방지할 수 있을 정도로 충분히 작은 기공을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질은 바람직하지 않은 화합물이 제거될 수 있도록 알부민 크기의 단백질이 통과하여 이동할 수 있을 정도로 충분히 큰 기공 크기를 포함하는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질은 한 표면을 제외한 모든 표면에서 부압의 전달이 방지되도록 밀봉되는 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 말초 근육 세포를 손상된 심장 조직에 주입하는 것을 포함하는 치료 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 심근 세포를 손상된 심장 조직에 주입하는 것을 포함하는 치료 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 다능성 전구 세포를 손상된 심장 조직에 주입하는 것을 포함하는 치료 방법.
- 다공성 물질의 하나 이상의 기공과 치료하고자 하는 심장 조직 사이에 기체 연통이 가능하도록 구성된 기공 구조를 가지며, 전기방사 물질, 캐스트 성형 물질 및 인쇄물 중 하나 이상을 포함하는, 손상된 심장 조직을 치료하기 위한 다공성 물질; 및
치료하고자 하는 심장 조직에 부압을 분배하기 위해 다공성 물질과 기체 연통하도록 배치된 부압 생성용 진공원
을 포함하는, 손상된 심장 조직을 치료하기 위한 장치. - 제46항에 있어서, 상기 다공성 물질이 생체혼입성 물질을 포함하는 것인 장치.
- 제47항에 있어서, 드레싱의 생체혼입률이 드레싱의 중심부보다 드레싱의 주변부에서 더 높은 것인 장치.
- 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 폴리에틸렌, 폴리우레탄 및/또는 폴리에스테르 물질을 포함하는 것인 장치.
- 다공성 생체혼입성 물질의 하나 이상의 기공과 치료하고자 하는 심장 조직 사이에 기체 연통이 가능하도록 구성된 기공 구조를 갖는, 손상된 심장 조직을 치료하기 위한 다공성 생체혼입성 물질; 및
치료하고자 하는 심장 조직에 부압을 분배하기 위해 다공성 물질과 기체 연통하도록 배치된 부압 생성용 진공원
을 포함하는, 손상된 심장 조직 치료용 장치. - 제50항에 있어서, 상기 다공성 물질이 연속 기포 발포체를 포함하는 것인 장치.
- 제50항 또는 제51항에 있어서, 드레싱의 생체혼입률이 드레싱의 중심부보다 드레싱의 주변부에서 더 높은 것인 장치.
- 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 심근 세포, 말초 근육 세포 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 손상된 심장 조직과 접촉하는 다공성 중간 물질을 포함하며, 상기 다공성 중간 물질은 다공성 물질 아래에서 다공성 물질과 접촉하도록 배치되는 것인 장치.
- 제46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 손상된 심장 조직에서 부압을 유지하기 위해 손상된 심장 조직에 인접한 심장 조직과의 밀봉 계합을 위해 손상된 심장 조직 위에 배치되는 커버를 포함하는 장치.
- 제55항에 있어서, 상기 커버가 진공원으로부터 부압을 수용하기 위해 진공원과 기체 연통하도록 배치되는 진공 포트를 포함하는 것인 장치.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 커버가 이 커버를 손상된 심장 조직 주변 심장 조직에 부착시켜 밀봉하기 위한 접착식 실링을 포함하는 것인 장치.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 자착식 시트를 포함하는 것인 장치.
- 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 생체혼입성 물질을 포함하는 것인 장치.
- 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 전기방사 물질을 포함하는 것인 장치.
- 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 캐스트 성형 물질을 포함하는 것인 장치.
- 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 전기방사 물질을 포함하는 것인 장치.
- 제55항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 캐스트 성형 물질을 포함하는 것인 장치.
- 제55항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 콜라겐을 포함하는 것인 장치.
- 제55항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 디올 시트레이트를 포함하는 것인 장치.
- 제55항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 폴리 1,8-옥탄디올 시트레이트를 포함하는 것인 장치.
- 제55항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 키토산을 포함하는 것인 장치.
- 제55항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 폴리락트산을 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진공원이 손상된 심장 조직에서 대기압보다 약 50 mm Hg 낮은 부압을 유지하도록 구성되는 것인 장치.
- 제46항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진공원이 손상된 심장 조직에서 대기압보다 약 50∼125 mm Hg 낮은 부압을 유지하도록 구성되는 것인 장치.
- 제46항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 안으로의 조직의 내증식을 방지할 수 있을 정도로 충분히 작은 기공을 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 섬유아세포의 크기보다 작은 기공 크기를 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 콜라겐을 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 키토산을 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 폴리카프로락톤을 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 폴리글리콜산 및/또는 폴리락트산을 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 다공성 연속 기포 콜라겐 물질을 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 다공성 합성 중합체 물질을 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질이 다공성 시트 및 연질 시트형 메쉬 중 하나 이상을 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질은 2개 이상의 층을 포함하고, 손상된 심장 조직에 가장 가까운 층은, 다공성 물질과 손상된 심장 조직 사이의 계면에서, 안으로의 조직의 증식을 방지할 수 있을 정도로 충분히 작은 기공을 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질은 다공성 물질의 선택된 표면에서 육아 조직의 형성을 촉진할 수 있을 정도로 충분히 큰 기공 크기를 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질은, 손상된 심장 조직에 근접하게 배치되는 다공성 물질의 표면에서, 안으로의 조직의 증식을 방지할 수 있을 정도로 충분히 작은 기공을 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질은 바람직하지 않은 화합물이 제거될 수 있도록 알부민 크기의 단백질이 통과하여 이동할 수 있을 정도로 충분히 큰 기공 크기를 포함하는 것인 장치.
- 제46항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 물질은 한 표면을 제외한 모든 표면에서 부압의 전달이 방지되도록 밀봉되는 것인 장치.
- 제46항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진공원이 진공 펌프를 포함하는 것인 장치.
- 신체에 이식될 수 있도록 구성되고, 부압이 전달될 수 있도록 구성된 공극 구조를 갖는 드레싱; 및
상기 드레싱을 커버하고 에워싸서 드레싱 주위에 부압이 유지될 수 있는 챔버를 제공하기 위해 신체에 이식될 수 있도록 구성된 생체혼입성 커버를 포함하는, 신체 내의 손상 또는 이병 조직을 치료하기 위한 분해성 또는 재흡수성 진공 기구. - 제86항에 있어서, 상기 드레싱이 생체혼입성 물질을 포함하는 것인 진공 기구.
- 제87항에 있어서, 상기 드레싱의 생체혼입률이 드레싱의 중심부보다 드레싱의 주변부에서 더 높은 것인 진공 기구.
- 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 드레싱이 전기방사 또는 캐스트 성형 물질, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 진공 기구.
- 제86항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 드레싱이 합성 분자를 포함하는 것인 진공 기구.
- 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 드레싱이 천연 분자를 포함하는 것인 진공 기구.
- 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 전기방사 또는 캐스트 성형 물질을 포함하는 것인 진공 기구.
- 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 합성 분자를 포함하는 것인 진공 기구.
- 제86항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버가 천연 분자를 포함하는 것인 진공 기구.
- 제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 드레싱과 기체 연통하는 배출 튜브를 포함하는 진공 기구.
- 장기를 기밀 챔버에 에워싸는 단계; 장기에 부압을 적용하는 단계; 및 장기의 기능을 증진시키기에 충분한 시간 동안 부압을 유지하는 단계를 포함하는, 장기 치료 방법.
- 장기를 기밀 챔버에 에워싸는 단계; 장기에 부압을 적용하는 단계; 및 장기의 크기를 증가시키기에 충분한 시간 동안 부압을 유지하는 단계를 포함하는, 장기 치료 방법.
- 제97항에 있어서, 상기 챔버는 장기보다 크고, 상기 부압은 장기가 챔버를 채울 수 있는 크기로 커질 때까지 유지하는 것인 치료 방법.
- 제96항 또는 제97항에 있어서, 부압을 챔버에 간헐적으로 적용하는 것인 치료 방법.
- 제96항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 적용된 부압의 절대값이 확장기 혈압보다 큰 시간이 5 분 미만인 치료 방법.
- 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 적용된 부압의 절대값이 확장기 혈압보다 작은 시간이 10 분 미만인 치료 방법.
- 장기를 둘러싸서 수용하도록 구성된 기밀 챔버 및 상기 챔버에 작동 가능하게 연결되어 장기에 부압을 적용하여 유지하기 위한 진공원을 포함하는, 장기 치료용 장치.
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