KR20110020865A - 인플루엔자 ａ 바이러스 서브타입 ｈ1에 대항하는 호모서브타입 교차 중화 특성을 갖는 모노클로날 항체 - Google Patents
인플루엔자 ａ 바이러스 서브타입 ｈ1에 대항하는 호모서브타입 교차 중화 특성을 갖는 모노클로날 항체 Download PDFInfo
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Abstract
인플루엔자 A 바이러스 서브타입 H1 에 대항하는 호모서브타입 교차 중화 특성을 갖는 모노클로날 항체
H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 인플루엔자 A 바이러스의 인간 및 동물 분리균을 결합할 수 있는, 인플루엔자 A 바이러스에 대항하여 지시된 모노클로날 항체가 기재된다. 바람직한 실시형태는 동물 유래 분리균을 포함하는 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 복수의 인플루엔자 A 바이러스 분리균에 대항하여 중화 활성을 나타내는 Fab49로 지정된 항체이다. 본 발명의 모노클로날 항체의 치료, 예방 및 진단 방법뿐만 아니라, 본 발명의 모노클로날 항체에 대항하여 지시된 항-이디오타입 항체, 본 발명의 모노클로날 항체를 포함하는 면역 글로불린 또는 백신 조성물도 기재되었다. 본 발명의 모노클로날 항체는 백신으로 사용되는 항체의 제조를 시험하는데에도 사용될 수 있다.
H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 인플루엔자 A 바이러스의 인간 및 동물 분리균을 결합할 수 있는, 인플루엔자 A 바이러스에 대항하여 지시된 모노클로날 항체가 기재된다. 바람직한 실시형태는 동물 유래 분리균을 포함하는 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 복수의 인플루엔자 A 바이러스 분리균에 대항하여 중화 활성을 나타내는 Fab49로 지정된 항체이다. 본 발명의 모노클로날 항체의 치료, 예방 및 진단 방법뿐만 아니라, 본 발명의 모노클로날 항체에 대항하여 지시된 항-이디오타입 항체, 본 발명의 모노클로날 항체를 포함하는 면역 글로불린 또는 백신 조성물도 기재되었다. 본 발명의 모노클로날 항체는 백신으로 사용되는 항체의 제조를 시험하는데에도 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 일반적으로 면역학 분야에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 인간으로부터 분리된 균주(strain)와 동물로부터 분리된 균주를 인식하고 중화시킬 수 있는, 인플루엔자 A 바이러스의 H1-서브타입 HA(헤마글루티닌) 항원에 대항하여 지시된 모노클로날 항체에 관한 것이다.
인플루엔자 바이러스는 다른 동물 종, 특히 일부 조류, 돼지 및 말 종 중에 감염시킬 수 있다. 이들 바이러스 중 일부만이 사람에게 적용, 즉 감염되고, 특히 사람에서 사람에게 전염되는 것이 성공되어왔다. 이 적용이 가능한 주요 요소는 바이러스의 가장 중요한 표면 프로테인, 헤마글루티닌의 특성과 연결된다. 특히, 16 서브타입(H1-H16)은 프로테인의 항원의 특징에 근거하여 구별되어왔고, 이들 중 3개((H1, H2 및 H3)만이 사람에게 완전히 적용되는 것이 성공되어 왔고, 지난 세기 3개의 거대한 인플루엔자 전염병에 원인이 되었다. 현재 계절성 인플루엔자 전염병을 야기하는 인간에 순환되는 2개의 서브타입, 서브타입 H1 및 서브타입 H3이 있다. 본 발명의 목적인 항체에 의해 인식되는 H1 서브타입은 유럽 국가에서 최초의 케이스가 보도된 후로 명명된 "스페인 인플루엔자"로 지정된 심각한 범유행성을 야기한 1918년 인간에게 나타났다. 최근 연구는 "스페인 인플루엔자"의 원인인 바이러스는 새에게 감염되고, 약간의 변이의 결과로 사람을 감염시킬 능력이 향상되고 사람에서 사람에게 전염되는 조류 바이러스라는 것을 설명해왔다. 1918 분리균은 사람 및 돼지와 같은 다른 동물에게 발견되는 모든 H1-서브타입 바이러스의 공통 조상(progenitor)이다. H1-서브타입 바이러스는 소위 "아시아" 범유행에 원인이 된 H2-서브타입 헤마글루티닌을 갖는 바이러스에 의해 대신되는 1957년까지 연례의 인간 인플루엔자 전염병의 원인이 되었다. H1 서브타입에 의해 야기된 더 이상의 경우는 약간의 H1 분리균이 완전히 이해되지 못한 이유로 러시아에 다시 발생했던 1977년까지 보도되지 않았다. 따라서, 현재 H1-서브타입 바이러스는 1967년 이래로 인간에게 나타난 H3-서브타입 바이러스와 관련하여 여전히 순회하고 있다. 예컨대, 2007년의 40th 주와 2008년의 16th 주 사이를 포함하는 기간내에 2007-08 인플루엔자 시즌 동안 유럽에서의 통고는 분리균의 양호한 30%는 H1-서브타입 헤마글루티닌과 관련된다는 증거가 된다(European Influenza Surveillance Scheme - Weekly Electronic Bulletin- April 28, 2008).
연례의 인플루엔자 전염병은 그것과 관련된 비용 및 공중 보건 서비스에 상당한 영향을 준다. 미국에서만 인플루엔자 바이러스에 관련된 증후군으로 매년 20,000 이상의 사람이 병원에 후송되고, 약 40,000명이 그것에 직접 관련되어 사망한다(Thompson et al., JAMA, 2003, 289:179-186). 이러한 데이터에 장기간 근무하지 못하여 근무 일수의 부족 때문에 불가피한 경제적 영향을 받는 기하급수적으로 많은 수의 감염된 피험자의 모든 케이스를 첨가해야만 한다. 최근 연구(Molinari et al., Vaccine, 2007, 25: 5086-5096)에서는 연례의 인플루엔자 전염병에 직접적으로 관련된 의료 비용이 일년에 10.4억 달러이고, 다른 16.3억 달러가 결근에 기인한 소득 손실에 첨가되어야 한다고 추정해왔다. 계산에서 감염된 피험자의 죽음에 관련된 경제적 손실을 화폐화하는 것과 같은 다른 항목도 고려하면, 그 양은 매년 87.1억 달러의 믿기 어려운 수치까지 상승한다.
현재, 일부 방법으로 연례의 인플루엔자 전염병에 직면하는데 가능한 방법은 짐작컨데, 다음 인플루엔자 시즌의 전염병에 원인이 된 H1- 및 H3-서브타입 바이러스성 분리균 항원(또한, B-타입 분리균)을 포함하는 비활성화된 3가의 백신이다. 경비 지리적 지역에 초기 분리균에 관련된 전염병성 데이터에 근거한 이러한 종류의 예측은 항상 정확하다고 판명되지는 않는다. 따라서, 소정의 인플루엔자 시즌용으로 향상된 3가의 백신이 충분히 비효과적인 것으로 판명되는 해마다 존재하는 무시할 수 있을 만한 위험은 전혀 없다.
신규 범유행뿐만 아니라 이러한 경우에도, 유일하게 가능한 예방/치료 에이드(aid)는 2개의 허용가능한 분류의 항바이러스성 약물에 의존한다: M2 프로테인 억제제(아만타딘 및 리만타딘(amantadine and rimantadine)) 및 뉴라미니다아제 억제제(오셀타미버 및 자나미버(oseltamivir and zanamivir)). 그러나 이런 상황에서도, 감염의 매우 초기 단계에 항바이러스성을 투여할 필요가 있고, 이미 발생된 급속한 출현에 관한 저항력이 강한 바이러스성 분리균의 일련의 문제점이 이미 예측되었다.
대체 가능한 효과적인 방법은 중요한 바이러스성 프로테인에 대항하는 지시된 항체 조제를 중화하는데 근거할 수 있고, 인플루엔자 바이러스의 다른 분리균 중에 공유되는 이러한 프로테인의 부분을 인식할 수 있는 것이다.
항체의 수동적인 투여에 근거한 접근 가능성의 이해를 돕기 위해서, 인플루엔자 바이러스의 주요 구조적 특성을 간략히 언급할 필요가 있다. 인플루엔자 바이러스는 오르토믹소바이러스과 족(Orthomyxoviridae family)에 속하고, 돌기라고도 하는 약 500개의 스파이크(spikes)가 존재하는 감염된 셀 멤브레인으로부터 유래된 엔벨로프(envelope)의 존재를 특징으로 한다. 이러한 돌기는 타입 A 바이러스의 서브타입으로도 사용되는 중요한 바이러스성 표면 프로테인 즉, 상기 헤마글루티닌(HA) 및 뉴라미니다아제(NA)의 삼량체 및 사량체로 이루어진다. 완전한 멤브레인 프로테인(M2)은 엔벨로프 표면 상에서 발견되기도 하고, 이 프로테인은 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제에 비해 매우 적은 수로 존재하고 사량체로 구성되기도 한다.
인플루엔자 바이러스는 핵 내에 8 가닥 RNA 단편으로 이루어진 조각난 게놈의 존재를 특징으로 한다. 3개의 공지된 인플루엔자 바이러스 타입은 비리온(virion)(NP 및 M1)을 갖는 일부 프로테인의 특징에 근거하여 인식된다: 타입 A, 타입 B 및 타입 C. 연례의 전염병의 원인이 된 것이 타입 A 및 타입 B 바이러스이다. 대신에, 타입 C 바이러스는 덜 심각한 증후군의 원인이 되었다.
표면 프로테인의 역할은 바이러스성 복제 사이클에 필수적이다. 특히, 헤마글루티닌은 바이러스가 일부 셀의 표면 상에 존재하는 시알산(sialic acid)을 인식하고, 그들을 감염시키게 하는 프로테인이다. 대신에, 뉴라미니다아제는 바이러스성 복제 사이클의 마지막, 즉 감염된 셀로부터 신규 바이러스 입자가 방출되는 동안에 작용한다. 그 기능은 그들로부터 생산된 셀의 표면 상에 존재하는 시알산으로부터 비리온(virion)이 새롭게 형성되는 헤마글루티닌의 방출을 증진하는 것이다. 바이러스 표면상 그들의 디스플레이뿐만 아니라 이들 두 프로테인에 의해 작용되는 주요 역할은 왜 그들이 면역 반응의 주요 타겟으로 대표되는지, 왜 그들이 높은 변이율에 예민한지를 설명하는 것이다. 사실, 연례의 전염병은 전년도의 것과 더 또는 덜 구별되는 바이러스에 의해 야기되므로 그들이 자극하는 면역 반응을 탈피할 수 있는데 더 또는 덜 효과적이다. 다시 말해서, 헤마글루티닌(가장) 및 뉴라미니다아제(제 2 로)에 점 돌연변이(point mutations)의 점진적인 축적은 이전의 전염병 동안에 생산되고, 전체에 점진적으로 비효과적인 보호적인 항체를 만든다.
항-인플루엔자 면역 반응내에 주요 보호적 역할은 체액 성분에 의해 작용된다. 항체는 주로 헤마글루티닌이 시알산에 결합되는 것을 방해하여 셀의 감염을 방지하는 보호적인 역할을 나타낸다. 이러한 선택적인 압력은 헤마글루티닌에 있어서 높은 변이율을 결정한다. 이러한 높은 변이성 내에서, 그러나 프로테인의 기능에 있어서 필수적인 역할을 나타내는 일부 불변하는 아미노산 잔기가 발견되었다. 이들 헤마글루티닌 프로테인은 교차-중화 반응에 잠재적인 타겟을 나타낸다. 그러나, 면역사일런트(immunosilent) 부위에 이러한 타겟의 숨김은 바이러스의 매우 양호한 진화 단계를 확실히 나타낸다는 점에서 이러한 부위는 대부분의 환자에게 효과적인 항체 반응을 유도할 수 없다고 예상된다.
예방 및 치료 양상을 고려하여, 이것은 하나의 서브 타입 내에 이러한 공통 부위를 인식할 수 있는 항체 분자를 제공하는데 매우 유용하다. 이러한 항체는 위험시 피험자에게 투여되는 경우에 유용한 방지 도구를 나타낸다. 동일한 서브타입이지만 진화론적으로 다른 사람에게 먼 광범위한 바이러스를 인식할 수 있으므로 동물에서 인간에게 전염되는 능력을 획득하는 신규 바이러스를 포함하는 이러한 서브타입에 속하는 바이러스의 대부분으로부터 잠재적으로 보호할 수 있다. 순회하는 분리균이 전년도와 비교하여 높은 변이율을 나타내는 이런 타입의 면역은 호모서브타입 항-인플루엔자 면역이라고 알려져 있다.
본 발명자는 상기 바람직한 특징을 갖는 모노클로날 항체를 얻는데 성공했다.
따라서, 본 발명의 제 1 실시형태는 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 인플루엔자 A 바이러스의 인간과 동물의 복수의 분리균을 결합할 수 있는 인플루엔자 A 바이러스에 대항하여 지시된 모노클로날 항체이다.
본 발명의 제 2 실시형태는 H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스의 인간 및 동물 분리균을 향하여 중화 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 A 바이러스에 대항하여 지시된 모노클로날 항체이다. 바람직하게는, 이러한 중화 모노클로날 항체는 항원으로서 H1 인플루엔자 A 바이러스의 헤마글루티닌(HA)을 인식한다.
본 발명의 모노클로날 항체는 인간 또는 인간화된 것이 바람직하다.
이러한 항체는 위험시 환자에게 투여된 때 중요한 예방 도구를 나타낸다.
또한, 인간 환자의 인간 또는 인간화 모노클로날 항체의 용도는 인간 또는 인간화 항체가 확실히 잘 용인된다는 점에서 더욱 유용하다.
또한, 이 바이러스에 반응하는 인간 항체의 성분을 나타냄으로써, 본 발명의 모노클로날 항체는 현재 사용되는 백신으로 유도되는 것에 비해 H1-서브타입 바이러스를 향해 매우 효과적이고, 보호적이고 광범위한 면역을 유도할 수 있는 발명된 백신의 고안에 요체로 구성된다.
본 발명의 모노클로날 항체의 수획을 이끄는 단계는 이하에서 또한 그 결합 및 중화 특성을 설명하는 실시예 부분에 상세히 기재된다. 실시예 부분에 구체적으로 기재된 절차에 의해 얻어진 모노클로날 항체는 인간 항체이다.
인간화 항체의 제조는, 예컨대 Baca et al, 1997 J. Biol. Chem 272:10678-84 or Carter et al, 1992, Proc.Natl. Acad. Sci 89:4285에 기재된 어떤 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다. 이러한 문헌적 참조는 오직 설명을 위해 제공되었고, 한정되지 않는다. 사실, 인간화 항체 제조의 다른 방법은 이전 기술로 알려졌고, 본 발명 내에서 사용될 수 있다.
H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스로부터 복수의 인간 및 동물 분리균을 생체외에서 결합하는 능력을 갖는 Fab 단편의 형태로 모노클로날 항체를 생성할 수 있는 클론(INF49로 지정됨)의 달성은 실시예 부분에 구체적으로 기재된다.
클론 INF49에 의해 생성된 모노클로날 항체(Fab49로 지정됨)는 본 발명자들이 이러한 항체는 H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스로부터 복수의 인간 및 동물 분리균을 향해 중화 활성을 나타낸다는 것을 실험적으로 입증함으로써 본 발명의 바람직한 실시형태로 나타낸다. 번잡을 피하기 위해, H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스로부터 인간 및 동물 분리균을 중화하는 능력에 관한 면역학적 특성은 "서브타입 H1의 호모서브타입 교차-중화 활성"으로 이하에 언급될 수 있다.
시퀀스 목록은 본 발명의 Fab49의 중쇄 가변 도메인(SEQ ID NO:1) 및 경쇄 가변 도메인(SEQ ID NO:2)의 아미노산 시퀀스를 나타낸다. 또한, 각각 SEQ ID NO:3 및 SEQ ID NO:4로 지정된 인코딩된 뉴클레오티드 시퀀스를 나타낸다.
특히, 실시예 부분은 Fab 단편으로서 Fab49 모노클로날 항체의 제조에 대해 기재한다. 그러나, 모노클로날 항체는 Fab와 동일한 면역 글로불린 특성을 갖는 적어도 8 아미노산 길이의 펩티드의 형태뿐만 아니라, 예컨대 총 면역 글로불린과 같은 다른 형태, 또한 예컨대 F(ab')2 단편 또는 Fab보다 작은 항체 단편(예컨대, 단일쇄, 단일 도메인 항체)과 같은 다른 타입의 항체 단편도 사용된다.
단일쇄 항체는 여기에 참조로 포함된 Ladner et al.의 미국 특허 4,946,778에 기재된 방법에 따라 생성될 수 있다. 단일쇄 항체는 가요성 링커(Flexible Linker)에 의해 연결된 경쇄 및 중쇄 가변 부위를 포함한다. 단일 도메인 항체로 지정된 항체 단편은 그것이 분리된 VH 도메인 하나만 포함함으로써 단일쇄 항체보다 작아졌다. 총 항체로서 동일한 결합 능력을 적어도 부분적으로 갖는 단일 도메인 항체를 얻는 기술은 분리된 형태로 그것을 결합하기 위해 타겟 에피토프에 대한 충분한 친화성을 갖는 항체의 중쇄 부분의 가변성을 얻는 스크리닝 방법을 기재한 Ward, et al., in "Binding Activities of a Repertoire of Single Immunoglobulin Variable Domains Secreted from Escheria coli," Nature 341:644-646의 선행 기술에 기재되어 있다.
이하 설명에 있어서, "항체"란 총 면역 글로불린, Fab 단편 또는 다른 항체 단편 타입, 단일쇄 항체, 단일 도메인 항체 등을 포함하는 상술된 모든 실시형태로 언급될 수 있다.
본 발명의 모노클로날 항체는 생성되어 유리형(free form) 또는 캐리어 콘쥬게이트 형(carrier-conjugated form)으로 사용되어도 좋다. 캐리어는 항체와 콘쥬게이트될 수 있고, 면역성을 만들거나 또는 면역원성을 증가시키는 어떤 분자 또는 화학적 또는 생물학적 독립체이다. 캐리어의 한정되지 않은 예로는 KLH(keyhole limpet hemocyanin), 에데스틴(edestin), 티로글로불린(thyroglobulin), BSA(소혈청 알부민, bovine serum albumin) 또는 HSA(인간 혈청 알부민, human serum albumin)로서 알부민, SRBC(sheep erythrocytes)과 같은 적혈구, 파상풍 아나톡신(tetanus anatoxin), 콜레라 아나톡신(cholera anatoxin), 예컨대 폴리(D-리신: D-글루탐산)과 같은 폴리아미노산 등과 같은 프로테인이다. 항체를 캐리어에 결합하게 하기 위해, 항체 C-터미너스 또는 N-터미너스는 예컨대 부가적인 아미노산 잔기, 예컨대 디술파이드 브릿지를 형성할 수 있는 시스테인 잔기를 삽입함으로써 형질 전환되어도 좋다.
Fab49와 관련하여 실시예 부분에 상세히 나타낼 그 특성 때문에, 본 발명의 모노클로날 항체는 특히 의학적 용도, 특히 H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스 감염의 광범위한 예방 또는 치료 처방약의 제조에 사용하는데 적합하다.
따라서, H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스 감염에 의해 야기되는 병리, 예컨대, 인플루엔자 증후군의 예방 또는 치료 처방약을 제조하는 본 발명의 모노클로날 항체의 용도는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에, "Fab49 항체"라는 표현은 Fab 단편뿐만 아니라 항체가 제조될 수 있는 다른 형태, 예컨대 총 면역 글로불린, 항체 단편의 다른 종류, 단일쇄 항체 등을 포함해도 좋다.
실시예 부분에 상세히 기재된 바와 같이, 현재의 모노클로날 항체는 인간 교차-반응 모노클로날 항체를 생성할 수 있는 EBV-형질 전환된 인간 림프구로부터 시작된 분자 생물학적 기술에 의해 얻어지므로, H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 이하에 기재된 인플루엔자 A 바이러스의 약간의 인간 참조 분리균으로 감염된 MDCK (Madin-Darby canine kidney) (ATCC®n°CCL-34TM) 셀 자가 분해물(cell lysates)을 인식할 수 있다: A/Puerto Rico/8/34 (ATCC®n°VR-1469TM); A/Wilson-Smith/33 (ATCC ®n°VR-1520); A/Malaya/302/54 (ATCC ®n°VR-98). 또한, 문제의 항체는 그것을 발현하는 H1-서브타입 헤마글루티닌의 HA2 단편의 시퀀스(SEQ ID NO:5)에 의해 설명된 바와 같이 동물 유래, 특히 돼지 유래(SW1) "필드(field)" 분리균에 감염된 NSK(Newborn swine kidney) (Istituto Zooprofilattico di Brescia) 셀 자가 분해물을 인식할 수 있게 되었다.
본 발명의 모노클로날 항체의 특히 유용한 특성은 최근 WHO에 의해 "신규 인플루엔자"로 지정된 소위 "돼지 인플루엔자"의 원인이 되는 분리균 중 하나로 알려진 A/California/04/2009 인플루엔자 바이러스 분리균으로부터 재조합형 HA 프로테인을 결합할 수 있다.
양성 대조군으로서 A/California/04/2009 분리균의 재조합형 HA 프로테인 및 A/PR/08/1934 분리균의 재조합형 HA 프로테인으로 행해지는 결합 분석은 이하 실시예 부분에 기재된다. 이 분석은 본 발명의 모노클로날 항체 Fab49가 재조합형 HA 프로테인들을 결합할 수 있다는 것을 판명했다.
실행된 분석은 모노클로날 항체 Fab49가 상술된 인플루엔자 바이러스 분리균들로부터 HA 프로테인 pseudo-particles을 중화할 수 있다는 것을 설명한다.
환자의 말초혈액으로부터 형질 전환된 B 셀을 생성하는데 사용되는 구체적인 절차는 이하 실시예 부분에 설명한다.
단일 펩티드와 Fab 단편을 재조합하여 생성하는 것뿐만 아니라 본 발명의 Fab49 항체의 중쇄 및 경쇄의 Fd 부위를 인코딩하는 유전자를 복제하는데 사용하는 절차도 기재된다.
H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스의 다른 인간 및 동물 분리균으로 감염된 셀과 반응하는 본 발명의 모노클로날 항체의 능력은 ELISA 및 면역형광(immunofluorescence)에 의해 확인된다. 또한, 중화 분석은 생체외에서 항체의 생물학적 활성을 확인하기 위해 행해졌다. 이 방법에 있어서, Fab49 항체는 상기 지시된 바와 같은 인간 및 동물 타입 A 및 서브타입 H1 바이러스성 분리균을 향해 호모서브타입 교차-중화 활성을 보여준다.
얻어진 데이터는 본 발명의 항체는 기재된 형태 중 하나가 투여된 피험자에게 H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스를 향해 수동 면역, H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스에 감염됨으로써 야기되는 병리, 예컨대 인플루엔자 신드롬의 광범위한 예방 및 치료의 유용함을 부여하는데 잠재적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 다른 실시형태는 활성 요소로서 본 발명의 모노클로날 항체의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 캐리어 및/또는 희석제를 포함하는 의약 조성물이다. 유효량은 예컨대 H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스를 중화한 조성물이 투여된 피험자에게 양호한 효과를 유도할 수 있는 것이다.
이 명세서에 있어서, "피험자"란 인간을 포함하여 조성물을 투여할 수 있는 동물 호스트를 가리킨다.
본 발명의 의약 조성물로 사용할 수 있는 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 희석제의 한정되지 않는 예로는 안정제, 예컨대 SPGA, 탄수화물(예컨대, 소르비톨, 맨니톨, 전분, 수크로오스, 글루코오스, 덱스트린), 알부민 또는 카세인과 같은 프로테인, 소 혈청(bovine serum) 또는 탈지우유와 같은 프로테인 함유제, 완충제(예컨대 포스페이트 완충제)를 들 수 있다.
본 발명의 모노클로날 항체는 환자로부터 이전에 얻은 생물학적 시료(예컨대 혈청, 플라스마, 혈액 시료 또는 다른 적합한 생물학적 물질)에서 동일하거나 유사한 중화 특성을 갖는 H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스 항체를 검출하는 생체 외 방법의 진단 시약으로도 유용하게 사용될 수 있다.
"동일하거나 유사한 중화 특성을 갖는 항-인플루엔자 A 바이러스"는 인간 또는 동물 H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스에 비해 호모서브타입 교차-중화 활성을 보여주는 항체이다. 이 항체는 인플루엔자 A 바이러스에 이전에 노출된 결과로, 또는 환자가 치료 또는 예방 또는 연구의 목적으로 본 발명의 모노클로날 항체를 이전에 투여받았기 때문에 환자(또는 동물)로부터 생물학적 샘플에서 발견되어도 좋다.
특이 분석 시약으로서 본 발명의 모노클로날 항체와 생물학적 시료를 접촉하는 것을 포함하는, H1 서브타입을 향해 호모서브타입 교차-중화 활성을 갖는 항-인플루엔자 A 바이러스 항체의 존재를 환자 또는 동물 호스트로부터 이전에 얻어진 생물학적 시료에서 검출하는 분석 방법은 본 발명의 범위에 포함된다.
분석은 정성 또는 정량일 수 있다. 호모서브타입 교차-중화 특성을 갖는 항-H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스 항체의 검출 또는 수량화는, 예컨대 경쟁적 ELISA 방법(competitive ELISA assay)에 의해 행해져도 좋다. 따라서, 특이 시약으로서 본 발명에 따른 모노클로날 항체를 포함하는 진단 키트는 또한 본 발명의 범위내이고, 환자 또는 동물 호스트로부터 이전에 얻은 생물학적 시료내 H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스를 향해 호모서브타입 교차-중화 활성을 갖는 항-인플루엔자 A 바이러스 항체의 검출 또는 수량화에 특히 지정되었다.
마찬가지로, 본 발명의 모노클로날 항체는 조성물이 투여되는 피험자에 있어서 H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스를 향해 호모서브타입 교차-중화 활성인 본 발명의 모노클로날 항체와 동일하거나 유사한 중화 특성을 갖는 항-H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스 항체를 유발할 수 있는 에피토프를 이전에 제조된 면역성 또는 백신 조성물에서 검출 또는 수량화하는 분석 방법에 있어서 특이 시약으로 사용될 수 있다.
유용한 에피토프를 인식할 수 있는 항체 클론의 생성을 자극할 수 있는 하나 이상의 에피토프, 예컨대 H1-서브타입 인플루엔자 A 바이러스에 대항하여 호모서브타입 면역을 유도할 수 있는 에피토프의 존재를 면역성 제조 및/또는 백신에서 나타낼 수 있는 본 발명의 모노클로날 항체에 의해 인식됨으로써 이 방법은 백신 또는 면역성 제조에 사용되는 어떤 제조 분석에 유용하다고 예측된다.
마지막으로, 본 발명의 모노클로날 항체는 그 자체로 알려진 방법에 따라 항-이디오타입 항체를 제조하는데 사용되어도 좋다. 항-이디오타입 항체는 그들이 인식하는 주요 에피토프처럼 보일 수 있는 것들을 제조하는데 사용되는 광범위한 중화 항체의 이디오타입을 향하여 구체적으로 지시된 항체이다.
본 발명의 모노클로날 항체에 대항하여 지시된 항-이디오타입 항체는 본 발명의 범위에 포함된다.
하기 실시예 부분은 순수하게 설명 방법을 제공하고, 한정되지 않는다.
도 1 내지 3은 연구에 사용된 각종 H1N1-서브타입 인플루엔자 바이러스 분리균에 행해진 다른 중화 세션에 있어서, 클론 INF49에 의해 생성된 Fab49로 얻어진 결과를 요약했다.
특히, 도 1은 Fab49의 다른 농도에 의해 바이러스 A/Puerto Rico/8/34의 중화 퍼센트를 설명한 그래프이다. 인간 e509 anti-HCV Fab로 얻어진 결과는 음성 대조군으로서 보고되었다.
도 2는 Fab49의 다른 농도에 의해 A/Wilson-Smith/33 분리균의 중화 퍼센트를 설명한 그래프이다. 인간 e509 anti-HCV Fab로 얻어진 결과는 음성 대조군으로서 보고되었다.
도 3은 Fab49의 다른 농도에 의해 여기서 사용되는 필드 돼지 분리균 SW1의 퍼센트를 설명한다. 인간 e509 anti-HCV Fab로 얻어진 결과는 음성 대조군으로서 보고되었다.
특히, 도 1은 Fab49의 다른 농도에 의해 바이러스 A/Puerto Rico/8/34의 중화 퍼센트를 설명한 그래프이다. 인간 e509 anti-HCV Fab로 얻어진 결과는 음성 대조군으로서 보고되었다.
도 2는 Fab49의 다른 농도에 의해 A/Wilson-Smith/33 분리균의 중화 퍼센트를 설명한 그래프이다. 인간 e509 anti-HCV Fab로 얻어진 결과는 음성 대조군으로서 보고되었다.
도 3은 Fab49의 다른 농도에 의해 여기서 사용되는 필드 돼지 분리균 SW1의 퍼센트를 설명한다. 인간 e509 anti-HCV Fab로 얻어진 결과는 음성 대조군으로서 보고되었다.
환자의 선택
연구에 등록된 환자는 교차-반응성 항-인플루엔자 항체 즉, 인플루엔자 바이러스 분리균을 인식할 수 있고, 중화의 가능성이 있는 항체로부터 다른 인플루엔자 바이러스 분리균을 복제할 기회를 증가시키기 위해 선택된다. 특히, 인플루엔자 바이러스에 계속적으로 노출되지만(종종 내과의사, 소아과 의사, 유치원 및 학교에서 일하는 사람과 같은 직업적인 이유) 질병에 감염되지 않은 일부 개인들을 설명한다. 이러한 이유로 그들은 인간 모노클로날 항체의 생성에 대한 최고의 후보자인 것으로 생각된다. 특히, 하기에 포함된 기준에 따른다.
- 25~55세의 연령;
- 연구가 진행되는 10년 동안의 임상 인플루엔자 증후군에 음성인 사람의 최근 병리학적 병력
- 연구가 진행되는 5년 동안 연례의 전염병의 원인인 H1N1-서브타입 바이러스 분리균에 대항하여 1:1000 이상인 항체 타이터(titer)
- 2개의 인간 참조 H1N1-서브타입 바이러스 A 분리균(A/Puerto Rico/8/34; A/Malaya/302/54)에 대항하는 검출 가능한 중화성 타이터(IC50 >=1:20).
- 이전에 항-인플루엔자 백신 접종이 없음
- 항-인플루엔자 백신 접종 받는 것을 따름
백신 접종시, 접종 약 3주 후, 혈액 약 20㎖를 각 환자로부터 채취하여 헤파린으로 처리된 시험관에 넣었다.
참조 바이러스
분리균의
배양(
culture
)
10% 비활성화된 (56℃에서 30분 동안 처리) 소 태아 혈청(fetal bovine serum) (FBS) (EuroClone)이 첨가된 Modified Eagle Medium (MEM) (GIBCO)에 번식된 MDCK (Madin-Darby canine kidney) 셀 (ATCC®no. CCL-34TM), 50㎍/㎖ 페니실린, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신(streptomycin) (GIBCO) 및 2mM L-글루타민 (EuroClone)을 세포주(cell line)로 사용했다. 필드(field) 돼지 분리균 SW1 (특허 출원에 부착된 HA2 부위 시퀀스에 의한 명백한 방법이 특징임), NSK (Newborn swine kidney) cells (Istituto Zooprofilattico di Brescia)에 대해서는 유사하게 다루어진 것 대신에 사용되었다. 세포는 37℃, 5% CO2 분위기에서 배양되고, 일주일에 두번 1:3 비율로 계대(passaged)되었다. 특허 출원에 기재된 실험에 대해서, 하기 H1N1-서브타입 인플루엔자 바이러스 분리균이 사용되었다: A/Puerto Rico/8/34 균주 (ATCC ®no. VR-1469TM); A/Wilson-Smith/33 균주 (ATCC ®no. VR-1520), 및 A/Malaya/302/54 균주 (ATCC ®no. VR-98). H1N1 서브타입에 관해서, 헤마글루티닌 HA2 부분의 시퀀스(SEQ ID NO:5)에 근거하여 특징이 되는 돼지 유래 분리균(SW1)이 또한 사용되었다. 타입 A 서브타입 H3N2 (A/Port Chalmers/1/73 - ATCC®no. VR-810 및 A/Aichi/2/68 - ATCC ®no. VR-547)에 속하는 2개, type B (B/Lee/40 - ATCC ®no. VR-101)에 속하는 1개의 3개 다른 참조 바이러스 분리균은 또한 사용되었다. 바이러스를 성장시키는 배양 배지로서, 1㎍/㎖의 무혈청 트립신(serum-free trypsin) (SIGMA)이 첨가된 MEM을 사용했다. 바이러스 계통(stock)은 세포외 바이러스로 배양 상청액으로부터 얻는다. 요컨대, 셀을 감염시킨 후, 일분자층(monolayer)은 매일 관측하여 세포 병변 효과의 외양을 관찰했다. 일반적으로 감염 4일 후, 상청액을 수집해 1000RCF (상대 원심력)로 10분 동안 원심분리하여 셀 잔해를 제거하고, 0.2㎛ 필터(MILLIPORE)로 여과했다. 상청액을 부분 표본하고 무세포 바이러스(cell-free virus)로서 -80℃에서 저장했다.
말초혈액 B 림프구의
모노클로날
항-인플루엔자 바이러스 항체의 선택
환자의 모노클로날 항체의 제조는 Cole et al, 1984 Cancer Research 22:2750-2753에 이전에 기재된 Epstein-Barr virus (EBV)의 감염을 통한 형질 전환법을 사용하여 행해진다. 얻어진 다른 클론의 상청액을 ELISA에 의해 항체의 존재를 평가했다. 상술된 3개의 인간 분리균 및 H1N1-서브타입 돼지 분리균 SW1에 감염된 셀 용해물(lysates)에 대항하여 ELISA에 반응할 수 있고, 2개의 H3N2-서브타입 분리균과 B 분리균에 감염된 것에는 대항하지 않는 상청액에서 IgG 항체를 제조할 수 있는 클론은 이하 정의로 선택된다. 특히, MDCK 셀은 감염의 높은 다양성으로 상기 분리균에 감염된다. 감염 후 약 48시간, 셀을 플라스크와 분리하고 PBS로 두번 세정한다. 셀 펠렛을 300㎕의 리신 용액(100mM NaCl, 100mM Tris pH 8 and 0.5% Triton-X) 에 현탁하고, 20분 동안 얼음에 저장한다. 셀 잔해는 5분 동안 10000g에서 원심분리되고, 상청액을 프로테인 추출물로서 -20℃에 저장했다. 대조군 항원의 제조에 대해서, 비감염된 셀을 동일한 방법으로 처리했다. 상청액 프로테인 농도는 BCATM Protein Assay Kit (Pierce)를 두번 사용하여 결정되었다. 요컨대, 시료 프로테인 정량은 소혈청 알부민(bovine serum albumin) (BSA)의 일련의 공지된 농도 희석에 의해 얻어진 표준 곡선을 참조함으로써 결정되었다. 모든 시료의 흡광도는 파장 540㎚의 분광 광도계로 측정된다. 이렇게 얻어진 용해물을 사용하여(웰(well) 당 300 ng) 밤새 4℃에서 배양된 ELISA 플레이트(COSTAR)를 코팅했다. 다음 날, 이 플레이트를 증류수로 세정하고, 37℃에서 45분 동안 PBS/1% BSA (Sigma)로 블로킹(blocked)했다. 그 후 각 클론의 상청액 40㎕를 37℃에서 1시간 동안 배양된 각 웰에 가했다. PBS/0.5% Tween-20 (Sigma)로 5번 세정(WASHER ETI-SYSTEM, DiaSorin) 후, 40㎕의 퍼옥시다아제-콘쥬게이트 항-인간 Fc(1:4000 in PBS/1% BSA, Sigma)를 각 웰에 가하고, 이 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 배양했다. PBS/0.5% Tween-20으로 5번 이상 세정한 후, 40㎕의 TMB 퍼옥시다아제 기질(Pierce)을 각 셀에 가했다. 약 15분 후, 40㎕의 H2SO4를 첨가함으로써 블록팅하고, 450㎚로 설정된 분광 광도계로 시그널을 측정했다. 특히, 하나의 클론(cINF49로 지정됨)은 동물 분리균을 포함하는 다른 H1N1-서브타입 분리균으로부터 얻은 모든 용해물에 특이적 방법을 인식할 수 있는 항체를 생성할 수 있다고 판명되었다. 대신에, 2개의 H3N2-서브타입 바이러스에 감염된 배양체 및 B 분리균에 감염된 배양체를 검출할 수 있는 시그널은 없다.
클론
cINF49
의
Fab
단편의 제조
Fab49 쇄에 인코딩되는 유전자는 원핵 발현 벡터로 복제된다. 이것은 항체-제조 셀 클론의 불안정에 기인한 문제를 피하고, 항체의 양을 증가시킬뿐만 아니라 마음대로 할 수 있는 소정의 모노클로날인 분자를 갖기 위해서 분자의 관점으로부터 인코딩한 유전자를 특성화한다.
메신저 RNA(mRNA)는 배양된 cINF49 클론으로부터 추출되고, 알려진 자체의 방법에 따라 oligo-dT를 사용하여 역전사되었다. 경쇄를 인코딩한 cDNAs 및 Fd 단편(즉, 중쇄 가변 부분 및 Fab 단편내에 존재하는 일정 부위의 부분)은 기재된 방법(CSH press, Phage display manual, ed. D.R.Burton, p. A1.6)에 의해 증폭되었다. 이렇게 얻어진 cDNAs를 RBCaf (Burioni et al, J. Imm. Meth, 1988)로 지정된 알려진 자체의 발현 벡터로 복제했다. 요컨대, 중쇄 Fd 부위를 인코딩하는 유전자(증폭 DNA)는 37℃에서 1.5시간 동안 제한 효소 XhoI 및 SpeI (Roche)로 다이제스트(digested)되고, 동일한 효소로 다이제스트되는 중쇄의 벡터의 복제 부위에 삽입된다. 대신에, 경쇄(증폭 DNA)는 효소 SacI 및 XbaI (Roche)으로 다이제스트되고, 동일하게 다이제스트된 벡터를 복제했다.
0.2㎝ 큐벳(cuvettes)(전압: 2500 V; 정전 용량: 25 ㎌; 저항: 200Ω)을 사용하는 표준화된 프로토콜에 따라, 이렇게 얻어진 재조합 구조는 전기-형질 전환 E. coli 균주 XL1Blue (글리세롤의 냉각 세정에 의해 컴피턴트된 성분)을 사용했다. 동시에, 경쇄 가변 부분 및 중쇄 가변 부분의 DNA 시퀀스가 분석되었다. 시퀀스는 시퀀스 목록에 제공된 것이다. 변이 패턴의 분자 분석은 항원 유도 체세포 돌연변이 프로세스에 기인하는 그림을 나타낸다.
RBCaf
를 복제함으로써 얻어진
Fab49
의
ELISA
평가
Fab49 구조로 형질 전환된 40 재조합 박테리아 클론은 배양체에 열 충격을 가함으로써 얻어진 크루드 용해액을 사용하여 ELISA에 의해 분석했다. 특히, 구조가 형질 전환된 박테리아 클론에 각각 50㎍/㎖ 및 10㎍/㎖의 농도의 암피실린(ampicillin) 및 테트라사이클린(tetracycline)을 포함하는 10㎖의 SB 배지에 주사를 놓고(inoculate), O.D.600 = 1에 달할 때까지 37℃에서 흔들면서 성장시켰다. 이어서, 특이 유도 물질(IPTG-isopropyl β-D-thiogalactopyranoside)을 1mM의 최종 농도로 가하고, 배양을 밤새 30℃에서 흔들게 하였다. 셀을 열 충격에 의해 용해하고(각각 -80℃ 및 37℃에서 3 동결/융해 라운드) 원심분리하여 Fab-함유 상청액으로부터 셀 잔해를 분리하였다. 얻어진 가용성 Fabs를 ELISA로 분석했다. 96-웰 미세적 정판(icrotiter plates (Nunc))을 상기 바이러스 분리균에 감염된 셀의 용해물로 코팅했다. 감염되지 않은 셀로부터 얻어진 용해물을 음성 대조군(negative control)으로 사용했다. 기재된 바와 같이 얻어진 용해물 300ng으로 코팅한 ELISA 플레이트를 밤새 4℃에 두었다. 다음날, 언바운드 항원(unbound antigen)을 제거한 후 플레이트를 PBS로 5번 세정하고, 비특이적 결합 부위를 37℃에서 1시간 동안 PBS 중 3% 알부민으로 블록킹했다. 블록킹한 용액을 제거한 후, 상기 기재된 바와 같이 처리되고 가용성 fabs를 포함하는 셀 배양체의 상청액을 그것에 가했다. 이것을 37℃에서 2시간 동안 배양하는 단계가 이어졌다. PBS/0.05% Tween 20로 10 세정 사이클 후에, PBS/1% BSA 중 래디쉬 퍼옥시다아제-콘쥬게이트 고트 항-인간 Fab 면역 글로불린(radish peroxidase-conjugated goat anti-human Fab immunoglobulins)(Sigma)의 폴리클로날 조제의 1:700 희석제 40㎕를 그것에 가했다. 37℃에서 1시간 배양 및 일련의 10 세정 후, 기질(OPD-o-phenylenediamine)을 웰에 가했다. 그 후 이 플레이트를 어둡게 하여 실온에서 30분 동안 배양했다. 반응을 1N 황산으로 퀀칭(quenched)하고, 450㎚로 읽혀지는 분광 광도계로 평가했다. 분석된 모든 클론은 H1N1-서브타입 바이러스에 감염된 셀로부터 얻어진 모든 용해물을 향해 특이적 반응성을 나타냈다. Fab49의 경쇄 및 중쇄 Fd 단편의 유전자를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환된 박테리아성 클론이 선택되었다. 선택된 박테리아성 클론은 INF49로 지정되었다.
Fab49
의 정제 및 셀
용해물에
감염된
ELISA
에 의한 동일한 평가
클론 INF49로부터 제조된 Fab(여기서 "클론" 또는 "Fab"라고도 함)는 인간 Fabs(PIERCE, Illinois)를 결합할 수 있는 고트 항체의 폴리클로날 조제는 공유 결합으로 연결된 프로테인 G(~2㎎/㎖)를 포함하는 세파로오즈(sepharose) 수지로 이루어진 컬럼으로 면역친화 정제했다. 요컨대, 클론 INF49의 콜로니(colony)를 암피실린과 테트라실린을 각각 50㎍/㎖, 10㎍/㎖ 포함하는 10㎖의 SB 배지에서 배양했다. 밤새 37℃에서 배양된 배양체를 이전 항체와 동일한 농도로 가해진 500㎖의 SB가 담긴 플라스크에 서브-접종했다(sub-inoculate). 1mM IPTG로 유도된 셀을 밤새 30℃에서 흔들게 했다. 배양체를 5000rpm으로 25분 동안 원심분리하고, PBS로 재현탁한 펠렛을 초음파 분쇄(sonicate)하였다. 셀 잔해를 제거하기 위해서 18,000rpm으로 25분 동안 더 원심분리하는 것이 필요하다. 상청액을 여과한 후 상기 세파로오스 컬럼을 천천히 통과시켰다. 그 후 수지를 10 PBS 체적으로 세정하고, 마지막으로 바운드 Fabs를 산성 용액(희석 완충제-H2O/HCl pH 2.2)으로 희석시켰다. 수집된 각종 분획물을 적당한 용액(1M Tris pH9)으로 중화시키고 한외여과(centricon, Millipore)로 농축시켰다. 정제된 Fab의 순도는 12% 폴리아크릴아미드/소듐 도데실 설페이트 겔(SDS-PAGE)의 분취량을 러닝함으로써 평가했다. 마지막으로, 정제된 Fab의 순차적 희석을 기재된 바와 같이 ELISA에 의해 평가했다. 각 플레이트에 HCV E2 글리코프로테인에 대항하여 지시된 모노클로날 Fab의 조제는 음성 대조군으로서 포함된다. 이 실험의 결과는 H1N1-서브타입 바이러스에 감염된 셀을 향해 클론의 특이 활성이 확인되는 박테리아 용해물로 이전에 얻어진 것을 확인했다.
RBCaf
로 복제됨으로써 얻어진
Fab49
의 면역 형광 평가
ELISA에 의해 행해진 데이터를 확인하기 위해서, Fab49는 면역 형광 분석에 의해 분석된다. 간단히, 모든 참조 바이러스에 감염된 배양체로부터 세포를 트립신화하고, PBS로 두번 세정한 후 혈구계선반(hematocytometer)으로 현미경 하에서 카운트했다. 셀 현탁액은 3분 동안 90g으로 세포 원심 분리(cytospin4, Shandon Southern Products)로 원심 분리에 의해 슬라이드 제조에 사용했다. 이렇게 제조된 슬라이드는 총 2×105 셀을 포함한다. 대조군 슬라이드(control slide)를 감염되지 않은 셀과 유사하게 제조했다. 셀을 실온에서 10분 동안 메탄올-아세톤 용액(-20℃의 온도에서 사용되는)으로 고정하고, 투과성을 올렸다. PBS로 3번 세정한 후, 셀을 Fab49(100㎍/㎖)로 습윤 챔버 내에서 30분 동안 37℃에서 배양하고, 이어서 PBS로 3번 세정했다. 그 후 셀을 Evans Blue에 1:200 희석한 플루오레세인 이소티오시아네이트-콘쥬게이트 고트 Fab(Sigma)로 어둡게 하여 습윤 챔버내에서 60분 동안 37℃에서 배양시켰다. 이 슬라이드를 플루오레세인 현미경(Olympus)으로 관측했다. M1 인플루엔자 바이러스로 특정된 프로테인의 시중의 마우스 모노클로날(Argene)은 양성 대조군(positive control)으로 사용되었다. 간염 C 바이러스(e509; Burioni et al, Hepatology, 1998)의 E2 글리코프로테인에 대항하여 지시된 항체는 음성 대조군(negative control)으로 사용되었다. 인간 H1N1-서브타입 분리균에 감염된 모든 셀의 특이 반응성, 면역 형광에 의해 나타내는 Fab49는 A/Puerto Rico/8/34 분리균, A/Wilson-Smith/33 분리균 및 A/Malaya/302/54 분리균이다. 유사한 결과는 연구에 사용되는 돼지 분리균 SW1에 감염된 세포에서 얻어진다. 디스플레이된 형광 패턴은 확실한 세포질형 패턴이다. 대신에, 형광은 감염되지 않은 셀, H3N2-서브타입 바이러스에 감염된 셀, B타입 분리균 또는 음성 대조군 항체에 감염된 셀에는 나타나지 않았다.
중화 분석
선택된 클론의 생체외 생물학적 활성을 특성화하기 위해서, 중화 분석에는 연구에 사용되는 일부 참조 바이러스 분리균이 고안되었다. 요컨대, MDCK 셀(돼지 분리균 SW1의 경우인 NSK)을 96-웰 플레이트(2×104 셀/웰) 내에 MEM-10% FBS에 뿌렸다. 상기에서 얻어진 바이러스 계통의 연속 희석(10-1~10-8)은 보존 배지(2% FBS를 갖는 MEM)를 제조했다. 각 희석을 6번 반복했다. 배양된 셀이 전면에 증식되면, 성장 배지를 제거하고, 각 바이러스 희석액 100㎕를 각 웰에 첨가했다. 37℃에서 1시간 후, 접종원을 제거하고 1㎍/㎖ 트립신이 가해진 MEM 배지 200㎕를 각 웰이 넣었다. TCID50(셀 배양액의 50%가 감염된 양)을 나타내는 바이러스성 타이트를 Reed-Muench의 식을 사용하여 계산했다:
TCID
50
=
감염성> 50% - 50%
x 희석 배율
감염성>50% - 감염성<50%
얻어진 데이터를 고려하여, 중화 실험에서 약 0.01(100셀 당 1바이러스 입자)의 감염 다중도(M.O.I.)를 사용하기 위해서 바이러스 계통을 희석했다. 실제 중화 분석에 있어서 세포는 각 웰에 무균 슬라이드를 포함한 24-웰 플레이트에 뿌려졌다. 중화 실험은 80%-90% 전면에 증식된, 즉 뿌려진 후 약 48시간 후의 셀에서 행해졌다. 최종 농도 1㎍/㎖, 5㎍/㎖, 10㎍/㎖, 및 20㎍/㎖를 얻기 위해 정제된 Fab49의 희석제가 제조되었다. e509 항-HCV 항체에 상응하는 희석제를 음성 대조군으로 제조했다. 다양한 Fab 농도는 1시간 동안 37℃에서 희석된 바이러스 계통(M.O.I.: 0.01)과 동일한 체적으로 배양되었다. 이어서, 바이러스-Fab 혼합물 250㎕를 셀을 포함하는 웰에 첨가했다. 감염의 양성 대조군은 바이러스 계통에 단독으로 배양 배지를 첨가함으로써 행해졌다. 비중화된 바이러스를 흡수시키기 위해서 1시간 동안 37℃에서 배양시켰다. 그 후 접종원을 제거하고 셀을 PBS로 2번 세정했다. 1㎍/㎖ 트립신을 포함하는 무혈청 배지 1.5㎖를 각 웰에 첨가했다. 37℃에서 6시간 배양 후, 셀 단층을 PBS로 세정하고 냉각한 메탄올-아세톤 용액(1:2비율, -20℃에서 저장됨)으로 실온에서 10분 동안 고정시켰다. 고정된 셀을 세정하고 습윤 챔버내에서 37℃에서 30분 동안 시중의 모노클로날 항-M1 항체(Argene) 250㎕를 배양시켰다. 셀을 PBS로 세정하고 마지막으로 Evans Blue에 희석된 플루오레세인-콘쥬게이트 고트 항-마우스 항체에 30분 동안 37℃에서 습윤 챔버내에서 어둡게 하여 배양시켰다. PBS로 3번 세정한 후, 슬라이드를 형광 현미경 하에서 마지막으로 관측했다. Fab49의 중화 활성을 단일 양성 셀을 카운팅하고, 감염된 셀의 수가 감소된 퍼센트를 계산함으로써 결정하고, 바이러스에만 감염됨 양성 대조군과 비교했다. 중성 분석은 중성 분석에 사용되는 각 분리균의 3개의 분리된 세션으로 행해졌다(도 1~3 참조). 각 실험에 있어서, 다른 Fab49 희석제는 감염의 음성(Fab e509 항-E2/HCV) 및 양성(바이러스 및 무Fab 배지) 대조군에 행해지는 것과 동일하게 3번 반복되었다.
클론 INF49에 의해 생성된 Fab는 인간 및 동물 H1N1-서브타입 바이러스 A 분리균에 대항하여 호모타입 교차-중화 활성을 나타냈다. 대신에, 서브타입 H1N1에서 관찰된 호모서브타입 중화 활성의 특이성을 확인하는, 연구에 사용되는 2개의 H3N2-서브타입 바이러스 및 타입 B 바이러스의 감염 능력은 검출되지 않았다. 특히, 클론 INF49에 의해 생성된 Fab(Fab49라고 함)는 분석된 H1N1-서브타입 분리균의 각 5㎍/㎖ 미만의 IC50 (분석된 바이러스 분리균에 의해 감염이 50% 억제된 Fab의 농도), 즉 Fab가 총 면역 글로불린 형태, 본 발명의 범위내에 포함되는 약제학적 제제 중 가능한 어느 하나로 형질 전환될 때 관찰된 생물학적 활성의 중화를 일반적으로 상당히 증가시키는 것을 고려하지 않고 문제의 분자의 생체외 투여에 의해 쉽게 얻어질 수 있는 농도이다.
Fab49
에 의해 인식된 항원의 정의: 감염된 셀의
용해물에
웨스턴
블롯(
western
blot
)
상기한 바와 같이 제조된 A/Puerto Rico/8/34 분리균에 감염된 10㎍의 셀 용해물을 10% 폴리아크릴아미드 겔의 음성 대조군 하에서 러닝했다. 이 목적을 위해, 시료를 적당한 냉동 탱크(BIORAD)에 1시간 동안 100V로 러닝했다. 그 후, 어느 세제 잔기를 제거하기 위해서 겔을 전기 영동 장치(electrophoresis apparatus)로부터 제거하고 이동 완충제(transfer buffer)(트리스 베이스 3g: 글리세린 14.41g, dH2O 800㎖, 메탄올 200㎖)에서 10분 동안 배양했다. 니트로셀룰로오스 멤브레인(Hybond-ECL; Amersham Biosciences)에의 전이(tranfer)는 30V 및 90mA에서 밤새 행해졌다. 멤브레인을 1X PBS에 용해된 5% 분유에 1시간 동안 블로킹한 후 1X PBS-0.1% Tween으로 3번 세정했다. 각 세정시, 멤브레인을 10분 동안 유동 플랫폼 상에서 흔들게 했다. 그 후, 5% 분유와 PBS에 희석된 다른 Fabs를 5㎍/㎖의 농도로 가했다. Fab49 이외에 이하 대조군을 가했다: 음성 대조군으로서 e509; 시중의 마우스 항-HA whole IgG1 (COVANCE); 시중의 마우스 항-M1 whole IgG1 (ARGENE); 마우스 항-M2 whole IgG1 (ABCAM); 1:200으로 희석된 인간 혈청. 각 항체를 실온에서 1시간 동안 흔들게 하였다. 그 후, 멤브레인을 상기에 기재된 바와 같이 PBS로 다시 세정했다. ELISA 분석에 기재된 바와 같이 동일한 제 2 마우스(1:1000) 또는 인간(1:2000) 항체를 검출할 항체의 소스(source)에 따라 가했다. 시그널의 검출을 위해 작업 용액(working solution)을 2개의 기질(SuperSignal®West Pico Chemiluminescent Substrate Pierce)을 1:1로 특히 그것이 광원에 노출되지 않도록 주의깊게 혼합함으로써 제조했다. 니트로셀룰로오스 멤브레인을 작업 용액으로 5분 동안 배양하고 HyperCassette (AMERSHAM)에 제거하고 마운팅(mounted)했다. 이것을 필요한 노광 시간 후에 암실에서 코딕 필름에 현상했다. 상기 기재된 분석은 2개의 세션으로 행해지고, Fab49로 배양된 맴브레인 부분의 각각은 바이러스성 헤마글루티닌(HA0)의 미숙한 형태의 무게와 일치하는 80KDa의 약간 미만으로 칭량되는 밴드의 존재를 보여준다. 이것은 항-헤마글루티닌 대조 항체에 스트립 배양을 디스플레이한 것과 동일한 밴드에 의해 확인된다. 다른 것보다 더 강렬한 유사한 밴드가 인간 혈청으로 배양된 멤브레인 부분에서 검출되었다. 바람직하게, 중화 데이터와 일치하는 이 실험 결과는 헤마글루티닌이 인간 중화 반응의 주요 타켓으로 알려진 이래로 항체가 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌에 대항하여 지시된 것임을 보여준다.
서브타입 A 인플루엔자(
H1N1
)의
HA
(돼지 인플루엔자)의 결합 및 중화 분석
인플루엔자 바이러스 A/PR/08/1934 및 A/California/04/2009의 HA 프로테인을 각각 생체외에서 감염되거나 합성된(GenART, Ragensburg, Germany) MDCK cells의 상청액으로 증폭시키고, pcDNA3.1 발현 벡터(Invitrogen)로 복제하여 하나의 구조 H1 HA (A/PR/08/1934) 및 하나의 구조 H1 HA (A/California/04/2009)를 얻었다.
2개의 상기에 나타낸 분리균의 HA 프로테인의 cDNA 및 아미노산 시퀀스는 각각 시퀀스 목록 SEQ ID No: 6 (A/PR/08/1934으로부터 HA 프로테인의 cDNA 시퀀스), SEQ ID No: 7 (A/PR/08/1934으로부터 HA 프로테인의 아미노산 시퀀스), SEQ ID No: 8 (A/California/04/2009로부터 HA 프로테인의 cDNA 시퀀스) 및 SEQ ID NO: 9 (A/California/04/2009로부터 HA 프로테인의 아미노산 시퀀스)로 나타난다.
HEK(Human epithelial kidney) 293T 셀을 구조 H1 HA (A/PR/08/1934) 또는 구조 H1 HA (A/California/04/2009)를 포함하는 3㎍의 재조합 벡터 pcDNA3.1을 세포로 감염시켰다. 원심분리 및 고정 후, 세포 감염된 셀을 Fab49 (10㎍/㎖)에 배양시켰다. 세정을 더한 후, 셀을 FITC-콘쥬게이트 인간 항-Fab 모노클로날 항체에 배양하고 FACS로 분석했다. 데이터를 Perotti et al., J Virology, 2008 Jan;82(2):1047-52에 기재된 바와 같이 분석했다. 상기 실험은 Fab49는 재조합 벡터중 하나에 감염된 293T 셀을 인식하는 것을 설명한다.
중화 분석을 위해, 리포터 유전자(reporter gene) Luc를 포함하는 pericapsid(pseudo-typing)에 인플루엔자 HA 프로테인을 발현하기 위해 형질 전환된 레트로바이러스 벡터(retrovirus vector)는 FuGene 6 (Roche) 및 이하 플라스미드로 공동으로 세포 감염된(co-transfected) 293T 셀로부터 생성되었다: Luc system (5㎍ pCMVΔR8.2 및 5.5㎍ pHR'CMV-Luc)와 3㎍의 구조 H1 HA (A/PR/08/1934) 또는 H1 HA (A/California/04/2009). 세포 감염 후 48시간 상청액을 수집하고 0.45㎛ 저단백 결합 필터를 통해 여과하고 즉시 또는 -80℃에서 얼린 것을 사용했다. HA pseudo-types의 타이터는 293T 및 MDCK 셀로 측정했다. 간단히, 다른 희석으로 렌티바이러스(lentivirus) Luc HA-pseudotyped 벡터 (HA-Luc) 10㎕로 셀을 감염시킨 48시간 후에, 96-웰 플레이트 내의 셀을 제조자의 지시에 따라 Luc 분석 셀 용해 완충제(luciferase assay reagent, Promega)로 용해했다. pseudo-types의 타이터는 상대적인 발광 유닛(RLU/㎖)으로 표현해왔다.
Fab49의 중화 활성은 인플루엔자 pseudo-particle에 근거하여 중화 분석을 사용함으로써 시험되었다. 이러한 접근은 Fab49가 약 2㎍/㎖의 [IC50]을 갖는 2개의 H1N1-서브타입 분리균(A/PR/08/1934 및 H1 HA (A/California/04/2009)으로 생성된 모든 인플루엔자 바이러스 pseudo-particle을 향해 강한 중화 활성을 갖는다는 것을 보여준다.
SEQUENCE LISTING
<110> POMONA BIOTECHNOLOGIES LLC
<120> Monoclonal antibodies having homosubtype cross-neutralization
properties against influenza A viruses subtype H1
<130> E073330-BEE-EC
<160> 9
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Human or humanized antibody sequence
<400> 1
Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
1 5 10 15
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp
20 25 30
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr Val Asn
35 40 45
Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe
50 55 60
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Leu Asn
65 70 75 80
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Lys
85 90 95
Gly Arg Pro Ile Phe Gly Leu Val Thr Pro Ser Tyr Tyr Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Asn Gly Thr
115
<210> 2
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Human or humanized antibody sequence
<400> 2
Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Ser
1 5 10 15
Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Arg Ile Ser Thr Tyr Leu Asn
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Val Ser Gly
35 40 45
Ala Ser Thr Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp
65 70 75 80
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr
100
<210> 3
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Human or humanized antibody cDNA sequence
<400> 3
ctcgagtctg ggggaggctt ggtacagcct ggggggtccc taagactctc ctgtgcagcc 60
tctggaatca catttagcag ctatgccatg agctgggtcc gccaggctcc agggaagggg 120
ctggagtggg tctcaactgt taacagtggt ggtggtagta catactacgg agactccgtg 180
aggggccggt tcaccatctc cagagacaac tccaagagca cgctgtacct gcaactgaac 240
agcctgagag ccgaggacac ggccatatat tactgtgcga aagataaggg tcgtccgatt 300
tttggactgg tcaccccatc atactacatg gacgtctggg gcaatgggac c 351
<210> 4
<211> 300
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Human or humanized antibody cDNA sequence
<400> 4
gagctcaccc agtctccatc ctccctgtct gcatctgtag gagacagcgt caccatcact 60
tgtcggacaa gtgagagaat tagcacctat ttaaattggt atcagcagaa accagggaaa 120
gcccctaggc tcctggtctc tggtgcatcc actttgcaag gtggggtccc atcaaggttc 180
agtggcagtg gatctgggac agctttcact cttaccatca acagtctgca gcctgaagat 240
tttgcaactt actactgtca acagagttac agtaccccac tcactttcgg cggagggacc 300
<210> 5
<211> 610
<212> DNA
<213> Influenza A virus
<400> 5
tgatcagaaa gcacacaaaa tgcaattgac gggatcagca acaaagtgaa ctcagtaatt 60
gagaaaatga acactcaatt cactgcagtg ggcaaggagt tcaatgatct agaaaaaagg 120
attgagaatt tgaataagaa ggtcgatgat gggtttttgg atgtttggac atataatgct 180
gagttgctcg ttttgctcga gaacgaaagg actctagatt tccatgactt taacgtaaga 240
aatttatatg aaaaggtcaa atcacaattg agaaacaatg ccaaagaaat cgggaatggt 300
tgttttgagt tctatcacaa atgtgatgat gaatgcatgg agagcgtgaa gaatggcaca 360
tataactatc ccaaatattc araagaatcc aaattgaata gagaggaaat agacggtgtg 420
aaactagaat caatgggggt ttaccagatt ttggcgatct actccacagt cgccagttcc 480
ctggtcttgt tagtctccct gggggcaatc agcttctgga tgtgttctaa tgggtcattg 540
caatgcagaa tatgcattta agacttgaat ttcaaaatgt atggaaaaac acccttgttt 600
ctactaatac 610
<210> 6
<211> 1698
<212> DNA
<213> Influenza A virus
<400> 6
atgaaggcaa acctactggt cctgttatgt gcacttgcag ctgcagatgc agacacaata 60
tgtataggct accatgcgaa caattcaacc gacactgttg acacagtact cgagaagaat 120
gtgacagtga cacactctgt taacctgctc gaagacagcc acaacggaaa actatgtaga 180
ttaaaaggaa tagccccact acaattgggg aaatgtaaca tcgccggatg gctcttggga 240
aatccagaat gcgacccact gcttccagtg agatcatggt cctacattgt agaaacacca 300
aactctgaga atggaatatg ttatccagga gatttcatcg actatgagga gctgagggag 360
caattgagct cagtgtcatc attcgaaaga ttcgaaatat ttcccaaaga aagctcatgg 420
cccaaccaca acacaaacgg agtaacggca gcatgctccc atgaggggaa aagcagtttt 480
tacagaaatt tgctatggct gacggagaag gagggcycat acccaaagct gaaaaattct 540
tatgtgaaca aaaaagggaa agaagtcctt gtactgtggg gtattcatca cccgtctaac 600
agtaaggaac aacagaatct ctatcagaat gaaaatgctt atgtctctgt agtgacttca 660
aattataaca ggagatttac cccggaaata gcagaaagac ccaaagtaag agatcaagct 720
gggaggatga actattactg gaccttgcta aaacccggag acacaataat atttgaggca 780
aatggaaatc taatagcacc aatgtatgct ttcgcactga gtagaggctt tgggtccggc 840
atcatcacct caaacgcatc aatgcatgag tgtaacacga agtgtcaaac acccctggga 900
gctataaaca gcagtctccc ttaccagaat atacacccag tcacaatagg agagtgccca 960
aaatacgtca ggagtgccaa attgaggatg gttacaggac taaggaacat tccgtccatt 1020
caatccagag gtctatttgg agccattgcc ggttttattg aagggggatg gactggaatg 1080
atagatggat ggtatggtta tcatcatcag aatgaacagg gatcaggcta tgcagcggat 1140
caaaaaagca cacaaaatgc cattaacggg attacaaaca aggtgaacac tgttatcgag 1200
aaaatgaaca ttcaattcac agctgtgggt aaagaattca acaaattaga aaaaaggatg 1260
gaaaatttaa ataaaaaagt tgatgatgga tttctggaca tttggacata taatgcagaa 1320
ttgttagttc tactggaaaa tgaaaggact ctggatttcc atgactcaaa tgtgaagaat 1380
ctgtatgaga aagtaaaaag ccaattaaag aataatgcca aagaaatcgg aaatagatgt 1440
tttgagttct accacaagtg tgacaatgaa tgcatggaaa gtgtaagaaa tgggacttat 1500
gattatccca aatattcaga agagtcaaag ttgaacaggg aaaaggtaga tggagtgaaa 1560
ttggaatcaa tggggatcta tcagattctg gcgatctact caactgtcgc cagttcactg 1620
gtgcttttgg tctccctggg ggcaatcagt ttctggatgt gttctaatgg atctttgcag 1680
tgcagaatat gcatctga 1698
<210> 7
<211> 565
<212> PRT
<213> Influenza A virus
<220>
<221> misc_feature
<222> (173)..(173)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 7
Met Lys Ala Asn Leu Leu Val Leu Leu Cys Ala Leu Ala Ala Ala Asp
1 5 10 15
Ala Asp Thr Ile Cys Ile Gly Tyr His Ala Asn Asn Ser Thr Asp Thr
20 25 30
Val Asp Thr Val Leu Glu Lys Asn Val Thr Val Thr His Ser Val Asn
35 40 45
Leu Leu Glu Asp Ser His Asn Gly Lys Leu Cys Arg Leu Lys Gly Ile
50 55 60
Ala Pro Leu Gln Leu Gly Lys Cys Asn Ile Ala Gly Trp Leu Leu Gly
65 70 75 80
Asn Pro Glu Cys Asp Pro Leu Leu Pro Val Arg Ser Trp Ser Tyr Ile
85 90 95
Val Glu Thr Pro Asn Ser Glu Asn Gly Ile Cys Tyr Pro Gly Asp Phe
100 105 110
Ile Asp Tyr Glu Glu Leu Arg Glu Gln Leu Ser Ser Val Ser Ser Phe
115 120 125
Glu Arg Phe Glu Ile Phe Pro Lys Glu Ser Ser Trp Pro Asn His Asn
130 135 140
Thr Asn Gly Val Thr Ala Ala Cys Ser His Glu Gly Lys Ser Ser Phe
145 150 155 160
Tyr Arg Asn Leu Leu Trp Leu Thr Glu Lys Glu Gly Xaa Tyr Pro Lys
165 170 175
Leu Lys Asn Ser Tyr Val Asn Lys Lys Gly Lys Glu Val Leu Val Leu
180 185 190
Trp Gly Ile His His Pro Ser Asn Ser Lys Glu Gln Gln Asn Leu Tyr
195 200 205
Gln Asn Glu Asn Ala Tyr Val Ser Val Val Thr Ser Asn Tyr Asn Arg
210 215 220
Arg Phe Thr Pro Glu Ile Ala Glu Arg Pro Lys Val Arg Asp Gln Ala
225 230 235 240
Gly Arg Met Asn Tyr Tyr Trp Thr Leu Leu Lys Pro Gly Asp Thr Ile
245 250 255
Ile Phe Glu Ala Asn Gly Asn Leu Ile Ala Pro Met Tyr Ala Phe Ala
260 265 270
Leu Ser Arg Gly Phe Gly Ser Gly Ile Ile Thr Ser Asn Ala Ser Met
275 280 285
His Glu Cys Asn Thr Lys Cys Gln Thr Pro Leu Gly Ala Ile Asn Ser
290 295 300
Ser Leu Pro Tyr Gln Asn Ile His Pro Val Thr Ile Gly Glu Cys Pro
305 310 315 320
Lys Tyr Val Arg Ser Ala Lys Leu Arg Met Val Thr Gly Leu Arg Asn
325 330 335
Ile Pro Ser Ile Gln Ser Arg Gly Leu Phe Gly Ala Ile Ala Gly Phe
340 345 350
Ile Glu Gly Gly Trp Thr Gly Met Ile Asp Gly Trp Tyr Gly Tyr His
355 360 365
His Gln Asn Glu Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Gln Lys Ser Thr
370 375 380
Gln Asn Ala Ile Asn Gly Ile Thr Asn Lys Val Asn Thr Val Ile Glu
385 390 395 400
Lys Met Asn Ile Gln Phe Thr Ala Val Gly Lys Glu Phe Asn Lys Leu
405 410 415
Glu Lys Arg Met Glu Asn Leu Asn Lys Lys Val Asp Asp Gly Phe Leu
420 425 430
Asp Ile Trp Thr Tyr Asn Ala Glu Leu Leu Val Leu Leu Glu Asn Glu
435 440 445
Arg Thr Leu Asp Phe His Asp Ser Asn Val Lys Asn Leu Tyr Glu Lys
450 455 460
Val Lys Ser Gln Leu Lys Asn Asn Ala Lys Glu Ile Gly Asn Arg Cys
465 470 475 480
Phe Glu Phe Tyr His Lys Cys Asp Asn Glu Cys Met Glu Ser Val Arg
485 490 495
Asn Gly Thr Tyr Asp Tyr Pro Lys Tyr Ser Glu Glu Ser Lys Leu Asn
500 505 510
Arg Glu Lys Val Asp Gly Val Lys Leu Glu Ser Met Gly Ile Tyr Gln
515 520 525
Ile Leu Ala Ile Tyr Ser Thr Val Ala Ser Ser Leu Val Leu Leu Val
530 535 540
Ser Leu Gly Ala Ile Ser Phe Trp Met Cys Ser Asn Gly Ser Leu Gln
545 550 555 560
Cys Arg Ile Cys Ile
565
<210> 8
<211> 1701
<212> DNA
<213> Influenza A virus
<400> 8
atgaaggcaa tactagtagt tctgctatat acatttgcaa ccgcaaatgc agacacatta 60
tgtataggtt atcatgcgaa caattcaaca gacactgtag acacagtact agaaaagaat 120
gtaacagtaa cacactctgt taaccttcta gaagacaagc ataacgggaa actatgcaaa 180
ctaagagggg tagccccatt gcatttgggt aaatgtaaca ttgctggctg gatcctggga 240
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agttcagaca atggaacgtg ttacccagga gatttcatcg attatgagga gctaagagag 360
caattgagct cagtgtcatc atttgaaagg tttgagatat tccccaagac aagttcatgg 420
cccaatcatg actcgaacaa aggtgtaacg gcagcatgtc ctcatgctgg agcaaaaagc 480
ttctacaaaa atttaatatg gctagttaaa aaaggaaatt catacccaaa gctcagcaaa 540
tcctacatta atgataaagg gaaagaagtc ctcgtgctat ggggcattca ccatccatct 600
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tcaagataca gcaagaagtt caagccggaa atagcaataa gacccaaagt gagggatcaa 720
gaagggagaa tgaactatta ctggacacta gtagagccgg gagacaaaat aacattcgaa 780
gcaactggaa atctagtggt accgagatat gcattcgcaa tggaaagaaa tgctggatct 840
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attcaatcta gaggcctatt tggggccatt gccggtttca ttgaaggggg gtggacaggg 1080
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gaactgttgg ttctattgga aaatgaaaga actttggact accacgattc aaatgtgaag 1380
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aagctggaat caacaaggat ttaccagatt ttggcgatct attcaactgt cgccagttca 1620
ttggtactgg tagtctccct gggggcaatc agtttctgga tgtgctctaa tgggtctcta 1680
cagtgtagaa tatgtattta a 1701
<210> 9
<211> 566
<212> PRT
<213> Influenza A virus
<400> 9
Met Lys Ala Ile Leu Val Val Leu Leu Tyr Thr Phe Ala Thr Ala Asn
1 5 10 15
Ala Asp Thr Leu Cys Ile Gly Tyr His Ala Asn Asn Ser Thr Asp Thr
20 25 30
Val Asp Thr Val Leu Glu Lys Asn Val Thr Val Thr His Ser Val Asn
35 40 45
Leu Leu Glu Asp Lys His Asn Gly Lys Leu Cys Lys Leu Arg Gly Val
50 55 60
Ala Pro Leu His Leu Gly Lys Cys Asn Ile Ala Gly Trp Ile Leu Gly
65 70 75 80
Asn Pro Glu Cys Glu Ser Leu Ser Thr Ala Ser Ser Trp Ser Tyr Ile
85 90 95
Val Glu Thr Pro Ser Ser Asp Asn Gly Thr Cys Tyr Pro Gly Asp Phe
100 105 110
Ile Asp Tyr Glu Glu Leu Arg Glu Gln Leu Ser Ser Val Ser Ser Phe
115 120 125
Glu Arg Phe Glu Ile Phe Pro Lys Thr Ser Ser Trp Pro Asn His Asp
130 135 140
Ser Asn Lys Gly Val Thr Ala Ala Cys Pro His Ala Gly Ala Lys Ser
145 150 155 160
Phe Tyr Lys Asn Leu Ile Trp Leu Val Lys Lys Gly Asn Ser Tyr Pro
165 170 175
Lys Leu Ser Lys Ser Tyr Ile Asn Asp Lys Gly Lys Glu Val Leu Val
180 185 190
Leu Trp Gly Ile His His Pro Ser Thr Ser Ala Asp Gln Gln Ser Leu
195 200 205
Tyr Gln Asn Ala Asp Thr Tyr Val Phe Val Gly Ser Ser Arg Tyr Ser
210 215 220
Lys Lys Phe Lys Pro Glu Ile Ala Ile Arg Pro Lys Val Arg Asp Gln
225 230 235 240
Glu Gly Arg Met Asn Tyr Tyr Trp Thr Leu Val Glu Pro Gly Asp Lys
245 250 255
Ile Thr Phe Glu Ala Thr Gly Asn Leu Val Val Pro Arg Tyr Ala Phe
260 265 270
Ala Met Glu Arg Asn Ala Gly Ser Gly Ile Ile Ile Ser Asp Thr Pro
275 280 285
Val His Asp Cys Asn Thr Thr Cys Gln Thr Pro Lys Gly Ala Ile Asn
290 295 300
Thr Ser Leu Pro Phe Gln Asn Ile His Pro Ile Thr Ile Gly Lys Cys
305 310 315 320
Pro Lys Tyr Val Lys Ser Thr Lys Leu Arg Leu Ala Thr Gly Leu Arg
325 330 335
Asn Ile Pro Ser Ile Gln Ser Arg Gly Leu Phe Gly Ala Ile Ala Gly
340 345 350
Phe Ile Glu Gly Gly Trp Thr Gly Met Val Asp Gly Trp Tyr Gly Tyr
355 360 365
His His Gln Asn Glu Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Leu Lys Ser
370 375 380
Thr Gln Asn Ala Ile Asp Glu Ile Thr Asn Lys Val Asn Ser Val Ile
385 390 395 400
Glu Lys Met Asn Thr Gln Phe Thr Ala Val Gly Lys Glu Phe Asn His
405 410 415
Leu Glu Lys Arg Ile Glu Asn Leu Asn Lys Lys Val Asp Asp Gly Phe
420 425 430
Leu Asp Ile Trp Thr Tyr Asn Ala Glu Leu Leu Val Leu Leu Glu Asn
435 440 445
Glu Arg Thr Leu Asp Tyr His Asp Ser Asn Val Lys Asn Leu Tyr Glu
450 455 460
Lys Val Arg Ser Gln Leu Lys Asn Asn Ala Lys Glu Ile Gly Asn Gly
465 470 475 480
Cys Phe Glu Phe Tyr His Lys Cys Asp Asn Thr Cys Met Glu Ser Val
485 490 495
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500 505 510
Asn Arg Glu Glu Ile Asp Gly Val Lys Leu Glu Ser Thr Arg Ile Tyr
515 520 525
Gln Ile Leu Ala Ile Tyr Ser Thr Val Ala Ser Ser Leu Val Leu Val
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Val Ser Leu Gly Ala Ile Ser Phe Trp Met Cys Ser Asn Gly Ser Leu
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Gln Cys Arg Ile Cys Ile
565
Claims (25)
- H1-서브타입 헤마글루티닌(hemagglutinin)을 발현하는 복수의 인플루엔자 A 바이러스 분리균(isolate)을 결합할 수 있는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 A 바이러스에 대항하여 지시된 모노클로날 항체.
- 제 1 항에 있어서,
상기 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 복수의 인플루엔자 A 바이러스 분리균에 대항하여 중화 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 모노클로날 항체.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 복수의 인플루엔자 A 바이러스 분리균으로부터 항원으로 헤마글루티닌을 인식할 수 있는 모노클로날 항체.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 복수의 인플루엔자 A 바이러스 분리균은 적어도 하나의 인간 유래 분리균 및 동물 유래 분리균을 포함하는 모노클로날 항체.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 복수의 인플루엔자 A 바이러스 분리균은 이하 분리균을 적어도 하나 포함하는 모노클로날 항체:
A/Puerto Rico/8/34, A/Wilson-smith/33 및 A/Malaya/302/54.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 복수의 인플루엔자 A 바이러스 분리균은 이하 분리균을 적어도 하나 포함하는 모노클로날 항체:
A/Puerto Rico/8/34, A/Wilson-smith/33, A/Malaya/302/54 및 A/California/04/2009.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 중쇄 가변 도메인(heavy chain variable domain) 및 경쇄 가변 도메인(light chain variable domain)을 포함하는 모노클로날 항체로서:
상기 중쇄 가변 도메인은 아미노산 시퀀스 SEQ ID NO:1을 갖고, 상기 경쇄 가변 도메인은 아미노산 시퀀스 SEQ ID NO:2를 갖는 모노클로날 항체.
- 제 7 항에 있어서,
적어도 하나의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 모노클로날 항체로서:
상기 중쇄 가변 도메인은 뉴클레오티드 시퀀스 SEQ ID NO:3으로 인코딩되고, 상기 경쇄 가변 도메인은 뉴클레오티드 시퀀스 SEQ ID NO:4로 인코딩되는 모노클로날 항체.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 총 면역 글로불린 및 면역 글로불린 단편(fragment)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체.
- 제 9 항에 있어서,
상기 면역 글로불린 단편은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 단일쇄 항체(scFv)를 포함하는 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
인간 또는 인간화 항체인 모노클로날 항체.
- SEQ ID NO:1 및 SEQ ID NO:2로부터 선택된 폴리펩티드.
- 제 12 항에 있어서,
H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 복수의 인플루엔자 A 바이러스 분리균에 대항하여 중화 활성을 갖는 분리된 폴리펩티드.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 모노클로날 항체의 이디오타입에 대항하여 특이적으로 지시된 항-이디오타입(anti-idiotype) 항체.
- SEQ ID NO:3 및 SEQ ID NO:4로부터 선택되는 분리된 뉴클레오티드 시퀀스.
- 뉴클레오티드 시퀀스 SEQ ID NO:3 또는 뉴클레오티드 시퀀스 SEQ ID NO:4, 또는 뉴클레오티드 시퀀스 SEQ ID NO:3과 뉴클레오티드 시퀀스 SEQ ID NO:4 모두를 포함하는 발현 벡터(expression vector).
- 제 16 항에 기재된 발현 벡터로 형질 전환된 호스트 셀.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항체 또는 폴리펩티드의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 캐리어 및/또는 희석제를 포함하는 의약 조성물.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 인플루엔자 A 바이러스에 감염됨으로써 직접적 또는 간접적으로 야기되는 병리에 대항하는 예방 또는 치료약으로서의 항체 또는 폴리펩티드.
- H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 인플루엔자 A 바이러스에 감염됨으로써 야기되는 병리에 대항하는 예방 또는 치료약의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 폴리펩티드의 용도.
- 제 20 항에 있어서,
상기 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 인플루엔자 A 바이러스에 감염됨으로써 야기되는 병리는 인플루엔자 증후군인 용도.
- 제 21 항에 있어서,
상기 병리는 H1N1 인플루엔자 A 바이러스, 또한 돼지 인플루엔자 바이러스 또는 신규 인플루엔자 바이러스로 감염됨으로써 야기된 것인 용도.
- 특이 분석 시약으로서 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 모노클로날 항체와 생물학적 시료를 접촉시키는 단계를 포함하는, H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 인플루엔자 A 바이러스에 호모서브타입 교차 중화 특성을 갖는 항-인플루엔자 바이러스 항체의 존재를 환자의 생물학적 시료 내에서 검출하는 분석 방법.
- 특이 분석 시약으로서 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 모노클로날 항체와 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 조성물이 투여되는 피험자에 있어서 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 인플루엔자 A 바이러스에 대항하여 교차 중화 특성을 갖는 항-인플루엔자 A 바이러스 항체를 유발할 수 있는 상기 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 인플루엔자 A 바이러스로부터 에피토프(epitope)의 존재를 검출하는 분석 방법.
- 환자로부터 얻어진 생물학적 시료 또는 면역 글로불린 또는 백신 조성물에서 H1-서브타입 헤마글루티닌을 발현하는 인플루엔자 A 바이러스에 대항하여 호모서브타입 교차 중화 특성을 갖는 항-인플루엔자 A 바이러스 항체를 검출 또는 수량화하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 모노클로랄 항체를 포함하는 키트.
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