KR20100112598A

KR20100112598A - 상황버섯 균사체 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역 억제용 조성물

Info

Publication number: KR20100112598A
Application number: KR1020107016851A
Authority: KR
Inventors: 한만우; 유재국; 허창욱; 김환철; 김진표
Original assignee: 주식회사한국신약
Priority date: 2007-12-07
Filing date: 2007-12-07
Publication date: 2010-10-19
Also published as: KR101308142B1; US20100255024A1; WO2009072687A1; JP2011506307A

Abstract

본 발명은 상황버섯 균사체 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역 억제용 조성물 또는 피부질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물은 장기 이식시 면역 거절반응에 따른 면역 항체의 생성량을 유의적으로 억제하고, 체중 변화 등의 부작용을 일으키지 않으며, 천연물이기 때문에 독성이 없고 인체에 무해하므로 장기 이식시 면역 억제제로서 유용하게 사용될 수 있으며, 피부 질환에 따른 진무름 등을 억제함으로써 아토피, 알러지, 욕창, 천연두 등의 피부질환의 예방 및 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.

Description

상황버섯 균사체 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역 억제용 조성물{COMPOSITION FOR INHIBITION OF TRASPLANT REJECTION CONTAINING THE PHELLINUS LINTEUS MYCELLIA EXTRACT AS AN ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 상황버섯 균사체 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역 억제용 조성물에 관한 것이다.

외부로부터 이식된 장기는 수여자의 면역체계에 의한 특이적인 거부반응을 극복해야 하는 문제점이 있어, 효과적인 면역반응의 억제가 장기이식의 성공여부를 결정하는 주요 요인으로 알려져 있다. 이러한 관점에서, 면역 억제제의 개발은 장기이식 수술과 자가면역질환의 치료에 있어 획기적인 발전을 가능케 하였고, 이식된 장기에 대한 생체 내 면역반응의 작용기작 연구에 많은 기여를 하여 왔다.

이와 같이, 이식된 장기의 거부반응을 억제하거나 감소시키기 위한 방법으로 면역 억제제가 개발되었는데, 그 예로서 토양곰팡이의 일종인 톨리포클라디움 인플라텀(Tolypocladium inflatum)으로부터 생산된 사이클로스포린 A(cyclosporin A, 참조: USP 4,117,118) 등을 들 수 있다. 이러한 면역 억제제의 개발은 임상적으로 성공적인 장기이식을 가능케하였을 뿐만 아니라, 자가면역질환 치료제로서의 이용가능성도 제시하였다. 그러나, 종래의 면역 억제제들은 T-세포에만 선택적이고, 특 이적으로 작용하여야 함에도 불구하고, 일반 세포의 신호전달계에까지 광범위하게 영향을 미침으로써, 건강한 다른 장기에 대한 부작용을 유발하는 단점을 가지고 있었다(참조: S.-H. Leeet al., Korean J. Immunology, 19:375∼389(1997)). 일례로서, 사이클로스포린 A 등은 만성적인 신장 질환과 심장이식 후에 고혈압증세를 유발하는 등의 부작용을 가지는 것으로 알려져 있다(참조: J.E.F. Reynolds,et al., Martindale The Extra Pharmacopoeia, 31st ed., pp.557-562, Royal Pharmaceutical Society, London, 1996).

따라서, 부작용이 감소된 새로운 면역 억제제를 개발하기 위하여 많은 노력들이 이루어져 왔으며, 그 결과 최근에는 FK-506 등이 발견되어 제제로 개발, 시판되고 있으나, 여전히 종래와 같은 부작용을 수반하는 문제점을 지니고 있다(Clin. Transplantation, 11: 237∼242 (1997)).

한편, 상황버섯(Phellinus linteus)은 담자균류(Basidomycetes) 민주름버섯목(Aphylloporales) 진흙버섯과(Phellinaceae)에 속하는 백색 부후균으로 자실체는 목질로 되어 있다. 상황버섯은 뽕나무를 비롯해 고산지대에 서식하는 산뽕나무, 참나무, 밤나무, 상수리나무, 백양나무, 버드나무 등 활엽수의 고목에 기생하는 매우 희귀한 다년생 버섯이다. 본래 "상황(桑

)"이란 말은 중국에서 유래된 것이며, '본초강목'이나 '동의보감'같은 한의학 고서에 "상이(桑耳)", "상목이(桑木耳)", "상신(桑臣)", "침열제(針

蹄)" 등의 이름으로 기록에 남아 있으나 실제로 구하기는 너무 어려워 한약상들 사이에서 전설의 약제로 전해 내려오고 있다. 상기 상황버섯은 소화기 계통의 암인 위암, 식도암, 십이지장, 결장암, 직장암을 비롯한 간암의 절제수술 후 화학요법 병행시 면역기능을 좋게 하며, 자궁출혈 및 대하, 월경불순, 장출혈, 오장 및 위장 기능의 활성화 및 해독작용이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 상기 상황버섯이 면역 억제제로서 사용된 것은 아직 보고된 적이 없다.

이에, 본 발명자들은 부작용이 없는 새로운 면역 억제제를 개발하기 위하여 천연물을 대상으로 연구하던 중, 상황버섯 균사체 추출물에서 장기 이식시 면역작용을 유의하게 억제하는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

기술적 과제

본 발명의 목적은 상황버섯 균사체 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역 억제용 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상황버섯 균사체 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부질환 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.

기술적 해결방법

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상황버섯 균사체 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역 억제용 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상황버섯 균사체 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부질환 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.

유리한 효과

본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물은 장기 이식시 면역 거절반응에 따른 면역 항체의 생성량을 유의적으로 억제하고, 체중 변화 등의 부작용을 일으키지 않으며, 천연물이기 때문에 독성이 없고 인체에 무해하므로 장기 이식시 면역 억제제로서 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물은 피부 질환에 따른 진무름 등을 억제함으로써 아토피, 알러지, 욕창, 천연두 등의 피부질환의 예방 및 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 상황버섯 균사체 추출물 투여시 장기이식 후 면역 비장 세포에 대한 면역 항체의 생성량을 나타내는 그래프이다(■: 실험군, △ : 대조군).

도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 상황버섯 균사체 추출물 투여시 장기이식 후 마우스의 체중의 변화를 나타내는 그래프이다(■: 실험군, △ : 대조군).

발명의 실시를 위한 최선의 형태

본 발명은 상황버섯 균사체 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역 억제용 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물의 면역 억제 효과를 확인하기 위하여 천연두 모델 마우스에 면역 비장 세포를 이식한 다음 상기 상황버섯 균사체 추출물을 투여한 후, ELISA법에 의해 면역 비장 세포에 대한 면역 항체의 생성량을 측정하였다. 그 결과, 본 발명의 상황버섯 균사체 추출물은 유의적으로 면역 항체의 생성량을 억제하는 것을 알 수 있었다(도 1 참조). 따라서, 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물은 장기 이식시 면역 거절반응에 대한 억제 효과 가 있음을 알 수 있다.

또한, 본 발명자들은 상황버섯 균사체 추출물이 생체 내에서 면역 억제에 있어서 부작용을 일으키는 여부를 관찰한 결과, 면역 비장 세포를 이식한 이후의 마우스의 체중의 변화가 거의 없는 것을 알 수 있었다(도 2 참조). 따라서 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물은 장기 이식시 체중 변화 등의 부작용을 일으키지 않으며 안전하기 때문에 장기 이식시 면역 억제제로서 유용하게 사용할 수 있다.

나아가, 본 발명은 상기 상황버섯 균사체 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부질환 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물의 피부질환 치료 효과를 확인하기 위하여, 천연두 모델 마우스에 투여한 결과 천연두로 인해 피부에 진물 등의 상처가 억제되는 것을 알 수 있었다. 따라서 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물은 피부 질환, 예를 들면 아토피, 알러지, 욕창, 천연두 등의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 면역 억제용 조성물 및 피부질환 예방 및 치료용 조성물의 유효성분인 상기 상황버섯 균사체 추출물은 대한민국 특허등록 제197446호, 제174433호, 제124853호 등에서 개시된 방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.

이때, 상기 상황버섯은 펠리누스 린테우스(Phellinuse Linteus), 펠리누스 바우미(Phellinus Baumii), 펠리누스 이그니아리우스(Phellinus Igniarius) 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 상기 상황버섯 균사체 추출물을 의약품으로 사용하는 경우, 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.

상기 상황버섯 균사체 추출물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.

즉, 본 발명의 상황버섯 균사체 추출물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 상황버섯 균사체 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 덱스트린(Dextrin), 전분(Starch), 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함되며, 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 상기 비경구 투여는 바람직하게는 정맥 내로 또는 복강 내로 투여될 수 있다.

본 발명의 상황버섯 균사체 추출물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율에 따라 그 범위가 다양하며, 경구 투여하는 경우, 투여량은 상황버섯 균사체 추출물의 양을 기준으로 550 내지 2,200 mg/일이 바람직하다.

또한, 본 발명의 상황버섯 균사체 추출물을 피부질환 치료용으로 사용할 경우, 단독으로 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.

발명의 실시를 위한 형태

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

〈실시예〉면역 억제 효과 실험

본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물이 면역 억제에 효과가 있음을 알아보기 위하여 천연두 모델 마우스(게이오 대학 의학부 미생물학·면역학 교실로부터 얻음)를 이용하여 다음과 같이 면역 억제 효과 실험을 수행하였다.

천연두 모델 마우스 5마리에 면역 비장 세포(Dsg3-/-)의 이식 전 2일부터 상황버섯 균사체 추출물 분말(메시마^®; 한국신약)을 10 mg/kg/일 용량으로 경구투여하였다. 이후 면역 비장 세포를 이식한 후, 35일(5주) 동안 상황버섯 균사체 추출 물을 10 mg/kg/일 용량으로 경구투여하였다. 한편, 대조군으로는 추출물 대신 생리식염수를 투여하였다.

다음으로 이식 후 7일(1주), 14일(2주), 21일(3주), 28일(4주) 및 35일(5주)에 각각 마우스로부터 채혈하여 ELISA법에 의해 면역 비장 세포에 대한 면역 항체의 생성량을 측정하였으며, 매일 체중의 변화 및 상태를 관찰하였다.

상기 실험 결과 도 1 및 도 2에 나타내었다.

도 1은 실험군 및 대조군에 있어서 면역 비장 세포에 대한 면역 항체의 생성량을 나타내며, 도 2는 실험군 및 대조군에 있어서 체중의 변화를 나타낸다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물을 투여시 항체 생성량이 거의 0에 가깝게 나타났다. 이로부터 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물은 이식시 면역 거절반응에 따른 항체 생성을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있다.

또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 체중 변화에 있어서 생리식염수를 투여한 대조군은 이식한 직후에는 조금 체중이 증가했다가 이식 후 7일이 지나면서 면역 거절반응이 발생하면서 체중이 급격하게 감소하는 것으로 나타났으나, 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물을 투여한 경우에는 체중의 변화가 거의 없음을 알 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물을 함유하는 조성물은 면역 거절반응을 효과적으로 억제하고 체중이 감소하는 등의 부작용이 없어 장기의 이식 치료에 면역 억제제로서 유용하게 사용될 수 있다.

나아가, 마우스의 상태에 있어서 대조군에서는 천연두로 인한 진무름 등의 피부질환이 나타났으나, 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물을 투여한 경우에는 이러한 피부질환이 억제되는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 상황버섯 균사체 추출물은 아토피, 알러지, 욕창, 천연두 등의 피부질환의 치료에 사용될 수 있다.

하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.

〈제제예 1〉약학적 제제의 제조

1-1. 산제의 제조

- 상황버섯 균사체 추출물 1 g

- 덱스트린 0.1 g

상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.

1-2. 정제의 제조

- 상황버섯 균사체 추출물 500 mg

- 덱스트린 45 mg

- 스테아린산 마그네슘 5 mg

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

1-3. 캡슐제의 제조

- 상황버섯 균사체 추출물 500 mg

- 덱스트린 50 mg

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐 에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

1-4. 주사액제의 제조

- 상황버섯 균사체 추출물 50 mg/㎖

- 묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지

- 주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖

적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 상황버섯 균사체 추출물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

Claims

상황버섯 균사체 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역 억제용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 상황버섯은 펠리누스 린테우스(Phellinuse Linteus), 펠리누스 바우미(Phellinus Baumii) 또는 펠리누스 이그니아리우스(Phellinus Igniarius)인 것을 특징으로 하는 면역 억제용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여, 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여되는 것을 특징으로 하는 면역 억제용 조성물.
제3항에 있어서, 상기 조성물의 경구 투여시 투여량은 550∼2,200 mg/일인 것을 특징으로 하는 면역 억제용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 장기 이식시 면역 거절반응에 따른 항체 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 면역 억제용 조성물.
상황버섯 균사체 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부질환 예방 및 치료용 조성물.
제6항에 있어서, 상기 피부질환은 아토피, 욕창 또는 천연두인 것을 특징으로 하는 조성물.