KR20100095013A

KR20100095013A - 순수한 로쿠로늄 브로마이드

Info

Publication number: KR20100095013A
Application number: KR1020107015602A
Authority: KR
Inventors: 후아나 아라셀리 멘데즈; 라 모라 마르코 에이. 데; 알레잔드로 귈렌; 휴고 허레라
Original assignee: 시코르, 인크.
Priority date: 2005-09-13
Filing date: 2006-09-13
Publication date: 2010-08-27
Also published as: DE602006019822D1; EP1828221B2; TW200804409A; ES2288811T1; JP2008522983A; EP2107066A2; EP1828221B1; ES2288811T5; EP2119723A1; EP2107066A3; CN101687905A; US7569687B2; US20090137794A1; KR20070085703A; US20090093632A1; EP1924592A2; ES2288811T3; TW200804410A; US20070117975A1; BRPI0605937A2

Abstract

본 발명은 실질적으로 순수한 로쿠로늄 브로마이드를 포함한다.
[화학식 I]

Description

순수한 로쿠로늄 브로마이드{PURE ROCURONIUM BROMIDE}

관련 출원

본 출원은 미국 가출원 연속 번호인 2005년 9월 13일에 출원된 제60/717,122호; 2005년 12월 19일에 출원된 제60/752,671호; 2005년 12월 20일에 출원된 제60/752,435호; 2006년 2월 23일에 출원된 제60/776,322호; 및 2006년 3월 21일에 출원된 제60/784,746호의 이익을 특허청구한 것으로, 이들 출원들은 본 명세서에서 참고 인용되어 있다.

발명의 기술 분야

본 발명은 실질적으로 순수한 로쿠로늄 브로마이드(rocuronium bromide), 화학식 I의 화합물을 포함한다.

1-[17β-(아세틸옥시)-3α-히드록시-2β-(4-모폴리닐)-5α-안드로스탄-16β-일]-1-(2-프로페닐)피롤리디늄 브로마이드(로쿠로늄 브로마이드, 화학식 I의 화합물)는 화학식 I의 구조식, C₃₂H₅₃BrN₂O₄의 분자식, 및 609.70의 분자량을 갖는다:

[화학식 I]

로쿠로늄 브로마이드는 투여량 및 중간체 지속시간에 따라 빠른 속도 개시 내지 중간 속도 개시를 지닌 비탈분극성 신경근 차단제(nondepolarizing blocking agent)로서 사용된다. 이것은 운동 종판(motor end-plate)에서 콜린성 수용체에 대해 경쟁함으로써 작용한다. 이러한 작용은 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 네오스티그민 및 에드로포늄에 의해 길항된다.

로쿠로늄 브로마이드는 북미에서는 명칭 ZEMURON^®으로, 그 외 지역에서는 브랜드명 ESMERON^®으로 시판된다. 그것은 투명, 무색 내지 황색/오렌지색인 무균의 비발열성 등장 용액으로서 오직 정맥 주사용으로만 공급된다.

로쿠로늄 브로마이드의 제조 방법은 미국 특허 제5,817,803호 및 제4,894,369호와, 미국 공개공보 제2005/0159398호에서 개시하고 있다.

미국 특허 제4,894,369호("'369 특허")는 크로마토그래피로 정제한 후, 디클로로메탄 및 에테르로부터 결정화하는 로쿠로늄 브로마이드의 제조 방법에 관해 개시하고 있다.

미국 공개공보 제2005/0159398호는 비스-아세틸화 중간체를 매개로 하여 제조된 로쿠로늄 브로마이드에 관해 개시하고 있으며, 여기서 로쿠로늄은 HPLC로 측정시 약 87%의 수율 및 98 면적%의 순도로 얻어진다.

임의의 합성 화합물과 같이, 로쿠로늄 브로마이드 염은 분해물 등의 다수의 공급원으로부터 유래할 수 있는 외인성 화합물 또는 불순물을 함유할 수 있다. 상기 외인성 화합물 또는 불순물은 미반응 출발 물질, 합성 부산물, 부반응의 생성물 및/또는 분해 생성물일 수 있다. 로쿠로늄 브로마이드 염 또는 임의의 약제학적 활성 성분(API: active pharmaceutical ingredient) 내의 불순물은 바람직하지 않으며, 극단적인 경우에는, 심지어는 API 함유 제형으로 치료받고 있는 환자에게 유해할 수 있다.

API 저장 수명의 요인인 안정성 이외에도, 상업적 제조 공정시 생성된 API의 순도는 상업화를 위해 분명히 필요한 조건이다. 상업적 제조 공정 중에 유입된 불순물은 매우 소량으로 한정되어야 하며, 실질적으로 존재하지 않는 것이 바람직하다. 예를 들어, 인간 용도를 위한 약품 등록에 대한 기술적 요건의 국제 조화 협약(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, 2000년 11월 10일자)에서는, 원료의 품질을 구체화하고, 공정 파라미터, 예컨대 온도, 압력, 시간 및 화학량론적 비율을 제어하며, 그리고 제조 공정에서 결정화, 증류, 및 액체-액체 추출과 같은 정제 단계를 포함함으로써 공정 불순물을 설정 한계치 이하로 유지할 것을 필요로 한다.

화학 반응의 생성물 혼합물은 약학적 표준에 부응하는 충분한 순도를 가지는 단일 화합물인 경우가 극히 드물다. 또한, 대부분의 경우에 있어서, 생성물 혼합물 중에는, 반응시 사용되는 보조제와 반응의 부생성물 및 부산물이 존재한다. API, 로쿠로늄 브로마이드를 가공하는 특정 단계에서, 연속 가공에, 그리고 궁극적으로는, 약학 제품에서의 사용에 적합한지를 판단하기 위해서는, 통상 HPLC, TLC 또는 GC 분석에 의해 그 순도를 분석해야 한다. API는 절대 순도를 가질 필요는 없는데, 이는 절대 순도가 통상 달성할 수 없는 이론적 이상치이기 때문이다. 오히려, 순도 표준은 API가 가능한 한 불순물을 함유하지 않은 상태여서, 임상 사용시 가능한 한 안전성을 확보할 의도로 설정된다. 전술한 바와 같이, 미국 식약청 가이드라인에서는 몇몇 불순물의 양을 0.1% 미만으로 제한할 것을 권장하고 있다.

일반적으로, 부생성물, 부산물 및 보조제(통칭 "불순물")는 분광분석으로 및/또는 또 다른 물리적 방법으로 확인하며, 그 다음 피크 위치, 예컨대 크로마토그램에서의 피크 위치 또는 TLC 플레이트 상의 점과 연관시킨다(문헌 [Strobel p. 953, Strobel, H. A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach,(3rd ed., Wiley & Sons: New York 1989)]). 그 후, 불순물은, 예를 들어 크로마토그램에서의 그 상대적 위치에 의해 확인할 수 있으며, 크로마토그램에서의 위치는 통상 칼럼에 샘플을 주입하는 시점과 특정 성분을 용리하는 시점 사이에 검출기를 통해 분 단위로 측정한다. 크로마토그램의 상대적 위치는 "체류 시간(retention time)"으로 알려져 있다.

체류 시간은 다수의 다른 요인 뿐만 아니라, 장치의 조건을 기초로 한 평균값에 대하여 다양할 수 있다. 이러한 변화량이 불순물의 정확한 식별에 미치는 영향을 완화시키기 위하여, 당업자는 "상대적 체류 시간"("RRT: relative retention time")을 사용하여 불순물을 식별한다(문헌 [Strobel p. 922]). 불순물의 RRT는 그 체류 시간을 기준 마커의 체류 시간으로 나눈 값이다. 검출할 수 있도록 충분히 크고 칼럼을 포화시키지 않을 만큼 충분히 낮은 양으로 혼합물에 첨가되거나 또는 혼합물에 존재하는 API 이외의 화합물을 선정하고, RRT를 측정하기 위한 기준 마커로서 상기 화합물을 사용하는 것이 유리할 수 있다.

당업자에 의해 알려진 바와 같이, 공정 불순물의 관리는 그 화학적 구조 및 합성 경로를 이해함으로써, 그리고 최종 생성물 내 불순물의 양에 영향을 미치는 파라미터를 확인함으로써 크게 개선된다.

유럽 약전에 따르면, 로쿠로늄 브로마이드는 HPLC에 의해 0.2 면적% 이하의 불순물을 함유해야 한다. 또한 ICH 가이드라인(Q3C Imurities: Tables and List, 2003년 11월)에 따르면, 로쿠로늄 브로마이드는 약 5000 ppm 이하의 에틸 에테르 및 약 600 ppm 이하의 디클로로메탄올을 함유해야 한다. 본 발명은 유럽 약전 5판(Supplement 5.4, pp. 4013-4014) 및 ICH 가이드라인에 의해 언급된 한계치를 초과하는 로쿠로늄 브로마이드를 포함한다.

임의의 합성 화합물과 같이, 로쿠로늄 브로마이드는 다수의 공급원으로부터 유래할 수 있는 외인성 화합물 및/또는 불순물을 함유할 수 있다. 이들은 미반응 출발 물질, 반응의 부산물, 부반응의 생성물, 또는 분해 생성물일 수 있다. 본 발명은 로쿠로늄 브로마이드를 고순도로 제공함으로써 이들 문제점을 처리한다.

발명의 개요

본 발명의 일 실시형태는 전위차 분석(potentiomerical assay)이 아세트산 및 과염소산 중에서 99% ~ 101%이고, HPLC로 측정시 불순물 A가 약 0.2 면적% 미만이며, 용매 에틸 에테르 및 디클로로메탄 중 1 이상이 각각 약 850 ppm 및 600 ppm과 동일하거나 그 미만의 양으로 존재하는 것인 로쿠로늄 브로마이드, 화학식 I의 화합물을 포함한다:

[화학식 I]

바람직하게는, 상기 로쿠로늄 브로마이드는 HPLC로 측정시 불순물 A가 약 0.1 면적% 미만, 더 바람직하게는 HPLC로 측정시 불순물 A가 약 0.1 면적% ~ 약 0.02 면적%, 가장 바람직하게는 HPLC로 측정시 불순물 A가 약 0.07 면적% ~ 약 0.02 면적%이다. 바람직하게는, 상기 로쿠로늄 브로마이드는 HPLC로 측정시 순도가 약 99 면적% ~ 약 100 면적%이다. 바람직하게는, 상기 로쿠로늄 브로마이드는 총 용매 함량이 2000 ppm 미만이다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 로쿠로늄 브로마이드, 및 1 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 로쿠로늄 브로마이드와 1 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 약학적 제제를 제조하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 근육 이완을 위한 의약품의 제조시 상기 약학적 제제의 용도를 포함한다.

발명의 상세한 설명

본원에서 사용된 바와 같이, 로쿠로늄 브로마이드를 언급하는 경우 용어 "실질적으로 순수한"은 전위차 분석이 아세트산 및 과염소산 중에서 99% ~ 101%이고, HPLC로 측정시 불순물 A가 약 0.2 면적% 미만이며, 용매 에틸 에테르 및 디클로로메탄 중 1 이상이 각각 약 850 ppm 및 600 ppm과 동일하거나 그 미만의 양으로 존재하는 것인 로쿠로늄 브로마이드를 지칭한다.

본 발명은 실질적으로 순수한 로쿠로늄 브로마이드를 제조하는 방법을 포함한다. 부분적으로, 상기 방법은 로쿠로늄 브로마이드 합성 중에 사용된 피롤리딘의 양을 감소시키고, 이어서 원치 않는 부산물의 양을 감소시킨다. 또한, 상기 방법에서 로쿠로늄 브로마이드 합성 중의 후처리 절차는 생성물 중 잔류 용매의 양을 유럽 약전 및 ICH 가이드라인 표준에 의해 허용가능한 수준으로 감소시킨다.

'369 특허의 실시예 23은 (2α,3α,5α,16β,17β)-2-(4-모폴리닐)-16-(1-피롤리디닐)-안드로스탄-3,17-디올 17-아세테이트와 8.1 당량의 알릴 브로마이드의 반응에 의한 로쿠로늄 브로마이드의 제조 방법에 관해 개시하고 있다. 상기 반응은 대체로 실온에서 가압 하에 22 시간이 소요된다('369 patent, col. 8, 11. 27-46 참조). 하기 비교예 1은 '369 특허에 개시된 방법을 반복하며, 상기 방법이 에틸 에테르 16519 ppm 및 디클로로메탄 176 ppm을 갖는 로쿠로늄 브로마이드를 제공함을 설명한다. 따라서, '369 특허의 실시예 23에 개시된 방법은, 그 방법이 크로마토그래피로 정제한 후 결정화하는 것을 이용할지라도, 잔류 용매를 ICH 가이드라인 순도 표준에 의해 허가되는 양을 초과하여 함유하는 로쿠로늄 브로마이드를 수득한다.

본 발명의 방법은 선행 기술에서 요구하는 추가적인 정제 단계 없이 유럽 약전 및 ICH 가이드라인 순도 표준에 부합하는 로쿠로늄 브로마이드를 수득한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 지시한 바가 없다면, 생성물에 적용하는 경우 용어 "습윤"은 약 850 ppm 초과의 에틸 에테르 및 약 600 ppm 초과의 디클로로메탄을 함유하는 생성물을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 지시한 바가 없다면, 용어 "불순물 A"는 화학식 VIII의 화합물, 2β-(4-모폴리닐)-16β-(1-피롤리디닐)-5α-안드로스탄-3α-올-17β-아세테이트를 지칭한다:

[화학식 VIII]

본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 I의 화합물인 실질적으로 순수한 로쿠로늄 브로마이드를 포함한다:

[화학식 I]

바람직하게는, 로쿠로늄 브로마이드는 전위차 분석이 아세트산 및 과염소산 중에서 99% ~ 101%이고, HPLC로 측정시 불순물 A가 약 0.1 면적% 미만이며, 용매 에틸 에테르 및 디클로로메탄 중 1 이상이 각각 약 850 ppm 및 600 ppm과 동일하거나 그 미만의 양으로 존재한다. 더 바람직하게는, 로쿠로늄 브로마이드는 전위차 분석이 아세트산 및 과염소산 중에서 99% ~ 101%이고, HPLC로 측정시 불순물 A가 약 0.1 면적% ~ 약 0.02 면적%이며, 용매 에틸 에테르 및 디클로로메탄 중 1 이상이 각각 약 850 ppm 및 600 ppm과 동일하거나 그 미만의 양으로 존재한다. 가장 바람직하게는, 로쿠로늄 브로마이드는 전위차 분석이 아세트산 및 과염소산 중에서 99% ~ 101%이고, HPLC로 측정시 불순물 A가 약 0.07 면적% ~ 약 0.02 면적%이며, 용매 에틸 에테르 및 디클로로메탄 중 1 이상이 각각 약 850 ppm 및 600 ppm과 동일하거나 그 미만의 양으로 존재한다.

바람직하게는, 로쿠로늄 브로마이드는 HPLC로 측정시 순도가 약 99 면적% ~ 약 100 면적%이다.

바람직하게는, 로쿠로늄 브로마이드는 총 용매 함량이 2000 ppm 미만이다.

사용된 HPLC는 유럽 약전 제5판(Suppliment 5.4, pp. 4013-4014)에 기록된 유럽 약전 HPLC 방법에 따른다.

본 발명은 2β-(4-모폴리닐)-16β-(1-피롤리디닐)-5α-안드로스탄-3α-올-17β-아세테이트(화학식 VIII의 화합물):

[화학식 VIII]

, 극성 비양성자성 유기 용매, 화학식 VIII의 화합물 몰당 알릴 브로마이드 약 1.3 ~ 약 3 당량 및 무기 염기를 배합하는 단계; 로쿠로늄 브로마이드를 단리하는 단계; 단리된 로쿠로늄 브로마이드를 극성 비양성자성 유기 용매에 용해시키는 단계; 염기와 임의로 배합된 탈색제를 첨가하는 단계; 이 혼합물을 여과하여 여과물을 수득하는 단계; 이 여과물을 역용매에 첨가하고 약 840 rpm ~ 1000 rpm으로 교반하여 현탁액을 수득하는 단계; 로쿠로늄 브로마이드 습윤 고체를 회수하는 단계; 및 습윤 로쿠로늄 브로마이드를 약 35℃ 이하의 온도에서 건조시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물인 실질적으로 순수한 로쿠로늄 브로마이드를 제조하는 방법을 더 포함한다.

전위차 분석이 아세트산 및 과염소산 중에서 99% ~ 101%이고, HPLC로 측정시 불순물 A가 약 0.1 면적% 미만이며, 용매 에틸 에테르 및 디클로로메탄 중 1 이상이 각각 약 850 ppm 및 600 ppm과 동일하거나 그 미만의 양으로 존재하는 것인 로쿠로늄 브로마이드는 2β-(4-모폴리닐)-16β-(1-피롤리디닐)-5α-안드로스탄-3α-올-17β-아세테이트(화학식 VIII의 화합물), 화학식 VIII의 화합물 몰당 알릴 브로마이드 약 1.3 ~ 약 3 당량, 극성 비양성자성 유기 용매(여기서 함수량은 칼 피셔(Karl Fisher)로 측정시 약 0.1% 미만임), 및 무기 염기를 배합하는 단계; 로쿠로늄 브로마이드를 단리하는 단계; 화학식 I의 로쿠로늄 브로마이드를 극성 비양성자성 유기 용매에 용해시키는 단계; 이 극성 비양성자성 유기 용매를 약 22℃ 이하의 온도에서 제거하여 유성 잔류물을 수득하는 단계; 이 유성 잔류물을 극성 비양성자성 유기 용매에 용해시키는 단계; 염기와 임의로 배합된 탈색제를 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물을 여과하여 여과물을 수득하는 단계; 이 여과물을 역용매에 첨가하고 약 840 rpm ~ 1000 rpm으로 교반하여 현탁액을 수득하는 단계; 이 현탁액으로부터 화학식 I의 로쿠로늄 브로마이드의 습윤 고체를 회수하는 단계; 및 이 로쿠로늄 브로마이드를 약 35℃ 이하의 온도에서 건조시키는 단계에 의해 제조할 수 있다.

전위차 분석이 아세트산 및 과염소산 중에서 99% ~ 101%이고, HPLC로 측정시 불순물 A가 약 0.1 면적% ~ 약 0.02 면적%이며, 용매 에틸 에테르 및 디클로로메탄 중 1 이상이 각각 약 850 ppm 및 600 ppm과 동일하거나 그 미만의 양으로 존재하는 것인 로쿠로늄 브로마이드는 2β-(4-모폴리닐)-16β-(1-피롤리디닐)-5α-안드로스탄-3α-올-17β-아세테이트(화학식 VIII의 화합물), 화학식 VIII의 화합물 몰당 알릴 브로마이드 약 1.3 ~ 약 3 당량, 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 케톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 극성 비양성자성 유기 용매(여기서 함수량은 칼 피셔로 측정시 약 0.05% 미만임), 및 산화알루미늄, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 무기 염기를 배합하는 단계; 로쿠로늄 브로마이드를 단리하는 단계; 화학식 I의 로쿠로늄 브로마이드를 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 케톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 극성 비양성자성 유기 용매에 용해시키는 단계; 이 극성 비양성자성 유기 용매를 약 25℃ 이하의 온도에서 제거하여 유성 잔류물을 수득하는 단계; 이 유성 잔류물을 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 케톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 극성 비양성자성 유기 용매에 용해시키는 단계; 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기와 임의로 배합된 산화알루미늄, 활성화 챠콜(activated charcoal) 및 실리카 겔로 구성된 군으로부터 선택되는 탈색제를 첨가하는 단계; 여과하는 단계; 여과물을 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 역용매에 첨가하는 단계; 약 840 rpm ~ 1000 rpm으로 교반하여 현탁액을 수득하는 단계; 화학식 I의 로쿠로늄 브로마이드의 습윤 고체를 회수하는 단계; 및 이 로쿠로늄 브로마이드를 약 35℃ 이하의 온도에서 건조시키는 단계에 의해 제조할 수 있다.

전위차 분석이 아세트산 및 과염소산 중에서 99% ~ 101%이고, HPLC로 측정시 불순물 A가 약 0.07 면적% ~ 약 0.02 면적%이며, 용매 에틸 에테르 및 디클로로메탄 중 1 이상이 각각 약 850 ppm 및 600 ppm과 동일하거나 그 미만의 양으로 존재하는 것인 로쿠로늄 브로마이드는 2β-(4-모폴리닐)-16β-(1-피롤리디닐)-5α-안드로스탄-3α-올-17β-아세테이트(화학식 VIII의 화합물), 화학식 VIII의 화합물 몰당 알릴 브로마이드 약 2 당량, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 극성 비양성자성 유기 용매(여기서 함수량은 칼 피셔로 측정시 약 0.03% 미만임), 및 산화알루미늄, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 무기 염기를 배합하는 단계; 로쿠로늄 브로마이드를 단리하는 단계; 화학식 I의 로쿠로늄 브로마이드를 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 극성 비양성자성 유기 용매에 용해시키는 단계; 이 극성 비양성자성 유기 용매를 약 25℃ 이하의 온도에서 제거하여 유성 잔류물을 수득하는 단계; 이 유성 잔류물을 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 극성 비양성자성 유기 용매에 용해시키는 단계; 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기와 임의로 배합된 산화알루미늄, 활성화 챠콜 및 실리카 겔로 구성된 군으로부터 선택되는 탈색제를 첨가하는 단계; 여과하는 단계; 여과물을 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 에틸아세테이트, 톨루엔 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 역용매에 첨가하는 단계; 약 840 rpm ~ 1000 rpm으로 교반하여 현탁액을 수득하는 단계; 화학식 I의 로쿠로늄 브로마이드의 습윤 고체를 회수하는 단계; 및 이 로쿠로늄 브로마이드를 약 35℃ 이하의 온도에서 건조시키는 단계에 의해 제조할 수 있다.

바람직하게는, 2β-(4-모폴리닐)-16β-(1-피롤리디닐)-5α-안드로스탄-3α-올-17β-아세테이트는, 알릴 브로마이드 및 무기 염기와 배합하기 전에, 극성 비양성자성 유기 용매에 용해시킨다. 그 후, 용매 부피 1/3을 약 35℃ 이하의 온도에서 제거하여 칼 피셔로 측정시 함수량이 약 0.1% 미만인 용액을 수득한다. 이러한 단계는 적어도 2회 반복할 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 증류에 의해 제거한다. 경우에 따라, 용매를 첨가하는 단계 및 용매를 제거하는 단계는 당업계에 알려진 종래의 방법을 이용하여 대신할 수 있으며, 이는 칼 피셔로 측정시 함수량이 약 0.1% 미만이 되도록 할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 VIII의 화합물, 극성 비양성자성 유기 용매, 알릴 브로마이드의 혼합물은 저함수량을 보유하며, 더 바람직하게는 칼 피셔로 측정시 함수량이 약 0.1% 미만, 더 바람직하게는, 칼 피셔로 측정시 함수량이 약 0.05% 미만, 가장 바람직하게는, 칼 피셔로 측정시 함수량이 약 0.03% 미만이다.

경우에 따라, 화학식 VIII의 화합물, 알릴 브로마이드 및 극성 비양성자성 유기 용매는, 이들을 배합하기 전에, 별도로 무기 염기로 처리할 수 있다. 바람직하게는, 무기 염기는 반응 물질을 배합하는 경우에 첨가한다. 염기의 첨가는 양성자화된 종(화학식 1)과 같은 원치 않는 부 생성물을 초래하는 경쟁적 반응을 피하게 한다:

[화학식 1]

바람직하게는, 화학식 VIII의 화합물 몰당 알릴 브로마이드 2 당량을 사용한다.

바람직하게는, 화학식 VIII의 화합물, 극성 비양성자성 유기 용매, 알릴 브로마이드 약 1.3 ~ 약 3 당량 및 무기 염기를 배합한 후, 얻어진 혼합물을 약 15℃ ~ 약 40℃의 온도에서, 더 바람직하게는, 약 35℃ ~ 약 40℃의 온도에서 교반한다.

바람직하게는, 상기 혼합물은 약 20 시간 ~ 약 24 시간 동안 교반한다. 더 바람직하게는, 상기 혼합물은 약 22 시간 ~ 약 24 시간 동안 교반한다.

극성 비양성자성 유기 용매는 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 케톤 및 이들의혼합물로 구성된 군으로부터 선택한다. 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄이다. 바람직한 에스테르는 에틸아세테이트이다. 바람직하게는, 케톤은 아세톤이다. 더 바람직하게는, 극성 비양성자성 유기 용매는 디클로로메탄이다.

무기 염기로는 산화알루미늄, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 또는 탄산칼륨을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 무기 염기는 탄산나트륨이다.

바람직하게는, 로쿠로늄 브로마이드를 단리한 후 극성 비양성자성 유기 용매에 용해시키고, 용매를 제거하여 유성 잔류물을 수득한다. 용해 및 증발은 알릴 브로마이드의 잉여량을 제거하기 위해 요구되는 만큼 수회 반복할 수 있다.

탈색제로는 산화알루미늄, 활성화 챠콜 또는 실리카 겔을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 탈색제가 염기성이 아닌 경우, 그 후 염기를 탈색제와 조합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 탈색제는 산화알루미늄이다. 바람직하게는, 염기는 중탄산나트륨이다.

여과는 당업계에 흔히 사용되는 임의의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 통상, 여과는 질소 유입구 및 진공실이 구비된 조밀한 필터(close filter)에서 수행한다. 바람직하게는, 여과 후, 여과물을 역용매에 약 0.55 ~ 약 0.610 L/분, 바람직하게는, 약 0.58 L/분의 첨가 유량(addition flow)으로 첨가한다.

바람직하게는, 역용매로의 여과물의 첨가는 로쿠로늄 브로마이드에서 고함량의 잔류 용매를 피하기 위해 격렬하게 교반하는 동안에 수행한다. 바람직하게는, 교반은 약 840 rpm의 속도로 수행한다. 바람직하게는, 역용매는 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택한다. 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄이다. 바람직한 에테르는 디에틸 에테르 또는 디이소프로필에테르이다. 바람직하게는, 에스테르는 에틸아세테이트이다. 바람직한 방향족 탄화수소는 톨루엔이다. 바람직하게는, 여과물 중 용매는 디클로로메탄이고, 역용매는 디에틸에테르이다. 통상, 용매가 디클로로메탄이고 역용매가 디에틸에테르인 경우, 반응은 로쿠로늄 브로마이드 약 112% ~ 118% w/w를 수득한다.

바람직하게는, 로쿠로늄 브로마이드를 약 35℃ 이하의 온도에서 적어도 5일 동안 진공 하에 건조시킨다. 그러나, 이론에 의해 한정하고자 하는 것은 아니지만, 이 건조 방법은 불순물 A의 형성을 방지하는 데 하나의 요소인 것으로 생각된다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 실질적으로 순수한 로쿠로늄 브로마이드 및 1 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 포함한다. 부형제의 선택 및 사용량은 제형 기술자가 경험과 당해 기술 분야의 표준 절차 및 참조 작업을 고려하여 용이하게 결정할 수 있다. 부형제로는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 보존제, 점도 증강제, 완충제, 향미제, 및 착색제를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

약학적 제제는 고체 또는 액체 제형(dosage form)으로 제공할 수 있다. 고체 제형으로는 정제, 분말제, 캡슐제, 샤세트제(sachet), 및 트로키제(troche)를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 액체 제형으로는 정맥 주사용으로 적절한 형태를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 액체 제형에서는, 로쿠로늄 브로마이드 및 임의의 다른 고체 부형제를 액체 담체 중에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 실질적으로 순수한 로쿠로늄 브로마이드와 1 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 제제를 제조하는 방법을 포함한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 근육 이완을 위한 의약품의 제조시 약학적 제제의 용도를 포함한다.

지금까지 본 발명을 바람직한 특정 실시형태와 관련하여 기술하였으나, 해당 기술 분야의 당업자라면, 기술되어 예시된 바와 같은 본 발명에 대한 변형예는 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 이해하는 데 도움을 주고자 설명하지만, 어떤 식으로든 그 범위를 한정하고자 함이 아니며 그렇게 해석되지 않아야 한다.

잔류 용매 함량을 측정하기 위한 GC 방법

기체 크로마토그래피 방법은 길이 30 mm, 직경 0.32 mm, 및 필름 두께 1.8 ㎛를 갖는 6% 시아노프로필페닐-94% 메틸폴리실록사(Zebron-624, Part No 7HM-G005-31)의 패킹 또는 등가물 및 컬럼을 사용하는 것을 포함한다. 주입기 온도는 140℃이고, 검출기 온도는 250℃이며, 오븐은 50℃에서 20분 동안 가온한 후 15℃/분의 속도로 220℃까지 가열하고 샘플을 주입하기 전에 2분 동안 유지하였다(분할 방식 주입기(injector mode split). 1 μL 주입 부피를 사용하며 일정 압력 5.53 psi에서의 헬륨은 담체 기체였다. FID 검출기는 수소 유량 30 ml/분, 공기 유량 300 ml/분으로 하여 사용하였다.

내부 표준 용액(ISS: internal standard solution)은 벤젠 25 μL를 DMSO와 혼합하여 250 mL로 제조함으로써 제조하였다. 저장 용액은 하기와 같이 제조하였다. 저장 용액(stock solution) 1: 50 mL 부피 플라스크에 ISS 30 mL 및 메탄올 1 mL를 첨가하고, ISS로 부피까지 희석하였다. 저장 용액 2: 100 mL 부피 플라스크 중 아세토니트릴 1 mL 및 디클로로메탄 1 mL에 ISS 50 mL를 첨가하고 ISS로 부피까지 희석하였다. 저장 용액 3: 25 mL 부피 플라스크에 디에틸 에테르 25 mL 및 ISS 15 mL를 첨가하고 ISS로 부피까지 희석하였다. 표준 저장 용액은 저장 용액 1 4 mL, 저장 용액 2 1 mL, 저장 용액 3 1 mL를 25 mL 부피 플라스크 내로 혼합하고 ISS로 부피까지 희석시켜 제조하였다. 하기 표는 표준 저장 용액 중 각각의 용매에 대한 최종 농도를 요약한 것이다.

샘플 용액은 샘플 200 mg을 2 mL ISS에 첨가하여 제조하였다. 하기 표는 용매의 체류 시간(RT) 및 상대적 체류 시간(RRT)을 요약한 것이다.

샘플은 다음의 순서에 따라 주입하였다: (a) 내부 표준 용액 1 μL; (b) 작업 표준 용액(Working standard solution)) 1 μL(3회); (c) 내부 표준 용액 1 μL; (d) 샘플 용액 제1 제조액 1 μL; 및 (e) 샘플 용액 제2 제조액 1 μL.

샘플의 양(단위: ppm)은 하기 절차를 이용하여 계산하였다. 블랭크 피크를 무시하고 모든 피크를 적분하여 하기와 같이 계산하였다:

상기 식에서,

Rspl은 샘플 용액 중 내부 표준물의 피크 면적에 대하여 각 용매의 피크 면적으로부터의 비율이다.

Rstd는 작업 표준 용액 중 내부 표준물의 피크 면적에 대하여 각 용매의 피크 면적으로부터의 비율이다.

Cspl은 샘플 농도이다.

Cstd는 표준물 농도(mgl/mL)이다.

HPLC 방법론

각각의 HPLC는 유럽 약전 제5판(Suppliment 5.4, pp. 4013-4014)에 따라 수행하였다.

하기 조건을 사용하였다:

테스트 용액: 분석하고자 하는 생성물 0.100 g을 용매 혼합물(물:아세토니트릴, 10:90 v/v)에 용해시키고 10.0 mL까지 희석하였다.

기준 용액: 테스트 용액 1.0 mL를 혼합물(물:아세토니트릴, 10:90 v/v)을 사용하여 100.0 mL까지 희석하였다. 이 용액 1.0 mL를 이동상으로 10.0 mL까지 희석하였다.

칼럼: Hypersil Silica 5 ㎛, 250 x 4.6 mm.

온도: 30℃.

이동상: pH 7.4로 조절된, 수산화테트라메틸암모늄 4.53 g으로 제조된 용액 100 부(v/v)와 아세토니트릴 900 부(v/v)의 혼합물.

유량: 2.0 ml/분.

검출: 210 nm에서 작동시킨 UV.

주입 부피: 5 μl.

실행 시간: 로쿠로늄 체류 시간의 2.5배.

한계치: 불순물 피크 면적에 해당 보정 인자, 즉 화학식 VIII의 화합물 보정 인자 = 0.47을 곱하였다.

분석 방법론

40 ml 빙초산 R 중 0.400 g의 적정된 물(titrate)을 0.1 M 과염소산 R에 용해시켰다. 종결점은 전위차로 측정하였다.

비교예 1: 미국 특허 제4,894,369호의 실시예 23에 따라, 1-[17β-아세틸옥시-3α-히드록시-2β-(4-모폴리닐)-5α-안드로스탄-16β-일]-1-(2-프로페닐)피롤리디늄 브로마이드, 화학식 I의 화합물의 제조

알릴 브로마이드(1.95 mL)를 디클로로메탄(27 mL) 중 (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-모폴리닐)-16-(1-피롤리디닐)-안드로스탄-3,17-디올 17-아세테이트(1.35 g, 2.76 mmol)의 용액에 첨가하고 이 용액을 실온에서 22 시간 동안 압력 병(용량 125 mL)에 밀봉하였다(TLC로 측정시 IP). 용매를 15℃에서 감압 하에 제거하고 미정제 고체(2.44 g)를 알루미나(Fluka 유형 5016A) 상에서 크로마토그래피 처리하며 디클로로메탄으로 용리하였다. 순수한 분획들을 배합하고, 용매 증발에 의해 농축하며, 디클로로메탄(15 mL) 중에 적셨다. 디에틸 에테르(100 mL)를 20℃에서 첨가하여 순수한 로쿠로늄 브로마이드를 석출하였으며, 이것을 질소 분위기 하에 여과하여 수집하고 디에틸 에테르(13.5 mL)로 세척하였다. 수득된 화합물을 32 ~ 33℃에서 5일 동안 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 17 시간 후 분쇄(milling)하고 이어서 연속적으로 건조시켜 연한 크림상 고체 1.15 g(1.88 mmol, 85.2% w/w 수율, 68.1% 몰 수율)을 수득하였다. 융점 = 164 ~ 165℃ 및 건조 형태 [α]_D ²⁰ + 29.0°(c = 유럽 약전 방법에 의함). 미국 특허 제4,894,369호는 융점 = 161 ~ 169℃ 및 [α]_D ²⁰ + 18.7°(c = CHCl₃ 중 1.03)를 기록하고 있다. HPLC로 측정시 순도는 98.2 면적%, 불순물 A 함량은 0.1 면적%였다. 에틸 에테르는 1106 ppm으로 존재하고 디클로로메탄은 7073 ppm으로 존재하였다. 전위차 분석은 93%였다.

실시예 2: 1-[17β-아세틸옥시-3α-히드록시-2β-(4-모폴리닐)-5α-안드로스탄-16β-일]-1-(2-프로페닐)피롤리디늄 브로마이드, 화학식 I의 화합물의 제조

20 ~ 22℃에서 N₂ 분위기 하에 앵커형 교반기(1750 ~ 840 rpm)가 구비된 185 L 유리 반응기에 2β-(4-모폴리닐)-16β-(1-피롤리디닐)-5α-안드로스탄-3α-올-17β-아세테이트(화학식 VIII의 화합물)(8.65 Kg, 17.7 mol) 및 디클로로메탄(130 L)을 투입하였다. 이어서, 32 ~ 35℃에서 질소 분위기 하에 디클로로메탄 40 L를 증류하고 그 용액이 20 ~ 25℃에 도달하도록 하였다. 부피를 40 L 디클로로메탄으로 치환하고 동일한 부피를 32 ~ 35℃에서 스트립핑(stripping) 처리하며 이 혼합물을 20 ~ 25℃로 냉각시켰다. 탄산나트륨(8.65 Kg)을 반응기 내로 첨가하고 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한(840 rpm) 후, 알릴 브로마이드(4.3 Kg, 35.5 mol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 32 ~ 35℃에서 24 시간 동안 교반하였다(840 rpm). 그 후 이 혼합물을 실온(20 ~ 25℃)으로 냉각시키고 진공(11 mm Hg) 하에 하우징 필터에서 여과하여 디클로로메탄(8.65 L)으로 헹군 염을 제거하였다. 이 용매 혼합물을 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 진공 하에 제거하였다. 수득된 유성 생성물을 디클로로메탄(45 L)으로 용해시키고 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 진공 하에 농축하며 이 절차를 2회 반복하였다. 다시 한번 잔류물을 실온에서 질소 분위기 하에 디클로로메탄(86.5 L)에 용해시키고 산화알루미늄(4.3 Kg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 ~ 22℃에서 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 이 용액(52.77 L)은 연속적으로 교반(840 rpm)하면서 20 ~ 22℃에서 디에틸 에테르(452 L)를 함유하는 프로펠러형 교반기(1680 rpm)가 구비된 1500 L 유리 반응기에 브레이크워터(breakwater)(유량 0.58 L/분)를 향해 천천히 첨가하였다(90분). 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고(840 rpm), 고체를 질소 분위기(2 Kg/m² 최대치) 하에 조밀한 필터에서 여과하며, 디에틸 에테르(3 L로 2회)로 세척하고, 적어도 24 시간 동안 배수(draining)하였다. 수득된 고체를 35℃에서 적어도 5일 동안 진공(11 mm Hg) 하에 건조시켜 회백색 고체 9.70 Kg(0.016 mol, 112.13% w/w 수율, 89.88% 몰 수율)을 수득하였다. 습윤 물질의 융점 = 218℃, 습윤 형태 [α]_D ²⁰ + 17.9°(c = CHCl₃ 중 1.0)였다. 건조된 물질의 융점 = 210℃, 건조 형태 [α]_D ²⁰ + 18.9°(c = CHCl₃ 중 1.0)였다.

HPLC로 측정시 순도는 99.9 면적%였고, 불순물 A는 0.07 면적%로 존재하였다. 존재하는 잔류 용매는 메탄올(30 ppm), 에틸 에테르(850 ppm), 아세토니트릴(27 ppm), 및 디클로로메탄(19 ppm)이었다.

실시예 3: 동일계내(in situ) 염기인 1-[17β-아세틸옥시-3α-히드록시-2β-(4-모폴리닐)-5α-안드로스탄-16β-일]-1-(2-프로페닐)피롤리디늄 브로마이드, 화학식 I의 화합물의 제조

가열된 맨틀, 온도계 및 자성 교반기가 구비된 3목 플라스크에, 20 ~ 22℃에서 N₂ 분위기 하에 디클로로메탄(20 mL), 탄산나트륨(2.0 g, 0.081 mol) 및 천천히 알릴 브로마이드(0.692 mL, 0.00818 mol)를 투입하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 2β-(4-모폴리닐)-16β-(1-피롤리디닐)-5α-안드로스탄-3α,17β-디올 17-아세테이트(화학식 VIII의 화합물)(2.0 g, 4.09 x 10^-3 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 ~ 10분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 환류 하에 22 시간 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물을 실온(20 ~ 25℃)으로 냉각시키고 질소 분위기 하에 여과하였다(막 0.45 마이크론). 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 진공 하에 용매를 제거하였다. 수득된 발포체를 디클로로메탄(10 mL)으로 용해시키고 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 진공 하에 농축하며 이 절차를 2회 반복하였다. 다시 한번 이 잔류물을 실온에서 질소 분위기 하에 디클로로메탄(22 mL)에 용해시켰다.

이 혼합물을 2 부분(각각 11 mL)으로 나누고; 이들 중 하나를 알루미나(1.0 g)로 처리하고, 30분 동안 교반한 후 여과하였다(막 0.45 마이크론). 이 용액을 연속적으로 격렬히 교반하면서 디에틸 에테르(74 mL)를 함유하는 플라스크에 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20 ~ 25℃에서 30분 동안 교반하고, 질소 분위기 하에 여과하며, 에틸 에테르(10 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 및 질소 분위기 하에 10 ~ 15분 동안 배수하며, 40℃에서 적어도 40 시간 동안 건조시켜, HPLC로 측정시 순도가 99.86 면적%(보정 인자가 포함됨)이고, HPLC로 측정시 함유된 불순물 A를 0.02 면적%(보정 인자가 포함됨)인 회백색 고체 1.04 g(1.70 x 10^-3 mol, 104% w/w 수율, 83.1% 몰 수율)을 수득하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물인 로쿠로늄 브로마이드로서,
전위차 분석(potentiometrical assay)이 아세트산 및 과염소산 중에서 99% ~ 101%이고, HPLC로 측정시 하기 화학식 VIII의 불순물 A(2β-(4-모폴리닐)-16β-(1-피롤리디닐)-5α-안드로스탄-3α-올-17β-아세테이트)가 0.2 면적% 미만이며, 용매 에틸 에테르 및 디클로로메탄 중 1 이상이 각각 850 ppm 및 600 ppm과 동일하거나 그 미만의 양으로 존재하는 것인 로쿠로늄 브로마이드:
[화학식 I]

[화학식 VIII]

.
제1항에 있어서, HPLC로 측정시 불순물 A가 0.1 면적% 미만인 로쿠로늄 브로마이드.
제1항 또는 제2항에 있어서, HPLC로 측정시 불순물 A가 0.1 면적% ~ 0.02 면적%인 로쿠로늄 브로마이드.
제1항 또는 제2항에 있어서, HPLC로 측정시 불순물 A가 0.07 면적% ~ 0.02 면적%인 로쿠로늄 브로마이드.
제1항 또는 제2항에 있어서, 총 용매 함량이 2000 ppm 미만인 로쿠로늄 브로마이드.
제1항 또는 제2항의 로쿠로늄 브로마이드, 및 1 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는, 근육 이완용 의약품으로서 사용하기 위한 약학적 제제.
제1항 또는 제2항의 로쿠로늄 브로마이드와 1 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 근육 이완용 의약품으로서 사용하기 위한 약학적 제제를 제조하는 방법.