KR20070075390A - 금나노입자를 이용한 근이완제 Rocuronium의 효능개선 및작열감해소 - Google Patents

금나노입자를 이용한 근이완제 Rocuronium의 효능개선 및작열감해소 Download PDF

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Abstract

3.5nm 크기의 전기적 시냅스 간극에 들어갈 수 있는 1.4nm 크기의 음전하를 띄는 금나노입자를 근이완제에 이온결합하여, 정맥주사시에, 근이완제가 갖는 산성을 중화하여, 환자가 느끼는 동통을 제거하고, 신경근접합부의 아세틸콜린 수용체의 Cysloop에 Gold-sulfur bonding을 유도하여, 신경에서 근육으로 신호전달시 유도되는 전류를 차단, 화학적 및 물리적 신경근전달을 차단하며, 강력한 근이완효과를 가지는 약제를 만들 수 있을 것이다. 수술종료시 Reverse를 사용하면, current가 재개됨으로써 gold-sulfur bond의 breakage로 gold nanoparticle은 neuromuscular junction으로 다시 배출되어 대사될 것이다.
Rocuronium, 금나노입자, 음전하, 통증완화, 이온결합, 효능, 신경근접합, 아세틸콜린, 아세틸콜린 수용체

Description

금나노입자를 이용한 근이완제 Rocuronium의 효능개선 및 작열감해소{Increase potency and relieves induced-pain of Muscle Relaxant Rocuronium by Negative charged Gold Nanoparticle}
도1은 신경근접합부위에서 신호전달이 일어나는 기전을 설명한 것이다. 신경의 전시냅스의 칼슘이온통로를 거쳐 칼슘이 상부 신경의 신호에 의해 유입되면, 이가 신경 말단 부위의 소낭에 들어있는 아세틸콜린을 신경근접합부로 방출하게 되고, 이 아세틸롤린이 근육세포에 있는 후시냅스의 아세틸콜린 수용체에 결합하여,근육세포에 있는 나트륨 이온통로를 열리게 하여, 신호가 전달되도록 한다.이 나트륨이 근육세포로 유입됨으로 인해, 근육세포내외로 활동전위가 발생하여, 전류가 흐르게 된다.
도2는 신경근접합부의 신호를 전달하는 기전으로 화학적 기전과 전기적 기전에 대하여 그 특성을 비교 설명한 것이다.
도3은 아세틸콜린 수용체를 구성하는 다섯 개의 유니트에 대한 설명이다.
도4는 아세틸콜린이 아세틸콜린 수용체에 결합하는 부위의 아미노산 배열을 나타낸 것으로, 결합부 밖으로 각각 시스테인이 구조를 이루고 있음을 알수 있다. 아세틸콜린은 시스테인이 주요 구조를 결정하는 Cys loop Superfamily의 일종으로 알려져있다.
도5는 아세틸콜린수용체가 신경으로 신호를 전달받아, 대칭적인 비틀림에 의하여, 수용체 구조의 개폐를 결정하는 과정을 묘사한 도식도이다,
도6은 아세틸콜린수용체가 신경으로 신호를 전달받아, 비대칭적인 기울어짐에 의하여, 수용체 구조의 개폐를 결정하는 과정을 묘사한 도식도이다.
도7은 아세틸콜린과 경쟁적으로 아세틸콜린수용체에 결합하여, 아세틸콜린의 작용을 억제하는 근이완제인 Rocuronium이 양전하를 가짐으로, 음전하를 띄는 나노입자와 몰:몰의 비로 이온결합을 한 구조를 도식한 것이다.
도8은 아세틸콜린과 유사한 구조의 금나노입자와 이온결합하여 정맥주사된 Rocuronium이 아세탈콜린 수용체의 결합부위로 알려진 W149 아미노산과 결합하고, 이온결합이 해체된 나노입자는 음전하를 띄는 결합부위와의 반발력에 의해 Cys loop의 SH기와 결합하는 과정을 도식 한 것이다.
도9는 Raman spectroscopy를 이용하여, Rocuronium과 금나노입자가 이온결합된 정도를 파장의 차이로 확인하는 과정을 도식한 것이다.
도10은 금나노입자가 Rocuronium과 이온결합하여, Rocuronium의 효과를 배가시킴을 동물실험을 통하여 확인하는 과정에서 사용될 인공호흡기를 촬영한 것이다.
도11은 동물실험에서 근전도검사를 하기위해 동물의 경골부위에 부착하는 전극의 위치를 묘사한 것이다.
도12는 동물실험에서 Rocuronium 단독사용시와 금나노입자를 이온결합하여 사용시, 근전도의 차이가 가장 큰 시점에서 실험동물의 신경근접합부를 생검하여 주사현미경으로 관찰하는 상황을 모사한 것이다.
과학자들과 마취과 의사들은 오랜기간 더 좋은 근이완제의 개발을 위하여 노력해왔다. 이상적인 근이완제는 주입시에 통증이 없으며, 근이완 작용이 강하여야 (High Potency) 한다.
Rocuronium은 스테로이드계 비탈분극성 근 이완제로, 상대적으로 역가가 낮아, 발현시간이 빠른 장점으로 현재 마취시 기관지 삽관을 위한 Induction용 근이완제로 널리 사용되어 지고 있다.
보다 이상적인 근이완제의 개발을 위하여, Rocuronium이 가지고 있는 단점들을 보완할 필요성이 있다. 첫째, Rocuronium은 안정상태에서 PH 4.0의 액상을 유지하며, 환자에게 정맥투여시, 이로 인한 심한 작열감을 호소하는 경우가 흔하다. 또한, Rocuronium의 Potency를 더 강화할 수 있다면, 보다 이상적인 근이완제로의 역할을 수행할 수있을 것이다. 이에 대한 해결책으로, 음전하를 띄는 금나노입자의 도입을 생각할수 있다. Negative charge gold particle은 알카리성인 COO-입자를 금나노입자에 부착시킨 것으로, Rocuronium과 이온결합후 정맥주사시, Rocuronium의 산도를 중화시켜, 주사시 유발되는 심한 통증을 제거할 수 있다.
Negative charge gold particle은 Rocuronium과 이온결합후 정맥주사시에, 1분 이내로 환자의 신경근접합부의 acetylcholine 수용체로 이동하여, Rocuronium은 ligand binding site에 결합하고, 이온결합을 형성하여, 이동한 nanoparticle은 ligand binding site의 음전하의 반발력과, gold-sulfur 이온간의 강한 결합력으로 인하여, Cystein loop으로 이동하여, Cystein의 SH기와 결합함으로 인하여, intersubunit S=S bond의 형성을 방해하여, 이온 gate가 열려 전류가 흐르는 것을 차단하는 역할을 수행함으로써, 신경근접할부의 신호전달을 보다 강력히 차단하는 역할을 수행할 것으로 기대된다.
신경근접합부의 신호 전달은 신경전달물질과 같은 화학적인방법과 이온통로와 같은 물리적인 방법에 의해 이루어진다. 기존의 근이완제는 신경전달물질인 아세틸콜린과 유사한 구조를 가짐으로 인하여, 아세틸콜린과 아세틸콜린 수용체에 경쟁적으로 결합함으로 인하여,신경근 전달을 차단하는 화학적 접근법에 의한 것이었다. 이러한 방법과 더불어 음전하를 가지는 금나노입자를 이용하여, 이온통로의 전류의 흐름을 차단하는 방법이 병용되어 진다면,그 근이완의 효과는 배가될 것이다. 아울러, 염기성의 성질을 가지는 음전하를 금나노입자에 입힘으로 인하여,근이완제가 가지는 강한 산성을 중화시켜, 마취유도시에 환자가 겪는 심한 작열감을 제거하는데 기여하게 될 것이다.
근이완제 Rocuronium
약리학
작용기전
다른 비탈분극성 근이완제와 마찬가지로 신경근접합부(NMJ)의 니콘틴성 콜린 수용체(nicotinic cholininoreceptors)에서 전달물질인 Ach와 경쟁하므로써 근이완작용을 일으킨다. 마비(paralysis)는 관류(perfusion)가 잘되는 근육(fastmuscle)에서 먼저 일어났고 횡경막에서 나중에 일어난다. 후두의 내전근(adductor muscle)은 엄지모음근(adductor pollicis muscle)보다 작용발현이 빠르지만 덜 강(intense)하고 횡경막(diaphragm)은 엄지모음근보다 나중에 근이완이 나타나지만 회복은 더 빠르다. 근이완의 회복은 근이완제가 Ach 수용체(receptor)에서 점차 분리되므로써 일어난다.
화학적 구조
Rocuronium은 vecuronium의 2-morpholino,3-desacetyl, 16-N-allyl-pyrroldino 유도체이다.D-ring에 있는 Ach-like fragment는 신경근접합부의 수용체와 결합할 친화력(affinity)을 증가시키고,A-ring에 Ach-like fragment의 소실과 methl기 대신에 allyl기로 치환은 역가(potency)를 감소시킨다. A-ring에 acetate 대신에 hydroxyl기로 치환은rocuronium을 안정한 용액(stable solution)으로 존재케 한다.
약동학
정상성인에서 배설반감기(t1/2-beta)는 73분, 분포용적(Vdss)은 0.20 1/kg, 혈장청소율(CL)는 3.7ml/kg/min이다.Rocuronium은 반복투여(repetitive dosing)하든, 지속투여(continuous infusion) 하든간에 축적작용이 없다.Rocuronium은 간에서 대부분 제거되며 30％ 정도가
뇨로 배설된다. 추정되는 대사산물(metabolites)은17-desacetyl-rocuronium 과 16N-desallylrocuronium이다.이러한 대사산물은 매우 낮은 신경근이완의 역가를 가지므로 rocuronium의 효과에 영향이 없다.
지속시간
근이완제 투여후 최대효과(maximum block)까지의 시간을 말한다. 후두근에서 발현시간은 엄지모음근에서 보다 더 빨리 나타난다. 그러나 보통 발현시간은 엄지모음근에서 측정한다. 그러므로 신경근차단의 완전한 발현(complete onset)보다 더 짧은 기간에서 기관내삽관이 가능하다. 작용발현시간은 투여된 용량에 의존하는데 용량이 많을수록 발현시간이 빠르다.
흡입마취제는 rocuronium의 작용지속시간을 증가시키지만 발현시간에는 영향이 없다.
삽관시간 및 상태
Rocuronium의 표준삽관용량 (standard intubatingdose) 0.6 mg/kg을 투여후에 성인이나 소아 모두에서 60초내에 임상적으로 받아들일수 있는 삽관상태를 얻을수 있다.
작용시간
Rocuronium의 작용지속시간은 투여된 용량에 비례하며 vecuronium의 동량에 대하여 유사한 작용시간을 갖는다. Rocuronium은 다양한 시간의 수술에 이용된다. 근이완제의 작용시간(clinical duration)은 약물투여후부터 연축높이가 25％ 회복할 때까지의 시간이다.
처음용량(initial dose)에 의한 신경근 이완은 유지용량(maintenance dose) 투여에 의하여 지속될수 있으며 또한 길항제(antagonist)에 의해 안전하게 길항될 수 있다. 만약 근이완의유지가 요구되어지면추가적인 용량을 반복투여하든지 혹은 지속주입(continuous infusion)을 할 수 있다. 흡입마취제는 rocuronium의 작용시간을 연장시키고 유지용량의 요구량을 감소시킨다.
회복
회복속도(recovery rate)는 연축높이가 25％에서 75％ 회복하는데 필요한 시간 혹은 TOF 비가 0.7로 회복하는 시간이다.
용량 및 투여
Rocuronium은 어두운 곳에서 2-8℃에서 저장되어져야 한다. 유효날짜 이전에는 12주동안 8-30℃에서 저장될 수 있다. Rocuronium은 같은 syringe나 bag에 다른 용액이나 약물을 섞어서는 안된다. 한 개의infusion line이 사용된다면 약물투여후에 이 infusion line은 적절하게 흘러야(flush) 한다.Rocuronium의 애벌용량(priming dose) 투여는 불필요하다. 왜냐하면 60초내에 기관내삽관 상태가 좋고 발현시간(onset time)을 감소시키지 못하기 때문이다. 마취유도후에 Rocuronium의 삽관용량(intubating dose)이 일회일시용량(single bolusedose)으로 투여되어진다. 일시용량(bolus doses)은 5초내에 투여하는게 이상적이며 일시용량 투여 전후에는 the line은 생리식염수(P/S)로 씻어낸다.
신경근접합부의 신호전달
신경근접합부의 신호 전달시에 신경전달물질은 네가지의 화학적 특성을 가져야 한다.
1)합성 2)분비 3) postsynaptic receptor와 binding 4) 제거
즉,
1) neuron에서 합성되고,
2) presynaptic terminal에 있어야 하고,
postsynaptic neuron 또는 effector organ에 영향 줄 만큼 분비되어야 하며,
3) exogenous application 되어야 하고,
4) synaptic cleft에서 제거하는 특정기작이 있어야 한다.
도1. 신경근접합부의 신호전달 기전.
Neurotransmitter의 합성:
대부분의 small-molecule transmitter는 presynaptic terminal에서 합성되고, peptide transmitter는 cell body에서 만들어지고 vesicle과 함께 terminal로transpost된다.
Figure 112007506235125-PAT00001
Receptor: two common biochemical features를 가진다.
1: membrane-spanning proteins
cell 밖의 부분에 의해 transmitter recognize되고 bind한다.
2: target cell내에서 effector function을 수행한다.
ion channel을 직,간접적으로 gating하여, a second-messenger cascade를 시작하게 한다.
Gate lon Channels에서 2가지의 Major Molecular Mechanisms에 이용되는 화학수용체
Directly gating receptors
single macomolecule containing several subunits로 구성되며,수용체가 인식(recognition)의 과정을 거처 구조의 변화를 이루고 난 후 이온통로를 열게 한다.
Indirectly gating receptors
separate receptors (single polypeptide chanin)와 ion channels (coupled by GTP binding proteins, G proteins), second messenger (cAMP, diacyglycerol)activation
(acts on channel directly)로 구성되고, 대사 신호를 전달한다.
활동전위
시냅스소포 내에 있는 신경전달물질은 세포체에서 축삭종말로 전파되는 신경임펄스에 의해 유리된다. 신경임펄스가 축삭을 따라 종말팽대의 세포막에 도달하면, 이부분에 있는 칼슘 채널(Ca++ channel)이 열려 칼슘 이온이 종달팽대 내로 들어오게 되며, 세포막 주위에 있는 시냅스소포의 막이 세포막과 융합된다. 이 과정 은 아직 완전히 알려져 있지는 않지만 칼슘 이온이 시냅신(synapsin)이란 막의 융합을 촉진하는 단백질을 활성화시켜 이루어진다고 추측된다.
시냅신은 평소에는 세포막과 시냅스소포의 융합을 방해하는 작용을 하나 인산화(phosphorylation)되면 이러한 방해작용이 없어져 두 구조를 융합시킨다. 시냅신의 인산화는 종말팽대로 들어온 칼슘이 시냅스 소포막에 부착되어 있는 단백질인 칼모둘린(calmodulin)과 결합하여 칼슘/칼모둘린 의존 인산전달효소(Ca++/calmodulin dependent protein kinase)를 활성화시키는 과정을 통해 밀어난다.
시냅스이전부분의 세포막과 시냅스소포가 융합되면 시냅스소포 내의 신경전달물질이 시냅스틈새로 유리되고 유리된 신경전달물질은 시냅스이후부분 세포막에 있는 수용체(receptor)와 결합한다. 이 수용체는 일종의 리간드감음성 이온 채널(ligand-sensitive ion channel)로 작용한다.
이 채널은 리간드 즉 신경전달물질과의 결합에 의해 열리는 이온 채널로서 나트륨 채널(sodium channel)이나 칼슘 채널(Calcium channel)과 같은 양이은 채널이 열리면 세포외액에 있던 양이온이 시냅스이후부분으로 들어오게 되고 이에 따라 안정막전위(예를 들면 -80 mV)를 유지하던 세포 내부의 전압이 부분적으로 변화하게 된다. 이 전압이 일정한 문턱값(이를테면 -70 mV)에 도달하면 전압감음성 나트륨 채널(voltage-sensitive sodium channel)이 열리게 되며 세포외액의 나트륨 이온이 세포 내부로 대량 들어오게 되고 이에따라 탈분극(depolarization)현상이 일어나 이부분의 막전위를 역전시킨다.
나트륨 채널은 곧 자연적으로 불활성화된다. 막전위가 이와 같이 변화함에 따라 이번에는 전압감응성 칼륨 채널(voltage-sensitive potassium channel)이 열리게 되며(이 채널은 나트륨 채널에 비해 보다 천천히 오랫동안 열린다), 칼륨이 세포 바깥쪽으로 나옴에 따라 막전위는 원래의 상태로 돌아오게 되며, 오히려 약간 더 낮아진다. 이러한 막전위의 변화과정을 활동전위(action potential)라고 하며 여기에서 생성된 전기적인 힘을 신경임펄스(nerve impulse)라고 한다.
신경임펄스의 생성은 모두 아니면 없음의 법칙(실무율 all or nothing principle)에 따른 것으로 문턱값을 넘는 자극만이 이러한 활동전위를 일으키며, 활동전위의 크기(amplitude)와 기간(duration)은 항상 같다. 세포 바깥쪽과 안쪽이 원래 상태와 역전된 나트륨과 칼륨 이온은 나트륨/칼륨 교환 펌프 (Na+/K+ exchange pump)에 의해 1:1로 교환된다. 이 때 에너지가 필요하다. 1-2 ms 이후(불응기 refractory period)이온의 교환이 완전히 끝나면 막전위는 원래의 상태로 돌아오며 막은 다시 자극에 반응할 수 있게 된다. 신경세포에 따라서는 활동전위를 1초에 1000번까지 생성할 수 있는 경우도 있다.
세포의 어떠한 특정한 부분으로 들어온 나트륨 이온은 그 부분만을 탈분극시키는 것이 아니라 축삭을 따라 확산되어 그 인접한 부분도 탈분극시킨다. 세포체쪽으로 확산이 일어나면 (역방향 확산 antidromic spread) 나트륨 채널이 불활성화되어 계속 임펄스가 전달되지 않지만 축삭의 시냅스종말 쪽으로 확산되면(정방향 확산 orthodromic spread) 막의 인접한 부분이 탈분극되고 이 부분에도 활동전위가 생성된다. 이것은 일정한 크기의 빠른 전기적 신호가 되어 축삭종말 쪽으로 전파된 다.
이와 같이 시냅스이전부분에서 시냅스이후부분으로 전달되는 과정은 매우 빨리 일어나므로 축삭을 따라 전파되는 신경임펄스의 속도와 큰 차이가 없다.
신경전달물질이 유리된 후 시냅스이전부분의 칼슘 채널은 곧 닫히게 되며 세포질 내에 남아있던 칼슘 이온은 칼슘 펌프(calcium pump)에 의해 세포 바깥쪽으로 방출된다. 칼슘 농도가 저하되면 시냅신(synapsin)은 불활성화되고 세포의 융합은 더 이상 일어나지 않게 된다. 이에 의해 시냅스틈새에 있던 신경전달물질의 농도가 저하되고 남아 있는 신경전달물질도 효소에 의해 분해되거나 재흡수된다.
시냅스이전부분과 시냅스이후부분의 세포막은 신경세포막의 다른 부분에 비해 두껍다. 두꺼운 이유는 세포막의 아래쪽에 전자밀도가 높은 구조들이 있기 때문이며, 이들을 각각 시냅스이전치밀질(presynaptic density) 과 시냅스이후치밀질(postsynaptic density)이라고 한다. 시냅스이전치밀질은 여러개의 원추형 구조로 관찰되며 주로 투불린(tubulin)으로 구성되어 있다. 이 원추형의 치밀질을 중심으로 주위에 시냅스소포가 시냅스이전 세포막에 닿는 부분이 있다.
시냅스이후치밀질은 전체적으로 직경이 300-500 nm, 두께가 50-60 nm 인 원반 모양이며 중앙부가 뚫려 있는 도넛 형태의 구조로 나타난다. 이 부분은 주로 액틴(actin)과 포드린(fodrin) 또는 스펙트린(spectrin)과 같은 섬유형 단백질로 구성되어 있다.
일발적인 축삭수상돌기시냅스(axodendritic synapse)는 대부분 시냅스이전치밀질이 얇고 시냅스이후치밀질이 두껍다. 이러한 종류의 시냅스를 그레이 I형 시냅 스(Gray type Ⅱ SynapSe) 또는 대칭시냅스 (Symmetrical synapse)라고 한다. 대체적으로 그레이 Ⅱ 형 시냅스의 시냅스소포는 타원형이며 억제성(inhibitory) 신경전달물질을 함유하고 있다고 알려져 있다.
시냅스는 축삭과 수상돌기(축삭수상돌기시냅스 axodendritic synapse), 축삭과 세포체 사이(축삭세포체시냅스 axosomatic synapse)에 형성되는 경우가 가장 많지만, 축삭과 축삭 사이(촉각간시냅스 axoaxonic synapse), 수상돌기와 수상돌기 사이(수상돌기간시냅스 dendrodendritic synapse)에서도 형성될 수 있으며, 드물게는 세포체와 수상돌기(세포체수상돌기시냅스 somatodendritic synapse), 세포체와 세포체 사이(세포체간시냅스 somatosomatic synapse)에서도 형성될 수 있어, 신경원의 성분 중 모든 경우의 조합이 가능하다.
Figure 112007506235125-PAT00026
아세틸롤린 수용체의 구조.
니코틴성 아세틸콜린 수용체는 리간드를 통한 세포막내의 이온통로를 제어하는 이온성수용체이다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 니코틴 뿐 아니라 아세틸콜린에 의해서도 열린다.
이와는 반대로 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 second messenger에는 작용하 지 않고, 이온통로로만 작용하게 된다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체는 다섯가지 유니트로 구성되며, 특히 알파유니트는 α2에서 10까지, 베타유니트는 β2에서 4까지 12개의 type으로 구성된다.각각의 유니트의 구성은 매우 유사하고, 특히 hydrophobic region에서 유사하다. 근육의 아세틸콜린 수용체는 2개의 α subunits와 β, γ ,δ subunits로 구성된다.
근육에서 이 수용체와 결합하는 부위는 N termini 근처의 α subunits 바깥쪽이며, 아세틸콜린이 결합하면,이 α subunits가 다른 subunits와 구조가 더욱 유사해 지게되어, 이온통로는 더욱 대칭적이 되며, 약 0.65 nm의 크기로 이온통로가 열리게 된다.
신경에서 신호전달시 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 다양한 가변성의 구조 변화를 이루게 되며, 아세틸콜린이 지속적으로 결합시에 이온톨로는 열린상태를 유지하게 된다.이온통로가 열리게 되면, 양전하를 가지는 이온, 특히 sodium과 calcium이 세포내로 유입되게 된다.
니코린성 아세틸콜린 수용체는 Na+와 K+가 서로 통과하며,어떤 부위에서는 Ca2+의 통과도 가능해 진다. Na+와 K+는 이온통로의 열린 부위를 통과하게 되며,이 과정은 각각의 subunit 의 규조의 변화에 의하여 일어난다. 이온통로는 대개 빠른시간내에 열려서 아세틸콜린이 결합해 있는 동안 지속되며,대략 1 millisecond후에 탈감각화되어, 아세틸콜린이 수용체로부터 떨어져 나가게 된다.
Figure 112007506235125-PAT00027
아세틸콜린이 수용체에 결합하는 부위의 아미노산 배열을 살펴보면, 결합부 바깥 양 말단에 시스테인 구조가 위치해 있음을 볼 수 있다.
Figure 112007506235125-PAT00028
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 Gating mechasnism
니코틴성 아세틸콜린 수용체는 Gaussian Network Model (GNM)과 Anisotropic Network Hodel (ANM)을 통한 연구에서,extracellular, transmembrane, and intracellular domains (ICDs)으로 구성되어짐이 알려져 있다. 각 subunit 끼리의 대칭적인 삼차원적 비틀림 운동과 비대칭적인 기울어짐 운동에 의하여,이온통로의 개폐가 결정되어지며, 이때 subunit내와 subunit사이의 Cys loop의 disulfide (S=S)결합의 개폐에 의하여, 통로사이의 pore size가 결정되어 진다. 이로서, 각 subunit사이의 Cys loop의 disulfide결합을 음전하를 가진 금나노입자가 방해한다면, 신경근접합부위로의 전류의 흐름을 차단할 수 있을 것이다.
Figure 112007506235125-PAT00029
Figure 112007506235125-PAT00030
실험의 과정
먼저, 양전하를 띄는 Rocuronium과 음전하를 가지는 gold nanoparticle을 실온에서 1시간 가량 stirring을 통하여, 이온결합을 유도 한다.
Figure 112007506235125-PAT00031
Figure 112007506235125-PAT00032
Figure 112007506235125-PAT00033
동물실험
2마리의 Adult male Wistar rats (mean weight, 439 g)을 이용하여, Pentotal sodium 5mg / kg을 intraperitoneal injection후, 기관삽관후 Ventilator를 연결하고, 한마리는 Control로 intravenous rocuronium injection을 시행하고, 다른 한 마리는 rocuronium+ nanoparticle complex를 정맥주사한후, 5분 간격으로 다리근육의 신경에 설치된 전극에 4번의 자극을 2초간의 간격으로 가하여, Rocuronium의 평균 지속시간인 70분까지 양쪽 군에서 나타나는 근전도를 기록한다. 전기자극은 0.1 Hz에서 시작하여, 2에서 5mA씩 자극을 증가해 가면서, 더 이상의 자극에 근육이 움직이지 않는 지점 (supramaximal point)을 정하고, 이를 기준점으로 하여, 기준점보다 낮은 자극을 주면서 관찰한다.
Figure 112007506235125-PAT00034
관찰된 양 군의 근전도의 크기차이가 가장 큰 시간을 찾아내어, 다시 상기의 방법과 동일한 방법으로 Rocuronum-nanoparticle complex를 이용하여, 마취를 시행후, 해당시간의 쥐를 희생시켜, 신경근접합부를 생검하여, 주사현미경으로 nanoparticledml 결합부위를 확인한다.
Figure 112007506235125-PAT00035
금나노입자를 근이완제인 Rocuronium에 이온결합 시킴으로서, Rocuronium정맥주사시 생길 수 있는 동통을 완화하고, 그 효능을 배가 할 수 있다.

Claims (2)

  1. 음이온을 가진 금나노입자를 근이완제인 Rocuronium에 이온결합 시킴으로서, 산성인 Rocuronium 정맥주사시 생길 수 있는 동통을 염기성을 가진 금나노입자가 중화하여, 완하 및 제거하는 기전에 대한 특허권.
  2. 음이온을 가진 금나노입자를 근이완제인 Rocuronium에 이온결합 시킴으로서 , 수술시 환자에게 Rocuronium-금나노입자 결합물 정맥주사시, 근육의 아세틸콜린 수용체로 이동하여, 화합물의 이온결합이 분리되면서, Rocuronium은 수용체 결합부위에, 금나노입자는 Cys loop에 결합하여, 각각 화학적 및 전기적 신경전달을 차단하여, 근이완효과를 배가하게 되며, 수술후 Reverse투여시 , 수용체로 회복되는 전류로 인하여 Gold-sulfur결합이 와해되어, 금나노입자는 체외로 배설되는 기전으로 인체의 생리과정에 전혀 영향을 미치지 않고, 보다 강력한 근이완제를 제조하는 방법에 대한 특허권.
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