MX2008000933A

MX2008000933A - Bromuro de roncuronio puro.

Info

Publication number: MX2008000933A
Application number: MX2008000933A
Authority: MX
Inventors: Marco A De La Mora; Hugo Herrera; Alejandro Guillen; Juana Araceli Mendez
Original assignee: Sicor Inc
Priority date: 2005-09-13
Filing date: 2006-09-13
Publication date: 2008-03-26
Also published as: US20070265237A1; US20090093632A1; EP2107066A2; KR20080025763A; BRPI0605937A2; EP2119723A1; KR20100095013A; WO2007033348A3; EP1828221B1; CN101687905A; DE06803587T1; WO2007073424A8; EP1828221A1; ATE496933T1; WO2007033348A2; JP2008522983A; US7642246B2; JP2008519865A; EP1924592A2; EP2107066A3

Abstract

La invencion comprende bromuro de rocuronio sustancialmente puro.

Description

BROMURO DE ROCURONIO PURO Campo de la invención La invención comprende bromuro de rocuronio substancialmente puro, Compuesto I.

Antecedentes de la invención 1- [17ß- (acetiloxi) -3 -hidroxi-2ß- (4-morfolínico) -5a-androstano-16ß-il] -1 (2-propenilo) bromuro pirrolidinio (bromuro rocuronio, compuesto I) que tiene la siguiente estructura y una fórmula de C32H53BrN204 y un peso molecular de 609,70. El bromuro de rocuronio se utiliza como bloqueante neuromuscular que no despolariza con un inicio que va de rápido a intermedio, lo que depende de la dosis y de la duración intermedia. Actúa al competir por los receptores colinérgicos en la placa motora. Esa acción es contrarrestada por los inhibidores acetilcolinesterasa, como la neostigmina y el edrofonio. El bromuro de rocuronio se comercializa en América del Norte con el nombre ZEMURON y, en otras partes, con la marca ESMERON . Se proporciona como una solución isotónica, apirógena y estéril que es transparente, incolora al amarillo/naranja, sólo para inyecciones intravenosas. La preparación de bromuro de rocuronio se divulga en las patentes de EE.U. n.os 5.817.803 y 4.894.369 y en la publicación de EE.UU. n. ° 2005/0159398. La patente de EE.UU n.° 4.894.369 ("patente 369") divulga la preparación del bromuro de rocuronio, el que se purifica mediante cromatografía y luego cristalización a partir de diclorometano y éter. La publicación de EE.UU. n.° 2005/0159398 divulga el bromuro de rocuronio preparado mediante una sustancia intermedia bis-acetilada, en la que el rocuronio se obtiene con producciones de aproximadamente 87% y de una pureza de superficie de 98% mediante HPLC [High Puri ty Liquid Chromatography; Cromatografía de líquido de alta pureza] . Como cualquier compuesto sintético, la sal del bromuro de rocuronio puede contener compuestos externos o impurezas que pueden tener diversos orígenes, por ejemplo, la degradación. Los compuestos externos o impurezas pueden ser materiales iniciales sin reacción, subproductos sintéticos, productos provenientes de reacciones secundarias y/o productos de degradación. Las impurezas en la sal del bromuro de rocuronio o cualquier ingrediente farmacéutico activo (API) no son deseables y, en casos extremos, pueden ser perjudiciales para el paciente que recibe tratamiento con una dosis que contiene un API. Además de la estabilidad, que es un factor en la vida útil del API, la pureza del API producido en el proceso de fabricación comercial es claramente una condición necesaria de comercialización. Las impurezas que se crean durante los procesos de fabricación comercial deben limitarse a muy pequeñas cantidades y, preferentemente, deben estar substancialmente ausentes. Por ejemplo, la International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [Congreso Internacional sobre la armonización de requisi tos técnicos para el registro de productos farmacéuticos de consumo humano] [ICH Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredientes ( Pautas sobre la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos) del 10 de noviembre de 2000) exige que las impurezas que surjan de los procesos se mantengan debajo de límites establecidos. A tal fin, especifica la calidad de la materia prima, el control de los parámetros del proceso, como la temperatura, la presión, el tiempo y las proporciones estequiométricas. Asimismo, incluye pasos de purificación en el proceso de fabricación como la cristalización, la destilación y la extracción de un líquido mediante otro líquido.

La mezcla del producto de una reacción química es rara vez un compuesto único con una pureza suficiente que satisfaga los estándares farmacéuticos. En la mayoría de los casos, los productos secundarios y subproductos de la reacción y los reactivos utilizados en la reacción estarán presentes también en la mezcla del producto. En ciertas etapas durante el procesamiento del API, bromuro de rocuronio, se debe analizar la pureza, comúnmente, mediante análisis por HPLC, TLC [Thin Layer Chromatography; cromatografía en capa fina] o GC [Gas Chromatography; cromatografía gaseosa] a fin de determinar si es adecuado para el procesamiento continuado y, en última instancia, para su uso en un producto farmacéutico. No hace falta que el API sea completamente puro, ya que la pureza absoluta es un ideal teórico que es, por lo general, inalcanzable. Por el contrario, los estándares de pureza se establecen con objeto de asegurar que la API se encuentre lo más libre de impurezas posible y, por lo tanto, sean lo más inocuo posible para su uso clínico. Como se manifestó precedentemente, en los Estados Unidos, las pautas del Food and Drug Administration [Administración de fármacos y alimentos] recomiendan que las cantidades de algunas impurezas se limiten a menos de 0,1 por ciento. Por lo general, los productos secundarios, los subproductos y los reactivos adjuntos (en conjunto, las "impurezas") se identifican espectroscópicamente y/o con otro método físico.

Luego, se los asocia con picos máximos, por ejemplo, el de un cromatograma, o con una mancha en una placa TLC. [Strobel p. 953, Strobel, H.A. ; Heineman, .R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, (3rd ed., Wiley & Sons, New York 1989)]. Posteriormente, se puede identificar la pureza, p. ej . , mediante su posición comparativa en el cromatograma, en los casos en que la posición en un cromatograma se mide convencionalmente en minutos entre la inyección de la muestra sobre la columna y la elusión del componente particular a través del detector. La posición comparativa en el cromatograma se conoce como "tiempo de retención" . El tiempo de retención puede variar alrededor de un valor promedio sobre la base de las condiciones de la instrumentación, como también otros factores . Para aplacar los efectos que tienen tales variaciones sobre la identificación precisa de la impureza, los médicos utilizan el "tiempo de retención comparativo" ( "RRT") para identificar las impurezas. (Strobel p.922). El RRT de una impureza es su tiempo de retención dividido por el tiempo de retención del marcador de referencia. Puede ser ventajoso seleccionar un compuesto que no sea el API que se agregue a la mezcla, o que se encuentra en ella, en una cantidad suficientemente grande como para que sea detectable y lo suficientemente baja como para no saturar la columna. Asimismo, es posible que sea ventajoso utilizar ese compuesto como marcador de referencia para la determinación del RRT. Tal como es de conocimiento para las personas de oficio medo, el tratamiento de las impurezas de los procesos se mejora, en gran medida, mediante la comprensión de las estructuras químicas y de las vías sintéticas. De igual modo, mediante la identificación de los parámetros que influyen la cantidad de impurezas en el producto final. Conforme a la farmacopea europea, el bromuro de rocuronio no debería contener más de una superficie de 0,2% por HPLC de impureza A. Asimismo, conforme a las pautas ICH (Q3C Impurities, Tables and list, November 2003) , el bromuro de rocuronio no debería contener más de 5000 p.p.m. de éter etílico y 600 p.p.m. de diclorometano. La invención abarca bromuro de rocuronio que supera las limitaciones impuestas por la European Pharmacopoeia 5th edition [Farmacopea europea 5.a edición] (suplemento 5.4, pags. 4013-4014) y las pautas ICH. Como cualquier otro compuesto sintético, el bromuro de rocuronio puede contener compuestos externos y/o impurezas que pueden provenir de muchas fuentes . Pueden ser materiales de inicio sin reacción, subproductos de la reacción, sustancias resultantes de reacciones secundarias o sustancias resultantes de un proceso de degradación. La invención resuelve estas cuestiones al proporcionar bromuro de rocuronio con un alto grado de pureza.

Extracto de la invención Una forma de la invención comprende bromuro de rocuronio, compuesto I.

I tiene una valoración potenciométrica de entre 99% a 101% de ácido acético y ácido perclórico, tiene un área de menos de alrededor de 0,2% por HPLC de impureza A. Asimismo, tiene al menos uno de los solventes de éter etílico y diclorometano en una cantidad equivalente a alrededor de 850 p.p.m. o menor a dicha cantidad y 600 p.p.m., respectivamente. Preferentemente, el bromuro de rocuronio tiene menos de alrededor de 0,1% de área por HPLC de impureza A. Más preferentemente, tiene entre alrededor de 0,1% de área hasta alrededor de 0,02% de área por HPLC de impureza A. Aún más preferentemente, el bromuro de rocuronio tiene una pureza de alrededor de 99% hasta alrededor de 100% de área por HPLC. Preferiblemente, el bromuro de rocuronio tiene una pureza de alrededor de 99% hasta alrededor de 100% de área por HPLC y un contenido de solvente total de menos de 2000 p.p.m.

Otra forma de la invención abarca una formulación farmacéutica de bromuro de rocuronio y al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Otra realización de la invención comprende un proceso de preparación de la formulación farmacéutica que consiste en la mezcla de bromuro de rocuronio y al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Otra de las formas de la invención comprende el uso de la formulación farmacéutica en la preparación de un medicamento para la relajación muscular.

Descripción detallada de la invención Según aparecen en el presente documento, los términos "puro substancialente" que se utilizan en referencia al bromuro de rocuronio se relacionan con el bromuro de rocuronio de una valoración potenciométrica de 99 a 101% en ácido acético y ácido perclórico con menos de alrededor de 0,2% de ara por HPLC de impureza A. Asimismo, se relaciona al bromuro de rocuronio con al menos uno de los solventes: éter etílico y diclorometano en una cantidad de alrededor de 850 p.p.m. o menos, y 600 p.p.m., respectivamente . La invención comprende un proceso de preparación de bromuro de rocuronio substancialmente puro. En parte, el proceso reduce la cantidad de pirrolidina utilizada durante la síntesis del bromuro de rocuronio que, a su vez, reduce la cantidad de subproductos no deseados. De igual modo, durante el proceso, el procedimiento de desarrollo durante la síntesis del bromuro de rocuronio reduce la cantidad de disolventes residuales en la sustancia a un nivel aceptable para la farmacopea europea y los estándares de ICH. El ejemplo 23 de la patente '369 revela la preparación de bromuro de rocuronio mediante una reacción de (2 , 3 , 5a, 16ß, 17ß) -2- (4 -morfolinilo) -16- (1-pirrolidinilo) -androstano-3.17-diol 17-acetato y 8,1 equivalentes de bromuro de alilo. En general, la reacción tarda 22 horas bajo presión a temperatura ambiente. Ver patente '369, col. 8, 11. 27-46. El ejemplo comparativo 1 más abajo repitió el proceso revelado en la patente '369 y muestra que el proceso brinda bromuro de rocuronio con 16519 p.p.m. de éter etílico y 176 p.p.m. de diclorometano. Por lo tanto, el proceso revelado en el ejemplo 23 de la patente '369 produce bromuro de rocuronio que contiene disolventes residuales que superan aquellos permitidos por los estándares de pureza de la ICH, aunque el proceso utilice purificación mediante cromatografía y cristalización a continuación. El proceso de la invención produce bromuro de rocuronio que satisface la farmacopea europea y los estándares de pureza de la ICH sin los pasos de purificación adicionales que se requieren según el arte previo.

De la forma usada en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "húmedo" aplicado a una sustancia se refiere a una sustancia que contenga más de alrededor de 850 p.p.m. de éter etílico y 600 p.p.m. de diclorometano . De la forma utilizada en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "impureza A" se refiere al 2ß- (4-morfolinilo) -16ß- (1-pirrolidinilo) -5 -androstano-3a-ol-17ß-acetato, compuesto VIII.

VIII Una forma de la invención comprende bromuro de rocuronio substancialmente puro, compuesto I.

Preferentemente, el bromuro de rocuronio tiene una valoración potenciométrica de 99 a 101% en ácido acético y ácido perclórico, con menos de alrededor de 0,1% de área por HPLC de impureza A y con al menos uno de los disolventes de éter etílico y diclorometano en una cantidad de alrededor de 850 p.p.m o menor, y 600 ppm, respectivamente. Más preferentemente, el bromuro de rocuronio tiene una valoración potenciométrica de 99 a 101% en ácido acético y ácido perclórico, con área de alrededor de 0.1% a alrededor de 0,02% por HPLC de impureza A y con al menos uno de los disolventes éter etílico y diclorometano en una cantidad igual o menor a alrededor de 850 p.p.m. y 600 p.p.m., respectivamente. Más preferiblemente, el bromuro de rocuronio tiene una valoración potenciométrica de 99 a 101% de ácido acético y ácido perclórico, con un área de alrededor de 0,07% a alrededor de 0,02% por HPLC de impureza A y con al menos uno de los disolventes éter etílico y diclorometano en una cantidad de alrededor de 850 p.p.m. o menor y 600 p.p.m., respectivamente. Preferentemente, el bromuro de rocuronio tiene una pureza de alrededor de 99% a aproximadamente 100% de área por HPLC. Con preferencia, el bromuro de rocuronio tiene un contenido de disolvente total menor a 2000 p.p.m. La HPLC utilizada cumple con el método HPLC de la Farmacopea europea publicado en la European Pharmacopoeia 5th edition (Suplemento 5.4, pags. 4013-4014).

La invención también comprende un proceso de preparación bromuro de rocuronio substancialmente puro, Compuesto I, que consiste en: combinar 2ß- (4-morfolinilo) -16ß- (1-pirrolidinilo) -5a-androstano-3 -ol-17ß-acetato (compuesto VIII) , un disolvente orgánico aprótico polar, alrededor de 1,3 a alrededor de 3 equivalentes de bromuro de alilo por mol de compuesto VIII y una base inorgánica; aislar bromuro de rocuronio; disolver el bromuro de rocuronio aislado en un disolvente orgánico aprótico polar; agregar un agente decolorante combinado de manera opcional con una base; filtrar la mezcla hasta obtener un filtrado; agregar el filtrado a un antidisolvente y revolver a una velocidad de alrededor de 840 r.p.m. a 1000 r.p.m. para obtener una suspensión; recuperar el sólido húmedo de bromuro de rocuronio; y secar el bromuro de rocuronio húmedo a una temperatura no mayor de alrededor de 35 °C. El bromuro de rocuronio con una valoración potenciométrica de 99 a 101% en ácido acético y ácido perclórico, con menos de alrededor de un área de 0,1% por HPLC de impureza A y con al menos uno de los disolventes éter etílico y diclorometano en una cantidad igual o menor a alrededor de 850 p.p.m. y 600 p.p.m., respectivamente, se puede preparar de la siguiente manera: combinar 2ß- (4-morfolinilo) -16ß- (1-pirrolidinilo) -5a-androstano-3a-ol-17ß-acetato (compuesto VIII), alrededor de 1,3 a alrededor de 3 equivalentes de bromuro de alilo por mol de compuesto VIII y un disolvente orgánico aprótico polar, en el que el contenido acuoso sea menor de alrededor de 0,1% por KF y una base inorgánica; aislar el bromuro de rocuronio; disolver el bromuro de rocuronio de la fórmula I en un disolvente orgánico aprótico polar; sacar el disolvente orgánico aprótico polar a una temperatura menor a alrededor de 22 °C para obtener un residuo aceitoso; disolver el residuo aceitoso en un disolvente orgánico aprótico polar; agregar un agente decolorante combinado de manera opcional con una base para formar una mezcla; filtrar la mezcla para obtener un filtrado; agregar el filtrado a un antidisolvente y revolver a una velocidad de alrededor de 840 r.p.m. a 1000 r.p.m. para obtener una suspensión; recuperar el sólido húmedo de bromuro de rocuronio de fórmula I de la suspensión; y secar el bromuro de rocuronio a una temperatura no mayor de alrededor de 35 °C. El bromuro de rocuronio con una valoración potenciométrica de 99 a 101% en ácido acético y ácido perclórico, con alrededor de un área de 0,1% a aproximadamente 0,02% por HPLC de impureza A y con al menos uno de los disolventes de éter etílico y diclorometano en una cantidad igual o menor de alrededor de 850 p.p.m. y 600 p.p.m., respectivamente, puede prepararse de la siguiente forma: combinar 2ß- (4-morfolinilo) -16ß- (1-pirrolidinilo) -5a-androstano-3a-ol-17ß-acetato (compuesto VIII) , alrededor de 1,3 a aproximadamente 3 equivalentes de bromuro de alilo por mol de compuesto VIII y un disolvente orgánico aprótico polar seleccionado de un grupo formado por: hidrocarburos halogenados, ésters, cetonas y mezclas de ellos, en los que el contenido acuoso es menor de alrededor de 0,05% por KF. Asimismo, la combinación incluye una base inorgánica seleccionada de un grupo formado por: alúmina, carbonato sódico, bicarbonato sódico y carbonato de potasio. Luego de dicha combinación, aislar el bromuro de rocuronio; disolver el bromuro rocuronio de la fórmula I en un disolvente orgánico aprótico polar seleccionado de un grupo formado por: hidrocarburos halogenados, ésters, cetonas y mezclas de ellos. A continuación, quitar el disolvente orgánico aprótico polar a una temperatura menor de alrededor de 25 °C para obtener el residuo aceitoso; disolver el residuo aceitoso en un disolvente orgánico aprótico polar seleccionado de un grupo formado por: hidrocarburo halogenado, ésters, cetonas y mezclas de ellos. Luego, agregar un agente decolorante seleccionado de un grupo compuesto de: alúmina, carbón activado y gel de sílice combinado de manera opcional con una base seleccionada de un grupo formado por: carbonato sódico, bicarbonato sódico y carbonato de potasio. A continuación, filtrar; agregar el filtrado a un anti-disolvente seleccionado de un grupo formado por: hidrocarburos halogenados, éteres, ésters, hidrocarburos aromáticos y mezclas de ellos. Luego, revolver a una velocidad de alrededor de 840 r.p.m. a 1000 r.p.m. para obtener una suspensión; recuperar el sólido húmedo de bromuro de rocuronio de la fórmula I ; y secar el bromuro de rocuronio a una temperatura no mayor de alrededor de 35 °C. El bromuro de rocuronio con una valoración potenciométrica de 99 a 101% en ácido acético y ácido perclórico, con alrededor de 0,07% de área a alrededor de 0,02% de área por HPLC de impureza A y con al menos uno de los solventes de éter etílico y diclorometano en una cantidad igual o menor de alrededor de 850 p.p.m. y 600 p.p.m., respectivamente, puede prepararse de la siguiente forma: combinar 2ß- (4-morfolinilo) -16ß- (1-pirrolidinilo) -5a-androstano-3a-ol-17ß-acetato (compuesto VIII) , alrededor de 2 equivalentes de bromuro de alilo por mol de compuesto VIII y un solvente orgánico aprótico polar seleccionado de un grupo formado por: diclorometano, acetato etílico, acetona y mezclas de ellos, en donde el contenido acuoso sea igual o menor de alrededor de 0,03% por KF. La combinación también incluye una base inorgánica seleccionada de un grupo compuesto de: alúmina, carbonato sódico, bicarbonato sódico y carbonato de potasio. Luego de la combinación, aislar el bromuro de rocuronio; disolver el bromuro de rocuronio de la fórmula I en un disolvente orgánico aprótico polar seleccionado de un grupo compuesto de: diclorometano, acetato etílico, acetona y mezclas de ellos; sacar el disolvente orgánico aprótico polar a una temperatura inferior a alrededor de 25°C. para obtener un residuo aceitoso; disolver el residuo aceitoso en un disolvente orgánico aprótico polar seleccionado de un grupo compuesto de: diclorometano, acetato etílico, acetona y mezclas de ellos; agregar un agente decolorante seleccionado de un grupo formado por: alúmina, carbón activado y gel de sílice combinado opcionalmente con una base seleccionada de un grupo compuesto de: carbonato sódico, bicarbonato sódico y carbonato de potasio; filtrar; agregar el filtrado a un anti-disolvente seleccionado de un grupo formado por: diclorometano, éter dietílico, éter diisopropilo, acetato etílico, tolueno y mezclas de ellos; revolver a una velocidad de alrededor de 840 rpm a 1000 rpm para obtener una suspensión; recuperar el sólido húmedo de bromuro de rocuronio de la fórmula I; y secar el bromuro de rocuronio a una temperatura no mayor de alrededor de 35 °C. Con preferencia, el 2ß- (4-morfolinilo) -16ß- (1-pirrolidinilo) -5 -androstano-3a-ol-17ß-acetato se disuelve en un disolvente orgánico aprótico, antes de combinarlo con bromuro de alilo y la base inorgánica. Luego, se quita 1/3 del volumen del disolvente a una temperatura menor de alrededor de 35°C para obtener una solución con menos de alrededor de 0,1% de contenido de agua según la medición Karl Fisher. Este paso puede repetirse al menos dos veces. Preferentemente, se quita el disolvente mediante destilación. De manera optativa, el paso que consiste en agregar un disolvente y quitarlo puede reemplazarse por métodos convencionales conocidos en la ciencia, que permitan que el contenido acuoso, según las pautas de Karl Fisher, sea menor de alrededor de 0,1%. Preferiblemente, la mezcla de compuesto VIII, disolvente orgánico aprótico polar y el bromuro de alilo tiene un bajo contenido acuoso. Con mayor preferencia, el contenido acuoso es menor de 0,1% por Karl Fisher. Aún con mayor preferencia, dicho contenido acuoso es menor de 0,05% según Karl Fisher. Lo más preferible es que el contenido acuoso por Karl Fisher sea menor de alrededor de 0,03%. Alternativamente, el Compuesto VIII, bromuro de alilo y el disolvente orgánico aprótico polar pueden tratarse de manera separada con una base inorgánica antes de su combinación. Preferentemente, la base inorgánica se agrega cuando se combinan las sustancias reactivas. La adición de la base evita que aparezcan reacciones que compitan que den como resultado productos secundarios no deseados, como las especies protonadas (fórmula 1) Preferentemente, se usan dos equivalentes de bromuro de alilo por mol de compuesto VIII. Con preferencia, la mezcla obtenida luego de la combinación del compuesto VIII, un disolvente orgánico aprótico polar, alrededor de 1,3 a cerca de 3 equivalentes de bromuro de alilo y una base inorgánica se revuelve a una temperatura de alrededor de 15°C. a alrededor de 40°C. Con mayor preferencia, se revuelve a una temperatura de alrededor de 35 °C. a alrededor de 40 °C. Preferiblemente, la mezcla se revuelve por alrededor de 20 horas a alrededor de 24 horas. Con mayor preferencia, la mezcla se revuelve por alrededor de 22 horas a alrededor de 24 horas. El disolvente orgánico aprótico polar se selecciona de un grupo formado por: hidrocarburos halogenados, ésters, cetonas y mezclas de ellos. Con preferencia, el hidrocarburo halogenado es diclorometano. Uno de los ésters preferidos es el acetato etílico. Preferentemente, la cetona es acetona. Con mayor preferencia, el disolvente orgánico aprótico polar es diclorometano .

Las bases inorgánicas pueden ser, entre otros, alúmina, carbonato sódico, bicarbonato sódico o potasio de carbonato. Preferentemente, la base inorgánica es carbonato sódico. Es deseable que luego de aislar el bromuro de rocuronio, se lo disuelva en un disolvente orgánico aprótico polar y se quite el disolvente hasta obtener un residuo aceitoso. La disolución y la evaporación pueden repetirse tantas veces como sea necesario para quitar el exceso de bromuro asociado. Los agentes decolorantes pueden ser, entre otros, alúmina, carbón activado o gel de sílice. Cuando el agente decolorante no es básico, se puede utilizar una base combinada con el agente decolorante. Preferentemente, el agente decolorante es alúmina, Es deseable que la base sea bicarbonato sódico. La filtración puede realizarse mediante cualquier método conocido en el arte previo. Comúnmente, la filtración se realiza en un filtro cerrado equipado con una entrada de nitrógeno y vacío. Preferentemente, luego de la filtración, se agrega el filtrado al anti-disolvente a una fluidez de adición de alrededor de 0,55 a alrededor de 0,610 L./min. y, con preferencia, a alrededor de 0,58 L./min. Preferiblemente, la adición del filtrado al anti-disolvente se hace mientras se revuelve de manera vigorosa para evitar el alto contenido de disolventes residuales en bromuro de rocuronio. Es mejor que se revuelva a una velocidad de alrededor de 840 r.p.m. Preferentemente, el anti-disolvente se selecciona de un grupo formado por: hidrocarburos halogenados, éters, esteres, hidrocarburos aromáticos y mezclas de ellos. Con preferencia, el hidrocarburo halogenado es diclorometano. Los mejores éters son el éter dietilo o el éter diisopropilo. Preferentemente, el éster es acetato etílico. Un hidrocarburo aromático preferido es el tolueno. Es deseable que el disolvente en el filtrado sea diclorometano y el anti-disolvente sea éter dietilo. Comúnmente, cuando el disolvente es diclorometano y el anti-disolvente es éter dietilo, la reacción produce alrededor de 112% a 118% w/w [weight in weight; peso en peso] de bromuro de rocuronio. Preferentemente, el bromuro de rocuronio se seca al vacío por al menos 5 días a una temperatura no mayor de alrededor de 35°C. Sin embargo, a pesar de que no debe limitarse a la teoría, se cree que este método de secado es un factor que evita la formación de impureza A. Otra forma de la invención comprende una formulación farmacéutica que comprende bromuro de rocuronio substancialmente puro y al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. La selección de excipientes y las cantidades que se usen pueden determinarse fácilmente por científico que prepara las fórmulas sobre la base de su experiencia y la consideración de los procedimientos estándares y los trabajos de referencia en el campo de conocimiento. Los excipientes pueden ser, entre otros, diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, agentes deslizantes, lubricantes, agentes preservativos, agentes que realzan la viscosidad, agentes reguladores de pH, agentes saborizantes y colorantes. La formulación farmacéutica puede proporcionarse con una forma de dosificación líquida o sólida. Las formas de dosificación sólida pueden ser, entre otras, comprimidos, polvos, cápsulas, envases plásticos o de papel y pastillas. Las formas de dosificación líquidas pueden ser, entre otras, formas adecuadas para inyecciones intravenosas. En dicho tipo de forma, el bromuro de rocuronio y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o quedan en suspensión en un portador líquido. Según otra de las formas, la invención comprende un proceso de preparación de la formulación farmacéutica consistente en la mezcla de bromuro de rocuronio substancialmente puro con al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Según otra de las formas, la invención comprende una formulación farmacéutica que se utiliza en la producción de medicamento para la relajación muscular. En consecuencia, habiéndose descripto la invención respecto de las formas preferidas particulares que puede tomar, aquellas personas de oficio medio podrán entender que las modificaciones de la invención de manera descripta y ejemplificada no se apartan del espíritu y alcance de la invención según la memoria descriptiva. Los siguientes ejemplos se brindan a fin de facilitar la comprensión de la invención. Su objeto no es limitar su alcance de ningún modo, ni tampoco se los debe interpretar en dicho sentido.

Ejemplos Método GC para determinar el contenido del disolvente residual El método de cromatografía gaseosa implica la utilización de una columna y el agrupamiento de 6% cianopropilfenil-94% Metilpolisiloxa (Zebron-624, parte n.° 7HM-G005-31) o equivalente con una longitud de 30, un diámetro de 0,32 mm. y una placa de un grosor de l,8µm. La temperatura del inyector era 140°C, la temperatura del detector era 250°C. y el horno se calentó a 50°C. durante 20 minutos y luego se calentó a 220 °C. a una velocidad de 15°C./min. y se mantuvo por dos minutos antes de inyectar la muestra (separación del modo de inyector) . Se utilizó un volumen de inyección 1 µL. y el helio a presión constante de 5,53 psi [pounds per square inch; libras por pulgada cuadrada] fue el gas transportador. Se utilizó un detector FID [Flame Ionization Dectector; Detector de ionización a la llama] con un flujo de hidrógeno de 30 ml./min. y una corriente de aire de 300 ml./min.

El patrón interno (ISS) se preparó mediante la mezcla de 25 µL de benceno a 250 mL. con DMSO [dyme thyl sulf oxide; dimetiisulfóxido] . Las soluciones químicas concentradas se prepararon de la siguiente forma. Solución química concentrada 1: adición de 30 mL. de ISS a 1 mL. de metanol en un matraz aforado de 50 mL. , diluido a volumen con ISS. Solución química concentrada 2: adición de 50 mL. de ISS a 1 mL. de acetonitrilo y 1 mL. de diclorometano en un matraz aforado de 100 mL., diluido a volumen con ISS. Solución química concentrada 3: adición de 15 mL. de ISS y 4 mL. de éter dietílico en un matraz aforado de 25 mL., diluido a volumen con ISS. La solución química concentrada estándar se obtuvo mediante la mezcla de 4 mL. de solución química concentrada, 1 mL. de solución química concentrada 2, 1 mL. de solución química concentrada 3 en un matraz aforado de 25 mL. y la dilución del volumen con ISS. El siguiente cuadro resume la concentración final para cada solvente en la solución química concentrada estándar.

La solución de muestra se preparó mediante la adición de 200 mg. de muestra a 2 mL. de ISS. El siguiente cuadro resume los tiempos de retención (RT) y los tiempos de retención comparativos (RRT) de los disolventes.

La muestra se inyectó conforme a la siguiente secuencia: (a) lµL. de solución de patrón interno; (b) lµL. de solución estándar en funcionamiento (tres veces) ; (c) lµL. de solución estándar interna; (d) lµL. para la primera preparación de la solución de muestra; y (e) lµL de la segunda preparación preparación de la solución de muestra. La cantidad de la muestra (en p.p.m.) se calculó mediante el siguiente procedimiento. Integrar todos los picos sin tener en cuenta los picos en blanco y realizar el cálculo de la siguiente manera : en el que , Rspl es el promedio del área máxima de cada solvente con el área máxima del patrón interno de la solución de muestra. Rstd es el promedio del área máxima de cada solvente con el área máxima del patrón interno en la solución estándar en funcionamiento . Cspl es la concentración de muestra. Cstd es la concentración estándar (mgl./mL.) Metodología HPLC Cada HPLC se realizó conforme a la European Pharmacopoeia 5th edition (Suplemento 5.4, pags. 4013-4014). Se utilizaron las siguientes condiciones: Solución de prueba: 0,100 g. del producto para analizar se disolvió en la mezcla del solvente [agua: acetonitrilo, 10:90 v/v ( volume to volumen; volumen/ volumen] y se diluyó a 10,0 mL. Solución de referencia: 1,0 mL. de la solución de prueba se diluyó a 100,0 mL. con la mezcla de solvente (agua: acetonitrilo, 10:90 v/v) . 1,0 m . de esta solución se diluyó a 10,0 mL. con la fase movible. Columna: Sílice hipersil 5µm, 250x4,6 mm. Temperatura: 30 °C.

Fase movible: mezcla de 100 partes (v/v) de una solución hecha con 4,53 g. de hidróxido de tetrametilamonio, adaptado a pH 7,4 y 900 partes (v/v) de acetonitrilo. Velocidad de flujo: 2,0 ml/min. Detección: .UV accionado a 210 nm. Volumen de inyección: 5µl. Tiempo de ejecución: 2,5 veces el tiempo de retención del rocuronio. Límites : El pico de impureza se multiplicó por el factor de corrección correspondiente: factor de corrección del compuesto VIII = 0,47, Metodología de la valoración 0,400 g. en 40 ml . de ácido acético puro R, se disolvió titrato en 0,1 M de ácido perclórico R. El criterio de valoración se determina de manera potenciométrica.

Ejemplo comparativo 1: Preparación de 1- [17ß- (acetiloxi) -3 -hidroxi-2ß- (4-morfolínico) -5a-androstano-16ß-il] -1 (2-propenilo) bromuro pirrolidinio, Compuesto I, de acuerdo con el Ejemplo 23 de la Patente Estadounidense n° 4.894.369 Se agregó bromuro de alilo (1,95 ml) a una solución de (2ß, 3a, 5a, 16ß, 17ß) -2- (4-morfonílico) -16- (1-pirrolidinil) -androstano-3, 17-diol 17-acetato (1,35 g, 2,76 mmol) en diclorometano (27ml) y la solución se selló en una botella de presión (de una capacidad de 125 ml) a temperatura ambiente durante 22 horas (IP por TLC) . Se extrajo el solvente a presión reducida a 15°C y con el sólido crudo (2,44 g) se realizó cromatografía sobre alúmina (tipo Fluka 5016A) y se eluyó con diclorometano. Se combinaron las fracciones puras, se concentraron por evaporación del solvente y se redujeron en diclorometano (15ml) . Se agregó dietiléter (lOOml) a 20 °C para precipitar bromuro de rocuronio puro, que fue recogido por filtración en una atmósfera de nitrógeno y lavado con dietiléter (13,5ml). El compuesto resultante se secó al vacío a 32-33°C durante 5 días. El producto fue triturado luego de 17 horas, y luego se lo secó de manera continua hasta dar l,15g (1,88 mmol, 85,2% w/w rendimiento, 68,1% rendimiento molar) de un sólido de color crema claro. Punto de fusión = 164-165°C y seco [ ]D20+29,0° (c = según el método PharmaEurope) . La patente estadounidense n° 4.894.369 divulga un punto de fusión = 161-169°C [a]D20+18,7° (c = 1.03 en CHC13) . La pureza medida según HPLC fue de 98,2% por área con un contenido de Impureza A de 0,1% por área. Se detectó 1106 p.p.m. de etiléter y 7073 p.p.m. de diclorometano. Valoración potenciométrica 93%.

Ejemplo 2: Preparación de 1- [17ß- (acetiloxi) -3 -hidroxi-2ß- (4-morfolínico) -5a-androstano-16ß-il] -1 (2 -propenilo) bromuro pirrolidinio, Compuesto I Se cargó un reactor de vidrio de 185 1 equipado con un anclaje para revolver (1750-840 r.p.m.) con 2ß- (4-morfolínico) -16ß- (1-pirrolidinio) -5 -androstano-3 , 17ß-diol 17-acetato (Compuesto VIII) (8,65 kg, 17,7 mol) y diclorometano (130 1) a 20-22°C en atmósfera N2. Luego, se destilaron 40 1 de diclorometano a 32-35°C a presión atmosférica y se permitió que la solución alcance 20-25°C. Se reemplazó el volumen con 40 1 de diclorometano y el mismo volumen se desmontó a 32-35°C. La mezcla se enfrió hasta 20-25°C. Se agregó carbonato de sodio (8,65 kg) al reactor y la mezcla resultante se revolvió (840 r.p.m.) durante 5 minutos, luego se agregó bromuro de alilo (4,3 kg, 35,5 mol). La suspensión resultante se revolvió (840 r.p.m.) durante 24 horas a 32-35°C. Luego la mezcla se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente (20-25°C)y se filtró en un filtro de carcasa al vacío (llmm hg) para extraer la sal que fue enjuagada con diclorometano (8,65 1) . La mezcla de solvente se extrajo al vacío y se mantuvo la temperatura por debajo de 20°C. El producto oleoso obtenido fue disuelto con diclorometano (45 1) y se concentró al vacío manteniéndose la temperatura por debajo de los 20°C. Se repitió esta procedimiento dos veces. Se disolvió una vez más el residuo a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno en dicloromeano (86,5 1) y se agregaron 4,3 kg de alúmina. La mezcla resultante se revolvió a 20-22°C durante 30 minutos y luego se filtró. La solución (52,77 1) se agregó lentamente (90 minutos) por la escollera (flujo de 0,58 1/minuto) en un reactor de vidrio con una capacidad de 1500 1 provisto de paletas para revolver (1680 r.p.m.), que contenía dietiléter (452 1) a 20-22°C mientras se revolvió continuamente (840 r.p.m.). La suspensión resultante se revolvió (840 r.p.m.) durante 30 minutos y el sólido se filtró en un filtro de cerrado en atmósfera de nitrógeno (2 kg/m2 max.), se lavó con dietiléter (2 x 3 1) y se drenó durante por lo menos 24 horas. El sólido obtenido se secó al vacío (11 mm hg) a 35°C durante por lo menos 5 días para dar 9,70 kg (0,016 mol, 112,12% w/w rendimiento, 89,88% rendimiento molar) de un color blanquecino. El punto húmedo de fusión fue de 218°C, la humedad [a]D20+17, 9o (c = 1,0 en CHC13) . El punto de fusión del material secado fue de 210°C, secado [a]D20+18,9° (c = 1,0 en CHC13) . La pureza según HPLC fue 99,9% por área y se presentó Impureza A en un 0,07% área. Los solventes residuales que se detectaron fueron metanol (30 p.p.m.), etiléter (850 p.p.m.), acetonitrilo (27 p.p.m.) y diclorometano (19 p.p.m.). Ejemplo 3: Preparación de 1- [17ß- (acetiloxi) -3a-hidroxi-2ß- (4-morfolínico) -5a-androstano-16ß-il] -1 (2-propenilo) bromuro pirrolidinio, Compuesto I, base in situ Se cargó diclorometano (20 ml) , carbonato de sodio (2,0 g, 0,081 mol) y lentamente se cargó bromuro de alilo (0,692 ml, 0,00818 mol) a 20-22°C bajo atmósfera N2 en una matraz de tres cuellos con revestimiento calentado, termómetro y agitador magnético. Se revolvió la mezcla durante 5 minutos y se agregó 2ß-(4-mofolínico) -16ß- (1-pirrolidinio) -5a-androstano-3a, 17ß-diol 17-acetato (Compuesto VIII) (2,0 g, 4,09 x 10"3 mol). La mezcla resultante se agitó durante 5-10 minutos. La solución resultante se agitó bajo reflujo durante 22 horas. Luego se enfrió la mezcla hasta alcanzar temperatura ambiente (20-25°C) y se filtró (membrana 0,45 micrones) bajo atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el solvente al vacío manteniéndose la temperatura por debajo de los 20 °C. La espuma obtenida se disolvió con diclorometano (10 ml) y se concentró al vacío manteniendo la temperatura por debajo de los 20°C. Este procedimiento se repitió dos veces. El residuo se disolvió nuevamente a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano (22 ml) . La mezcla se dividió en dos porciones (11 ml cada una) ; una de las porciones se trató con alúmina (1,0 g) , se agitó durante 30 minutos y luego se filtró (membrana 0,45 micronees) . La solución se agregó lentamente en una matraz que contenía dietiléter (74 ml) con agitación continua y vigorosa. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a 20-25°C, se filtró bajo atmósfera de nitrógeno y se lavó con etiléter (10 ml) . El sólido obtenido se drenó al vacío y atmósfera de nitrógeno durante 10-15 minutos, se secó a 40°C por lo menos durante 40 horas para proporcionar 1,04 g (1,70 x 10-3 mol, 104% w/w rendimiento, 83,1% rendimiento molar) de un sólido blanquecino, con una pureza de 99,86% área (incluyendo el factor de corrección) según HPLC, con Impureza A del 0,02% área (incluyendo el factor de corrección) según HPLC.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Bromuro de rocuronio, Compuesto I que tiene una valoración potenciométrica de entre 99% y 101% en ácido acético y ácido perclórico, con un área de menos de alrededor de 0,2% por HPLC de impureza A y que tiene al menos uno de los solventes de éter etílico y diclorometano en una cantidad equivalente a alrededor de 850 p.p.m. y 600 p.p.m o menor a dicha cantidad, respectivamente.

2. El bromuro de rocuronio de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un área de menos de aproximadamente 0,1% por HPLC de impureza A.

3. El bromuro de rocuronio de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, que tiene un área de entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 0,02% por HPLC de impureza A.

4. El bromuro de rocuronio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene un área de entre aproximadamente 0,07% y aproximadamente 0,02% por HPLC de impureza A.

5. El bromuro de rocuronio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene un contenido total de solvente menor a 2000 p.p.m.

6. Una formulación farmacéutica que comprende bromuro de rocuronio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y por lo menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

7. Un proceso para preparar la formulación farmacéutica de la reivindicación 6, que comprende mezclar el bromuro de rocuronio y por lo menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

8. El uso de la formulación farmacéutica de la reivindicación 6 en la preparación de un medicamento para la relajación muscular.