KR20100091206A - 우울증 치료를 위한 다중 표적 리셉터 레트로액션 매커니즘을 갖는 제약 조성물 - Google Patents

우울증 치료를 위한 다중 표적 리셉터 레트로액션 매커니즘을 갖는 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다중 표적(multi-target) 리셉터 레트로액션 메커니즘을 갖는 경구(經口) 제약 조성물 또는 기능성 식품으로서 인삼 사포닌(saponin) (Rg1과 Rb1), 글리시리진산(glycyrrhizic acid) 그리고 주주바 cAMP를 포함한다. 본 발명의 실험들은 종래 기술에서 우울증 치료를 위한 파로세틴(paroxetine) 약제와 비교하여 본 발명이 현저한 항우울증(anti depression) 효험(efficacy)이 있음을 나타낸다.

Description

우울증 치료를 위한 다중 표적 리셉터 레트로액션 매커니즘을 갖는 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH A MECHANISM OF MULTI-TARGET RECEPTOR RETROACTION FOR TREATING DEPRESSION}
본 발명은 진세노사이드(ginsenoside) Rg1과 Rb1, 글리시리진산(glycyrrhizic acid) 그리고 주주바(jujuba) 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)의 원료 물질로부터 제조되는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 메커니즘을 기초로 하는 제약 조성물에 관한 발명이다. 특히, 본 발명은 항우울증 치료를 위한 경구(oral) 약물 또는 건강 식품과 관련되며, 뚜렷한 작용과 구성, 분명한 치료효과 그리고 장기간 복용에 대한 높은 안전성은 가지지만 심각한 구토 등과 같은 부작용이 없다.
우울증은 흔한 질병이다. 통계에 의하면 전세계 인구에서 여성의 약 25%가 인생에서 우울증을 겪으며, 남성의 약 10%가 우울증을 겪는다(천싱 창(Ch'un-Hsing Chang) 저 '현대 심리학(Modern Psychology)' 참조). 세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 "전세계 우울증의 발병은 약 11%이다. 현재 전세계 약 3억4천만명의 심리적 우울증 환자가 있으며 그 숫자는 증가하고 있다. 또한, 조사에 의하면 우울증은 증가하며 향후 20년 후에는 세계에서 가장 흔한 두 번째 질병이 될 것이라고 한다."라고 발표했다.
현재 주요 항우울증(anti-depression) 약물은 프로작(Prozac), 팍실(Paxil), 졸로프트(Zoloft) 등이 있으며, 이러한 약품은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), 노르에피네프린 도파민 재흡수 억제제(Norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor, NDRI), 5-하이드록시트립타민(5-hydroxytryptamine, 5-HT), 노르에피네프린(Norepinephrine, NE), 도파민(dopamine, DA)과 같은 신경전달물질(neurotransmitter)의 섭취 억제제에 속한다. 이러한 항우울증 약물이 작용하는 메커니즘은 인체 신경전달물질 5-HT의 양을 늘림으로써 우울증 증상을 감소시키고 완화시키는 방식이다.
그러나, 시장의 항우울증 약물은 심각함을 수반하는 여러 부작용을 가지고 있다. 예컨대, 자살률의 증가, 두통, 어지러움(giddiness), 현기증(vertigo), 불면증(insomnolence), 수면과다증(hypersomnia), 이명증(耳鳴症, tinnitus), 목마름증(thirsty), 식욕부진(apocleisis), 식욕(orexis), 체중증가, 혈압증가, 소화불량, 메스커움(regurgitation nausea), 구토(emesis), 소화불량(dyspepsia), 설사(diarrhea), 변비(constipation), 다리 통증(leg pain), 피부발진(skin rash), 떨림(dither), 반복성경련(convulsions), 다한증(hyperhidrosis), 부종(edema), 성욕(sexual appetite), 발기부전(impotence) 등이 있다. 최근 몇 년 동안, 프로작과 같은 우울증 약물은 심각한 사회적 문제가 되었다. 2004년 미국의 식품의약국(FDA)은 나아가 제약 회사들에게 시중의 32개의 주요 항우울증 약품 설명서에 부작용과 경고를 명확하게 명시하도록 지시하였고, 의사와 간호사에게는 이러한 약물들이 어린이와 청소년의 자살률을 높일 수 있다고 강조했다. 32개의 항우울증 약물 중에서 팍실(Paxil)은 1996년 해롭기까지 한 것으로 밝혀졌고 2001년부터 시장에서 계속적으로 회수되고 있다. 2004년 6월 뉴욕주의 법무장관은 팍실이 청소년의 자살 행동 경향의 위험성 증가와 관련성이 있다는 연구보고서를 속여서 감췄다고 영국의 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline Company)을 고소했다. 현재 상황에서 보면, 보다 작은 부작용과 보다 확연하고 강력한 항우울증 특성을 가지는 새로운 세대의 약물을 찾는 것이 전체 제약업계의 주 관심사항이 되었다.
최근 몇 년 동안 약물학 과학자들은 우울증의 병원 메커니즘 연구에서 새로운 돌파구를 찾았다. 우울증을 치료하는 전략으로 5-HT, NE, DA와 같은 신경물질전달의 재흡수 억제제와 더불어, 포스트 리셉터 메커니즘의 조절도 또한 우울증을 치료하는데 채택될 수 있다는 것을 과학자들은 발견하였다. 게다가, 포스트 리셉터 메커니즘 조절 약물(regulating pharmaceutical), 로리프램(Rolipram)이 나타난 후, 약물학에서 포스트 리셉터 메커니즘은 우울증 치료를 위한 연구에서 새로운 연구분야가 되었다. 로리프램은 포스포디에스테라제 4(phosphodiesterase 4, PDE 4)의 억제제이고, 항우울증 기능이 현저한 것으로 임상 실험에서 나타났다. 하지만, 로리프램은 심각한 구토를 야기하기 때문에 로리프램에 대한 추가적인 연구는 중단되었다. 이러한 차질에도 불구하고 로리프램은 항우울증 약물을 대한 포스트 리셉터(post-receptor) 메커니즘의 새로운 지평을 열었다.
본 발명은 종래 기술의 위와 같은 상황에 대처하기 위하여 발명되었다.
종래 기술의 불충분함을 극복하기 위하여 본 발명은 우울증 치료를 위한 진세노사이드(ginsenoside) Rg1과 Rb1, 글리시레틴산(glycyrrhetinic acid) 그리고 주주바(jujuba) cAMP의 원료 물질로부터 제조되며, 다중 표적 포스트 리셉터 메커니즘을 기초로 하는 경구(oral) 약물 또는 건강 식품을 제공하는 것을 목표로 한다. 특히, 본 발명에 따른 기술은 뚜렷한 작용과 구성, 분명한 치료효과 그리고 장기간 복용에 대한 높은 안전성은 가지지만 심각한 구토 등과 같은 부작용이 없는 기술을 제공한다.
본 발명에 의한 약물이 해결하고자 하는 것은 우울증 치료를 위한 현대 의학의 병리학적 약물학적 이론에 부합되게 발명자에 의하여 시도된 결과이다. 특히, 본 발명은 항우울증 약물과 아데닐 시클라아제(adenylate cyclase , AC)에 대한 진세노사이드(ginsenoside)의 촉진효과를 이용한 포스트 리셉터 메커니즘에 대한 최근 연구 진행과 cAMP 포스포디에스테라제(CAPD)에 대한 글리시리진산(그리고 글리시레틴산 )의 강한 억제 효과를 결합시킨다. 본 발명의 항우울증 기능은 많은 동물 실험에서 입증되었다. 진세노사이드와 글리시리진산(그리고 글리시레틴산 )은 함께 존재할 때 상조(相助)적으로 작용하며 cAMP의 사용과 활동성을 증가시킨다. 얻어지는 cAMP의 농도와 활동성은 (1) 노르에피네프린(norepinephrine) 등과 같은 신경전달물질의 합성과 배출을 증가시키고, (2) 뇌 유도 신경 친화성 인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)의 배출을 증가시키고, (3) 시상하부하수체부신계( hypothalamic pituitary adrenal axis, HPA)의 과잉활동과 당질코코르티코이드(glucocorticoid)의 분비를 억제하여 중요 항우울증 기능을 얻을 수 있도록 한다. 나아가, 주주바(jujuba) cAMP는 인체의 cAMP 레벨을 올리면서 항우울증 기능을 유도할 수도 있다. 주주바에서 미량의 주주바 cAMP(약 10,000분의 1)는 동물실험에서 항우울증 실험을 진행하기 위하여 추출되고 정제되어 1%의 주주바 cAMP를 가지는 주주바 추출물을 얻는다. 실험결과는 1%의 주주바 cAMP를 가지는 주주바 추출물은 상당한 항우울증 기능을 있음을 나타낸다. 그러나 일반적인 주주바 추출물(예컨대, 주주바를 물에서 가열하여 추출하는 경우, 주주바 cAMP의 농도는 더이상 증가하지 않는다.)는 미량의 주주바 cAMP를 가지고 있지만 확실한 실험적인 항우울증 효과를 가지지 못한다. 본 발명의 항우울증 효과를 보다 증가시키기 위하여 진세노사이드(ginsenoside)와 글리시리진산(glycyrrhizic acid)을 추가적으로 짝을 지어 전체적으로 반응시킨다. 인삼, 감초(liquorice) 그리고 주주바(jujuba)는 중국 의학에서 흔히 사용되는 제약 물질이고 음식이며, 영양과 약효가 있는 식사에서 수천 년 동안 사용되어 왔다. 수 천년의 약효와 식이 요법 역사에서 인삼, 감초 그리고 주주바가 짝을 지어 섭취되거나 모두 함께 섭취되었을 때의 안정성은 충분히 검증되어 왔다. 발명자의 연구와 실험 결과는 이러한 세 가지 제약 물질이 단지 개별적으로 달여지고 추출된다면, 우울증 치료를 위한 본 발명의 항우울증 약물 추출물과 비교할 때 항우울증 효과가 높지 않음을 나타내고 있다. 이러한 이유는 본 발명에서 추출물의 유효 성분(예컨대, 진세노사이드 Rg1과 Rb1 등)의 농도가 정제(예컨대, 크로마토그래피)에 의하여 더욱 높아지고, 항우울증 치료를 위한 약물을 제조하기 위하여 추출물에 원료 물질(예컨대, 글리시리진산, 글리시레틴산 등)이 더해지기 때문이다. 동물 실험은 이렇게 만들어진 약물이 종래 항우울증 약물과 비교할 때 보다 월등한 항우울증 효과가 있음을 나타낸다. 추출, 크로마토그래피 및 정제 후 세 가지 제약 물질의 부스러기(debris)는 고작위액체크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC)에 의하여도 수집되고 검사될 수 있다. 부스러기가 미량의 진세노사이드 Rg1과 Rb1, 글리시리진산, 주주바 cAMP를 포함하고 있지만, 부스러기는 동물 실험에 의한 테스트 결과 주목할 만한 항우울증 효과를 가지지 않는다. 중요한 것은 인삼, 감초 그리고 주주바를 섭취하는 것은 심각한 구토 등과 같은 부작용을 발생시키지 않는다. 따라서, 발명자는 진세노사이드 Rg1과 Rb1, 글리시리진산, 주주바 cAMP를 포함하는 원료 물질로부터 제조되는 항우울증 치료를 위한 다중 표적 포스트 리셉터 메커니즘을 가지는 경구 약물 또는 건강 음식을 제출한다. 특히 용매(예컨대 물, 에탄올 등)에서 가열에 의한 추출에 더하여, 추출물은 추가적으로 원료 물질(진세노사이드 Rg1과 Rb1, 주주바 cAMP)의 농도를 높이기 위하여 정제되고, 글리시리진산과 글리시레틴산이 거기에 더해진다. 본 발명의 새로운 기술적인 특징은 현재 사용되는 항우울증 치료제의 불충분한 점을 극복하기 위한 것으로 뚜렷한 작용과 구성, 분명한 치료효과 그리고 장기간 복용에 대한 높은 안전성은 가지지만 심각한 구토 등과 같은 부작용이 없다.
본 발명에 의한 제약 조성물과 로리프램(Rolipram)의 항우울증 약물 표적과 메커니즘의 차이는 다음과 같다.
이로리프램 본 발명의 제약 조성물
항우울증 약물을 조절하는 포스트 리셉터 매커니즘
(화학 약물)		 항우울증 약물을 조절하는 포스트 리셉터 매커니즘
(화합물 약물)
단일표적(CAPD) 다중 표적(CAPD, CA, ATP 등)
1. 노르에피네프린(norepinephrine) 합성을 증가시키기 위하여 cAMP 의존 타이로신(tyrosine) 히드록시라아제(hydroxylase)의 유발
2. 시냅신(synapsin)의 포스포릴(phosphoryl)과 노르에피네프린(norepinephrine)의 배출 증가
3. 포스포디에스테라제를 억제하고, cAMP 저하를 감소시키고, 다운스트림 기능을 발생시키기 위한 cAMP 사용의 증가		 1. 노르에피네프린(norepinephrine) 합성을 증가시키기 위하여 cAMP 의존 타이로신(tyrosine) 히드록시라아제(hydroxylase)의 유발
2. 시냅신(synapsin)의 포스포릴(phosphoryl)과 노르에피네프린(norepinephrine)의 배출 증가
3. 포스포디에스테라제를 억제하고, cAMP 저하를 감소시키고, 기능 향상을 위한 cAMP 사용의 증가
4. cAMP의 농도와 활동성 증가시키면서 AC 유발
5. cAMP 합성을 촉진시키기 위한 ATP 증가
6. 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)에 의하여 벤젠 프로리오닉산(benzenepropionic acid )을 촉진시키고, NE와 DA의 합성을 촉진시키고, 시상하부하수체부신계(HPA axis)를 줄임(down-regulating).
7. 항스트레스(anti-stress) 반응을 위하여 뇌세포에서 BDNF와 뉴로트로핀 NT-3(neurotrophin NT-3)의 발현(expression)을 증가(up-regulating)
심각한 구토 등과 같은 부작용 유발 장기 복용에 대한 높은 안전성과 낮은 부작용, 그리고 퇴행신경장애를 방지하고 항노화(anti-senescence)를 향상.
본 발명에 의한 약물과 포스트 리셉터 메커니즘(로리프램)을 갖는 항우울증 약물의 차이는 항우울증 반응이 다중 표적 포스트리셉터 메커니즘에 의해서 얻어지는가와 로리프램에 의한 부작용(심각한 구토와 같은)을 피할 수 있는가에 있다.
인체에서 글리시리진산(glycyrrhizic acid)에서 글리시레틴산(glycyrrhetinic acid)으로 전환률은 거의 100%이며, 글리시레틴산(glycyrrhetinic acid)은 글리시리진산(glycyrrhizic acid)보다 높은 지용성(脂溶性) 때문에 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)을 통하여 뇌안으로 들어갈 수 있다. 그러므로, CAPD에서 글리시리진산(glycyrrhizic acid)의 억제는 인체에서 글리시리진산(glycyrrhizic acid)에서 글리시레틴산(glycyrrhetinic acid)으로의 변형을 통하여 진행된다. 따라서, 글리시리진산(glycyrrhizic acid) 또는 글리시레틴산(glycyrrhetinic acid)은 본 발명에 의한 제약 조성물을 제조하기 위한 원료물질로 사용될 수 있다.
본 발명의 일면에 따라서 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물이 제공된다. 제약 조성물은 진세노사이드(ginsenoside) Rg1과 Rb1; 글리시리진산(glycyrrhizic acid), 글리시레틴산(glycyrrhetinic acid) 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산(acid); 및 주주바(jujuba) cAMP를 포함한다.
바람직하게, 제약 조성물은 진세노사이드 2 내지 26 질량부, 상기 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산(acid)은 3 내지 48 질량부, 주주바(jujuba) cAMP는 0.002 내지 0.5 질량부를 포함한다.
바람직하게, 제약 조성물은 진세노사이드 4 내지 13 질량부, 상기 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산(acid)은 5 내지 16 질량부, 주주바(jujuba) cAMP는 0.01 내지 0.1 질량부를 포함한다.
바람직하게, 진세노사이드는 인삼으로부터 추출되고, 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산은 감초로부터 추출되고, 주주바(jujuba) cAMP는 주주바로부터 추출된다.
바람직하게, 주주바을 추출하여 1차 주주바 cAMP 농도를 가지는 1차 추출물을 얻으며, 1차 추출물을 추가적으로 추출하여 2차 주주바 cAMP 농도를 가지는 2차 추출물을 얻는다. 2차 주주바 cAMP 농도는 1차 주주바 cAMP 농도보다 높으며 2차 추출물은 본 발명에 의한 제약 조성물의 원료 물질이다.
본 발명의 다른 일면에 따라서 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물이 제공된다. 제약 조성물은 진세노사이드(ginsenoside) 및 글리시리진산(glycyrrhizic acid), 글리시레틴산(glycyrrhetinic acid) 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산을 포함한다.
바람직하게, 진세노사이드(ginsenoside)는 Rg1과 Rb1를 포함한다.
바람직하게, 제약 조성물은 진세노사이드 2 내지 26 질량부, 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산은 3 내지 48 질량부를 포함한다.
바람직하게, 제약 조성물은 진세노사이드 4 내지 13 질량부, 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산은 5 내지 16 질량부를 포함한다.
바람직하게, 진세노사이드(ginsenoside)는 인삼으로부터 정제되고, 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산(acid)은 감초로부터 정제된다.
바람직하게, 제약 조성물은 약물학적으로 수용가능한 캐리어(carrier)와 첨가물(additive)을 적어도 하나 포함한다.
바람직하게, 제약 조성물은 정제(錠劑, tablet), 캡슐(capsule), 가루(powder), 환약(pill), 분제(dust), 용액, 마이크로캡슐, 현탁액(suspension), 유화액(emulsion), 입자(particle), 적하 환약(dropping pill) 및 롤(roll)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 복용 형태를 가진다.
바람직하게, 제약 조성물은 건강음식과 영양보조제의 하나로 제조된다.
본 발명의 또 다른 일면에 따라서 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물의 제조방법이 제공된다. 제약 조성물은 원료물질로서 주주바(jujuba) cAMP를 포함한다. 제약 조성물의 제조방법은 (a) 1차 주주바 cAMP 농도를 가지는 추출물을 얻기 위하여 주주바(jujuba)를 추출하는 단계; 및 (b) 2차 주주바 cAMP 농도를 가지는 추출물을 얻기 위하여 1차 추출물을 정제(精製)하는 단계를 포함하고, 상기 2차 추출물의 주주바 cAMP의 농도는 1차 추출물의 주주바 cAMP의 농도보다 높다.
바람직하게, (b) 단계는 1차 추출물의 주주바 cAMP를 알데히드(aldehyde) 그룹이 결합된 매크로포러스(macroporous) 레진(resin)으로 크로마토그래피(chromatograph)하여 처리된다.
바람직하게, 매크로포러스(macroporous) 레진(resin)은 OU-2 이다.
바람직하게, 추가적으로 1차 추출물을 알데히드(aldehyde) 그룹이 결합된 ME-2 매크로포러스(macroporous) 레진(resin)으로 크로마토그래피(chromatograph)하여 처리한다.
본 발명에 의한 명세서의 상세한 설명과 특허청구범위에 기술된 우울증 치료를 위한 경구 약물은 본 발명의 목적의 핵심 내용이다. 본 발명의 공개된 후, 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 중국 의약 또는 현재 약물학의 이론에 따라서 본 발명에서 설명된 약물과 동일한 효과/기능을 가지는 한약 약제(예컨대, 온지사포닌(onjisaponin), 사이코사포닌(saikosaponin), 감초 쿠마린(liquorice coumarin) 등)의 다른 효과적인 구성의 일반적인 증가/감소 또는 대체를 진행할 수 있다. 유사한 메커니즘을 가지는 한약 약제, 다른 동일한 CAPD 억제제, AC 개시제, 또는 대응하는 유효 구성의 일반적인 증가/감소, 대체는 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자의 기술 활동에 속한다. 따라서, 이러한 일반적인 증가/감소, 대체는 본 발명의 보호범위에 있다고 할 것이다.
본 발명의 상기 목적과 기술적 특징은 하기의 상세한 설명과 수반하는 도면을 검토하면, 본 발명이 속하는 통상의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 보다 용이하게 명확해질 수 있다.
본 발명은 후술하는 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명된다. 하기의 본 발명의 바람직한 실시예에 대한 설명은 본 발명의 실시예와 설명의 하나에 불과하며, 본 발명의 권리범위가 공개된 내용에만 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 목적은 특별히 다음과 같다.
우울증 치료를 위한 다중 표적 포스트 리셉터 메커니즘을 가지는 제약 조성물이 본 발명에 기술되어 있다. 제약 조성물은 진세노사이드 Rg1과 Rb1, 글리시리진산(또는 글리시레틴산)의 원료 물질을 통하여 제조된다.
예(Example) 1:
우울증 치료를 위한 다중 표적 포스트 리셉터 메커니즘을 가지는 제약 조성물은 진세노사이드 Rg1과 Rb1, 글리시리진산(또는 글리시레틴산)의 원료 물질로부터 제조된다.
예(Example) 2:
우울증 치료를 위한 다중 표적 포스트 리셉터 메커니즘을 가지는 제약 조성물은 진세노사이드 Rg1과 Rb1는 2 내지 26 질량부, 글리시리진산(또는 글리시레틴산)은 3 내지 48 질량부를 가지는 원료 물질로부터 제조된다.
예(Example) 3:
우울증 치료를 위한 다중 표적 포스트 리셉터 메커니즘을 가지는 제약 조성물은 진세노사이드 Rg1과 Rb1는 4 내지 13 질량부, 글리시리진산(또는 글리시레틴산)은 5 내지 16 질량부를 가지는 원료 물질로부터 제조된다.
예(Example) 4:
우울증 치료를 위한 다중 표적 포스트 리셉터 메커니즘을 가지는 제약 조성물은 진세노사이드 Rg1과 Rb1, 글리시리진산(또는 글리시레틴산) 그리고 주주바(jujuba) cAMP의 원료 물질로부터 제조된다.
예(Example) 5:
우울증 치료를 위한 다중 표적 포스트 리셉터 메커니즘을 가지는 제약 조성물은 진세노사이드 Rg1과 Rb1는 2 내지 26 질량부, 글리시리진산(또는 글리시레틴산)은 3 내지 48 질량부 그리고 주주바 cAMP는 0.002 내지 0.5 질량부를 가지는 원료 물질로부터 제조된다.
예(Example) 6:
우울증 치료를 위한 다중 표적 포스트 리셉터 메커니즘을 가지는 제약 조성물은 진세노사이드 Rg1과 Rb1는 4 내지 13 질량부, 글리시리진산(또는 글리시레틴산)은 5 내지 16 질량부 그리고 주주바 cAMP는 0.01 내지 0.1 질량부를 가지는 원료 물질로부터 제조된다.
예(Example) 7:
본 발명의 제약 조성물은 약물학적으로 수용가능한 캐리어(carrier)와 첨가물(additive)을 포함할 수 있다. 제약 조성물은 복용 형태로 제조될 수 있으며, 복형 형태는 정제(錠劑, tablet), 캡슐(capsule), 가루(powder), 환약(pill), 분제(dust), 용액, 마이크로캡슐, 현탁액(suspension), 유화액(emulsion), 입자(particle), 적하 환약(dropping pill), 롤(roll) 그리고 약물학적인 경구 약물 복용 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 복용형태를 가진다.
예(Example) 8:
본 발명에 의한 제약 조성물은 우울증 치료를 위한 약물, 건강음식 영양보조제로 제조될 수 있다.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 제약 조성물의 제조방법은 다음과 같다.
방법(Method) 1:
우울증 치료를 위한 다중 표적 포스트 리셉터 메커니즘을 가지는 본 발명의 제약 조성물은 인삼으로부터 추출되는 진세노사이드 Rg1과 Rb1을 포함하는 추출물, 원료 물질로서 감초로부터 추출되는 글리시리진산의 다른 추출물로부터 제조된다. 게다가, 앞서 언급한 제약 조성물은 진세노사이드 Rg1과 Rb1, 글리시리진산(또는 글리시레틴산)을 포함하는 원료 물질로부터 직접적으로 제조된다.
방법(Method) 2:
본 발명에 의한 제약 조성물은 전체에서 진세노사이드 Rg1과 Rb1는 2 내지 26 질량부, 글리시리진산(또는 글리시레틴산)은 3 내지 48 질량부를 가지는 원료 물질로부터 제조된다.
방법(Method) 3:
본 발명에 의한 제약 조성물은 전체에서 진세노사이드 Rg1과 Rb1는 4 내지 13 질량부, 글리시리진산(또는 글리시레틴산)은 5 내지 16 질량부를 가지는 원료 물질로부터 제조된다.
방법(Method) 4:
우울증 치료를 위한 다중 표적 포스트 리셉터 메커니즘을 가지는 본 발명의 제약 조성물은 인삼으로부터 추출되는 진세노사이드 Rg1과 Rb1을 포함하는 추출물, 감초로부터 추출되는 글리시리진산을 포함하는 다른 추출물 그리고 원료 물질로서 주주바(jujuba)로부터 추출되는 주주바 cAMP를 가지는 또 다른 추출물로부터 제조된다. 게다가, 앞서 언급한 제약 조성물은 진세노사이드 Rg1과 Rb1, 글리시리진산(또는 글리시레틴산) 그리고 주주바(jujuba) cAMP를 포함하는 원료 물질로부터 직접적으로 제조된다.
방법(Method) 5:
본 발명에 의한 제약 조성물은 전체에서 진세노사이드 Rg1과 Rb1는 2 내지 26 질량부, 글리시리진산(또는 글리시레틴산)은 3 내지 48 질량부 그리고 주주바 cAMP는 0.002 내지 0.5 질량부를 가지는 원료 물질로부터 제조된다.
방법(Method) 6:
본 발명에 의한 제약 조성물은 전체에서 진세노사이드 Rg1과 Rb1는 4 내지 13 질량부, 글리시리진산(또는 글리시레틴산)은 5 내지 16 질량부 그리고 주주바 cAMP는 0.01 내지 0.1 질량부를 가지는 원료 물질로부터 제조된다.
방법(Method) 7:
본 발명에 의한 제약 조성물은 약물학적으로 수용가능한 캐리어(carrier)와 첨가물(additive)을 포함할 수 있다. 제약 조성물은 복용 형태로 제조될 수 있으며, 복형 형태는 정제(錠劑, tablet), 캡슐(capsule), 가루(powder), 환약(pill), 분제(dust), 용액, 마이크로캡슐, 현탁액(suspension), 유화액(emulsion), 입자(particle), 적하 환약(dropping pill), 롤(roll) 그리고 약물학적인 경구 약물 복용 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 복용형태를 가진다.
방법(Method) 8:
본 발명에 의한 제약 조성물은 건강음식에 대한 GMP(Good Manufacturing Practice) 방법에 따라서 본 발명에 기술된 원료 물질로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 우울증 치료를 위한 진세노사이드(ginsenoside) Rg1과 Rb1, 글리시레틴산(glycyrrhetinic acid) 그리고 주주바(jujuba) cAMP의 원료 물질로부터 제조되며, 다중 표적 포스트 리셉터 메커니즘을 기초로 하는 제약 조성물로서, 종래 기술에서 나타나는 장기간 복용에 따른 심각한 구토 등과 같은 부작용이 없다.
도 1은 본 발명의 첫번째 실시예에 따른 제약 조성물의 제조방법을 나타내는 플러우차트이다.
도 2는 본 발명의 두번째 실시예에 따른 제약 조성물의 제조방법을 나타내는 플러우차트이다.
도 3은 본 발명의 세번째 실시예에 따른 제약 조성물의 제조방법을 나타내는 플러우차트이다.
도 4는 본 발명의 네번째 실시예에 따른 제약 조성물의 제조방법을 나타내는 플러우차트이다.
도 5는 본 발명의 다섯번째 실시예에 따른 제약 조성물의 제조방법을 나타내는 플러우차트이다.
도 6은 본 발명의 여섯번째 실시예에 따른 제약 조성물의 제조방법을 나타내는 플러우차트이다.
본 발명에 대하여 도면과 바람직한 실시예를 통하여 이하 구체적으로 설명한다.
실시예(Embodiment) 1:
본 발명의 바람직한 첫번째 실시예에 따른 제약 조성물의 제조방법을 나타내는 도 1의 플로우차트를 참조하라. 도 1에서 20kg의 인삼이 분쇄된 후(101 단계), 분쇄된 인삼은 추출되기 위하여 에탄올 70% 용액에 의하여 가열된다. 추출된 인삼은 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)에 의하여 분리되어, 정제되고 건조되며, 진세노사이드 Rg1과 Rb1 120g을 포함하는 인삼 추출물 0.8kg을 얻는다(102 단계). 그리고 감초(liquorice) 10kg이 분쇄된 후(103 단계), 분쇄된 감초는 12시간 동안 실온에서 담가 둔다. 담근 감초는 달임(decoction)과 알콜 침전(sedimentation)에 의하여 추출되어, 농축되고 건조되어 글리시리진산(glycyrrhizic acid) 200g을 가지는 감초 추출물 2kg이 얻어진다(104 단계). 그 후에, 얻어진 인삼 추출물 150g과 얻어진 감초 추출물 200g이 가루로 만들어지고(pulverize) 혼합된다. 본 발명에 의한 [예(Example) 1]의 제약 조성물(진세노사이드 Rg1과 Rb1 22.5g과 글리시리진산 20g을 포함하는) 350g이 얻어진다(105 단계).
실시예(Embodiment) 2:
본 발명의 바람직한 두번째 실시예에 따른 제약 조성물의 제조방법을 나타내는 도 2의 플로우차트를 참조하라. 도 2에서 준비된 96% 순도의 글리시레틴산 3.96g(202 단계)와 실시예 1에서 얻어진 인삼 추출물 200g(201 단계)을 가루로 만들어 혼합한 후, 본 발명의 [예(Example) 2]의 제약 조성물(진세노사이드 Rg1과 Rb1 30g과 글리시레틴산 3.8g을 포함하는) 203.96g이 얻어진다(203 단계).
실시예(Embodiment) 3:
본 발명의 바람직한 세번째 실시예에 따른 제약 조성물의 제조방법을 나타내는 도 3의 플로우차트를 참조하라. 도 3에서 준비된 90% 순도의 진세노사이드 Rg1 3.4g(301 단계), 90% 순도의 진세노사이드 Rb1 7.8g(302 단계) 그리고 95% 순도의 글리시리진산 36.8g(303 단계)을 가루로 만들어 혼합한 후, 본 발명의 [예(Example) 3]의 제약 조성물(진세노사이드 Rg1과 Rb1 10g과 글리시리진산 35g을 포함하는) 48g이 얻어진다(304 단계).
실시예(Embodiment) 4:
본 발명의 바람직한 네번째 실시예에 따른 제약 조성물의 제조방법을 나타내는 도 4의 플로우차트를 참조하라. 도 4에서 10kg의 주주바(jujuba)를 분쇄한 후(401 단계) 실온에서 물속에 담가둔다. 담가둔 주주바는 주주바 추출물을 얻기 위하여 달임(decoction)과 알콜 침전(sedimentation)에 의하여 추출되고, 여기에 OU-2 매크로포러스(macroporous) 레진과 ME-2 매크로포러스(macroporous) 레진에 의하여 차례로 흡수되고 분리되어 건조된다. 주주바 cAMP 0.3g을 포함하는 주주바 추출물 30g은 본 발명에 의한 약물을 제조하기 위한 원료 물질로 얻어진다(402 단계).
이 후에, 실시예 1에서 얻어진 인삼 추출물 150g과 감초 추출물 200g이 가루로 만들어지고(pulverize) 전에 얻어진 주주바 추출물 3g과 혼합된 후, 본 발명에 의한 [예(Example) 1]의 제약 조성물(진세노사이드 Rg1과 Rb1 22.5g, 글리시리진산 20g 그리고 주주바 cAMP 0.03g을 포함하는) 353g이 얻어진다(403 단계).
실시예(Embodiment) 5:
본 발명의 바람직한 다섯번째 실시예에 따른 제약 조성물의 제조방법을 나타내는 도 5의 플로우차트를 참조하라. 도 5에서 실시예 1에서 얻어진 인삼 추출물 150g(501 단계)과 감초 추출물 200g(502 단계)이 각각 가루로 만들어지고(pulverize), 실시예 4에서 얻어진 주주바 추출물 0.5g과 혼합된 후(503 단계), 본 발명에 의한 [예(Example) 5]의 제약 조성물(진세노사이드 Rg1과 Rb1 22.5g, 글리시리진산 20g 그리고 주주바 cAMP 0.005g을 포함하는) 350.5g이 얻어진다(504 단계).
실시예(Embodiment) 6:
본 발명의 바람직한 여섯번째 실시예에 따른 제약 조성물의 제조방법을 나타내는 도 6의 플로우차트를 참조하라. 도 6에서 준비된 90% 순도의 진세노사이드 Rg1 6.8g(601 단계), 90% 순도의 진세노사이드 Rb1 15.6g(602 단계), 96% 순도의 글리시레틴산 26g(603 단계) 그리고 실시예 4에서 얻어진 주주바 추출물 10g(604 단계)을 가루로 만들어 혼합한 후, 본 발명의 [예(Example) 6]의 제약 조성물(진세노사이드 Rg1과 Rb1 20g, 글리시레틴산 25g 그리고 주주바 cAMP 0.1g을 포함하는) 58.4g이 얻어진다(605 단계).
실험 1 : 쥐꼬리 걸이( Mouse tail - hanging ) 실험에서 실시예 1의 영향
1.1 실험동물 : ICR 쥐, 수컷, 체중 22.0±2g, 2차, 베이징, 수도 의학 대학의 실험 동물 과학과에서 제공받음.
1.2 실험 약물 : 실시예 1의 약물이 베이징 원너바이오텍사(Wonner Biotech. Ltd. Co.,)에 의하여 제공되고, 파로세틴(팍실)은 청메이 티안진 스미스 클린 제약 회사(Zhong Mei Tianjin Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.) 제품.
1.3 실험 도구 : 스톱워치
1.4 복용 설계 : 1. 실시예 1의 다량 복용 (80 mg/kg/d); 2. 실시예 1의 중량 복용 (40 mg/kg/d); 3. 실시예 1의 소량 복용 (20 mg/kg/d)
1.5 실험 방법 및 결과
1.5.1 집단 분류 및 약물 투여 : 쥐는 램덤하게 분류되며 10마리의 쥐가 각 집단에 속한다. 1. 실시예 1의 다량 복용 (80 mg/kg, 경구(經口)로(per oral, P.O.), 7일간 투여됨) 2. 실시예 1의 중량 복용 (40 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 3. 실시예 1의 소량 복용 (20 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 4. 파로세틴(Paroxetine) (3 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 5. 생리 식염수(physiological saline) (경구로) 마지막 약물 투여 1시간 후 쥐꼬리 걸이 실험이 진행됨.
1.5.2 실험 방법 : 쥐꼬리(꼬리끝에서 1cm)가 플랫폼보다 5㎝ 높게 나무 조각에 묶이고, 6분 동안 걸린다. 마지막 5분 동안 쥐의 무동작(non-movement) 시간을 기록한다.
1.5.3 통계적 계산 : 실험 데이터는 x± SD, 실험 결과는 SPSS 11.5 통계 소프트웨어를 통하여 분산 분석 아노바(ANOVA)로 계산된다.
1.5.4 실험결과 : [표 1] 참조
쥐의 무동작(non-movement) 시간에 대한 실시예 1의 영향
집단 동물 수 무동작 시간(초)
생리 식염수(컨트롤) 10 113.221±21.18
파로세틴 10 75.33±22.91*
실시예 1의 다량 복용 10 54.67±26.38**
실시예 1의 중량 복용 10 72.68±27.06*
실시예 1의 소량 복용 10 95.26±49.91
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
결론 : 상기 실험에 따르면, 본 발명의 실시예 1의 다량 복용, 중량 복용그리고 파로세틴 집단에서는 쥐꼬리를 걸어놓은 후의 무동작 시간이 모두 감소하였고, 생리학적 집단(컨트롤)과 비교하여 현저한 차이를 보인다. 따라서, 본 발명의 실시예 1은 실험적으로 항우울증 효과를 가진다고 판단될 수 있다.
실험 2 : 리셋핀(resetpine)으로 유도된 쥐 체온 감소 실험에서 실시예 1의 영향
2.1 실험 동물 : ICR 쥐, 수컷, 체중 22.0±2g, 2차, 베이징, 수도 의학 대학의 실험 동물 과학과에서 제공받음.
2.2 실험 약물 : 실시예 1의 약물이 베이징 원너바이오텍사(Wonner Biotech. Ltd. Co.,)에 의하여 제공되고, 파로세틴(팍실)은 청메이 티안진 스미스 클린 제약 회사(Zhong Mei Tianjin Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.) 제품이고, 리셋핀(resetpine)은 광동 방민 제약 회사(Guangdong BangMin Pharmaceutical Co., Ltd.) 제품임.
2.3 실험 도구 : 전자온도계(Model : GM222) 및 스톱워치
2.4 복용 설계 : 1. 실시예 1의 다량 복용 (80 mg/kg/d); 2. 실시예 1의 중량 복용 (40 mg/kg/d); 3. 실시예 1의 소량 복용 (20 mg/kg/d)
2.5 실험 방법 및 결과
2.5.1 집단 분류 및 약물 투여 : 쥐는 램덤하게 분류되며 10마리의 쥐가 각 집단에 속한다. 1. 실시예 1의 다량 복용 (80 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 2. 실시예 1의 중량 복용 (40 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 3. 실시예 1의 소량 복용 (20 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 4. 파로세틴(Paroxetine) (3 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 5. 생리 식염수(physiological saline) (경구로)
2.5.2 실험 방법 : 8일째 마지막 약물 투여 1시간 후에, 쥐 항문 온도가 측정된다. 그리고, 체중 1kg 당 2mg 리셋핀(resetpine)이 복강내(intraperitoneal) 주입으로 주어진다. 리셋핀 주입 4시간 후에 쥐 항문 온도를 다시 한번 측정한다. 쥐의 항문에 온도계를 주입하는 깊이와 시간은 온도 측정마다 동일하다.
2.5.3 통계적 계산 : 실험 데이터는 x± SD, 실험 결과는 SPSS 11.5 통계 소프트웨어를 통하여 분산 분석 아노바(ANOVA)로 계산된다.
2.5.4 실험결과 : [표 2] 참조
리렛핀(resetpine)으로 유도된 쥐 체온의 감소에 대한 실시예 1의 영향
집단 동물 수 감소된 온도(℃)
생리 식염수(컨트롤) 10 3.65±0.77
파로세틴 10 2.38±0.69**
실시예 1의 다량 복용 10 1.85±1.01**
실시예 1의 중량 복용 10 2.05±1.03**
실시예 1의 소량 복용 10 2.35±0.69**
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
결론 : 상기 실험에 의하면 본 발명의 실시예 1의 다량, 중량, 소량 복용과 파로세틴은 모두 리셋핀(resetpine)에 의하여 유발된 체온 감소를 줄인다. 이는 이러한 약물의 실험적인 항우울증 기능에 의한 효과가 모노아민 신경전달물질(monoamine neurotransmitter)의 양과 관련있다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 의한 실시예 1은 실험적으로 항우울증 효과를 가진다고 판단될 수 있다.
실험 3 : 쥐꼬리 걸이( Mouse tail - hanging ) 실험에서 실시예 2의 영향
3.1 실험동물 : ICR 쥐, 수컷, 체중 22.0±2g, 2차, 베이징, 수도 의학 대학의 실험 동물 과학과에서 제공받음.
3.2 실험 약물 : 실시예 2의 약물이 베이징 원너바이오텍사(Wonner Biotech. Ltd. Co.,)에 의하여 제공되고, 파로세틴(팍실)은 청메이 티안진 스미스 클린 제약 회사(Zhong Mei Tianjin Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.) 제품.
3.3 실험 도구 : 스톱워치
3.4 복용 설계 : 1. 실시예 2의 다량 복용 (80 mg/kg/d); 2. 실시예 2의 중량 복용 (40 mg/kg/d); 3. 실시예 2의 소량 복용 (20 mg/kg/d)
3.5 실험 방법 및 결과
3.5.1 집단 분류 및 약물 투여 : 쥐는 램덤하게 분류되며 10마리의 쥐가 각 집단에 속한다. 1. 실시예 1의 다량 복용 (80 mg/kg, 경구(經口)로(per oral, P.O.), 7일간 투여됨) 2. 실시예 1의 중량 복용 (40 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 3. 실시예 1의 소량 복용 (20 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 4. 파로세틴(Paroxetine) (3 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 5. 생리 식염수(physiological saline) (경구로) 마지막 약물 투여 1시간 후 쥐꼬리 걸이 실험이 진행됨.
3.5.2 실험 방법 : 쥐꼬리(꼬리끝에서 1cm)가 플랫폼보다 5㎝ 높게 나무 조각에 묶이고, 6분 동안 걸린다. 마지막 5분 동안 쥐의 무동작(non-movement) 시간을 기록한다.
3.5.3 통계적 계산 : 실험 데이터는 x± SD, 실험 결과는 SPSS 11.5 통계 소프트웨어를 통하여 분산 분석 아노바(ANOVA)로 계산된다.
3.5.4 실험결과 : [표 3] 참조
쥐의 무동작(non-movement) 시간에 대한 실시예 2의 영향
집단 동물 수 무동작 시간(초)
생리 식염수(컨트롤) 10 113.22±21.18
파로세틴 10 75.33±22.91*
실시예 2의 다량 복용 10 93.27±36.42
실시예 2의 중량 복용 10 76.21±28.36*
실시예 2의 소량 복용 10 107.79±32.56
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
결론 : 상기 실험에 따르면, 본 발명의 실시예 2의 중량 복용과 파로세틴 집단에서는 쥐꼬리를 걸어놓은 후의 무동작 시간이 모두 감소하였고, 생리학적 집단(컨트롤)과 비교하여 현저한 차이를 보인다. 따라서, 본 발명의 실시예 2는 실험적으로 항우울증 효과를 가진다고 판단될 수 있다.
실험 4 : 리셋핀(resetpine)으로 유도된 쥐 체온 감소 실험에서 실시예 2의 영향
4.1 실험 동물 : ICR 쥐, 수컷, 체중 22.0±2g, 2차, 베이징, 수도 의학 대학의 실험 동물 과학과에서 제공받음.
4.2 실험 약물 : 실시예 2의 약물이 베이징 원너바이오텍사(Wonner Biotech. Ltd. Co.,)에 의하여 제공되고, 파로세틴(팍실)은 청메이 티안진 스미스 클린 제약 회사(Zhong Mei Tianjin Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.) 제품이고, 리셋핀(resetpine)은 광동 방민 제약 회사(Guangdong BangMin Pharmaceutical Co., Ltd.) 제품임.
4.3 실험 도구 : 전자온도계(Model : GM222) 및 스톱워치
4.4 복용 설계 : 1. 실시예 2의 다량 복용 (80 mg/kg/d); 2. 실시예 2의 중량 복용 (40 mg/kg/d); 3. 실시예 2의 소량 복용 (20 mg/kg/d)
4.5 실험 방법 및 결과
4.5.1 집단 분류 및 약물 투여 : 쥐는 램덤하게 분류되며 10마리의 쥐가 각 집단에 속한다. 1. 실시예 2의 다량 복용 (80 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 2. 실시예 2의 중량 복용 (40 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 3. 실시예 2의 소량 복용 (20 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 4. 파로세틴(Paroxetine) (3 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 5. 생리 식염수(physiological saline) (경구로)
4.5.2 실험 방법 : 8일째 마지막 약물 투여 1시간 후에, 쥐 항문 온도가 측정된다. 그리고, 체중 1kg 당 2mg 리셋핀(resetpine)이 복강내(intraperitoneal) 주입으로 주어진다. 리셋핀 주입 4시간 후에 쥐 항문 온도를 다시 한번 측정한다. 쥐의 항문에 온도계를 주입하는 깊이와 시간은 온도 측정마다 동일하다.
4.5.3 통계적 계산 : 실험 데이터는 x± SD, 실험 결과는 SPSS 11.5 통계 소프트웨어를 통하여 분산 분석 아노바(ANOVA)로 계산된다.
4.5.4 실험결과 : [표 4] 참조
리렛핀(resetpine)으로 유도된 쥐 체온의 감소에 대한 실시예 2의 영향
집단 동물 수 감소된 온도(℃)
생리 식염수(컨트롤) 10 3.65±0.77
파로세틴 10 2.38±0.69**
실시예 2의 다량 복용 10 2.93±0.74*
실시예 2의 중량 복용 10 2.31±0.82**
실시예 2의 소량 복용 10 3.21±0.71
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
결론 : 상기 실험에 의하면 본 발명의 실시예 2의 중량 복용과 파로세틴은 모두 리셋핀(resetpine)에 의하여 유발된 체온 감소를 줄인다. 이는 이러한 약물의 실험적인 항우울증 기능에 의한 효과가 모노아민 신경전달물질(monoamine neurotransmitter)의 양과 관련있다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 의한 실시예 2은 실험적으로 항우울증 효과를 가진다고 판단될 수 있다.
실험 5 : 쥐꼬리 걸이( Mouse tail - hanging ) 실험에서 실시예 3의 영향
5.1 실험동물 : ICR 쥐, 수컷, 체중 22.0±2g, 2차, 베이징, 수도 의학 대학의 실험 동물 과학과에서 제공받음.
5.2 실험 약물 : 실시예 3의 약물이 베이징 원너바이오텍사(Wonner Biotech. Ltd. Co.,)에 의하여 제공되고, 파로세틴(팍실)은 청메이 티안진 스미스 클린 제약 회사(Zhong Mei Tianjin Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.) 제품.
5.3 실험 도구 : 스톱워치
5.4 복용 설계 : 1. 실시예 3의 다량 복용 (80 mg/kg/d); 2. 실시예 3의 중량 복용 (40 mg/kg/d); 3. 실시예 3의 소량 복용 (20 mg/kg/d)
5.5 실험 방법 및 결과
5.5.1 집단 분류 및 약물 투여 : 쥐는 램덤하게 분류되며 10마리의 쥐가 각 집단에 속한다. 1. 실시예 3의 다량 복용 (80 mg/kg, 경구(經口)로(per oral, P.O.), 7일간 투여됨) 2. 실시예 3의 중량 복용 (40 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 3. 실시예 3의 소량 복용 (20 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 4. 파로세틴(Paroxetine) (3 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 5. 생리 식염수(physiological saline) (경구로) 마지막 약물 투여 1시간 후 쥐꼬리 걸이 실험이 진행됨.
5.5.2 실험 방법 : 쥐꼬리(꼬리끝에서 1cm)가 플랫폼보다 5㎝ 높게 나무 조각에 묶이고, 6분 동안 걸린다. 마지막 5분 동안 쥐의 무동작(non-movement) 시간을 기록한다.
5.5.3 통계적 계산 : 실험 데이터는 x± SD, 실험 결과는 SPSS 11.5 통계 소프트웨어를 통하여 분산 분석 아노바(ANOVA)로 계산된다.
5.5.4 실험결과 : [표 5] 참조
쥐의 무동작(non-movement) 시간에 대한 실시예 3의 영향
집단 동물 수 무동작 시간(초)
생리 식염수(컨트롤) 10 113.22±21.18
파로세틴 10 75.33±22.91*
실시예 3의 다량 복용 10 70.37±28.14*
실시예 3의 중량 복용 10 76.26±23.81*
실시예 3의 소량 복용 10 90.40±31.32
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
결론 : 상기 실험에 따르면, 본 발명의 실시예 3의 중량 복용과 파로세틴 집단에서는 쥐꼬리를 걸어놓은 후의 무동작 시간이 모두 감소하였고, 생리학적 집단(컨트롤)과 비교하여 현저한 차이를 보인다. 따라서, 본 발명의 실시예 3는 실험적으로 항우울증 효과를 가진다고 판단될 수 있다.
실험 6 : 리셋핀(resetpine)으로 유도된 쥐 체온 감소 실험에서 실시예 2의 영향
6.1 실험 동물 : ICR 쥐, 수컷, 체중 22.0±2g, 2차, 베이징, 수도 의학 대학의 실험 동물 과학과에서 제공받음.
6.2 실험 약물 : 실시예 3의 약물이 베이징 원너바이오텍사(Wonner Biotech. Ltd. Co.,)에 의하여 제공되고, 파로세틴(팍실)은 청메이 티안진 스미스 클린 제약 회사(Zhong Mei Tianjin Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.) 제품이고, 리셋핀(resetpine)은 광동 방민 제약 회사(Guangdong BangMin Pharmaceutical Co., Ltd.) 제품임.
6.3 실험 도구 : 전자온도계(Model : GM222) 및 스톱워치
6.4 복용 설계 : 1. 실시예 3의 다량 복용 (80 mg/kg/d); 2. 실시예 3의 중량 복용 (40 mg/kg/d); 3. 실시예 3의 소량 복용 (20 mg/kg/d)
6.5 실험 방법 및 결과
6.5.1 집단 분류 및 약물 투여 : 쥐는 램덤하게 분류되며 10마리의 쥐가 각 집단에 속한다. 1. 실시예 3의 다량 복용 (80 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 2. 실시예 3의 중량 복용 (40 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 3. 실시예 3의 소량 복용 (20 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 4. 파로세틴(Paroxetine) (3 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 5. 생리 식염수(physiological saline) (경구로)
6.5.2 실험 방법 : 8일째 마지막 약물 투여 1시간 후에, 쥐 항문 온도가 측정된다. 그리고, 체중 1kg 당 2mg 리셋핀(resetpine)이 복강내(intraperitoneal) 주입으로 주어진다. 리셋핀 주입 4시간 후에 쥐 항문 온도를 다시 한번 측정한다. 쥐의 항문에 온도계를 주입하는 깊이와 시간은 온도 측정마다 동일하다.
6.5.3 통계적 계산 : 실험 데이터는 x± SD, 실험 결과는 SPSS 11.5 통계 소프트웨어를 통하여 분산 분석 아노바(ANOVA)로 계산된다.
6.5.4 실험결과 : [표 6] 참조
리셋핀(resetpine)으로 유도된 쥐 체온의 감소에 대한 실시예 3의 영향
집단 동물 수 감소된 온도(℃)
생리 식염수(컨트롤) 10 3.65±0.77
파로세틴 10 2.38±0.69**
실시예 3의 다량 복용 10 2.18±0.92**
실시예 3의 중량 복용 10 2.36±0.83**
실시예 3의 소량 복용 10 2.97±0.67*
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
결론 : 상기 실험에 의하면 본 발명의 실시예 3의 다량, 중량, 소량 복용과 파로세틴은 모두 리셋핀(resetpine)에 의하여 유발된 체온 감소를 줄인다. 이는 이러한 약물의 실험적인 항우울증 기능에 의한 효과가 모노아민 신경전달물질(monoamine neurotransmitter)의 양과 관련있다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 의한 실시예 3은 실험적으로 항우울증 효과를 가진다고 판단될 수 있다.
실험 7 : 쥐 후각망울 ( olfactory bulb ) 환부( lesion ) 실험에서 실시예 4의 영향
7.1 실험 동물 :
후각망울 환부 모델 : 건강 위스타(Health Wistar) 수컷 쥐(rats), 2차, 체중 330±20g, 베이징 바이탈 리버 실험 동물 기술 회사(Beijing Vital River Experimental Animal Technology Ltd. Co.)로부터 구입(품질 보증 번호 : SCXK (JING) 2002-2003)
7.2 시약 및 약물 : 실시예 4의 약물은 베이징 원너바이오텍사(Wonner Biotech. Ltd. Co.,)에 의하여 제공(Lot : 060313)되고, 파로세틴은 청메이 티안진 스미스 클린 제약 회사(Zhong Mei Tianjin Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.) 제품(Lot : 04050011)이다. 위(胃) 안으로 투여하기 위하여 상기 약물들은 0.5%의 소디움 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose, CMC-Na)와 함께 준비된다. 투입을 위한 벤질페니실린 소디움(Benzylpenicillin sodium)은 북중국 제약 후아셍 회사(North China Pharmaceutical Huasheng Co. Ltd.) 제품(Lot : S0511204)이고, 노르에피네프린(norepinephrine, NE)과 5-하이드로트립타민(5-hydrotryptamine, 5-HT) 규격(standard)은 시그마(Sigma Co.) 제품이다. 다른 시약들은 모두 시중에서 입수하였다.
7.3 장치 : 자체 제작 개방 활동 상자(Self-made open field activity box), 스텝 스루우 상자(step through box), 쥐 입체공간측정(stereotaxic) 장치, 고작위액체크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC) 그리고 10-튜브 λ선 방사 면역 계산기(λ radiation immunity arithmometer)(Mode: DFM-96)
7.4. 실험방법:
7.4.1 집단 분류 및 약물 투여 : 쥐는 6개 집단으로 랜덤하게 분류한다. 1. 잘못된 치료 집단(False therapy group); 2. 모델 집단(컨트롤); 3. 실시예 4의 다량 복용 (60 mg/kg/d) 4. 실시예 4의 중량 복용 (30 mg/kg/d) 5. 실시예 4의 소량 복용 (15 mg/kg/d) 6. 파로세틴(Paroxetine) (2 mg/kg/d) 테스트 약물(test drug)과 양성 약물(positive drug)은 매일 한번씩 위안으로 투여하기 위하여 0.5%의 CMC-NA 와 함께 준비한다.
7.4.2 모델의 준비 방법 :
쥐는 클로랄 수화물(chloral hydrate)을 이용하여 마취한다. 마취 후, 숫구멍(fontanel)의 정중선(正中線, linea median)을 앞숫구멍(anterior fontanel) 전 1㎝ 부터 앞숫구멍 후 1㎝까지 자른다. 두개골(頭蓋骨, ossa cranii)이 노출된다. 2㎜ 지름을 가지는 두개골 창이 앞숫구멍(anterior fontanel) 앞 8㎜ 그리고 정중선(正中線) 앞 8㎜ 부터 열린다. 특별 제작된 전기 인두기(soldering iron)는 2초 동안 두개골에 직각으로 삽입되어, 후각망울(olfactory bulb)이 파괴된다. 지혈스폰지(hemostatic sponge)가 두개골 창 안으로 채워지고 피부는 기워진다. 치료 후, 체중 1㎏ 당 벤질페니실린 소디움(benzylpenicillin sodium) 40,000 단위가 4일 마다 한 번씩 복강내주사(intraperitoneal injection)에 의하여 주어지고 테스트된 약물은 24일 동안 계속적으로 투여된다.
7.5 관찰 지수
7.5.1 개방 활동 실험(Open field activity experiment) : 개방 활동 상자(1m×1m×0.4m)는 연청 합판과 알루미늄 합금 프레임으로 제작된다. 상자 바닥은 25개의 격자(각 격자는 1㎝×0.4㎝)로 구분되고, 둘레는 주위 격자(격자 16개)이고, 나머지는 중심 격자(격자 9개)이다. 쥐는 중심 격자의 중앙에 놓이고, 쥐의 격자-크로스수(cross-grid number)(발톱 3개 이상 주위 격자를 교차하는 수)와 쥐의 스탠딩수(standing number)(두 개의 앞발이 1㎝ 이상 지면을 이탈하는 경우)는 3분 내 계산되고 관찰된다.
7.5.2 수동 회피 실험(Passive avoidance experiment) (스텝-스루우 테스트, step-through test) : 실험상자는 명실과 암실로 이루어지고, 그 사이에 쥐가 출입할 수 있도록 하는 통로가 마련된다. 암실은 전기충격장치와 연결된 울타리로 막혀있고, 두 방 사이에 움직이는 칸막이가 마련된다. 쥐가 암실에 진입하는 경우 전기충격이 가해진다. 훈련 중에는 쥐의 머리가 통로 입구를 등지도록 명실에 놓아주고, 5분간 적응시킨다. 그 후 칸막이를 제거하고 5분간 관찰하여 쥐의 최초 암실 진입 시간을 기록한다(감전잠복기), 이것이 학습기록(learning record)이다. 24시간 후 시험을 반복한다. 칸막이를 제거하고 5분간 전기를 통하게 하여 쥐가 최초로 암실에 진입하는 시간을 관찰한다. 이것이 기억기록(memory record)다.
7.6 통계적 계산 : 실험 데이터는 x± SD, 실험 결과는 SPSS 11.5 통계 소프트웨어를 통하여 분산 분석 아노바(ANOVA)로 계산된다.
7.7 실험결과
7.7.1 개방 활동 실험의 결과 : [표 7] 참조
쥐의 후각망울 환부 모델(olfactory bulb lesion model)의 개방 활동 실험 결과
집단 동물수 수평 움직임
(격자-크로스수)		 수직 움직임
(스탠딩수)
실시예 4의 다량 복용 11 49.18±27.68** 10.91±6.91**
실시예 4의 중량 복용 11 54.5±23.01 13.45±5.72*
실시예 4의 소량 복용 11 61.82±21.43 15.18±4.47
파로세틴 11 55.36±25.96* 14.36±5.55
모델 집단 11 79.55±24.33 19.09±8.53
잘못된 치료 집단 11 45.36±26.84** 10.45±6.19**
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
7.7.2 스텝-스루우 테스트 결과 : [표 8] 참조
쥐의 후각망울 환부 모델(olfactory bulb lesion model)의 스텝-스루우 테스트 결과
집단 동물수 첫날의 잠재 기간(초) 둘째날의 잠재 기간(초)
실시예 4의 다량 복용 11 187.00±87.59* 289.82±28.59*
실시예 4의 중량 복용 11 191.71±72.95* 288.82±37.09*
실시예 4의 소량 복용 11 152.44±76.81 271.18±38.61
파로세틴 11 181.87±90.54* 265.00±65.39
모델 집단 11 111.21±82.93 236.88±74.17
잘못된 치료 집단 11 211.46±82.10** 292.82±14.37*
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
결론 : 실험 7은 실시예 4의 다량 복용은 후각망울 환부에 의하여 야기되는 쥐의 수평, 수직 운동의 증가를 확실히 감소시킬 수 있고, 또한 실시예 4의 중량 복용도 후각망울 환부 모델에서 수직 운동의 증가에 있어서 명확한 개선된 효과가 있음을 보여준다. 게다가 실시예 4의 다량, 중량 복용은 후각망울 환부에 의하여 야기된 학습 및 기억 기능의 감소를 확실히 개선하는 효과가 있다.
실험 8 : 쥐의 예측불가 장기( long - term ) 자극( stimulus ) 실험에서 조사된 실시예 4의 영향
8.1 실험 동물 :
예측불가 장기 자극 모델(Unpredictable long-term stimulus model) : 건강 위스타(Health Wistar) 수컷 쥐(rats), 2차, 체중 240 내지 270g, 베이징 바이탈 리버 실험 동물 기술 회사(Beijing Vital River Experimental Animal Technology Ltd. Co.)로부터 구입(품질 보증 번호 : SCXK (JING) 2002-2003)
8.2 시약 및 약물 : 실시예 4의 약물은 베이징 원너바이오텍사(Wonner Biotech. Ltd. Co.,)에 의하여 제공(Lot : 060313)되고, 파로세틴은 청메이 티안진 스미스 클린 제약 회사(Zhong Mei Tianjin Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.) 제품(Lot : 04050011)이다. 위(胃) 안으로 투여하기 위하여 상기 약물들은 0.5%의 소디움 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose, CMC-Na)와 함께 준비된다. 투입을 위한 벤질페니실린 소디움(Benzylpenicillin sodium)은 북중국 제약 후아셍 회사(North China Pharmaceutical Huasheng Co. Ltd.) 제품(Lot : S0511204)이고, 노르에피네프린(norepinephrine, NE)과 5-하이드로트립타민(5-hydrotryptamine, 5-HT) 규격(standard)은 시그마(Sigma Co.) 제품이다. 다른 시약들은 모두 시중에서 입수하였다.
8.3 장치 : 자체 제작 개방 활동 상자(Self-made open field activity box), 스텝 스루우 상자(step through box), 쥐 입체공간측정(stereotaxic) 장치, 고작위액체크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC) 그리고 10-튜브 λ선 방사 면역 계산기(λ radiation immunity arithmometer)(Mode: DFM-96)
8.4. 실험방법:
8.4.1 집단 분류 및 약물 투여 : 쥐는 6개 집단으로 랜덤하게 분류한다. 1. 잘못된 치료 집단(False therapy group); 2. 모델 집단(컨트롤); 3. 실시예 4의 다량 복용 (60 mg/kg/d) 4. 실시예 4의 중량 복용 (30 mg/kg/d) 5. 실시예 4의 소량 복용 (15 mg/kg/d) 6. 파로세틴(Paroxetine) (2 mg/kg/d) 테스트 약물(test drug)과 양성 약물(positive drug)은 매일 한번씩 위안으로 투여하기 위하여 0.5%의 CMC-NA 와 함께 준비한다.
8.4.2 모델의 준비 방법 :
예측불가 장기 자극 모델(Unpredictable long-term stimulus model) : 컨트롭 집단의 쥐는 일상적으로 먹고 마시고, 아무런 자극도 주지 않는다. 나머지 5개 집단에서는 각 우리에서 먹이가 주어지고, 3차례의 24시간 금단(禁斷, abstinence), 3차례의 24시간 금음료(禁飮料, without drinking), 3차례의 24시간 젖은 잠자리(wet bedding)(쥐 우리에 200㎖의 물이 공급된다.), 3차례의 밤샘 조명, 3차례의 5분 동안 4℃에서 수영, 3차례의 5분 동안 오븐에서 45℃로 난방, 3차례의 1분동안 쥐꼬리 고정 및 3차례의 30분간 빠른 속도의 수평 흔들기를 포함하여 쥐는 24시간 예측불가의 스트레스/자극을 받아야 한다. 한 번의 자극은 날마다 24일 동안 랜덤하게 진행된다. 각 자극은 연속적으로 진행되지는 않는다. 약물은 쥐의 위(胃) 안에 24일 동안 하루에 한 번씩 날마다 투여된다.
8.5 관찰 지수
8.5.1 개방 활동 실험(Open field activity experiment) : 위와 같음
8.5.2 수동 회피 실험(Passive avoidance experiment) : 위와 같음
8.5.3 쥐의 강제 수영(Rat swimming by compulsion) : 이번 실험은 약물의 마지막 투여 후 2일 동안 진행되었다. 첫날, 실험이 15분 동안 사전 진행되었다. 유리탱크 안 수온은 25℃ 이고, 물의 깊이는 25㎝이다. 24시간 후에 본 실험이 진행되었다. 약물 투여 1시간 후, 쥐는 탱크에 놓여지고 마지막 5분 동안 쥐가 움직이지 않는 시간(무동작 시간, time of non-movement)이 기록된다.
8.5.4 체중 측정 : 각 동물 실험 전 후의 증가된 값들이 비교된다.
8.5.5 수크로스(sucrose) 섭취량 테스트 : 쥐의 수크로스(sucrose) 섭취량이 비교된다. 각 집단의 쥐는 1시간 동안 수크로스 1%를 마신다. 마시는 섭취량은 자극 전과 3주 자극 후에 측정된다. 쥐가 14시간 금단와 금음료 후, 1%의 수크로수가 우리에 놓여지고 기존에 다시던 물을 대체한다. 1시간 후 수크로스를 마시기 전과 마신 후의 병 무게 차이가 측정되고 기록되며, 각 시간마다 수크로스 섭취량이 계산된다. 각 시간마다 수크로스 섭취량의 차이가 비교된다.
8.5.6 HPLC-전기화학적 테스트 : 대뇌 피질(cerebral cortex)에서 노르에피네프린(Norepinephrine)과 5-하이드록시트립타민(5-hydroxytryptamine)의 양이 측정된다.
8.6 통계적 계산 : 실험 데이터는 x± SD, 실험 결과는 SPSS 11.5 통계 소프트웨어를 통하여 분산 분석 아노바(ANOVA)로 계산된다.
8.7 실험결과
8.7.1 수크로스(sucrose) 섭취량 테스트 : [표 9] 참조
예측불가 장기 자극 모델(Unpredictable long-term stimulus model)에서 쥐의 수크로스 섭취량
그룹 동물수 수크로스 섭취량(g)
실시예 4의 다량 복용 13 22.55±5.03
실시예 4의 중량 복용 13 26.53±4.99**
실시예 4의 소량 복용 13 26.97±6.93**
파로세틴 13 26.29±4.87**
모델 13 19.42±4.25
잘못된 치료 집단 13 29.41±3.83**
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
8.7.2 증가된 쥐 체중 결과 : [표 10] 참조
예측불가 장기 자극 모델(Unpredictable long-term stimulus model)에서 쥐의 체중 증가
그룹 동물수 증가된 체중(g)
실시예 4의 다량 복용 13 86.08±10.84
실시예 4의 중량 복용 13 96.00±11.05**
실시예 4의 소량 복용 13 95.15±15.46**
파로세틴 13 96.85±9.30**
모델 13 84.92±12.61
잘못된 치료 집단 13 120.54±10.60**
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
8.7.3 강제 수영 실험에서 쥐의 무동작 시간(time of non-movement) 결과 : [표 11] 참조
예측불가 장기 자극 모델(Unpredictable long-term stimulus model)에서 강제 수영 실험에서 쥐의 무동작 시간(time of non-movement)
그룹 동물수 무동작 시간(초)
실시예 4의 다량 복용 13 23.28±18.05**
실시예 4의 중량 복용 13 18.95±12.55**
실시예 4의 소량 복용 13 25.20±13.60*
파로세틴 13 31.38±19.59
모델 13 39.95±17.46
잘못된 치료 집단 13 26.96±12.76*
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
8.7.4 쥐의 개방 활동 실험 결과 : [표 12] 참조
예측불가 장기 자극 모델(Unpredictable long-term stimulus model)에서 쥐의 개방 활동 실험 결과
집단 동물수 수평 움직임
(격자-크로스수)		 수직 움직임
(스탠딩수)
실시예 4의 다량 복용 14 58.31±15.35* 16.54±4.24**
실시예 4의 중량 복용 14 49.15±14.26 13.54±4.48
실시예 4의 소량 복용 14 52.62±21.83 16.15±7.32*
파로세틴 14 61.85±21.68** 14.69±4.2
모델 집단 14 39.54±16.31 11.46±3.26
잘못된 치료 집단 14 64.00±11.97** 16.85±3.18**
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
8.7.5 스텝-스루우(step-through) 테스트 결과 : [표 13] 참조
예측불가 장기 자극 모델(Unpredictable long-term stimulus model)에서 스텝-스루우 테스트 결과
집단 동물수 첫날의 잠재 기간(초) 둘째날의 잠재 기간(초)
실시예 4의 다량 복용 13 65.43±31.44 259.22±56.51
실시예 4의 중량 복용 13 58.18±18.0 212.76±77.27
실시예 4의 소량 복용 13 75.98±32.22* 204.85±94.99
파로세틴 13 75.75±46.52* 257.46±66.92
모델 집단 13 50.01±15.7 189.25±111.99
잘못된 치료 집단 13 80.00±39.17* 263.38±59.68
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
8.7.6 대뇌 피질(cerebral cortex)에서 NE와 5-HT 함양 결과 : [표 14] 참조
예측불가 장기 자극 모델(Unpredictable long-term stimulus model)의 대뇌 피질(cerebral cortex)에서 NE와 5-HT 함양 결과
집단 동물수 5-HT(n㏖/L 뇌 조직 추출) NE(n㏖/L 뇌 조직 추출)
실시예 4의 다량 복용 12 230.4157±47.78554* 269.5409±58.86389**
실시예 4의 중량 복용 12 303.4418±70.31711** 227.2976±28.95101**
실시예 4의 소량 복용 12 332.7343±76.25168** 201.8688±29.80775**
파로세틴 12 227.0637±46.53838* 220.5419±38.31681**
모델 집단 12 179.3866±20.49374 57.6671±77.66958
잘못된 치료 집단 12 228.1478±28.40397* 132.8598±20.84756**
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
결론 : 실험 8은 다음과 같은 사실을 보여준다. 실시예 4의 중량 및 소량 복용은 감소된 수크로스 섭취량과 예측불가 장기 스트레스/자극에 반응하는 체중 감소를 확실히 개선시킨다. 실시예 4의 다량, 중량 및 소량 복용은 쥐의 강제 수영에서 움직이지 않는 시간(무동작 시간)(time of non-movement)을 확실히 증가시킨다. 실시예 4의 다량 복용은 예측불가 장기 스트레스/자극에 의하여 야기되는 감소된 쥐의 수평 및 수직 움직임을 확실히 개선한다. 실시예 4의 소량 복용은 또한 예측불가 장기 스트레스/자극에 의하여 야기된 쥐의 수직 움직임을 확실히 개선하는 효과가 있다. 실시예 4의 소량 복용은 예측불가 장기 스트레스/자극에 의하여 야기된 저하된 쥐의 학습 능력을 개선하는 효과가 있다. 실시예 4의 다량, 중량 및 소량 복용은 모두 대뇌 피질(cerebral cortex)에서의 NE와 5-HT 를 확실하게 증가시킨다.
실험 9 : 쥐꼬리 걸이( Mouse tail - hanging ) 실험에서 실시예 5의 영향
9.1 실험 약물 : 실시예 5의 약물(시험 확대 제품, pilot magnification product)이 베이징 원너바이오텍사(Wonner Biotech. Ltd. Co.,)에 의하여 제공되고, 파로세틴(Lot: 05070384)은 청메이 티안진 스미스 클린 제약 회사(Zhong Mei Tianjin Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.) 제품이다. 본 발명의 약물은 위(胃) 안에 투여하기 위한 생리 식염수(physiological saline)와 함께 준비된다.
9.2 실험 동물 : ICR 쥐, 수컷, 체중 20.0±1g, 2차, 베이징, 수도 의학 대학의 실험 동물 과학과(Experimental Animal Science Department of Capital Medical University, Beijing)에서 제공받는다. 쥐의 품질 보증 번호는 SCXK (JING) 2006-2008이다..
9.3 실험 도구 : 스톱워치
9.4 방법 : 70 마리의 쥐가 램덤하게 5개 집단으로 분류된다. : 일반 식염수(normal saline, NS) 집단, 파로세틴(Paroxetine) (3 mg/kg/d), 실시예 5의 다량 복용 (80 mg/kg/d), 실시예 5의 중량 복용 (40 mg/kg/d), 실시예 5의 소량 복용 (20 mg/kg/d) 약물은 매일 한 번씩 쥐의 위에 투여된다. 8일째 마지막 약물을 투여하고 1시간 후, 쥐꼬리(꼬리끝에서 1cm)가 개방 상자의 수평 지지대에 묶이고, 쥐는 거꾸로 매달린 상태를 나타낸다. 쥐 머리는 개방 상자 바닥으로부터 10㎝ 떨어져 있으며, 쥐는 6분 동안 매달려 있다. 마지막 5분 동안 쥐의 무동작(non-movement) 시간을 기록한다.
9.5 통계적 계산 : 실험 데이터는 x± SD, 실험 결과는 SPSS 11.5 통계 소프트웨어를 통하여 분산 분석 아노바(ANOVA)로 계산된다.
9.6 실험결과 : 쥐꼬리 걸이(Mouse tail-hanging) 실험에서 무동작(non-movement) 시간 결과 : [표 15] 참조
쥐꼬리 걸이(Mouse tail-hanging) 실험에서 쥐의 누적된 무동작(non-movement) 시간에 대한 실시예 5의 영향
집단 동물수 복용
(mg/kg/d)		 무동작 시간(초)
실시예 5의 다량 복용 14 80 64.75±42.22**
실시예 5의 중량 복용 14 40 55.41±33.83**
실시예 5의 소량 복용 14 20 62.75±26.61**
파로세틴 14 3 53.27±20.02**
NS 집단 14 113.59±36.11
NS 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
결론 : 연구 결과는 실시예 5의 다량, 중량 및 소량 복용과 임상 효과 항 우울증 약물인 파로세틴(paroxetine)은 모두 쥐꼬리 걸이 실험에서 누적 무동작 시간을 현저하게 감소시킨다. 이는 실시예 5가 구체적인 항우울증 실험 효과가 있음을 나타낸다.
실험 10 : 쥐의 강제 수영 실험에서 실시예 5의 영향
10.1 실험 약물 : 실시예 5의 약물(시험 확대 제품, pilot magnification product)이 베이징 원너바이오텍사(Wonner Biotech. Ltd. Co.,)에 의하여 제공되고, 파로세틴(Lot: 05070384)은 청메이 티안진 스미스 클린 제약 회사(Zhong Mei Tianjin Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.) 제품이다. 본 발명의 약물은 위(胃) 안에 투여하기 위한 생리 식염수(physiological saline)와 함께 준비된다.
10.2 실험 동물 : ICR 쥐, 수컷, 체중 20.0±1g, 2차, 베이징, 수도 의학 대학의 실험 동물 과학과(Experimental Animal Science Department of Capital Medical University, Beijing)에서 제공받는다. 쥐의 품질 보증 번호는 SCXK (JING) 2006-2008이다..
10.3 실험 도구 : 스톱워치
10.4 실험 방법 : 쥐 집단과 약물의 투여는 쥐꼬리 걸이(Mouse tail-hanging) 실험과 같다. 실험은 약물 투여 1시간 후 각 집단의 테스트 쥐에서 진행된다. 8일째 실험 전에 쥐는 15분 동안 수영하도록 훈련받는다. 24시간 후 실험은 진행된다. 쥐는 수온은 25℃ 이며, 10㎝ 깊이와 14㎝ 지름의 유리 탱크에 놓여진다. 마지막 5분 동안 물속 쥐의 무동작 누적 시간이 기록된다.
10.5 통계적 계산 : 실험 데이터는 x± SD, 실험 결과는 SPSS 11.5 통계 소프트웨어를 통하여 분산 분석 아노바(ANOVA)로 계산된다.
10.6 실험결과 : 쥐의 강제 수영의 결과 : [표 16] 참조
쥐의 강제 수영에 있어서 실시예 5의 영향
집단 동물수 복용
(mg/kg/d)		 무동작 시간(초)
실시예 5의 다량 복용 14 80 88.35±51.64*
실시예 5의 중량 복용 14 40 65.87±38.96**
실시예 5의 소량 복용 14 20 88.12±38.57*
파로세틴 14 3 57.80±38.07**
NS 집단 14 132.47±40.64
NS 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
결론 : 연구 결과는 실시예 5의 다량, 중량 및 소량 복용과 임상 효과 항 우울증 약물인 파로세틴(paroxetine)은 모두 쥐의 강제 수영 실험에서 누적 무동작 시간을 현저하게 감소시킨다. 이는 실시예 5가 구체적인 항우울증 실험 효과를 있음을 나타낸다.
실험 11 :
실시예 1과 4 추출 과정으로 부터 9㎏의 잔여 인삼 부스러기(debris), 7㎏의 잔여 감초(liquorice) 부스러기(debris) 그리고 0.9㎏의 주주바 부스러기(debris)가 준비되며, 미량의 진세노사이드 Rg1과 Rb1, 글리시리진산(glycyrrhizic acid) 그리고 주주바(jujuba) cAMP을 포함하는 부스러기(debris) 혼합물을 얻기 위하여 건조되고, 가루로 만들고(pulverize), 잘 혼합한다. 쥐꼬리 걸이(Mouse tail-hanging) 실험에서 부스러기(debris)의 영향을 조사하는 컨트롤 실험이 수행된다.
11.1 실험 동물 : ICR 쥐, 수컷, 체중 22.0±2g, 2차, 베이징, 수도 의학 대학의 실험 동물 과학과(Experimental Animal Science Department of Capital Medical University, Beijing)에서 제공받는다.
11.2 실험 약물 : 부스러기 혼화물은 베이징 원너바이오텍사(Wonner Biotech. Ltd. Co.,)에 의하여 제공되고, 파로세틴(팍실)은 청메이 티안진 스미스 클린 제약 회사(Zhong Mei Tianjin Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.) 제품이다.
11.3 실험 도구 : 스톱워치
11.4 복용 설계 : 1. 부스러기 혼합물의 다량 복용 (160 mg/kg/d); 2. 부스러기 혼합물의 중량 복용 (80 mg/kg/d); 3. 부스러기 혼합물의 소량 복용 (40 mg/kg/d)
11.5 실험 방법 및 결과
11.5.1 집단 분류 및 약물 투여 : 쥐는 램덤하게 분류되며 10마리의 쥐가 각 집단에 속한다. 1. 부스러기 혼합물의 다량 복용 (160 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 2. 부스러기 혼합물의 중량 복용 (80 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 3. 부스러기 혼합물의 소량 복용 (40 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 4. 파로세틴(Paroxetine) (3 mg/kg, 경구로, 7일간 투여됨) 5. 생리 식염수(physiological saline) (경구로) 마지막 약물 투여 1시간 후 쥐꼬리 걸이 실험이 진행됨.
11.5.2 실험 방법 : 쥐꼬리(꼬리끝 가까이에서 1㎝)가 플랫폼보다 5㎝ 높게 나무 조각에 묶이고, 6분 동안 걸린다. 마지막 5분 동안 쥐의 무동작(non-movement) 시간을 기록한다.
11.5.3 통계적 계산 : 실험 데이터는 x± SD, 실험 결과는 SPSS 11.5 통계 소프트웨어를 통하여 분산 분석 아노바(ANOVA)로 계산된다.
11.5.4 실험결과 : [표 17] 참조
쥐의 무동작(non-movement) 시간에 대한 부스러기 혼합물의 영향
집단 동물 수 무동작 시간(초)
생리 식염수(컨트롤) 10 82.03±43.01
파로세틴 10 38.37±20.76*
부스러기 혼합물의 다량 복용 10 76.91±31.09
부스러기 혼합물의 중량 복용 10 78.89±48.18
부스러기 혼합물의 소량 복용 10 81.31±58.68
컨트롤 집단과 비교하여, *P < 0.05 이고, **P < 0.01
결론 : 상기 연구 결과에 의하면, 부스러기 혼합물의 다량, 중량 및 소량 복용은 꼬리 걸이 쥐의 무동작 시간을 줄일 수 있지만, 이러한 차이가 생리 식염수(컨트롤) 집단과 비교하여 통계적으로 크지 않음을 알 수 있다. 따라서, 결론적으로 부스러기 혼합물은 항우울증 실험 효과를 낮다고 볼 수 있다.
우울증 치료를 위한 본 발명에 의한 경구 약물의 출원 범위는 이하와 같다.
1. 우울증 치료를 위한 본 발명의 설명한 경구 약물은 약물학적으로 수용가능한 첨가물을 포함할 수 있다.
2. 우울증 치료를 위한 본 발명의 설명한 경구 약물은 가루(powder), 캡슐(capsule), 정제(tablet) 등과 같은 복용 형태로 제조될 수 있다.
3. 우울증 치료를 위한 본 발명의 설명한 경구 약물은 우울증 치료를 위한 건강음식으로 제조될 수 있다.
현재 가장 실제적이고 최선의 실시예로 판단되는 것을 기준으로 본 발명이 설명되었지만, 본 발명의 권리범위는 이러한 기술된 실시예로 한정될 필요는 없다. 오히려, 본 발명의 다양한 변형과 본 발명과 유사한 배치는 본 발명에서 기술된 특허청구범위의 기술적 사상과 권리범위 안에 포함되는 것이며, 모두 변형과 유사한 구조를 망라하는 가장 넓은 설명이 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 의도한다.

Claims (19)

  1. 진세노사이드(ginsenoside) Rg1과 Rb1; 및
    글리시리진산(glycyrrhizic acid), 글리시레틴산(glycyrrhetinic acid) 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산(acid)을 포함하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 진세노사이드(ginsenoside) Rg1과 Rb1은 2 내지 26 질량부, 상기 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산(acid)은 3 내지 48 질량부를 포함하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 진세노사이드(ginsenoside) Rg1과 Rb1은 4 내지 13 질량부, 상기 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산은 5 내지 16 질량부를 포함하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 진세노사이드는 진세노사이드(ginsenoside) Rg1과 Rb1을 포함하는 인삼 추출물(ginseng extract)인 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 약물학적으로 수용가능한 캐리어(carrier)와 첨가물(additive)을 적어도 하나 포함하는 것을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 정제(錠劑, tablet), 캡슐(capsule), 가루(powder), 환약(pill), 분제(dust), 용액, 마이크로캡슐, 현탁액(suspension), 유화액(emulsion), 입자(particle), 적하 환약(dropping pill) 및 롤(roll)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 복용형태를 가지는 것을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 건강음식과 영양보조제의 하나로 제조되는 것을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물.
  8. 진세노사이드(ginsenoside) Rg1과 Rb1;
    글리시리진산(glycyrrhizic acid), 글리시레틴산(glycyrrhetinic acid) 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산(acid); 및
    주주바(jujuba) 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)를 포함하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 진세노사이드 Rg1과 Rb1은 2 내지 26 질량부, 상기 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산(acid)은 3 내지 48 질량부, 주주바(jujuba) cAMP는 0.002 내지 0.5 질량부를 포함하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 진세노사이드 Rg1과 Rb1은 4 내지 13 질량부, 상기 글리시리진 관련(glycyrrhizically related) 산(acid)은 5 내지 16 질량부, 주주바(jujuba) cAMP는 0.01 내지 0.1 질량부를 포함하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 제약 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 진세노사이드는 진세노사이드 Rg1과 Rb1을 포함하는 인삼 추출물(ginseng extract)이고, 감초(liquorice)는 글리시리진산(glycyrrhizic acid)을 포함하는 감초 추출물이고, 상기 주주바(jujuba) cAMP는 주주바(jujuba) cAMP를 포함하는 주주바 추출물인 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 제약 조성물.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 주주바(jujuba) cAMP는 1차 추출물을 얻고, 상기 1차 추출물을 정제(精製)하여 감초를 추출하여 2차 추출물을 얻으며, 상기 2차 추출물의 주주바 cAMP의 농도는 1차 추출물의 주주바 cAMP의 농도보다 높은 것을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 제약 조성물.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 약물학적으로 수용가능한 캐리어(carrier)와 첨가물(additive)을 적어도 하나 포함하는 것을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 정제(錠劑, tablet), 캡슐(capsule), 가루(powder), 환약(pill), 분제(dust), 용액, 마이크로캡슐, 현탁액(suspension), 유화액(emulsion), 입자(particle), 적하 환약(dropping pill) 및 롤(roll)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 복용 형태를 가지는 것을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물.
  15. 제8항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 건강음식과 영양보조제의 하나로 제조되는 것을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물.
  16. 우울증 치료를 위한 다중 표적(multi-target) 포스트 리셉터(post-receptor) 매커니즘을 갖는 제약 조성물의 제조방법에서,
    상기 제약 조성물은 원료물질로서 주주바(jujuba) 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)를 포함하고 상기 제약 조성물의 제조방법은,
    (a) 1차 추출물을 얻기 위하여 주주바(jujuba)를 추출하는 단계; 및
    (b) 2차 추출물을 얻기 위하여 1차 추출물을 정제(精製)하는 단계를 포함하고,
    상기 2차 추출물의 주주바 cAMP의 농도는 1차 추출물의 주주바 cAMP의 농도보다 높은 것을 특징으로 하는 제약 조성물의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 (b)단계는 1차 추출물의 주주바 cAMP를 알데히드(aldehyde) 그룹이 결합된 매크로포러스(macroporous) 레진(resin)으로 크로마토그래피(chromatograph)하여 처리되는 제약 조성물의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 (b)단계는 1차 추출물의 주주바 cAMP를 알데히드(aldehyde) 그룹이 결합된 OU-2 매크로포러스(macroporous) 레진(resin)으로 크로마토그래피(chromatograph)하여 처리되는 제약 조성물의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 (b)단계는 추가적으로 1차 추출물의 주주바 cAMP를 알데히드(aldehyde) 그룹이 결합된 ME-2 매크로포러스(macroporous) 레진(resin)으로 크로마토그래피(chromatograph)하여 처리되는 제약 조성물의 제조방법.
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