BRPI0722182A2 - "compostos farmacêuticos com um mecanismo de retroação multi-alvo receptor para o tratamento da depressão" - Google Patents

Description

"COMPOSTOS FARMACÊUTICOS COM UM MECANISMO DE RETROAÇÃO MULTI-ALVO RECEPTOR PARA O TRATAMENTO DA DEPRESSÃO"

ÂMBITO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a um composto farmacêutico multi-alvo, pós-receptor baseado em um mecanismo, fabricado a partir de matéria prima de ginsenosideo Rgl e Rbl, glicirricina e monofosfato de adenosina ciclica de jujuba (jujuba cAMP) para o tratamento de depressão. Em particular, a presente invenção se refere a um produto farmacêutico ou um alimento saudável para o tratamento da depressão que possui funções e componentes definitivos, efeitos óbvios de cura e alta segurança no uso prolongado e que é destituído de efeitos colaterais, tais como, vômitos graves.

MOTIVO DA INVENÇÃO

Depressão é uma doença comum. De acordo com estatísticas, aproximadamente 25% das mulheres ' na população do globo sofreram de depressão ao longo de suas vidas, e aproximadamente 10% dos homens sofreram de depressão (referência a Psicologia Moderna escrito por Ch'um-Hsing Chang). A Organização Mundial de Saúde (OMS) publicou "A incidência de depressão no mundo é da ordem de aproximadamente 11%. No momento, existem cerca de 340 milhões de pacientes depressivos no mundo, e o número está aumentando. Foi descoberto na investigação que a depressão irá aumentar e chegar a ser a segunda doença mais comum no mundo daqui a vinte anos".

No momento, os principais produtos farmacêuticos antidepressivos são Prozac, Paxil e Zoloft, etc., que pertencem a inibidores seletivos de recaptação neuronal de serotonina (SSEI), inibidor de recaptação serotonina-noradrenalina (SNRI), e noradrenalina e inibidor de recaptação de dopamina (NDRI), inibindo a absorção de neurotransmissores, tais como 5- hidroxitripanina (5-HT), noradrenalina (NE) e dopamina (DA). 0 mecanismo pelo qual estes produtos farmacêuticos antidepressivos funcionam é o aumento do conteúdo do neurotransmissor humano 5-HT no sentido de reduzir e aliviar os sintomas da depressão.

No entanto, os Produtos farmacêuticos comercializados possuem diversos efeitos colaterais com diferentes severidades, tais como, aumento no índice de suicídios, dores de cabeça, vertigens, tonturas, insônia, hipersonia, zumbidos no ouvido, sede, anorexia, orexia, aumento no peso, aumento na pressão arterial, distúrbios estomacais, náuseas, vômitos, dispepsia, diarréia, constipação, dores nas pernas, rachaduras na pela, tremores, convulsões, hiperidrose, edemas, apetite sexual, e impotência, etc. No últimos anos, os produtos farmacêuticos contra depressão, tais como Prozac, etc., se tornaram um sério problema social. Em 2004, a Administração de Alimentos e Drogas (FDA) dos Estados Unidos da América, adicionalmente exigiram das empresas farmacêuticas que nitidamente indicassem os efeitos colaterais e precauções nas instruções dos mais importantes produtos farmacêuticos antidepressivos no mercado, e enfatizaram aos médicos e enfermeiros que tais produtos farmacêuticos podem aumentar as taxas de suicídio em crianças e adolescentes. Entre os 32 antidepressivos, o Paxil já foi considerado prejudicial em 1996, e foi retirado do mercado por diversas vezes até 2001. Em junho de 2004, a Advocacia Geral do Estado de Nova Iorque acusou a empresa GlaxoSmithKline da Grã Bretanha de ocultar enganosamente o relatório de pesquisas sobre a conexão entre o Paxil e um "aumento no risco de comportamento e tendências suicidas em adolescentes". Em face da atual situação, a procura por uma nova geração de produtos farmacêuticos com menos efeitos colaterais e maiores 5 qualidades depressivas pronunciadas/potentes, se tornou o centro das atenções de todo o mundo farmacêutico.

Nos últimos anos, cientistas em farmacologia fizeram novas descobertas nas pesquisas em mecanismos patogênicos de depressão, eles descobriram que além da inibição da recaptação de neurotransmissores tais como, 5-HT, NE e DA como estratégia para tratar a depressão, a regulagem do mecanismo pós-receptor também pode ser adotado no tratamento da depressão. Além disso, uma vez que o produto farmacêutico com mecanismo pós-receptor, Rolipram surgiu, o mecanismo pós-receptor se tornou o ponto de acesso de pesquisas no tratamento de depressão em farmacologia. 0 Rolipram é um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4) e foi indicado em experiências clínicas como possuindo óbvias funções antidepressivas; no entanto, uma vez que o Rolipram causa vômitos fortes, as pesquisas com Rolipram foram encerradas. A despeito desta contrariedade, o Rolipram levou a um pensamento novo sobre o "mecanismo pós-receptor para produtos farmacêuticos

antidepressivos".

É, portanto, intenção do requerente lidar prioritariamente com a situação acima encontrada.

RESUMO DA INVENÇÃO

No sentido de superar a insuficiência da atual tecnologia, o propósito da presente invenção é de prover um produto farmacêutico oral baseado em mecanismo multi-alvo pós- receptor ou um alimento saudável, conforme produzido a partir de matérias primas de ginsenosídeo Rgl e Rbl, glicirricina e jujuba cAMP, para o tratamento de depressão. Particularmente, novos esquemas técnicos que resultam em funções e componentes definitivos, óbvio efeito de cura e alta segurança no uso prolongado, mas sem efeitos colaterais, tais como vômitos fortes, etc., são providos.

0 esquema de solução do produto farmacêutico desta invenção é o resultado dos esforços despendidos pelo inventor de acordo com as teorias patológicas e farmacêuticas da rtfedicina moderna no tratamento da depressão. Particularmente, a presente invenção combina recentes progressos sobre produtos farmacêuticos antidepressivos e o mecanismo pós-receptor pelo meio de aproveitar o efeito estimulador do ginsenosídeo em adenilato ciclase (AC) e o efeito fortemente inibidor da glicirricina (e ácido glicirretínico) em fosfodiesterase cAMP. A função antidepressiva da presente invenção foi comprovada em muitas experiências com animais. Ginsenosideos e glicirricina (e ácido glicirretínico) , quando usados paralelamente agem de forma sinergética no aumento adicional do uso e da atividade de cAMP. A concentração e atividade de cAMP resultantes, podem (1) aumentar a síntese e a liberação de neurotransmissores, tais como, noradrenalina, etc., (2)aumentar a expressão do fator neurotrópico liberado pelo cérebro (BDNF), e (3) inibir a hiperatividade do eixo hipotalámico-hipofisario-adrenal e a secreção de

glicocorticóide, no sentido de alcançar a significativa função antidepressiva. Adicionalmente, a jujuba cAMP pode também aumentar o nível de cAMP em humanos, de tal forma a induzir à função antidepressiva. Um vestígio de jujuba cAMP (aproximadamente um em dez mil) é extraído e purificado com o extrato de jujuba possuindo 1% de jujuba cAMP, para proceder à função depressiva anti- experimental nos testes com animais. Os resultados mostram que o extrato de jujuba contendo 1% de jujuba cAMP possui funções significativas de depressão anti-experimental. No entanto, o extrato normal de jujuba (isto é, jujuba extraída na água por meio de aquecimento, mas aqui jujuba cAMP não é adicionalmente aumentada) , embora contendo um vestígio de jujuba cAMP, não possui óbvia função depressiva anti-experimental. No sentido de aumentar ainda mais o efeito antidepressivo da presente invenção na qual a jujuba cAMP, o ginsenosídeo e a glicirricina continuam emparelhados e agindo coletivamente. Ginsém, licorice e jujuba são produtos normalmente usados em produtos farmacêuticos e alimentos na medicina chinesa e têm sido usados em refeições alimentares dietéticas por milhares de anos. Na história de milhares de anos de uso medicinal e dietético, a segurança do gonsém, licorice e jujuba vista paralelamente e em conjunto foi devidamente comprovada. As pesquisas do inventor e os resultados experimentais mostram que se estes três produtos farmacêuticos forem apenas normalmente cozidos e extraídos individualmente, o extrato não possui o efeito antidepressivo tão forte, quando comparado com o extrato com o presente produto farmacêutico antidepressivo para o tratamento da depressão. Isto se deve ao fato de que na presente invenção a concentração de componentes eficazes (tais como ginsenosídeos Rgl e Rbl), e jujuba cAMP, etc.) do extrato são adicionalmente aumentados por meio de purificação (como por exemplo, cromatografia), e as matérias primas (tais como, < 6

glicirricina e ácido glicirretínico, são adicionados ao extrato para preparar o produto farmacêutico para o tratamento da depressão. Os experimentos com animais demonstraram que os produtos farmacêuticos, desta forma gerados, possuem função 5 antidepressiva significativamente superior em comparação com produtos farmacêuticos antidepressivos anteriores. Os detritos destes três produtos farmacêuticos, depois da extração, cromatografia e purificação também são coletados e examinados por meio de cromatografia líquida de alta performance (HPLC). 10 Embora os detritos contenham um resíduo de ginsenosídeos Rgl e Rbl, glicirricina e jujuba cAMP, os detritos não possuem função antidepressiva significativa quando testados em experiências com animais. É importante frisar que tomar ginsém, licorice e jujuba não gera efeitos colaterais, tais como vômitos graves, 15 etc. Desta forma,o inventor submete o produto farmacêutico oral ou alimento saudável fabricado com as matérias primas incluindo ginsenosídeos Rgl e Rbl, glicirricina e jujuba cAMP, com mecanismo multi-alvo e pós receptor, no tratamento da depressão. Particularmente, em aditamento à extração por 20 aquecimento no solvente (tal como, água e etanol, etc.), o extrato é adicionalmente purificado para aumentar as concentrações de matérias primas (ginsenosídeos Rgl e Rbl, e jujuba cAMP), e glicirricina são adicionados a elas. Um novo esquema técnico é preparado para ter funções e componentes

definidos, efeitos de cura claros, alta segurança para o uso prolongado, e sem induzir efeitos colaterais, tais como, vômitos graves, etc., para superar as insuficiências dos antidepressivos atualmente existentes. A comparação do alvo do produto farmacêutico antidepressivo e o mecanismo do composto farmacêutico da presente invenção e o Rolipram, segue abaixo:

Rolipram Composição farmacêutica da presente Nome da invenção droga

Produto farmacêutico Produto farmacêutico (composto

Tipo de (químico farmacêutico) farmacêutico) com mecanismo pós-

droga com mecanismo pós- receptor regulador antidepressivo receptor regulador antidepressivo

Alvo simples (CAPD) Multi-alvo (CAPD, CA e ATP, etc.)

Mecanismo alvo da droga

1. Acelerador de 1. Acelerador de tirosina tirosina hidroxilase hidroxilase cAMP-dependente para cAMP-dependente para aumentar a sintese de noradrenalina; aumentar a sintese de 2. Sinapsina fosforilante e aumento noradrenalina; da noradrenalina;

2. Sinapsina 3. inibição da fosfodiesterase, fosforilante e aumento diminuição da degradação cAMP, e da noradrenalina; e aumento do uso de cAMP para

3. inibição da desenvolver a função;

fosfodiesterase, 4. Acelerador de AC, aumentando a

diminuição da degradação concentração e a atividade de cAMP;

cAMP, e aumento do uso 5. Aumento da ATP para criar a I 8

de

cAMP para gerar sintese de cAMP;

10

Reação à dosagem

função decrescente. 6. Promoção de ácido propanóico pela

barreira de sangue no cérebro, promovendo a sintese de NE e DA, e regulando para baixo o eixo HPA; e

7. regulagem para cima da expressão BDNF e da neurotropina (NT-3) diretamente nas células do cérebro para uma reação anti-estresse.

Indução de efeitos Alta segurança e poucos efeitos colaterais como fortes colaterais para uso prolongado e vômitos, etc. prevenção e melhoria de distúrbios

nervosos retrocedentes e de envelhecimento.

As diferenças entre o produto farmacêutico deste invento e os produtos farmacêuticos antidepressivos com o mecanismo pós- receptor (Rolipram) são, que a reação antidepressiva é alcançada por um mecanismo multi-alvo e pós- receptor, e os efeitos colaterais induzidos pelo Rolipram (como fortes vômitos) são evitados.

A taxa de conversão de glicirricina em ácido glicirretínico no corpo humano é quase 100% e o ácido glicirretínico, possuindo mais alta lipossolubilidade que a glicirricina pode entrar no cérebro por meio da barreira de sangue no cérebro. Desta forma, a inibição de glicirricina em CAPD é processada pela transformação de glicirricina em ácido glicirretínico no corpo. Em concordância, a glicirricina ou o ácido glicirretínico podem ser a matéria prima para a fabricação do composto farmacêutico desta invenção.

De acordo com um aspecto da presente invenção, uma composição farmacêutica com um mecanismo multi-alvo pós- receptor para o tratamento da depressão é fornecido. A composição farmacêutica inclui: ginsenosídeos Rgl e Rbl, um ácido relacionado a glicirricina, sendo uma selecionado de um grupo consistindo de glicirricina, ácido glicirretínico, e uma combinação deles, e jujuba cAMP.

Normalmente, a composição farmacêutica inclui 2 ~

26 partes em peso de ginsenosídeos, 3-48 partes em peso de ácidos relacionados a glicirricina e 0,002 ~ 0,5 partes por peso, de jujuba cAMP.

Normalmente, a composição farmacêutica inclui 4 ~ 13 partes por peso de ginsenosídeos, 5 ~ 16 partes por peso de ácidos relacionados a glicirricina e 0,01 ~ 0,1 partes por peso de jujuba cAMP.

Normalmente, o ginsenosídeo é extraído do ginsém, o ácido relacionado à glicirricina é extraído do licorice e a jujuba cAMP é extraída da jujuba.

Normalmente, a jujuba é extraída para se obter um primeiro extrato contendo um concentrado de jujuba cAMP, o primeiro extrato é novamente extraído para a obtenção de um segundo extrato contendo um segundo concentrado de jujuba cAMP, o segundo concentrado de jujuba cAMP é mais forte que o primeiro concentrado de jujuba cAMP, e o segundo extrato é uma matéria prima na composição farmacêutica.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, uma composição farmacêutica multi-alvo pós-receptora para o tratamento da depressão é fornecida. A composição farmacêutica inclui: ginsenosídeos; e um ácido relacionado à glicirricina, sendo um selecionado de um grupo consistindo de glicirricina, ácido glicirretínico, e uma combinação deles.

Normalmente, os ginsenosídeos incluem Rgl e Rbl.

Normalmente, a composição farmacêutica inclui 2 -

26 partes em peso de ginsenosídeos e 3 ~ 48 partes por peso de ácidos relacionados à glicirricina.

Normalmente, a composição farmacêutica inclui 4 ~ 13 partes por peso de ginsenosídeos e 5 -16 partes por peso de ácidos relacionados à glicirricina.

Normalmente, o ginsenosídeo é purificado a partir do ginsém, e o ácido relacionado à glicirricina, é purificado a partir do licorice.

Normalmente, a composição farmacêutica inclui no mínimo um portador farmaceuticamente aceitável e um aditivo.

Normalmente, a composição farmacêutica possui uma forma de dosagem, sendo selecionada de um grupo consistindo de um comprimido, cápsula, pó, pílula, poeira, solução, micro-cápsula, suspensão, emulsão, partícula, pílula em forma de gota, ou cilindro.

Normalmente, a composição farmacêutica é fabricada com um dos alimentos saudáveis e como suplemento alimentar.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, um método de preparação de um componente farmacêutico com um mecanismo multi-alvo pós-receptor para o tratamento da depressão, é fornecido. A composição farmacêutica inclui jujuba cAMP como matéria prima. 0 método de preparo inclui passos de: (a) extração da jujuba para obtenção do primeiro extrato tendo um primeiro concentrado de jujuba cAMP; (b) purificação do primeiro extrato para obtenção de um segundo extrato tendo um segundo concentrado de jujuba cAMP, sendo que o segundo concentrado de jujuba cAMP é mais forte que o primeiro concentrado de jujuba cAMP.

Normalmente, o passo (b) é processado por cromatografia do primeiro extrato com uma resina macro-porosa ligada a um grupo de aldeido.

Normalmente, a resina macro-porosa é OU-2.

Normalmente, o primeiro extrato é adicionalmente cromatografado com uma resina macro-porosa ME-2 ligada a um grupo de aldeído.

Os produtos farmacêuticos de uso oral para o tratamento da depressão descritos na especificação e nas reivindicações da presente invenção, são o núcleo do conteúdo do propósito da presente invenção. Depois que a presente invenção for publicada, alguém experiente na arte poderá proceder ao aumento/decréscimo normal, ou substituir por outros componentes eficazes da medicina de ervas (tais como, onjisaponin, saikosaponin e coumarin, etc.) que possuam efeitos/funções idênticas aos produtos farmacêuticos acima citados de acordo com a teoria da medicina chinesa ou teorias relacionadas da moderna farmacologia. A substituição destes aumentos/decréscimos normais, a medicina de ervas tendo mecanismos similares, outro inibidor CAPD idêntico, iniciador AC, ou componentes eficazes correspondentes, pertencem às atividades técnicas normais de alguém habilitado na área. Portanto, as substituições se encontram dentro do escopo de proteção da presente invenção.

Os objetivos e vantagens da presente invenção acima citados, ficarão mais prontamente aparentes aos que tiverem habilidades normais na área, depois de revisarem as descrições detalhadas a seguir e os desenhos que acompanham, nas quais:

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS:

A Fig. 1 é um fluxograma mostrando um método de preparação de um composto farmacêutico de acordo com uma primeira incorporação apresentada para a presente invenção;

A fig. 2 é um fluxograma mostrando o método de preparação de um composto farmacêutico de acordo com uma segunda incorporação apresentada para a presente invenção;

A fig. 3 é um fluxograma mostrando um método de preparação de um composto farmacêutico de acordo com uma terceira incorporação apresentada para a presente invenção;

A fig. 4 é um fluxograma mostrando um método de preparação de um composto farmacêutico de acordo com uma quarta incorporação apresentada para a presente invenção;

A fig. 5 é um fluxograma mostrando um método de

preparação de um composto farmacêutico de acordo com uma quinta incorporação apresentada para a presente invenção;

A fig. 6 é um fluxograma mostrando um método de preparação de um composto farmacêutico de acordo com uma sexta

incorporação apresentada para a presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INCORPORAÇÃO APRESENTADA

A presente invenção será agora descrita de forma mais especifica com referencia às seguintes incorporações. É preciso notar que as descrições a seguir sobre incorporações apresentadas desta invenção, são aqui apresentadas somente com o propósito de ilustração e descrição; não existe intenção de serem exaustivas ou limitadas à forma precisa exposta.

No sentido de estar em conformidade com o propósito da presente invenção, os quadros técnicos da presente invenção são especialmente fornecidos conforme segue.

Um composto farmacêutico com mecanismo multi-alvo

e pós-receptor para o tratamento da depressão é divulgado na presente invenção e o composto farmacêutico é fabricado incluindo as matérias primas de ginsenosídeos Rgl e Rbl, e glicirricina (ou ácido glicirretínico).

EXEMPLO 1:

O composto farmacêutico com mecanismo multi-alvo

e pós-receptor da presente invenção para o tratamento da depressão é fabricando incluindo as matérias primas de ginsenosídeos Rgl e Rbl, a glicirricina (ou ácido glicirretínico).

EXEMPLO 2:

O composto farmacêutico da presente invenção é

fabricado a partir dos materiais contendo um total de 2 ~ 26 partes por peso de ginsenosídeos Rgl e Rbl, e 3 ~ 48 partes por peso de glicirricina (ou ácido glicirretínico) .

EXEMPLO 3:

O composto farmacêutico da presente invenção é

fabricado com a inclusão de matérias primas incluindo um total de

4 ~ 13 partes por peso de ginsenosídeos Rgl e Rbl, e 5 ~ 16 partes por peso de glicirricina (ou ácido glicirretínico) . EXEMPLO 4: O composto farmacêutico com mecanismo multi-alvo e pós- receptor para o tratamento da depressão da presente invenção é fabricado incluindo as matérias primas de ginsenosídeos Rgl e Rbl, glicirricina (ou ácido glicirretínico), e jujuba cAMP.

EXEMPLO 5:

0 composto farmacêutico da presente invenção é fabricado incluindo as matérias primas incluindo um total de 2 -

26 partes por peso de ginsenosídeos Rgl e Rbl, 3-48 partes por peso de glicirricina (ou ácido glicirretínico) e 0,002 - 0,5 partes por peso de jujuba cAMP.

EXEMPLO 6:

O composto farmacêutico da presente invenção é fabricado incluindo as matérias primas possuindo um total de 4 - 13 partes por peso de ginsenosídeos Rgl e Rbl, 5-16 partes por peso de glicirricina (ou ácido glicirretínico) e 0,01 - 0,1 partes por peso de jujuba cAMP.

EXEMPLO 7:

O composto farmacêutico da presente invenção pode incluir os portadores farmacológicos aceitáveis ou aditivos. O composto farmacêutico pode ser fabricado na forma de dosagem, e a forma de dosagem ser selecionada a partir de uma forma de dosagem em comprimido, cápsula, pó, pílula, poeira, solução, micro- cápsula, suspensão, emulsão, partícula, pílula em gotas, cilindro e uma forma de dosagem farmacêutica farmacologicamente oral.

EXEMPLO 8:

O composto farmacêutico da presente invenção pode ser fabricado como produto farmacêutico, alimento saudável e suplemento nutriente para o tratamento da depressão. No sentido de realizar o propósito da presente invenção, os métodos de preparo do composto farmacêutico são descritos conforme segue.

MÉTODO 1:

0 composto farmacêutico com mecanismo multi-alvo e pós-receptor da presente invenção é fabricado a partir de um extrato contendo ginsenosídeos Rgl e Rbl extraídos do ginsém, e outro extrato contando glicirricina extraída da licorice como matérias primas. Adicionalmente, os compostos farmacêuticos anteriormente citados, são fabricados usando diretamente matérias primas possuindo ginsenosídeos Rgl e Rbl, e glicirricina (ou ácido glicirretínico).

MÉTODO 2:

0 composto farmacêutico da presente invenção é fabricado a partir de matérias primas possuindo um total de 2 ~ 26 partes por peso de ginsenosídeos Rgl e Rbl, e 3 ~ 48 partes por peso de glicirricina (ou ácido glicirretínico).

MÉTODO 3:

0 composto farmacêutico da presente invenção é fabricado incluindo as matérias primas possuindo um total de 4 ~ 13 partes por peso de ginsenosídeos Rgl e Rbl, e 5 ~ 16 partes por peso de glicirricina (ou ácido glicirretínico).

MÉTODO 4:

0 composto farmacêutico com mecanismo multi-alvo e pós-receptor da presente invenção para o tratamento da depressão é fabricado usando ginsenosídeos Rgl e Rbl extraídos do ginsém, outro extrato possuindo glicirricina do licorice, e o outro extrato possuindo jujuba cAMP extraída da jujuba, como matérias primas. Adicionalmente, os compostos farmacêuticos anteriormente citados são fabricados diretamente usando as matérias primas preparadas, contendo ginsenosídeos Rgl e Rbl, glicirricina (ou ácido glicirretínico) e jujuba cAMP.

0 composto farmacêutico da presente invenção é fabricado a partir das matérias primas possuindo um total de 2 ~

26 partes por peso de ginsenosídeos rgl e Rbl, 3 ~ 48 partes por peso de glicirricina (ou ácido glicirretínico) e 0,002 ~ 0,5 partes por peso de jujuba cAMP.

MÉTODO 6:

O composto farmacêutico da presente invenção é fabricado a partir das matérias primas possuindo um total de 4 ~ 13 partes por peso de ginsenosídeos Rgl e Rbl, 5 ~ 16 partes por peso de glicirricina (ou ácido glicirretínico) e 0,01 ~ 0,1 partes por peso de jujuba cAMP.

MÉTODO 7:

O composto farmacêutico da presente invenção pode incluir os portadores farmacologicamente aceitáveis ou aditivos. O composto farmacêutico pode ser fabricado como uma forma de dosagem, e a forma de dosagem é escolhida entre um comprimido, cápsula, pó, pílula, poeira, solução, micro-cápsula, suspensão, emulsão, partícula, pílula em gotas, cilindro e uma forma de dosagem farmacêutica farmacologicamente oral.

MÉTODO 8:

O composto farmacêutico da presente invenção pode ser fabricado a partir das matérias primas descritas na presente invenção de acordo com as Boas Práticas de Fabricação (GMP) sobre alimentos saudáveis. A INCORPORAÇÃO APRESENTADA A presente invenção é ainda ilustrada conforme segue, pela combinação de figuras e as incorporações apresentadas.

INCORPORAÇÃO 1:

Veja fig. 1, que é um fluxograma mostrando o método de preparação de um composto farmacêutico de acordo com a primeira incorporação apresentada da presente invenção. Na fig. 1, após 20 kg de ginsém (passo 101) serem partidos, o ginsém partido é aquecido para ser extraído a 70% de concentração da solução de etanol. O ginsém extraído é separado por coluna cromatográf ica, purificado e seco, e 0,8 kg do ginsém extraído possuindo 120 g de ginsenosídeos Rgl e Rbl são obtidos (passo 102). Então, depois que 10 kg de licorice (passo 103) são partidos, o licorice partido é molhado a temperatura ambiente por 12 horas. 0 licorice saturado é extraído por decocção e sedimentação de álcool, concentrado e seco, e 2 kg do extrato de licorice com 200 g de glicirricina é obtido (passo 104). Após isso, 150 g do extrato de ginsém obtido e 200 g do extrato de licorice obtido são pulverizados e misturados, e 350 g do composto farmacêutico (contendo 22,5 g de ginsenosídeos Rgl e Rbl, e 20 g de glicirricina) do exemplo 1 da presente invenção, são obtidos (passo 105) .

INCORPORAÇÃO 2:

Veja fig. 2 que é o fluxograma mostrando um método de preparação de um composto farmacêutico de acordo com uma segunda incorporação apresentada da presente invenção. Na fig. 2 depois que o preparado de 3,96 g de glicirricina com 96% de pureza (passo 202) e 200g do extrato de ginsém obtido na incorporação 1 (passo 201), são pulverizados e misturados, 203,96 g do composto farmacêutico contendo 30 g de ginsenosídeo Rgl e Rbl, e 3,8 g de glicirricina do exemplo 2 da presente invenção, são obtidos (passo 203) .

INCORPORAÇÃO 3:

Veja fig. 3 que é o fluxograma mostrando um método de preparo de um composto farmacêutico de acordo com uma terceira incorporação apresentada da presente invenção. Na fig. 3, depois que 3,4 g dos ginsenosídeos Rgl e Rbl preparados, tendo 90% de pureza (passo 301), 7,8 g de ginsenosídeos Rgl e Rbl com 90% de pureza (passo 302) e 36,8 g de glicirricina com 90% de pureza (passo 303) são pulverizados e misturados, 48 g do composto farmacêutico (contendo 10 g de ginsenosídeos Rgl e Rbl, e 35 g de glicirricina) do exemplo 3 da presente invenção, são obtidos (passo 304) .

INCORPORAÇÃO 4:

veja fig. 4 que é o fluxograma mostrando um método de preparo de um composto farmacêutico de acordo com uma quarta incorporação apresentada da presente invenção. Na fig. 4, kg de jujuba (passo 401) são partidos e molhados em água à temperatura ambiente. Então, a sedimentação para obter o extrato de jujuba, é adicionalmente absorvida e separada seqüencialmente pelas resinas macro-porosas OU-2 e ME-2 e seca. Trinta (30) g de extrato de jujuba contendo 0,3 g de jujuba cAMP é obtido para servir como matéria prima para o preparo do produto farmacêutico da presente invenção (passo 402) .

Posteriormente, depois que 150 g do extrato de ginsém e 200 g do extrato de licorice obtidos na incorporação 1, são pulverizados e misturados com 3 g do extrato de jujuba anteriormente citado, 353 g do composto farmacêutico- (contendo

22,5 g de ginsenosídeos Rgl e Rbl, 20 g de glicirricina e 0,03 g de jujuba cAMP) do exemplo da presente invenção, são obtidos (passo 403) .

INCORPORAÇÃO 5:

Veja fig. 5 que é o fluxograma mostrando um método de preparo de um composto farmacêutico de acordo com uma quinta incorporação apresentada da presente invenção. Na fig. 5, depois que 150 g do extrato de ginsém (passo 501) e 200 g do extrato de licorice (passo 502) obtidos na incorporação 1 respectivamente, são pulverizados e misturados com 0,5 g do extrato de jujuba obtido na incorporação 4 (passo 503), 350,5 g do composto farmacêutico (contendo 22,5 g de ginsenosídeos Rgl e Rbl, g de glicirricina e 0,005 g de jujuba cAMP) do exemplo 5 da presente invenção, são obtidos (passo 504) .

INCORPORAÇÃO 6:

Veja fig. 6 que é o fluxograma mostrando um método de preparo de um composto farmacêutico de acordo com a sexta incorporação apresentada da presente invenção. Na fig. 6, depois que 6.8 g do preparado de ginsenosídeos Rgl com 90% de pureza (passo 601), 15,6 g do preparado de ginsenosídeos Rbl com 90% de pureza (passo 602), 26 g de glicirricina com 96% de pureza (passo 603) e 10 g do extrato de jujuba obtido na incorporação 4 (passo 604), são pulverizados e misturados 58,4 g do composto farmacêutico (contendo 20 g de ginsenosídeos Rgl e Rbl, 25 g de glicirricina e 0,1 g de jujuba cAMP) do exemplo 6 da presente invenção, são obtidos (passo 605). EXPERIMENTO I: A INFLUÊNCIA DA INCORPORAÇÃO I NO EXPERIMENTO DE SUSPENSÃO DE CAMUNDONGOS PELA CAULDA.

1.1 Animais experimentais. Ratos ICR, masculinos, 22,0+2 de peso corpóreo, secundário, são providos pelo Departamento Experimental de Ciência Animal da Universidade de Medicina da Capital, Beijing.

1.2 Produtos farmacêuticos do experimento: Os produtos farmacêuticos da Incorporação 1 são fornecidos pela Beijing Wonner Biotech, Ltd. Co., e Paroxetine (Paxil) é o produto da Zhong Mei Tianjin Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.

1.3 Equipamento usado para o experimento:

Cronômetro.

1.4 Dosagens: I. Alta dose da Incorporação 1 (80 mg/kg/d); 2. Dosagem média da Incorporação 1 (40mg/kg/d); e 3. Baixa dose da Incorporação 1 (20 mg/kg/d).

1.5 Método experimental e resultados:

1.5.1 Divisão em grupos e administração da droga: Os ratos são agrupados aleatoriamente, e 10 ratos são colocados em cada grupo. I. Alta dose da Incorporação 1 (80 mg/kg, por via oral (P.O.), administrada por 7 dias); 2. Dose média da Incorporação 1 (40mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 3. Dosagem baixa da Incorporação 1 (20 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 4. Paroxetine (3 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias) e 5. Soro fisiológico (P.O.) . Depois de 1 hora após a última administração da droga, o experimento de suspensão de camundongos pela cauda é processado.

1.5.2 Método experimental: A cauda do rato é (1 cm antes do final da cauda) é preso à tira de madeira acima da plataforma por 5 cm e ele é pendurado por 6 minutos. O tempo de imobilidade do rato nos 5 minutos é registrado.

1.5.3 Cálculo estatístico: Os dados experimentais são representados como X + SD, e o resultado do experimento é

calculado como análise da variação (ANOVA) por software estatístico SPSS 11.5.

1.5.4 Resultado experimental: Veja tabela 1. Tabela I. A influência da Incorporação 1 sobre o

tempo de imobilidade do rato

Grupo Número de Tempo de animais imobilidade (s) Soro fisiológico 10 113,22±21,18 (controle) Paroxetine 10 75,33+22,91* Dosagem alta da 10 54,67±26,38* Incorporação 1 Dosagem média da 10 72,68+27,06* Incorporação 1 Dosagem baixa da 10 95,26±49,91 Incorporação 1 Em comparação com o grupo de controle: *P < 0,05,

e **P < 0,01.

Conclusão: de acordo com o experimento acima, pode ser relatado que as dosagens alta e média da Incorporação 1 da presente invenção e Paroxetine, diminuem o tempo de imobilidade depois que a cauda do rato é voltada para cima, muito diferente em comparação com o grupo do soro fisiológico (controle) . Desta forma, a Incorporação 1 da presente invenção possuindo função depressiva antes do experimento, pode ser extrapolada.

EXPERIMENTO 2: A INFLUÊNCIA DA INCORPORAÇÃO I NO EXPERIMENTO COM A QUEDA DE TEMPERATURA DO CORPO DO RATO COM INDUÇÃO DE RESEPTINE

2.1 Animais experimentais: ratos ICR, masculinos, 22,0±2 g de peso corpóreo, secundário, providos pelo Departamento de Ciência Animal da Universidade de Medicina da Capital, Beijing.

2.2 Produtos farmacêuticos do experimento: Os produtos farmacêuticos da Incorporação 1 são fornecidos pela Beijing Wonner Biotech. Ltd. Co., e Paroxetine (Paxil) é o produto da Zhong Mei Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd., e Resetpine é o produto da Guangdong Bangmin Pharmaceuticals Co., Ltd.

2.3 Equipamentos experimentais: Termômetro eletrônico (modelo: GM222) e cronômetro.

2.4 Dosagens: I. Alta dosagem da Incorporação 1 (80 mg/kg/d); 2. Média dosagem da Incorporação 1 (40 mg/kg/d); 3. Baixa dosagem da Incorporação 1 (20 mg/kg/d)

2.5 Método experimental e resultados:

2.5.1 Divisão em grupos e administração da droga: Os ratos são agrupados aleatoriamente, e 10 ratos são colocados em cada grupo. I. Uma alta dosagem da Incorporação 1 (80 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 2. Uma dosagem média da Incorporação 1 (40 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 3. Uma dosagem baixa da Incorporação 1 (20 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 4. Paroxetine (3 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 5. Soro fisiológico (P.O.).

2.5.2 Método experimental: Uma hora após a última administração da droga no oitavo dia, a temperatura anal do rato é determinada. Então, 2 mg de Reseptine por quilo de peso corpóreo é administrado por meio de injeção intraperitoneal. 4 horas após a injeção de Reseptine, a temperatura anal do rato é determinada 5 mais uma vez. A profundidade e o tempo de inserção do termômetro no anus do rato são idênticos em cada medição de temperatura.

2.5.3 Cálculos estatísticos: Os dados experimentais são representados como X±SD, e o resultado experimental é calculado como ANOVA por software estatístico SPSS

11.5.

2.5.4 Resultados experimentais: Veja tabela 2.

Tabela 2. Influência da Incorporação 1 na queda

da temperatura corpórea do rato induzida por Reseptine

Grupo Número de animais Tempo de imobilidade (s) Soro fisiológico 10 3,65±0,77 (controle) Paroxetine 10 2,38±0,69* Dosagem alta da 10 2,05±1,03* Incorporação 1 Dosagem média da 10 2,35±0,69* Incorporação 1 Dosagem baixa da 10 95,26±49,91 Incorporação 1 Em comparação com o grupo de controle: *P < 0,05,

e * * P <0,01

Conclusão: De acordo com o experimento acima, pode-se dizer que as altas, médias e baixas dosagens da Incorporação 1 da presente invenção e Paroxetine, abaixam a temperatura corpórea reduzida induzida por Reseptine; isto significa que as funções depressivas deste produto farmacêutico anteriores ao experimento podem estar relacionadas a seus efeitos no conteúdo de neurotransmissores monoamina. Desta forma, a Incorporação 1 da presente invenção possuindo função depressiva anterior ao experimento, pode ser extrapolada.

EXPERIMENTO 3: INFLUÊNCIA DA INCORPORAÇÃO 2 NO EXPERIMENTO DE SUSPENSÃO DE CAMUNDONGOS PELA CAUDA.

3.1 Animais experimentais: ratos ICR, masculinos, 22,0±2 g de peso corpóreo, secundário, providos pelo Departamento de Ciência Animal da Universidade de Medicina da Capital, Beijing.

3.2 Produtos farmacêuticos do experimento: Os produtos farmacêuticos da Incorporação 2 são fornecidos pela Beijing Wonner Biotech. Ltd. Co., e Paroxetine (Paxil) é o produto da Zhong Mei Smith Kline pharmaceuticals Co. Ltd.

3.3 Equipamentos experimentais: Cronômetro.

3.4 Dosagens: I. Alta dosagem da Incorporação 2 (80 mg/kg/d); 2. Média dosagem da Incorporação 2 (40 mg/kg/d); 3. Baixa dosagem da Incorporação 2 (20 mg/kg/d)

3.5 Método experimental e resultados:

3.5.1 Divisão em grupos e administração da droga: Os ratos são agrupados aleatoriamente, e 10 ratos são colocados em cada grupo. I. Uma alta dosagem da Incorporação 2 (80 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 2. Uma dosagem média da Incorporação 2 (40 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 3. Uma dosagem baixa da Incorporação 2 (20 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 4. Paroxetine (3 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 5. Soro fisiológico (P.O.). Após 1 hora da última administração, o experimento de suspensão de camundongos pela cauda é continuado.

3.5.2 Método experimental: A cauda do rato (1 cm antes do final da cauda) é presa na ripa de madeira acima da

plataforma por 5 cm e erguida por 6 minutos. 0 tempo de imobilidade do rato durante os últimos 5 minutos, é gravado.

3.5.3 Cálculos estatísticos: Os dados experimentais são representados como X±SD, e o resultado

experimental é calculado como ANOVA por software estatístico SPSS

11.5.

3.5.4 Resultados experimentais: Veja tabela 3. Tabela 3. Influência da Incorporação 2 no tempo

de imobilidade do rato

Grupo Número de Tempo de animais imobilidade (s) Soro fisiológico 10 113,22±21,18 (controle) Paroxetine 10 75,33±22,91* Dosagem alta da 10 93,27±36,42 Incorporação 2 Dosagem média da 10 76,21±28,36* Incorporação 2 Dosagem baixa da 10 107,79±32,56 Incorporação 2 Em comparação com o grupo de controle: *P < 0,05,

e **P <0,01 Conclusão: De acordo com o experimento acima, pode-se dizer que a dosagem média da Incorporação 2 da presente invenção e Paroxetine, diminuem o tempo de imobilidade depois que a cauda do rato é levantado, significantemente diferente em comparação com o grupo do soro fisiológico (controle) . Desta forma, a Incorporação 2 da presente invenção possuindo função depressiva antes do experimento, pode ser extrapolada.

EXPERIMENTO 4: INFLUÊNCIA DA CONFIGURAÇÃO 2 NO EXPERIMENTO DE REDUÇÃO DA TEMPERATURA CORPORAL DE CAMUNDONGOS INDUZIDA PELA RESERPINA

4.1 Animais experimentais: São fornecidos· camundongos ICR, machos, 22,0±2 g de peso corporal, secundários, pelo Departamento de Ciências de Animais Experimentais da Capital Medicai University, Beijing.

4.2 Produtos farmacêuticos experimentais: 0 produto farmacêutico da Configuração 2 é fornecido pela Beijing Wonner Biotech. Ltd. Co., e a Paroxetina (Paxil) é um produto da Zhong Mei Tianjin Smith Kline Pharmaceuticals Co. Ltd., e a Reserpina é um produto da Guangdong BangMin Pharmaceutical Co., Ltd.

4.3 Equipamentos experimentais: Termômetro eletrônico (Modelo: GM222) e cronômetro.

4.4 Projetos de doses: I. Alta dose da Configuração 2 (80 mg/kg/d); 2. dose média da Configuração 2 (40 mg/kg/d); e 3. baixa dose da Configuração 2 (20 mg/kg/d).

4.5 Método experimental e resultado:

4.5.1 Divisão de grupos e administração do medicamento: Os camundongos são agrupados de forma randômica e 10 camundongos estão presentes em cada grupo. I. Alta dose da Configuração 2 (80 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 2. dose média da Configuração 2 (40 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias);

3. baixa dose da Configuração 2 (20 mg/kg, P.O., administrada por

7 dias); 4. Paroxetina (3 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); e 5. solução fisiológica salina (P.O.).

4.5.2 Método experimental: Após 1 hora a partir da última administração do medicamento no oitavo dia, foi determinada a temperatura anal do camundongo. Depois, foram

administradas 2 mg de Reserpina por quilograma de peso corporal por injeção intraperitoneal. Após 4 horas injetando Reserpina, foi determinada novamente a temperatura anal do camundongo. A profundidade e o tempo de injeção do termômetro no ânus do camundongo foram idênticos em todas as medições de temperaturas.

4.5.3 Cálculo estatístico: Os dados experimentais

são representados como X±SDr e o resultado experimental é calculado por ANOVA com o software estatístico SPSS 11.5.

4.5.4 Resultado experimental: Favor consultar a

Tabela 4.

Tabela 4. A influência da Configuração 2 na

redução da temperatura corporal do camundongo induzida pela Reserpina

Grupo

Número do Temperatura reduzida

animal (cC)

3,65±0,77

Solução fisiológica salina (controle)

Paroxetina 10 2,38±0,69** Alta dose da Configuração 2 10 Dose média da Configuração 2 10

Baixa dose da Configuração 2 10

2,93±0,74* 2,31±0,82** 3,21±0,71

Em comparação com o grupo de controle: *P < 0,05,

e **P < 0,01.

Conclusão: De acordo com o experimento acima, pode ser determinado que a dose média da Configuração 2 da presente invenção e da Paroxetina todas abaixam a temperatura corporal reduzida induzida pela Reserpina; significa que as funções anti-experimentais da depressão dos produtos farmacêuticos podem estar relacionadas com seus efeitos no teor do neurotransmissor monoamina. Portanto, a Configuração 2 da presente invenção com função anti-experimental da depressão pode ser extrapolada.

EXPERIMENTO 5: A INFLUÊNCIA DA CONFIGURAÇÃO 3 NO EXPERIMENTO DE SUSPENSÃO DE CAMUNDONGOS PELA CAUDA.

5.1 Animais experimentais: São fornecidos camundongos ICR, machos, 22,0±2 g de peso corporal, secundários, pelo Departamento de Ciências de Animais Experimentais da Capital Medicai University, Beijing.5.2 Produtos farmacêuticos

experimentais: O produto farmacêutico da Configuração 3 é fornecido pela Beijing Wonner Biotech. Ltd. Co., e a Paroxetina (Paxil) é um produto da Zhong Mei Tianjin Smith Kline Pharmaceuticals Co. Ltd.5.3 Equipamentos experimentais: Cronômetro.

5.4 Projetos de doses: I. Alta dose da Configuração 3 (80 mg/kg/d); 2. Dose média da Configuração 3 (40 mg/kg/d); e 3. Baixa dose da Configuração 3 (20 mg/kg/d). 5.5 Método experimental e resultado:

5.5.1 Divisão de grupos e administração do medicamento: Os camundongos são agrupados de forma randômica e 10 camundongos estão presentes em cada grupo. I. Alta dose da Configuração 3 (80 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 2. dose média da Configuração 3 (40 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias);

3. baixa dose da Configuração 3 (20 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 4. Paroxetina (3 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); e

5. solução fisiológica salina (P.O.) . Após 1 hora a partir da última administração do medicamento, pode continuar o experimento de suspensão de camundongos pela cauda.

5.5.2 Método experimental: A cauda do camundongo (1 cm até a extremidade da cauda) é colada com fita na ripa de madeira acima da plataforma por 5 cm e mantida por 6 minutos. É registrado o tempo sem movimentação do camundongo nos últimos 5 minutos.5.5.3 Cálculo estatístico: Os dados experimentais são representados como X±SD, e o resultado experimental é calculado por ANOVA com o software estatístico SPSS 11.5.5.5.4 Resultado experimental: Favor consultar a Tabela 5.

Tabela 5. A influência da Configuração 3 no tempo de não movimentação do camundongo

Grupo Número do Tempo(s) de não animal movimentação Solução fisiológica salina 10 113,22+21,18 (controle) Paroxetina 10 75,33±22,91* Alta dose da Configuração 3 10 Dose média da Configuração 3 10

Baixa dose da Configuração 3 10

70,37±28,14* 7 6,2 6+23,81* 90,40±31,32

Em comparação com o grupo de controle: *P < 0,05, e **P < 0,01.Conclusão: De acordo com o experimento acima, pode ser determinado que as doses alta e média da Configuração 3 da presente invenção e da Paroxetina podem todas reduzir o tempo de não movimentação após a cauda do camundongo ter sido pendurada, significativamente diferente do grupo fisiológico (controle). Portanto, pode ser extrapolada a Configuração 3 da presente invenção com função anti-experimental da depressão.

EXPERIMENTO 6: A INFLUÊNCIA DA CONFIGURAÇÃO 3 NO EXPERIMENTO DE REDUÇÃO DA TEMPERATURA CORPORAL DE CAMUNDONGOS INDUZIDA PELA RESERPINA

6.1 Animais experimentais: São fornecidos camundongos ICR, machos, 22,0±2 g de peso corporal, secundários, pelo Departamento de Ciências de Animais Experimentais da Capital Medicai University, Beijing.

6.2 Produtos farmacêuticos experimentais: O produto farmacêutico da Configuração 3 é fornecido pela Beijing Wonner Biotech. Ltd. Co., Paroxetina (Paxil) é um produto da Zhong Mei Tianjin Smith Kline Pharmaceuticals Co. Ltd., e a Reserpina é um produto da Guangdong BangMin Pharmaceutical Co., Ltd.6.3 Equipamentos experimentais: Termômetro eletrônico (Modelo: GM222) e cronômetro.

6.4 Projetos de doses: I. Alta dose da Configuração 3 (80 mg/kg/d); 2. dose média da Configuração 3 (40 mg/kg/d); e 3. baixa dose da Configuração 3 (20 mg/kg/d). 6.5 Método experimental e resultado:

6.5.1 Divisão de grupos e administração do medicamento: Os camundongos são agrupados de forma randômica e 10 camundongos estão presentes em cada grupo. I. Alta dose da Configuração 3 (80 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 2. dose média da Configuração 3 (40 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 3. baixa dose da Configuração 3 (20 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 4. Paroxetina (3 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); e 5. solução fisiológica salina (P.O.).

6.5.2 Método experimental: Após 1 hora a partir da última administração do medicamento no oitavo dia, foi determinada a temperatura anal do camundongo. Depois, foram administradas 2 mg de Reserpina por quilograma de peso corporal por injeção intraperitoneal. Depois de 4 horas de injeção de Reserpina, foi determinada a temperatura anal do camundongo novamente. A profundidade e o tempo de injeção do termômetro no ânus do camundongo foram idênticos em todas as medições de temperaturas.

6.5.3 Cálculo estatístico: Os dados experimentais são representados como X±SDr e o resultado experimental é calculado por ANOVA com o software estatístico SPSS 11.5.

6.5.4 Resultado experimental: Favor consultar a

Tabela 6.

Tabela 6. A influência da Configuração 3 na temperatura corporal reduzida do camundongo induzida pela Reserpina Grupo Número do Temperatura animal reduzida (0C) Solução fisiológica salina 10 3,65±0,77 (controle) Paroxetina 10 2,38±0,69** Alta dose da Configuração 3 10 2,18±0,92** Dose média da Configuração 3 10 2,36+0,83** Baixa dose da Configuração 3 10 2,97±0,67* Em comparação com o grupo de controle: *P < 0,05,

e **P < 0,01.

Conclusão: De acordo com o experimento acima, pode ser determinado que as doses alta, média e baixa da 5 Configuração 3 da presente invenção e de Paroxetina podem todas abaixar a temperatura corporal reduzida induzida pela Reserpina, e significa que as funções anti-experimentais de depressão dos produtos farmacêuticos podem estar relacionadas com seus efeitos no teor do neurotransmissor monoamina. Portanto, pode ser 10 extrapolada a Configuração 3 da presente invenção com função anti- experimental da depressão.

EXPERIMENTO 7: A INFLUÊNCIA DA CONFIGURAÇÃO 4 NO EXPERIMENTO DE LESÃO DO BULBO OLFATIVO DO CAMUNDONGO

7.1 Animais experimentais:

Modelo de lesão do bulbo olfativo: Ratos Wistar

machos e saudáveis, secundários, com 330±20 g de peso corporal, foram adquiridos da Beijing Vital River Experimental Animal Technology Ltd. Co. (Número do certificado de qualidade: SCXK (JING) 2002-2003). 7.2 Reagentes e produtos farmacêuticos: 0 produto farmacêutico da Configuração 4 é fornecido pela Beijing Wonner Biotech Ltd. Co. (Lote: 060313), e a Paroxetina é um produto da Zhong Mei Tianjin Smith Kline Pharmaceuticals Co. Ltd. (Lote: 04050011). Os produtos farmacêuticos acima são preparados com 0,5% de carboximetilcelulose sódica (CMC-Na) para alimentação no estômago. A Benzilpenicilina sódica para injeções é um produto da North China Pharmaceutical Huasheng Co. Ltd. (Lote: S0511204), e os padrões de norepinefrina (NE) e de 5-hidrotriptamina (5-HT) são produtos da Sigma Co.. Os demais reagentes são todos comercializados.

7.3 Equipamentos: Caixa de atividade de campo aberta de fabricação própria, caixa de passagem (step through box) , instrumento estereotáxico para ratos, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) , e aritmômetro de imunidade com 10 tubos para radiação γ (Modo: DFM-96).

7.4 Métodos experimentais:

7.4.1 Divisão de grupos e administração do medicamento: Os ratos são agrupados de forma randômica em 6 grupos. I. Grupo de falsa terapia; 2. grupo modelo (controle); 3. alta dose da Configuração 4 (60 mg/kg/d); 4. dose média da Configuração 4 (30 mg/kg/d); 5. baixa dose da Configuração 4 (15 mg/kg/d); e 6. Paroxetina (2 mg/kg/d). Os medicamentos de teste e os medicamentos positivos são preparados com 0,5% de CMC-Na para alimentação no estomago uma vez por dia.

7.4.2 Método de preparação do Modelo: 0 rato é anestesiado com hidrato de cloral. Após a anestesia, a linha mediana da fontanela do rato é escavada de 1 cm antes da fontanela anterior até 1 cm atrás da fontanela anterior, sendo expostos os ossos do crânio. São abertas janelas cranianas com 2 mm de diâmetro de 8 mm antes da fontanela anterior e de 2 mm dos dois lados da linha mediana. 0 ferro de solda elétrica de fabricação especial é perpendicularmente inserido no crânio por 2 segundos, sendo destruído o bulbo olfativo. A esponja hemostática é preenchida nas janelas do crânio e a pele é costurada. Após a terapia, 40.000 unidades de Benzilpenicilina sódica por quilograma de peso corporal são administradas por injeção intraperitoneal a cada quatro dias, e o produto farmacêutico testado é tomado continuamente por 24 dias.

7.5 índices de observação:

7.5.1 Experimento de atividade em campo aberto : A caixa de atividade em campo aberto (1 m x Imx 0.4 m) é construída com madeira compensada azul clara e o quadro em liga de alumínio. 0 fundo da caixa é separado em 25 grelhas (20 cm x 20 cm para cada grelha), a circunferência são as grades periféricas (16 grades), e as demais são as grades centrais (9 grades) . O rato é colocado no centro das grades centrais, sendo calculados/observados o número de grades cruzadas do rato (o número de cruzamento na grade vizinha maior que 3 garras) e o número de posicionamento do rato (dois membros dianteiros deixando o solo por mais de 1 cm) em 3 minutos.

7.5.2 Experimento de negação passiva (Teste de passagem): A caixa de passagem é configurada pela câmara clara e pela câmara escura, sendo um canal ligado entre a câmara clara e a câmara escura para a entrada e saída do camundongo. A malha da câmara escura está ligada a um equipamento de choques elétricos, 10

15

sendo colocada no intermédio uma placa móvel. Se o rato entrar na câmara escura, receberá um choque elétrico. Durante o treinamento, o rato é colocado na câmara clara e de volta no buraco para adaptação de 5 minutos. Então a placa é removida e o rato é observado por outros 5 minutos. É registrado o tempo em que o rato entra pela primeira vez (período latente do choque elétrico), e seu tempo é o registro de aprendizagem. Após 24 horas, é repetido o teste. A placa é removida e a câmara escura é eletrificada por 5 minutos, de forma a observar o tempo que o rato entra na câmara escura pela primeira vez. Este é seu registro de memória.

7.6 Cálculo estatístico: Os dados experimentais são representados como X±SD, e o resultado experimental é calculado por ANOVA com o software estatístico SPSS 11.5.

7.7 Resultados experimentais:

7.7.1 Resultado do experimento de atividade em campo aberto: Favor consultar a Tabela 7.

Tabela 7. Resultado do experimento de atividade em campo aberto do modelo de lesão do bulbo olfativo do rato

Grupo Número Movimento Movimento do horizontal vertical animal (número de (número de cruzamento de posicionamento) grades) Alta dose da 11 49,18±27,68** 10,91±6,91** Configuração 4 Dose média da 11 54,55±23,01 13,45±5,72* Configuração 4 Baixa dose da 11 61,82±21,43 15,18+4,47 Configuração 4 Paroxetina 11 55,36+25,96* 14,3 6±5,55 Grupo modelo 11 79,55±24,33 19,09±8,53 Grupo de falsa terapia 11 45,36±26,84** 10,45+6,19** Em comparação com o grupo de controle: *P < 0,05, e **P < 0,01. 7.7.2 Resultado do teste de passagem: Favor consultar a Tabela 8. Tabela 8. Resultado do teste de passagem do modelo de lesão do bulbo olfativo do rato. Grupo Número Periodo latente Período latente do do 1° dia(s) do 2 ° dia (s) animal Alta dose da 11 187,00±87,59* 289,82±28,59* Configuração 4 Dose média da 11 191,71±72,95* 288,82+37,09* Configuração 4 Baixa dose da 11 152,44+76,81 271,18±38,61 Configuração 4 Paroxetina 11 181,87±90,54* 265,00+65,39 Grupo modelo 11 111,21+82,93 236,88±74,17 Grupo de falsa terapia 11 211,46±82,10** 292,82+14,37* Em comparação com o grupo de controle: *P < 0,05,

e **P < 0,01.

Conclusão: O resultado do Experimento 7 mostra que a alta dose da Configuração 4 pode obviamente reduzir o aumento dos movimentos horizontais e verticais do rato provocados pela lesão do bulbo olfativo, e a dose média da Configuração 4 também tem uma óbvia função de melhora no aumento do movimento vertical no modelo de lesão do bulbo olfativo do rato. Além disso, as doses alta e média da Configuração 4 têm óbvios efeitos de melhora nas reduções das funções do estudo e de memória do rato provocadas pela lesão do bulbo olfativo.

EXPERIMENTO 8: A INFLUÊNCIA DA CONFIGURAÇÃO 4 EXAMINADA NO EXPERIMENTO DO ESTÍMULO IMPREVISÍVEL DE LONGO PRAZO DO RATO

8.1 Animais experimentais:

Modelo do estimulo imprevisível de longo prazo: Ratos Wistar machos e saudáveis, secundários, 240 ~ 270 g de peso corporal, foram adquiridos da Beijing Vital River Experimental Animal Technology Ltd. Co. (Número do certificado de qualidade: SCXK (JING) 2002-2003).

8.2 Reagentes e produtos farmacêuticos: O produto farmacêutico da Configuração 4 é fornecido pela Beijing Wonner Biotech Ltd. Co. (Lote: 060313), e a Paroxetina é um produto da Zhong Mei Tianjin Smith Kline Pharmaceuticals Co. Ltd. (Lote: 04050011). Os produtos farmacêuticos acima são preparados com 0,5% de carboximetilcelulose sódica (CMC-Na) para alimentação no estomago. A Benzilpenicilina sódica para injeções é um produto da North China Pharmaceutical Huasheng Co. Ltd. (Lote: S0511204), e os padrões de norepinefrina (NE) e de 5-hidrotriptamina (5-HT) são produtos da Sigma Co. Os demais reagentes são comercializados.

8.3 Equipamentos: Caixa de atividade de campo aberta de fabricação própria, caixa de passagem, instrumento estereotáxico para ratos, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), e aritmômetro de imunidade com 10 tubos para radiação γ (Modo: DFM-96).

8.4 Métodos experimentais:

8.4.1 Divisão de grupos e administração do medicamento: Os ratos são agrupados de forma randômica em 6 grupos. I. Grupo de falsa terapia; 2. Grupo modelo (controle); 3. alta dose da Configuração 4 (60 mg/kg/d); 4. dose média da Configuração 4 (30 mg/kg/d); 5. baixa dose da Configuração 4 (15 mg/kg/d); e 6. Paroxetina (2 mg/kg/d). Os medicamentos de teste e

o medicamento de controle positivo são preparados com 0,5% de CMC- Na para alimentação no estomago uma vez por dia.

8.4.2 Método de preparação do Modelo:

Modelo do estímulo imprevisível de longo prazo: Os ratos no grupo de controle comem e bebem normalmente, não existindo estímulo. Nos outros 5 grupos, um rato é alimentado em cada gaiola, e o rato é submetido a stress/estímulo imprevisível por 24 horas, incluindo uma abstinência de 24 horas por 3 vezes,

24 horas sem beber por 3 vezes, 24 horas de leito molhado por 3 vezes (200 ml de água colocados na gaiola do rato) , iluminação noturna por 3 vezes, natação a 4°C por 5 minutos por 3 vezes, aquecimento a 45°C no forno por 5 minutos por 3 vezes, prender a cauda do rato por 1 minuto por 3 vezes, e agitação horizontal em alta velocidade por 30 minutos por 3 vezes. É feito um estímulo de forma randômica todos os dias por um total de 24 dias. Nenhum estímulo pode ser feito de forma contínua. O produto farmacêutico é colocado no estômago do rato uma vez por dia por um total de 24 dias. 8.5 índices de observação: 8.5.1 Experimento de atividade em campo aberto:

Mesmo que acima.

8.5.2 Experimento de negação passiva: Mesmo que

acima.

8.5.3 Natação do rato por compulsão: Este experimento é feito por dias após a última administração do medicamento. No primeiro dia, o experimento é pré-realizado por 15 minutos. A temperatura da água no tanque de vidro é de 25°C, e a profundidade da água é 25 cm. Após 24 horas, continua o experimento formal. Após 1 hora de administração do medicamento, o rato é colocado no tanque, sendo registrado o tempo de não movimentação do rato nos últimos 5 minutos.

8.5.4 Medição do peso corporal: São comparados os valores crescentes antes e depois de cada experimento com o animal.

8.5.5 Teste de volume de ingestão de sacarose: É comparado o volume de ingestão de sacarose dos ratos . Os ratos de cada grupo bebem 1% de sacarose em 1 hora. Os volumes de ingestão são determinados antes do estimulo e depois de 3 semanas do estímulo. Depois que o rato estiver em abstinência de água por 14 horas, é colocado 1% de sacarose na gaiola substituindo a água de beber original. São medidas e registradas as diferenças entre o peso da garrafa antes e depois de o rato ter bebido a sacarose por

1 hora, sendo calculado o volume de ingestão de sacarose a cada vez. É comparada a diferença do volume de ingestão de sacarose a cada vez.

8.5.6 Teste eletroquímico por HPLC: São medidas as quantidades de norepinefrina e de 5-hidrotriptamina no córtex cerebral do rato.

8.6 Cálculo estatístico: Os dados experimentais são representados como X±SDt e o resultado experimental é

5 calculado por ANOVA com o software estatístico SPSS 11.5.

8.7 Resultados experimentais:

8.7.1 Teste de volume de ingestão de sacarose: Favor consultar a Tabela 9.

Tabela 9. Volume de ingestão de sacarose do rato em um modelo de estímulo imprevisível de longo prazo

Grupo Número do Volume de ingestão de animal sacarose (g) 4 Alta dose da Configuração 13 22,55±5,03 4 Dose média da Configuração 13 26,53+4,99** 4 * Baixa dose da Configuração 13 26,97±6,93** 4 * Paroxetina 13 26,29±4,87** Modelo 13 19,42+4,25 Grupo de falsa terapia 13 29,41±3,83** Em comparação com o grupo de controle: *P < 0.05,

e **P < 0.01.

8.7.2 Resultado do peso corporal crescente do rato: Favor consultar a Tabela 10.

Tabela 10. Peso corporal crescente do rato no

modelo de estímulo imprevisível de longo prazo Grupo Número do Peso corporal animal crescente (g) Alta dose da Configuração 4 13 86,08±10,84 Dose média da Configuração 4 13 96,00±11,05** Baixa dose da Configuração 4 13 95,15+15,46** Paroxetina 13 96,85±9,30** Grupo modelo (controle) 13 84,92±12,61 Grupo de falsa terapia 13 120,54±10,60** Em comparação com o grupo de controle: *P < 0,05,

e **P < 0,01.

8.7.3 Resultado do experimento do tempo de não

movimentação da natação por compulsão do rato: Favor consultar a Tabela 11.

Tabela 11. Experimento do tempo de não

movimentação da natação por compulsão do rato no modelo de estímulo imprevisível de longo prazo

Grupo Número do Tempo(s) de não animal movimentação Alta dose da Configuração 13 23,28±18,05** 4 Dose média da Configuração 13 18,95±12,55** 4 Baixa dose da Configuração 13 25,20+13,60* 4 Paroxetina 13 31,38+19,59 Grupo modelo (controle) 13 39,95±17,46 Grupo de falsa terapia 13 26,96±12,76* Em comparação com o grupo de controle: *P < 0,05,

e **P < 0,01.

8.7.4 Resultado do experimento de atividade em campo aberto do rato: Favor consultar a Tabela 12.

Tabela 12. Resultado do experimento de atividade

em campo aberto do rato no modelo de estímulo imprevisível de longo prazo

Grupo Número Movimento Movimento do hori zontal vertical animal (número de (número de cruzamento de posicionamento) grades) i Alta dose da 14 58,31±15,35* 16,54+4,24** Configuração 4 Dose média da 14 49,15±14,26 13,54±4,48 Configuração 4 Baixa dose da 14 52,62±21,83 16,15±7,32* Configuração 4 i Paroxetina 14 61,85±21,68** 14,69±4,2 Grupo modelo (controle) 14 39,54±16,31 11,4 6±3,2 6 Grupo de falsa terapia 14 64,00±11,97** 16,85+3,18** Em comparação com o grupo de controle: *P < 0.05,

e **P < 0.01.

8.7.5 Resultado do teste de passagem do rato:

Favor consultar a Tabela 13.

Tabela 13. Resultado do teste de passagem do rato no modelo de estímulo imprevisível de longo prazo Grupo Número Período(s) Período(s) do latente(s) do latente(s) do animal primeiro dia segundo dia Alta dose da 13 65,43±31,44 259,22+56,51 Configuração 4 Dose média da 13 58,18118,0 212,76±77,27 Configuração 4 Baixa dose da 13 75,98+32,22* 204,85±94,99 Configuração 4 Paroxetina 13 75,75±46,52* 257,46+66,92 Grupo modelo 13 50,01±15,7 189,25±111,99 (controle) Grupo de falsa 13 80,00±39,17* 263,38±59,68 terapia

Em comparação com o grupo de controle: *P < 0,05,

e **P < 0,01.

8.7.6 Resultado do teor de NE e 5-HT no córtex cerebral do rato: Favor consultar a Tabela 14.

Tabela 14. Resultado do teor de NE e 5-HT no

córtex cerebral do rato no modelo de estimulo imprevisível de longo prazo.

Grupo Número 5-HT NE

do (nmol/L de extrato (nmol/L de extrato

animal de tecido cerebral) de tecido cerebral)

Alta dose da 12 230,4157±47,78554* 269,5409±58,86389**

Configuração 4 Dose média da 12 303,4418±70, 31711** 227,2976±28, 95101 * *

Configuração 4

Baixa dose da

12 332, 7343±76,25168** 201, 8688±29, 80775**

Configuração 4

Paroxetina

12 227, 0637 + 46,53838* 220,5419±38, 31681 **

Grupo modelo

12

17 9,38 66+20,4 937 4 57,6671±7 7,66958

(controle)

Grupo de falsa

12 228,1478±28,40397* 132,8598±20,84756**

terapia

Em comparação com o grupo de controle: *P < 0.05

e **P < 0.01.

Conclusão: Os resultados do Experimento 8 estão

mostrados a seguir. As doses média e baixa da Configuração 4 podem, obviamente melhorar o volume reduzido de ingestão de sacarose e o peso corporal reduzido em resposta ao stress/estímulo imprevisível de longo prazo. As doses alta, média e baixa da Configuração 4 podem obviamente aumentar o tempo de não movimentação da natação do rato por compulsão. A alta dose da Configuração 4 pode obviamente melhorar os movimentos reduzidos horizontais e verticais provocados pelo stress/estímulo imprevisível de longo prazo. A baixa dose da Configuração 4 também melhorou obviamente a função do movimento vertical reduzido do rato provocado pelo stress/estímulo imprevisível de longo prazo. A baixa dose da Configuração 4 melhorou a função da reduzida capacidade de aprendizagem do rato causada pelo stress/estímulo imprevisível de longo prazo. As doses alta, media e baixa da Configuração 4 podem obviamente aumentar o teor NE e 5-HT do córtex cerebral do rato. EXPERIMENTO 9: A INFLUENCIA DA CONFIGURAÇAO 5 NO EXPERIMENTO DE SUSPENSÃO DE CAMUNDONGOS PELA CAUDA.

9.1 Produtos farmacêuticos experimentais: 0 produto farmacêutico da Configuração 5 é fornecido pela Beijing 5 Wonner Biotech. Ltd. Co. (produto de magnificação piloto), e a Paroxetina é um produto da Zhong Mei Tianjin Smith Kline Pharmaceuticals Co. Ltd. (Lote: 05070384). Os produtos farmacêuticos supramencionados são preparados com solução fisiológica salina para alimentação no estomago.

9.2 Animais experimentais: São fornecidos

camundongos ICR, machos, 20,0±1 g de peso corporal, secundários, pelo Departamento de Ciências de Animais Experimentais da Capital Medicai University, Beijing. 0 número do certificado de qualidade dos camundongos é SCXK (JING) 2006-2008.

9.3 Equipamentos experimentais: Cronômetro.

9.4 Método: Setenta (70) camundongos são agrupados randomicamente em 5 grupos: grupo de solução salina normal (NS), Paroxetina (3 mg/kg/d), alta dose da Configuração 5 (80 mg/kg/d), dose média da Configuração 5 (40 mg/kg/d) e baixa 20 dose da Configuração 5 (20 mg/kg/d). Os produtos farmacêuticos são colocados no estômago do camundongo uma vez por dia. Após 1 hora a partir da última administração do medicamento no oitavo dia, a cauda do camundongo (1 cm até a extremidade da cauda) é presa por fita no suporte horizontal de uma caixa aberta, e o camundongo 25 representa a condição pendurada reversa. A cabeça do camundongo fica longe do fundo da caixa aberta de uma distância cerca de 10 cm, e o camundongo é pendurado por 6 minutos. É registrado o tempo sem movimentação do camundongo nos últimos 5 minutos. 9.5 Cálculo estatístico: Os dados experimentais são representados como X±SDr e o resultado experimental é calculado por ANOVA de uma via com o software estatístico SPSS

11.5.

9.6 Resultado experimental: Resultado do tempo de não movimentação no experimento de suspensão de camundongos pela cauda: Favor consultar a Tabela 15.

Tabela 15. A influência da Configuração 5 sobre o

tempo acumulativo de não movimentação no experimento de suspensão de camundongos pela cauda

Grupo Número Dose Tempo(s) de não do (mg/kg/d) movimentação animal Alta dose da Configuração 14 80 64,75±42,22** 5 Dose média da Configuração 14 40 55,41+33,83** 5 Baixa dose da Configuração 14 20 62,75±26,61** 5 Paroxetina 14 3 53,27±20,02** NS grupo 14 113,59±36,11 Em comparação com o grupo NS: *P < 0,05, e **P <

0,01.

Conclusão: 0 resultado da pesquisa mostra que as

doses alta, média e baixa da Configuração 5 e o produto farmacêutico clínico efetivo antidepressão, a Paroxetina, podem obviamente reduzir o tempo acumulativo de não movimentação no experimento de suspensão de camundongos pela cauda. Indica que a Configuração 5 tem função especifica anti-experimental de depressão.

EXPERIMENTO 10: A INFLUÊNCIA DA CONFIGURAÇÃO 5 NO EXPERIMENTO DE NATAÇÃO POR COMPULSÃO DO CAMUNDONGO

10.1 Produtos farmacêuticos experimentais: 0 produto farmacêutico da Configuração 5 é fornecido pela Beijing Wonner Biotech. Ltd. Co. (produto de magnificação piloto), e a Paroxetina é um produto da Zhong Mei Tianjin Smith Kline Pharmaceuticals Co. Ltd. (Lote: 05070384). Os produtos farmacêuticos supramencionados são preparados com solução fisiológica salina para alimentação no estomago.

10.2 Animais experimentais: São fornecidos camundongos ICR, machos, 20.0±1 g de peso corporal, secundários, pelo Departamento de Ciências de Animais Experimentais da Capital Medicai University, Beijing. Número do certificado de qualidade dos camundongos é SCXK (JING) 2006-2008.

10.3 Equipamentos experimentais: Cronômetro.

10.4 Método experimental: O grupo de camundongos e a administração dos medicamentos são idênticos ao experimento de suspensão de camundongos pela cauda. O experimento prossegue no camundongo testado de cada grupo após 1 hora da administração do medicamento. 0 camundongo é treinado para nadir por 15 minutos antes do experimento e no oitavo dia. Após 24 horas, é realizado o experimento. O camundongo é colocado no tanque de vidro com 10 cm de profundidade de água, 14 cm de diâmetro e com água em temperatura de 25°C. É registrado o tempo acumulativo de não movimentação do camundongo na água nos últimos 5 minutos. 10.5 Cálculo estatístico: Os dados experimentais são representados como X±SDr e o resultado experimental é calculado por ANOVA de uma via com o software estatístico SPSS

11.5.

10.6 Resultado do experimento: Resultado da

natação por compulsão do camundongo: Favor consultar a Tabela 16.

Tabela 16. Influência da Configuração 5 no

experimento de natação por compulsão do camundongo

Grupo Número Dose Tempo(s) de não do (mg/kg/d) movimentação animal Alta dose da Configuração 5 14 80 88,35±51,64* Dose média da Configuração 14 40 65,87±38,96** 5 Baixa dose da Configuração 14 20 88,12±38,57* 5 Paroxetina 14 3 57,80±38,07** NS grupo 14 132,47±40,64 Em comparação com o grupo NS: * P < 0,05, e **P < 0,01.

Conclusão: O resultado da pesquisa mostra que as doses alta, média e baixa da Configuração 5 e o produto farmacêutico para anti-depressão clínico efetivo, a Paroxetina, podem obviamente reduzir o tempo acumulativo de não movimentação 15 no teste de natação por compulsão do camundongo. Indica que a Configuração 5 tem uma função específica anti-experimental de depressão. EXPERIMENTO 11:

Nove (9) kg de fragmentos restantes de ginseng, 7 kg dos fragmentos restantes de alcaçuz e 0,9 kg de fragmentos de jujuba dos procedimentos de extração das Configurações 1 e 4 são 5 coletados, secos, pulverizados e bem misturados para a obtenção de uma mistura de fragmentos contendo uma quantidade traço de ginsenosídeo Rgl e Rbl, ácido glicirrízico e cAMP jujuba. É continuado o experimento controle do exame da influência do fragmento experimento de suspensão de camundongos pela cauda.

11.1 Animais experimentais: São fornecidos

camundongos ICR, machos, 22,0±2 g de peso corporal, secundários, pelo Departamento de Ciências de Animais Experimentais da Capital Medicai University, Beijing.

11.2 Produtos farmacêuticos experimentais: A mistura de fragmentos é fornecida pela Beijing Wonner Biotech.

Ltd. Co., e Paroxetina (Paxil) é um produto da Zhong Mei Tianjin Smith Kline Pharmaceuticals Co. Ltd.

11.3 Equipamentos experimentais: Cronômetro.

11.4 Projetos de doses: 1. Mistura de alta dose de fragmentos (160 mg/kg/d); 2. mistura de média dose de fragmentos (80

mg/kg/d); e 3. mistura de baixa dose de fragmentos (40 mg/kg/d).

11.5 Método experimental e resultado:

11.5.1 Divisão de grupos e administração do medicamento: Os camundongos são agrupados randomicamente com 10

camundongos em cada grupo. 1. Mistura de alta dose de fragmentos (160 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 2. mistura de média dose de fragmentos (80 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 3. mistura de baixa dose de fragmentos (40 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); 4. Paroxetina (3 mg/kg, P.O., administrada por 7 dias); e 5. solução fisiológica salina (P.O.). Após 1 hora a partir da última administração do medicamento, pode continuar o experimento de suspensão de camundongos pela cauda.

11.5.2 Método experimental: A cauda do camundongo (perto da extremidade da cauda por 1 cm) é colada com fita na ripa de madeira acima da plataforma por5 cm e pendurado por 6 minutos. É registrado o tempo sem movimentação do camundongo nos últimos 5 minutos.

11.5.3 Cálculo estatístico: Os dados experimentais são representados como X±SDr e o resultado experimental é calculado por ANOVA com o software estatístico SPSS 11.5.

11.5.4 Resultado experimental: Favor consultar a

Tabela 17.

Tabela 17. Influência da mistura de fragmentos no tempo de não movimentação do camundongo Grupo Número Tempo(s) de não do movimentação animal Solução fisiológica salina (controle) 10 82,03±43,01 Paroxetina 10 38,37±20,76* Mistura de alta dose de fragmentos 10 76,91±31,09 Mistura de média dose de fragmentos 10 78,89±48,18 Mistura de baixa dose de fragmentos 10 81,31+58,68 Em comparação com o grupo de controle: *P < 0,05,

e * * P < 0,01.

Conclusão: De acordo com o experimento acima, pode ser determinado apesar de as doses alta, media e baixa da mistura de fragmentos poder reduzir o tempo de não movimentação do camundongo com a cauda pendurada, essas diferenças não são estatisticamente significativas em comparação com, a solução fisiológica salina grupo (controle). Portanto, pode ser extrapolada a conclusão que a mistura de fragmentos não tem função anti-experimental de depressão.

Os escopos de aplicação do produto farmacêutico oral da presente invenção para o tratamento da depressão se baseiam em que:

1. o produto farmacêutico oral descrito da presente invenção para o tratamento da depressão pode incluir os aditivos farmacologicamente aceitáveis;

2. o produto farmacêutico oral descrito da presente invenção para o tratamento da depressão pode ser fabricado de acordo com as formas farmacêuticas conhecidas, como pós, cápsulas, comprimidos, etc.; e

3. o produto farmacêutico oral descrito da presente invenção para o tratamento da depressão pode ser fabricado como alimentos saudáveis para o tratamento da depressão.

Apesar de a invenção ter sido descrita nos termos do que é atualmente considerado como sendo as mais práticas e preferidas, deve ser entendido que a invenção não deve se limitar às Configurações reveladas. Pelo contrário, pretende cobrir várias modificações e disposições similares incluídas no espírito e no escopo das reivindicações anexas, que devem estar em conformidade com a mais ampla interpretação para englobar todas estas modificações e estruturas similares.

Claims (17)

1. Composição farmacêutica com um mecanismo pós-receptor multialvos para o tratamento da depressão, caracterizada pelo fato de que compreende: um ginsenosídeo tendo um Rgl e um Rbl; um ácido glicirrizicamente relacionado sendo um selecionado de um grupo que consiste de um ácido glicirrízico e um ácido glicirretínico e uma combinação desses ácidos; e um monofosfato de adenosina ciclico de jujuba (cAMP jujuba).

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende 2-26 partes em peso do ginsenosídeo, 3 - 48 partes em peso do ácido glicirrizicamente relacionado e 0,002 ~ 0,5 partes em peso do cAMP jujuba.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende 4 ~ 13 partes em peso do ginsenosídeo, 5-16 partes em peso do ácido glicirrizicamente relacionado e 0,01 ~ 0,1 partes em peso do cAMP jujuba.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ginsenosídeo é extraído do ginseng, o ácido glicirrizicamente relacionado é extraído do alcaçuz, e o cAMP jujuba é extraído da jujuba.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a jujuba é extraída para a obtenção de um primeiro extrato tendo uma primeira concentração de cAMP jujuba, o primeiro extrato é ainda extraído para a obtenção de um segundo extrato tendo uma segunda concentração de cAMP jujuba, a segunda concentração de cAMP jujuba é maior que a primeira concentração de cAMP jujuba, e o segundo extrato é uma matéria-prima na composição farmacêutica.

6. Composição farmacêutica pós-receptora multialvos para o tratamento da depressão, caracterizada pelo fato de que compreende: um ginsenosídeo; e um ácido glicirrizicamente relacionado sendo um selecionado de um grupo que consiste de um ácido glicirrízico, um ácido glicirretínico e uma combinação desses ácidos.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o ginsenosídeo compreende um Rgl e um Rbl.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende 2 ~ 2 6 partes em peso do ginsenosídeo e 3 ~ 48 partes em peso do ácido glicirrizicamente relacionado.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende 4 ~ 13 partes em peso do ginsenosídeo e 5 ~ 16 partes em peso do ácido glicirrizicamente relacionado.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o ginsenosídeo é purificado do ginseng, e o ácido glicirrizicamente relacionado é purificado do alcaçuz.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um veículo farmacologicamente aceitável e um aditivo.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que tem forma farmacêutica sendo um selecionado de um grupo que consiste de um comprimido, uma cápsula, um pó, uma pilula, uma poeira, uma solução, uma microcápsula, uma suspensão, uma emulsão, uma partícula, uma pastilha e um rolo.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que é fabricada como um alimento saudável e um suplemento alimentar.

14. Método de preparação de uma composição farmacêutica com um mecanismo pós-receptor multialvos para o tratamento da depressão, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende um monofosfato de adenosina cíclico de >ujuba (cAMP jujuba) como matéria-prima, o método de preparação compreendendo as etapas de: (a) extração da jujuba para a obtenção de um primeiro extrato tendo uma primeira concentração de cAMP jujuba; e (b) purificação do primeiro extrato para a obtenção de um segundo extrato tendo uma segunda concentração de cAMP jujuba, onde a segunda concentração de cAMP jujuba é maior que a primeira concentração de cAMP jujuba.

15. Método de preparação de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) é processada pela cromatografia do primeiro extrato com uma ligação de resina macroporosa com um grupo aldeído.

16. Método de preparação de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a resina macroporosa é OU-2.

17. Método de preparação de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que extrato é ainda cromatografado com a ligação de macroporosa ME-2 com o grupo aldeído. o primeiro uma resina