CN109091548B - 用于治疗抑郁的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
用于治疗抑郁的中药组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种用于治疗抑郁的中药组合物及其制备方法和应用，涉及医药技术领域。一种用于治疗抑郁的中药组合物，按重量份数计，包括：人参10～20份，附子20～40份，紫油桂1～10份，灸甘草1～5份，大黄1～3份，五味子1～5份。该组合物配方符合中医君臣佐使理论，具有较强的抗抑郁作用，具有起效快，疗效显著并持久，副作用小等特点。其抗抑郁作用是通过上调CREB‑BDNF通路和下调5‑HT2受体功能实现的。上述用于治疗抑郁的中药组合物的制备方法，包括：混合并纯化人参、附子、紫油桂、灸甘草、大黄以及五味子的有效提取物。该制备方法简单易行，可操作性强，保留有效成分，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，且特别涉及一种用于治疗抑郁的中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术
抑郁症是一种情感障碍类疾病，临床表现为情绪低落，失眠乏力，反应迟钝，思路闭塞，闭门独居，回避社交，记忆力下降，严重则出现自杀倾向。抑郁症已成为多发病和常见病，最新流行病学调查显示全球抑郁症的发生率已达4.7％，我国抑郁症的发病率也达3.3％，并呈逐年增加趋势。抑郁症对患者身心造成极大伤害，据统计显示我国抑郁症患者中，53.1％的患者出现自杀意愿，17.5％的患者出现自杀计划，23.7％的患者尝试过自杀。随着生活水平的提高，人们越来越追求自身心理健康，抑郁症就诊率不断提高，抗抑郁药物的需求也逐年攀升。目前，我国上市的抗抑郁药物主要是五羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂以及五羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)双重再摄取抑制剂等西药，虽然这些药物上市产品种类多，但都存在服用周期长，易复发，副作用大等缺点。而中成药相比西药具有更安全，副作用小的优势，因此，寻求更高效，安全，具有抗抑郁作用的中成药物是目前抗抑郁治疗研究和药物开发领域的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗抑郁的中药组合物，该组合物具有较好的抗抑郁效果，起效时间快，治愈率高，疗效显著并持久，副作用小等特点。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗抑郁的中药组合物的制备方法，该制备方法简单易行，可操作性强，保留有效成分，易于工业化生产。
本发明的又一目的在于提供上述用于治疗抑郁的中药组合物在制备抗抑郁药物中的应用。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出一种用于治疗抑郁的中药组合物，按重量份数计，包括：人参10～20份，附子20～40份，紫油桂1～10份，灸甘草1～5份，大黄1～3份，五味子1～5份。
本发明提出一种用于治疗抑郁的中药组合物，按重量份数计，由人参、附子、紫油桂、灸甘草、大黄以及五味子的有效提取物混合并纯化制得。
按重量份数计，人参10～20份，附子20～40份，紫油桂1～10份，灸甘草1～5份，大黄1～3份，五味子1～5份。
本发明提出一种上述用于治疗抑郁的中药组合物的制备方法，包括：混合并纯化人参、附子、紫油桂、灸甘草、大黄以及五味子的有效提取物。
按重量份数计，人参10～20份，附子20～40份，紫油桂1～10份，灸甘草1～5份，大黄1～3份，五味子1～5份。
本发明实施例的一种用于治疗抑郁的中药组合物及其制备方法和应用的有益效果是：
本发明的中药组合物具有养血回阳救逆，大补元气，散寒止痛，安神益智，益气回阳等作用，能有效提高机体的抗病能力，标本兼治，从根本上解除患者痛苦，起效时间快，治愈率高，疗效显著并持久。本发明提取技术的特点是提取了附子的脂类生物碱，并且兼顾其他原料药的有效成分的保留。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种用于治疗抑郁的中药组合物及其制备方法和应用进行具体说明。
本发明实施例提供的一种用于治疗抑郁的中药组合物，按重量份数计，包括：人参10～20份，附子20～40份，紫油桂1～10份，灸甘草1～5份，大黄1～3份，五味子1～5份。进一步地，在本发明较优的实施例中，人参12～18份，附子25～35份，紫油桂3～7份，灸甘草2～4份，大黄1～3份，五味子2～4份。
优选地，人参可以为11份、13份、16份、18份，附子可以为22份、24份、27份、29份、31份、33份、38份，紫油桂可以为2份、4份、6份、9份。
人参，是五加科人参属多年生宿根性草本植物，中国传统名贵中草药之一，盛产于吉林省。人参被称为百草之王，具有大补元气，补脾益肺，安神益智等功效，是天然药物的首选药材。《神农本草经》记载人参，味甘微寒，主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，明目，开心益智，久眠，轻身延年。研究发现，人参具有多种药理作用，其在增强免疫，强心，改善造血功能，延缓衰老，抗休克，调节激素分泌，促进物质代谢等方面均有药理作用。最近的研究显示，人参对中枢神经系统疾病也有调节作用，如镇静，保护神经，抗抑郁作用等。人参中含有总皂苷及多糖等成分，且人参皂苷(Rb1，Rc，Rd，Rf，Rg1)和多糖等均具有抗抑郁的作用。
附子为毛茛科植物乌头的子根的加工品。附子在中药中被誉为“回阳救逆第一品”，属补火助阳、散寒止痛、温里药，常与人参同用，达到益气回阳的目的。附子中含有生物碱和多糖等成分。研究表明附子具有强心，镇痛抗炎，免疫调节，抗衰老，抗肿瘤和降低胆固醇等多种药理作用。附子中的生物碱包括单酯型，双酯型和脂类生物碱。其中双酯型生物碱包含剧毒成分，而单酯型生物碱虽然毒性小，但药理活性低。脂类生物碱与单酯型或双酯型相比，其毒性较小，并且具有较强的药理活性。发明人最新的研究成果显示附子脂类生物碱具有抗抑郁的作用并且没有发现其具有神经毒性方面的副作用。此外，梁陶弘景《本草经集注》有附子配伍以减毒的论述：“俗方每用附子，须甘草、人参、生姜相配者，正制其毒故也”。因此从减少附子毒性的角度，以人参配伍附子具有合理性。
本发明提供的中药组合物除了人参和附子，还有五味子，大黄，紫油桂和炙甘草，这些成分从色香味和功效上给参附颗粒增加了更多的药用价值。
五味子为木兰科植物五味子或华中五味子的干燥成熟果实。前者习称“北五味子”，后者习称“南五味子”。五味子味酸、甘，性温。归肺、心、肾经。益气生津、补肾宁心，用于心悸失眠用治久嗽虚喘。五味子中的有效成分五味子素具有镇静，抗惊厥等作用，而五味子多糖具有护肝，免疫调节作用等多彩的药理作用。五味子用于心悸失眠，治久嗽虚喘，内热口渴症等。
大黄为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥根和根茎。大黄性味苦寒，归大肠，脾，胃，肝，心经，具有泄下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐淤通经等功效。用于肾气归元，抗体寒，减压等。大黄的主要有效成分为蒽醌类化合物，包括大黄酸，大黄素，大黄酚等。大黄具有止血，泄下，利尿，抗炎等药理作用。大黄既能和人参配伍，也能和附子进行配伍，并且能减附子的毒性。
紫油桂为味辛，辣，甘甜，热。归肾，脾，心，肝经。其功效为滋阴补肾，补火助阳，散寒止痛。紫油桂增强附子补肾助阳功效。可用于肾气归元，抗体寒，减压等。
炙甘草是使用最广的中药材之一，炙甘草味略苦，性温。具有补脾和胃，益气复脉等功效，用于治疗脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸动等。其有效成分主要包括甘草酸、甘草次酸、甘草黄酮、甘草多糖等几类化合物。研究表明，甘草具有抗氧化、抗病毒、抗肿瘤以及免疫调节等作用。
该中药配方合理，方中附子为君药，辛、甘，大热；有毒；归心、肾、脾经。具有回阳救逆，补火助阳，散寒止痛的功效。人参为臣药，性平、味甘、微苦，归脾、肺、心经。可大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津止渴，安神益智。炙甘草也是臣药，味略苦，性温。具有补脾和胃，益气复脉等功效。五味子为佐药，五味子味酸、甘，性温。归肺、心、肾经。益气生津、补肾宁心，用于心悸失眠用治久嗽虚喘。大黄和紫油桂为使药。大黄性味苦寒，归大肠，脾，胃，肝，心经，具有泄下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐淤通经等功效。紫油桂为味辛，辣，甘甜，热。归肾，脾，心，肝经。其功效为滋阴补肾，补火助阳，散寒止痛。
本发明的中药组合物具有养血回阳救逆，大补元气，散寒止痛，安神益智，益气回阳等作用，能有效提高机体的抗病能力，标本兼治，从根本上解除患者痛苦，起效时间快，治愈率高，疗效显著并持久。本发明从温阳益气中医理论在临床上治疗抑郁症提供了理论依据，填补了其对精神类疾病的改善作用的研究空白，具有广泛的临床应用前景。
经过发明人的实验研究，当人参为15份，附子为30份，紫油桂为5份，灸甘草为3份，大黄为2份，五味子为3份时，该中药组合物的功效较佳。
中药配方中还包括药学上可接受的辅料，辅料包括粘合剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种，如淀粉。
本发明提出一种用于治疗抑郁的中药组合物，按重量份数计，由人参、附子、紫油桂、灸甘草、大黄以及五味子的有效提取物混合并纯化制得。按重量份数计，人参10～20份，附子20～40份，紫油桂1～10份，灸甘草1～5份，大黄1～3份，五味子1～5份。
本发明还提供了上述用于治疗抑郁的中药组合物的制备方法，包括：
按比例称取原料，洗净干燥后粉碎、混合。较优的，粉碎后的药粉的粒径为100～300目。药粉保留了中药的有效成分，同时该粒径的药粉易于提取出有效成分，提高药效。药粉还易于制成不同的剂型，方便生产加工。如丸剂、片剂、胶囊剂、膏滋、颗粒剂以及口服液等。
将粉碎后的药粉利用乙醇进行超声提取，提取有效成分。具体的，将药粉浸于体积比浓度为90％的乙醇中超声提取3～4次，每次乙醇用量是药材量的7～9倍，每次提取1～2小时，冷浸46～50小时，过滤出乙醇提取液，进行减压抽滤，得到乙醇浸膏。
将提取到的乙醇浸膏用盐酸进行萃取。具体的，将浓度为0.04％的盐酸溶液与浸膏以9～11:1的体积比混合，搅拌、静置沉淀，向沉淀中加入氯仿，直到沉淀溶解，再加入盐酸进行萃取。将滤液通过硅胶柱层析进行层析，得到纯化且有活性成分的浸膏。
本发明的提取技术的特点是提取了附子无毒性的脂类生物碱，并且兼顾其他原料药的有效成分的保留。
本发明将浸膏制成颗粒剂。具体的，将浸膏采用湿法制粒。将所得浸膏取1份，相对密度为1.25～1.3，加入4～5份淀粉，混匀成细粉，达到手握成团，轻按即散。用40～50目筛进行制粒，于50～70℃干燥，再用60～70目筛和20～30目筛整粒，即制成颗粒。
由于本发明提供的用于治疗抑郁的中药组合物具有较好的抗抑郁疗效，能够有效提高机体的抗病能力，标本兼治，从根本上治疗抑郁症状。成本低，见效快，治愈率高，并且毒副作用小。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种用于治疗抑郁的中药组合物，通过以下制备方法制得：
按比例称取原料，包括：人参10份，附子20份，紫油桂1份，灸甘草1份，大黄1份，五味子1份。
洗净干燥粉碎。将药粉浸于体积比浓度为90％的乙醇中超声提取3次，每次乙醇用量是药材量的8倍，每次提取1～2小时，冷浸46小时，过滤出乙醇提取液，进行减压抽滤，得到乙醇浸膏。
将浓度为0.04％的盐酸溶液与浸膏以9:1的体积比混合，搅拌、静置沉淀，向沉淀中加入氯仿，直到沉淀溶解，再加入盐酸进行萃取。将滤液通过硅胶柱层析进行层析，得到纯化且有活性成分的浸膏。
实施例2
本实施例提供了一种用于治疗抑郁的中药组合物，通过以下制备方法制得：
按比例称取原料，包括：人参20份，附子40份，紫油桂10份，灸甘草5份，大黄3份，五味子5份。
洗净干燥粉碎。将药粉浸于体积比浓度为90％的乙醇中超声提取4次，每次乙醇用量是药材量的9倍，每次提取2小时，冷浸50小时，过滤出乙醇提取液，进行减压抽滤，得到乙醇浸膏。
将浓度为0.04％的盐酸溶液与浸膏以9～11:1的体积比混合，搅拌、静置沉淀，向沉淀中加入氯仿，直到沉淀溶解，再加入盐酸进行萃取。将滤液通过硅胶柱层析进行层析，得到纯化且有活性成分的浸膏。
实施例3
本实施例提供了一种用于治疗抑郁的中药组合物，通过以下制备方法制得：
按比例称取原料，包括：人参15份，附子30份，紫油桂5份，灸甘草3份，大黄2份，五味子3份
洗净干燥粉碎。将药粉浸于体积比浓度为90％的乙醇中超声提取3次，每次乙醇用量是药材量的8倍，每次提取1～2小时，冷浸48小时，过滤出乙醇提取液，进行减压抽滤，得到乙醇浸膏。
将浓度为0.04％的盐酸溶液与浸膏以10:1的体积比混合，搅拌、静置沉淀，向沉淀中加入氯仿，直到沉淀溶解，再加入盐酸进行萃取。将滤液通过硅胶柱层析进行层析，得到纯化且有活性成分的浸膏。
将浸膏采用湿法制粒。将所得浸膏取1份，相对密度为1.25～1.3，加入4.2份淀粉，混匀成细粉，达到手握成团，轻按即散。用40目筛进行制粒，于60℃干燥，再用60目筛和20目筛整粒，即制成颗粒。本发明将实施例3制得的颗粒作为参附颗粒。
实施例4
本实施例提供了一种用于治疗抑郁的中药组合物，通过以下制备方法制得：
按比例称取原料，包括：人参12份，附子25份，紫油桂3份，灸甘草2份，大黄1份，五味子2份
洗净干燥粉碎。将药粉浸于体积比浓度为90％的乙醇中超声提取3次，每次乙醇用量是药材量的7倍，每次提取1小时，冷浸48小时，过滤出乙醇提取液，进行减压抽滤，得到乙醇浸膏。
将浓度为0.04％的盐酸溶液与浸膏以9:1的体积比混合，搅拌、静置沉淀，向沉淀中加入氯仿，直到沉淀溶解，再加入盐酸进行萃取。将滤液通过硅胶柱层析进行层析，得到纯化且有活性成分的浸膏。
将浸膏采用湿法制粒。将所得浸膏取1份，相对密度为1.25～1.3，加入4份淀粉，混匀成细粉，达到手握成团，轻按即散。用50目筛进行制粒，于50℃干燥，再用70目筛和30目筛整粒，即制成颗粒。
实施例5
本实施例提供了一种用于治疗抑郁的中药组合物，通过以下制备方法制得：
按比例称取原料，包括：人参18份，附子35份，紫油桂7份，灸甘草4份，大黄3份，五味子4份
洗净干燥粉碎。将药粉浸于体积比浓度为90％的乙醇中超声提取4次，每次乙醇用量是药材量的9倍，每次提取1～2小时，冷浸50小时，过滤出乙醇提取液，进行减压抽滤，得到乙醇浸膏。
将浓度为0.04％的盐酸溶液与浸膏以11:1的体积比混合，搅拌、静置沉淀，向沉淀中加入氯仿，直到沉淀溶解，再加入盐酸进行萃取。将滤液通过硅胶柱层析进行层析，得到纯化且有活性成分的浸膏。
将浸膏采用湿法制粒。将所得浸膏取1份，相对密度为1.25～1.3，加入5份淀粉，混匀成细粉，达到手握成团，轻按即散。用40～50目筛进行制粒，于70℃干燥，再用60目筛和20目筛整粒，即制成颗粒。
试验例1实施例3制得的中药颗粒对行为绝望模型小鼠抑郁行为的影响
1材料与方法
1.1材料
1.1.1主要药品与试剂
盐酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride；sigma)
1.1.2实验动物
昆明种小鼠，体重18-22g，雄性，由吉林大学实验动物学部提供，合格证号为SCKK(吉)2016-0003。动物分笼饲养，保持12h昼夜节律，室温22±1℃，自由饮水摄食。
1.1.3主要实验仪器
小鼠旷场行为测试仪(自制，直径48.8cm，直径16cm，底部19等分)，小鼠强迫游泳行为测试仪(自制，高25cm，直径11cm，水深12cm，水温25±1℃)，电子天平(Ohaus)。
1.2方法
1.2.1分组与给药
将小鼠随机分为5组，每组10只，分别为空白组(生理盐水0.1ml/kg，i.g.)，阳性对照组(氟西汀20mg/kg，i.g.)，参附颗粒低剂量组(6mg生药/kg，i.g.)，中剂量组(20mg生药/kg，i.g.)，高剂量组(60mg生药/kg，i.g.)，连续给药7d后进行检测。
1.2.2旷场实验
将小鼠放在自制旷场实验箱中央，实验箱要求为有19个相等的区域，每只小鼠实验结束后均擦拭实验箱，并用酒精消毒，避免气味残留影响下一只鼠的运动。实验时间为6min，用DV记录。统计6min测试期间水平运动(穿格次数)，垂直运动(小鼠双前肢向上抬举次数)情况。
1.2.3强迫游泳实验
参照Porsolt等(1978)的方法，连续参附颗粒给药七天的ICR小鼠进行强迫游泳试验，游泳时小鼠单独放一个游泳装置中(本实验用有机玻璃杯)，有机玻璃杯中水深：12.0cm，温度为23℃左右，每测试一只鼠就换一次水，保证水干净，不影响下一只鼠的运动量。每只小鼠游泳时间为6min，并用DV记录全过程。小鼠游泳结束之后，用干净的毛巾将小鼠身体擦干，并把小鼠放回自己的鼠笼里。统计游泳结果时，前两分钟的游泳的结果不作统计，从第三分钟开始统计小鼠的不动时间共四分钟。结果表示为240s测试期间平均不动时间。所谓不动是指小鼠在水中停止挣扎，或动物呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。
1.2.4悬尾实验
将小鼠尾端1cm的部位贴在一水平木板上，使动物呈倒挂状态。悬挂两侧用木板隔开动物视线，动物为克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后出现间断性不动，显示绝望状态。记录6min内小鼠不动时间。
2结果
2.1参附颗粒对旷场实验自发运动量的影响
实验结果见表1A和1B。连续给予小鼠7d参附颗粒(6，20和60mg/kg)和氟西汀(20mg/kg)，在旷场实验中，小鼠自发活动与对照组相比，没有明显变化，表明参附颗粒对小鼠自发活动没有显著影响，其抗抑郁作用具有特异性。
表1A参附颗粒对旷场实验水平运动的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20
表1B参附颗粒对小鼠旷场实验垂直运动的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20
2.2参附颗粒对绝望模型小鼠强迫游泳不动时间的影响
如表2所示，参附颗粒中高剂量(20，60mg/kg)组连续给药7d可明显缩短小鼠悬尾实验不动时间。而低剂量组(6mg/kg)没有明显的不动时间改善作用。阳性对照组(盐酸氟西汀组)显著减少不动时间。
表2参附颗粒对小鼠强迫游泳不动时间的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20，与空白对照组比较，**p<0.01，***p<0.001
2.3参附颗粒对小鼠悬尾实验不动时间的影响
如表3所示，参附颗粒中高剂量(20，60mg/kg)剂量组连续给药7d可明显缩短小鼠悬尾实验不动时间。而低剂量组(6mg/kg)没有明显的不动时间改善作用。阳性对照组(盐酸氟西汀组)显著减少不动时间。
表3参附颗粒对小鼠悬尾实验不动时间的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20，与空白对照组比较，*p<0.05，**p<0.01
3结论
本实验研究证明，参附颗粒中高剂量在组连续给药小鼠7d可显著缩短小鼠在强迫游泳实验中的不动时间，表现出一定的抗抑郁作用；参附颗粒中高剂量组连续给药7d可显著缩短小鼠在悬尾实验中的不动时间，表现出一定的抗抑郁作用。
试验例2参附颗粒对围绝经期抑郁模型小鼠-卵巢切除小鼠抑郁样行为的影响
1材料与方法
1.1材料
1.1.1主要药品与试剂
盐酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride；sigma)
1.1.2实验动物
昆明种小鼠，体重18-22g，雄性，由吉林大学实验动物学部提供，合格证号为SCKK(吉)2016-0003。动物分笼饲养，保持12h昼夜节律，室温22±1℃，自由饮水摄食。
1.1.3动物模型
卵巢切除小鼠手术：动物水合氯醛腹腔麻醉(360mg/kg,i.p)，手术显微镜下暴露双侧卵巢，结扎血管，完成切除卵巢，缝合伤口，局部涂抹碘酒。假手术组仅仅暴露双侧卵巢，不切除。术后5d伤口完全恢复，动物摄食、行动如常。
1.2方法
1.2.1分组与给药
将小鼠随机分为6组，每组10只，分别为假手术组，手术对照组，手术组+参附颗粒(低，中，高剂量组，i.g.)，手术组+氟西汀组20mg/kg，i.g.)，连续给药7d后进行检测。
1.2.2旷场实验
实验方法同上
1.2.3强迫游泳实验
实验方法同上
1.2.4悬尾实验
实验方法同上
2实验结果
2.1参附颗粒对卵巢切除小鼠旷场实验自发运动量的影响
如表4A和4B所示，卵巢切除小鼠自发运动量和假手术组相比没有显著变化。参附颗粒各个剂量组和阳性对照组(盐酸氟西汀组)与对照组相比没有明显变化，表明参附颗粒对卵巢切除小鼠自发活动没有显著影响，其抗抑郁作用具有特异性。
表4A参附颗粒对卵巢切除小鼠旷场实验穿格次数的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20
表4B参附颗粒对卵巢切除小鼠旷场实验垂直运动的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20
2.2参附颗粒对卵巢切除小鼠强迫游泳不动时间的影响
如表5所示，卵巢切除小鼠与假手术组小鼠相比，具有明显的不动时间增加作用。参附颗粒中高剂量(20，60mg/kg)剂量组连续给药7d可明显缩短卵巢切除小鼠强迫游泳不动时间。而低剂量组(6mg/kg)没有明显的不动时间改善作用。阳性对照组(盐酸氟西汀组)显著减少不动时间。
表5参附颗粒对卵巢切除小鼠强迫游泳不动时间的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20，与假手术组*p<0.05；与空白对照组比较，##p<0.01，###p<0.001
2.3参附颗粒对卵巢切除小鼠悬尾实验不动时间的影响
如表6所示，卵巢切除小鼠与假手术组小鼠相比，具有明显的不动时间增加作用。参附颗粒高剂量(60mg/kg)组连续给药7d可明显缩短卵巢切除小鼠悬尾实验不动时间。而中低剂量组(6mg/kg)没有明显的不动时间改善作用。阳性对照组(盐酸氟西汀组)显著减少不动时间。
表6参附颗粒对卵巢切除小鼠悬尾实验不动时间的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20，与假手术组**p<0.01；与空白对照组比较，##p<0.01
3结论
本实验研究证明，参附颗粒中高剂量在组连续给药小鼠7d可显著缩短卵巢切除小鼠在强迫游泳实验中的不动时间，表现出一定的抗抑郁作用；参附颗粒中高剂量组连续给药7d可显著缩短卵巢小鼠在悬尾实验中的不动时间，表现出一定的抗抑郁作用。
试验例3参附颗粒对慢性束缚应激小鼠抑郁样行为的影响
1材料与方法
1.1材料
1.1.1主要药品与试剂
盐酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride；sigma)
1.1.2实验动物
同上
1.1.3动物模型
束缚应激：将小鼠每天9:00置于束缚管内，进行2小时拘束，连续束缚21day。束缚应激装置采用50ml离心管，管体穿了孔，小鼠在束缚管内自由呼吸，但无法转头，不能直立，不能活动。
1.2方法
1.2.1分组与给药
将小鼠随机分为6组，每组10只，分别为无拘束应激组，拘束应激空白对照组，拘束应激+参附颗粒(低，中，高剂量组)，拘束组+氟西汀20mg/kg，i.g.组，连续灌胃给药7d后进行检测。
1.2.2旷场实验
实验方法同上
1.2.3强迫游泳实验
实验方法同上
1.2.4悬尾实验
实验方法同上
2实验结果
2.1参附颗粒对束缚应激小鼠旷场实验自发运动量的影响
如表7A和7B所示，束缚应激小鼠自发运动量和无拘束应激组相比没有显著变化。参附颗粒各个剂量组和阳性对照组(盐酸氟西汀组)与对照组相比没有明显变化，表明参附颗粒对束缚应激小鼠自发活动没有显著影响，其抗抑郁作用具有特异性。
表7A参附颗粒对束缚应激小鼠旷场实验穿格次数的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20
表7B参附颗粒对束缚应激小鼠旷场实验垂直运动的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20
2.2参附颗粒对束缚应激小鼠强迫游泳不动时间的影响
如表8所示，束缚应激小鼠与无拘束应激组小鼠相比，具有明显的不动时间增加作用。参附颗粒中高剂量(20，60mg/kg)剂量组连续给药7d可明显缩短束缚应激小鼠强迫游泳不动时间。而低剂量组(6mg/kg)没有明显的不动时间改善作用。阳性对照组(盐酸氟西汀组)显著减少不动时间。
表8参附颗粒对束缚应激小鼠强迫游泳不动时间的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20，与无拘束应激组*p<0.05；与空白对照组比较，##p<0.01，###p<0.001
2.3参附颗粒对束缚应激小鼠悬尾实验不动时间的影响
如表9所示，束缚应激小鼠与无拘束应激组小鼠相比，具有明显的不动时间增加作用。参附颗粒中高剂量组(20和60mg/kg)连续给药7d可明显缩短束缚应激小鼠悬尾实验不动时间。而中低剂量组(6mg/kg)没有明显的不动时间改善作用。阳性对照组(盐酸氟西汀组)显著减少不动时间。
表9参附颗粒对束缚应激小鼠悬尾实验不动时间的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20，与无拘束应激组*p<0.05；与空白对照组比较，#p<0.05
3结论
本实验研究证明，参附颗粒中高剂量在组连续给药小鼠7d可显著缩短束缚应激小鼠在强迫游泳实验中的不动时间，表现出一定的抗抑郁作用；参附颗粒中高剂量组连续给药7d可显著缩短束缚应激小鼠在悬尾实验中的不动时间，表现出一定的抗抑郁作用。
试验例4参附颗粒对DOI诱导的ACTH反复给药大鼠甩头行为的研究
1材料与方法
1.1材料
1.1.1主要药品与试剂
盐酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride；sigma)，(+/-)-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane(DOI)；sigma)，
ACTH(Daiichi Seiyaku,Tokyo,Japan)
1.1.2实验动物
同上
1.1.3动物模型
ACTH给药大鼠：将大鼠每天皮下给药给药ACTH(0.2ml/大鼠)，反复给药14天。
1.2方法
1.2.1分组与给药
将小鼠随机分为6组，每组10只，分别为对照组，ACTH给药组，ACTH+参附颗粒低中高剂量组(6，20和60mg/kg)、阳性对照组(氟西汀20mg/kg)，动物连续灌胃给药7d参附颗粒。
1.2.2 DOI诱导的甩头实验
各小组大鼠末次给药30分钟后皮下注射DOI(5mg/kg)，5min后开始观察，记录30min内小鼠甩头次数，比较各组大鼠甩头次数的差异。
2实验结果
实验结果见表10，与对照组比较，ACTH给药组甩头次数明显增加。参附颗粒中高剂量(20和60mg/kg)剂量组连续给药7d可明显减少ACTH给药大鼠甩头次数。而低剂量组(6mg/kg)没有明显的甩头次数改善作用。阳性对照组(盐酸氟西汀组)显著减少甩头次数。
表10参附颗粒对DOI诱导的ACTH反复给药大鼠甩头行为的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10，与正常组*p<0.05；与空白对照组比较，#p<0.05，###p<0.001
3结论
本实验研究证明，参附颗粒中高剂量在组连续给药小鼠7d可显著减少ACTH给药大鼠DOI诱导的甩头行为，表现出一定的抗抑郁作用。
试验例5参附颗粒对卵巢切除小鼠脑组织BDNF含量的影响
1材料与方法
1.1.1主要药品与试剂
BDNF试剂盒(promega)
1.1.2实验动物
同上
1.1.3主要实验仪器
手动匀浆器；
酶联免疫检测仪(Thermo，美国)
数显水浴恒温振荡器(DK-S22，上海精宏)
台式高速冷冻离心机(sigma，美国)
1.2方法
1.2.1分组与给药
将小鼠随机分为6组，每组10只，分别为对照组，卵巢切除组，卵巢切除+参附颗粒低中高剂量组(6，20和60mg/kg)、阳性对照组(氟西汀20mg/kg)，动物连续灌胃给药7d参附颗粒。
1.2.2脑组织分离与匀浆
参附颗粒给药后60min断头处死小鼠，在冰上驯熟分离出前额叶皮质和海马，进行称重。按1:20和1:30(W/V)加入Lysis缓冲液，进行匀浆，制备脑组织。
1.2.3 BDNF含量测定
按照BDNF试剂盒的说明进行。采用双抗体夹心ABC-ELISA法。样品和生物素标记抗体先后加入酶标孔后，PBS洗涤。随后加入过氧化物酶标记的亲和素反应；经过PBS彻底洗涤后用底物TMB显色，TMB在过氧化物酶催化下转化为蓝色，并在盐酸的作用下转化为最终的黄色。最后在Variosbon Flsh型酶标仪450nm处读出OD值。通过绘制标准曲线求出样品中BDNF浓度。
2实验结果
实验结果见表11A和B，在前额叶皮质中，与假手术组比较，卵巢切除小鼠BDNF含量明显减少。参附颗粒中高剂量组(20和60mg/kg)连续给药7d可明显增加卵巢切除小鼠BDNF含量。而低剂量组(6mg/kg)没有明显的BDNF上调作用。阳性对照组(盐酸氟西汀组)显著增加BDNF含量。同样地，在海马中，与假手术组相比，卵巢切除小鼠BDNF含量显著下降。参附颗粒中高剂量(20和60mg/kg)剂量组连续给药7d可显著增加卵巢切除小鼠BDNF含量。而低剂量组(6mg/kg)没有明显的BDNF上调作用。阳性对照组(盐酸氟西汀组)明显增加BDNF含量。
表11A参附颗粒对卵巢切除小鼠前额叶皮质BDNF含量的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20，与假手术组*p<0.05；与空白对照组比较，##p<0.01，###p<0.001
表11B参附颗粒对卵巢切除小鼠海马BDNF含量的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20，与假手术组**p<0.01；与空白对照组比较，##p<0.01，###p<0.001
3结论
本实验研究证明，参附颗粒中高剂量组(20和60mg/kg)连续给药7d可显著增加小鼠前额叶皮质和海马中BDNF的表达，表现出抗抑郁作用。
试验例6参附颗粒对卵巢切除小鼠脑组织CREB含量的影响
1材料与方法
1.1.1主要药品与试剂
抗CREB(9197S)和p-CREB(9198S)抗体购自美国CellSignaling公司，抗GAPDH抗体购自sigma(G5262)，HRP(V900503)抗体购自sigma。
1.1.2实验动物
同上
1.1.3主要实验仪器
蛋白电泳仪(JY600C/JY-SPCT，君意公司)
蛋白印迹电转移仪(TJY-ZY5，君意公司)
-80℃超低温冰箱(DW-86L388J，海尔集团)
1.2方法
1.2.1分组与给药
将小鼠随机分为6组，每组10只，分别为对照组，卵巢切除组，卵巢切除+参附颗粒低中高剂量组(6，20和60mg/kg)、阳性对照组(氟西汀20mg/kg)，动物连续灌胃给药7d参附颗粒。
1.2.2脑组织分离与匀浆
参附颗粒给药后60min断头处死小鼠，在冰上迅速分离出前额叶皮质和海马，进行称重。加入Lysis缓冲液，进行匀浆，制备脑组织。
1.2.3 western blot法检测PCREB/CREB
聚丙烯酰胺凝胶分别制备浓度为10％分离胶及5％浓缩胶。电泳结束后进行转膜，进行抗体反应，一抗为(CREB,1:1000；pCREB,1:1000)，4℃孵育过夜，洗涤。加入二抗(山羊抗兔IgG(H+L)，1:5000)，室温水平摇床孵育60min，后用TBST洗涤。经过ECL曝光显色，Tanon-5200凝胶成像系统摄像扫描后，运用Image J图像分析系统测定条带灰度值，计算pCREB/CREB比值。
2实验结果
实验结果见表12A和B，在前额叶皮质中，与假手术组比较，卵巢切除小鼠pCREB/CREB比值明显减少。参附颗粒中高剂量(20和60mg/kg)剂量组连续给药7d可明显增加卵巢切除小鼠pCREB/CREB比值。而低剂量组(6mg/kg)没有明显的pCREB/CREB比值上调作用。阳性对照组(盐酸氟西汀组)显著增加pCREB/CREB比值。同样地，在海马中，与假手术组相比，卵巢切除小鼠pCREB/CREB比值显著下降。参附颗粒中高剂量(20和60mg/kg)剂量组连续给药7d可显著增加卵巢切除小鼠pCREB/CREB比值。而低剂量组(6mg/kg)没有明显的pCREB/CREB比值上调作用。阳性对照组(盐酸氟西汀组)明显增加pCREB/CREB比值。
表12A参附颗粒对卵巢切除小鼠前额叶皮质pCREB/CREB比值的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20，与假手术组**p<0.01；与空白对照组比较，##p<0.01
表12B参附颗粒对卵巢切除小鼠海马pCREB/CREB比值的影响
注：数据用平均值士标准误(Mean+SE)表示，n＝10-20，与假手术组**p<0.01；与空白对照组比较，##p<0.01
3结论
本实验研究证明，参附颗粒中高剂量(20和60mg/kg)组连续给药7d可显著增加小鼠前额叶皮质和海马中pCREB/CREB比值的表达，表现出抗抑郁作用。
经实验研究发现参附颗粒可以明显减少行为绝望模型小鼠的悬尾和强迫游泳的不动时间，经旷场实验证明，小鼠的自发活动量没有发生改变。提示参附颗粒具有一定的抗抑郁作用；同时，参附颗粒还可以显著拮抗DOI引起的湿狗样摇摆行为，提示参附颗粒介导5-HT2受体的调控而发挥一定的抗抑郁作用，并且能激活CREB-BDNF通路而起抗抑郁作用。本发明从中药学的角度对抗抑郁有极好疗效，还能够有效提高机体的抗病能力，标本兼治，从根本上治疗抑郁症状；成本低，见效快，治愈率高，并且毒副作用小。此外，本发明为参附颗粒从温阳益气的中医理论在临床上治疗抑郁症提供了理论依据，具有广泛的临床应用前景。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (5)
1.一种用于治疗抑郁的中药组合物，其特征在于，由人参、附子、紫油桂、灸甘草、大黄以及五味子的有效提取物混合并纯化制得；
按重量份数计，所述人参10～20份，所述附子20～40份，所述紫油桂1～10份，所述灸甘草1～5份，所述大黄1～3份，所述五味子1～5份；
所述中药组合物的制备方法包括：
将所述人参、所述附子、所述紫油桂、所述灸甘草、所述大黄以及所述五味子的混合药粉浸于乙醇中超声提取3～4次，每次提取1～2小时，每次提取后冷浸46～50h，每次提取的所述乙醇与所述药粉的体积比为7～9:1；
将提取到的乙醇浸膏用盐酸进行萃取：盐酸溶液与所述乙醇浸膏以9～11:1的体积比混合，静置沉淀，将沉淀物溶于氯仿中，再加入盐酸进行萃取；
滤液通过硅胶柱层析进行层析，得浸膏。
2.一种用于治疗抑郁的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括：
将所述人参、所述附子、所述紫油桂、所述灸甘草、所述大黄以及所述五味子的混合药粉浸于乙醇中超声提取3～4次，每次提取1～2小时，每次提取后冷浸46～50h，每次提取的所述乙醇与所述药粉的体积比为7～9:1；
将提取到的乙醇浸膏用盐酸进行萃取：盐酸溶液与所述乙醇浸膏以9～11:1的体积比混合，静置沉淀，将沉淀物溶于氯仿中，再加入盐酸进行萃取；
滤液通过硅胶柱层析进行层析，得浸膏；
按重量份数计，所述人参10～20份，所述附子20～40份，所述紫油桂1～10份，所述灸甘草1～5份，所述大黄1～3份，所述五味子1～5份。
3.根据权利要求2所述的用于治疗抑郁的中药组合物的制备方法，其特征在于，按重量百分比计，将1份所述浸膏与4～5份淀粉混合制粒，所述浸膏的相对保密度为1.25～1.3。
4.根据权利要求3所述的用于治疗抑郁的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述浸膏与所述淀粉的混合物用40～50目筛制粒后，在50～70℃的条件下干燥，再用60～70目筛和20～30目筛整粒。
5.如权利要求1所述的用于治疗抑郁的中药组合物在制备抗抑郁药物中的应用。
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| 郁证从阳论治;韩乐园等;《黑龙江中医药》;20150630(第3期);5-6 * |
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