CN103655778A - 一种治疗急性戒毒综合症药物新的制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明一种治疗急性戒毒综合症药物新的制剂及其制备方法，涉及一种具有清热解毒，益气化瘀，缓急止痛，脱毒制瘾的滴丸药物组合物，特别涉及以含有生甘草、夏天无、西洋参、白芍及姜制黄连等5味中药活性成分为原料制备而成的一种滴丸药物组合物，本发明的目的在于，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的滴丸及其制备方法。

Description

一种治疗急性戒毒综合症药物新的制剂及其制备方法

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，涉及一种具有清热解毒，益气化瘀，缓急止痛，脱毒制瘾，用于因中断阿片类依赖性药物而出现的急性戒毒综合症，症见心烦失眠，肢体挛急，腹痛泄泻，舌质暗红，脉沉细小数属热毒瘀滞，气阴不足证者的滴丸药物组合物。

技术背景：

灵益胶囊为一种已经上市的药物，组方科学、配伍合理、属非阿片类、功能主治明确、工艺较简单、药源广泛易得且价格较低、不含有毒药材。其中甘草为方中君药，具有解百药之毒、缓急止痛、补脾益气、祛痰止咳、调和诸药之功效。西洋参为臣药，具有益肺阴清虚火、生津止渴、补气、补血之效。白芍、夏天无、黄连合为佐药：白芍平肝止痛、通畅筋脉、舒缓挛急；夏天无活血化瘀、行气止痛；黄连清热燥湿、泻火解毒。

国家药品监督管理局药品标准WS₃-120（Z-120）-2001（Z）中给出的处方和制法：

处方：

生甘草          120g    夏天无     100g

西洋参          80g     白芍       80g

黄连（姜制）    20g

制法：以上五味药，粉碎，过七号筛，混匀，灭菌，装入胶囊，制成1000粒，即得。

所附灵益胶囊说明书中对于该产品作如下说明：

药品名称：灵益胶囊

主要成分：生甘草、夏天无、西洋参等

性状：本品为胶囊剂，内容物为淡黄色粉末；味微苦、甘。

功能主治：清热解毒，益气化瘀，缓急止痛，脱毒制瘾，用于因中断阿片类依赖性药物而出现的急性戒毒综合征，症见心烦失眠，肢体挛急，腹痛泄泻，舌质暗红，脉沉细小数属热毒瘀滞，气阴不足证者

用法用量：饭后用温开水口服，第1-5日，每次服用8-10粒，每日3-4次；第6-10日，每次服用3-6粒，每日3次。10天为一个疗程，或遵医嘱。

禁忌：严重脑血管病患，肝、肾功能损害，或孕妇、哺乳期妇女不宜使用。

注意事项：服用后不宜剧烈运动；不宜饮用其它饮料；需安静休息。

与胶囊剂相比，制备成滴丸后，产品质量易于控制；药效发挥迅速，服用后均不存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用率低等问题；生产过程中不会产生较大的粉尘污染，一定程度上保护了相关操作人员及环境。

但本发明人发现将灵益胶囊通过改剂型制备成滴丸，困难重重。其中滴丸成型，粘丸，溶散不好，口感差等情况难以解决，为此本发明人进行了研究，找到一种灵益滴丸的制备方法。

发明内容：

本发明的目的在于，补充现有用于清热解毒，益气化瘀，缓急止痛，脱毒制瘾的口服制剂之不足，提供一种生物利用率高，快速释药，快速显效，毒副作用小，便于患者使用的灵益滴丸。

本发明所涉及的灵益滴丸，经大量试验筛选确定，以成方制剂灵益胶囊为基础，并配合滴丸制备工艺制备而成。

本发明的滴丸，由生甘草、夏天无、西洋参、白芍及姜制黄连为原料药制备而成，其配方如下：

生甘草          120g    夏天无     100g

西洋参          80g     白芍       80g

黄连（姜制）    20g

本发明的滴丸，由生甘草、夏天无、西洋参、白芍及姜制黄连为原料药制备而成，所述制备包括将生甘草、夏天无、西洋参、白芍及姜制黄连制备成干粉和滴丸基质混合，滴制成滴丸，其中所述滴丸基质选自：聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、尿素、虫胶，其中药物干粉：基质=1:1-1:5。优选的，药物干粉：基质=1:3-4，最优选的药物干粉：基质=1:4。

其中，所述聚乙二醇类选自：聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000。

优选的，所述滴丸基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆，硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇4000的混合物、泊洛沙姆和聚乙二醇4000的混合物。特别优选的，所述滴丸基质选自硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇4000的混合物，泊洛沙姆和聚乙二醇4000的混合物。所述硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇4000的混合物，两者重量比例为1:4-1:5，泊洛沙姆和聚乙二醇4000的混合物两者重量比例为1:4-1:5最优选的。所述硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇4000的混合物，两者重量比例为1:5，泊洛沙姆和聚乙二醇4000的混合物两者重量比例为1:5

生甘草120g、夏天无100g、西洋参80g、白芍80g、姜制黄连20g，五味药材经粗粉碎后粉碎成最细粉，过七号筛，并经混合均匀，采用钴60～r射线辐射灭菌后，备用；

基质：按重量份计算，药物提取物：基质=1:1-1:5；

称取药物细粉和基质，加热熔融，成为熔融液和/乳浊液和/或混悬液，备用；

采用大规格专用滴丸机，调整温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在60-100℃，冷凝剂的温度冷却并形成自上而下逐渐衰减的温度梯度，上部温度为10-40℃，底部温度为-5-15℃；

待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成形，再经洗丸，干燥，筛选即得。

其中基质选自：聚乙二醇（2000、4000、6000、8000、10000、20000）、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

3、配比：以g或kg为单位，按重量份计算，药物提取物：基质=1:1-1:5。

本发明配方及工艺是经过筛选获得的，筛选过程如下：

[工艺选择]

1、基质种类、配比及其基质与药物的配比选择

滴制时，药物每次取0.2g，除基质、基质配比及其与药物的配比设计为不同的水平外，其他条件均完全一致，按[制备方法]操作。参数控制为：熔融温度控制为80-85℃，冷凝温度控制为上部20℃，下部为5℃，冷凝液为二甲基硅油（运动粘度100mm²/s），滴速为20滴/min，滴距设定为10cm。考查滴丸成型率。（收集成品，将圆整光滑的滴丸挑选出来，计算成型率）

表1不同基质及其与药物的用量配比对滴丸成型的影响

2、冷却剂对滴丸成型的影响

以液体石蜡和二甲基硅油（运动粘度100mm²/s、350mm²/s）为冷却剂，以聚乙二醇6000为基质，加入药材粉0.2g，加热熔融，充分搅拌，混匀后，按[制备方法]操作制备滴丸。参数控制为：熔融温度控制为80-85℃，冷凝温度控制为上部20℃，下部为5℃，滴速为20滴/min，滴距设定为10cm。考查滴丸成型率。（收集成品，将圆整光滑的滴丸挑选出来，计算成型率）

表2不同冷却剂对滴丸成型的影响

其中以运动粘度为100mm²/s的二甲基硅油中成型较好，下沉速度适中。

3、滴距的选择

以二甲基硅油（运动粘度100mm²/s）为冷却剂，以聚乙二醇6000为基质，加入药材粉0.2g，加热熔融，充分搅拌，混匀后，按[制备方法]操作制备滴丸。参数控制为：熔融温度控制为80-85℃，冷凝温度控制为上部20℃，下部为5℃，滴速为20滴/min。分别考察滴距为8、10、12cm时对滴丸成型的影响。

表3滴距对滴丸成型的影响

滴距对成型影响不大，选择8cm为宜。

4、滴速的选择

以二甲基硅油（运动粘度100mm²/s）为冷却剂，以聚乙二醇6000为基质，加入药材粉0.2g，加热熔融，充分搅拌，混匀后，按[制备方法]操作制备滴丸。参数控制为：熔融温度控制为80-85℃，冷凝温度控制为上部20℃，下部为5℃，滴距为8cm时，分别考察滴速为15、20、30、35/min对滴丸成型的影响。

表4滴速对滴丸成型的影响

其中以20滴/min最为适宜。

5、正交工艺筛选

根据预试验与经验，选择对滴丸成型影响较大的3个因素熔融温度（A）、冷凝上部温度(B)、下部温度(C)选定3个水平。

表5因素水平

外观评价指标：1、圆整度由不圆至圆分为1-5级；2、硬度由软至硬分为1-5级；

成型时拖尾由差至好分为1-5级。外观评分为三者评分结果之和。

质量评价指标：1、丸重差异，计算变异系数；2、溶散时限

表6正交试验

表7方差分析

由直观分析和方差分析可知，影响灵益滴丸滴制的因素大小依次为A＞C＞B,故选择A2B1C2，即选择熔融温度为80-85℃，冷凝上部为15-20℃，下部温度为0-5℃。

有益效果：

根据国家药品监督管理局药品标准WS₃-120（Z-120）-2001（Z）给出的配方和制备工艺制备而成的灵益胶囊，服用后存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用率低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗结果。

本发明所涉及的灵益滴丸与灵益胶囊相比，有以下有益效果：

1、本发明所涉及的灵益滴丸，利用表面活性剂为基质，药物呈分子或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散，从而加快了药物的溶解和吸收，提高了药物的生物利用度，发挥高效、速效作用。

2、本发明所涉及的灵益滴丸，与唾液接触即可迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响。

3、本发明所涉及的灵益滴丸把含有药物活性成分的细粉与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此药物的稳定性高，不易水解、氧化，保证了药物的质量，增加了药物稳定性。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

原料的制备：

取生甘草120g、夏天无100g、西洋参80g、白芍80g和姜制黄连20g先粗粉碎再粉碎成最细粉，过七号筛，并混合均匀，再用钴60～r射线进行辐射灭菌。配比：以g或kg为单位，按重量份计算，药粉：聚乙二醇6000=1:3；

将滴丸机滴头的容积分别设定在200mg，采用二甲基硅油（运动粘度100mm²/s）作为冷凝剂，滴丸机滴头温度为80-85℃，冷凝剂上部温度为15-20℃，底部温度为0-5℃，滴速为20滴/min，滴距设定为8cm。

将药粉加入基质后加热熔融，充分搅拌，混匀后，由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，再经洗丸，干燥，筛选即得。

实施例2

原料的制备：

取生甘草120g、夏天无100g、西洋参80g、白芍80g和姜制黄连20g先粗粉碎再粉碎成最细粉，过七号筛，并混合均匀，再用钴60～r射线进行辐射灭菌。配比：以g或kg为单位，按重量份计算，药粉：聚乙二醇4000=1:4；

将滴丸机滴头的容积分别设定在200mg，采用二甲基硅油（运动粘度100mm²/s）作为冷凝剂，滴丸机滴头温度为80-85℃，冷凝剂上部温度为15-20℃，底部温度为0-5℃，滴速为20滴/min，滴距设定为8cm。

将药粉加入基质后加热熔融，充分搅拌，混匀后，由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，再经洗丸，干燥，筛选即得。

实施例3

原料的制备：

取生甘草120g、夏天无100g、西洋参80g、白芍80g和姜制黄连20g先粗粉碎再粉碎成最细粉，过七号筛，并混合均匀，再用钴60～r射线进行辐射灭菌。配比：以g或kg为单位，按重量份计算，药粉：（硬脂酸聚烃氧40酯：聚乙二醇₄₀₀₀=1:5）=1:4；

将滴丸机滴头的容积分别设定在200mg，采用二甲基硅油（运动粘度100mm²/s）作为冷凝剂，滴丸机滴头温度为80-85℃，冷凝剂上部温度为15-20℃，底部温度为0-5℃，滴速为20滴/min，滴距设定为8cm。

将药粉加入基质后加热熔融，充分搅拌，混匀后，由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，再经洗丸，干燥，筛选即得。

Claims (10)

1.一种滴丸，由生甘草、夏天无、西洋参、白芍及姜制黄连为原料药制备而成，所述制备包括将生甘草、夏天无、西洋参、白芍及姜制黄连制备成干粉和滴丸基质混合，滴制成滴丸，其中所述滴丸基质选自：聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、尿素、虫胶，其中药物干粉：基质=1:1-1:5。

2.如权利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述聚乙二醇类选自：聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000。

3.如权利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述滴丸基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆，硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇4000的混合物、泊洛沙姆和聚乙二醇4000的混合物。

4.如权利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述滴丸基质选自硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇4000的混合物，泊洛沙姆和聚乙二醇4000的混合物。

5.如权利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇4000的混合物，两者重量比例为1:4-1:5，泊洛沙姆和聚乙二醇4000的混合物两者重量比例为1:4-1:5。

6.如权利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述硬脂酸聚烃氧40酯和聚乙二醇4000的混合物，两者重量比例为1:5，泊洛沙姆和聚乙二醇4000的混合物两者重量比例为1:5。

7.如权利要求1-6所述的任意一项滴丸，其特征在于，药物干粉：基质=1:3-4。

8.如权利要求1-6所述的任意一项滴丸，其特征在于，药物干粉：基质=1:4。

9.如权利要求1所述的滴丸的制备方法，其特征在于，由下述方法制得：

生甘草120g、夏天无100g、西洋参80g、白芍80g、姜制黄连20g，五味药材经粗粉碎后粉碎成最细粉，过七号筛，并经混合均匀，采用钴60～r射线辐射灭菌后，备用；

基质：按重量份计算，药物提取物：基质=1:1-1:5；

称取药物细粉和基质，加热熔融，成为熔融液和/乳浊液和/或混悬液，备用；

采用大规格专用滴丸机，调整温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在60-100℃，冷凝剂的温度冷却并形成自上而下逐渐衰减的温度梯度，上部温度为10-40℃，底部温度为-5-15℃；

待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成形，再经洗丸，干燥，筛选即得。

10.如权利要求9的制备方法，包括以下步骤：

取生甘草120g、夏天无100g、西洋参80g、白芍80g和姜制黄连20g先粗粉碎再粉碎成最细粉，过七号筛，并混合均匀，再用钴60～r射线进行辐射灭菌。配比：以g或kg为单位，按重量份计算，药粉：（硬脂酸聚烃氧40酯：聚乙二醇₄₀₀₀=1:5）=1:4；

将滴丸机滴头的容积分别设定在200mg，采用二甲基硅油（运动粘度100mm²/s）作为冷凝剂，滴丸机滴头温度为80-85℃，冷凝剂上部温度为15-20℃，底部温度为0-5℃，滴速为20滴/min，滴距设定为8cm。

将药粉加入基质后加热熔融，充分搅拌，混匀后，由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，再经洗丸，干燥，筛选即得。