KR20100075435A - 알레르기성 또는 바이러스성 호흡기 질환 치료용 오스모라이트 - Google Patents

알레르기성 또는 바이러스성 호흡기 질환 치료용 오스모라이트 Download PDF

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Abstract

이 발명은 알레르기성 또는 바이러스성 호흡기 질환, 예를 들면 알레르기성 비염과 같은 호흡기 질환 뿐만 아니라 리노바이러스 및/또는 아데노바이러스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 오스모라이트의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 오스모라이트 그룹으로부터 나오는 일종 또는 그 이상의 화합물을 함유하는 의약품 제조에도 관계된다. 본 발명에 사용되는 오스모라이트 그룹에는 다양한 종류의 저분자량 물질, 특히 엑토인, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-1H-[1,3]-디아제핀-4-S-카복실릭 애시드(호모-엑토인), 하이드록시엑토인, 디-미오-이노시톨
포스페이트(DIP), 사이클릭 2,3-디포스포글리세레이트(cDPG), 1,1-디글리세롤 포스페이트(DGP), β-만노실글리세레이트(피로인), β-만노글리세라미드(피로인-A), 디-만노실디이노시톨 포스페이트(DMIP), 글루코실글리세롤, 타우린, 베테인, 시트ㅡ룰린 및/또는 이들의 염, 에스텔 또는 산과 같은 상기 화합물의 유도체 중에서 선택된 물질들이 포함된다.

Description

알레르기성 또는 바이러스성 호흡기 질환 치료용 오스모라이트{Osmolytes for Treating Allergic or Viral Respiratory Diseases}
본 발명은 알레르기성 또는 바이러스성 호흡기 질환 치료용 오스모라이트에 관한 것이다.
익스트레모필릭 미생물로부터 유래되는 오스모라이트는 저분자량 보호 물질로 이미 알려진 그룹을 형성한다. 익스트레모필은 높은 염농도(200g/l까지의 염농도)와 고온(60∼110℃)와 같은 극한 조건에서 생장하는 특이한 미생물이다. 메소필릭 (통상의) 미생물들에 대하여는 이러한 조건이 세포 조직에 치명적인 피해를 일으킨다. 이러한 이유 때문에 최근 수년 세포 조직의 동안 열적, 화학적 및 물리적 안정성을 가져오는 생화학적 성분을 확인하기 위한 다수의 연구가 진행되어 왔다. 초고온성 미생물로부터 나오는 많은 효소들은 고온에서 안정한 것이 사실이지만 이들은 고온성 및 초고온성 미생물의 세포 조직에 처리되지 않고 있다. 세포 조직의 고온 안정성은 대부분 세포내 매체에 있는 저분자량 유기 물질(호환성 용질, 오스모라이트)에 의하여 유래된다. 수년 동안 처음에는 여러 타입의 오스모라이트가 익스트레모필릭 미생물에서 확인되었다. 일부의 경우에는 이러한 화합물들이 열과 건조로부터 세포 조직을 보호하는 역할을 하는 것으로 나타났다 (Lippert K., Galinski,E.A.(1994), Appln. Microbiol. Biotech. 37, 61-65; Louis, P., Truper,H.G., Galinski,E.A.(1994), Appl. Microbiol. Biotech. 41, 684-688; Ramos, Raven, Sharp, Bartolucci, Rossi, Cannio, Lebbink, v.d. Oost, de Vos, Santos(1997), Appl. Environm. Microbiol. 63, 4020-4025; Da Costa, Santos, Galinski(1998), Adv. In Biochemical Engineering Biotechnology, 61, 117-153). 익스트레모필릭 미생물(혼화성 용질)에서 발견된 오스모라이트는 인간이나 동물의 세포에서는 형성되지 않는다.
바이러스성 호흡기 질환
리노바이러스들은 통상적으로 감기로 알려진 코감기를 유발하는 감염인자이다. 그들은 바이러스의 피코르나바이라다에(피코는 작은 +RNA에서 유래된 명칭임) 족에 속한다. 이 족 내에서 그들은 리노바이러스 속에 속한다. 11종의 세로 타입이 알려져 있다. 리노바이러스들은 코와 인두의 점막에 감염되어 견고하게 부착되므로 일반적인 감염은 유발하지 않는다. 통상적으로 겨울에 나타난다. 드문 경우지만 어린이들이 기관지염에 걸릴 수 있다. 사람의 몸은 바이러스 공격에 반응하여 코 점막의 염증 반응을 일으킬 수 있다. 점막 혈관은 더 침투되기 쉽고 체액을 배출할 수 있으며 코가 제 기능을 하도록 하는 역할을 한다. 최종 단계에서 코 점막은 반(1/2) cm의 두께로 팽창하게 되며 결국은 사람이 호흡을 어렵게 만든다. 기타의 증상들은 말레이스와 두통으로 나타난다. 바이러스성 감염과는 달리 목구멍과 인두에 있는 박테리아에 의한 제2감염이 나타나는 경우가 있을 수 있다.
사람 아데노바이러스들은 아데노바이러스 속에 속하는 바이러스들이다. 이러한 바이러스들은 사람이나 가축을 감염시킨다. 이들은 처음에 사람 아데노이드들로부터 분리되므로 이러한 이름이 붙여졌다.
아데노바이러스는 주로 호흡기관 질병을 유발시킨다. 그러나 함유된 혈청 형태에 따라서는 위장염, 결막염, 방광염, 비염, 인두염 또는 설사와 같은 다수의 다른 질병으로 나타날 수도 있다. 아데노바이러스-유발 호흡기 질환 증상들은 통상의 감기 증상이나 폐렴 증상으로부터 기관지염이나 폐렴까지 광범위하게 나타난다. 허약한 면역 시스템을 갖고 있는 환자들은 ARDS 또는 급성 기관지 협착 증후군과 같은 다양한 아데노바이러스 감염 합병증에 노출될 수도 있다.
알레르기성 호흡기 질환
대부분의 알레르기성 호흡기 질환들이 세계적으로 광범위하게 번지고 있다. 연구결과는 세계적으로 평균 청소년의 7.5%가 눈 증상과 결합된 알레르기성 열을 수반하는 비결막염으로 고생하는 것으로 알려져 있다.(ISAAC, Lancet, 351, 1225-1332, 1998). 천식, 알레르기성 비결막염과 아토피성 습진 증상의 유행에 대한 세계적인 변수. 연구 노력을 열심히 진행하였음에도 불구하고 리노비결막염에 대한 병인론은 아직까지 완전히 알려지지 않았다. 비록 최근 수년 동안 이러한 질병의 의학적 처치에 대하여는 많은 진전이 있었지만 아직까지도 만족할 정도라 할 수는 없는 실정이다. 비결막염의 급성 증상(가려움증, 소양증, 종창팽창, 눈물 및 콧물흐름 등)은 여러 약제 중에서 항히스타민제에 의하여 효과적으로 제어될 수 있는 것으로 알려져 있다. 그렇지만 연속적으로 진행중인 환부에 처리하는 경우에는 의학적으로 적절한 부작용이 나타날 수 있다. 이러한 염증은 자극의 피해에 대한 유기체와 그 조직의 방어 작용으로서 그 반응은 피해를 재생시키거나 또는 박테리아나 외부 물체를 제거하는 등의 병인을 제거한다. 염증은 미생물(박테리아, 바이러스, 균 또는 기생체), 외부 물질(꽃가루, 아스베스토스 또는 실리케이트 결정)에 의한 표적이 될 수 있으며, 기계적인 손상에 의한 조직 파괴는 신체 관련 병인(종양 세포 함몰, 외부혈관 함몰, 자동 면역)이나 신체 내부에 결정성 물질(요산, 칼슘옥살레이트, 칼슘 설페이트, 콜레스테롤)의 축적을 가져오게 된다. 유해물질과 T 헬퍼 세포의 작용에 의하여 염증 치료제는 신체 조직에서 외부로 배출된다. 특히 히스타민은 신체 내에서 염증 방호 작용을 하는 인터루킨-8, 류코트리엔스 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파)와 함께 체내에서 배출된다. 전술한 유해 물질에 의하여 생성된 균주는 외부 영향에 의하여 영향받은 상피 세포의 분자에 충격을 준다. 유해 물질의 작용하에서는 이러한 분자들이 직접적으로 또는 신체 반응을 통하여 적게 또는 많게 충분히 생성된다. 예를 들면 ICAM-1 분자는 균주의 결과에 따라서 영향 받은 세포 내에서 강력하게 나타난다.
알레르기성 비염과 천식
들어마신 공기 중에 함유된 알레르기 항원인 알레르겐은 기도 내에서 점막 수종과 분비물과 결합하여 알레르기성 비염이나 고초염을 일으키거나 또는 기관지 경련(천식)을 일으키게 된다. 반면에 음식 알레르겐은 위와 장에서 구역질이나 구토 및 설사를 일으킨다. 피부는 알레르겐과 반응하여 아토피성 피부염(신경성피부염) 뿐만 아니라 소양증, 종창 및 두드러기를 일으킨다. 그렇지만 알레르겐이 혈액 공급이나 약물 주입을 통하여 직접 혈관 속으로 들어갔을 때나 외적 요인에 의하여 알레르겐에 심하게 노출되었을 때는 특정한 조건하에서 즉각적인 반응이 나타나서 생명을 위협하는 혈압 강하(아낙필락시형 쇼크)로 이어질 수도 있다. 위와 장 기관의 아토피성 접촉성 피부염과 염증을 치료함에 있어서의 오스모라이트(주로 엑토인)의 효과는 독일특허 DE 103 30 243.3 (신경피부염 치료용 오스모라이트) 및 독일특허출원 DE 10 2005 011 442.3 (경구투여용 안정한 용질을 포함하는 조성물)에 공개되었을 뿐만 아니라 이미 알려져 있는 것이다.
사람의 콧구멍 및/또는 코곁동굴의 급성 및/또는 만성 염증은 콧속 스프레이, 코티손 함유 코 스프레이, 점액 용해제 또는 항생제로 치료하고 있다. 그러나 이미 알려진 모든 물질은 부작용이 있는 것으로 나타났다. 코티손 함유 코 스프레이는 그들 자신에 의한 알레르기성 반응이 표적이 된다.
때때로는 알레르기성 비염(비결막염)이 환자나 의사에 의하여 사소한 질병으로 나타나서 부적절하게 치료될 수도 있다. 후자의 경우 질병은 낮은 통기관을 통하여 전파될 수도 있으며, 비교적 해가 적은 비염이 심각한 질병인 천식으로 전환될 수 있다. 이러한 이유 때문에 알레르기성 비결막염은 적절히 치료되어야 하며 예방이 이루어져야 한다. 환자가 증상이 없이 생활하는 경우에도 환자들은 생명이 위험할 수 있는 조건에 노출되지 않도록 하여야 한다.
최근에는 코르티코스테로이드가 비결막염에 걸린 염증을 치료하는데 대단히 유용한 물질로 알려졌다. 그렇지만 이러한 물질의 잠재적인 부작용이 나타나면서 많은 환자들과 일부의 의사들은 이러한 약품의 사용을 기피하고 질병의 상태에 따라서 부분적으로 사용하고 있다.
고통 증상이 나타나는 급성 비결막염의 경우에는 항히스타민제가 사용되고 있다. 그러나 새로운 항히스타민제가 개발되고 있음에도 불구하고 이러한 물질의 투여는 사용자에 따라 다르지만 심각한 부작용(운전 불능, 피로)을 나타낸다. 이러한 부작용은 항히스타민제의 사용에 의하여 현저히 감소하고 있다. 비록 새로운 약품이 적은 부작용을 나타내는 것으로 알려졌지만 대부분 이러한 효과는 현저히 감소되고 있다.
본 발명자는 엑토인과 같은 오스모라이트를 이용 가능한 형태, 예를 들면 프로필락시스 형태로 리니티스 알레르지카(고초열)의 치료에 사용하는 것이 유용하다는 것을 알게 되었다. 이러한 연구의 배경은 전형적인 리니티스 알레르겐(고초염)의 염증 반응의 일부분으로서 ICAM-1과 같은 유착 분자의 조정이 이러한 세포와 연관된 알레르겐(폴렌)의 상호 작용에 따라서 코의 상피 세포 내에서 일어나고, 이러한 반응은 통상적인 감기의 증상으로 나타난다는데 기초한다. 본 발명자들은 프로인프라마토리 스티물리에 의한 ICAM-1의 조절이 엑토인에 의하여 억제될 수 있다는 사실을 관찰하였다. 따라서 오스모라이트-함유 제제는 코에 처리하여 고초열의 치료와 예방에 이용될 수 있다. 오스모라이트는 수용성으로 변형시키면 치료 효과에서 스테로이드형 특이성 부작용이 나타나지 않는다.
놀랍게도 에코틴으로 처리할 수 있는 두 번째 적용은 기도의 리노바이러스 및/또는 아데노바이러스 감염에 오스모라이트를 이용한다는 것이다. 바이러스감염, 특히 리노바이러스 감염은 천식의 병세 악화의 주된 원인이다. 수년 동안 ICAM-1 분자는 다른 세포에 대한 유착 분자로 알려져 있을 뿐만 아니라 리노바이러스(통상의 감기 바이러스)용 수용체로 알려져 왔다. 더구나 리노바이러스 감염은 목구멍 상피에 있는 증가된 ICAM-1 발현을 표적으로 한다. 이를 기초로 하여 오스모라이트 처리는 콧구멍 상피에 있는 ICAM-1의 발현과 그에 따른 리노바이러스의 발현을 억제하거나 또는 감소시키므로 사람의 리노바이러스 감염의 발생을 방지하거나 억제할 수 있다. 세포들의 융합 복합체 내에는 CAR 수용체가 있는데, 이들은 아데노바이러스를 위한 결합 사이트로 이용된다. 이어서 아데노비리다에의 다양한 항원형은 상이한 수용체 (인테그린스, CD46, 헤파란설페이트 글루코사민-글리칸, CD80, CD86) 및 세포 속으로 침투하기 위한 MHC-1의 멤버들을 이용한다. 오스모라이트 처리에 의하여 나타나는 융착 분자의 발현의 변화는 아데노바이러스가 세포 속으로 침투되는 것을 방지하거나 감소시키게 된다.
본 발명자는 비강 이페테리아에 대하여 콧구멍 속에 분무하는 전형적인 처리를 한 결과 여러가지 이유로 이로운 점이 있다는 것을 알게 되었다. 처리는 일시에 진행되거나 연속적으로 또는 별도로 진행되었다. 오스모라이트 함유 코 분무의 통상적인 처리는 어떠한 부작용이 나타남이 없이 신속하게 급성 증상(자극증, 가려움증 및 팽화)를 제거하였다. 제제 중에 함유된 오스모라이트는 질병에 걸린 염증을 성공적으로 치료하는 것이 가능함을 보여주었다. 치료 의사는 질병이 비결막염인지 기관지 천식과 같은 호흡기 질환인지 정확하게 판단할 수 없는 경우가 있다. 본 발명에 의하면 상부 기도와 하부 기도의 질병을 치료하는데 유용하게 이용할 수 있다.
또한 본 발명자는 유효물질(글루코코티코이드, 항히스타민제를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다)을 함유하는 코 스프레이의 부작용이 오스모라이트의 첨가에 의하여 현저히 감소된다는 사실을 알게 되었다. 여기에서 오스모라이트는 다른 유효 성분을 최소 농도로 포함하는 복합제로 사용될 수 있다. 기타의 옵션으로는 오스모라이트를 방어용으로 사용할 수 있다는 것인바, 이 경우 후에 투여되는 물질의 부작용을 현저히 감소시킨다. 이러한 사실은 일반적으로 사용되는 익스트레모라이트와 스테로이드를 함께 사용할 수 있게 한다. 오스모라이트(특히 엑토인과 하이드록시엑토인)과 기타 불필요한 부작용을 수반할 수 있는 유효 성분을 포함하는 복합제의 사용 가능성도 흥미있는 옵션 중의 하나다. 또 다른 흥미있는 접근방법은 코의 상피에 염증성 부작용을 나타내는 유기 질병(예를 들면, 암)을 치료하기 위하여 코로 투여되거나 경구 투여되는 물질을 오스모라이트와 복합제로 만들 수 있다는 것이다. 오스모라이트의 투여와 함께 글루코코티코이드 또는 항히스타민제 또는 오스모라이트의 방어성 투여를 함께 실시할 수도 있는데, 이러한 물질들은 치료하기 전에 투여될 수도 있다. 이러한 다른 약품과의 병용은 함께 사용하는 성분의 부작용을 최소한도로 줄이는 여러 가지 처리 형태(외용, 피부용, 복강내 주입용 및 근육내 주입용)등으로 이용될 수 있는데, 이러한 처리에 의하면 주성분인 오스모라이트와 복합시키면 유효 성분의 부작용을 줄일 수 있을 뿐만 아니라 농도를 줄일 수 있다. 이러한 물질들은 환자에 증상과 균주에 따라서 주성분인 오스모라이트와 동시에 투여할 수도 있고 후에 투여할 수도 있다.
유용하게 사용될 수 있는 상용성 용질(오스모라이트)은 엑토인인 4,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-1H-[1,3]-디아제핀-4-S-카복실릭 애시드(오모엑토인), 하이드록시 엑토인, 디-미오-이노시톨-포스페이트(DIP), 사이클릭 2,3-디포스포글리세레이트(cDPG), 1,1-디글리세롤 포스페이트(DGP), β-만노실글리세레이트(피로인), β-만노실글리세라이드(피로인-A), 디만노실-디이노시톨 포스페이트(DMIP), 글리코실글리세롤, 타우린, 베테인, 시트룰린 및/또는 이들의 염, 에스테르산 또는 산과 같은 유도체들이다. 상용성 용질의 농도는 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 20%, 특히 0.1 내지 10%이지만, 바람직한 농도는 0.1 내지 5%이다.
치료, 처리 및 적용에 투여하기 위한 오스모라이트의 투여를 조절하면 평균적으로 적은 투여량으로 효과적인 농도를 얻을 수 있다. 오스모라이트이 투여는 가려움증, 콧물 흐름과 같은 증상을 줄일 수 있고 염증의 진척을 방지할 수 있다. 환자의 복약이 기대된다.
특히 코 및 눈에 대한 투여는 신속한 효과를 나타낼 뿐만 아니라 강력한 항염 효과가 오래 지속되는 높은 치료 효과를 얻을 수 있다. 따라서 본 발명의 목적은 면역학적 과민성 반응, 예를 들면 알레르기성 비염의 치료 및 예방 수단을 제공하고 리노바이러스 및/또는 아데노바이러스 감염의 예방을 위한 수단을 제공하는 것이다. 이러한 수단은 광범위하고 특이하며 부작용이 낮고 효과가 우수한 치료법을 제공한다. 본 발명의 한 형태는 알레르기성 비염과 바이러스성 감염의 예방 및 치료를 위하여 코 스프레이의 형태 또는 눈약 방울의 형태로 된 약품을 생산하기 위하여 오스모라이트를 사용하는 것과 관련이 있다. 전술한 형태의 약품은 비점막 세포에 오스모라이트가 도입되어 염증 반응 중에 생성되는 프로인프라마토리 유전자 제품(예를 들면 ICAM-1)의 발현을 감소시킨다.
사용 용량은 환자의 정상 상태(예를 들면, 체중 등)나 또는 심한 질병을 앓고 있느냐에 따라서 하루 한번 복용하거나 또는 수차례에 나누어 복용하느냐 하는 것이 결정되고 오스모라이트의 함유량에 따라서 결정된다.
통상적인 용도에는 다양한 형태의 제제가 코 스프레이, 아이 드롭 형태로 제조하는 것이 적당하다. 오스모라이트(특히, 엑토인)의 수용성 특성으로 인하여 이러한 유효 물질을 포함하는 제제는 수용성으로 제품화하는 것이 적당할 수 있다.
본 발명에 의한 제제는 유효 성분인 오스모라이트 외에 방부제, 안정제, 이소토나이저, 증점제, 현탁제, pH 조절제, 완충제 및 계면활성제와 같은 다른 성분들을 포함할 수도 있다. 더구나 본 발명에 의한 의약품 제제는 항히스타민제나 스테로이드 물질(예를 들면 러테프레드놀 에타모네이트)을 포함할 수도 있다.
방부제로는 다음과 같은 물질이 사용될 수 있다: 벤잘코니움 클로라이드, 클로로부타놀, 티오메르살, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르빈 산과 그 염, 소듐 이데타트, 페닐에틸 알콜, 클로로헥시딘 하이드로클로라이드/아세테이트/디글루코네이트, 세틸피리디늄 클로라이드/브로마이드, 클로로크레졸, 페닐머큐리아세테이트, 페닐머큐리나이트레이트, 페닐머큐리보레이트, 페녹시에탄올.
제제를 이소토나이징 시키는 적당한 보조제로는 염화소듐, 염화포타슘, 만니톨, 글루코스, 소르비톨, 글리세롤, 프로필렌글리콜 등이 있다. 일반적으로 이러한 약품들은 0.1 내지 10%의 범위로 사용한다.
본 발명에 속하는 제제들은 적당한 완충제를 포함하거나 pH를 4 내지 8, 특히 5 내지 7.5 로 조절하거나 유지하기 위한 기타의 보조 물질들도 사용할 수 있다. 적당한 완충제로는 구연산염, 인산염, 트로메타몰, 글리신, 붕산염, 초산염등이 사용될 수 있다. 이러한 완충 시스템은 구연산, 모노소듐포스페이트, 디소듐포스페이트, 글리신, 붕산, 소듐테트라보레이트, 초산 또는 초산소듐으로 제조할 수 있다.
그 외 pH를 조절하기 위하여 사용되는 보조 물질로는 염산이나 수산화나트륨이 있다. 제제용 계면활성제로는 벤잘코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 타이록사폴, 각종 포리솔베이트[상품명: Tween]과 폴리옥시에틸화 물질 및 폴록사머가 사용될 수 있다.
본 발명에 의하면 비결막염이나 천식과 같은 질병을 효과적으로 처리할 수 있는 약제가 얻어진다.
이하 본 발명을 구체적으로 설명하기 위하여 실시예를 기재하는바, 발명의 범위가 실시예에 한정되는 것은 아니다.
엑토인(0.1%)를 함유하는 코 스프레이
정제수 45㎏을 적당한 교반 용기에 주입하고, 유효물질(엑토인), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 초산나트륨, 벤잘코늄 클로라이드 및 소르비톨 용액을 하나씩 첨가하고 교반하여 용해시킨다. 정제수를 사용하여 사용한 용액을 49.5ℓ의 용량으로 만든다. 용액 pH 값을 1N 나트륨 용액으로 pH 6.0으로 조절한다. 정제수를 가하여 최종 용액을 50.0ℓ 만들고 교반한다. 용액을 적당한 필터를 통하여 여과시키고, 적당한 코 스프레이 펌프가 장비된 병에 주입한다.
효과 연구
실시예 1
오발부민(OVA)을 이용한 생쥐에 있어서의 알레르기성 반응의 감작성 처리와 도입
인브레드 균주 Balb/c의 6개월된 생쥐를 전체용량 200㎕의 완충액(PBS)중에 함유된 오발부민과 수산화알미늄의 혼합물로 복강내 주사하여 감작시킨다. 주사는 두번에 걸쳐 실시한다. 첫째날과 14일째 날에 주사한다. 테스트한 각개 그룹의 사이즈는 n=8 이었다.
이어서 급성 알레르기성 천식을 추적하기 위하여 생쥐의 폐에 알레르기성 반응이 도입되도록 생쥐를 28일과 38일째에 각각 30분 동안 오발부민 에어로졸로 처리하였다. 이러한 목적을 위하여 생쥐를 플렉시 유리 상자에 넣고 그 속으로 흡입기를 통하여 분무 상태의 1% OVA 용액을 주입하였다.
동물에 대한 엑토인 용액 또는 0.9% 염 용액의 처리
엑토인 처리를 위하여 동물들을 케타민과 롬푼의 혼합액으로 마취시킨다. 멸균 엑토인 용액 또는 0.9% 염 용액 50㎕를 유리 모세관으로 모든 용액이 전부 흡입될 때 까지 동물의 코 앞에 처리한다. 이러한 처리는 14일이 걸린다. 최종 처리는 32일에 투여된다.
결과
연구의 결과는 프레디스모그래프, 기관지폐포성 세정(BAL) 세포 조성물 및 OVA-특이성 igE와 igG1 항체의 배출로 측정되는 바와 같은 기관지 반응으로서 정의된다.
이 실험 결과는 0.9% 염 용액의 처리에 비하여 엑토인 용액 처리가 우수한 양성 효과를 나타냄을 보여주었다.
실시예 2
오발부민(OVA)을 이용한 쥐의 알레르기성 천식의 감작성 처리와 도입
네 개의 처리 그룹과 허위-감작 및 부형제-처리된 음성 대조 및 부형제-처리된 양성 대조 그룹에 대한 실험을 실시한다. 그룹 사이즈는 n=16이었다.
첫 실험에서는 허위-감작된 그룹을 제외한 모든 동물들을 오발부민(OVA)과 보조제에 감작시키고, 음성 대조 그룹들은 NaCl로 감작시킨다. 7일째와 14일째 감작 효과를 상승시키기 위하여 오발부민(OVA)을 기관내로 밀어올린다. 최종적인 인할라티브 알레르겐에 의한 노출이 실시되기 48시간, 24시간 및 2시간 전에 세 개의 그룹과 양성 그룹을 실험 물질인 엑토인을 세 사용량으로 복강내 예비 처리한다. 두 대조용 그룹은 오직 NaCl로만 처리한다. 기다리는 시간이 경과한 후, 동물들을 마취시키고 혈청내 삽관한 다음 식도 카테테르 삽입기를 집어 넣어서 생쥐들이 정상 상태에 도달하도록 한 다음 호흡 용량, 호흡 빈도, 동적 탄성 및 폐 저항성으로 나타나는 인자들을 포함하는 폐 기능을 유발하기 전에 신체-프레기스모그래피로 측정한다. 데이터들을 수집하고 이러한 폐 기능 시험에서 나타나는 결과를 컴퓨터 프로그램(HEM, 노코드/프랑스)을 이용하여 평가한다. 이어서, 알레르겐, 오발부민 (오발부민 공격자, 알레르기성에 의하여 나타나는 천식성 반응)에 대하여 시험동물에 대한 감염 실험을 종료한다.
조기 알레르기 반응에 대한 엑토인의 효과
기관지 경련을 측정하기 위하여 노출 전ㆍ후의 폐 기능 인자들을 연속적으로 기록하였다.
대조용에 비하여 폐 기능 인자들에 대한 엑토인 용액의 효과가 현저하게 양성적으로 나타났다.
후기 알레르기성 반응에 대한 엑토인 용액의 효과
후기 알레르기 증상은 오발부민 투여 후 24시간이 경과한 다음에 시험되었다. 처음 동물들을 불특정 자극에 대한 기도 반응에 대하여 실험을 실시하였다. 이러한 목적을 위하여 고도 반응 실험은 아세틸-염소 유발 인자를 점진적으로 증가시키는 형태로 진행되었다. 이어서 동물들을 죽이고 그들의 폐를 세정하였다(BAL). 세정액을 이용하여 전체 및 차등 세포수를 BAL에 있는 이지노필의 수를 포함하여 결정하였다.
음성 대조용 그룹에 투여된 처리에 비하여 후기 알레르기성 반응이 엑토인 용액을 처리한 경우 현저한 양성 효과를 나타내었다.
실시예 3
사람의 알레르기성 반응에 대한 엑토인 스프레이의 영향
알레르기성 감염 후 사람에 나타나는 반응에 대한 엑토인 스프레이의 영향은 알레르기성 비염에 감염된 20명의 환자에 대한 무작위 더블-블라인드 교차 연구로 실시되었다.
연구의 시작은 환자들을 특정의 알레르겐으로 코의 내부를 감염시키고 그들의 알레르기성 반응에 대한 각종의 인자들에 대하여 측정을 하였다. 이어서 엑토인 코 스프레이 또는 의도적 약품 코 스프레이(0.9% NaCl)를 이용하여 2주간 처리한 다음 특정의 알레르겐의 새로운 감염 시험을 실시한 다음 알레르기성 반응을 측정한다.
적당한 세척 상태 후에 환자들에 대하여 엑토인 코 스프레이와 의도적 약품 코 스프레이를 교차로 처리한다.
이러한 공정은 내부적이거나 외부적으로 엑토인 코 스프레이의 효과를 의도적 약품 코 스프레이와 비교할 수 있도록 한다. 이 실험에서, 엑토인 코 스프레이가 의도적 약품 코 스프레이에 비하여 알레르기성 비염에 대한 현저한 진보성이 있음을 보여주었다.
실시예 4
DGP에 의한 ICAM-1 발현의 감소
사람 세라티노자이트를 24시간 동안 DGP로 예비 처리한다. UVA(주위의 녹스)를 이용하여 조사한 다음 ICAM-1의 양을 측정한다. DGP는 49%의 발현을 억제하는 것으로 나타났다.
Figure pct00001
도표는 다양한 농도에서의 DGP에 의한 ICAM-1 발현의 억제율을 보여준다.
실시예 5
엑토인에 의한 ICAM-1 발현의 억제
ICAM-1의 발현은 차등 전환 트란스크립타제-PCR(RT-PCR)과 아플라이드 바이오시스템 키트를 이용하여 측정한다. 피부 세포의 유전자 발현에서 나타나는 다양한 변수를 얻기 위하여 ICAM-1 발현을 간접 유전자에서 형성된 유전자 β-악틴과 비교한다. RT-PCR의 정량적 실험은 UV 스펙트로포토메터(A260)를 이용한 크로마토그래피에 의하여 달성된다. (A) 예비처리하지 않은 조사 대조 시료 (B) 로나케어 TM으로 24시간 동안 처리하고 30J/㎠로 한번 조사하거나 또는 (C) 1mM 엑토인으로 24시간 동안 예비 접종하고 조사하지 않음. UVA 조사는 ICAM-1 발현이 정상 이상으로 나타나도록 한다. 1mM 엑토인으로 세라티노자이트를 예비 처리하는 것은 어느 경우에도 UVA 조사에 의하여 야기되는 ICAM-1 유발을 중화시키는 것으로 나타났다.

Claims (13)

  1. 알레르기성 또는 바이러스성 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료용으로 사용할 수 있는 최소한 하나의 융합성 용질을 유효 성분으로 포함하는 알레르기성 및 바이러스성 질환 치료용 오스모라이트를 포함하는 의약품.
  2. 청구항 제1항에서, 호흡기 질환이 알레르기성 비염, 천식, 통상의 감기, 코감기, 기관지염, 인플루엔자 및 폐렴 중의 하나임을 특징으로 하는 의약품.
  3. 글루코코티코이드와 같은 스테로이드 또는 항히스타민제에 속하는 물질에 의하여 야기된 호흡 기관의 급성 또는 만성 염증을 치료하기 위한 융합성 용질을 포함하는 의약품.
  4. 청구항 제1항 내지 제3항에서, 융합성 용질이 엑토인, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-1H-[1,3]-디아제핀-4-S-카복실릭 애시드(호모-엑토인), 하이드록시엑토인, 디-미오-이노시톨-포스페이트(DIP), 사이클릭 2,3-디포스포글리세레이트(cDPG), 1,1-디글리세롤 포스페이트(DGP), β-만노실글리세레이트(피로인), β-만노글리세라미드(피로인-A), 디-만노실디이노시톨 포스페이트(DMIP), 글루코실글리세롤, 타우린, 베테인, 시트ㅡ룰린 및/또는 이들의 염, 에스텔 또는 산과 같은 상기 화합물의 유도체 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 의약품.
  5. 청구항 제1항 내지 제4항 중의 하나에서, 융화성 용질이 0,01 내지 20%, 특히 0.1 내지 10%, 바람직하게는 0.1 내지 5중량%의 농도를 갖고 있음을 특징으로 하는 의약품.
  6. 청구항 제1항 내지 제5항 중의 하나에서, 의약품이 용액 또는 반용액 상태로 처리될 수 있도록 되었음을 특징으로 하는 의약품.
  7. 청구항 제1항 내지 제6항 중의 하나에서, 이 의약품이 스프레이 형태, 아이 드롭이나 코 드롭 또는 주입할 수 있는 액체나 고체 제제의 형태로 사용될 수 있게 되었음을 특징으로 하는 의약품.
  8. 알레르기성 또는 바이러스성 호흡기 질환을 치료하기 위한 의약품의 생산을 위한 융화성 용질의 용도.
  9. 청구항 제11항에서, 호흡기 질환이 알레르기성 비염, 천식, 통상의 감기, 코감기, 기관지염, 인플루엔자 및 폐렴 중의 하나임을 특징으로 하는 융화성 용질의 용도.
  10. 청구항 제8항 또는 제9항에서, 융합성 용질이 엑토인, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-1H-[1,3]-디아제핀-4-S-카복실릭 애시드(호모-엑토인), 하이드록시엑토인, 디-미오-이노시톨-포스페이트(DIP), 사이클릭 2,3-디포스포글리세레이트(cDPG), 1,1-디글리세롤 포스페이트(DGP), β-만노실글리세레이트(피로인), β-만노글리세라미드(피로인-A), 디-만노실디이노시톨 포스페이트(DMIP), 글루코실글리세롤, 타우린, 베테인, 시트ㅡ룰린 및/또는 이들의 염, 에스텔 또는 산 과 같은 상기 화합물의 유도체 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 융화성 용질의 용도.
  11. 최소한 일종의 융화성 용질과 최소한 일종의 글루코코티코이드와 같은 스테로이드를 포함하는 의약 조성물.
  12. 최소한 일종의 용질과 마스트세포 안정제, 류코트리엔 수용체 및 또는 베타2-심파도미메틱 물질을을 포함하는 의약 조성물.
  13. 청구항 제11항 또는 제12항에서, 융합성 용질이 엑토인, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-1H-[1,3]-디아제핀-4-S-카복실릭 애시드(호모-엑토인), 하이드록시엑토인, 디-미오-이노시톨-포스페이트(DIP), 사이클릭 2,3-디포스포글리세레이트(cDPG), 1,1-디글리세롤 포스페이트(DGP), β-만노실글리세레이트(피로인), β-만노글리세라미드(피로인-A), 디-만노실디이노시톨 포스페이트(DMIP), 글루코실글리세롤, 타우린, 베테인, 시트ㅡ룰린 및/또는 이들의 염, 에스텔 또는 산과 같은 상기 화합물의 유도체 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 의약 조성물.
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