JP2010536904A - アレルギー性又はウィルス性気道疾患の治療のためのオスモライト - Google Patents

Abstract

本発明は、アレルギー性の又はウィルス性の気道疾病、例えばアレルギー性鼻炎（枯草熱）並びにライノウィルス及び／又はアデノウィルス感染を治療するためのオスモライトの使用に関する。本発明は、オスモライトの群からの１種以上の化合物を含有する医薬品調製物に関する。本発明において挙げられるオスモライトの群は、様々な低分子量物質、即ち、エクトイン、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−［１，３］−ジアゼピン−４−Ｓ−カルボン酸（ホモエクトイン）、ヒドロキシエクトイン、ジ−ｍｙｏ−イノシトールリン酸（ＤＩＰ）、環式２，３−ジホスホグリセラート（ｃＤＰＧ）、１，１−ジ−グリセリンリン酸（ＤＧＰ）、β−マンノシルグリセラート（フィロイン）、β−マンノシルグリセラミド（フィロイン−Ａ）、ジ−マンノシル−ジ−イノシトールリン酸（ＤＭＩＰ）、グルコシルグリセリン、タウリン、ベタイン、シトルリン及び／又はこれらの化合物の誘導体、例えば酸、塩又はエステルを含む。

Description

オスモライト
好極限性微生物からのオスモライトは、低分子量保護物質の公知の群を形成する。好極限性細菌は極めて異常な微生物であり、というのはこの微生物は最適には例えば高塩濃度（〜２００ｇ ＮａＣｌ／ｌ）及び高温（６０〜１１０℃）で成長し、これは中温性（「通常の」）生物では細胞構造の多大な損傷を生じるものであるからである。近年、したがって、注目に値する熱的、化学的、及び物理的な細胞構造の安定化を生じるであろう生物化学的成分を同定するために、多くの研究に手間がかけられた。超高熱微生物から多くの酵素が高温でも安定であるものの、これは一般的には高熱生物及び超高熱生物の細胞構造には当てはまらない。細胞内媒体中の低分子量の有機物質（相容性の溶質、オスモライト）は著しい規模において細胞構造の高い熱安定性に寄与する。様々な新種のオスモライトが近年に好極限性微生物中で最初に同定されることができた。幾つかの場合には熱及び乾燥に対する細胞構造の保護へのこの化合物の寄与を既に示すことができた（Lippert, K., Galinski, E.A. (1994), Appl. Microbiol. Biotech. 37, 61-65; Louis, P., Trueper, H.G., Galinski, E.A. (1994), Appl. Microbiol. Biotech. 41 , 684-688; Ramos, Raven, Sharp, Bartolucci, Rossi, Cannio, Lebbink, v. d. Oost, de Vos, Santos (1997), Appl. Environm. Microbiol. 63, 4020-4025; Da Costa, Santos, Galinski (1998), Adv. In Biochemical Engineering Biotechnology, 61, 117-153）。

好極限性微生物中に見出されるオスモライト（相容性の溶質）はヒト又は動物の細胞により形成されない。

ウィルス性気道疾病
ライノウィルスは、いわゆる鼻風邪（又は風邪とも呼ばれる）を発生させる病原体である。これは、ウィルス群ピコルナウィルス（名称は、ピコ＝小さい及びＲＮＡに由来）に属し、ここでライノウィルスの属を形成する。これは今日までに１１７のセロタイプに区分される。

ライノウィルスは、鼻腔及び咽喉腔の粘膜に感染し、極めて局所的に残り、全身感染を引き起こさない。単純な鼻風邪が発生し、よりまれに子供では気管支炎が発生する。ヒトの体は、ウィルス攻撃に対して鼻の粘膜の炎症反応を伴って反応する。この粘膜の血管はより透過性になり、液体が流出し、鼻水が出る。後には、この鼻の粘膜は半センチメーターの厚さまで膨潤し、これにより鼻による呼吸はほぼ不可能になる。結果的に、それに加えて、体調がすぐれなくなり、頭痛がする。しばしば、ウィルス性感染の他にさらに二次的な感染が頸部腔及び咽喉腔中で細菌により起こる。

ヒトのアデノウィルスは、アデノウィルス科の科からのウィルスである。この科からのウィルスは、ヒトにもまた同様に動物にも感染する。最初に、これはヒトの咽頭扁桃（アデノイド）から単離され、ここからこのウィルスの名称も導かれる。

アデノウィルスは主として気道の疾病を引き起こす。ただし、それぞれのセロタイプに依存して他の疾病の系列も引き起こされることができ、たとえば、胃腸炎、結膜炎、膀胱炎、鼻炎、咽頭炎又は下痢である。気道疾病の症状は、アデノウィルスにより、単純な風邪から気管支炎を介して肺炎にまで達する。減弱した免疫系を有する患者では、アデノウィルス感染の深刻な合併症のための特別な傾向が存在し、例えば、ＡＲＤＳ又はAcute Respiratory Distress Syndromeである。

アレルギー性気道疾病
世界的にアレルギー性疾病の数が強力に増加している。世界中で全ての子供及び青少年の平均して７．５％が鼻結膜炎（アレルギー性の性質の枯草熱、目の症状が組み合わせられる）に苦しむことが研究により明らかになった（Worldwide Variation in prevalence of Symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC, Lancet, 351 , 1225-1332, 1998）。強力な研究活動にもかかわらず、鼻結膜炎の病原論はいまだ完全には明らかでない。過去数年この疾病の医薬品治療において顕著な進歩が達成された場合であっても、この療法は常になお満足のいくものでない。鼻結膜炎の急性の症状（かゆみ、刺激、膨潤、鼻水又は涙）は、とくに、抗ヒスタミン剤を用いて良好に支配されることができる。しかしながらこれは、この疾病に基づく、常に進行性の炎症に対して、治療的に関連する影響をほとんど有しない。この炎症は、有害な刺激に対する生物及びその組織の防御反応であり、この目的はこの有害物質を取り除くか又は少なくとも局所的に制限し、ならびに、この害の原因（例えば、侵入した細菌又は外来物質）を除去することである。炎症のトリガーは、微生物（細菌、ウィルス、菌類又は寄生体）、外来物質（花粉、アスベストー又はシリカート結晶）、機械的な損傷、化学的な害毒物及び物理学的な影響による並びに身体固有のトリガー（分解する腫瘍細胞、血管外の血液、自己免疫反応）による組織の分解、又は、体内で沈殿する物質の結晶（尿酸、シュウ酸及びリン酸−カルシウム、コレステロール）であることができる。害毒物の作用により、体内ではＴヘルパー細胞を用いて炎症のメディエーター、とくにヒスタミン並びにインターロイキン−８、ロイコトリエン及び腫瘍ネクローシス因子−α（ＴＮＦ−α）の放出が生じ、これにより後続の炎症撲滅カスケードが体内で活性化される。前述の害毒物による負荷の経過において、外部の影響により生じる上皮の付着分子に対する影響も発生し、これは、直接的に害毒物又は身体固有の反応に条件付けられてより強力に又はより弱く産生される。たとえば、負荷により分子ＩＣＡＭ−１は該当する細胞中でより強力に発現される。

アレルギー性鼻炎及び喘息
呼吸空気中のアレルゲンは呼吸器における反応を、典型的には粘膜水腫及び分泌過多（アレルギー性鼻炎、枯草熱）並びに気管支痙攣（喘息）と一緒に惹起する。栄養物質アレルゲンはこれに対して、最初に胃−腸−症状、例えば嘔気、嘔吐及び下痢である。この皮膚はアレルゲンに対して、かゆみ、膨潤及びじんましん（Urtikaria）並びにアトピー性皮膚炎（神経皮膚炎）を伴って反応する。アレルゲンがこれに対して直接的に血液系中に達する（例えば、血液製品の輸液、医薬品）か又はアレルゲン暴露が極めて強い場合には、全身の急速な反応を生じ、これは場合により生命に危険な血圧低下を生じる（アナフィラキシーショック）。アトピー性皮膚炎のさいの及び胃−腸−路の炎症のさいの適用のためのオスモライト（特にエクトイン）の作用は、ドイツ特許出願DE 103 30 243.3（神経皮膚炎の治療のためのオスモライト）及びドイツ特許出願DE 10 2005 011 442.3（経口適用のための相容性の溶質を含有する剤）に記載され、技術水準である。

主鼻腔及び／又は副鼻腔の急性の及び／又は慢性の炎症の治療は、特に、解膨潤する（abschwellend）鼻スプレー、コルチゾン含有鼻スプレー、粘液溶解性物質又は抗生物質を用いて行われる。前述の全ての物質は、副作用で負荷されている。コルチゾン含有鼻スプレーはしばしば自体でアレルギー性反応を惹起する。

しばしばアレルギー性鼻炎（鼻結膜炎）は患者によってもまた同様に医者によっても些細な疾病のように見え、これに応じて不十分にしか治療されない。しかしながらこの結果、いわゆる段階移動（Etagenwechsel）が生じることがあり、すなわち、比較的無害な鼻炎から極めて深刻な気管支喘息に発展する。この理由から、既にアレルギー性の鼻結膜炎が十分かつ強力に治療又は予防することは省略できない。このようすることによってのみこの患者は苦労なしに生存でき、そして、このようすることによってのみ場合により生命に危険な段階移動が妨げられることができる。

現在の時間点では、コルチコステロイドは鼻結膜炎を基礎とする炎症と最も有効に戦うことができる。しかしながら多くの患者は、また医者も、これら医薬品をその可能性のある全身的な副作用（例えば成長遅延、骨粗鬆症）のために全く使用しないか、又は、大変躊躇してのみ、大抵はこの疾病の後期の相において初めて使用する。

抗ヒスタミン剤は、アレルギー性鼻結膜炎の急性相において、このしばしば苦しめる症状の軽減のために使用される。しかしながら、抗ヒスタミン剤の全身投与は、新規抗ヒスタミン剤の開発にもかかわらず、使用者に依存して鎮静的な副作用（運転不可能、疲労）を有し、これはこの使用を顕著に制限する。この新規の世代の調製物は、顕著に少ない副作用を有するが、様々な場合に顕著に劣悪にも作用する。

意外なことに、オスモライト、例えばエクトインの適用は、例えば経鼻的に適用可能な形態において、「アレルギー鼻炎（枯草熱）」の予防及び治療のために有利であることが見出された。この合理性は、アレルギー鼻炎（枯草熱）のために典型的である炎症反応の範囲内で鼻上皮細胞中に、この上皮細胞と関連するアレルゲン（例えば花粉）との相互作用により、付着分子、例えばＩＣＡＭ−１の上方調節がこの細胞中で生じ、これはこの鼻風邪の臨床的な症状の形成のための前提であるという観察に基づく。本発明者により、炎症促進性の刺激によるＩＣＡＭ−１の上方調節がエクトインにより抑制されることが観察された。したがって、オスモライト含有経鼻適用形態が枯草熱の治療及び予防のために使用できる。排他的に水構造を変更するオスモライトの物理的作用のために、この典型的なステロイド特異的な副作用を事実上考慮する必要はない。

この第２の、エクトインにより意外なことに治療可能な適応症は、呼吸器のライノウィルス−及び／又はアデノウィルス感染の予防のためのオスモライトの使用である。ウィルス感染、とくにライノウィルス感染は、喘息の急性転化（悪化）のための主たる原因である。ここ数年来、ＩＣＡＭ１−分子が他の細胞のための付着分子としてのみでなく、さらに、ライノウィルス（＝鼻風邪ウィルス）のためのレセプターとしても機能することが知られている。さらに、このライノウィルス感染により、ＩＣＡＭ−１の増強した発現が呼吸性上皮で惹起される。オスモライト処理によりＩＣＡＭ１−分子の上方調節が鼻の上皮で、そして、これによりこのライノウィルス−レセプターの発現が、妨げられるか又は減弱されることができ、この結果、ライノウィルス感染の発達及び発生がヒトで妨げられるか又は減弱されることができる。細胞の付着複合体の内部では、ＣＡＲ−レセプターがあり、これはアデノウィルスのドッキング部位として利用される。アデノウィルスの様々なセロタイプが次いで様々な更なるレセプター（インテルグリン、ＣＤ４６、へパラン−スルファート−グルコサミングリカン、ＣＤ８０、ＣＤ８６及びＭＨＣ−１の構成員を、細胞中に入り込むために利用する。オスモライト処理による付着分子の発現変更は、また同様に、アデノウィルスが細胞にドッキングするか又は入り込む可能性を減弱するか又は場合により妨げることもできる。

意外なことに、さらに、鼻スプレーを用いたこの局所的投与が鼻の上皮に対して様々な理由から有利であることが見出された。この投与は、この場合に、同時、逐次又は別個に行われることができる。このオスモライト含有鼻スプレーの局所的投与は、急性の症状（たとえば、刺激、かゆみ、膨潤）の迅速な排除を配慮し、この場合に副作用を生じることがない。この調製物中に含有されるオスモライトを用いて、病像に基づく炎症は成功して克服されることができる。しばしばこの治療する医師は、境界例において、まだ鼻結膜炎「のみ」か又は既に気道疾病、例えば気管支喘息が存在するかどうか、最終的な確実性でもって確認することができない。有利なことは、本発明の組み合わせは、上方の及び下方の気道の疾病の治療のためにも使用できることである。

意外なことに、作用物質（たとえば、排他的なものではないが、グルココルチコイド、抗ヒスタミン剤）含有鼻スプレーの副作用が、オスモライトの混合により顕著に減少されることが、さらに見出された。この場合に、オスモライトは他の作用原理と組み合わせて適用され、この結果他の物質の必要な終濃度を減少できる。他の可能性は、オスモライトの前もっての投与であり、これはこの後に投与される物質の副作用プロファイルを直接的に減弱させる。これは、エクストレモライト（Extremolyte）とステロイドとの一般的な組み合わせを興味深いものにする。したがって、オスモライト（とくにエクトイン及びヒドロキシエクトイン）と、不所望な副作用を引き起こす、他の経鼻的に又は眼内に投与される作用物質との組み合わせ療法も、有用である。ここでは、オスモライトを、経鼻的に又は眼に、臓器疾患（例えば癌）の療法のために投与されるが、この鼻の上皮に対する炎症性の副作用を発揮する作用物質処方物に混合することも考えられる。オスモライトと例えばグルココルチコイド又は抗ヒスタミン剤との一緒の投与、又は、この物質を用いた療法前のオスモライトの前もっての投与は、一般的な原則として、他の投与形態（局所的、皮膚的、腹腔内、静脈内、筋肉内、経口）においても有効な可能性であることができ、これはこの物質の副作用を低めるか、又は、オスモライトと、これと同時に又はこのあとで適用される作用物質の作用原理の組み合わせにより、作用物質の使用濃度を低めることができ、これにより、処置される患者の少ない負荷が生じる。

相容性の溶質（オスモライト）とは、有利には、エクトイン、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−［１，３］−ジアゼピン−４−Ｓ−カルボン酸（ホモエクトイン）、ヒドロキシエクトイン、ジ−ｍｙｏ−イノシトールリン酸（ＤＩＰ）、環式２，３−ジホスホグリセラート（ｃＤＰＧ）、１，１−ジ−グリセリンリン酸（ＤＧＰ）、β−マンノシルグリセラート（フィロイン）、β−マンノシルグリセラミド（フィロイン−Ａ）、ジ−マンノシル−ジ−イノシトールリン酸（ＤＭＩＰ）、グルコシルグリセリン、タウリン、ベタイン、シトルリン及び／又はこれらの化合物の誘導体、例えば塩、エステル又は酸である。この相容性の溶質の濃度は、典型的には、全質量に対して０．０１〜２０質量％、有利には０．１〜１０質量％、特に有利には０．１〜５質量％である。

そのつどの処理、適用及び適応症に適合された、オスモライトの投与により、この有効な濃度を既に低い用量で達成することができる。オスモライトの投与は、厄介な反応、例えばかゆみ、鼻水の撲滅を可能にし、かつ、炎症の進行を妨げる。したがって、患者のより良好なコンプライアンスを期待できる。

特に、鼻腔内の又は眼内の投与は、迅速な作用のみでなく、高い治療的有効性も生じ、これは、強力に抗炎症性の作用を伴う。したがって、本発明は、免疫学的過敏感反応、特にアレルギー性鼻炎の予防又は治療のための、及び、ライノウィルス−及び／又はアデノウィルス感染の予防のための剤であって、より幅の広い（単一特異性でないことを意味する）副作用の乏しい、したがってより有効な療法のアプローチを提示する剤を提供するという課題に基づく。本発明の一観点は、鼻の上皮細胞のオスモライトにより媒介された保護により、炎症促進性遺伝子産物（例えばＩＣＡＭ１）の発現の減弱を炎症反応の範囲内で生じさせることにより、アレルギー性鼻炎及びウィルス感染の予防又は治療のための、例えば鼻スプレーの形態又は点眼剤の形態にある医薬品又は薬物製品の製造のためのオスモライトの使用にある。

用量投与は１日複数回行われることができ、その際この単独用量は使用されるオスモライト、及び特に患者の一般的な状態（年齢、体重、その他）及び疾病の重度に依存する。

局所適用のためには、様々な医薬調製物、例えば鼻スプレー、点鼻剤及び点眼剤が考慮されることができる。作用物質オスモライト（有利にはエクトイン）の水溶性に基づいて、この作用物質を有する調製物は有利には水溶液として調製されることができる。

有効なオスモライトの他に、本発明による医薬処方物は、更なる成分、例えば保存料、安定化剤、等張化剤、増粘剤、懸濁液安定化剤、ｐＨ調整のための助剤、緩衝液系及び湿潤剤を含有することができる。本発明による医薬処方物は、さらに、更なる有効成分、例えば抗ヒスタミン剤又はステロイド作用物質（たとえばロテプレドノールエタボナート）を含有することができる。

保存料として次のものが考慮される：ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、チオメルサール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸及びその塩、エデト酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、クロロヘキシジンヒドロクロリドアセタート、−ジグルコナート、セチルピリジニウムクロリド、−ブロミド、クロロクレゾール、フェニル水銀アセタート、フェニル水銀ニトラート、フェニル水銀ボラート、フェノキシエタノール。

調製物の等張性の調整のための適した助剤は、たとえば次のものである：塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、グルコール、ソルビトール、グリセロール、プロピレングリコール。一般的に、これらの助剤は、０．１〜１０％の濃度で使用される。

本発明の調製物は、同様に、４〜８、有利には５〜７．５のオーダーのｐＨ値の調節及び維持のために、適した緩衝液系又はｐＨの調節のための他の助剤を含有することができる。適した緩衝液系は、シトラート、ホスファート、トロメタモール（Tromethamol）、グリシン、ボラート、アセタートである。この緩衝液系は、物質、例えばクエン酸、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、グリシン、ホウ酸、四ホウ酸ナトリウム、酢酸又は酢酸ナトリウムから製造されることができる。

同様に、ｐＨ調整のための更なる助剤、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムを使用することができる。この調製物のための湿潤剤として次のものが考慮される：ベンズアルコニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、チロキサポール、様々なポリソルバート［Ｔｗｅｅｎ^（商標）］並びに更なるポリオキシエチル化した物質及びポロキサマー。

鼻スプレーの以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する。

エクトイン（０．１％）を有する鼻スプレー
適した撹拌機容器中に約４５ｋｇの精製水を装入する。この中に作用物質、エクトイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ナトリウム、ベンズアルコニウムクロリド及びソルビトール溶液を順次添加し、撹拌しながら溶解させる。生じた溶液を精製水で４９．５リットルの容積に充填する。この溶液のｐＨ値を１Ｎの苛性ソーダ液でｐＨ６．０に調整する。精製水を用いて５０．０リットルの終容積に充填し、撹拌する。この溶液を適したフィルターを通じて濾過し、フラスコに充填し、これを引き続き適した鼻スプレーポンプに備える。

有効性試験
実施例１
増感の処置及びアレルギー性反応の誘導、マウスでオバルブミン（ＯＶＡ）を用いて
同系交配株のＢａｌｂ／ｃの７週齢のマウスの増感を、２００μｌ緩衝液（ＰＢＳ）の全容量におけるオバルブミン及び水酸化アルミニウムの混合物の腹腔内注射により行った。全体としてこの注射を２回、０日目及び１４日目に行った。検査した群についての群の大きさはｎ＝８であった。

引き続きアレルギー性反応をマウス肺中で引き起こすために、すなわち、急性のアレルギー性喘息を惹起するために、このマウスを２８日目及び３８日目にそれぞれ３０分間にわたりオバルブミン−エアロゾルで吸入により処理した。このために、マウスをプレキシガラス室中に配置した。この中に、吸入器を介して１％のＯＶＡ溶液を煙霧化して吹き込んだ。

エクトイン溶液又は０．９％の塩溶液を用いた動物の処置
エクトインを用いた動物の処置のためにこの動物をケタミン及びロンパン（Rompun）からなる混合物を用いて麻酔をかけた。５０μｌの滅菌したエクトイン溶液又は０．９％の塩溶液を次いでガラス細管を用いて鼻切開前に、これが完全に吸入されるまで適用した。この全体で１４の処置は、０日目に開始した。この最後の処置を３２日目に行った。

結果
この試験の終点として、気管支の過反応性をプレチスモグラフを用いて、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）の細胞の組成を、そしてＯＶＡ特異的ＩｇＥ及びＩｇＧ１抗体の放出を測定した。

エクトイン溶液を用いた処置の好ましい影響は、０．９％の塩溶液を用いた処置に比較して、この終点で一義的に確認することができた。

実施例２
増感及びアレルギー性喘息の誘導、ラットでオバルブミン（ＯＶＡ）を用いて
この試験においては４つの処置群、１つの参照群、偽増感及びビヒクル処理したネガティブコントロール群及びビヒクル処理したポジティブコントロール群を使用した。この群の大きさはｎ＝１６であった。

この試験の第１段階において、この群の全ての動物を、偽増感した群を除き、オバルブミン（Ｏｖａ）＋アジュバントに対して全身増感し、このネガティブコントロールはＮａＣｌを含有した。７日目及び１４日目にこの動物を、Ｏｖａを用いた気管内投与によりブーストした（増感の増強化）。この最終的な吸入によるアレルゲン暴露の４８時間、２４時間、２時間前に、試験物質エクトインを用いた気管内前処理を３つの投与段階において３つの群において、ならびにポジティブコントロールを用いて行った。この両方のコントロール群はこの場合にＮａＣｌのみを含有した。待機相の経過後に、次いでこの動物に麻酔をかけ、配慮しながら経口挿管し、食道カテーテルの配置及び定常状態の到達後に、まず、肺機能を誘発体プレチスモグラフィにより測定した（パラメーター、例えば呼吸容積、呼吸頻度、動的コンプライアンス及び肺抵抗（Lungen-resistance）を含む）。このデータ蓄積及び−評価を、この肺機能試験のために特別に開発された計算プログラムを用いて行った（HEM, Notocord／フランス）。次いで、試験動物の定義された吸入的暴露を、アレルゲンであるオバルブミンに対して行った（オバルブミン−チャレンジ、アレルギー誘発された喘息性反応のモデル）。

アレルギー性初期反応に対するエクトイン溶液の影響
暴露の間及び後に、肺機能パラメーターの記録を、気管支痙攣を把握するために継続した。

肺機能パラメーターに対するエクトイン溶液の一義的に有利な影響が、ネガティブコントロールに比較して確認されることができた。

アレルギー性後期反応に対するエクトイン溶液の影響
オバルブミンチャレンジの２４時間後に後期のアレルギー性相を試験した。まず、この動物を気道過反応性について不特異的刺激に対して検査した。このために、過反応性試験を、段階的に増加する吸入によるアセチルコリン誘発の形で実施した。この後で、この動物を、無痛で死なせ、この肺を洗浄した（ＢＡＬ）。洗浄液体から、この全細胞数及び微分細胞画像を、好酸球の数を含めて、ＢＡＬ中で測定した。

エクトイン溶液を用いた処置の好ましい影響は、ネガティブコントロールを用いた処置に比較して、アレルギー性の後期反応について一義的に確認することができた。

実施例３
ヒト中でのアレルギー性反応に対するエクトイン−鼻−スプレーの影響
アレルギー性鼻炎を患う２０名の患者を用いた、ランダム化した二重盲検クロスオーバー研究において、エクトインの鼻スプレーの作用を、「アレルゲンチャレンジ」後の反応について試験した。

この患者を、この研究の開始時に鼻内で、定義されたアレルゲンで刺激し、このアレルギー性反応を様々なパラメーターをもとに測定した。この点に関して、エクトイン鼻スプレー又はプラセボ鼻スプレー（０．９％ ＮａＣｌ）を用いた２週間の処置を実施し、定義されたアレルゲンを用いた新たな刺激ならびにアレルギー反応の測定を実施した。

十分な洗い出し相の後に、患者をクロスオーバーにおいて、エクトイン−鼻スプレー又はプラセボ−鼻スプレーを用いて同様に処置した。

これにより、エクトイン−鼻スプレーの作用を、個体内及び個体間で、プラセボ溶液を用いて比較することができた。エクトイン−鼻スプレーは、アレルギー性鼻炎の症状をこの研究において、プラセボ−鼻スプレーに比較して顕著に改善することが示されることができた。

実施例４
ＤＧＰによるＩＣＡＭ−１発現の減少
ヒトのケラチノサイトを２４時間ＤＧＰを用いて前処置した。ＵＶＡ線（環境害毒物（Umwelt-Noxe））の照射後にＩＣＡＭ−１の量を測定した。ＤＧＰは、発現を４９％だけ阻害した。

図：様々な使用濃度における、ＤＧＰによるＩＣＡＭ−１発現の阻害

実施例５
エクトインによるＩＣＡＭ−１発現の阻害
ＩＣＡＭ−１の発現を、ディファレンシャル逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて、及び、Applied Biosystemによるキットを用いて測定した。皮膚細胞の遺伝子発現における通常の減弱を考慮するために、ＩＣＡＭ−１発現を、構成的に形成されるハウスキーピング遺伝子β−アクチンに対する比において比較した。ＲＴ−ＰＣＲの半定量的分析を、ＵＶ分光光度計（Ａ２６０）を有するイオン交換クロマトグラフィを用いて実施した。（Ａ）前処理していない、照射したコントロール、（Ｂ）１ｍＭのRonaCareTM エクトインで２４時間前インキュベーションし、単一量３０Ｊ／ｃｍ²で照射したか、（Ｃ）１ｍＭエクトインで２４時間前インキュベーションし、照射していない、細胞媒体２４時間前インキュベーション。ＵＶＡ照射は、ＩＣＡＭ−１発現の上方調節を誘発した。１ｍＭエクトインを用いたケラチノサイトの前処理は、ＵＶＡ照射により誘発されたＩＣＡＭ−１誘導を全ての時間点でほぼ完全に相殺することができる。

Claims (13)

1. アレルギー性の又はウィルス性の気道疾病を予防及び／又は治療するための、作用物質として少なくとも１の相容性の溶質を含有する医薬品。
2. 気道疾病が、アレルギー性鼻炎、喘息、風邪、鼻風邪、気管支炎、インフルエンザ又は肺炎であることを特徴とする、請求項１記載の医薬品。
3. ステロイド、特にグルココルチコイドの類、又は抗ヒスタミン剤からの作用物質により引き起こされる、急性の又は慢性の呼吸器の炎症反応を治療するための、作用物質として少なくとも１の相容性の溶質を含有する医薬品。
4. 相容性の溶質が、エクトイン、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−［１，３］−ジアゼピン−４−Ｓ−カルボン酸（ホモエクトイン）、ヒドロキシエクトイン、ジ−ｍｙｏ−イノシトールリン酸（ＤＩＰ）、環式２，３−ジホスホグリセラート（ｃＤＰＧ）、１，１−ジ−グリセリンリン酸（ＤＧＰ）、β−マンノシルグリセラート（フィロイン）、β−マンノシルグリセラミド（フィロイン−Ａ）、ジ−マンノシル−ジ−イノシトールリン酸（ＤＭＩＰ）、グルコシルグリセリン、タウリン、ベタイン、シトルリン及び／又はこれらの化合物の誘導体、例えば塩、エステル又は酸からなる群から選択されていることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬品。
5. 相容性の溶質が、この全質量に対して０．０１〜２０質量％、有利には０．１〜１０質量％、特に有利には０．１〜５質量％の濃度で存在することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の医薬品。
6. 医薬品が液状の又は半液状の適用形態にあることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の医薬品。
7. 医薬品が、スプレーの形態に、点眼剤又は点鼻剤の形態に又は吸入可能な液状の又は固体の調製物として存在することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬品。
8. アレルギー性の又はウィルス性の気道疾病を治療するための医薬品の製造のための、相容性の溶質の使用。
9. 気道疾病が、アレルギー性鼻炎、喘息、風邪、鼻風邪、気管支炎、インフルエンザ又は肺炎であることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
10. 相容性の溶質が、エクトイン、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−［１，３］−ジアゼピン−４−Ｓ−カルボン酸（ホモエクトイン）、ヒドロキシエクトイン、ジ−ｍｙｏ−イノシトールリン酸（ＤＩＰ）、環式２，３−ジホスホグリセラート（ｃＤＰＧ）、１，１−ジ−グリセリンリン酸（ＤＧＰ）、β−マンノシルグリセラート（フィロイン）、β−マンノシルグリセラミド（フィロイン−Ａ）、ジ−マンノシル−ジ−イノシトールリン酸（ＤＭＩＰ）、グルコシルグリセリン、タウリン、ベタイン、シトルリン及び／又はこれらの化合物の誘導体、例えば塩、エステル又は酸の群から選択されていることを特徴とする、請求項８又は９記載の使用。
11. 少なくとも１の相容性の溶質及び少なくとも１の抗ヒスタミン剤又はステロイド、特にグルココルチコイドを含有する、医薬組成物。
12. 少なくとも１の相容性の溶質及び少なくとも１のマスト細胞安定化剤、ロイコトリエンレセプター調節剤及び／又はβ２−交感神経興奮様薬を含有する医薬組成物。
13. 相容性の溶質が、エクトイン、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−［１，３］−ジアゼピン−４−Ｓ−カルボン酸（ホモエクトイン）、ヒドロキシエクトイン、ジ−ｍｙｏ−イノシトールリン酸（ＤＩＰ）、環式２，３−ジホスホグリセラート（ｃＤＰＧ）、１，１−ジ−グリセリンリン酸（ＤＧＰ）、β−マンノシルグリセラート（フィロイン）、β−マンノシルグリセラミド（フィロイン−Ａ）、ジ−マンノシル−ジ−イノシトールリン酸（ＤＭＩＰ）、グルコシルグリセリン、タウリン、ベタイン、シトルリン及び／又はこれらの化合物の誘導体、例えば塩、エステル又は酸からなる群から選択されていることを特徴とする、請求項１１又は１２記載の医薬組成物。