TWI594755B - 投予依立托倫或其醫藥上可接受的鹽以治療正黏液病毒感染 - Google Patents

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TWI594755B
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馬里蘭大學巴爾的摩校區
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Description

投予依立托倫或其醫藥上可接受的鹽以治療正黏液病毒感染 關於基金之陳述
本發明在由國家衛生研究所(National Institutes of Health)頒予之授權號AIl 8797之政府資助下進行。政府享有本發明中之某些權利。
本發明係關於治療正黏液病毒感染之方法，其包含向受試者投予有效量之式(I)化合物 或其醫藥上可接受的鹽。
在北半球，病毒性流行病引起多達所有呼吸道疾病之80%。最常見感染由六種病毒群引起：鼻病毒(RV)、呼吸道融合性病毒、流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒及腺病毒。
流感為由屬於病毒科正黏液病毒科之一群病毒引起的傳染 性呼吸道疾病。流感病毒為重要的人類呼吸道病原體，其可引起季節性、地方性感染與週期性、不可預測的大流行病(pandemic)。在1918年記錄的最惡劣的大流行病引起全球約5千萬人死亡。由H5N1高致病性禽流感病毒引起之人類感染使得對另一大流行病之出現的關注增加。每年冬季，流感病毒在該行星上之大多數國家引起流行性呼吸道疾病。流感通常以感冒樣症狀開始且發展成累及肺。大多數患者產生可持續數週之久咳。肺炎可能產生且為較易感人類之常見死亡原因。其可引起輕度至嚴重疾病，且有時可導致死亡。某些群體(諸如極幼齡、極老齡及免疫功能不全之群體)具有感染病毒且由感染產生嚴重併發症之較高風險。
先前對治療流感感染之嘗試集中於神經胺糖酸苷酶抑制劑以阻止新感染性病毒釋放並使病毒複製停止。其他嘗試集中於金剛烷M2離子通道阻斷劑，諸如金剛烷胺及金剛烷乙胺。然而，出現病毒對治療之抗性的問題。流感病毒不斷突變。另外，每年的主要流感病毒株每年均發生抗原性變化。因此，為了刺激針對病毒抗原之免疫反應所產生的疫苗必須每年製備。建議對所有具有風險之人士進行一年一次的流感疫苗注射，但疫苗基於去年之病毒株，不能保證其能預防新出現之病毒。在冬季流感季節期間，產生呼吸道疾病之人類需要治療性處理從而降低其傳播疾病之能力。因此，需要藉由以宿主免疫反應之態樣為目標來限制流感病毒感染之作用的新穎治療藥物。
本發明之教示至少部分係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可用於治療感染受試者之正黏液病毒感染的發現。更特定言之，本發明係關於依立托倫(eritoran)或其醫藥上可接受的鹽可用於治療感染流感之受試者從而限制感染之作用及持續時間的發現。式(I)化合物已展示例如在小鼠中可減少流感病毒誘導之細胞介素產生，減少流感病毒相關 之病變及預防死亡。
在一個具體實例中，本發明係關於一種治療感染流感病毒之患者的方法，其包含向感染患者投予治療有效量之依立托倫或其醫藥上可接受的鹽。
在另一具體實例中，本發明係關於一種治療感染正黏液病毒之患者的方法，其包含向感染患者投予包含活性成分及醫藥上可接受的載劑的組成物，其中活性成分包含依立托倫或其醫藥上可接受的鹽。
在另一具體實例中，本發明係關於一種減輕流感誘導之疾病的方法，其包含向感染動物投予治療有效量之TLR4拮抗劑，其中TLR4拮抗劑包含依立托倫或其醫藥上可接受的鹽。
在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其進一步包含向感染患者投予治療有效量之抗病毒化合物。
在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其中在測試流感感染之存在呈陽性後向感染患者投予治療有效量之依立托倫或其醫藥上可接受的鹽。
在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其中使用PCR、rt-PCR、直接抗原偵測測試、細胞培養物中之病毒分離或其組合對感染患者測試流感感染之存在。
在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其進一步包含使感染患者之流感誘導之細胞介素mRNA含量降低。
在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其進一步包含使感染患者之流感誘導之細胞介素mRNA含量降低，其中該等細胞介素包含TNF-α、IL-1 β、IL-6、COX-2、IL-12 p40、KC、IL-10、IL-5、TGF-β或其組合。
在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其進一步包含 使感染患者之流感誘導之干擾素-β或干擾素γ mRNA含量降低。
在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其中在臨床症狀發作後向感染患者投予治療有效量之依立托倫或其醫藥上可接受的鹽，其中臨床症狀包含咳嗽、發熱、肺炎或其組合。
在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其中組成物藉由包含以下之途徑之一投予：靜脈內投予、腹膜內投予、肌肉內投予、冠狀動脈內投予、動脈內投予、皮內投予、皮下投予、經皮傳遞、氣管內投予、關節內投予、心室內投予、吸入、腦內、經鼻、經口、眼內、經肺投予、導管注入、藉由栓劑及直接注射至組織中、或全身吸收之表面或黏膜投予。
在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其中投予依立托倫或其醫藥上可接受的鹽之作用使感染患者之病毒效價(viral titer)降低。
在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其中向感染患者投予每次劑量在約1μg至約240mg範圍內的治療有效量之依立托倫或其醫藥上可接受的鹽。
在另一具體實例中，本發明係關於一種方法，其中患者感染選自包含流感A、流感B、流感C或其組合之群的正黏液病毒。
圖1a、1b、1c展示依立托倫可保護小鼠免受致死性流感攻擊。
圖2a、2b及2c展示依立托倫介導之流感治療具有時間依賴性。
圖3a及3b展示依立托倫介導之流感防護具有劑量依賴性。
圖4a、4b及4c展示依立托倫介導之防護可受流感劑量增加抑制。
圖4d展示依立托倫對2009 pH1N1之防護。
圖5a及5b展示依立托倫處理降低感染受試者之病毒效價。
圖6a-6e展示依立托倫處理減輕流感誘導之肺病變。
圖7a、7b及7c展示依立托倫處理降低流感誘導之細胞介素產生。
圖8a及8b展示依立托倫處理使流感誘導之肝酶含量的水準較低。
圖9展示依立托倫處理抑制OxPAPC之TLR4依賴性細胞活化作用。
圖10a及10b展示依立托倫處理降低流感感染後經氧化磷脂之產生。
圖11展示依立托倫不能保護PR8感染之干擾素-β基因剔除小鼠。
圖12展示MD1並非依立托倫之替代性目標。
圖13a及13b展示依立托倫誘導之防護的分子要求。
先天免疫系統為對侵襲性微生物之第一道防線。免疫勝任細胞(諸如巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜中性白血球及內皮細胞)識別如革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌、病毒、真菌及黴漿菌各種各樣之病原體表面上的病原體相關分子模式(PAMP)。toll樣受體(TLR)為回應於由保守PAMP定義之謹慎刺激觸發細胞先天免疫信號傳導路徑的密切相關受體之家族。迄今為止，已鑑別十種不同人類TLR。先前已展示此等TLR之一-TLR3可回應於流感感染期間所產生的雙股RNA來誘導產生抗病毒細胞介素。TLR4典型地與回應於革蘭氏陰性細菌感染期間所產生的脂多醣(LPS)活化先天免疫信號傳導有關。然而，先前已展示，缺乏TLR4之小鼠對小鼠適應性流感病毒株A/PR/8/34感染具有高抵抗力。(Q.M.Nhu等人，Mucosal Immunology，第3卷，第1期：29-39,(2010))。TLR4突變小鼠亦已展示對酸誘發之急性肺損傷呈現天然抵抗力。(Y.Imai等人，Cell,133：235-249(2008))。然而，尚無研究表明抑制感染受試者之TLR4是否可在病毒感染後提供潛在的治療作用。
先前已展示依立托倫(亦稱作E5564、化合物1287、SGEA或(α-D-葡哌喃糖，3-O-癸基-2-去氧-6-O-[2-去氧-3-O-[(3R)-3-甲氧基癸 基)-6-O-甲基-2-[[(-11Z)-1-側氧基-11-十八碳烯基)胺基]-4-O-膦醯基-β-D-葡哌喃糖基]-2-[(1,3-二側氧基十四烷基)胺基]-1-(磷酸二氫鹽))為TLR4之有效拮抗劑。此藥物在美國專利第5,681,824號中描述為化合物1，該專利中對化合物1及其製造方法之描述以引用的方式併入本文中。依立托倫具有式(I)之結構：
且可以多種醫藥上可接受的鹽之一的形式提供。如美國專利第6,906,042號中所述，式I化合物可以微胞形式製備，該專利中對該等微胞及其製備方法之描述以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於治療呼吸道病毒感染且更特定言之治療正黏液病毒感染之方法。在另一具體實例中，本發明提供一種藉由向動物投予TLR4之抑制劑來治療動物之流感病毒感染的方法。本發明之一個具體實例係關於藉由向動物投予治療有效量之依立托倫或其醫藥上可接受的鹽來治療動物之流感病毒感染的方法。本發明之另一具體實例係關於藉由經由抑制TLR4減少感染宿主之病毒複製來治療流感病毒感染之方法。
適用於本發明方法之化合物包括TLR4之抑制劑。在本發明之一較佳具體實例中，本發明方法使用依立托倫或其醫藥上可接受的鹽抑制TLR4信號傳導來實踐。依立托倫為干擾經由TLR4進行LPS信號傳導的合成脂質A類似物。依立托倫及其醫藥上可接受的鹽競爭性抑制LPS結合MD-2之疏水袋(hydrophobic pocket)。當結合時，依立托倫或其醫藥上可接受的鹽阻止TLR4二聚及細胞內信號傳導。
在本發明之一個具體實例中，用依立托倫或其醫藥上可接受的鹽治療減少流感誘導之病變。與呼吸道病毒感染有關且更特定言之與流感感染有關之症狀尤其包括咳嗽、發熱及肺炎。流感感染經常對肺造成細胞損傷。根據本發明，用依立托倫或其醫藥上可接受的鹽治療感染受試者顯著減少肺組織之細胞損傷。另外，根據本文所揭示之發明在感染後用依立托倫或其醫藥上可接受的鹽治療亦可降低流感感染之全身作用。在本發明之一個具體實例中，流感誘導之肝酶含量增加藉由用依立托倫或其醫藥上可接受的鹽治療而降低。
急性呼吸道病毒感染(尤其來自H5N1次型流感病毒)使能夠影響肺之多種細胞介素表現，且後續對肺泡及肺組織之損傷產生更嚴重流感感染中可見之死亡、尤其年輕健康成人中之死亡。由病毒感染觸發之過度發炎可產生明顯病變。在本發明之另一具體實例中，拮抗TLR4以減少流感感染受試者之流感誘導之細胞介素RNA表現。在本發明之一個具體實例中，TLR4拮抗劑依立托倫或其醫藥上可接受的鹽可使感染受試者之流感誘導之細胞介素RNA表現的產生減少。在不希望受限於任何特定理論之情況下，咸信流感病毒感染細胞且活化驅動發炎性細胞介素產生之細胞信號傳導路徑。根據本發明，TLR4路徑可為依立托倫之目標從而減少感染流感病毒之受試者的發炎性細胞介素之產生。在本發明之一個具體實例中，使用依立托倫或其醫藥上可接受的鹽減少感染流感之受試者的流感誘導之干擾素-β RNA表現。在本發明之另一具體實例中，使用依立托倫或其醫藥上可接受的鹽減少感染流感之受試者的流感誘導之干擾素-γ RNA表現。在本發明之另一具體實例中，依立托倫治療感染流感之受試者不減少流感誘導之干擾素-α 4之表現。在本發明之另一具體實例中，依立托倫治療感染流感之受試者不減少流感誘導之干擾素-δ 2之表現。在本發明之一些具體實例中，依立托倫治療感染受試者可用於減少流感誘導之特定種類干擾素之 表現而不影響其他種類干擾素之表現。本發明方法亦可用於減少TLR4介導之TNF-α、IL-1 β、IL-6、COX-2、IL-12 p40、KC、IL-10、IL-5及TGF-β的表現。
在本發明之另一具體實例中，依立托倫或其醫藥上可接受的鹽的作用使感染受試者之流感病毒複製相較於未治療受試者減少。儘管不希望受限於任何特定理論，但咸信依立托倫或其醫藥上可接受的鹽對TLR4信號傳導的抑制作用產生不太適合病毒生長之細胞環境。
本發明方法可用於治療任何流感病毒株感染。根據本發明之一個具體實例，該等方法係關於流感A病毒株之治療。根據本發明之一個具體實例，該等方法係關於流感B病毒株之治療。根據本發明之一個具體實例，該等方法係關於流感C病毒株之治療。另外，本發明方法亦可用於治療其他正黏液病毒。
根據本發明之一個具體實例，本發明方法包括偵測受試者之呼吸道標本中流感感染之存在。多種不同實驗室診斷測試可用於偵測呼吸道標本中流感病毒之存在，包括直接抗原偵測測試、細胞培養物中之病毒分離、藉由即時反轉錄酶-聚合酶鏈反應(rRT-PCR)偵測流感特異性RNA或其他測試。
根據本發明方法，治療可在感染流感後至多約6天內或在臨床症狀發作時開始。根據本發明之一較佳具體實例，治療可在感染流感後至多約4天內開始。根據本發明之一更佳具體實例，治療可在感染流感後至多約2天內開始。本發明係關於治療罹患病毒感染之受試者、或更特定言之罹患流感病毒感染之受試者的方法。
投予本發明之依立托倫或其醫藥上可接受的鹽典型地經數天之療程進行。本發明方法之功效已展示以劑量依賴性方式增加，較高劑量提供較有效之感染治療。可投予之單次劑量為1μg至約240mg。在一個 具體實例中，可投予之單次劑量為1μg至約50mg。在另一具體實例中，可投予之單次劑量為1μg至約70mg。在另一具體實例中，可投予之單次劑量為1μg至約90mg。在另一具體實例中，可投予之單次劑量為1μg至約125mg。在另一具體實例中，可投予之單次劑量為1μg至約150mg。在另一具體實例中，可投予之單次劑量為1μg至約200mg。其適合量可由熟習此項技術者根據感染受試者之特徵及較佳投藥途徑來確定。在本發明之方法中，依立托倫或其醫藥上可接受的鹽亦可藉由靜脈內輸注經12-100小時(例如60-80或72小時)投予患者。輸注劑量速率可變化，例如0.001-0.5毫克/公斤體重/小時，例如0.01-0.2毫克/公斤/小時或0.03-0.1毫克/公斤/小時。必要時，輸注依立托倫或其醫藥上可接受的鹽前可推注依立托倫或其醫藥上可接受的鹽，其可以0.001-0.5毫克/公斤體重之劑量給予。投予患者之依立托倫或其醫藥上可接受的鹽之總量可為例如藉由經60-80小時輸注50-600mg藥物(例如150-500mg)。在另一具體實例中，依立托倫或其醫藥上可接受的鹽可藉由經1-10小時靜脈內輸注達成1-20mg之總日劑量來投予患者。舉例而言，投予患者之依立托倫或其醫藥上可接受的鹽的日劑量總量可為約1mg至約10mg，其藉由經至多5小時靜脈內輸注來投予。在一個具體實例中，投予患者之依立托倫或其醫藥上可接受的鹽之日劑量總量為5mg，其藉由經約1小時靜脈內輸注來投予。在一個具體實例中，投予患者之依立托倫或其醫藥上可接受的鹽之日劑量總量為5mg，其藉由經約4小時靜脈內輸注來投予。在治療過程中投藥量及方法可變化。舉例而言，患者可在感染之初始階段首先藉由靜脈內注射接受依立托倫或其醫藥上可接受的鹽，繼而以吸入方法投予數天，總天數包括感染後至多約14天。
適當投藥頻率亦可由熟習此項技術者確定。舉例而言，藥物可每天投予1-4次、較佳每天2-4次。可經所選時間段連續投藥或可以一系列間隔劑量投藥。可持續投予藥物直至感染之症狀消失。在一些情況下， 持續投藥數天可能較佳。在一個具體實例中，可在感染之臨床症狀消失後持續投藥數天。應瞭解，特定劑量範圍及藥物配方可根據投藥方法及所治療受試者之特定身體特徵而變化。
為更清晰且簡明地描述申請專利範圍之標的物，以下定義欲提供關於本文所用術語之含義的導引。
除非另外指明，否則如本文所用之冠詞「一(a/an)」意謂「一或多(one or more)」或「至少一(at least one)」。亦即，由不定冠詞「一」提及本發明之任何元素不排除存在一個以上該元素之可能性。
結合本發明之各種具體實例描述值及範圍，例如組成物中所存在之式(I)化合物的量。應瞭解，除非另外明確說明，否則本發明包涵屬於所列值及範圍之間的所有值及範圍。
術語「有效量(effective amount)」之化合物指提供所要作用而無毒性或具有可接受之毒性的足量化合物。此量可在受試者與受試者之間視物種、年齡、受試者之身體狀況、所治療疾病之嚴重性、所用特定化合物、其投藥模式及其類似因素而變化。一般技術者可確定適合有效量。
如本文所用之「治療(Treatment/treat/treating)」定義為向受試者或向自受試者分離之組織或細胞系施用或投予治療劑。受試者一般患有疾病或病症(例如流感)、疾病或病症之症狀或易患疾病或病症。特定言之，如本文所用，治療係針對已感染病毒(諸如流感)之受試者，而非尚未感染之受試者。治療之目的一般為治癒、修復、減輕、緩解、醫冶、改善或改良該等疾病、病症或症狀。如本文所用之「治療」指疾病或病症得以治癒、修復、減輕、緩解、醫冶、改善或改良。
適用於本發明方法之化合物以治療有效劑量投予。術語「治療有效量」用於表示引發指定生物學或醫學反應的活性化合物或藥劑之量。此反應可在組織、系統(動物，包括人類)中發生，其為研究者、獸 醫、醫療醫師或其他臨床醫生所尋求的。
如本文所用之術語「醫藥上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)」指在合理醫學判斷範疇內，適合與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似缺點，且與合理效益/風險比相稱的鹽。醫藥上可接受的鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19(1977)中詳細描述醫藥上可接受的鹽。該等鹽可在本文所教示化合物之最終分離及純化期間當場製備，或如下文一般描述藉由使自由鹼或自由酸官能基與適合試劑反應而獨立製備。舉例而言，可使自由鹼官能基與適合酸反應。此外，若本文所教示化合物具有酸性部分，則其適合醫藥上可接受的鹽可包括金屬鹽，諸如鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；及鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽。屬於式I範疇的化合物之鈉鹽例如描述於美國專利申請案第12/516,082號及美國專利申請公開案第2008/0227991號中。醫藥上可接受的無毒酸加成鹽之實例為與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸之無機酸或與諸如乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸之有機酸形成之鹽；或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥上可接受的鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸 鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。其他醫藥上可接受的鹽適當時包括無毒銨、四級銨及使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成的胺陽離子。在一些具體實例中，式(I)化合物為鈉鹽，例如四鈉鹽。
術語「受試者(subject)」指動物，較佳為哺乳動物且最佳為人類，其為治療、觀察或實驗之對象。哺乳動物可選自由以下組成之群：小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、兔、天竺鼠、狗、貓、綿羊、山羊、母牛、馬、長頸鹿、鴨嘴獸、靈長類動物(諸如猴、黑猩猩及猿)。在一些具體實例中，受試者為人類。
如本文所用之術語「拮抗劑(antagonist)」及「抑制劑(inhibitor)」指抑制「原始(native)」或「天然(natural)」分子或化合物之作用的分子或化合物。
在一些具體實例中，本文所述化合物經全身投予。如本文所用之「全身投予(systemic administration)」指可使本文所述化合物全身可用之任何方法。在一些具體實例中，全身投予包涵靜脈內投予、腹膜內投予、肌肉內投予、冠狀動脈內投予、動脈內投予(例如至頸動脈內)、皮內投予、皮下投予、經皮傳遞、氣管內投予、關節內投予、心室內投予、吸入(例如氣霧劑)、腦內、經鼻、經口、眼內、經肺投予、導管注入、藉由栓劑及直接注射至組織中、或全身吸收之表面或黏膜投予。黏膜投予包括向呼吸道組織投予，例如藉由吸入、滴鼻劑、滴眼劑等；肛門或陰道投予途徑，例如藉由栓劑；及其類似途徑。在一些具體實例中，本文所述化合物經靜脈內投予。在其他具體實例中，本文所述化合物經口投予。在一些具體實例中，本文所述化合物可一週靜脈內投予一至五次。在一些其他具體實例中，本文所述化合物可一天經口投予一或多次(例如一天一 次、一天兩次或一天三次)。
適用於本發明之醫藥調配物亦可包括賦形劑、防腐劑、醫藥上可接受的載劑及其組合。術語「醫藥上可接受的載劑或賦形劑(pharmaceutically acceptable carrier or excipient)」意謂適用於製備醫藥組成物之一般安全、無毒且在生物學上與其他方面均不會不合需要的載劑或賦形劑，且包括為獸醫用途以及人類醫藥用途所接受之載劑或賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中所用之「醫藥上可接受的載劑或賦形劑」包括一種與一種以上該種載體或賦形劑。
適合賦形劑之實例包括(但不限於)乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水、生理食鹽水、糖漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚丙烯酸(諸如卡波莫(Carbopol))。組成物可另外包括潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑；懸浮劑；防腐劑，諸如苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯及苯甲酸丙基羥基酯；pH調節劑，諸如無機及有機酸及鹼；甜味劑；及調味劑。
本發明方法亦可與其他治療方案組合使用。舉例而言，本發明之一個具體實例係關於組合療法，其中依立托倫或其醫藥上可接受的鹽與此項技術中已知之一或多種抗病毒藥組合使用。當前，存在兩大類針對流感使用之抗病毒藥：神經胺糖酸苷酶抑制劑，諸如紮那米韋(zanamivir)及奧塞米韋(oseltamivir)；或病毒M2蛋白抑制劑，諸如金剛烷胺及金剛烷乙胺。本發明係關於組合依立托倫或其醫藥上可接受的鹽與神經胺糖酸苷酶抑制劑、病毒M2蛋白抑制劑或其組合之治療方法。
實施例
小鼠
購買6至8週齡WT C57BL/6J小鼠(Jackson實驗室，Bar Harbor,ME)。所有動物實驗均在制度許可下進行。
病毒
如先前所述(J.R.Tejaro等人，J.Immunol.,182：634-6843(2009))使小鼠適應性H1N1流感A/PR/8/34病毒(「PR8」)(ATCC,Manassas,VA)在10天齡受精雞蛋之尿囊液中生長，且其由Donna Farber醫生(哥倫比亞大學(Columbia University))提供。獲得非適應性人類流感病毒株A/Wuhan359/95(H3N2)且使其如先前所述(Ottolini等人，J.Gen.Virol.,86：2523-2830(2005))生長。非適應性人類流感病毒株A/California/07/2009病毒株(人類大流行病H1N1)由Ted Ross(U.Pittsburgh)友情提供。
病毒攻擊及治療
用小鼠適應性流感病毒株A/PR/8/34(PR8；TCID50為約7500，鼻內，25微升/鼻孔；在初步實驗中發現此劑量可殺死約90%感染小鼠)感染C57BL/6J WT小鼠。感染後兩天，小鼠每天(第2天至第6天)接受安慰劑或依立托倫(200微克/小鼠，在100ml無菌水中，靜脈內)。若有指定，則在感染前3小時投予依立托倫歷時連續5天。在一些實驗中，一些群組之小鼠在感染後第4天或第6天開始用依立托倫處理，且分別處理連續5或3天。每天監測小鼠之存活情況、重量減輕情況及臨床病徵(例如嗜睡、豎毛、毛皮起皺、蜷縮姿態、淺快呼吸)歷時14天。每天給予各小鼠在0(無症狀)-5(瀕死)範圍內之臨床分值。在一些實驗中，在感染後指定時間對小鼠施以安樂死以收集血清(用於肝酶含量)或肺(用於分析基因表現、肺病變或病毒效價)。
依立托倫保護小鼠免受致死性流感攻擊
用小鼠適應性流感病毒株A/PR/8/34(PR8)感染C57BL/6J小鼠。圖1a說明初始方案。在「第0天」，用確定可殺死約90%小鼠之劑量 (7500 TCID50)的PR8鼻內感染(i.n.)6-8週齡雌性小鼠。在感染後2天開始，小鼠每天接受依立托倫(200微克/小鼠，在100μl無菌水中，靜脈內)或安慰劑(由Eisai提供)一次歷時連續5天(第2天至第6天)。每天對各小鼠進行稱重且對臨床症狀(例如嗜睡、豎毛、毛皮起皺、蜷縮姿態、淺快呼吸、可聽見的羅音)評分歷時2週。以2.33mg/ml在無菌無內毒素水中製備依立托倫及其相應安慰劑(由Eisai公司提供；Andover,MA)且用碳酸氫鈉緩衝之5%右旋糖水稀釋以供注射。如圖1b所示，每天監測存活情況。圖1c展示經14天之重量量測值。結果代表兩個各別實驗，其中每個實驗每次處理各使用5隻小鼠。
依立托倫介導之流感治療具有時間依賴性
用PR8(PR8；約7500 TCID50，鼻內感染)感染小鼠。在感染後第2天、第4天或第6天開始用依立托倫處理小鼠或不處理小鼠。在第2天或第4天接受依立托倫之小鼠接受連續5天處理。在第6天接受依立托倫之小鼠接受連續3天處理。在第6天接受依立托倫之小鼠由於感染之嚴重性而不可進行進一步處理。圖2a展示相較於未處理小鼠在第2天、第4天及第6天開始處理之小鼠的存活%(第2天及第4天，p<0.01，第6天，p<0.05)。圖2c展示相較於未處理小鼠在第2天、第4天及第6天開始處理之小鼠的重量減輕%。圖2b展示各小鼠子群之臨床分值(基於指定標準，例如毛皮起皺、嗜睡等)(M.D.Tate等人，Respiratory Research,9：57,1-13(2008))。結果代表來自兩至三個各別實驗的組合結果，其中每個實驗每次處理使用5隻小鼠。
依立托倫介導之流感防護具有劑量依賴性
用7500 TCID50 PR8感染(鼻內感染)小鼠。不處理小鼠或在第2天開始用依立托倫(200微克/小鼠或20微克/小鼠)處理小鼠連續5天。如圖3a及3b所示，相較於僅接受20微克/小鼠之小鼠(4/10存活)以 及未處理組中1/5存活，用7500 TCID50感染且用200微克/小鼠依立托倫處理之小鼠展現存活情況改良(4/5小鼠存活)。其為來自單一實驗之結果。
依立托倫介導之防護受流感劑量增加抑制
用7500 TCID50、10,000 TCID50或20,000 TCID50 PR8感染(鼻內感染)小鼠。不處理小鼠或在感染後2天開始用依立托倫處理小鼠。用7500 TCID50感染且用依立托倫處理之小鼠展現88%存活率(圖4a)，而用10,000(圖4b)或20,000(圖4c)TCID50感染且用依立托倫處理之小鼠分別展現55%及22%存活率。結果代表來自兩個各別實驗的組合結果，其中每個實驗每個處理組使用4-5隻小鼠。用107 TCID50 A/California/07/2009 H1N1感染(鼻內感染)小鼠(圖4d)。不處理小鼠或在感染後第2天開始用依立托倫處理小鼠且處理連續5天。監測小鼠之存活情況14天。其為來自2個各別實驗之組合結果，其中每個實驗每個處理組各使用4-5隻動物。
依立托倫處理降低感染受試者之病毒效價
用50μl PR8(約7500 TCID50/小鼠)感染(鼻內感染)小鼠。經處理小鼠在感染後第2天開始靜脈內接受100μl依立托倫(200微克/小鼠)。病毒效價獲自PR8感染小鼠之肺勻漿的上清液且如先前所述以TCID50/ml表示(Shirey KA等人，J.Leukoc.Biol.,89(3)：351-7(2011))。圖5a及5b展示感染後第2天、第4天、第6天及第7天收集之肺。圖5a代表兩個實驗之組合結果，其中每個實驗每個組使用5隻小鼠。依立托倫處理使得肺病毒效價統計上顯著地降低。如圖5b中可見，在第7天，依立托倫處理組之肺病毒效價進一步降低。
依立托倫處理減輕流感誘導之肺病變
用50μl PR8(約7500 TCID50/小鼠)鼻內感染小鼠。隨後在感染後第2天開始向小鼠靜脈內注射100μl依立托倫(200微克/小鼠)。隨後在感染後第7天(依立托倫處理後第2天)處死小鼠且收集肺以研究肺 病變(4隻小鼠/處理組)。使鼠肺膨脹且灌注且用4% PFA固定。用蘇木精及伊紅(H&E)對石蠟包埋之肺的固定切片(8μm)染色。將載片隨機化，盲讀且檢驗組織損傷、壞死、細胞凋亡及促炎性細胞浸潤。圖6a展示10倍之肺病變影像。約80%肺切片中之PR8+依立托倫肺近似正常；然而，約20%肺切片展示發炎性浸潤，但程度遠小於PR8感染之對照小鼠中所見者。此等結果得到盲法組織評分的支持(圖6b)。執行脈動式血氧量測以證實此等觀察結果。至感染後第6天，模擬感染與PR8感染小鼠之間觀察到之氧飽和量展現達78%之顯著氧血色素去飽和，表明組織學展現肺泡損傷的功能影響(圖6c)。
為判定治療作用是否可擴展至人類流感感染之其他動物模型，在棉鼠中執行感染實驗。在感染後第1天，A/Wuhan/359/95(H3N2)(一種人類非適應性流感病毒株)在棉鼠之肺中複製且在感染後第4天產生峰值肺病變(圖6d之圖b，及圖6e，單獨H3N2)。H3N2攻擊後用依立托倫處理之動物第4天展示肺病變顯著減少(圖6d之圖c，及圖6e，H3N2/E5564)。
依立托倫處理減少流感誘導之細胞介素產生
用50μl PR8(約7500 TCID50/小鼠)鼻內感染小鼠。在感染後第2天開始向小鼠靜脈內注射100μl依立托倫(200微克/小鼠)。在感染後第2天、第4天及第6天處死小鼠且收集肺以獲得總RNA。如先前所述(Shirey KA等人，J.Immunol.,181(6)：4159-67(2008)；Shirey KA等人，Mucosal Immunology,3(3)：291-300(2010))執行總RNA分離及即時PCR。以針對模擬感染之肺歸一化的相對基因表現形式報導特定基因之mRNA含量。結果來源於兩個實驗(每個處理組4隻小鼠)。在各時間點依立托倫處理小鼠均展示細胞介素基因表現顯著減少(圖7a)。依立托倫處理小鼠展示相較於對照小鼠干擾素產生之水準視所量測干擾素mRNA之種類而變化(圖7b)。感染非適應性人類Wuhan H3N2病毒株之棉鼠中依立托倫處理展示IL-6及 IL-10之肺表現減少(圖7c)。
依立托倫處理使流感誘導之肝酶含量之水準較低
用50μl PR8(約7500 TCID50/小鼠)鼻內感染小鼠。在感染後第2天開始向小鼠靜脈內注射100μl依立托倫(200微克/小鼠)。在第7天收集用生理食鹽水模擬感染或感染PR8之C57BL/6J WT小鼠的血清且不處理或在感染後第2天開始用依立托倫處理。量測丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及天冬胺酸胺基轉移酶(AST)(Siemens Healthcare Diagnostics有限公司)。如圖8a及8b所示，用依立托倫處理之小鼠感染後表現較低水準之肝酶。數據代表2個各別實驗，其中每個實驗每次處理使用4隻小鼠。
依立托倫抑制流感誘導之經氧化宿主磷脂(OxPL)
用依立托倫(10ng/mL)預處理野生型C57BL/6J、TLR4-/-及TLR2-/-腹腔巨噬細胞1小時，隨後用單獨培養基、LPS(20ng/mL)、P3C(300ng/mL)或OxPAPC(20μg/mL)處理，且量測RNA表現。市售OxPAPC活化WT及TLR2-/-小鼠腹膜巨噬細胞中之IL-6基因表現，但不活化TLR4-/-小鼠細胞中之IL-6基因表現(圖9)。OxPAPC之TLR4依賴性細胞活化作用實質上受依立托倫抑制。數據為1個實驗之平均值+/-s.e.m，其中樣品重複三次進行實驗(*p<0.001，#p<0.05)。
為評定依立托倫對感染期間經氧化磷脂之產生的作用，使用MALDI-IMS鑑別PR8感染後經或不經依立托倫處理之小鼠肺的脂質組成變化。相對於感染後用依立托倫處理之小鼠或模擬感染小鼠，PR8感染小鼠中偵測到之氧化產物的分佈量及強度較大(圖10a)。結果代表4個重複實驗。展示大量磷脂醯膽鹼(PC)及預測經氧化磷脂醯膽鹼(OxPC)分子之結構及分子量：1-棕櫚醯基-2-亞油醯基PC(PLPC)m/z 757.6，1-棕櫚醯基-2-花生四烯醯基PC(PAPC)m/z 782.1，及經氧化PC分子之預測結構及分子量：1-棕櫚醯基-2-(9-側氧基)壬醯基PC(PONPC)m/z 649.4，(PEIPC)1-棕櫚醯 基-2-(5,6-環氧異前列腺素E2-醯基)PC m/z 828.1(圖10b)。
依立托倫並非直接抗病毒
如上所述，依立托倫處理感染流感之小鼠可保護小鼠免於流感誘導之死亡。為展示此防護並非由依立托倫對病毒複製之直接作用引起，在含有依立托倫(10ng/mL)或不含依立托倫(媒劑)下，於MDCK細胞中滴定A/California/07/2009 H1N1病毒儲備液(效價為106 TCID50/mL)。在病毒接種至細胞盤中之前1小時或同時施用依立托倫。實驗1及2代表用兩種各別病毒儲備液執行之兩個獨立實驗。
依立托倫不能保護PR8感染之IFN-β基因剔除小鼠
依立托倫處理不能在PR8感染之IFN β-/-小鼠中誘導防護。用約7500 TCID50 PR8感染野生型及IFN β-/-小鼠且不處理(圓圈)或在感染後第2天用依立托倫處理連續5天(正方形)(圖11)。數據代表2個各別實驗之組合結果(每個實驗每次處理6隻小鼠；WT：未處理相對於依立托倫處理(p<0.0013)；IFN β-/-未處理相對於依立托倫處理(p=不顯著))。
MD1並非依立托倫之替代性目標
MD-1不能取代MD-2進行LPS刺激。用MD-2、MD-1或空載體(E.V.)轉染穩定表現CD 14及TLR4之HEK293細胞(HEK293-CD14-TLR4)(圖12)。在轉染後48小時或72小時，用PBS模擬 刺激細胞或用大腸桿菌K235 LPS(10ng/mL)刺激細胞。刺激後24小時收集上清液且藉由ELISA分析總IL-8含量。數據代表單一實驗中培養物之平均值及s.e.m.且表示實驗n=3(** p<0.005，*** p<0.001)。
依立托倫誘導之防護的分子要求
用流感感染正常小鼠(WT)、TLR4-/-、TLR2-/-及CD14-/-，隨後不處理(實心圓圈)或在感染後第2天用依立托倫處理(空心圓圈)連續5天(圖13a)。如可見，流感誘導死亡具有TLR4依賴性而無CD14或TLR2依賴性。另外，在TLR2-/-或CD 14-/-小鼠中，在感染後第2天用依立托倫處理對於誘導防護無效。WT數據組合自5個各別實驗(每個實驗每次處理使用5-6隻小鼠)，TLR4-/-數據組合自3個各別實驗(每個實驗每次處理使用5-6隻小鼠)，CD14-/-數據組合自2個各別實驗(每個實驗每次處理使用4-5隻小鼠)。WT：未處理相對於依立托倫(p，0.0001)；TLR4-/-：未處理相對於依立托倫(p=不顯著)；CD14-/-：未處理相對於依立托倫(p=不顯著)；TLR2-/-：未處理相對於依立托倫(p=不顯著)。
圖13b展示依立托倫在試管內結合CD 14及MD2之能力，如由依立托倫介導之LBP依賴性氚化脂寡醣(3H-LOS；奈瑟菌(Neisseria)之LPS)轉移至CD 14(圖13b，左圖)以及3H-LOS自CD14轉移至MD2(圖13b，右圖)所量測。將含有[3H]LOS凝集物(0.2nM)、His6-sCD14(約0.5nM)及如所示遞增濃度之依立托倫或未標記LOS(左圖)或2nM[3H]LOS.sCD14、約2nM His6-MD2及遞增濃度之依立托倫(或安慰劑)±LBP(50pM)及sCD14(2nM)(右圖)的樣品在37℃下培育30分鐘，繼而添加NiFF瓊脂糖珠粒且與其一起培育來捕捉標記His之蛋白質。如先前所述藉由量測由NiFF瓊脂糖對[3H]LOS之共捕捉來分析[3H]LOS與His6-sCD 14(左)或MD2(右)之複合物形成。數據表示為在添加之依立托倫不存在下觀察到的[3H]LOS共捕捉之百分比。所示結果代表3個各別實驗的平均值± s.e.m.，其中針對各劑量使用重複兩次實驗之樣品。
統計方法
使用未配對雙尾史都登氏t檢定(unpaired,two-tailed Student's t test)確定兩個群組之間的統計差異，其中將顯著性設定為p<0.05。為比較三個或三個以上群組，依序藉由單因子ANOVA及圖基氏多重比較檢定(Tukey's multiple comparison test)進行分析，其中顯著性確定為p<0.05。

Claims (14)

  1. 一種治療有效量之TLR4拮抗劑之用途，其係用於製造用於治療感染正黏液病毒之患者之醫藥品，其中該TLR4拮抗劑包含依立托倫(eritoran)或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該正黏液病毒為流感病毒。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該患者感染選自包含流感A、流感B、流感C或其組合之群的正黏液病毒。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該感染患者進一步被投予治療有效量之抗病毒化合物。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該感染患者在測試正黏液病毒感染之存在呈陽性後被投予治療有效量之該醫藥品。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該感染患者藉由使用PCR、rt-PCR、直接抗原偵測測試、細胞培養物中之病毒分離或其組合來測試正黏液病毒感染之存在。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該感染患者之正黏液病毒誘導之細胞介素mRNA含量被降低。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該感染患者之正黏液病毒誘導之細胞介素mRNA含量被降低，其中該等細胞介素包含TNF-α、IL-1 β、IL-6、COX-2、IL-12 p40、KC、IL-10、IL-5、TGF-β或其組合。
  9. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該感染患者之正黏液病毒誘導之干擾素-β或干擾素γ mRNA含量被降低。
  10. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該感染患者在臨床症狀發作後 被投予治療有效量之該醫藥品，其中該等臨床症狀包含咳嗽、發熱、肺炎或其組合。
  11. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品藉由包含以下之途徑之一投予：靜脈內投予、腹膜內投予、肌肉內投予、冠狀動脈內投予、動脈內投予、皮內投予、皮下投予、經皮傳遞、氣管內投予、關節內投予、心室內投予、吸入、腦內、經鼻、經口、眼內、經肺投予、導管注入、藉由栓劑及直接注射至組織中、或全身吸收之表面或黏膜投予。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該醫藥品經靜脈內投予。
  13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中投予該醫藥品之作用使該感染患者之病毒效價(viral titer)降低。
  14. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品提供每次劑量在1μg至240mg範圍內的治療有效量之依立托倫或其醫藥上可接受的鹽。
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