TW202241431A - 包含dp1拮抗劑及帽依賴性核酸內切酶抑制劑之病毒性呼吸道感染症治療用醫藥 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用以治療病毒性呼吸道感染症之醫藥組合物,其特徵在於組合式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽與帽依賴性核酸內切酶抑制劑。

Description

包含DP1拮抗劑及帽依賴性核酸內切酶抑制劑之病毒性呼吸道感染症治療用醫藥
本發明係關於一種病毒性呼吸道感染症治療用醫藥。更詳細而言,本發明係關於一種流行性感冒病毒感染症及具有嚴重流行性感冒狀態之對象者之流行性感冒病毒感染症的治療用醫藥,其特徵在於組合DP1拮抗劑與帽依賴性核酸內切酶抑制劑。
已知作為花生四烯酸代謝之環加氧酶迴路之產物的前列腺素D2(PGD2)具有強力之支氣管收縮作用,會引發血管滲透性亢進或嗜酸性球等炎症細胞趨化,故PGD2受體拮抗劑可用於治療過敏性疾病(例如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎、過敏性結膜炎等)。 例如,本案申請人報告了一種對作為PGD2受體之一種之DP受體具有拮抗劑活性之磺醯胺衍生物作為過敏性疾病治療劑(專利文獻1)。 又,本案申請人報告稱,於結合試驗中,式(I)所表示之化合物對DP1受體顯現出高親和性與選擇性。有報告稱,於過敏性鼻炎之動物模型中,本劑顯著地抑制抗原誘導性鼻腔阻力、鼻涕、鼻黏膜之細胞浸潤,進而,式(I)所表示之化合物抑制由抗原暴露所引起之哮喘反應、呼吸道過敏反應性、肺內之細胞浸潤及黏蛋白生成(非專利文獻1)。
進而,提示PGD2與針對特定病毒感染之免疫、炎症應答之調節相關。例如,於因伴隨RS(Respiratory Syncytial,呼吸道融合)病毒感染之支氣管炎而住院之嬰兒之上呼吸道中PGD2濃度上升,顯示於小鼠RS病毒感染模型中,藉由投予DP1受體促效劑或DP2受體拮抗劑,促進病毒清除,抑制肺組織之炎症應答(非專利文獻2)。又,有報告稱,於小鼠肝炎病毒感染模型中,PGD2調節炎性小體(inflammasome)之過度活化,提示前列腺素訊號傳遞與最佳之免疫應答之設定點之調節相關(非專利文獻3)。
另一方面,有報告稱,於老年小鼠中,與年輕小鼠相比BALF(Bronchoalveolar lavage fluid,支氣管肺泡洗淨液)中之PGD2濃度上升,隨之病毒感染後之樹狀細胞之誘導及繼其之後的病毒特異性獲得性免疫應答降低。根據該報告提示,藉由投予DP1受體之拮抗劑,針對病毒感染之獲得性免疫應答得以改善,故藉由阻斷DP1受體所介導之PGD2訊號,對伴隨老化之獲得性免疫應答之降低發揮保護作用(非專利文獻4)。
流行性感冒為由正黏液病毒科之病毒引起之急性呼吸系統感染症。已知人類會感染A型流行性感冒病毒及B型流行性感冒病毒這兩種。該等病毒於1~4天之潛伏期後,會引起以急劇之發熱、咳嗽、倦怠感、頭痛、及/或肌肉痛為特徵之呼吸道之急性發熱感染症。認為每年1次之流行性感冒之大流行每年於全世界導致了3~5百萬之重病例、及250,000~500,000之死亡者(WHO(World Health Organizatio,世界衛生組織) 2017年)。
通常流行性感冒為只要係成人健康者則可治癒之疾病,但該疾病於兒童患者、高齡患者、及免疫缺陷患者中伴有較高之罹患率及偶爾較高之死亡率。由嚴重之流行性感冒狀態引起之住院有可能導致較高之死亡率(4%~8%)、加護病房(ICU)之進入(5%~17%)、及5~9天之長期住院。於流行之季節之期間,最高34%之患者需要ICU護理,死亡率高達15%等,結果有可能變得更嚴重(非專利文獻5)。 抗流行性感冒病毒藥、即M2離子通道抑制劑(例如金剛烷胺及金剛乙胺)、RNA(Ribonucleic Acid,核糖核酸)聚合酶抑制劑(例如法匹拉韋)、神經胺酸酶(NA)抑制劑(即,奧司他韋、紮那米韋、帕拉米韋及拉尼米韋)、以及帽依賴性核酸內切酶(CEN)抑制劑(巴洛沙韋瑪波西酯)目前於各國可用於無併發症之急性流行性感冒病毒感染症之治療。 又,作為帽依賴性核酸內切酶,GP-681之第一相試驗及TG-1000之第一相試驗在臨床試驗中。
季節性及大流行之流行性感冒病毒感染症均為重大健康問題,認為臨床中之嚴重病例中,流行性感冒病毒感染後之細菌(例如肺炎球菌)之混合感染為嚴重之肺炎或致死之決定性原因之一(非專利文獻6)。然而,隨機臨床試驗中,不存在顯示決定性地降低住院率或死亡率之抗病毒藥。又,作為針對流行性感冒重症化之對症療法,業界正嘗試利用以類固醇為代表之宿主靶向藥進行治療,但臨床中不存在確立到跡象之治療藥。因此,緊急需要顯示超過目前之治療法之有效性的新穎之流行性感冒治療藥。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2007/037187號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]European Journal of Pharmacology. Volume 765, 2015, pages 15-23 [非專利文獻2]Science Translational Medicine. Volume 10, 2018, eaao0052 [非專利文獻3]PNAS. Volume 114, 2017, pages E5444-53 [非專利文獻4]The Journal of Clinical Investigation. Volume 121, 2011, pages 4921-30 [非專利文獻5]Antiviral Therapy. Volume 17, 2012, pages 143-57 [非專利文獻6]Journal of Infectious Diseases. Volume 16, 2012, pages e321~e331
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種醫藥組合物,其用以藉由組合DP1拮抗劑與帽依賴性核酸內切酶抑制劑,治療流行性感冒病毒感染症及具有嚴重流行性感冒狀態之對象者之流行性感冒病毒感染症。 [解決問題之技術手段]
本發明人等為了解決上述課題而反覆進行研究,結果新發現,藉由組合專利文獻1中所記載之PGD2受體拮抗劑中之特定化合物(化合物II-74)與特定帽依賴性核酸內切酶抑制劑,與分別單獨投予之情形相比,小鼠之死亡率減少,從而完成本發明。
本發明係關於以下項目(1)~(8)、(8-a)~(8-e)、(9)~(20)、(20-a)~(20-e)、(21)~(28)、(28-a)~(28-e)、(29)~(36)、(36-a)~(36-e)、(37)~(44)、(44-a)~(44-e)、(45)~(52)及(52-a)~(52-e)。 (1)一種用以治療病毒性呼吸道感染症之醫藥組合物,其特徵在於:組合式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽與帽依賴性核酸內切酶抑制劑。 [化1]
Figure 02_image005
(2)如上述項目(1)所記載之醫藥組合物,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物、或其製藥上所容許之鹽、或者其等之溶劑合物。 (3)如上述項目(1)或(2)所記載之醫藥組合物,其中病毒性呼吸道感染症係由選自流行性感冒病毒、冠狀病毒、RS(Respiratory Syncytial,呼吸道融合)病毒、副流行性感冒病毒、腺病毒、鼻病毒、波卡病毒及間質肺炎病毒中之至少一種病毒所引起之感染症。 (4)如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物,其中病毒性呼吸道感染症係由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒所引起之感染症。 (5)如上述項目(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組合物,其中病毒性呼吸道感染症係由SARS(Severe Acute Respiratory Syndrome,嚴重急性呼吸道症候群)冠狀病毒(SARS-CoV)、SARS冠狀病毒2(SARS-CoV2)或MERS(Middle East Respiratory Syndrome,中東呼吸道症候群)冠狀病毒(MERS-CoV)所引起之感染症。 (6)如上述項目(1)至(5)中任一項所記載之醫藥組合物,其中病毒性呼吸道感染症係伴有病毒感染時之細菌之重複感染及/或二次感染之感染症。 (7)如上述項目(1)至(6)中任一項所記載之醫藥組合物,其為經口投予劑。 (8)如上述項目(1)至(7)中任一項所記載之醫藥組合物,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~200 mg。 (8-a)如上述項目(1)至(7)中任一項所記載之醫藥組合物,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~100 mg。 (8-b)如上述項目(1)至(7)中任一項所記載之醫藥組合物,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg。 (8-c)如上述項目(1)至(7)中任一項所記載之醫藥組合物,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg。 (8-d)如上述項目(1)至(7)中任一項所記載之醫藥組合物,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg。 (8-e)如上述項目(1)至(7)中任一項所記載之醫藥組合物,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg。 (9)一種醫藥組合物,其包含用以與帽依賴性核酸內切酶抑制劑併用之式(I)所表示之化合物或製藥上所容許之鹽。 [化2]
Figure 02_image007
(10)如上述項目(9)所記載之醫藥組合物,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物、或其製藥上所容許之鹽、或者其等之溶劑合物。 (11)一種帽依賴性核酸內切酶抑制劑,其用以與式(I)所表示之化合物或製藥上所容許之鹽併用。 [化3]
Figure 02_image009
(12)一種醫藥組合物,其包含用以與式(I)所表示化合物或製藥上所容許之鹽併用的選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物、或其製藥上所容許之鹽、或者其等之溶劑合物。 [化4]
Figure 02_image011
(13)一種病毒性呼吸道感染症治療用合劑,其包含式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽;及 帽依賴性核酸內切酶抑制劑。 [化5]
Figure 02_image013
(14)如上述項目(13)所記載之合劑,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物、或其製藥上所容許之鹽、或者其等之溶劑合物。 (15)如上述項目(13)或(14)所記載之合劑,其中病毒性呼吸道感染症係由選自流行性感冒病毒、冠狀病毒、RS病毒、副流行性感冒病毒、腺病毒、鼻病毒、波卡病毒及間質肺炎病毒中之至少一種病毒所引起之感染症。 (16)如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之合劑,其中病毒性呼吸道感染症係由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒所引起之感染症。 (17)如上述項目(13)至(15)中任一項所記載之合劑,其中病毒性呼吸道感染症係由SARS冠狀病毒(SARS-CoV)、SARS冠狀病毒2(SARS-CoV2)或MERS冠狀病毒(MERS-CoV)所引起之感染症。 (18)如上述項目(13)至(17)中任一項所記載之合劑,其中病毒性呼吸道感染症係伴有病毒感染時之細菌之重複感染及/或二次感染之感染症。 (19)如上述項目(13)至(18)中任一項所記載之合劑,其為經口投予劑。 (20)如上述項目(13)至(19)中任一項所記載之合劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~200 mg。 (20-a)如上述項目(13)至(19)中任一項所記載之合劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~100 mg。 (20-b)如上述項目(13)至(19)中任一項所記載之合劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg。 (20-c)如上述項目(13)至(19)中任一項所記載之合劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg。 (20-d)如上述項目(13)至(19)中任一項所記載之合劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg。 (20-e)如上述項目(13)至(19)中任一項所記載之合劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg。 (21)一種病毒性呼吸道感染症之治療方法,其包括如下步驟:組合式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽與帽依賴性核酸內切酶抑制劑,並將其治療有效量對需要病毒性呼吸道感染症之治療之個體投予。 [化6]
Figure 02_image015
(22)如上述項目(21)所記載之治療方法,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物、或其製藥上所容許之鹽、或者其等之溶劑合物。 (23)如上述項目(21)或(22)所記載之治療方法,其中病毒性呼吸道感染症係由選自流行性感冒病毒、冠狀病毒、RS病毒、副流行性感冒病毒、腺病毒、鼻病毒、波卡病毒及間質肺炎病毒中之至少一種病毒所引起之感染症。 (24)如上述項目(21)至(23)中任一項所記載之治療方法,其中病毒性呼吸道感染症係由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒所引起之感染症。 (25)如上述項目(21)至(23)中任一項所記載之治療方法,其中病毒性呼吸道感染症係由SARS冠狀病毒(SARS-CoV)、SARS冠狀病毒2(SARS-CoV2)或MERS冠狀病毒(MERS-CoV)所引起之感染症。 (26)如上述項目(21)至(25)中任一項所記載之治療方法,其中病毒性呼吸道感染症係伴有病毒感染時之細菌之重複感染及/或二次感染之感染症。 (27)如上述項目(21)至(26)中任一項所記載之治療方法,其為經口投予劑。 (28)如上述項目(21)至(27)中任一項所記載之治療方法,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~200 mg。 (28-a)如上述項目(21)至(27)中任一項所記載之治療方法,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~100 mg。 (28-b)如上述項目(21)至(27)中任一項所記載之治療方法,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg。 (28-c)如上述項目(21)至(27)中任一項所記載之治療方法,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg。 (28-d)如上述項目(21)至(27)中任一項所記載之治療方法,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg。 (28-e)如上述項目(21)至(27)中任一項所記載之治療方法,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg。 (29)一種用以製造病毒性呼吸道感染症治療用醫藥之醫藥組合物之用途,該組合物為式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽與帽依賴性核酸內切酶抑制劑之組合。 [化7]
Figure 02_image017
(30)如上述項目(29)所記載之用途,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物、或其製藥上所容許之鹽、或者其等之溶劑合物。 (31)如上述項目(29)或(30)所記載之用途,其中病毒性呼吸道感染症係由選自流行性感冒病毒、冠狀病毒、RS病毒、副流行性感冒病毒、腺病毒、鼻病毒、波卡病毒及間質肺炎病毒中之至少一種病毒所引起之感染症。 (32)如上述項目(29)至(31)中任一項所記載之用途,其中病毒性呼吸道感染症係由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒所引起之感染症。 (33)如上述項目(29)至(32)中任一項所記載之用途,其中病毒性呼吸道感染症係由SARS冠狀病毒(SARS-CoV)、SARS冠狀病毒2(SARS-CoV2)或MERS冠狀病毒(MERS-CoV)所引起之感染症。 (34)如上述項目(29)至(33)中任一項所記載之用途,其中病毒性呼吸道感染症係伴有病毒感染時之細菌之重複感染及/或二次感染之感染症。 (35)如上述項目(29)至(34)中任一項所記載之用途,其為經口投予劑。 (36)如上述項目(29)至(35)中任一項所記載之用途,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~200 mg。 (36-a)如上述項目(29)至(35)中任一項所記載之用途,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~100 mg。 (36-b)如上述項目(29)至(35)中任一項所記載之用途,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg。 (36-c)如上述項目(29)至(35)中任一項所記載之用途,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg。 (36-d)如上述項目(29)至(35)中任一項所記載之用途,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg。 (36-e)如上述項目(29)至(35)中任一項所記載之用途,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg。
(37)一種醫藥,其用以治療病毒性呼吸道感染症,且係組合式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽與帽依賴性核酸內切酶抑制劑而成。 [化8]
Figure 02_image019
(38)如上述項目(37)所記載之醫藥,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物、或其製藥上所容許之鹽、或者其等之溶劑合物。 (39)如上述項目(37)或(38)所記載之醫藥,其中病毒性呼吸道感染症係由選自流行性感冒病毒、冠狀病毒、RS病毒、副流行性感冒病毒、腺病毒、鼻病毒、波卡病毒及間質肺炎病毒中之至少一種病毒所引起之感染症。 (40)如上述項目(37)至(39)中任一項所記載之醫藥,其中病毒性呼吸道感染症係由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒所引起之感染症。 (41)如上述項目(37)至(39)中任一項所記載之醫藥,其中病毒性呼吸道感染症係由SARS冠狀病毒(SARS-CoV)、SARS冠狀病毒2(SARS-CoV2)或MERS冠狀病毒(MERS-CoV)所引起之感染症。 (42)如上述項目(37)至(41)中任一項所記載之醫藥,其中病毒性呼吸道感染症係伴有病毒感染時之細菌之重複感染及/或二次感染之感染症。 (43)如上述項目(37)至(42)中任一項所記載之醫藥,其為經口投予劑。 (44)如上述項目(37)至(43)中任一項所記載之醫藥,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~200 mg。 (44-a)如上述項目(37)至(43)中任一項所記載之醫藥,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~100 mg。 (44-b)如上述項目(37)至(43)中任一項所記載之醫藥,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg。 (44-c)如上述項目(37)至(43)中任一項所記載之醫藥,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg。 (44-d)如上述項目(37)至(43)中任一項所記載之醫藥,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg。 (44-e)如上述項目(37)至(43)中任一項所記載之醫藥,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg。
(45)一種用以治療病毒性呼吸道感染症之醫藥製劑,其係包含式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽與帽依賴性核酸內切酶抑制劑之單一劑型或不同劑型。 [化9]
Figure 02_image021
(46)如上述項目(45)所記載之醫藥製劑,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物、或其製藥上所容許之鹽、或者其等之溶劑合物。 (47)如上述項目(45)或(46)所記載之醫藥製劑,其中病毒性呼吸道感染症係由選自流行性感冒病毒、冠狀病毒、RS病毒、副流行性感冒病毒、腺病毒、鼻病毒、波卡病毒及間質肺炎病毒中之至少一種病毒所引起之感染症。 (48)如上述項目(45)至(47)中任一項所記載之醫藥製劑,其中病毒性呼吸道感染症係由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒所引起之感染症。 (49)如上述項目(45)至(47)中任一項所記載之醫藥製劑,其中病毒性呼吸道感染症係由SARS冠狀病毒(SARS-CoV)、SARS冠狀病毒2(SARS-CoV2)或MERS冠狀病毒(MERS-CoV)所引起之感染症。 (50)如上述項目(45)至(49)中任一項所記載之醫藥製劑,其中病毒性呼吸道感染症係伴有病毒感染時之細菌之重複感染及/或二次感染之感染症。 (51)如上述項目(45)至(50)中任一項所記載之醫藥製劑,其為經口投予劑。 (52)如上述項目(45)至(51)中任一項所記載之醫藥製劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~200 mg。 (52-a)如上述項目(45)至(51)中任一項所記載之醫藥製劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~100 mg。 (52-b)如上述項目(45)至(51)中任一項所記載之醫藥製劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg。 (52-c)如上述項目(45)至(51)中任一項所記載之醫藥製劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽100 mg。 (52-d)如上述項目(45)至(51)中任一項所記載之醫藥製劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽150 mg。 (52-e)如上述項目(45)至(51)中任一項所記載之醫藥製劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽200 mg。
作為一實施方式,包含減輕由病毒性呼吸道感染症引起之肺炎之症狀之如上述項目(1)~(8)、(8-a)~(8-e)及(9)、(10)及(12)所記載的醫藥組合物。 作為一實施方式,包含減輕由病毒性呼吸道感染症引起之肺炎之症狀之如上述項目(13)~(20)及(20-a)~(20-e)所記載的合劑。 作為一實施方式,包含減輕由病毒性呼吸道感染症引起之肺炎之症狀之如上述項目(21)~(28)及(28-a)~(28-e)所記載的治療方法。 作為一實施方式,包含減輕由病毒性呼吸道感染症引起之肺炎之症狀之如上述項目(29)~(36)及(36-a)~(36-e)所記載的用途。 作為一實施方式,包含減輕由病毒性呼吸道感染症引起之肺炎之症狀之如上述項目(37)~(44)及(44-a)~(44-e)所記載的醫藥。 作為一實施方式,包含減輕由病毒性呼吸道感染症引起之肺炎之症狀之如上述項目(45)~(52)及(52-a)~(52-e)所記載的醫藥製劑。 [發明之效果]
本發明之病毒性呼吸道感染症治療用醫藥發揮出如下優異效果:與分別單獨投予作為PGD2受體拮抗劑之式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽、或帽依賴性核酸內切酶抑制劑之情形相比,改善由流行性感冒病毒感染引起之死亡率、及由流行性感冒病毒感染時之細菌之重複感染及/或二次感染引起之死亡率。
「由…所構成」這一用語意指僅具有構成要件。「包含」這一用語意指不限定於構成要件,不排除未記載之要素。
以下,展示實施方式說明本發明。於本說明書整體中,單數形式之表達只要無特別說明,則應理解為亦包括其複數形式之概念。因此,單數形式之冠詞(例如於英語之情形時為「a」、「an」、「the」等)只要無特別說明,則應理解為亦包括其複數形式之概念。 又,只要無特別說明,則本說明書中所使用之用語應理解為以該領域中通常使用之含義使用。因此,只要無其他定義,則本說明書中所使用之所有專業用語及科學技術用語具有與本發明所屬領域之業者通常所理解相同之含義。於矛盾之情形時,以本說明書(包括定義)為優先。
本發明之病毒性呼吸道感染症治療用醫藥之特徵在於:併用 (A)式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽;及 (B)帽依賴性核酸內切酶抑制劑(包括套組)作為有效成分。 [化10]
Figure 02_image023
或者,本發明之病毒性呼吸道感染症治療用醫藥之特徵在於:併用 (A)式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽;及 (B)帽依賴性核酸內切酶抑制劑之合劑作為有效成分。 [化11]
Figure 02_image025
再者,於本說明書中,亦將本發明之病毒性呼吸道感染症治療用醫藥稱為病毒性呼吸道感染症治療劑。又,亦將本發明之病毒性呼吸道感染症治療用醫藥稱為病毒性呼吸道感染症重症化抑制用醫藥或病毒性呼吸道感染症重症化抑制劑。
(A)PGD2受體拮抗劑 本發明中所使用之PGD2受體拮抗劑為式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽。
式(I)所表示之化合物為[2-(㗁唑-2-基)-5-(4-{4-[(丙烷-2-基)氧基]苯磺醯基}哌𠯤-1-基)苯氧基]乙酸,且對作為PGD2受體之一種之DP受體具有拮抗劑活性。
式(I)所表示之化合物可依據公知之方法、例如WO2007/037187號說明書、WO2008/123349號說明書及WO2013/147118號說明書中所記載之方法進行合成。
(B)帽依賴性核酸內切酶抑制劑 作為本發明中所使用之帽依賴性核酸內切酶抑制劑,可例舉:選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物、或其製藥上所容許之鹽、或者其等之溶劑合物。
巴洛沙韋瑪波西酯可形成製藥上所容許之鹽。巴洛沙韋瑪波西酯單獨之投予量以巴洛沙韋瑪波西酯計為成人每天80 mg或40 mg。
作為GP-681,例如可例舉WO2019141179或WO2020224208中所記載之化合物。
作為TG-1000,例如可例舉WO2019144089中所記載之化合物。
作為L-742001,例如可例舉US5475109或Antiviral Research 183 (2020) 104947中所記載之化合物。
作為AL-794,例如可例舉WO2017223231或J. Infect. Dis. 2019 Jan 7 219 (2) 177-185中所記載之化合物。
作為KW-036,例如可例舉WO2021180147、CN112920202中所記載之化合物。
作為H-015,例如可例舉CN111233891中所記載之化合物。
作為AV-5124,例如可例舉J. Antimicrob. Chemother., 2021, 76, No. 4, 1010-8中所記載之化合物。
作為AV-5116,例如可例舉J. Antimicrob. Chemother., 2021, 76, No. 4, 1010-8中所記載之化合物。
作為NX-2016,例如可例舉CN112174956、CN111358773、CN112174955中所記載之化合物。
作為帽依賴性核酸內切酶抑制劑,可使用以下文獻中所記載之化合物。 WO2017223231、WO2018042303、WO2014043252、WO2017072341、WO2015038660、WO2016005331、WO2017109088、WO2017156194、WO2017153950、WO2017153919、WO2017158151、WO2017158147、WO2014108408、WO2013174930、WO2013174931、WO2016005330、WO2017046362、WO2017046318、WO2019052565、WO2019196891、CN109503625、CN110317211、WO2020078401、CN111377944、CN111410661、WO2020226532、J. Med. Chem. 2020 63 9403-9420、WO2010110231、WO2010147068、WO2012039414、WO2016175224、JP2017-137291、JP2019-059697、GB2280435、US20130090300、WO2013057251、WO2014023691、WO2014074926、WO2014108406、WO2014108407、WO2014108408、WO2015038655、WO2020075080、WO2019166950、WO2020055858、WO2020205832、WO2020205835、WO2020177715。WO2021195278、WO2021191872、WO2021180147、WO2021175173、WO2021007506、CN111233891、CN112778330、CN112876510、CN112745334、CN112174956、WO2021129799、WO2020112716、WO2020015669、CN112174955、CN112920202、J. Antimicrob. Chemother., 2021, 76, No. 4, 1010-8、CN111358773。
該等帽依賴性核酸內切酶抑制劑可依據公知之方法合成,亦可使用市售品。
於本說明書中,作為「製藥上所容許之鹽」,可例舉:與鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、鹼土金屬(例如鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如三甲基胺、三乙基胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸之鹽;或者與無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)、及有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸等)之鹽。該等鹽可藉由通常進行之方法而形成。
上述(A)成分或上述(B)成分存在形成溶劑合物(例如水合物等)之情形,本發明亦包含此種各種溶劑合物。「溶劑合物」亦可對上述(A)成分或上述(B)成分,配位任意數量之溶劑分子(例如水分子等)。藉由將上述(A)成分或上述(B)成分放置於大氣中,存在吸收水分而吸附水附著之情形,或者形成水合物之情形。
作為本說明書中之「溶劑合物」,意指上述式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽之溶劑合物、選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001及AL-794所組成之群中之至少一種化合物、或其製藥上所容許之鹽之溶劑合物,例如可例舉:一溶劑合物、二溶劑合物、一水合物、二水合物等。 再者,製藥上所容許之鹽及溶劑合物可依據公知之方法進行合成。
作為本發明中之(A)成分,可例舉:上述(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等。 又,作為本發明中之(B)成分,例如可例舉:巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001及AL-794、或該等之製藥上所容許之鹽。 作為上述(A)成分與(B)成分之組合,例如可例舉以下組合。 式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與巴洛沙韋瑪波西酯、 式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與GP-681、 式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與TG-1000、 式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與L-742001、 式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與AL-794。 又,作為一態樣,可例舉式(I)所表示之化合物與巴洛沙韋瑪波西酯之組合。
本發明之流行性感冒病毒感染症及具有嚴重流行性感冒狀態之對象者之流行性感冒病毒感染症治療用醫藥只要係組合上述(A)成分與(B)成分而成者,則並無特別限定,可於不損害本發明效果之範圍內,進而組合其他有效成分。
本發明之流行性感冒病毒感染症及具有嚴重流行性感冒狀態之對象者之流行性感冒病毒感染症治療用醫藥亦可藉由經口、非經口中之任一種方法投予。作為非經口投予之方法,可例舉:經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、滴眼、滴耳、陰道內投予等。
於經口投予之情形時,只要依據常法,製備為內用固形製劑(例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內用液劑(例如懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬劑、酒精劑、芳香水劑、浸膏劑、煎劑、酊劑等)等通常所使用之任一種劑型而投予即可。錠劑可為糖衣藥丸、膜衣錠、腸衣錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、口腔錠、咀嚼錠或口腔內崩解錠,散劑及顆粒劑可為乾糖漿劑,膠囊劑可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。
於非經口投予之情形時,亦能夠以注射劑、點滴劑、外用劑(例如滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、擦劑、含漱劑、浣腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、乳霜劑、貼劑、敷劑、外用散劑、栓劑等)等通常所使用之任一種劑型適宜地投予。注射劑亦可為O/W(Oil in Water,水包油)、W/O(Water in Oil,油包水)、O/W/O(Oil-in-Water-in-Oil,油包水包油)、W/O/W(Water-in-Oil-in-Water,水包油包水)型等乳液。
本發明之流行性感冒病毒感染症及具有嚴重流行性感冒狀態之對象者之流行性感冒病毒感染症治療用醫藥只要係組合上述(A)成分與(B)成分而成者,則並無特別限定,可依據業者所公知之方法製備。又,治療劑之形狀或大小亦並無特別限定,作為經口用製劑,可例舉固形製劑,作為非經口用製劑,可例舉:注射劑、點滴劑、吸入劑等。
作為本發明之由上述(A)成分及上述(B)成分所構成之醫藥劑型之具體例,例如可例舉以下。 包含式(I)所表示之化合物與巴洛沙韋瑪波西酯之合劑、 組合包含式(I)所表示之化合物之錠劑或顆粒劑與巴洛沙韋瑪波西酯之錠劑或顆粒劑而成者(包括套組)、 包含式(I)所表示之化合物與GP-681之合劑、 組合包含式(I)所表示之化合物之錠劑或顆粒劑與GP-681(包括任意劑型)而成者(包括套組)、 包含式(I)所表示之化合物與TG-1000之合劑、 組合包含式(I)所表示之化合物之錠劑或顆粒劑與TG-1000(包括任意劑型)而成者(包括套組)、 包含式(I)所表示之化合物與L-742001之合劑、 組合包含式(I)所表示之化合物之錠劑或顆粒劑與L-742001(包括任意劑型)而成者(包括套組)、 包含式(I)所表示之化合物與AL-794之合劑、 組合包含式(I)所表示之化合物之錠劑或顆粒劑與AL-794(包括任意劑型)而成者(包括套組)。
可於上述(A)成分及上述(B)成分之有效量中視需要混合適合其劑型之賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑而製成醫藥組合物。進而,該醫藥組合物亦可藉由適當變更上述(A)成分及上述(B)成分之有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑,製成兒童用、高齡者用、重症患者用或手術用之醫藥組合物。例如,兒童用醫藥組合物可對新生兒(出生後未達4週)、嬰兒(出生後4週~未達1歲)、幼兒(1歲以上且未達7歲)、兒童(7歲以上且未達15歲)或15歲~18歲之患者投予。例如,高齡者用醫藥組合物可對65歲以上之患者投予。
本發明之流行性感冒病毒感染症及具有嚴重流行性感冒狀態之對象者之流行性感冒病毒感染症治療用醫藥的投予量較理想為於考慮患者之年齡、體重、疾病之種類或程度、投予途徑等後設定,於經口投予之情形時,通常為0.05~100 mg/kg/日,較佳為0.1~10 mg/kg/日之範圍內。於非經口投予之情形時,根據投予途徑而差異較大,通常為0.005~10 mg/kg/日,較佳為0.01~1 mg/kg/日之範圍內。只要將其分成1天1次~數次投予即可。
本發明之流行性感冒病毒感染症及具有嚴重流行性感冒狀態之對象者之流行性感冒病毒感染症治療用醫藥之特徵在於組合(A)成分與(B)成分作為有效成分,作為其使用形態,可例舉:同時使用分別將(A)成分與(B)成分另外製備而成之單劑之態樣、分別使用分別將(A)成分與(B)成分另外製備而成之單劑之態樣、及以將(A)成分與(B)成分一同配製而製備之製劑(合劑)之形式使用之態樣。
用作本發明之流行性感冒病毒感染症及具有嚴重流行性感冒狀態之對象者之流行性感冒病毒感染症治療用醫藥時的(A)成分與(B)成分之投予量根據投予形態、患者之症狀、年齡、體重、性別、或其他併用之藥物(若存在)等而有所不同,最終委託醫師之判斷。例如,於(B)成分為巴洛沙韋瑪波西酯之情形時,可例舉以下態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分50~200 mg及(B)成分40 mg~80 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分50~100 mg及(B)成分40 mg~80 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分50 mg及(B)成分40 mg~80 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分100 mg及(B)成分40 mg~80 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分150 mg及(B)成分40 mg~80 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分200 mg及(B)成分40 mg~80 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分50~200 mg及(B)成分40 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分50~100 mg及(B)成分40 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分50 mg及(B)成分40 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分100 mg及(B)成分40 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分150 mg及(B)成分40 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分200 mg及(B)成分40 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分50~200 mg及(B)成分80 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分50~100 mg及(B)成分80 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分50 mg及(B)成分80 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分100 mg及(B)成分80 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分150 mg及(B)成分80 mg之態樣。 可例舉成人每1天,投予(A)成分200 mg及(B)成分80 mg之態樣。
再者,關於該投予量,可一次投予,亦可分次投予。
於本說明書中,所謂「超過累加之效果」,意指併用2種以上藥劑時之生存率大於單獨投予各藥劑時之生存率之和的情形。
又,本發明提供一種流行性感冒病毒感染症之治療方法及具有嚴重流行性感冒狀態之對象者之流行性感冒病毒感染症之治療方法,其包括:組合(A)成分與(B)成分,對需要治療流行性感冒病毒感染症及具有嚴重流行性感冒狀態之對象者之流行性感冒病毒感染症之個體投予治療有效量。
又,於本說明書中,所謂治療有效量,係於組合(A)成分與(B)成分,對需要治療之個體投予之情形時,與未組合(A)成分與(B)成分而投予之個體相比,抑制由流行性感冒引起之症狀或致死率之量。作為具體有效量,根據投予形態、投予方法、使用目的及個體之年齡、體重、症狀等適當設定,並不固定。
於本說明書中,作為由流行性感冒病毒引起之症狀,存在至少一種全身症狀,可例舉頭痛、發熱狀態、發冷、肌肉痛、關節痛及倦怠感中之一種以上。
於本說明書中,作為由流行性感冒病毒引起之症狀,存在至少一種呼吸系統症狀,可例舉咳嗽、咽喉痛、及鼻塞中之一種以上。
於本說明書中,所謂嚴重流行性感冒狀態,可包含如下中之一種以上:(a)因流行性感冒病毒感染症而住院;(b)住院期間罹患了流行性感冒病毒感染症,故需要延長住院時間;(c)國家早期預警評分2為4以上;(d)經呼吸輔助;(e)具有由需要住院之流行性感冒病毒感染症引起之至少一種併發症。
於本說明書中,所謂嚴重流行性感冒狀態,包含需要呼吸輔助之狀態。作為一例,呼吸輔助為人工呼吸器及自非大氣氧源之氧吸入、以及將大氣氧濃縮之氧濃縮器中之至少一種。
於本說明書中,所謂嚴重流行性感冒狀態,包含由流行性感冒病毒感染症引起之至少一種併發症。作為一例,由流行性感冒病毒感染症引起之併發症為心臟、腦、或肌肉組織之炎症、以及多重器官衰竭中之一種以上。作為一例,由流行性感冒病毒感染症引起之併發症為肺炎、中樞神經系統障礙、肌炎、橫紋肌溶解症、腦炎、腦病、重症脫水心肌炎、心包膜炎、中耳炎、鼻竇炎、缺血性心臟病之惡化、敗血症、急性肺損傷、或急性呼吸窘迫症候群、及慢性腎疾病或呼吸系統疾病、例如哮喘或者慢性阻塞性肺病之急性惡化中之一種以上。 [實施例]
以下,基於實施例說明本發明,但本發明並不受該等實施例等任何限定。
試驗例1:用於評價式(I)所表示之化合物與巴洛沙韋之併用投予之有效性的細菌性混合感染小鼠模型 (1)材料與方法 (1.1)化合物 作為DP1拮抗劑之式(I)所表示之化合物係由Shionogi & Co., Ltd.(日本大阪府)合成(參考文獻:WO2007/037187、WO2008/123349、WO2013/147118)。作為巴洛沙韋瑪波西酯之活性體之巴洛沙韋(BXA)係由Shionogi & Co., Ltd.(日本大阪府)合成。式(I)所表示之化合物懸浮液及BXA懸浮液係使用0.5%甲基纖維素400(MC)溶液製備。投予體積設為每隻小鼠0.2 mL。 (1.2)病毒與細菌 使在日本個別地臨床分離出之流行性感冒病毒之A/Osaka/129/2009株及肺炎球菌之SR1326株適應小鼠。 (1.3)動物 於本研究中使用無特定病原體之6週齡之雌性BALB/c小鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.)。1天1次監測體重及生存率。當與病毒感染前相比體重減少至未達70%時,依據人道終點(humane endpoints)立即使小鼠安樂死,於生存時間之分析中視為死亡例。於接種病毒及細菌時,藉由肌內投予生理鹽水中包含0.03 mg/mL之鹽酸美托咪定、0.4 mg/mL之咪達唑侖、0.5 mg/mL之酒石酸布托啡諾之100 μL之麻醉液,將小鼠麻醉。
(2)小鼠模型中之抗病毒效果之驗證 於麻醉下對小鼠經鼻接種100 μL之A/Osaka/129/2009(小鼠適應株,1.00×10 3TCID 50)。於病毒感染後第2天,於麻醉下對該小鼠經鼻接種100 μL之肺炎球菌SR1326(小鼠適應株,1.00×10 5CFU(Colony Forming Unit,菌落形成單位))。以病毒感染後第2天為起點,對小鼠(n=9~10/群)經口投予30 mg/kg(1天2次,投予9天)之劑量之式(I)所表示之化合物,或者皮下投予0.2 mg/kg(單次投予)之劑量之BXA。為了調查該等化合物之併用療法之效果,藉由經口投予30 mg/kg(1天2次,投予9天)之劑量之式(I)所表示之化合物及皮下投予0.2 mg/kg(單次投予)之劑量之BXA來治療小鼠。向對照小鼠皮下投予0.5%MC溶液(單次投予)。至病毒感染後第14天為止,1天1次對小鼠之生存率及體重進行調查。
(3)統計分析 藉由對數等級檢定對病毒感染後之生存時間之群間差進行分析。統計分析係使用統計分析軟體SAS版本9.4(SAS Institute, Cary, NC, USA)來實施。已調整之兩側P值未達0.05視為統計顯著。
(4)結果 式(I)所表示之化合物與BXA之併用效果 使用A型流行性感冒病毒與肺炎球菌之致死性混合感染小鼠,驗證式(I)所表示之化合物與BXA之併用投予效果。接種有A/Osaka/129/2009(小鼠適應株,1.00×10 3TCID 50)及肺炎球菌SR1326(小鼠適應株,1.00×10 5CFU)之介質投予小鼠之20%生存。於利用各化合物之單獨投予之治療之情形時,利用式(I)所表示之化合物治療之小鼠全部死亡,BXA治療群之小鼠有20%生存(圖1)。結果發現,於利用各化合物之單獨投予之治療中,對介質投予群未觀察到顯著之生存時間之延長效果。相對於此,藉由式(I)所表示之化合物與BXA之併用投予進行治療之小鼠有60%生存,與分別單獨投予相比顯現出顯著較強之生存時間延長效果。根據該結果,認為式(I)所表示之化合物與BXA之併用投予之效果與各化合物之單獨投予的效果相比,可獲得超過累加之效果。 根據以上提示,流行性感冒病毒與細菌混合感染小鼠模型有可能對推定嚴重病例中之式(I)所表示之化合物與BXA之併用投予的效果有用。
試驗例2:用於評價式(I)所表示之化合物與BXA之併用投予之有效性的A型流行性感冒病毒感染小鼠模型 (1)材料與方法 (1.1)化合物 作為DP1拮抗劑之式(I)所表示之化合物係由Shionogi & Co., Ltd.(日本大阪府)合成(參考文獻:WO2007/037187、WO2008/123349、WO2013/147118)。作為巴洛沙韋瑪波西酯之活性體之BXA係由Shionogi & Co., Ltd.(日本大阪府)合成。式(I)所表示之化合物懸浮液及BXA懸浮液係使用0.5%MC溶液製備。投予體積設為每隻小鼠0.2 mL。 (1.2)病毒 使用A型H1N1亞型季節性流行性感冒病毒實驗室株即A/PR/8/34株。 (1.3)動物 於本研究中使用無特定病原體之6週齡之雄性C57BL/6J小鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.)。1天1次監測體重及生存率。當與病毒感染前相比體重減少至未達70%之情形時,依據人道終點(humane endpoints)立即使小鼠安樂死,於生存時間之分析中視為死亡例。病毒接種時,藉由肌內投予於生理鹽水中包含0.03 mg/mL之鹽酸美托咪定、0.4 mg/mL之咪達唑侖、0.5 mg/mL之酒石酸布托啡諾之100 μL之麻醉液,將小鼠麻醉。
(2)小鼠模型中之抗病毒效果之驗證 於麻醉下對小鼠經鼻接種100 μL之A/PR/8/34株(3.00×10 3TCID 50)。以病毒感染後第3天為起點,對小鼠(n=5~10/群)經口投予3 mg/kg或者30 mg/kg(1天2次,投予8天)之劑量之式(I)所表示之化合物,或者皮下投予1 mg/kg(單次投予)之劑量之BXA。為了調查該等化合物之併用療法之效果,藉由經口投予3 mg/kg或者30 mg/kg(1天2次,投予8天)之劑量之式(I)所表示之化合物及皮下投予1 mg/kg(單次投予)之劑量之BXA之來治療小鼠(圖2)。相同地以病毒感染後第3天為起點,對小鼠(n=10/群)經口投予30 mg/kg(1天2次,投予8天)之劑量之式(I)所表示之化合物,或者皮下投予0.5 mg/kg(單次投予)之劑量之BXA。為了調查該等化合物之併用療法之效果,藉由經口投予30 mg/kg(1天2次,投予8天)之劑量之式(I)所表示之化合物及皮下投予0.5 mg/kg(單次投予)之劑量之BXA來治療小鼠(圖3)。向對照小鼠經口投予0.5%MC溶液(1天2次,投予8天)。至病毒感染後第14天為止,1天1次對小鼠之生存率及體重進行調查。
(3)統計分析 藉由對數等級檢定對病毒感染後之生存時間之群間差進行分析。統計分析係使用統計分析軟體SAS版本9.4(SAS Institute, Cary, NC, USA)來實施。已調整之兩側P值未達0.05視為統計顯著。
(4)結果 式(I)所表示之化合物與BXA之併用效果 使用A型流行性感冒病毒之致死性感染小鼠,驗證式(I)所表示之化合物與BXA之併用投予效果。於圖2中表示結果之試驗中,接種有A/PR/8/34株之全部介質投予小鼠至病毒感染後第9天為止均死亡。於利用各化合物之單獨投予之治療之情形時,於利用3 mg/kg及30 mg/kg之劑量之式(I)所表示之化合物進行治療的小鼠中,均有10%生存,BXA治療群之小鼠有40%生存(圖2)。結果發現,於利用BXA之單獨投予之治療中,對介質投予群確認到顯著之生存時間之延長效果,但於利用式(I)所表示之化合物之單獨投予之治療中,對介質投予群未觀察到顯著之生存時間之延長效果。相對於此,藉由3 mg/kg及30 mg/kg之劑量之式(I)所表示之化合物與BXA的併用投予進行治療之小鼠分別有50%及70%生存,藉由式(I)所表示之化合物與BXA之併用投予治療,與式(I)所表示之化合物之單獨投予相比顯現出顯著較強之生存時間延長效果。 其次,圖3中表示結果之試驗中,接種有A/PR/8/34株之介質投予小鼠之10例中有9例至病毒感染後第9天為止死亡,生存率為10%。於利用各化合物之單獨投予之治療之情形時,利用30 mg/kg之劑量之式(I)所表示之化合物進行治療的小鼠有10%生存,BXA治療群之小鼠有20%生存(圖3)。結果發現,利用BXA或式(I)所表示之化合物之單獨投予之治療中,對介質投予群未觀察到顯著之生存時間之延長效果。相對於此,藉由30 mg/kg之劑量之式(I)所表示之化合物與BXA的併用投予進行治療之小鼠有90%生存,藉由式(I)所表示之化合物與BXA之併用投予治療,與各化合物之單獨投予相比顯現出顯著較強之生存時間延長效果。根據該等結果,認為式(I)所表示之化合物與BXA之併用投予之效果與各化合物之單獨投予的效果相比,可獲得超過累加之效果。 根據以上提示,流行性感冒病毒感染小鼠模型有可能對推定嚴重病例中之式(I)所表示之化合物與BXA之併用投予的效果有用。
式(I)所表示之化合物與BXA之併用投予對於小鼠生存時間之評價(試驗例1及試驗例2) 於該非臨床研究中,本發明人等對流行性感冒病毒感染小鼠模型及流行性感冒病毒與細菌混合感染小鼠模型中之式(I)所表示之化合物與BXA的併用投予對於小鼠生存時間之效果進行評價。本發明人等以前已確認,於過敏性鼻炎小鼠模型中,式(I)所表示之化合物於3~30 mg/kg之投予量下顯現出基於DP-1抑制機制之最大作用(非專利文獻1)。因此,於本研究中,1天2次對小鼠投予3 mg/kg或30 mg/kg8~9天。本發明人等以前已確認,與經口投予了巴洛沙韋瑪波西酯(前驅藥)之小鼠相比,皮下注射了作為其活性體之BXA之懸浮液的小鼠之血漿中濃度之經時變化模仿人類PK曲線。因此,於該研究中,對小鼠皮下投予BXA懸浮液。藉由對小鼠皮下投予10 mg/kg之BXA懸浮液,可維持如於人類中可見之BXA血漿中濃度,但於本小鼠模型中,僅BXA以10 mg/kg之劑量顯現出非常強之生存效果,難以檢測其他劑之併用效果,故對式(I)所表示之化合物對於0.2 mg/kg、0.5 mg/kg或1 mg/kg之劑量之BXA之併用效果進行評價(WO20200194024、WO20200194042、Fukao等人、J Antimicrob Chemother、2019: 74: 654~662)。 於本研究中,除了流行性感冒病毒感染模型以外,還使用模仿了作為人類之流行性感冒重症化之因素之一的細菌性混合感染之模型(流行性感冒病毒與肺炎球菌之混合感染模型),對式(I)所表示之化合物與BXA之併用治療之效果進行研究。於人類中,細菌混合感染係於剛感染病毒後或病毒排出之期間產生(Chertow等人、JAMA、2013: 309 (3): 275~282)。本發明人等以前已確認,對小鼠接種A/Osaka/129/2009(小鼠適應株)後2天以內,肺內病毒效價達到峰值水準(Onishi等人、Antiviral Research 117 (2015) 52~59)。因此,於該研究中,於對小鼠之病毒感染後第2天,接種肺炎球菌。於A型流行性感冒病毒感染後第2天感染了肺炎球菌之小鼠中,式(I)所表示之化合物或BXA中任一種之單獨投予無效,但藉由式(I)所表示之化合物+BXA之併用投予,對各單獨投予群或介質投予群,生存時間顯著延長,生存率改善(p<0.05)。該等見解支持作為重症流行性感冒患者之治療選項之式(I)所表示之化合物與BXA之併用療法的有用性。
試驗例3:用於式(I)所表示之化合物與BXA之併用投予之有效性評價的A型流行性感冒病毒感染小鼠模型(肺內病毒抑制效果) (1)材料與方法 (1.1)化合物 作為DP1拮抗劑之式(I)所表示之化合物使用由Shionogi & Co., Ltd.(日本大阪府)合成者(參考文獻:WO2007/037187、WO2008/123349、WO2013/147118)。作為巴洛沙韋瑪波西酯之活性體之BXA使用由Shionogi & Co., Ltd.(日本大阪府)合成者。式(I)所表示之化合物懸浮液及BXA懸浮液係使用0.5%MC溶液製備。投予體積設為每隻小鼠0.2 mL。 (1.2)病毒 使用A型H1N1亞型季節性流行性感冒病毒(實驗室株或臨床分離株)。於病毒株不易於小鼠中感染、增生之情形時,使用進行了對小鼠之適應者作為接種病毒。 (1.3)動物 於本研究中使用無特定病原體之C57BL/6J小鼠或BALB/c小鼠。當與病毒感染前相比體重減少至未達70%之情形時,依據人道終點(humane endpoints)立即使小鼠安樂死。
(2)小鼠模型中之抗病毒效果之驗證 於麻醉下對小鼠經鼻接種100 μL之病毒製備液。以病毒感染前或感染後為起點,對小鼠經口投予3~30 mg/kg(1天1次或者1天2次)之劑量之式(I)所表示之化合物,或者皮下投予0.1~1 mg/kg(單次投予)之劑量之BXA。為了調查該等化合物之併用療法之效果,藉由經口投予3~30 mg/kg(1天1次或者1天2次)之劑量之式(I)所表示之化合物及皮下投予0.1~1 mg/kg(單次投予)之劑量之BXA來治療小鼠。向對照小鼠經口投予0.5%MC溶液(1天1次或者1天2次)。投予時間設為1~10天左右。各群之例數設為3~10隻左右,對病毒感染後1~10天左右之期間之肺內病毒效價進行調查。
(3)統計分析 各評價時之病毒效價群間差係藉由鄧奈特法或t檢定進行分析。統計分析係使用統計分析軟體SAS(SAS Institute, Cary, NC, USA)來實施。已調整之兩側P值未達0.05視為統計顯著。
製劑例 如下所示之製劑例僅為例示,並無意對發明範圍進行任何限定。 (製劑例1)懸浮劑 於式(I)所表示之化合物之原藥中例如添加注射用水,製成懸浮劑。 (製劑例2)錠劑 於式(I)所表示之化合物之原藥中例如添加乳糖、硬脂酸鎂作為添加劑,製成錠劑。 [產業上之可利用性]
認為本發明之病毒性呼吸道感染症治療用醫藥藉由組合作為活性成分之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽與帽依賴性核酸內切酶抑制劑,對流行性感冒病毒感染症及具有嚴重流行性感冒狀態之對象者之流行性感冒病毒感染症顯現出優異之治療效果。
圖1係表示化合物(I)之投予對於小鼠中之A型流行性感冒病毒(接種:第0天)與肺炎球菌(接種:第2天)之致死性混合感染之治療效果之實驗結果的圖表。 圖2係表示化合物(I)之投予對於小鼠中之A型流行性感冒病毒之致死性感染之治療效果之實驗結果的圖表。 圖3係表示化合物(I)之投予對於小鼠中之A型流行性感冒病毒之致死性感染之治療效果之實驗結果的圖表。
Figure 110148837-A0101-11-0002-4

Claims (39)

  1. 一種用以治療病毒性呼吸道感染症之醫藥組合物,其特徵在於組合式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽與帽依賴性核酸內切酶抑制劑: [化1]
    Figure 03_image027
  2. 如請求項1之醫藥組合物,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物或其製藥上所容許之鹽。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物,其中病毒性呼吸道感染症係由流行性感冒病毒所引起之感染症。
  4. 如請求項1或2之醫藥組合物,其中病毒性呼吸道感染症係由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒所引起之感染症。
  5. 如請求項1或2之醫藥組合物,其中病毒性呼吸道感染症係伴有病毒感染時之細菌之重複感染及/或二次感染之感染症。
  6. 如請求項1或2之醫藥組合物,其為經口投予劑。
  7. 如請求項1或2之醫藥組合物,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~200 mg。
  8. 一種醫藥組合物,其包含用以與帽依賴性核酸內切酶抑制劑併用之式(I)所表示之化合物或製藥上所容許之鹽: [化2]
    Figure 03_image029
  9. 如請求項8之醫藥組合物,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物或其製藥上所容許之鹽。
  10. 一種帽依賴性核酸內切酶抑制劑,其用以與式(I)所表示之化合物或製藥上所容許之鹽併用: [化3]
    Figure 03_image031
  11. 一種醫藥組合物,其包含用以與式(I)所表示之化合物或製藥上所容許之鹽併用的選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物或其製藥上所容許之鹽; [化4]
    Figure 03_image033
  12. 一種病毒性呼吸道感染症治療用合劑,其包含式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽;及 帽依賴性核酸內切酶抑制劑; [化5]
    Figure 03_image035
  13. 如請求項12之合劑,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物或其製藥上所容許之鹽。
  14. 如請求項12或13之合劑,其中病毒性呼吸道感染症係由流行性感冒病毒所引起之感染症。
  15. 如請求項12或13之合劑,其中病毒性呼吸道感染症係由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒所引起之感染症。
  16. 如請求項12或13之合劑,其中病毒性呼吸道感染症係伴有病毒感染時之細菌之重複感染及/或二次感染之感染症。
  17. 如請求項12或13之合劑,其為經口投予劑。
  18. 如請求項12或13之合劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~200 mg。
  19. 一種式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽與帽依賴性核酸內切酶抑制劑之組合的用途,其用以製造對需要治療病毒性呼吸道感染症之個體投予之用以治療病毒性呼吸道感染症的醫藥組合物, [化6]
    Figure 03_image037
  20. 如請求項19之用途,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物或其製藥上所容許之鹽。
  21. 如請求項19或20之用途,其中病毒性呼吸道感染症係由流行性感冒病毒所引起之感染症。
  22. 如請求項19或20之用途,其中病毒性呼吸道感染症係由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒所引起之感染症。
  23. 如請求項19或20之用途,其中病毒性呼吸道感染症係伴有病毒感染時之細菌之重複感染及/或二次感染之感染症。
  24. 如請求項19或20之用途,其為經口投予劑。
  25. 如請求項19或20之用途,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~200 mg。
  26. 一種醫藥,其用以治療病毒性呼吸道感染症,且係組合式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽與帽依賴性核酸內切酶抑制劑而成: [化7]
    Figure 03_image039
  27. 如請求項26之醫藥,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物或其製藥上所容許之鹽。
  28. 如請求項26或27之醫藥,其中病毒性呼吸道感染症係由流行性感冒病毒所引起之感染症。
  29. 如請求項26或27之醫藥,其中病毒性呼吸道感染症係由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒所引起之感染症。
  30. 如請求項26或27之醫藥,其中病毒性呼吸道感染症係伴有病毒感染時之細菌之重複感染及/或二次感染之感染症。
  31. 如請求項26或27之醫藥,其為經口投予劑。
  32. 如請求項26或27之醫藥,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~200 mg。
  33. 一種用以治療病毒性呼吸道感染症之醫藥製劑,其係包含式(I)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽與帽依賴性核酸內切酶抑制劑之單一劑型或不同劑型: [化8]
    Figure 03_image041
  34. 如請求項33之醫藥製劑,其中帽依賴性核酸內切酶抑制劑係選自由巴洛沙韋瑪波西酯、GP-681、TG-1000、L-742001、AL-794、KW-036、H-015、ZX-7101A、IFV-PA、KYAH01-2019-121、AV-5124、AV-5116及NX-2016所組成之群中之至少一種化合物或其製藥上所容許之鹽。
  35. 如請求項33或34之醫藥製劑,其中病毒性呼吸道感染症係由流行性感冒病毒所引起之感染症。
  36. 如請求項33或34之醫藥製劑,其中病毒性呼吸道感染症係由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒所引起之感染症。
  37. 如請求項33或34之醫藥製劑,其中病毒性呼吸道感染症係伴有病毒感染時之細菌之重複感染及/或二次感染之感染症。
  38. 如請求項33或34之醫藥製劑,其為經口投予劑。
  39. 如請求項33或34之醫藥製劑,其包含式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽50 mg~200 mg。
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