KR20140139063A - 오르토믹소바이러스 감염 치료를 위한 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 투여 - Google Patents

오르토믹소바이러스 감염 치료를 위한 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 투여 Download PDF

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유니버시티 오브 매릴랜드, 발티모어
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Abstract

본 발명은 대상에게 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 오르토믹소바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식(Ⅰ)>

Description

오르토믹소바이러스 감염 치료를 위한 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 투여{ADMINISTRATION OF ERITORAN OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF TO TREAT ORTHOMYXOVIRUS INFECTIONS}
<관련 기술 분야와의 상호 참조>
본 출원은 35 U.S.C. §119 하 2012년 3월 28일 출원된 미국 가출원 제61/616,784호, 및 2013년 3월 1일 출원된 미국 가출원 제61/771,339호의 우선권을 주장하고; 둘 다 그 전체 내용이 모두 본원에 참조문헌으로서 명확히 인용되고 둘 다 본원의 양수인에게 양도된 것이다.
<자금 지원에 관한 진술>
본 발명은 국립보건원으로부터 지급된, 정부 보조금 지원 제AI18797호로 제작되었다. 정부가 본 발명에 대해 확실한 권리를 갖는다.
북반구에서는, 바이러스 유행성 질환(epidemic)이 모든 호흡기 질환의 최대 80 %까지 야기한다. 가장 흔한 감염은 여섯 개의 바이러스 그룹: 리노바이러스(RV), 호흡기 합포체 바이러스(respiratory syncytial virus), 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 코로나바이러스, 및 아데노바이러스에 의해 야기된다.
인플루엔자는 오르토믹소바이러스과(orthomyxoviridae)의 일부인 바이러스 군에 의해 야기되는 전염성 호흡기 질환이다. 인플루엔자 바이러스는 계절성, 풍토성 감염 및 주기적, 예측불가능성인 전세계적 유행병(pandemic)을 야기하는 중요한 인간 호흡기 병원체이다. 최악의 전세계적 유행병은 1918년에, 전세계적으로 대략 5천만명의 사망자를 낸 것으로 기록되어 있다. H5N1 고병원성 조류 독감 바이러스에 의해 야기된 인간의 감염은 다른 전세계적 유행병의 발생에 대한 우려를 가져왔다. 인플루엔자 바이러스는 지구상 대부분의 나라에서 매년 겨울 유행성 호흡기 질환을 야기한다. 인플루엔자는 종종 감기-유사 증상으로 시작되고 폐로 진행된다. 대부분의 환자들에게서 이는 몇주간 지속될 수 있는 만성 기침으로 발전된다. 폐렴으로 발전될 수 있으며 이는 더 약한 사람에게서는 사망의 흔한 원인이 된다. 이는 가벼운 내지는 심각한 질환을 야기할 수 있으며 때때로 사망을 초래할 수도 있다. 특정 집단, 예를 들어 매우 어린, 매우 고령인 및 면역력이 약화된 집단에 있어서는 바이러스와 접촉하고 감염으로부터 심각한 합병증으로 진행될 위험성이 훨씬 더 높다.
인플루엔자 감염을 치료하려는 이전의 시도들은 뉴라미니다제 억제제에 초점을 맞추어 새로운 감염성 바이러스의 유출을 막고 바이러스 복제를 중단시키려 했다. 다른 시도들은 아다만탄 M2 이온 채널 차단제, 예를 들어 아만타딘 및 리만타딘에 초점을 맞추었다. 그러나, 치료에 있어 바이러스 저항성과 관련된 문제가 생겼다. 인플루엔자 바이러스는 끊임없이 변이된다. 또한, 연 단위 우성 인플루엔자 균주(strain)의 항원성 변화가 매년 발생한다. 결과적으로, 바이러스 항원에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 생성되는 백신이 매년 제조되어야만 한다. 연 단위 인플루엔자 접종은 위험성이 있는 모든 사람들에게 권고되나, 백신은 지난해 바이러스 균주를 기반으로 한 것이고 새로운 신생 바이러스에 대해서는 보호할 수 있을 것인지 보장된 바 없다. 겨울 독감 시즌 동안, 호흡기 질환이 발병된 사람들에게 질병을 전염시키는 것을 감소시킬 수 있는 치료법이 요구된다.
그러므로, 숙주 면역 반응의 측면을 타깃으로 한 인플루엔자 바이러스 감염의 영향을 제한하는 새로운 치료약의 필요성이 존재한다.
본 발명의 제시는, 적어도 부분적으로, 감염된 대상에서 오르토믹소바이러스 감염을 치료하는 데 이용될 수 있는 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 발견에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이 인플루엔자에 감염된 대상에게서 그 영향 및 감염의 지속을 제한하여 이를 치료하는 데 이용될 수 있다는 발견에 관한 것이다. 화학식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어, 마우스에서 인플루엔자 바이러스-유도성 사이토카인 생산을 감소시키고, 인플루엔자 바이러스-관련 병태를 감소시키고 사망을 예방하는 것으로 나타났다.
본 발명의 하나의 실시양태는 인플루엔자로 감염된 환자에게 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 인플루엔자 바이러스로 감염된 환자를 치료하는 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 오르토믹소바이러스로 감염된 환자에게 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함하는 활성 성분 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 오르토믹소바이러스로 감염된 환자를 치료하는 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 감염된 동물에게 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함하는 TLR4 길항제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 인플루엔자-유도성 질병을 완화하는 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 상기 감염된 환자에게 항바이러스 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 상기 감염된 환자가 인플루엔자 감염 존부에 대해 양성인 시험을 받은 후 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여받는 것인 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 상기 감염된 환자가 PCR, rt-PCR, 직접 항원 검출 시험, 세포 배양에서의 바이러스 단리법 또는 이들의 조합을 이용하여 인플루엔자 감염 존부 시험을 받는 것인 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 상기 감염된 환자에서 인플루엔자-유도성 사이토카인 mRNA 레벨의 감소를 야기하는 단계를 더 포함하는 것인 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 상기 감염된 환자에서 인플루엔자-유도성 사이토카인 mRNA 레벨의 감소를 야기하는 단계를 더 포함하고, 사이토카인이 TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-2, IL-12 p40, KC, IL-10, IL-5, TGF-β 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 상기 감염된 환자에서 인플루엔자-유도성 인터페론-베타 또는 인터페론 감마 mRNA 레벨의 감소를 야기하는 단계를 더 포함하는 것인 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 상기 감염된 환자가 기침, 열, 폐렴 또는 이들의 조합을 포함하는 임상 증상이 발병된 후 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여받는 것인 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 상기 조성물이 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 관상동맥내 투여, 동맥내 투여, 피내투여, 피하 투여, 경피 투여, 기관내 투여, 피하 투여, 관절내 투여, 심실내 투여, 흡입, 대뇌내, 비강, 나발(naval), 경구, 안 내(intraocular), 폐 투여, 카테터(catheter) 삽입, 좌제 및 조직내로 직접 주사, 또는 전신 흡수성 국소 또는 점막 투여를 포함하는 경로 중 하나에 의해 투여되는 것인 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 상기 에리토란 및 그의 제약학상 허용가능한 염 투여의 효과가 감염된 환자에서 바이러스 역가의 감소를 야기하는 것인 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 상기 감염된 환자에게 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 용량 당 약 1 μg 내지 약 240 mg의 범위로 투여하는 것인 방법과 관계가 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명은 상기 환자가 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 인플루엔자 C 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된 오르토믹소바이러스로 감염되는 것인 방법과 관계가 있다.
도 1a, 1b 및 1c는 에리토란이 마우스를 치사(lethal) 인플루엔자 투여로부터 보호한다는 것을 나타낸다.
도 2a, 2b, 및 2c는 인플루엔자에 대한 에리토란-매개성 치료가 시간 의존적이라는 것을 나타낸다.
도 3a 및 3b는 인플루엔자로부터 에리토란-매개성 보호가 용량-의존적이라는 것을 나타낸다.
도 4a, 4b 및 4c는 에리토란-매개성 보호가 증가된 인플루엔자 투여용량에 의해 무력화된다는 것을 나타낸다.
도 4d는 2009 pH1N1에 대한 에리토란 보호를 나타낸다.
도 5a 및 5b는 에리토란 치료가 감염된 대상에서 바이러스 역가를 감소시킨다는 것을 나타낸다.
도 6a-6e는 에리토란 치료가 인플루엔자-유도성 폐 병태를 완화시킨다는 것을 나타낸다.
도 7a, 7b 및 7c는 에리토란 치료가 인플루엔자-유도성 사이토카인 생산을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
도 8a 및 8b는 에리토란 치료가 인플루엔자-유도성 간 효소 레벨을 낮은 레벨로 낮추는 결과를 초래한다는 것을 나타낸다.
도 9는 에리토란 치료가 OxPAPC에 의한 TLR4-의존성 세포 활성을 억제한다는 것을 나타낸다.
도 10a 및 10b는 에리토란 치료가 인플루엔자 감염에 따른 산화된 인지질의 생산을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
도 11은 에리토란이 PR8-감염된 인터페론-β 유전자 결여 마우스(knockout mice)를 보호하는 데 실패한다는 것을 나타낸다.
도 12는 MD1이 에리토란의 대체 목표가 아니라는 것을 나타낸다.
도 13a 및 13b는 에리토란-유도성 보호의 분자 요건을 나타낸다.
선천적 면역 시스템은 미생물의 침입에 대한 방어의 일차 전선이다. 면역 적격 세포, 예를 들어 대식 세포, 수지상 세포, 호중구, 및 상피 세포는 병원체 표면에서 병원체-연관 분자 패턴(PAMPS)을 인지하는데, 이는 그람-양성 및 그람-음성 박테리아, 바이러스, 곰팡이 및 미코플라즈마(mycoplasma)와 같이 다양하다. 톨-유사 수용체(TLR)란 보존된 PAMPS에 의한 약한 자극에 대응하여 세포성 선천적 면역 신호전달 경로를 촉발시키는, 밀접하게 관련된 수용체의 과(family)이다. 지금까지, 열 개의 서로다른 인간 TLR이 밝혀진 바 있다. 이런 TLR 중 하나인, TLR3은 앞서 인플루엔자 감염 동안 생성된 이중-나선 RNA에 대응하여 항-바이러스성 사이토카인의 생성을 유도하는 것으로 나타났다. TLR4는 통상 그람-음성 박테리아에 의한 감염 동안 생성되는 리포다당류(LPS)에 대응하는 선천적 면역 신호전달의 활성화와 연관되어 있다. 그러나, TLR4-결핍 마우스가 마우스-적응(adapted) 균주에 의한 감염에 대해 매우 강한 저항성이 있다는 점이 앞서 나타난 바 있었다(문헌[Q.M. Nhu 등, Mucosal Immunology, Vol. 3, No. 1: 29-39, (2010)]). TLR4 변이된 마우스는 또한 산-유도성 급성 폐 손상에 대해 자연 저항성을 보여주는 것으로 나타난 바 있다(문헌[Y. Imai 등, Cell, 133: 235-249 (2008)]). 그러나, 감염된 대상에서 TLR4의 억제가 바이러스 감염 후 잠재적인 치료 효과를 제공할 수 있는지 여부를 가리키는 연구는 없었다.
에리토란(E5564, 화합물 1287, SGEA 또는 ((α-D-글루코피라노스, 3-O-데실-2-데옥시-6-O-[2-데옥시-3-O-[(3R)-3-메톡시데실)-6-O-메틸-2-[[(-11Z)-1-옥소-11-옥타데세닐)아미노]-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-2-[(1,3-디옥소테트라데실)아미노]-1-(인산 이수소)로도 또한 공지됨)은 TLR4의 효과적인 길항제로 앞서 나타난 바 있다. 이 약은 미국 특허 제5,681,824호에 기술되어 있는데, 이는 화합물 1 및 이의 제조 방법의 설명에 있어서 본원에 참조문헌으로 인용된다.
에리토란은 하기 화학식(Ⅰ)의 구조를 가지고:
<화학식(Ⅰ)>
Figure pct00001
다양한 제약학상 허용가능한 염들 중 하나로서 제공될 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물은, 미국 특허 제6,906,042호에 기술된 바와 같이, 미셀(micelle) 형태로 제조될 수 있는데, 이는 그 전체가 이러한 미셀 및 이의 제조 방법의 설명에 있어서 본원에 참조문헌으로 인용된다.
본 발명은 호흡기 바이러스 감염을 치료하는 및 더 구체적으로는, 오르토믹소바이러스에 의한 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 TLR4 억제제를 동물에게 투여하여 동물에서 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 하나의 실시양태는 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 동물에 투여하여 동물에서 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하는 방법과 관계가 있다. 본 발명의 또다른 실시양태는 감염된 숙주에서 TLR4를 억제하여 바이러스 복제를 감소시켜 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하는 방법과 관계가 있다.
본 발명의 방법에 이용되기 적절한 화합물은 TLR4 억제제를 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 이용하여 수행되어 TLR4의 신호전달을 억제한다. 에리토란은 TLR4를 통해 LPS 신호전달을 방해하는 합성 지질 A 유사체이다. 에리토란 및 그의 제약학상 허용가능한 염은 MD-2의 소수성 포켓(pocket)에 결합하여 LPS를 경쟁적으로 억제한다. 결합되면, 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 TLR4의 이합체화 및 세포내 신호전달을 막는다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염으로의 치료는 인플루엔자 유도성 병태를 감소시킨다. 호흡기 바이러스 감염과 연관된, 더 구체적으로는 인플루엔자 감염과 연관된 증상은 다른 것들 보다도 특히 기침, 열 및 폐렴을 포함한다. 빈번하게, 인플루엔자 감염은 폐의 세포 손상으로 이어진다. 본 발명에 따르면, 감염된 대상을 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염으로 치료하는 것은 폐 조직 내 세포 손상을 크게 감소시킨다. 또한, 본원에 개시된 본 발명에 따른 감염 며칠 후 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염으로의 치료는 인플루엔자 감염의 전신 효과의 감소로 또한 이어질 수도 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 간 효소 레벨의 인플루엔자-유도성 증가는 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염으로의 치료에 의해 감소된다.
(특히 H5N1 아형 인플루엔자 바이러스에 의한) 급성 호흡기 바이러스 감염은 폐에 영향을 미칠 수 있는 다수의 사이토카인 발현 및, 수많은 심각한 인플루엔자감염으로서, 특히 젊고 건강한 성인들에게서 많은 사망자수가 보여지는 치사를 초래하는 폐포 및 폐조직의 연속적인 손상을 초래한다. 바이러스 감염에 의해 촉발되는 과도한 염증은 심각한 병태를 초래할 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, TLR4는 억제되어 인플루엔자 감염된 대상에서 인플루엔자-유도성 사이토카인 RNA 발현의 발현이 감소되도록 한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, TLR4 길항제, 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 감염된 대상에서 인플루엔자-유도성 사이토카인 RNA 발현의 감소를 초래할 수 있다. 임의의 구체적인 이론에 얽매이지 않고, 인플루엔자 바이러스는 세포를 감염시키고 염증성 사이토카인의 생성을 촉진하는 세포 신호전달 경로를 활성화시킨다고 여겨진다. 본 발명에 따르면, TLR4 경로는 에리토란에 의해 인플루엔자 바이러스로 감염된 대상에서 염증성 사이토카인의 생성을 감소시키도록 타깃화될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 인플루엔자로 감염된 대상에서 인터페론-베타 RNA 발현의 인플루엔자-유도성 발현을 감소시키는 데 이용된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 인플루엔자로 감염된 대상에서 인터페론-감마 RNA 발현의 인플루엔자-유도성 발현을 감소시키는 데 이용된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 인플루엔자로 감염된 대상의 에리토란 치료는 인터페론-알파 4의 인플루엔자-유도성 발현을 감소시키지 않는다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 인플루엔자로 감염된 대상의 에리토란 치료는 인터페론-델타 2의 인플루엔자-유도성 발현을 감소시키지 않는다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서, 감염된 대상의 에리토란 치료는 인터페론의 다른 종에서의 발현에 영향을 미치지 않고 인터페론 특이적 종의 인플루엔자-유도성 발현을 감소시키는데 이용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-2, IL-12 p40, KC, IL-10, IL-5 및 TGF-β의 TLR-4 매개 발현을 감소시키는 데 이용될 수 있다.
또한 본 발명의 또다른 실시양태에서는, 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 효과는 비치료된 대상에 비해 감염된 대상에서 인플루엔자 바이러스 복제가 감소되는 결과를 초래하였다. 임의의 구체적인 이론에 얽매이지 않으며, TLR4 신호전달에 있어 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 억제 효과는 바이러스 성장에는 덜 적절한 세포 환경을 생성하는 것이라고 여겨진다.
본 발명의 방법은 임의의 인플루엔자 감염 균주를 치료하는 데 이용될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 본 방법은 인플루엔자 A 균주의 치료와 관계가 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 본 방법은 인플루엔자 B 균주의 치료와 관계가 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 본 방법은 인플루엔자 C 균주의 치료와 관계가 있다. 더불어, 본 발명의 방법들은 또한 다른 오르토믹소바이러스의 치료에 이용될 수도 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법은 대상의 호흡기 표본에서 인플루엔자 감염의 존부를 검출하는 단계를 포함한다. 서로 다른 다양한 실험실내 진단 시험은, 호흡기 표본에서 인플루엔자 바이러스의 존부의 검출에 이용될 수 있는데, 이는 실시간 역전사 효소-폴리머라제 연쇄 반응(rRT-PCR) 또는 그 외에 의한 인플루엔자-특이적 RNA의 검출, 직접 항원 검출 시험, 세포 배양에서의 바이러스 단리법을 포함한다.
본 발명의 방법에 따르면, 치료는 인플루엔자 감염 후 또는 임상 증상 발병 후 약 6 일 내에 시작될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 치료는 인플루엔자 감염 후 약 4 일 내에 시작될 수 있다. 본 발명의 더 바람직한 실시양태에 따르면, 치료는 인플루엔자 감염 후 약 2 일 내에 시작할 수 있다. 본 발명은 바이러스 감염으로부터 고통받는 대상 또는 더 구체적으로는 인플루엔자 바이러스 감염으로부터 고통받는 대상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 투여는 통상 며칠의 기간을 거쳐 수행된다. 본 발명의 방법의 효능은 투여용량이 더 높아지면 감염에 대해 더 효과적인 치료를 제공하는, 용량 의존성 방법으로 증가하는 것으로 나타났다. 단일 용량은 1 ㎍ 내지 대략 240 mg으로 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 단일 용량은 1 ㎍ 내지 대략 50 mg으로 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 단일 용량은 1 ㎍ 내지 대략 70 mg으로 투여될 수 있다. 또한 또다른 실시양태에서는, 단일 용량은 1 ㎍ 내지 대략 90 mg으로 투여될 수 있다. 또한 또다른 실시양태에서는, 단일 용량은 1 ㎍ 내지 대략 125 mg으로 투여될 수 있다. 또한 또다른 실시양태에서는, 단일 용량은 1 ㎍ 내지 대략 150 mg으로 투여될 수 있다. 또한 또다른 실시양태에서는, 단일 용량은 1 ㎍ 내지 대략 200 mg으로 투여될 수 있다. 감염된 대상의 특성 및 바람직한 투여 경로에 따라 통상의 기술자에 의해 적절한 양이 결정될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 또한 12-100 시간 동안, 예를 들어 60-80 또는 72 시간 동안 정맥내 주입(infusion)으로 환자에게 투여될 수 있다. 주입 용량 속도는 예를 들면, 0.001-0.5 mg/kg 체중/시간, 예를 들어, 0.01-0.2 mg/kg/시간 또는 0.03-0.1 mg/kg/시간으로 다양할 수 있다. 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 주입은, 바람직한 경우에는, 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 볼루스(bolus) 주사에 선행할 수 있는데, 이는 0.001-0.5 mg/kg 체중의 투여용량으로 주어질 수 있다. 환자에게 투여되는 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 총량은, 예를 들면, 60-80 시간 동안 주입으로서, 약의 50-600 mg, 예를 들어, 약의 150-500 mg일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 1-20 mg의 총 일일 용량으로 1-10 시간 동안 정맥내 주입으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자에게 투여되는 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 총량은 최대 5 시간 동안 정맥내 주입으로 투여하여 일일 용량으로 약 1 내지 약 10 mg일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 환자에게 투여되는 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 총량은 일일 용량으로 5 mg이며, 이는 약 1 시간 동안 정맥내 주입으로 투여된다. 하나의 실시양태에서, 환자에게 투여되는 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 총량은 약 4 시간 동안 정맥내 주입으로 투여하여 일일 용량으로 5 mg이다. 투여의 양 및 방법은 치료하는 동안 다양할 수 있다. 예를 들어, 환자는 처음에 감염 초기 단계 동안은 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 정맥내 주사로 투여받다가 뒤이어 감염후 최대 약 14 일을 포함한, 며칠 동안은 흡입 방법으로 투여받을 수도 있다.
투여의 적절한 빈도 또한 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 약은 하루 당 1-4 회, 바람직하게는 하루 당 2-4 회 투여될 수 있다. 투여는 선택된 기간 동안 연속적 또는 간격을 둔 유형일 수 있다. 약의 투여는 감염 증상이 사라질 때까지 지속될 수 있다. 몇몇 경우에, 며칠 동안 투여를 지속하는 것이 바람직할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 투여는 감염의 임상 증상이 사라진 며칠 후까지 지속될 수 있다. 특정 투여용량 범위 및 제약학상 제제는 투여 방법 및 치료되는 대상의 특정 신체적 특성에 따라 다양할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
청구하는 주제를 더 확실히 및 정확히 기술하기 위해서, 이하의 정의들이 본원에 이용된 용어의 의미의 안내를 위해 제공될 것이다.
본원에 이용된, 관사 "한" 및 "하나"는, 달리 지시가 없는 한 "하나 또는 그 이상" 또는 "하나 이상"을 의미한다. 즉, 본 발명의 임의의 요소를 참조하였을 때, 부정 관사 "한" 또는 "하나"는 요소들이 하나보다 많이 존재할 가능성을 배제하는 것이 아니다.
값들 및 범위들, 예를 들어 조성물에 존재하는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 양이 본 발명의 다양한 실시양태의 모음 내에서 인용된다. 나열된 값들 및 범위들 내에 놓여진 모든 값들 및 범위들은 달리 명쾌히 언급되지 않는 한, 본 발명에 의해 포괄되는 의도인 것으로 이해되어야 한다.
화합물의, 용어 "유효량"은 바람직한 효과를 제공하면서 독성은 없거나 허용가능한 수준으로만 제공하는 화합물의 충분량을 지칭한다. 이 양은 대상의 종류, 연령, 및 신체적 상태, 치료되고 있는 병의 심각성, 이용된 구체적인 화합물, 투여 방식 등에 의존하여 대상별로 다양할 수 있다. 적절한 유효량은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 이용된 "치료", "치료하다", 또는 "치료하는"은, 대상, 또는 단리된 조직 또는 대상의 세포주로의 치료제의 적용 또는 투여로서 정의된다. 일반적으로 대상은 질병 또는 질환, 질병 또는 질환의 증상 또는 질병 또는 질환에 대한 소인을 가진다(예를 들어, 인플루엔자). 본원에 구체적으로 이용된, 치료는 아직 감염되지 않은 대상과는 달리, 바이러스, 예를 들어 인플루엔자로 이미 감염된 대상에 관한 것이다. 치료의 목적은 일반적으로 이러한 질병, 질환 또는 증상의 치유, 낫게 함(heal), 완화, 안도, 해결, 건강증진(ameliorate), 또는 개선이다. 본원에 이용된, "치료된"은 치유된, 낫게 된, 완화된, 안도된, 해결된, 건강증진된, 또는 개선된을 지칭한다.
본 발명의 방법에 이용되기에 적절한 화합물은 치료 유효량으로 투여된다. 용어 "치료 유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 제약학상 제제의 양을 가리키는 데 이용된다. 이 반응은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 관찰되고 있는 조직, 전신(인간을 포함한 동물)에서 일어날 수 있다.
본원에 이용된, 용어 "제약학상 허용가능한 염"은 분별있는 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉되면서 이용하기에 적절하며 합리적인 이익/위험 비를 갖는 염을 지칭한다. 제약학상 허용가능한 염은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. 버지(S. M. Berge) 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 제약학상 허용가능한 염을 구체적으로 기술하였다. 이 염은 이하 개괄적으로 기술된 바와 같이, 본원에 제시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내(in situ)에서 또는 유리 염기 또는 유리 산 관능기와 적절한 시약과의 반응에 의해 각각 따로 따로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 관능기는 적절한 산과 반응할 수 있다. 또한, 본원에 제시된 화합물은 산성 잔기(moiety)를 가지고 있으며, 그의 적절한 제약학상 허용가능한 염은 금속 염, 예를 들어 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함할 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 범위 내 화합물의 나트륨 염이, 예를 들어, 미국 특허 출원 번호 제 12/516,082 및 미국 특허 공개 번호 제2008/0227991호에 기술되어 있다. 제약학상 허용가능한, 비독성 산 부가 염의 예는 무기 산, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 말레산, 주석산, 구연산, 숙신산 또는 말론산 형태의 염이거나 이온 교환법과 같은, 당 업계에서 이용되는 다른 방법을 이용하여 형성된 염이다. 다른 제약학상 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 제약학상 허용가능한 염은, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대 이온 예를 들어 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 이용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 나트륨 염, 예를 들어 사나트륨 염이다.
용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인, 동물, 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 표유류는 마우스, 쥐, 햄스터, 게르빌루스쥐(gerbil), 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 기린, 오리너구리, 영장류, 예를 들어 원숭이, 침팬지 및 유인원으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 대상은 인간이다.
본원에 이용된, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 "선천적" 또는 "자연" 분자 또는 화합물의 작용을 억제하는 분자 또는 화합물을 지칭한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 전신으로 투여된다. 본원에 이용된, "전신 투여"는 본원에 기술된 화합물이 전신으로 이용가능하도록 할 수 있는 임의의 수단을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 전신 투여는 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 관상동맥내 투여, 동맥내 투여(예를 들어, 경동맥으로), 피내투여, 피하 투여, 경피 투여, 기관내 투여, 피하 투여, 관절내 투여, 심실내 투여, 흡입(예를 들어, 에어로솔), 대뇌내, 비강, 나발, 경구, 안 내, 폐 투여, 카테터 삽입, 좌제 및 조직내로 직접 주사, 또는 전신 흡수성 국소 또는 점막 투여를 포괄한다. 점막 투여는 호흡기 조직으로의 투여, 예를 들어 흡입, 비강내 점적, 안 내 점적 등; 항문 또는 질내 투여 경로, 예를 들어 좌제 등을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 정맥내 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 일주일에 1 내지 5 회 정맥내 투여될 수 있다. 몇몇 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 하루에 한 회 이상 경구 투여될 수 있다(예를 들어, 하루 한 번, 하루 두 번 또는 하루 세 번).
본 발명에 이용되기에 적절한 제약학상 제제는 또한 부형제, 보존제, 제약학상 허용가능한 담체 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 용어 "제약학상 허용가능한 담체 또는 부형제"란 일반적으로 안전하고, 비-독성이며 생물학적으로 또는 그밖으로도 바람직하지 않은 것이 아닌 제약학상 조성물을 제조하는 데 유용한 담체 또는 부형제를 의미하고 인간 제약학상 용도뿐 아니라 수의학적 용도로도 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 상세한 설명 및 청구항에서 이용된 "제약학상 허용가능한 담체 또는 부형제"는 이러한 담체 또는 부형제의 하나 및 그 이상을 모두 포함한다.
적절한 부형제의 예로는, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산 칼슘, 알기네이트, 트라간타, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 생리 식염수, 시럽, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 카보폴스(Carbopols)과 같은 폴리아크릴산을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 조성물은 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일과 같은 활택제; 습윤제; 유화제; 현탁화제; 메틸-, 에틸-, 및 프로필-히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 무기 및 유기 산 및 염기와 같은 pH 조절제; 감미제; 및 향미제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 다른 치료 투약법과 병용되어 이용될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 하나의 실시양태는 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이 하나 이상의 공지된 항바이러스 약과 병용되어 이용되는 병용 치료법과 관계가 있다. 현재, 인플루엔자에 대해 이용되는 항바이러스 약은 크게 두 개의 주종류가 있는데: 뉴라미니다제(neuraminidase) 억제제, 예를 들어 자나미비르(zanamivir) 및 오셀타미비르(oseltamivir) 또는 바이러스 M2 단백질 억제제, 예를 들어 아만타딘 및 리만타딘이다. 본 발명은 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염과 뉴라미니다제 억제제, 바이러스 M2 단백질 억제제 또는 이들의 조합을 병용한 치료 방법과 관계가 있다.
실시예
마우스
6 내지 8 주 된, WT C57BL/6J 마우스를 구매하였다(더 잭슨 연구소, 바 하버, 메인주(The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)). 모든 동물 실험을 기관 승인 하에 수행하였다.
바이러스
마우스-적응 H1N1 인플루엔자 A/PR/8/34 바이러스("PR8")(ATCC, 마나서스, 버지니아주(ATCC, Manassas, VA) )를, 앞서 기술된 바와 같이 10 일 된 발육된(embryonated) 달걀의 요막액에서 생장시켰고(문헌[J.R. Tejaro 등, J. Immunol., 182: 634-6843 (2009)]) 의사 돈나 파버(Dr. Donna Farber)(콜롬비아 대학교(Columbia University))가 이를 제공하였다. 비-적응 인간 인플루엔자 바이러스 균주 A/우한(Wuhan)359/95(H3N2)를 얻었고 앞서 기술된 바와 같이 생장시켰다(문헌[Ottolini 등, J. Gen. Virol., 86:2523-2830 (2005)]). 비-적응 인간 인플루엔자 균주 A/캘리포니아/07/2009(인간 전세계적 유행병 H1N1)를 테드 로스(Ted Ross)(U. 피츠버그(U. Pittsburgh))가 친절하게도 제공하였다.
바이러스 투여 및 치료
C57BL/6J WT 마우스를 마우스-적응 인플루엔자 바이러스, 균주 A/PR/8/34 로 감염시켰다 (PR8; ~7500 TCID50, 비강 내 투여, 25 μl/콧구멍; 이 용량은 예비 실험에서 감염된 마우스의 ~90 %를 사망시키는 것으로 발견되었다). 감염 이틀 후, 마우스에 각각 위약 또는 에리토란을 매일(2 일 째부터 6 일 째까지) 투여하였다(100 ml 멸균수에서 200 ㎍/마우스, 정맥 내 투여). 지시된 곳에, 에리토란을 내리 5 일 연속 감염 3 시간 전 투여하였다. 몇몇 실시양태에서, 몇몇 마우스 군은 감염 후 4 일 또는 6 일 째에 에리토란으로 치료를 시작하였고 각각 내리 5 일 또는 3 일 연속 치료하였다. 마우스의 생존, 체중 감소 및 질병의 임상 증상(예를 들어, 무기력, 털세움, 헝클어진 털, 구부린 자세, 빠르고 얕은 호흡)에 대해 14 일 동안 매일 모니터링하였다. 0(증상 없음)-5(사망 직전)의 범위를 갖는 임상 점수를 각 마우스에 대해 매일 매겼다. 몇몇 실험에서, 마우스를 감염 후 정해진 시점에 안락사시켜 간 효소 레벨을 위한 혈청 또는 유전자 발현 분석, 폐 병태, 또는 바이러스 역가의 분석을 위한 폐를 수확하였다.
에리토란이 마우스를 치사 인플루엔자 투여로부터 보호한다
C57BL/6J 마우스를 마우스-적응 인플루엔자 바이러스, 균주 A/PR/8/34(PR8) 로 감염시켰다. 도 1a는 최초 프로토콜을 묘사한다. "0일 후", 6-8 주된 암컷 마우스에 ~90 %의 마우스를 사망시키는 것으로 밝혀진 PR8의 용량(7500 TCID50)을 비강내 투여(i.n.)로 감염시켰다. 감염 후 2 일째에 시작하여, 마우스에 각각 에리토란(100 μl 멸균수에서 200 ㎍/마우스, 정맥 내 투여) 또는 위약(에자이(Eisai)가 제공함)을 내리 5 일 연속(2 일 째부터 6 일 째까지) 하루에 한 번 투여하였다. 각각의 마우스의 무게를 재고 임상 증상(예를 들어, 무기력, 털 세움, 헝클어진 털, 구부린 자세, 빠르고 얕은 호흡, 들릴 수 있을 정도의 덜그럭거림(rattling))을 2 주 동안 매일 기록하였다. 에리토란 및 상응하는 위약(에자이 인크(Inc.); 앤도버, 메사추세스(Andover, MA)가 제공합)을 멸균수, 내독소-없는 물 2.33 mg/ml에서 제조하였고 주사하기 위해 중탄산나트륨으로-완충된 5 % 덱스트로스 물로 희석하였다. 도 1b에 나타난 바에 같이, 생존률을 매일 모니터링하였다. 도 1c는 14 일 기간 동안의 체중 측정을 나타낸다. 결과는 각각 5 마리 마우스/치료/실험으로 행한 두 분리된 실험을 나타낸다.
인플루엔자에 대한 에리토란 - 매개성 치료가 시간 의존적이다
마우스를 PR8로 감염시켰다(PR8; ~7500 TCID50, 비강 내 투여). 감염 후 2 일, 4 일, 또는 6 일 째에 시작하여 마우스를 에리토란으로 치료하거나 치료하지 않았다. 2 일 또는 4 일 째에 에리토란을 투여한 마우스는 내리 5 일 연속 치료하였다. 6 일 째에 에리토란을 투여한 마우스는 내리 3 일 연속 치료하였다. 감염의 심각성으로 인해 6 일째 마우스에서는 추가 치료가 불가능하였다. 도 2a는 치료하지 않은 마우스에 비해 2 일, 4 일, 6 일에 치료를 시작한 마우스의 생존 백분율을 나타낸다(2 일 및 4 일에서는 p<0.01, 6 일에서는 p≤0.05). 도 2c는 2일, 4 일 및 6 일에 치료를 시작한 마우스의 체중 감소 백분율을 나타낸다. 도 2b는 마우스의 각 집단의 (정해진 기준, 예를 들어 헝클어진 털, 무기력 등을 기반으로 한) 임상 점수를 나타낸다(문헌[M.D. Tate, 등, Respiratory Research, 9:57, 1-13 (2008)]). 결과는 실험 당 치료 당 5 마리 마우스로 행한 2 내지 3 회의 분리된 실험 결과가 합쳐진 값을 나타낸다.
인플루엔자에 대한 에리토란-매개성 보호는 용량 의존적이다
마우스를 7500 TCID50 PR8로 감염시켰다(비강 내 투여). 감염 후 2 일 째에 시작하여 내리 5 일 연속 마우스를 에리토란으로 치료(200 ㎍/마우스 또는 20 ㎍/마우스)하거나 치료하지 않은 채로 내버려 두었다. 도 3a 및 3b에 나타난 바와 같이, 치료하지 않은 군의 생존률은 1/5이었으며, 7500 TCID50으로 감염시키고 200 ㎍/마우스의 에리토란으로 치료한 마우스는 고작 20 ㎍/마우스를 투여한 마우스(4/10 생존)에 비해 개선된 생존률을 나타냈다(4/5 마우스 생존). 이는 단일 실험 결과이다.
에리토란 - 매개성 보호가 증가된 인플루엔자 투여용량에 의해 무력화된다
마우스를 각각 7500 TCID50, 10,000 TCID50, 또는 20,000 TCID50 PR8로 감염시켰다(비강 내 투여). 감염 후 2 일째에 시작하여 마우스를 에리토란으로 치료하거나 치료하지 않은 채로 내버려 두었다. 7500 TCID50로 감염시키고 에리토란으로 치료한 마우스는 88 %의 생존률을 나타냈으며(도 4a), 10,000(도 4b) 또는 20,000(도 4c) TCID50으로 감염시키고 에리토란으로 치료한 마우스는 각각 55 % 및 22 %의 생존률을 나타냈다. 결과는 4-5 마리 마우스/치료 군/실험으로 행한 2 회의 분리된 실험 결과가 합쳐진 값을 나타낸다. 마우스를 107 TCID50 A/캘리포니아/07/2009 H1N1으로 감염시켰다(비강 내 투여)(도 4d). 감염 후 2 일째에 시작하여 마우스를 에리토란으로 내리 5 일 연속 치료하거나 치료하지 않은 채로 내버려 두었다. 마우스의 생존률을 14 일 동안 모니터링하였다. 이는 각각 4-5 마리 동물/치료 군/실험으로 행한 2 회의 분리된 실험 결과가 합쳐진 값이다.
에리토란 치료가 감염된 대상에서 바이러스 역가를 감소시킨다
마우스를 PR8(~7500 TCID50/마우스) 50 μl로 감염시켰다(비강 내 투여). 감염 후 2 일째에 시작하여 치료한 마우스에 에리토란 100 μl(200 μg/마우스)을 정맥내 투여로 투여하였다. PR-8 감염된 마우스의 폐 균질액의 상등액으로부터 바이러스 역가를 얻었고 앞서 기술된 바와 같이 TCID50/ml 에서 발현시켰다(문헌[Shirey KA 등, J. Leukoc. Biol., 89(3):351-7 (2011)]). 도 5a 및 5b는 감염 후 2 일, 4 일, 6 일 및 7 일 째의 수확된 폐를 나타낸다. 도 5a는 5 마리 마우스/군/실험으로 행한 2 회의 실험 결과가 합쳐진 값을 나타낸다. 에리토란 치료는 폐 바이러스 역가에 있어 통계학적으로 상당히 감소한 결과를 초래하였다. 도 5b에서 볼 수 있는 바와 같이, 폐 바이러스 역가는 7 일째 에리토란 치료군에서 더 감소하였다.
에리토란 치료가 인플루엔자-유도성 폐 병태를 완화시킨다
마우스를 PR8(~7500 TCID50/마우스) 50 μl로 비강 내 투여를 통해 감염시켰다. 감염 후 2 일째에 시작하여 마우스에 에리토란 100 μl(200 ㎍/마우스)을 정맥내 투여로 투여하였다. 마우스를 그 후 감염 후 7 일째에 희생시켰고(에리토란 치료 2 일 후) 폐 병태를 위해 폐를 수확하였다(4 마우스/치료 군). 뮤린(murine) 폐를 부풀리고 관류시키고 4 % PFA로 고정시켰다. 파라핀-매립된 폐의 고정된 부분(8 ㎛)을 헤마톡실린 및 이오신(H&E)으로 염색하였다. 슬라이드를 랜덤화하고, 맹검 판독하였고 조직 손상, 세포 괴사(necrosis), 세포 자멸(apoptosis), 및 염증전 세포 여과를 관찰하였다. 도 6a는 폐 병태의 이미지를 10x로 나타낸다. PR8+ 에리토란 폐는 폐 구역의 ~80 %에서 거의 정상이었으나; 그러나 폐 구역의 ~20 %는, 비록 PR8-감염된 대조군 마우스에서 보이는 것 보다 훨씬 더 낮은 정도이기는 했으나, 염증성 침윤을 나타냈다. 이러한 결과는 맹검 조직학적 평가에 의해 뒷받침된다(도 6b). 맥박 산소 측정법을 수행하여 이러한 관찰 결과를 확인하였다. 감염 후 6 일 째까지, 가(mock)-감염된 및 PR8-감염된 마우스 간에 관찰된 산소 포화 레벨은 옥시헤모글로빈 불포화도가 78 %까지 상당히 저하됨을 입증했는데, 이는 폐포 손상의 기능적 귀결이 조직학적으로 입증된 것임을 시사한다(도 6c).
치료 효과가 인간 인플루엔자 감염의 다른 동물 모델에까지 연장될 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 감염 실험을 코튼랫(cotton rat)에서 수행하였다. 인플루엔자의 인간 비적응 균주인, A/우한/359/95 (H3N2)를, 1 일 째에 코튼랫의 폐에서 복제시켰고 이는 감염 후 4 일 째에 최고 폐 병태를 생성하였다(도 6d, 패널 b 및 도 6e, H3N2 단독). H3N2 투여 후 에리토란으로 치료한 동물들에게서 4 일 째에 폐 병태의 상당한 감소가 나타났다(도 6d, 패널 c 및 도 6e, H3N2/E5564).
에리토란 치료가 인플루엔자-유도성 사이토카인 생성을 감소시킨다
마우스를 PR8(~7500 TCID50/마우스) 50 μl로 비강 내 투여를 통해 감염시켰다. 감염 후 2 일째에 시작하여 마우스를 에리토란 100 μl(200 ㎍/마우스)로 정맥내 투여를 통해 주사하였다. 마우스를 감염 후 2 일, 4 일, 및 6 일 째에 희생시켰고 총 RNA를 위해 폐를 수확하였다. 총 RNA 단리 및 실시간 PCR을 앞서 기술된 바와 같이 수행하였다(문헌[Shirey KA 등, J. Immunol., 181(6):4159-67 (2008); Shirey KA 등, Mucosal Immunology, 3(3):291-300 (2010)]). 특정 유전자에 대한 mRNA 레벨을 가-감염된 폐로 정상화된 상대적인 유전자 발현으로 기록하였다. 결과는 두 실험으로부터 유래된 것이다(4 마리 마우스/치료군). 에리토란-치료된 마우스는 모든 각 시점에서 상당히 감소된 사이토카인 유전자 발현을 나타냈다(도 7a). 에리토란-치료된 마우스는, 측정된 인터페론 mRNA의 종류에 의존하여 대조군 마우스에 비해 다양한 레벨의 인터페론 생성을 나타냈다(도 7b). 비-적응 인간 우한 H3N2 균주로 감염된 코튼랫에서의 에리토란 치료는 IL-6 및 IL-10의 감소된 폐 발현을 나타냈다(도 7c).
에리토란 치료가 인플루엔자-유도성 간 효소 레벨을 낮은 레벨로 낮추는 결과를 초래한다
마우스를 PR8(~7500 TCID50/마우스) 50 μl로 비강 내 투여를 통해 감염시켰다. 감염 후 2 일째에 시작하여 마우스를 에리토란 100 μl(200 ㎍/마우스)로 정맥내 투여를 통해 주사하였다. 각각 생리 식염수로 가-감염시키거나 PR8로 감염시키고 감염 후 2 일째에 시작하여 각각 에리토란으로 치료하거나 치료하지 않은 채로 내버려 둔 C57BL/6J WT 마우스로부터 7 일 째에 혈청을 수집하였다. 알라닌 아미노 전이효소(aminotransaminase)(ALT) 및 아스팔트산 아미노 전이효소(AST)를 측정하였다(지멘스 헬스케어 다이아그노스틱스, Ltd.(Siemens Healthcare Diagnostics, Ltd.)). 도 8a 및 도 8b에 나타나는 바와 같이, 에리토란으로 치료된 마우스는 감염 후 간 효소를 더 낮은 레벨로 발현하였다. 데이터는 실험 당 치료 당 4 마리 마우스로 행한 2 회의 분리된 실험을 나타내는 것이다.
에리토란이 인플루엔자-유도성 산화된 숙주 인지질( OxPL )을 억제한다
야생형 C57BL/6J, TLR4-/-, 및 TLR2-/- 복강 대식세포를 1 시간 동안 에리토란(10 ng/mL)으로 예비치료한 후 배지 단독, LPS(20 ng/mL), P3C(300 ng/mL), 또는 OxPAPC(20 μg/mL)으로 치료하였고 RNA 발현을 측정하였다. 상업적으로 얻어진 OxPAPC가 WT 및 TLR2-/- 마우스 복강 대식세포에서 IL-6 유전자 발현을 활성화시켰으나, TLR4-/- 마우스 세포에서는 그렇지 않았다(도 9). 에리토란이 OxPAPC에 의한 TLR4-의존성 세포 활성을 실질적으로 억제하였다. 데이터는 3 개 샘플로 1 회 실험한 것의 평균값 +/- 표준오차이다 (*p<0.001, #p<0.05).
감염 동안 산화된 인지질의 생성에 대한 에리토란의 효과를 평가하기 위해, 에리토란으로 치료하거나 치료하지 않은 마우스에서 PR8 처리 후 마우스 폐의 지방 조성의 변화를 정량하는 데 MALDI-IMS를 이용하였다. 감염 후 에리토란으로 치료된 마우스 또는 가-감염된 마우스에 대해 PR8-감염된 경우에서 산화물이 더 많은 양 및 더 강한 강도로 검출되었다(도 10a). 결과는 4 회의 반복 실험을 나타낸 것이다. 풍부한 포스파티딜콜린(PC) 및 예측된 산화된 포스파티딜콜린(OxPC) 분자의 구조 및 분자량: 1-팔미토일-2-리놀레오일 PC (PLPC) m/z 757.6, 1-팔미토일-2-아라카도닐 PC (PAPC) m/z 782.1 및 산화된 PC 분자의 예측된 구조 및 분자량, 1-팔미토일-2-(9-옥소) 노나노일 PC (PONPC) m/z 649.4, (PEIPC) 1-팔미토일-2-(5,6-에폭시이소프로스턴스 E2 오일) PC m/z 828.1가 나타나 있다(표 10b).
에리토란은 직접적인 항바이러스제가 아니다
Figure pct00002
상술된 바와 같이, 인플루엔자 감염된 마우스의 에리토란 치료는 마우스를 인플루엔자-유도성 치사로부터 보호하였다. 이 보호가 바이러스 복제에 대한 에리토란의 직접적인 효과에 의해 야기된 것은 아님을 보이기 위해, A/캘리포니아/07/2009, H1N1 (106 TCID50/mL의 역가)의 바이러스 스톡(stock)을 에리토란과 함께(10 ng/mL) 또는 에리토란 없이(비히클) MDCK 세포에서 적정하였다. 에리토란을, 바이러스를 세포 판으로 접종하기 1 시간 전 또는 이와 동시에 적용시켰다. 실험 1 및 2는 두 분리된 바이러스 스톡으로 수행한 두 독립된 실험을 나타낸다.
에리토란이 PR8-감염된 인터페론-β 유전자 결여 마우스를 보호하는 데 실패한다
에리토란 치료는 PR8-감염된 IFNβ-/- 마우스의 보호를 유도하지 않는다. 야생형 및 IFNβ-/- 마우스를 ~7500 TCID50 PR8로 감염시켰고 감염 후 2 일 째에, 내리 5 일 연속 에리토란으로 치료하거나(사각형) 치료하지 않은 채(원형) 내버려 두었다(도 11). 데이터는 2 회의 분리된 실험의 합쳐진 결과값을 나타낸다(실험 당 치료 당 6 마리 마우스; WT: 비치료 대 에리토란 치료(p<0.0013); IFNβ-/-: 비치료 대 에리토란 치료(p=ns)).
MD1은 에리토란의 대체 목표가 아니다
MD-1은 LPS 자극에 있어서 MD-2를 대체하는 데 실패하였다. 안정적으로 CD14 및 TLR4를 발현하는 HEK293 세포(HEK293-CD14-TLR4)를 MD-2, MD-1 또는 공벡터(E.V.)로 형질감염시켰다(도 12). 형질감염 후 각각 48 또는 72 시간 째에, 세포를 PBS로 가(mock) 자극시키거나 대장균(E. coli) K235 LPS(10 ng/mL)로 자극시켰다. 상등액을 자극 24 시간 후 수집하였고 ELISA에 의해 총 IL-8 레벨을 분석하였다. 데이터는 단일 실험에서 배양의 평균 및 표준오차를 나타내고 실험 n=3을 나타낸다(** p< 0.005, *** p < 0.001).
에리토란 -유도성 보호의 분자 요건
보통 마우스(WT), TLR4-/-, TLR2-/-, 및 CD14-/- 를 인플루엔자로 감염시킨 후 치료하지 않거나(폐쇄된 원형) 감염 후 2 일 째에, 내리 5 일 연속 에리토란으로 치료하였다(개방된 원형) (도 13a). 보여지는 바와 같이, 인플루엔자 유도 치사는 TLR4 의존성이었으나, CD14 또는 TLR2 의존성은 아니었다. 또한, 감염 후 2 일째에 에리토란 치료는 TLR2-/- 또는 CD14-/- 마우스 둘 다에서 보호를 유도하는 데 효과가 없었다. WT 데이터는 5 회의 분리된 실험의 합쳐진 값이고(실험 당 치료 당 5-6 마리 마우스), TLR4-/- 데이터는 3 회의 분리된 실험의 합쳐진 값이고(실험 당 치료 당 5-6 마리 마우스) CD14-/- 데이터는 2 회의 분리된 실험의 합쳐진 값이었다(실험 당 치료 당 4-5 마리 마우스). WT: 비치료 대 에리토란(p, 0.0001); TLR4-/-: 비치료 대 에리토란(p = ns); CD14-/-: 비치료 대 에리토란(p = ns); TLR2-/-: 비치료 대 에리토란(p = ns).
도 13b는 삼중수소화된(tritiated) 리포올리고당(3H-LOS; 나이세리아(Neisseria)의 LPS)의 CD14로의 LBP-의존성 이동(도 13b, 좌측 패널) 뿐 아니라 3H-LOS의 CD14로부터 MD2까지로의 이동(도 13b, 우측 패널)의 에리토란-매개성 억제에 의해 측정된, 에리토란의 CD14 및 MD2에 결합하는 시험관내 능력을 나타낸다. [3H]LOS 응집물(0.2 nM), His6-sCD14 (~0.5 nM)을 함유하고 에리토란 또는 표지 안된(unlabeled) LOS 또는 2 nM [3H]LOS.sCD14, 약 2 nM His6-MD2로 주어진 바와 같이 농도가 증가하고(좌측 패널), 에리토란(또는 위약)±LBP (50 pM) 및 sCD14(2 nM)의 농도가 증가하는(우측 패널) 샘플들을 37 ℃에서 30 분동안 인큐베이션하였고, 뒤이어 NiFF 세파로스 비드를 첨가하고 함께 인큐베이션시켜 His-부착된 단백질을 포획하도록 하였다. [3H]LOS의 His6-sCD14와의 복합체(좌측) 또는 MD2와의 복합체(우측)의 형성을 앞서 기술된 바와 같이 NiFF 세파로스에 의한 [3H]LOS의 공동-포획(co-capture)을 측정하여 정량하였다. 데이터를 첨가된 에리토란의 부재 하에 관찰된 [3H]LOS의 공동포획의 백분율로 표현하였다. 나타난 결과는 각 용량의 2 개 샘플로 행한 3 회의 분리된 실험의 평균±표준오차를 나타낸다.
통계
두 군 사이의 통계학적 차이를 유의성 설정을 p<0.05로 한 독립(unpaired), 양측 검정된(two-tailed) 스튜던트 t-검정(Student's t-test)을 이용하여 결정하였다. 세 개 또는 그 이상의 군을 비교할 때, 일요인변량분석(one-way ANOVA)로 분석하였고 뒤이어 유의성 결정을 p<0.05로 한 투키 다중 비교 시험(Tukey's multiple comparison test)를 수행하였다.

Claims (37)

  1. 인플루엔자 바이러스로 감염된 환자에게 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 인플루엔자 바이러스로 감염된 환자를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 감염된 환자에게 항바이러스 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 감염된 환자가 인플루엔자 감염 존부에 대해 양성인 시험을 받은 후 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여받는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 감염된 환자가 PCR, rt-PCR, 직접 항원 검출 시험, 세포 배양에서의 바이러스 단리법 또는 이들의 조합을 이용하여 인플루엔자 감염 존부 시험을 받는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 감염된 환자에서 인플루엔자-유도성 사이토카인 mRNA 레벨의 감소를 야기하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 감염된 환자에서 인플루엔자-유도성 사이토카인 mRNA 레벨의 감소를 야기하는 단계를 더 포함하고, 사이토카인이 TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-2, IL-12 p40, KC, IL-10, IL-5, TGF-β 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 감염된 환자에서 인플루엔자-유도성 인터페론-베타 또는 인터페론 감마 mRNA 레벨의 감소를 야기하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 감염된 환자가 기침, 열, 폐렴 또는 이들의 조합을 포함하는 임상 증상이 발병된 후 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여받는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 관상동맥내 투여, 동맥내 투여, 피내투여, 피하 투여, 경피 투여, 기관내 투여, 피하 투여, 관절내 투여, 심실내 투여, 흡입, 대뇌내, 비강, 나발, 경구, 안 내, 폐 투여, 카테터 삽입, 좌제 및 조직내로 직접 주사, 또는 전신 흡수성 국소 또는 점막 투여를 포함하는 경로 중 하나에 의해 투여되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이 정맥내 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 에리토란 및 그의 제약학상 허용가능한 염 투여의 효과가 감염된 환자에서 바이러스 역가의 감소를 야기하는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 감염된 환자에게 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 용량 당 약 1 μg 내지 약 240 mg의 범위로 투여하는 것인 방법.
  13. 오르토믹소바이러스로 감염된 환자에게 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함하는 활성 성분 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 오르토믹소바이러스로 감염된 환자를 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 환자가 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 인플루엔자 C 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된 오르토믹소바이러스로 감염된 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 감염된 환자에게 항바이러스 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 감염된 환자가 인플루엔자 감염 존부에 대해 양성인 시험을 받은 후 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여받는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 감염된 환자가 PCR, rt-PCR, 직접 항원 검출 시험, 세포 배양에서의 바이러스 단리법 또는 이들의 조합을 이용하여 인플루엔자 감염 존부 시험을 받는 것인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 감염된 환자에서 인플루엔자-유도성 사이토카인 mRNA 레벨의 감소를 야기하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 감염된 환자에서 인플루엔자-유도성 사이토카인 mRNA 레벨의 감소를 야기하는 단계를 더 포함하고, 사이토카인이 TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-2, IL-12 p40, KC, IL-10, IL-5, TGF-β 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 감염된 환자에서 인플루엔자-유도성 인터페론-베타 또는 인터페론 감마 mRNA 레벨의 감소를 야기하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  21. 제13항에 있어서, 상기 감염된 환자가 기침, 열, 폐렴 또는 이들의 조합을 포함하는 임상 증상이 발병된 후 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여받는 것인 방법.
  22. 제13항에 있어서, 상기 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 관상동맥내 투여, 동맥내 투여, 피내투여, 피하 투여, 경피 투여, 기관내 투여, 피하 투여, 관절내 투여, 심실내 투여, 흡입, 대뇌내, 비강, 나발, 경구, 안 내, 폐 투여, 카테터 삽입, 좌제 및 조직내로 직접 주사, 또는 전신 흡수성 국소 또는 점막 투여를 포함하는 경로 중 하나에 의해 투여되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이 정맥내 투여되는 것인 방법.
  24. 제13항에 있어서, 상기 에리토란 및 그의 제약학상 허용가능한 염 투여의 효과가 감염된 환자에서 바이러스 역가의 감소를 야기하는 것인 방법.
  25. 제13항에 있어서, 상기 감염된 환자에게 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 용량 당 약 1 μg 내지 약 240 mg의 범위로 투여하는 것인 방법.
  26. 감염된 동물에게 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함하는 TLR4 길항제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 인플루엔자-유도성 질병을 완화하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 감염된 환자에게 항바이러스 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 감염된 환자가 인플루엔자 감염 존부에 대해 양성인 시험을 받은 후 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여받는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 인플루엔자로 감염된 환자가 PCR, rt-PCR, 직접 항원 검출 시험, 세포 배양에서의 바이러스 단리법 또는 이들의 조합을 이용하여 인플루엔자 감염 존부 시험을 받는 것인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 상기 감염된 환자에서 인플루엔자-유도성 사이토카인 mRNA 레벨의 감소를 야기하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 감염된 환자에서 인플루엔자-유도성 사이토카인 mRNA 레벨의 감소를 야기하는 단계를 더 포함하고, 사이토카인이 TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-2, IL-12 p40, KC, IL-10, IL-5, TGF-β 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  32. 제26항에 있어서, 상기 감염된 환자에서 인플루엔자-유도성 인터페론-베타 또는 인터페론 감마 mRNA 레벨의 감소를 야기하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  33. 제26항에 있어서, 상기 감염된 환자가 기침, 열, 폐렴 또는 이들의 조합을 포함하는 임상 증상이 발병된 후 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여받는 것인 방법.
  34. 제26항에 있어서, 상기 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 관상동맥내 투여, 동맥내 투여, 피내투여, 피하 투여, 경피 투여, 기관내 투여, 피하 투여, 관절내 투여, 심실내 투여, 흡입, 대뇌내, 비강, 나발, 경구, 안 내, 폐 투여, 카테터 삽입, 좌제 및 조직내로 직접 주사, 또는 전신 흡수성 국소 또는 점막 투여를 포함하는 경로 중 하나에 의해 투여되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이 정맥내 투여되는 것인 방법.
  36. 제26항에 있어서, 상기 에리토란 및 그의 제약학상 허용가능한 염 투여의 효과가 감염된 환자에서 바이러스 역가의 감소를 야기하는 것인 방법.
  37. 제26항에 있어서, 상기 감염된 환자에게 에리토란 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 용량 당 약 1 μg 내지 약 240 mg의 범위로 투여하는 것인 방법.
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