KR20090125821A - 인플루엔자 치료용 조성물 및 키트 - Google Patents

인플루엔자 치료용 조성물 및 키트 Download PDF

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잭 느구옌
그레고리 티. 웬트
폴 스펜스
티모시 제이. 풀츠
데이비드 체르노프
테리 엘. 부르코스
차프맨 로완
미키 에스. 우르데아
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아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

인플루엔자의 치료 또는 예방을 위한 조성물, 키트 및 방법이 제공된다.

Description

인플루엔자 치료용 조성물 및 키트{COMPOSITIONS AND KITS FOR TREATING INFLUENZA}
본 발명의 분야는 환자의 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위한 항바이러스 조성물 및 그의 용도이다.
4개의 항바이러스 약제가 합병증을 수반하지 않은 급성 인플루엔자를 치료하기 위해 FDA에 의해 현재 승인되어 있다. M2 억제제 아만타딘 히드로클로라이드(SYMMETREL
Figure 112009062711886-PCT00001
) 및 리만타딘(FLUMADINE
Figure 112009062711886-PCT00002
)이 인플루엔자A 의 치료 및 예방용으로 승인되었다. 아만타딘 및 리만타딘 양자는 경구 투여를 위해 100mg 정제 및 50mg/ml 시럽으로 제공된다. 두 약제의 일반적인 성인 복용량은 하루에 2회 복용량(BID)으로 200mg이다. 1-9세 연령의 환자에서 아만타딘의 소아 복용량은 4.4 내지 8.8mg/kg/일이며 하루에 150mg을 초과하지 않아야 하고; 리만타딘에 대하여는 복용량은 하루에 1회(QD) 5mg/kg 투여되며 하루에 150mg을 초과하지 않아야 한다.
뉴라미니다아제 억제제 자나미비르(RELENZA
Figure 112009062711886-PCT00003
) 및 오셀타미비르 포스페이트(타미플루
Figure 112009062711886-PCT00004
)는 인플루엔자A 및 B의 치료 및 예방용으로 승인되었다. 자나미비르는 경구 흡입용으로 제공되며, 오직 흡입 장치와 함께만 사용된다. 인플루엔자의 예방 및 치료를 위한 자나미비르의 권장 복용량은 각기 10mg/일 QD 및 20mg/일 BID 이다. 오셀타미비르 포스페이트는 경구용으로 75mg 오셀타미비르를 포함하는 캡슐로 제공되기도 하고, 또한 경구 현탁액 분말로서 제공되는 경우에는 지시된 대로 물과 함께 구성되면, 오셀타미비르 12mg/ml를 포함한다. 인플루엔자의 예방 및 치료를 위한 13세 연령 초과의 환자를 위한 오셀타미비르의 권장 복용량은 각기 75mg/일 QD 및 150mg BID이다.
인플루엔자의 치료를 위해 다양한 항바이러스 약제의 배합물이 제안되어 왔다. 미국 특허 제5,866,601호는 뉴라미니다아제 억제제 조성물과 항바이러스제(예컨대 아만타딘, 리만타딘 및 리바비린)과의 화합을 개시하고 있다. 인플루엔자에 대한 약제의 다양한 이중 배합물의 효과에 대한 시험관 내 및 생체 내 동물 모델 연구가 보고되어 왔다(예컨대, 리바비린과 아만타딘(윌슨 등, Antimicrob Agents Chemother(1980) 17:642-648; 헤이던 등, Antimicrob Agents Chemother(1980) 18:536-41; 및 버링톤 등, J. Antimicrob Chemother(1983) 11:7-14), 리만타딘(헤이던 등, supra; 갤레고브 등, Experientia(1977) 33:905-906; 및 마드렌 등, Antivir Chem Chemother(1995) 6:109-113), 페라마비르(스미 등, Chemotherapy (2002) 48:88-93), 및 오셀타미비르 (스미 등, Antiviral Chem Chemother(2006) 17:185-92)와의 배합물; 및 오셀타미비르와 아만타딘 (일라이우시나 등, Antiviral Res.(2006) 70:121-31) 및 리만타딘 (고보르코바 등, Antimicrob Agents Chemother (2004) 48:4855-4863; 갈라보브 등, Antivir Chem Chemother(2006) 17:251-8; 및 레네바 등, Antiviral Res(2000) 48:101-15)와 오셀타미비르의 배합물 등을 참조)과의 배합물 참조). 리바비린 및 아만타딘의 배합물이 약제 단독으로 치료되는 것 에 비하여 인플루엔자 바이러스에 대한 상승 효과를 증가시킨다는 것이 이들 논문중 여러 개에서 보고되어 있다(예컨대, 윌슨 등, supra; 헤이던 등, supra; 및 버링톤 등,supra). 연구중 몇몇에서, 배합물 치료는 단일 요법 치료와 비교하여 역 효과를 갖는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 낮은 농도의 각각의 약제에서 오셀타미비르 및 리만타딘의 배합물은 인플루엔자A 바이러스에 대하여 길항 작용을 초래하는 것으로 보고되어 있다(고보르코바 등, supra). 스미에 등(2006)은 오셀타미비르와 리바비린의 배합물을 사용한 인플루엔자 A 바이러스 감염 마우스의 치료가 단독으로 사용된 리바비린보다 더 좋지 않았으며, 감염 3일 내지 4일 후 치료를 개시하였을 때, 배합물로 치료된 군은 리바비린 단독으로 치료된 동물보다 생존개체의 수가 적은 것으로 보고하였다.
M2 억제제 리만타딘 및 아만타딘에 대한 바이러스 내성은 M2 단백질에서 특정한 단일점 돌연 변이(single point mutation)가 아만타딘 및 리만타딘 양자에 대한 내성을 부여하기 때문에 치료 중 급속하게 나타날 수 있다. 2006년 1월에 CDC 시험은 U.S.에서 퍼진 높은 비율의 인플루엔자 A 바이러스가 아만타딘 및 리만타딘에 내성이 있는 것으로 나타냈으며, 인플루엔자의 치료 및 예방을 위한 이들 약제의 사용에 대하여 CDC를 권장하도록 야기하였다(CDC Health Alert, 2006년1월 14일). 현재, 오셀타미비르는 인플루엔자 A 바이러스를 위한 선두적인 치료로 여겨진다. 그러나, 오셀타미비르 내성 균주는 전국적인 유행병 제어에서의 항바이러스 사용의 효험(립스티치 등, PLoS Med (2007) Jan 23;4(l):el5 [Epub ahead of print])을 감소시킬 수 있는 것으로 보고하고 있다 (드 종 등, N Engl J Med. (2005) 353:2667-72; Euro Surveill. (2OO5)1O(1O):EO51020.2). 더욱이, 오셀타미비르 치료는 특히 소아과 환자에서 심각한 신경 정신병학 사례와 연관되어 있다.(Prescrire Int. (2006) 15:182-3 참조).
전술한 점을 고려하여, 본 발명의 한 목적은 인플루엔자, 특히 M2 억제제 및/또는 뉴라미니다아제 억제제에 내성이 있는 전국적인 유행병 인플루엔자 및/또는 인플루엔자의 균주의 치료 또는 예방을 위한 개선된 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 상이한 목적은 환자 또는 개체군 내의 약제 내성 균주의 발생을 방지하는 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위한 개선된 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 상이한 목적은 현행의 단일 요법과 비교하여 해로운 사례 또는 독성 효과가 거의 없거나 또는 전혀 없는 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위한 개선된 치료법을 제공하는 것이다.
발명의 요지
본 발명의 한 양상은 환자의 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위한 조성물이며, 상기 조성물은: 10-60중량% (wt.%), 25-50wt%, 또는 50-75wt% 아만타딘 또는 리만타딘; 및 30-80wt.%, 50-75 wt.%, 또는 25-50wt.% 리바비린 또는 비라미딘을 포함하며, 여기에서 중량%는 조성물 내의 활성 제제의 총 중량을 기준으로 한다. 특정 구현예에서, 조성물은 0.5-30wt.% 오셀타미비르를 더 포함한다.
한 구현예에서, 조성물은 액체, 시럽, 현탁액, 정제, 캡슐, 캡슐 내의 비드, 또는 사쉐 내의 비드와 같은 경구 또는 위 투여에 적당한 제제내에 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 25-125mg 아만타딘 또는 리만타딘 및 50-200mg 리바비린 또는 비라미딘을 포함하는 경구 투여를 위한 단위 투약 형태 내에 있다. 특정 구현예에서, 단위 투약 형태는 서방성 형태의 125mg 이상의 아만타딘, 및 200mg 미만의 리바비린을 포함한다. 또 다른 구현예에서 단위 투약 형태는 25-125mg 아만타딘 및 50-200mg 리바비린을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 조성물은 투여전 용해시키는 냉동건조된 분말, 또는 바이알 내의 멸균액과 같은 비경구 투여에 적당한 형태이다.
본 발명의 또 다른 양상은 아만타딘 또는 리만타딘, 및 리바비린 또는 비라미딘, 및 임의로 뉴라미니다아제 억제제, 예컨대 오셀타미비르, 자나미비르, 또는 페라미비르를 포함하는 환자의 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위한 키트이다.
특정 구현예에서, 복수의 투약형태를 포함하는 키트가 환자의 인플루엔자의 경구 치료 또는 예방을 위해 제공되며, 상기 복수의 투약형태는 하나 또는 그 이상의 복용량으로 구성되며, 각각의 복용량은 리바비린 및 아만타딘의 배합물의 치료적 또는 예방적 유효량을 포함한다. 아만타딘 및 리바비린은 개별 투약 형태로 조제되거나 또는 단일 투약 형태로 함께 조제될 수 있다. 아만타딘은 서방성 형태일 수 있다. 특정 구현예에서, 아만타딘 및 리바비린은 75-250mg 아만타딘을 포함하는 각각의 아만타딘 투약형태, 및 50-200 또는 100-400mg 리바비린을 포함하는 각각의 리바비린 투약형태로 개별 투약 형태로써 조제된다. 다양한 구현예에서, 키트는 80mg, 180mg, 및 330mg으로부터 선택된 투약강도의 아만타딘 투약 형태 및 115mg, 330mg 및 660mg으로 구성된 군으로부터 선택된 투약 강도의 리바비린 투약 형태를 포함한다. 한 구현예에서, 각각의 복용량은 오셀타미비르를 더 포함한다.
또 다른 구현예에서, 키트는 비경구 투여에 적당한 형태의 아만타딘; 및 비경구 투여에 적당한 형태의 리바비린을 포함하는 인간 환자의 인플루엔자의 비경구 치료를 위해 제공된다. 아만타딘은 복수의 제1 바이알에 포함될 수 있으며, 및 리바비린은 복수의 제2 바이알에 포함될 수 있다. 대안적으로, 아만타딘 및 리바비린은 함께 조제되며 복수의 바이알 내에 포함된다. 키트는 비경구 투여에 적당한 형태로 오셀타미비르, 페라미비르, 또는 자나미비르를 더 포함할 수 있다.
발명의 또 다른 양상은 환자의 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위한 방법이며, 상기 방법은 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자-특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 세 개의 상이한 작용의 메커니즘에 상응하는 세 가지 상이한 항바이러스제의 배합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 방법은 하기를 포함하는 제1, 제2 및 제3 항바이러스제의 배합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다: a) 리만타딘 및 아만타딘으로 구성된 군으로부터 선택된 M2 억제제; b) 리바비린 및 비라미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 RNA 폴리머라제 억제제; 및 c) 오셀타미비르, 자나미비르, 및 페라미비르로 구성된 군으로부터 선택된 뉴라미니다아제 억제제 (NAi).
바람직한 구현예에서 제1 및 제2 항바이러스제가 단일 요법으로 사용될 때 제3 항바이러스제에 대한 바이러스의 감수성보다 제3 항바이러스제에 대한 인플루엔자 바이러스의 감수성이 2배 이상으로 증진되는 양으로 투여된다. 이러한 특정 구현예에서, 제1 및 제2 항바이러스제는 리바비린 및 오셀타미비르이며, 및 제3 항바이러스제는 아만타딘이다.
방법의 한 구현예에서, 항바이러스제는 경구, 비경구, 흡입, 및 그의 배합물로 구성된 군으로 선택된 방법에 의해 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 환자는 연속 48시간 이상 동안 0.1 내지 3.0μg/ml, 0.1 내지 1.5μg/ml, 또는 0.3 내지 1.5μg/ml의 플라스마 농도를 유지하는 양으로 아만타딘 또는 리만타딘이 투여된다.
또 다른 구현예에서, 환자는 5 내지 500mg/일, 20 내지 250mg/일, 100 내지 800mg/일, 100 내지 600mg/일, 200 내지 700mg/일, 또는 200 내지 500mg/일의 양으로 아만타딘 또는 리만타딘이 비경구 또는 경구 투여된다. 경구 투여될 때, 아만타딘은 임의로 서방성 형태이다.
추가의 구현예에서, 환자는 연속 48시간 이상 동안 1 내지 50mg/hr, 3 내지 40 mg/hr, 또는 5 내지 30mg/hr의 속도로 정맥내 주입에 의해 아만타딘이 투여된다.
한 구현예에서, 환자는 연속 48시간 이상 동안 플라스마 농도가 0.1 내지 10.0μg/ml, 0.5 내지 8μg/ml, 0.5 내지 5.0μg/ml, 1 내지 6μg/ml, 1 내지 4μg/ml, 2 내지 6μg/ml, 2 내지 4μg/ml, 0.01-2μg/ml, 또는 0.2-2μg/ml 유지되도록 하는 양으로 리바비린 또는 비라미딘이 투여된다. 환자는 50 내지 2000mg/일, 50 내지 1600mg/일, 100 내지 1200mg/일, 400 내지 800mg/일, 50 내지 600mg/일, 75 내지 500mg/일, 또는 75 내지 200mg/일의 양으로 리바비린이 비경구 또는 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 환자는 연속 48시간 이상 동안 5 내지 200mg/hr, 10 내지 150mg/hr, 15 내지 100, 또는 20 내지 80mg/hr의 속도로 정맥내 주입에 의해 리바비린이 투여된다.
특정 구현예에서, 환자는 상기 명시된 양중의 하나로 리바비린 또는 비라미딘과 함께 상기 명시된 양중의 하나로 아만타딘 또는 리만타딘이 투여되며, 환자는 연속 48시간 이상 동안 오셀타미비르, 오셀타미비르 카르복실레이트, 자나미비르, 및 페라미비르로 구성된 군으로 선택된 뉴라미니다아제 억제제가 0.001-5μg/ml, 0.02 내지 5μg/ml, 0.1 내지 3μg/ml, 0.1 내지 1μg/ml, 0.3 내지 3μg/ml, 또는 0.3 내지 1μg/ml의 뉴라미니다아제 억제제의 플라스마 농도가 유지되도록 하는 양으로 더 투여된다.
특정 구현예에서, 환자는 연속 48시간 이상 동안 0.1 내지 10mg/hr, 0.4 내지 7mg/hr, 또는 1 내지 5mg/hr의 속도로 정맥내 주입에 의해 자나미비르가 투여된다.
또 다른 구현예에서, 환자는 연속 48시간 이상 동안 0.1 내지 20mg/hr, 0.4 내지 7mg/hr, 1 내지 7mg/hr, 1 내지 5mg/hr, 또는 2 내지 7mg/hr의 속도로 정맥내 주입에 의해 오셀타미비르가 투여된다.
다양한 구현예에서, 환자는 10 내지 150mg/일, 10 내지 50mg/일, 50 내지 100mg/일, 75 내지 150mg/일, 150 내지 300mg/일, 100 내지 500mg/일, 또는 1 내지 50mg/일의 양으로 비경구 또는 경구로 오셀타미비르가 투여될 수 있다.
본 발명은 동시에 개별 또는 순차적 투여를 위한 제1 항바이러스제, 제2 항바이러스제 및 제3 항바이러스제를 제공하며, 여기에서 세 개의 제제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자-특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며 상응하는 세 개의 상이한 작용의 메커니즘을 갖는다.
본 발명은 또한 치료에서의 결합된 사용을 위한 제1 항바이러스제, 제2 항바이러스제 및 제3 항바이러스제를 제공하며, 여기에서 세 개의 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자-특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며 상응하는 세 개의 상이한 메커니즘을 갖는다.
본 발명은 또한 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방에서 결합된 사용을 위한 제1 항바이러스제, 제2 항바이러스제 및 제3 항바이러스제를 제공하며, 여기에서 세 개의 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자-특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며 상응하는 세 개의 상이한 메커니즘을 갖는다.
본 발명은 또한 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제1 항바이러스제, 제2 항바이러스제 및 제3 항바이러스제의 용도를 제공하는 것이며, 여기에서 세 개의 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자-특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며 상응하는 세 개의 상이한 작용의 메커니즘을 갖는다. 하기에서 기술되는 바와 같이, 세 개의 약제는 각기 또는 이중 또는 삼중 배합물로 개별적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 항바이러스제의 용도를 제공하며, 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자-특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며, 의약은 추가의 두 항바이러스제와의 배합물로 환자에게 투여를 위해 제조되며(또는 투여되며), 여기에서 세 개의 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자-특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며, 상이한 작용의 메커니즘을 갖는다.
본 발명은 또한 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제1 항바이러스제의 용도를 제공하는 것이며, 의약은 제2 항바이러스제 및 제3 항바이러스제와의 배합물로 환자에게 투여를 위해 제조되거나(또는 투여되며): a) 제1 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제 및 M2 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고; b) 제2 항바이러스제는 IMP 탈수소효소 억제제, 및 RNA 폴리머라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며; 및 c) 제3 항바이러스제는 간섭 올리고뉴클레오티드 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제2 항바이러스제의 용도를 제공하는 것이며, 의약은 제1 항바이러스제 및 제3 항바이러스제와의 배합물로 환자에게 투여를 위해 제조되거나(또는 투여되며): a) 제1 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제 및 M2 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고; b) 제2 항바이러스제는 IMP 탈수소효소 억제제, 및 RNA 폴리머라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고; 및 c) 제3 항바이러스제는 간섭 올리고뉴클레오티드 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제3 항바이러스제의 용도를 제공하는 것이며, 의약은 제1 항바이러스제 및 제2 항바이러스제와의 배합물로 환자에게 투여를 위해 제조되거나(또는 투여되며): a) 제1 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제 및 M2 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고; b) 제2 항바이러스제는 IMP 탈수소효소 억제제, 및 RNA 폴리머라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고, 및 c) 제3 항바이러스제는 간섭 올리고뉴클레오티드 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제1 및 제2 항바이러스제의 용도를 제공하는 것이며, 의약은 제3 항바이러스제와의 배합물로 환자에게 투여를 위해 제조되거나(또는 투여되며): a) 제1 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제 및 M2 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고; b) 제2 항바이러스제는 IMP 탈수소효소 억제제, 및 RNA 폴리머라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며; 및 c) 제3 항바이러스제는 간섭 올리고뉴클레오티드 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 하나 이상의 항바이러스제(들)의 용도를 제공하는 것이며, 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자-특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고, 상이한 작용의 메커니즘을 가지며, 의약은 환자가 상기 군으로부터 선택된 상이한 작용의 메커니즘을 갖는 세 개의 항바이러스제를 받도록 하나 이상의 추가의 항바이러스제와의 배합물로 환자에게 투여를 위해 제조된다(또는 투여된다).
본 발명은 환자의 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 항바이러스제의 용도를 제공하며, 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자-특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며, 및 환자는 사전에 2 이상의 추가의 항바이러스제로 치료되고, 상기 항바이러스제는 상이한 작용의 메커니즘을 가지며, 상이한 작용의 메커니즘은 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자 특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 환자의 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제1 항바이러스제의 용도를 제공하며, 환자는 사전에 제2 항바이러스제 및, 임의로, 제3 항바이러스제로 치료되고, 여기에서: a) 제1 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제 및 M2 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며; b) 제2 항바이러스제는 IMP 탈수소효소 억제제, 및 RNA 폴리머라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고; c) 제3 항바이러스제는 간섭 올리고뉴클레오티드 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 환자의 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제2 항바이러스제의 용도를 제공하며, 환자는 사전에 제1 항바이러스제 및, 임의로, 제3 항바이러스제로 치료되고, 여기에서: a) 제1 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제 및 M2 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며; b) 제2 항바이러스제는 IMP 탈수소효소 억제제, 및 RNA 폴리머라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고; 및 c) 제3 항바이러스제는 간섭 올리고뉴클레오티드 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 환자의 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제3 항바이러스제의 용도를 제공하며, 환자는 사전에 제1 항바이러스제 및 제2 항바이러스제로 치료되고, 여기에서: a) 제1 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제 및 M2 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며; b) 제2 항바이러스제는 IMP 탈수소효소 억제제, 및 RNA 폴리머라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고; 및 c) 제3 항바이러스제는 간섭 올리고뉴클레오티드 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
이들 용도에서, 전술한 환자의 치료는 전형적으로 상기 의약의 투여전 7일 이하(예컨대, 7, 6, 5, 4, 3, 2 일전, 또는 24 시간 전) 이다.
본 발명은 또한 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 항바이러스제를 제공하며, 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자 특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며, 항바이러스제는 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 함께 투여되며(또는 투여를 위해 제조되며), 상기 항바이러스제는 상이한 작용의 메커니즘을 가지며, 상기 상이한 작용의 메커니즘은 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자 특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제1 항바이러스제를 제공하며, 제1 항바이러스제는 제2 항바이러스제 및, 임의로, 제3 항바이러스제와 함께 투여되며(또는 투여를 위해 제조되며: a) 제1 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제 및 M2 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고; b) 제2 항바이러스제는 IMP 탈수소효소 억제제, 및 RNA 폴리머라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며; 및 c) 제3 항바이러스제는 간섭 올리고뉴클레오티드 및 뉴라미니다아제 억제제로부터 선택된다.
본 발명은 또한 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제2 항바이러스제를 제공하며, 제2 항바이러스제는 제1 항바이러스제 및, 임의로, 제3 항바이러스제와 함께 투여되며(또는 투여를 위해 제조되고): a) 제1 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제 및 M2 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고; b) 제2 항바이러스제는 IMP 탈수소효소 억제제, 및 RNA 폴리머라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며; 및 c) 제3 항바이러스제는 간섭 올리고뉴클레오티드 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 인플루엔자 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제3 항바이러스제를 제공하며, 제3 항바이러스제는 제1 항바이러스제 및 제2 항바이러스제와 함께 투여되며(또는 투여를 위해 제조되며), 여기에서: a) 제1 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제 및 M2 억제제로 구성된 군으로부터 선택되며; b) 제2 항바이러스제는 IMP 탈수소효소 억제제, 및 RNA 폴리머라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되고; 및 c) 제3 항바이러스제는 간섭 올리고뉴클레오티드 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
도 1A ~ 도 4는 본 발명의 상이한 구현예에 따른 투약형태를 포함하는 6개의 각기 상이한 블리스터 팩의 평면도이다.
도 5는 실시예 1B에서 기술된 실험으로부터 야기된 자료의 상승작용 체적 플롯이다.
본 발명은 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스에 노출될 위험에 있거나 또는 감염된 것으로 의심되는 인간 환자의 치료를 위한 방법, 용도, 조성물 및 키트를 제공한다. 본 발명은 약물 내성 인플루엔자 바이러스에 노출될 위험이 있거나 또는 감염이 의심되는 인간 환자를 치료하기 위한 약물 내성 균주의 발생 가망성을 방지하거나 감소시키기 위해 사용될 수 있으며, 단일 요법과 연관된 부작용 및 독성을 최소화하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 한 양상은 인플루엔자 바이러스 감염과 연관된 증상을 감소 또는 방지하기 위한 환자의 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위한 방법이다. 환자는 인간 또는 인플루엔자에 감염되기 쉬운 기타 동물 (예컨대, 고양이 및 개와 같은 가정내의 동물; 말, 소, 돼지, 닭, 등과 같은 농장 동물 및 가축)일 수 있다. 의료 관리 기준은 환자가 인플루엔자 바이러스에 감염되기 쉽거나 또는 인플루엔자 바이러스에 노출될 위험이 있는 것을 결정하기 위해 사용된다. 특정 구현예에서, 바이러스는 인플루엔자 A 바이러스 (예컨대, H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H9N2, 등)이다.
본 방법은 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제, M2 억제제, IMP 탈수소효소 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 인플루엔자 특이적 간섭 올리고뉴클레오티드, 및 뉴라미니다아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 상응하는 세 개의 상이한 작용의 메커니즘을 갖는 세 개의 상이한 항바이러스제의 배합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다 (여기에서 "삼중 배합물"로써 언급됨). 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제는 (예컨대, 삼중 배합물의 세 개의 메커니즘과는 상이하거나 또는 삼중 배합물의 메커니즘 중의 하나와 동일한 작용의 메커니즘을 갖는 제4 항바이러스제)에 첨가될 수 있다. 여기에서 특정 항바이러스제 (예컨대, 아만타딘, 오셀타미비 르, 등)은 항바이러스제의 약학적으로 허용 가능한 염 (예컨대, 아만타딘 히드로클로라이드, 오셀타미비르 포스페이트, 등)을 포함하는 것을 의미한다.
항바이러스제는 바이러스 부하(viral load), 증상, 질병의 지속 기간, 약물 내성 균주의 예방, 등의 감소와 관련하여 부가적이거나 또는 상승작용을 나타내는 상대적인 비 및 투약량에서 바람직하게 투여된다. 배합물의 효능이 단일 제제로써 배합물 내의 각각의 약제의 누적 효능보다 클 때 상승작용이다.(프리챠드 및 쉽맨, Antiviral Res. (1990) 14:181-206). 항바이러스제의 약제 상승작용을 측정하는 방법이 하기 실시예에 기술되어 있으며 일반적으로 당업 계에 공지되어 있다 (예컨대 쉬나지 등, Antimicrob Agents Chemother. (1982) 22:499-507; 및 프리챠드 및 쉽맨, supra; 및 프리챠드 등, Antibicrob Agents Chemother (1993) 37:540-545 참조; 각각은 여기에서 참고로 포함되었다). 도 5는 하기 실시예 1B에서 기술된 실험으로부터 수득된 자료의 3차원 상승작용 플롯을 묘사하며; 분석은 프리챠드 등(1993), supra 에 의해 기술된 방법을 사용하였다.
항바이러스제의 상승작용의 양의 사용은 더 큰 효능을 제공하며 및/또는 현행 단일요법에서 사용되는 것보다 더 적은 양의 하나 이상의 약제가 사용되도록 함으로서, 환자에 대하여 더 적은 부작용을 초래하며 벌크 약제의 한정된 양으로부터 더 많은 치료 복용량의 생산을 허용한다. 특정 구현예에서, 배합물은 단일요법으로 사용될 때 약제에 대한 감수성과 비교하여 적어도 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 또는 100배로 하나 이상의 항바이러스제에 대한 하나 이상의 인플루엔자 바이러스의 균주의 감수성을 증가시킨다. 예를 들어, 약제가 시험관 내 시험에 의하여 결정된 것으로 단일요법으로써 사용될 때 인플루엔자 바이러스에 대하여 1.0μg/ml의 EC50 을 가지며 두개의 다른 항바이러스제와의 배합물로 사용될 때 0.01μg/ml 이하의 EC50 을 가지면, 배합은 적어도 100배로 약제에 대한 인플루엔자 바이러스의 감수성을 증가시킨다고 말한다. 바람직하게는, 배합물에서 두 약제 또는 세 약제 모두의 감수성은 적어도 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 또는 100배로 증진된다. 하기 실시예 1B는 H3N2 인플루엔자 균주를 사용하여 약제 감수성의 증진을 결정하는 방법을 측정하기 위한 시험관 내 시험을 기술한다. 동일한 시험이 다른 인플루엔자 균주에 대한 약제 감수성을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 상승작용의 부재에서, 항바이러스제의 배합물은 배합물 내의 각각의 약제의 추가적인 기여 및 부가된 독성 없이 배합물의 종합적인 효능으로 인하여 여전히 유리하다.
삼중 배합물의 사용은 선행 단일 요법과 비교하여 약제 내성 균주의 발생의 가망성을 상당히 감축시킨다. 이것은 전국적인 유행병 또는 국부적 발발에서 인플루엔자의 치료에 특히 유리하다. 또한, 삼중 배합물은 약제 내성 인플루엔자 바이러스로 감염되거나 또는 노출 위험에 있는 인간 환자의 치료에 사용될 수 있다. 급속한 바이러스 유전자형은 일반적으로 내성 프로파일을 기준으로 이론적 근거의 약제 선택을 허용하여 임상의에게 실시간을 기준으로 이용할 수 없기 때문에, 본 발명은 이들 자료가 없더라도 광범위하고 효과적인 항바이러스 적용범위를 제공한다. 특정 구현예에서, 약제 내성 인플루엔자 바이러스는 사용된 배합물의 약제 중의 하나에 대하여 내성이 있다. 놀랍게도, 삼중 배합물을 사용한 치료는 단일요법으로써 바이러스가 내성이 있는 약제를 제외하였다는 것만 제외하고 동일하게 치료한 것보다 약제 내성에 대하여 더 큰 항 인플루엔자 효과를 제공한다. 표준 의학 공정은 환자가 약제 내성 바이러스에 노출될 위험이 있거나 또는 감염될 가능성을 평가하기 위해 사용된다(예컨대, CDC Health Alerts, 등의 안내에 의함).
바람직하게는 배합물에서의 각각의 약제는 인플루엔자 바이러스 라이프 사이클에서 상이한 상에서 활성이다. 예를 들어, 인플루엔자 바이러스 흡착 억제제 및 M2 억제제는 라이프사이클의 시작에서 활성이며; IMP 탈수소효소 억제제 및 RNA 폴리머라제 억제제는 라이프사이클의 중간에서 활성이며; 및 간섭 올리고뉴클레오티드 및 뉴라미니다아제 억제제는 라이프사이클의 말기에 활성이다.
인플루엔자 바이러스 흡착 억제제의 예는 헤마글루티닌-특이적 모노클로널 항체 (예컨대, 팔라디노 등, J Virol. (1995) 69:2075-81 참조), 폴리옥소메탈레이트 (예컨대, 시게타 등, Antimicrob Agents Chemother. (1997) 41 : 1423-7 참조), 술페이티드 폴리사카라이드, 시알리다제 융합 단백질(예컨대, 플루다제), 및 살리실산의 O-글리코시드(예컨대, 구오 등, Glycobiology (2002) 12:183-90 참조)을 포함한다. 이들 및 다른 인플루엔자 흡수 억제제는 당업계에 공지이다 (예컨대, Combating the Threat Of Pandemic Influenza : Drug Discovery Approaches, Ed. Paul F. Torrence, John Wiley And Sons Ltd(2007) 참조), 본 명세서에 인용에 의해 일체화된다).
M2 억제제의 예는 아미노아다만탄 화합물 예컨대, 아만타딘 (1-아미노-아다만탄), 리만타딘 (l-(l-아미노에틸)아다만탄), 스피로[시클로프로판-l,2'-아다만 탄]-2-아민, 스피로[피롤리딘-2,2'-아다만탄], 스피로[피페리딘-2,2'-아다만탄], 2-(2-아다만틸)피페리딘, 3-(2-아다만틸)피롤리딘, 2-(l-아다만틸)피페리딘, 2-(l-아다만틸)피롤리딘, 및 2-(l-아다만틸)-2-메틸-피롤리딘; 및 M2-특이적 모노클로널 항체 (예컨대, US 20050170334; 및 제베디 및 램브, J Virol. (1988) 62:2762-72 참조)를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 삼중 배합물 내의 항바이러스제 중의 하나는 아만타딘 또는 리만타딘이다.
IMP 탈수소효소 억제제의 예는 리바비린, 비라미딘 (리바비린의 프로드러그), 및 메리메포딥(VX-497; 예컨대, 마크랜드 등, Antimicrob Agents Chemother. (2000) 44:859-66 참조)을 포함한다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 RNA 폴리머라제 억제제는 바이러스성 RNA 폴리머라제 착물 또는 그의 서브유닛 중 하나 (즉 PB1, PB2 및 PA)의 폴리머라제, 프로테아제, 및/또는 엔도뉴클레아제 활성을 억제하는 항바이러스제를 의미한다. 전형적인 RNA 폴리머라제 억제제는 리바비린, 비라미딘, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드(T-705), 2'-데옥시-2'-플루오로구아노신, 피라조푸린, 3-데아자구아닌, 카르보딘 (예컨대, 샤논 등, Antimicrob Agents Chemother.(1981) 20:769-76 참조), 및 시클로펜에닐 시토신(예컨대, 시게타 등, Antimicrob Agents Chemother.(1988) 32:906-11 참조); 및 엔도뉴클레아제 억제제 플루티미드(예컨대, 토마시니 등, Antimicrob Agents Chemother. (1996) 40:1189-93 참조)와 같은 항바이러스성 뉴클레오시드 유사체를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 삼중 배합물 내의 항바이러스제의 하나는 리바비린 또는 비라미딘이다.
인플루엔자 특이적 간섭 올리고뉴클레오티드의 예는 siRNA (예컨대, 조우 등, Antiviral Res.(2007)76:186-93 참조), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드, 리보자임 (예컨대, 드래퍼에 허여된 미국 특허 제 6,258,585호 참조), 모르폴리노 올리고머 및 펩티드 핵산(예컨대, 슈베르트 및 쿠렉, Handb Exp Pharmacol. (2006) 173:261-87 참조)을 포함한다.
뉴라미니다아제 억제제의 예는 오셀타미비르, 오셀타미비르 카르복실레이트 (GS4071; 예컨대, 에이센베르그 등, Antimicrob Agents Chemother.(1997) 41:1949-52 참조), 자나미비르, 페라미비르 (RWJ-27021; BXC-1812, BioCryst), 2,3-디데히드로-2-데옥시-N-아세틸뉴라민산 (DANA), 2-데옥시-2,3-데히드로-N-트리플루오로아세틸뉴라민산(FANA), A-322278, 및 A-315675(마링 등 및 카티 등에 허여된 미국 특허 제 6,455,571호, Antimicrob Agents Chemother. (2002) 46:1014-21 참조)을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 삼중 배합물 내의 항바이러스제의 하나는 오셀타미비르, 페라미비르, 또는 자나미비르이다.
한 구현예에서, 제1 항바이러스제는 M2 억제제, 바람직하게는 아만타딘이고; 제2 항바이러스제는 항바이러스성 뉴클레오시드 유사체, 바람직하게는 리바비린 또는 비라미딘이며; 및 제3 항바이러스제는 뉴라미니다아제 억제제, 바람직하게는 오셀타미비르 또는 자나미비르이다. 다른 구현예에서, 제1 항바이러스제는 아만타딘 또는 리만타딘이며; 제2 항바이러스제는 리바비린 또는 비라미딘이며 및 제3 항바이러스제는 오셀타미비르, 오셀타미비르 카르복실레이트, 페라미비르 또는 자나미비르이다.
배합물의 각각의 항바이러스제는 특정 제제에 하나 또는 그이상의 적당한 투여 루트에 의해 투여된다(예컨대, 경구, 비경구, 흡입, 경피(transdermally), 비강내, 위 투여 (예컨대, G-, NG-, J-, 등의 공급 관을 통해), 등) 이다. 다양한 구현예에서, 항바이러스제는 경구 투여 및/또는 위 투여 (예컨대, 공급관을 통해)를 위해 액체, 시럽, 현탁액, 정제, 캡슐, 캡슐 내의 비드, 또는 사쉐내의 비드로써 제조된다. 몇몇 구현예에서, 하나 이상의 항바이러스제는 하나의 투여 경로(예컨대, 비경구)로 투여되며 및 하나 이상의 항바이러스제는 대안적인 투여 경로(예컨대 경구 또는 흡입)에 의해 투여된다.
경구 복용 구현예에서, 하나 또는 그 이상의 항바이러스제는 속방성(IR) 또는 서방성(ER) 형태로 제공될 수 있다. ER 투약 형태 (당업계에서 "방출 제어형(controlled release)", "서방형(sustained release)", 및 "변형 방출(modified release)" 투약 형태로써도 언급된다)의 제조는 잘 알려져 있다. 적당한 M2 억제제 ER 투약 형태는 모두 웬트 등에게 허여된 USSN 11/285,905 및 USSN 11/399,879에 기술되어 있으며, 그의 내용은 본 명세서에 인용에 의해 일체화된다. 항바이러스제는 개별 제제로서, 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 대안적으로 2 또는 그 이상의 항바이러스제는 단일 투약 형태로 배합 조성물로써 제공될 수 있다.
구역질 및/또는 설사의 증상을 나타내는 환자의 정착된 인플루엔자 바이러스 감염 환자를 치료할 때, 비경구 투여가 특히 바람직하며, 항바이러스제의 원하는 플라스마 농도를 급속히 얻기에는 경구 투여는 효과적이 아닐 수 있다. 바람직하게는, 비경구 투여는 정맥내 주입, 정맥내 주사, 또는 근육내 주사로부터 선택된다. 가장 바람직한 것은 정맥내 주입이다. 비경구 투여를 위한 바람직한 키트는 M2 억제제(아만타딘 또는 리만타딘), 항바이러스성 뉴클레오시드 유사체 (리바비린 또는 비라미딘), 및 임의로 뉴라미니다아제 억제제 (오셀타미비르, 오셀타미비르 카르복실레이트, 또는 자나미비르)를 포함하며, 이들은 단일 약학 조성물 내에 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 비경구로 투여된다. 다른 구현예에서, M2 억제제, 항바이러스성 뉴클레오시드 유사체, 및 임의로 뉴라미니다아제 억제제는 개별 투약 형태로서 비경구로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 존재한다면 하나 이상의 M2 억제제, 항바이러스성 뉴클레오시드 유사체, 및 뉴라미니다아제 억제제가 비경구 투여되기 전에 약학적으로 허용 가능한 담체와 용해된 냉동건조된 조성물의 형태로 일차적으로 제조된다. 몇몇 구현예에서, 존재한다면 M2 억제제, 항바이러스성 뉴클레오시드 유사체 및 뉴라미니다아제 억제제가 개별 용기 내에 각기 일차적으로 제조되며 그후 비경구 투여 전에 약학적으로 허용 가능한 담체와 화합된다. 몇몇 구현예에서, 항바이러스제 중의 하나는 다른 항바이러스제 중의 하나인 액체 제제에 의해 용해된 냉동 건조된 형태로 제공될 수 있다.
삼중 배합물의 각 약제의 플라스마 농도는 바람직하게는 적어도 24, 48, 72, 96, 120, 144, 또는 168의 연속 시간 동안 원하는 Cmin 와 Cmax 사이가 유지되는 것이다. 일상의 임상 시도는 다양한 투약 요법에 의해 환자 개체군의 평균 Cmin, Cmax, 및 Cmean 플라스마 농도를 측정하기 위해 사용된다. 치료의 지속 기간은 전형적으로 5-10 일의 치료, 또는 바이러스가 환자로부터 완전히 없어질 때 까지이다. 예방을 위해, 투여되는 항바이러스제의 일일 투약량은 전형적으로 치료를 위해 사용된 50%이며 감염의 위험이 완화될 때까지 2주 이상, 전형적으로 약 6주 이하의 코스 이상으로 투여된다.
본 발명은 특정 항바이러스제 및 항바이러스제의 배합물의 용도, 및 투약 및 이들이 사용된 농도에 대하여 하기에서 더 예시된다. 하기에서 더 예시되지 않는 다른 항바이러스제의 적당한 투약 및 농도는 입수 가능한 문헌 및 하기 실시예에서 기술되는 바와 같은 일상의 실험 및 당업계에서 일반적으로 공지된 것을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 삼중 배합물의 제1 항바이러스제는 아만타딘 또는 리만타딘이며, 이것은 아만타딘 또는 리만타딘의 플라스마 농도가 연속 48시간 이상 동안 0.05μg/ml (Cmin) 내지 5.0μg/ml (Cmax), 바람직하게는 0.1 내지 3.0μg/ml, 더 바람직하게는 0.1 내지 1.5μg/ml, 및 가장 바람직하게는 0.3 내지 1.5μg/ml을 유지하는 양으로 환자에게 투여된다. 원하는 플라스마 농도는 5 내지 500mg/일, 20 내지 250mg/일, 100 내지 800mg/일, 100 내지 600mg/일, 200 내지 700mg/일, 또는 200 내지 500mg/일의 양으로 비경구 또는 경구로 투여함으로써 성취될 수 있다. 특히 바람직한 리만타딘의 일일 경구 복용량은 약 50-400mg/일, 75-300mg/일, 100-250mg/일, 또는 100-200mg/일의 범위이다.
몇몇 구현예에서, 전형적인 아만타딘 및 리만타딘 경구 투약 형태는 적어도 약 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 또는 200mg/투약 형태 및 약 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 또는 400mg/투약 형태 이하를 포함한다. 상기 투약 형태의 1, 2, 3 또는 4개는 예방 또는 치료를 위해 하루에 1 또는 2회 투여될 수 있다. 결과의 일일 투약량은 적어도 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 또는 200mg/일 및 약 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750 또는 800mg/일 이하일 수 있다. 한 전형적인 치료에서, 환자는 12 시간마다 두 125mg 아만타딘 ER 단위 투약 형태(예컨대, 캡슐 또는 정제) (즉 BID)를 약 500mg/일 아만타딘의 총 양으로 전형적으로 하기에서 기술되는 바와 같이 리바비린과 배합하여 섭취하는 자가투여를 한다. 또한 이 실시예에서, 예방 복용량은 하나의 125mg ER 투약 형태 BID이다.
200mg/일 또는 그 이상의 아만타딘 또는 리만타딘의 경구 투여를 위해, ER 제제는 이들이 낮은 Cmax/Cmin 비를 허용하는 한 바람직한 것이며, 이에 따라 독성을 최소화하면서 M2 억제제 농도가 ED50 보다 높게 유지하는 시간을 최적화한다. 바람직한 ER 제제에서, 아만타딘 또는 리만타딘은 용해 매질로서 500ml물로 50rpm, 37±0.5℃의 온도에서 USP 타입2 (패들) 용해 시스템을 사용하여 측정함으로써, 한 시간에 약 70wt.% 미만, 두 시간에 약 90wt.% 미만, 6시간에 약 40wt.% 초과 및 12시간에 약 85 wt.%초과의 시험관 내 용해 프로파일을 갖는다. 더 바람직한 것은 상기와 같이 측정된 바로 한 시간에 20% 미만, 두 시간에 약 50% 미만, 6시간에 약 40% 초과 및 12시간에 약 90%초과의 시험관 내 용해 프로파일을 갖는 아만타딘 또는 리만타딘의 ER 제제이다. 이러한 용해의 감소는 특히 투여가 BID 또는 QD 일때 활성제제에 대한 플라스마 농도의 투약간 변화성을 감소시키거나 또는 활성 제제의 내약성을 증진하는데 유리할 수 있다. 특정 구현예에서, 아만타딘 또는 리만타딘은 경구 투약 형태이며 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 시간의 Tmax를 갖는다.
특정 구현예에서, 환자는 적어도 48, 72, 또는 96 연속 시간 동안 1 내지 50mg/hr, 3 내지 40mg/hr, 또는 5 내지 30mg/hr 속도로 정맥 내 주입에 의해 아만타딘이 투여된다.
본 발명의 한 구현예에서, 삼중 배합물의 제2 항바이러스제는 리바비린 또는 비라미딘이다. 바람직한 구현예에서, 리바비린 또는 비라미딘은 상술한 양으로 아만타딘 또는 리만타딘과 함께 투여된다. 리바비린 또는 비라미딘은 적어도 48, 72, 또는 96 연속 시간동안 0.1 μg/ml (Cmin) 내지 10.0 μg/ml(Cmax), 0.5 내지 8μg/ml, 0.5 내지 5μg/ml, 1 내지 6μg/ml, 1 내지 4μg/ml, 2 내지 6μg/ml, 2 내지 4 μg/ml, 0.01-2μg/ml, 또는 0.2-2.0μg/ml의 플라스마 농도가 되도록 하는 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 원하는 플라스마 농도는 50 내지 2400mg/일, 50 내지 2000mg/일, 50 내지 1600mg/일, 100 내지 1200mg/일, 400 내지 800mg/일, 50 내지 600mg/일, 75 내지 500mg/일, 또는 75 내지 200mg/일의 양으로 비경구 또는 경구로 리바비린을 투여하여 성취될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 리바비린 또는 비라미딘은 아만타딘 또는 리만타딘 및 뉴라미데이즈 억제제, 예컨대 오셀타미비르, 페라미비르, 또는 자나미비르과의 배합물로 투여될 때 부가적이거나 또는 상승작용 효과를 갖는 낮은 일일 투약량으로 투여된다. 낮은 복용량은 전형적으로 약 10-800mg/일, 25-600mg/일, 50-600mg/일, 및 바람직하게는 약 75-500mg/일이다. 한 전형적인 치료에서, 환자는 총 320mg/일 리바비린에 대하여 하나의 160mg 리바비린 단위 투약 형태 BID를 자가투여한다.
특정 구현예에서, 리바비린 또는 비라미딘은 적어도 약 10, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175 또는 200mg/투약 형태 및 약 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500mg/투약 형태 이하의 양으로 경구 투여된다. 1, 2, 3 또는 4의 상기 투약 형태는 예방 또는 치료를 위해 하루에 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 결과의 일일 투약량은 하루에 적어도 10, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175 또는 200mg; 및 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 1200, 1600, 또는 2000mg/일 이하일 수 있다. 한 전형적인 치료에서, 환자가 하루에 전체 약 800mg에 대하여 2 x 200mg 투약 형태 BID를 자가투여한다. 또한 이 실시예에서, 예방 복용량은 1 x 200mg 투약 형태 BID이다.
리바비린 또는 비라미딘 (및 임의로 기타 항바이러스제의 하나 또는 양자)은 최초에는 부하 복용량(loading dose)이 투여될 수 있으며, 그후 일일 유지 복용량이 투여될 수 있고, 부하 복용량은 일일 유지 복용량의 약 1.5배 내지 약 3배이다. 부하 복용량은 후속하는 유지 복용량과 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 부하 복용량은 바람직하게는 비경구 또는 경구, 및 가장 바람직하게는 비경구로 투여된다. 바람직하게는, 부하 복용량은 정맥 내 주입, 정맥 내 주사, 또는 근육내 주사로 투여된다. 정맥 내 주입으로, 부하 복용량은 환자에게 주입되는 제1 i.v. 백내의 항바이러스제의 농도를 더 높게 함으로써 성취될 수 있다. 대안적으로, 초기 i.v. 주입 백은 후속하는 i.v. 백과 활성 제제의 농도가 동일할 수 있지 만, 증진된 주입 속도로 투여될 수 있다(예컨대, 8시간에 비교하여 3-6 시간).
특정 구현예에서, 환자는 적어도 48, 72, 또는 96 연속 시간 동안 5 내지 200mg/hr, 10 내지 150mg/hr, 15 내지 100, 또는 20 내지 80mg/hr의 속도로 정맥내 주입하여 리바비린 또는 비라미딘이 투여된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 리바비린 또는 비라미딘은 아만타딘 또는 오셀타미비르 단일요법에 내성인 인플루엔자 바이러스의 치료에 아만타딘 및 오셀타미비르와 함께 투여된다.
본 발명의 한 구현예에서, 삼중 배합물의 제3 항바이러스제는 오셀타미비르, 오셀타미비르 카르복실레이트, 자나미비르, 및 페라미비르로 구성된 군으로부터 선택된 뉴라미니다아제 억제제이다. 오셀타미비르 및 자나미비르가 특히 바람직하다. 뉴라미니다아제 억제제, 바람직하게는 오셀타미비르 또는 자나미비르는 적어도 48, 72, 또는 96 연속 시간 동안 0.001 내지 5μg/ml, 0.02μg/ml 내지 5μg/ml 0.1 내지 3μg/ml, 0.1 내지 1μg/ml, 0.3 내지 3μg/ml, 0.3 내지 1μg/ml, 0.001 내지 0.1μg/ml, 또는 0.0001 내지 0.01μg/ml의 플라스마 농도가 성취되도록 하는 양으로 환자에게 투여된다. 원하는 플라스마 농도는 10 내지 150mg/일, 10 내지 50mg/일, 50 내지 100mg/일, 75 내지 150mg/일, 150 내지 300mg/일, 또는 100 내지 500mg/일의 양으로 오셀타미비르를 비경구 또는 경구 투여되어 성취될 수 있다. 자나미비르는 전형적으로 25-150mg/일, 바람직하게는 40-100mg/일의 양으로 투여된다.
바람직한 구현예에서, 뉴라미니다아제 억제제는 아만타딘 및 리바비린 또는 비라미딘과의 배합물로 투여될 때 부가적이거나 또는 상승작용 효과를 갖는 낮은 일일 투약량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상승작용 효과는 0.15-1.5μg/ml 아만타딘, 0.0001-0.01μg/ml 오셀타미비르, 및 0.6-6μg/ml 리바비린의 플라스마 농도가 적어도 48, 72, 또는 96 연속 시간 동안 환자에게 유지될 때 성취된다. 이들 플라스마 농도를 달성하는 특정 투약량은 임상 시도에 의한 일상의 계산 및 확인을 사용하여 결정된다. 오셀타미비르의 낮은 투약량은 전형적으로 약 1-50mg/일, 바람직하게는 약 1-25mg/일, 및 더 바람직하게는 약 2.5-10mg/일이다. 한 전형적인 치료에서, 환자는 QD 또는 BID를 취하여 25mg 오셀타미비르의 단위 투약 형태를 자가투여한다. 바람직한 구현예에서, 상기 투약량의 오셀타미비르는 상술한 양의 아만타딘 및 리바비린과의 배합물로 취하여진다. 특정 구현예에서, 25mg의 오셀타미비르는 QD 또는 BID로 또한 섭취되는 160mg 아만타딘 및 160mg 리바비린(개별 단위 투약 형태로, 또는 배합 단위 투약 형태로)과 함께 QD 또는 BID로 취하여진다. 또 다른 특정 구현예에서, 75mg 오셀타미비르는 100mg 아만타딘 QD 또는 BID 및 600mg 리바비린 QD 또는 BID와 함께 QD 또는 BID로 취하여진다.
특정 구현예에서, 환자는 적어도 48, 72, 또는 96 연속 시간 동안 0.1 내지 20mg/hr, 0.4 내지 7mg/hr, 1 내지 7mg/hr, 1 내지 5mg/hr, 또는 2 내지 7mg/hr의 속도로 정맥내 주입하여 오셀타미비가 투여된다. 자나미비르의 원하는 플라스마 농도는 5 내지 250mg/일, 10 내지 200mg/일, 또는 25 내지 150mg/일의 양으로 비경구 투여하여 달성될 수 있다. 특정 구현예에서, 환자는 적어도 48, 72, 또는 96 연속 시간 동안 0.1 내지 10mg/hr, 0.4 내지 7mg/hr, 또는 1 내지 5mg/hr의 속도로 정맥 내 주입하여 자나미비르가 투여된다.
특정 구현예에서, 환자는 1 내지 75mg/일, 1 내지 50mg/일, 1 내지 25mg/일, 10 내지 150mg/일, 50 내지 100mg/일, 75 내지 150mg/일, 또는 150 내지 300mg/일의 양으로 오셀타미비르가 경구 투여된다. 다양한 구현예에서, 투여된 오셀타미비르의 양은 본 발명에 따라, 존재한다면 적어도 약 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150mg/투약 형태 및 약 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200mg/투약 형태 이하 일 수 있다. 상기 투약 형태의 1, 2, 3 또는 4는 예방 또는 치료를 위해 하루에 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 결과의 일일 투약량은 적어도 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150mg/일 및 약 75, 100, 120, 140, 150, 160, 180, 200, 220, 240, 250, 260, 280 또는 300mg/일 이하일 수 있다. 한 전형적인 치료에서, 환자는 총 약 150mg에 대하여 75mg 투약 형태 BID가 자가투여되며; 예방을 위한 복용량은 24시간(QD) 마다 한번 75mg 취하여진다.
삼중 항바이러스성 치료에 더하여, 환자는 자연 그대로의 항바이러스 반응을 증대하기 위하여 부속치료를 할 수 있다. 전형적인 부속 치료는 인터페론, 페그 인터페론(pegylated interferon), 비타민 D (예컨대, 캐넬 등, Epidemiol Infect. (2006) 134:1129-40 참조), 제라닐제라닐아세톤 (예컨대, 우노시마 등, Antimicrob Agents Chemother. (2003) 47:2914-21 참조), 폴리 ICLC (예컨대, 웡(Wong) 등, Antimicrob Agents Chemother. (1995) 39:2574-6 참조), 앰프리젠
Figure 112009062711886-PCT00005
, 및 CpG-올리 고데옥시뉴클레오티드(예컨대, 로페즈 등, Vet Immunol Immunopathol. 2006년 11월 15일; 114(1-2):103-10 참조)를 사용한 치료를 포함한다. 이러한 부속 치료는 인플루엔자의 예방에 특히 유리하다. 그러나, 활성 인플루엔자 감염의 치료를 위하여, 상기 특정 부속 치료 (예컨대, 인터페론 치료)가 요구될 수 있다. 대신에, 항바이러스제는 "시토킨 급발작"의 가능성을 줄이기 위해 코르티코스테로이드(예컨대, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손, 등) 또는 스타틴(예컨대, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 등)과 같은 항면역성/항염증성 치료제와 함께 투여될 수 있다.
또 다른 본 발명의 양상은 환자의 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 그의 용도이다. 다양한 구현예에서, 조성물은 액체, 시럽, 현탁액, 정제, 캡슐, 캡슐 내의 비드, 또는 사쉐 내의 비드로써 경구, 비경구, 또는 위 투여 (예컨대, 공급관을 통해)를 위해 제조된다.
특정 구현예에서, 조성물은 경구, 위, 또는 비경구 투여를 위한 단일 투약 형태로 아만타딘 또는 리만타딘, 및 리바비린 또는 비라미딘, 및 임의로 오셀타미비르를 포함한다. 특정 구현예에서, 단일 투약 형태는 상기 명시된 모든 양(즉. 25, 50, 75... 300mg)중의 하나로 아만타딘을 상기 명시된 모든 양(즉, 25, 50, 75... 500mg)중의 하나로 리바비린 및 임의로 상기 명시된 모든 양(즉. 25, 30, 40... 200mg)중의 하나로 오셀타미비르와 배합한 배합물을 포함한다. 한 구현예에서, 조성물은 바람직하게는 이미 상술한 시험관 내 용해 프로파일 및/또는 Tmax 를 갖는 리바비린 및 ER 아만타딘의 배합물을 포함한다.
한 구현예에서, 조성물은 10 내지 60 중량% (wt.%), 25 내지 50 wt.%, 또는 50 내지 75 wt.% 아만타딘 또는 리만타딘; 및 30 내지 80 wt.%, 50 내지 75 wt.%, 또는 25 내지 50 wt.% 리바비린 또는 비라미딘을 포함하며, 여기에서 중량%는 조성물 내의 활성 제제의 총중량을 기준으로 한다. 조성물은 0.5-30wt.% 오셀타미비르를 더 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위하여, 오셀타미비르, 페라미비르, 또는 자나미비르와 같은 뉴라미니다아제 억제제와의 삼중 배합물로 사용될 때, 상술한 바와 같은 부가적이거나 또는 상승작용 효과를 나타내는 아만타딘 및 리바비린의 양을 포함한다.
비경구 투여를 위해, 조성물은 바이알 내에 포함된 멸균액 형태 또는 냉동건조된 분말일 수 있다. 바이알은 바이알 내용물의 회수 또는 용해를 위해 주사기 주입을 허용하도록 고무 격막으로 고정될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 캡슐 또는 정제와 같은 단위 투약 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투약 형태는 임의로 ER 형태의 25-125mg 또는 150-300mg 아만타딘, 및 정제 또는 캡슐의 50-200mg 리바비린을 포함한다. 본 발명의 한 투약 형태는 160mg ER 아만타딘 HCL 및 120mg IR 리바비린을 포함한다. 또 다른 전형적인 투약 형태는 160mg 아만타딘 및 160mg 리바비린, 및 75mg 오셀타미비르을 포함하는 캡슐이다.
또 다른 본 발명의 양상은 M2 억제제 (예컨대, 아만타딘 또는 리만타딘), 항바이러스성 뉴클레오시드 유사체 (예컨대, 리바비린 또는 비라미딘) 및 임의로 뉴라미니다아제 억제제 (예컨대, 페라미비르, 자나미비르, 또는 오셀타미비르)를 포함하는 키트이다. 키트 내의 항바이러스제는 서로 함께 패키지되는 개별 투약 형 태로 제공될 수 있으며, 이것으로 적절한 치료 양이 이것을 필요로 하는 대상에게 투여되는 용이성을 최대화할 수 있다.
특정 구현예에서, 키트는 하나 이상의 활성 제제를 포함하는 사쉐를 포함한다. 사쉐는 경구, 장 또는 위 투여 (예컨대, G-, NG-, 또는 J-관을 통해)에 적당한 단위 복용량의 활성제제의 비드를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해 키트로써 제공될 때, 항바이러스제는 블리스터 팩(blister pack)으로 제공될 수 있다. 개별 블리스터는 하나의 항바이러스제, 또는 둘 또는 셋 모두를 포함할 수 있다. 블리스터 팩으로 제공될 때, 각각의 투약 간격에서 제공된 항바이러스제는 개별적으로 확인되는 것이 바람직하며- 이것은 단일 블리스터 내의 각각의 복용량에 대한 모든 투약 형태를 제공할 수 있으며, 또는, 개별 블리스터로 패키지된다면, 각각의 복용량에 대한 투약 형태를 포함하는 블리스터는 예컨대 블리스터 주위를 프린트함으로써 분류되거나 군으로써 확인된다. 전형적으로, 키트는 사용을 위한 지시서를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 키트는 제1 패키지 내에 M2 억제제 (예컨대, 아만타딘) 및 항바이러스성 뉴클레오시드 유사체 (예컨대, 리바비린), 및 제2 개별 패키지 내에 뉴라미니다아제 억제제의 하나 또는 그 이상의 용기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 제1 블리스터 팩 내 함께 패키지된 아만타딘 및 리바비린 및 제2 블리스터 팩 내의 75mg 오셀타미비르 캡슐을 포함할 수 있다. 이러한 키트는 리바비린 및 아만타딘을 포함하는 블리스터 팩으로 타미플루
Figure 112009062711886-PCT00006
의 함께 패키지한 블리스터 팩에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 또 다른 키트에서, 타미플루
Figure 112009062711886-PCT00007
의 벌크 공급(예컨대, 정부 비축)은 오셀타미비르의 원으로써 사 용된다. 저장 수명 안정성을 위해 타미플루
Figure 112009062711886-PCT00008
캡슐의 내용물을 비우고 임의로 재시험하고, 이어서 75mg/캡슐 (예컨대, 10, 25, 35, 50mg) 미만의 양으로 다시 캡슐화하고, 부가적이거나 또는 상승작용 양의 리바비린 및 아만타딘과 함께 패키지한다. 오셀타미비르의 저장 수명을 연장하고 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위해 필요한 일일 투약량을 감소하는 것은 전국적 유행인 플루를 위한 항바이러스 치료의 정부 비축을 상당히 늘리는 잇점을 갖는다.
한 구현예에서, 키트는 75-250mg 아만타딘을 포함하는 각각의 아만타딘 투약 형태 및 50-400mg 리바비린을 포함하는 각각의 리바비린 투약 형태로, 복수의 개별 경구 투약 형태로써 제공된다. 특정 구현예에서 키트는 서방성 투약 형태의 125mg 아만타딘 히드로클로라이드를 포함하는 하나 또는 그 이상의 투약 형태 및 200mg 리바비린을 포함하는 하나 또는 그 이상의 투약 형태를 포함하는 하나 또는 그 이상의 블리스터를 포함할 수 있다. 팩 내의 블리스터는 각 타입의 투약 형태중의 하나가 하루에 1회 또는 2회 투여되도록 정렬되거나 또는 표시될 수 있다. 대안적으로, 블리스터 내의 투약 형태는 아만타딘 투약 형태 중의 하나가 하루에 2회 투여되어야 하며 및 리바비린 투약 형태 중의 하나가 하루에 1회 투여되어야 하는 것을 나타내도록 정렬될 수 있으며, 또는 블리스터 내의 투약 형태는 아만타딘 투약 형태의 두개 및 리바비린 투약 형태의 하나가 하루에 1회 투여되어야 하는 것을 나타내도록 정렬될 수 있다. 임의로, 블리스터 팩은 하루에 1회 또는 2회 투여되도록 유사하게 배열되거나 표시된 75mg 오셀타미비르를 포함하는 하나 이상의 투약 형태를 포함할 수 있다. 첨부한 도면의 도 1 및 도 2는 대표 구성을 나타내는 도면이 다. 대안적으로, 키트는 포맷화하여 상업적으로 입수가능한 뉴라미니다아제 억제제 (예컨대, 타미플루
Figure 112009062711886-PCT00009
)와 함께 부가적으로 그의 편리한 사용을 최적화할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 키트는 하나 또는 그 이상의 블리스터 팩을 포함하도록 제공될 수 있으며, 여기에서 각각의 블리스터 팩은 하나 또는 그 이상의 블리스터를 포함하며, 각각의 블리스터의 군 내에서 블리스터 중의 하나는 서방성 제제로 60 내지 300mg 아만타딘을 포함하는 1 또는 2의 정제 또는 캡슐 투약 형태를 포함하며, 블리스터 중의 하나는 25 내지 200mg 리바비린을 포함하는 1 또는 2의 정제 또는 캡슐 투약 형태를 포함한다. 블리스터 팩 내의 군의 수 또는 키트에 제공된 군의 수는 1 내지 약 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 42 또는 60로 변화할 수 있다. 임의로, 상기 키트는 하루에 1회 또는 2회 투여를 위한 지시서를 포함한다.
리바비린과 함께 아만타딘의 경구 투여를 위한 또 다른 전형적인 키트는 속방성 또는 서방성 형태로 80mg, 180mg, 또는 330mg 아만타딘의 단위 투약 형태; 및 330mg 또는 660mg 리바비린의 단위 투약 형태를 포함한다. 전형적인 치료에서 환자는 제1 복용량 (예컨대, 1 일 AM)으로써 660 내지 2400mg RBV 및 360 내지 660mg 아만타딘이 투여되며; 그후 (예컨대, 2일 AM 내지 10일) 환자는 660 내지 1320mg RBV 및 180 내지 660mg 아만타딘을 매일 1회 (QD) 투여된다.
비경구 치료를 위한 키트로써 제공될 때, 2 또는 그 이상의 항바이러스제의 배합물은 비경구 투여에 적당한 형태로 제공된다. 예를 들어, 항바이러스제는 개별적으로 조제되거나 또는 함께 조제될 수 있으며 주사기, 앰풀, 또는 바이알과 같은 적당한 용기에 충전시킬 수 있다. 활성 제제는 용기 내에 냉동 건조된 조성물의 형태로 제공될 수 있으며, 비경구 투여 전에 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 용해될 수 있다. 다른 구현예에서, 활성 제제는 희석 없이 투여될 수 있는 용기 내의 액체 형태로 제공될 수 있으며 (예컨대, i.v. 또는 i.m. 큰 환약 투여에 대하여), 또는 대안적으로 i.v. 주입 백에 첨가될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 항바이러스제 중의 하나는 냉동건조된 형태로 제공될 수 있으며, 이것은 투여 전에, 환자에게, 키트에 제공된 또 다른 항바이러스제의 액체 형태와 용해된다. 몇몇 구현예에서, M2 억제제 (예컨대, 아만타딘 또는 리만타딘), 항바이러스성 뉴클레오시드 유사체 (예컨대, 리바비린 또는 비라미딘), 및 뉴라미니다아제 억제제 (예컨대, 오셀타미비르, 자나미비르, 또는 페라미비르)는, 존재한다면, 각기 개별 용기에 있으며, 그후 활성 제제는 비경구 투여 전에 약학적으로 허용 가능한 담체와 화합된다. 각각의 용기는 단위 복용량의 활성 제제(들)을 포함할 수 있으며, 및 각각의 키트는 적어도 12, 24, 48, 또는 72 시간 동안 개별 환자를 치료하기 위해 충분한 수의 용기를 가질 수 있다. 키트는 환자의 치료를 시작할 때 사용된 뚜렷이 표시된 용기가 첫 번째인 것을 나타내는 지시서와 함께 하나 이상의 활성 제제의 부하 복용량을 위한 뚜렷이 표시된 용기를 가질 수 있다. 대안적으로, 부하 복용량은 개별적으로 패키지되며 사용을 위해 개별적인 지시서를 가질 수 있다. 경구 치료를 위한 전형적인 키트가 하기 실시예 5-9에 더 상세히 기술되어 있다. 비경구 투여를 위한 전형적인 키트는 하기 실시예 11에서 기술된다.
실시예 IA: 플라스크에서 배양된 A/알바니/1/98 (H3N2) 감염된 MDCK 세포에 서, 단일 및 이중 및 삼중 배합물로, 아만타딘, 오셀타미비르, 및 리바비린의 항바이러스 활성에 대한 복용량 반응 연구
본 발명자들은 A/알바니/1/98 (H3N2) 바이러스 복제의 억제에서 아만타딘, 오셀타미비르, 및 리바비린의 배합물에 대한 복용량 반응 항바이러스 활성을 평가하기 위해 고안된 실험을 수행하였다. 실험의 목적은 약제가 없는 것과 비교한 바이러스 부하의 감소 및 단일 요법과 비교한 이중 및 삼중 배합물의 상승작용 효과를 설명하는 것이다.
각 약제에 대한 EC25, EC50, 및 EC75 (여기에서, 예컨대, EC50 은 72 시간에서 바이러스의 50%를 감소시키는 약제의 농도이다)은 단일 요법으로써 각 약제를 사용한 복용량 범위 연구로 설명하였다. 간단히, 다양한 복용량에서 화합물을 전술한 방법 (스미에 등, Chemotherapy(2002) 48:88-93)을 사용한 플라스크 내에서 성장한 MDCK 세포에 첨가하였다. 약제 첨가 30분 후, 바이러스를 각 웰에 0.001 PFU/세포의 감염 다중도로 첨가하였다. ∼24- 78시간 후, 각 웰로부터의 세포 밖 바이러스 배지를 제거하고 5분 동안 3,200g 으로 원심분리하고 바이러스에 대하여 역가측정하였다. 결과는 표1A에 제공된다.
약제 억제 레벨 시험관 내 C 표적 혈청 C
아만타딘 EC25 0.054μg/ml 0.288μm
아만타딘 EC50 0.091μg/ml 0.480μm
아만타딘 EC75 0.153μg/ml 0.815μm
오셀타미비르 EC25 0.025μg/ml 0.080nM
오셀타미비르 EC50 0.050μg/ml 0.160nM
오셀타미비르 EC75 0.075μg/ml 0.240nM
리바비린 EC25 0.310μg/ml 0.760μM
리바비린 EC50 0.420μg/ml 1.030μM
리바비린 EC75 0.615μg/ml 1.500μM
각 약제에 대한 EC25, EC50, 및 EC75 농도를 총 64 조건의 시험(즉, 약제 없음, 9 단일 치료, 27 이중 배합물 치료, 및 27 삼중 배합물 치료)에 대하여, 조직 배양에서 바이러스 복제시 첨가제 및/또는 상승작용 효과에 대한 단일 및 모든 가능한 이중 및 삼중 배합물을 시험하였다. 간단히, MDCK 세포는 플라스크에서 단층으로 성장시키고, 약제는 배양액에 첨가하고, 세포는 다중도의 감염 (MOI)에서 A/알바니 바이러스의 도입을 통해, 즉 0.001 PFU/세포의 감염된 세포의 수에 대한 전염성 바이러스 입자의 비로 감염시켰다. 배양액은 ∼48 시간 동안 또는 세포병리 효과가 단층에서 명백해질 때까지 유지하였다. 원심 분리 후, 상청액은 TCID50, PFU, 및 NA 분석을 위한 3 x 500 앨리쿼트 및 QPCR을 위한 1 x 200μl 으로써 -70℃에서 저장하였다.
약제 배합물은 프리챠드 등 (Antimicrob Agents Chemother (1993) 37:540- 545)에 기술된 바와 같은 맥시너지(MacSynergy) II 소프트웨어를 사용한 계산된 억제보다 바이러스 복제의 실제 억제가 더 크다면 상승작용이 있는 것으로 결정된다. 강한 상승작용은 인간에게 더 적은 해로운 부작용을 초래하는 충분히 낮은 농도에서 리바비린과 아만타딘 및 오셀타미비르와 아만타딘의 이중 배합물로 알 수 있다. 이밖에, EC25 및 EC50 에서 아만타딘과의 삼중 배합물은 부작용을 최소화 또는 방지하는 농도에서 강한 상승작용 효과를 나타내었다.
실시예 IB: A/시드니/05/97 H3N2 감염된 MDCK 세포에서 배합물로 아만타딘, 오셀타미비르, 및 리바비린의 항바이러스 활성에 대한 복용량 반응 연구
이 연구의 목적은 아만타딘, 오셀타미비르 및 리바비린의 배합물이 약제가 없는 것과 비교하여 바이러스 부하가 감소되며, 단일요법에 비하여 상승작용 효과가 나타나는 것을 설명하는 것이다. 사용된 방법은 하기에서 언급된 것을 제외하고 실시예 1A에서 사용된 것과 동일하였다.
MDCK 세포는 96-웰 플레이트에서 단층으로써 성장되고, 0.01 PFU/세포의 MOI에서 A/시드니/05/97 H3N2 바이러스의 도입을 통해 감염되었다. 약제는 하기 농도에서 216의 각각의 가능한 배합물로 첨가되었다: 0.032, 0.1, 0.32, 1.0, 및 3.2μg/ml의 아만타딘; 0,0.001, 0.0032, 0.01, 0.032, 및 0.1μg/ml의 오셀타미비르; 및 0, 0.032, 0.1, 0.32, 1.0, 및 3.2μg/ml의 리바비린.
프리차드 및 쉽맨 (1990), supra, 및 프리차드 등 (1993), supra에 의해 기술된 삼차원 분석 방법은 상기 도 5에서 묘사된 바와 같은 자료를 구체화하기 위해 사용되었다. 리바비린 또는 오셀타미비르와의 이중 배합물에서 아만타딘은 상승작용을 나타내었으며, 반면 리바비린과 오셀타미비르의 이중 배합물은 상승작용이 없었다. 상승작용은 하기 농도 범위에서 볼 수 있다: 0.1-1μg/ml의 아만타딘, 0.032-1.0μg/ml의 리바비린 및 0.001-0.032μg/ml의 오셀타미비르. 이들 농도는 대략 50-200mg 아만타딘, 200-600mg 리바비린, 및 2.5-25mg 오셀타미비르의 인간 일일 투약량에 상응한다. 상승작용은 검출 시험의 제한으로 인한 상기 1μg/ml의 아만타딘 농도에서 나타나지 않았다 (즉, 바이러스 부하의 완전한 억제가 있었다).
실험은 배합물로 사용될 때 세 약제의 상호 작용의 상승작용을 더 나타내었다. 삼중 배합물로 사용될 때 각 약제에 대한 바이러스의 감수성은 단일요법으로 사용된 각 약제와 비교하여 10- 내지 100-배 초과로 개선되었다. 예를 들어, 1μg/ml의 농도에서 아만타딘과의 단일요법은 바이러스 부하에서 대략 60% 감소를 초래하였으며, 반면 대략 동일한 바이러스 부하의 감소가 0.01μg/ml 오셀타미비르 및 0.32μg/ml 리바비린과의 배합물에서 0.1μg/ml로 유지하여 성취되었으며, 이것은 아만타딘에 대한 감수성이 10배 증가하는 것을 나타낸다. 0.1μg/ml 농도의 오셀타미비르와의 단일요법은 바이러스 부하에서 대략 50% 감소를 초래하였으며, 반면 0.32μg/ml 아만타딘 및 0.32μg/ml 리바비린과의 배합물로 있는 0.001μg/ml의 오셀타미비르는 바이러스 부하에 있어 대략 65% 감소를 초래하였으며, 오셀타미비르에 대한 감수성이 100배 초과로 증가하는 것을 나타낸다. 1μg/ml 및 3.2μg/ml의 농도에서 리바비린과의 단일 요법은 바이러스 부하가 각기 대략 10% 및 95% 감소를 나타내며, 한편, 0.32μg/ml 아만타딘 및 0.01μg/ml 오셀타미비르와의 배합물 내의 0.032μg/ml의 리바비린은 바이러스 부하에서 대략 95% 감소를 초래하였으며, 리바비린에 대한 감수성이 100배 증가한 것을 나타낸다.
실시예 1C: 시험관 내 동역학 시험에서 모노 및 배합물 치료의 효능을 결정하기 위한 연구
이 연구의 목적은 인플루엔자 A/빅토리아/3/75 (H3N2) 바이러스 감염의 시험관 내 동역학 모델에서 단일 제제 및 배합물로써 아만타딘, 오셀타미비르, 및 리바비린의 항바이러스 효능을 평가하였다. 효능은 시각적인 검사에 의해 결정된 바로, CCID50 및 qPCR에 의하여 측정된 바와 같이, 바이러스 부하에서의 감소 및 바이러스 세포병리 효과의 억제에 의하여 평가되었다. 제2 목적은 단일 제제 및 배합물로써 각 약제에 대한 최적 전염병 복용량 및 적절한 복용량 범위를 결정하는 것이었다.
치료 군은 표1C에 약술하였다. 각각의 그룹은 이중으로 및 MDCK 및 SIAT-1 세포주 양자로 시험 되었다.
[표 1C] 연구 고안
군a 치료 아만타딘 (μg/mL) 오셀타미비르 (μg/mL) 리바비린 (μg/mL)
단일-제제 치료 군
1 플라시보 - - -
2 아만타딘(0.15) 0.15
3 아만타딘(0.5) 0.5
4 아만타딘(1.5) 1.5
5 오셀타미비르(0.0001) 0.0001
6 오셀타미비르(0.001) 0.001
7 오셀타미비르(0.01) 0.01
8 리바비린(0.6) 0.6
9 리바비린(2.0) 2.0
10 리바비린(6.0) 6.0
배합물 치료 군
11 콤보(0.15/0.0001/0.6) 0.15 0.0001 0.6
12 콤보(0.5/0.001/2.0) 0.5 0.001 2.0
13 콤보(1.5/0.01/6.0) 1.5 0.01 6.0
a 각각의 군은 이중으로, 및 MDCK 및 SIAT-1 세포주 양자로 시험되었다.
MDCK 및 SIAT-1 세포는 생장 배지내의 총 5mL에서, 4 x 105 세포/mL의 세포 밀도에서 T25 플라스크에 접종하였다. 세포는 밤새 플라스크에 부착되도록 허용하였으며, 다음날 플라스크를 조사하여 세포가 ~70% 융합된 것이 입증되었다. 세포는 5 mL 감염 배지로 약제와 함께 또는 약제 없이 1회 세척하였다.
T=0 에서, 플라스크는 ∼101 CCID50/ml의 전염병 복용량에서 A/인플루엔자/3/75 (H3N2)로 감염되었다. 2 시간 후, 배지를 제거하였고 세포는 약제와 함께 5 mL 감염 배지로 1회 세척하였다. 세척 배지는 버리고 약제가 있는 5 mL 의 새로운 감염 배지를 첨가하였다.
24 시간에서, 플라스크는 인큐베이터로부터 제거하고, CPE 에 대하여 시각적으로 검사하였다. CPE, 세포 생존능력의 표시는 4를 최대 CPE로 하여 플라스크를 0 내지 4의 스케일로 점수를 매겨 질적으로 평가하였다. 점수는 % 생존능력의 평가이다. 100% 사망인 플라스크는 4로 득점된다. 75% 사망된 플라스크는 3으로 득점되고, 50% = 2, 25% = 1, 및 0% = 0 이다. 배지는 그후 플라스크로부터 완전히 제거하고 앨리쿼트는 CCID50 분석에 의한 후속하는 바이러스 부하 정량화를 위해 취하여 급냉시켰다. 세포 단층은 약제와 함께 또는 약제 없이 5 mL 감염 배지로 2회 세척하였으며, 약제와 함께 또는 약제 없이 5mL의 신선한 감염 배지를 첨가하였다. 플라스크는 그후 인큐베이터로 되돌려 놓았다. T = 48, 72, 96, 120, 144, 및 168 시간에서, 절차를 반복하였다. CPE 평가를 수행하였고 바이러스 부하 정량화를 위한 시료는 각각의 요법을 위해 각각의 시점에서 수집하였다.
마지막 시점 후, 모든 바이러스 부하 시료를 해동하고 각 시점에 대한 바이러스 부하는 CCID50 분석에 의해 결정하였다. MDCK 세포는 50 mcL/웰의 부피로 4 x 105 세포/ml로 384-웰 플레이트에 접종하였다. 세포는 밤새 부착하도록 허용하였다. 50μl의 연속적으로 희석된 바이러스는 그후 플레이트에 첨가하고, 플레이트는 인큐베이터로 되돌려 놓았다. 플레이트는 3 및 6일에 인큐베이터로부터 제거하고 CPE에 대하여 시각적으로 점수를 매겼다. 6일 후, 플레이트는 생거 시퀀싱(sanger sequencing)을 위해 제조시 -80℃에서 급냉하였다.
웰의 50%가 감염된 복용량으로써 정의된 CCID50은 하기 식으로 주어진 카버(Karber) 계산을 사용하여 산출된다: log CCID50=L-d(S-0.5), 식중: L= 시험에사 사용된 가장 낮은 희석액의 log; d=log희석 단계간의 차이; 및 S="포지티브" 시험의 비율의 합(즉 CPE를 나타내는 배양물).
약제의 부재에서, 플라시보 암즈(arms)는 SIAT-1 및 MDCK 세포주 양자에서 감염 후 48 시간에서 피크 바이러스 역가를 산출하였다. 피크 바이러스 역가는 감염 후 48시간에 측정된 24시간 동안에 6.75 log10 CCID50/0.05 mL를 생성하는 SIAT-1 세포, 및 6.25 log10CCID50/0.05mL를 생성하는 MDCK 세포와 비교하여 SIAT-1 및 MDCK 세포주 양자에서 유사하였다. 바이러스는 MDCK 세포보다 SIAT에서 더 빠르게 복제되는 것으로 나타났으며; 감염 후 24 시간에서, 바이러스 역가는 SIAT에 대하여 4 log10 CCID50/0.05 mL 및 MDCK 세포에 대하여 2.25 log10 CCID50/0.05 mL이다. 피크에 도달한 후, 바이러스 생성은 세포주 양자에서 떨어졌다. 추측컨대, 바이러스 역가의 떨어짐은 감염되거나 및 감염에 의해 사망된 모든 세포로 인한 것이다.
모든 세포는 피크 바이러스 역가와 함께 동시에 또는 바로 즉시 사망하기 때문에 바이러스 부하 및 세포 생존능력 간에 양호한 상관관계가 있다. 예를 들어, SIAT 세포에 대하여 플라시보에 대한 피크 바이러스 부하는 48시간에서 일어나며, 및 완전한 세포 사망(0% 세포 생존능력)은 48시간에서 일어나며; MDCK 세포에 대하여 피크 바이러스 부하는 48시간에 일어나고, 완전한 세포 사망은 72시간에서 일어난다.
단일 제제로써 약제를 사용한 치료는 SIAT 및 MDCK 세포 양자내 24 시간에서 바이러스 부하의 복용량-위존 억제를 부여한다. 24 시간 시점에서, 높은 복용량의 단일 제제로써의 각각의 약제는 SIAT 세포 내의 플라시보 군과 비교하여 3-4 log 및 MDCK 세포에서 2 logs로 바이러스 부하를 감소시킨다. 단일 제제로써 모든 세 약제에 대하여, 24시간 시점에서 보이는 억제는 지속되지 않았으며 높은 바이러스 역가는 보다 늦은 시점에서 검출할 수 있다. 따라서, 모든 경우에 단일 제제 치료가 바이러스 생성의 피크를 플라시보와 비교하여 24 내지 48 시간 지연 시킬지라도 단일 제제 치료 요법의 어느 것도 완전히 바이러스 복제를 억제를 성공시킬 수 없다.
단일 제제 요법에 대한 세포 생존능력 자료는 바이러스 부하 자료와 일치하며: 단일 제제 치료는 지연할 수 있지만 세포 사망률을 억제할 수 없다. SIAT 세포, 모든 단일 제제 군은 플라시보와 비교하여 24 시간 세포 사망을 지연하는 높은 복용량의 각각의 약제로, 72 시간에서 완전한 세포 사망율을 갖는다. MDCK 세포에서, 단일 제제 치료는 플라시보와 비교하여 최대 48 내지 72 시간으로 세포의 사망을 지연한다. 세포 생존 능력의 점에서 보면, 가장 좋은 단일 제제 요법은 0.5μg/mL 복용량의 아만타딘이며, 감염 후 144시간까지 실제적인 세포 사망은 볼 수 없었다.
배합 요법은 또한 바이러스 복제의 복용량 의존 억제를 나타내었다. SIAT 세포에서, 낮은 복용량 배합군은 플라시보와 비교하여 24 시간으로 피크 바이러스 생성 시간을 지연하며, 및 중간 복용량 배합물 군은 48 시간으로 피크 바이러스 생성을 지연하였다. 바이러스 부하가 시간의 함수로써 측정된 모든 시간에서 2배 초과로 상승적으로 감소시켰지만, 양자의 군에서 바이러스 생성은 각기 낮은 및 중간 복용량에 대하여 6.1 및 4.9 log10 CCID5O/O.O5 mL의 비교적 높은 역가에 도달되었다. 높은 복용량 배합물 군은, 그러나 감염 후 168 시간에서 취하여진 마지막 시점까지 검출할 수 없는 레벨로 바이러스 생성을 완전히 억제하였다. 바이러스 생성의 완전한 억제와 일치하여, 높은 복용량 배합물 군의 세포는 감염 후 168 시간에서 측정된 마지막 시점까지 또한 세포 사망으로부터 완전히 보호되었다. SIAT 및 MDCK 세포 양자는 연구의 전체 경로를 통해 이 요법하에 100% 생육할 수 있다는 사실로부터, 시험된 높은 복용량에서의 모든 세 약제의 배합물은 세포 살해성이 아니며, 바이러스 생성의 억제는 배합물 내의 약제의 항바이러스 효과의 상승작용 및 세포 살해성의 인공적인 결과에 기인하였다. 낮은 및 중간 배합물 복용량은 SIAT 세포에서 각기 24 및 96 시간으로, MDCK 세포에서 각기 72 및 96 시간으로 세포 사망이 지연되었다. 더욱이, 이러한 낮은 바이러스 복제 속도에서,삼중 배합물은 내성의 형성을 완전히 억압한다.
이 때문에, 삼중 배합물은 인플루엔자 바이러스 성장 속도 및 내성에서 상승작용 감소를 초래할 수 있다. 더 구체적으로 M2 억제제 (예컨대, 아만타딘), 뉴라미니다아제 억제제 (예컨대, 오셀타미비르, 자나미비르) 및 복제 억제제 (예컨대, 리바비린)를 사용하여 0.15-1.5μg/ml의 아만타딘, 0.0001-0.01μg/ml의 오셀타미비르, 및 0.6-6 μg/ml 범위의 리바비린의 농도 범위 상의 성장 속도에서 2배 더 큰 상승작용 감소가 있다.
실시예 2: 중공 섬유 시스템에서 와일드 타입 H3N2 인플루엔자에 대한 아만타딘, 오셀타미비르, 및 리바비린의 삼중 배합물의 효과.
본 발명자들은 전술한 방법(드루사노 등, Antimicrob Agents Chemother(2002) 46:464-470)을 사용하여 중공 섬유 모델에서의 바이러스 복제에 대한 아만타딘, 오셀타미비르, 및 리바비린의 삼중 배합물의 효과에 대한 시험을 위한 실험을 고안했다. 단일 및 배합물의 약제는 168 시간 동안 정상 상태(steady-state)에서 연속 주입에 의하여 정상 상태 농도로 인도하였다. 간단히, 108 MDCK 세포를 중공 섬유상에서 성장시키고 이중 저장기 중공 섬유 시스템 내의 세포 배양 배지에 공급된, 102 인플루엔자 바이러스 감염 세포의 도입을 통해 감염시켰다. 배양액은 168시간 동안 유지하였다. 감염 후 T = 24, 48, 72, 96, 120, 144, 및 168 시간에서, 시료를 중공 섬유로부터 제거하고 역가 측정하여 바이러스 역가를 측정하였다. 중공 섬유의 약제 측에서, 표 2에서 나타낸 약제 배합 및 농도 시험에 대하여 12 독립 실험을 수행하였다.
약제
암(Arm) 아만타딘(μg/mL) 오셀타미비르(ng/mL) 리바비린(μg/mL)
1 0 0 0
2 0.1
3 1.0
4 1
5 10
6 0.5
7 5
8 0.1 1 0.5
9 0.1 10 5
10 1 1 0.5
11 1 10 0.5
12 1 10 5
시료는 다양한 시점에서 중공 섬유에서 제거하여 전염병 바이러스의 수를 측정하였다. 다양한 시점으로부터의 바이러스는 또한 생거 법으로 시퀀싱하여 NA, HA, 및 M2 유전자의 시퀀스의 수를 측정하였다. 단일 약제로 치료한 것과 비교하여 배합물 치료에서의 시퀀스 변화의 감소는 삼중 배합물이 약제 중의 어느 하나에 대하여 내성 돌연변이의 발생을 억제한다는 것을 나타낸다.
아만타딘 단독은 낮은 복용량에서 무시할 수 있는 효과를 가지며 높은 복용량, 48 시간에서 2-3 log 감소를 가지며; 오셀타미비르 단독은 복용량 양자에서 ~1 log 감소를 가지며; 리바비린 단독은 낮은 복용량에서 무시할 수 있는 효과를 가지며 높은 복용량, 48 시간에서 ~3 log 감소를 갖는다. 낮은 복용량에서 세 약제 모두의 배합물은 48시간에서 역가에 있어 ~8 log 감소, 바이러스 성장에 있어 4-log 상승작용 감소를 초래한다. 세 약제 모두의 배합물은 모든 시점에서 상승 작용 및 완전한 억제(즉 >8 logs)를 초래한다. 따라서 삼중 배합물은 하기 농도에서 상승작용을 나타낸다: 0.1-1μg/ml에서 아만타딘, 0.001-0.01μg/ml에서 오셀타미비르, 및 0.5-5μg/ml에서 리바비린. 이들 농도는 대략 50-700mg 아만타딘, 200-2500mg 리바비린, 및 2.5-10mg 오셀타미비르의 인간 일일 투약량에 해당한다.
그에 더하여, 아만타딘 및 오셀타미비르에 대한 단일요법 암은 M2 및 NA 약제 내성의 상당한 형성을 초래하는 반면, 삼중의 높은 복용량 암은 그렇지 않았다.
실시예 3A: 마우스에서 인플루엔자 치료에 대한 아만타딘 , 오셀타미비르 , 및 리바비린 삼중 배합물의 효과
본 발명자들은 인플루엔자 감염의 마우스 모델에서 아만타딘, 오셀타미비르, 및 리바비린의 삼중 배합물의 효과를 측정하기 위해 실험을 고안했다.
암컷 마우스(17-18 g)를 복강내(i.p.) 주입에 의해 케타민(100mg/kg)으로 마취시켰다. 아만타딘을 포함하는 알제트 삼투 펌프(Alzet osmotic pumps)는 바이러스 챌린지 대략 12 시간 전 마우스 등의 피하 경로에 의하여 외과적으로 삽입시켰다. 감염시, 마우스를 다시 케타민으로 마취시켰다. 이들은 90-μl 접종원 부피로 대략 2 x 104세포 배양액 전염병 복용량 (CCID50)의 마우스당 A/빅토리아/3/75 (H3N2) 바이러스로 비강내(i.n.) 감염시켰다. 오셀타미비르 및 리바비린을 사용한 제1 경구 치료(위관 영양에 의한)는 감염 전에 짧게 주어지고 그후 7일 연속 동안(12 시간 간격으로) 하루에 한번 계속하였다. 경구 위관 영양에 의해 물을 수여받은 20 플라시보-치료 동물 및 처음에 약제 처리된 군에 대하여 12 마우스가 있다. 마우스는 사망을 관측하기 위해 21일을 유지하고 군(group)으로써 하루 걸러 체중을 측정하였다.
3mg/ml 또는 10mg/ml의 알제트 펌프에 의하여 아만타딘은 각기 4mg/kg/일 또는 13mg/kg/일을 전달로 투여되며; 오셀타미비르는 경구 위관 영양에 의해 30mg/kg/일 또는 10mg/kg/일으로 투여되고; 리바비린은 경구 위관 영양에 의해 7mg/kg/일 또는 21mg/kg/일으로 투여되었다. 약제는 단일요법으로써 및 6의 가능한 삼중 배합물로 투여되었다.
모든 단일요법 치료는 3mg/ml의 아만타딘 및 7mg/kg/일의 리바비린을 제외하고 사망의 방지에서 감염에 대하여 매우 효과적이었다. 사망에 이르는 시간은 이들 복용량에서 상당히 증가하였으며, 3mg/ml의 아만타딘을 사용한 27% 생존률 (11중 3의 생존자)은 플라시보 대조와 상당히 상이한 것이었다.
모든 배합물 치료는 90-100%로 사망률을 방지하였다. 이것은 오셀타미비르 단일요법 만으로도 10 및 30mg/kg/일에서 92-100% 의 생존 잇점을 가지며, 이들 효과적인 복용량에서 오셀타미비르는 모든 배합물의 한 성분이라는 사실을 근거로 하면 예측하지 못한 것이다. 10mg/ml 복용량의 아만타딘은 마찬가지로 92% 보호하며, 이에 따라 이 제제와의 배합물은 높은 보호율을 갖는다.
3mg/ml의 아만타딘 및 7mg/kg/일의 리바비린은 플라시보 대조와는 다른 이들 군에서 사망시 지연을 나타내기 위한 마우스 사망에 충분하다. 각 화합물의 다른 복용량(들)은 매우 보호적이다. 배합물에서 사용된 화합물은 2 복용량의 오셀타미비르 또는 10mg/ml 복용량의 아만타딘과 유사한 사망 패턴을 나타내었다.
모든 삼중 배합물 요법이 모든 단일 요법 보다 동등하거나 더 우수하다는 사실은 세 약제가 복용량 시험에서 배합시 길항 작용이 없다는 것을 암시한다. 만일 세 약제 간에 상당한 길항작용이 있다면 삼중 배합물은 단일 요법보다 더 낮은 효능을 산출할 것으로 기대된다.
종합적으로, 생존 자료는 배합물 내의 약제를 사용함으로써 성취되는 잇점을 평가하는 것에는 유용하지 않다. 그러나, 체중은 배합물 내의 화합물의 잇점을 평가하는 것에 유용한 것으로 입증되었다. 감염은 플라시보 군에서 체중의 심한 감소를 유발한다. 감염중 체중 손실은 10mg/ml 아만타딘 군에서 최소이지만, 다른 5의 단일 요법군(즉, 3mg/ml의 아만타딘, 10 또는 30mg/kg/일의 오셀타미비르, 및 7 또는 21mg/kg/일의 리바비린)에서 체중 손실은 더 크다. 동물 연구를 위한 UK/EU 사망률 기준을 사용하여(사망 = 20% 체중 손실), 10mg/kg/일 오셀타미비르는 마우스의 40% 를 보호하고, 3mg/ml의 아만타딘은 10%를 보호하며, 및 7mg/kg/일의 리바비린은 0%를 보호한다는 것을 알아내었다. 동일한 약제 농도에서 삼중 배합물로써 사용될 때, 100%의 마우스가 보호된다. 10mg/ml의 아만타딘은 단일요법으로써 매우 보호적이기 때문에; 배합물과 단일요법간의 체중의 상당한 차이는 없지만, 여전이 우수한 것으로써 배합물이 우세이다. 삼중 암에서 내성 형성은 단일요법에서 기록된 것보다 매우 작다 (0 vs. 2%).
이러한 결과는 아만타딘, 오셀타미비르, 및 리바비린을 포함하는 삼중 배합물이 인플루엔자 A (H3N2) 바이러스로 감염된 마우스에 대한 효능 및 내성 잇점 양자를 제공한다는 점에서 효과적이다라는 것을 설명하는 것이다.
실시예 3B: 마우스에서 인플루엔자 치료에 대한 아만타딘, 오셀타미비르, 및 리바비린의 삼중 배합물의 효과
마우스가 바이러스로 감염된 후 24 또는 48 시간까지 치료를 착수하지 않았으며, 하기 약제 농도를 사용하였다는 것만 제외하고 상기 실험을 반복하였다: 28mg/kg/일의 아만타딘, 10mg/kg/일의 오셀타미비르, 및 40mg/kg/일의 리바비린.
감염 24시간 후 치료를 착수하는 연구에서, 감염 9일 후까지 아만타딘 단일요법 및 오셀타미비르 단일요법 군은 100% 사망률 (UK/EU 사망률 기준 사용)을 나타내며; 리바비린 단일요법 군은 20% 생존률을 나타내고; 및 삼중 배합물 치료 군은 90% 생존률을 나타낸다.
감염 48시간 후 치료를 착수하는 연구에서, 9일까지 모든 군은 20% 초과의 체중 손실을 갖는다. 그러나, 삼중 배합물 치료 군은 대략 22%의 체중 손실의 최소 양을 가지며; 리바비린 단일요법 군은 약 26% 체중 손실을 갖고; 및 아만타딘 단일요법 및 오셀타미비르 단일요법 군은 각기 거의 35% 체중 손실을 갖는다. 13일까지, 모든 치료 군은 체중을 얻기 시작하였지만, 삼중 배합물 치료 군에서 얻어진 체중은 상당히 높았으며-이러한 군에서의 동물은 대략 90%의 그들의 원 체중을 가졌다. 비교하면, 리바비린 단일요법 군의 동물은 그들 원래 체중의 대략 80% 이었고, 및 오셀타미비르 단일요법 및 아만타딘 단일요법 군의 동물은 치료되지 않은 대조군과 다름없이 지냈다 (그들의 원체중의 대략 65-70%).
실시예 4: 플라스크에서 배양된 H5N1 감염 MDCK 세포에서 배합물 내의 아만타딘, 오셀타미비르 및 리바비린의 항바이러스 활성에 대한 복용량 반응 연구
본 발명자들은 A/인도네시아/05/2005(H5N1) 및 A/베트남/1204/2004(H5N1) 바이러스 복제의 억제 및 약제 내성 돌연변이의 발생에서 아만타딘, 오셀타미비르, 및 리바비린의 배합의 복용량 반응 항바이러스 활성을 평가하기 위한 실험을 고안하였다. 실험의 목적은 약제가 없는 것과 비교시 바이러스 부하의 감소 및 단일 요법과 비교시 배합물의 상승작용 효과를 나타내는 것이다.
MDCK 세포는 96-웰 플레이트 내의 단층으로써 성장된다. T=0에서, 150μL 의 바이러스 20 TCID50/mL를 세포에 첨가하였다. 그후 곧, 단독으로 또는 배합물로 50μL의 약제를 웰에 첨가하여 지시된 최종 농도를 얻는다. 약제는 단일요법으로 하기 농도에서 시험 되었다: 0.00032, 0.001, 0.0032, 0.01, 0.032, 0.1, 0.32, 1, 3.2, 10, 32 및 100μg/ml의 아만타딘; 0.0001, 0.00032, 0.001, 0.0032, 0.01, 0.032, 0.1, 및 0.32, 1.0, 3.2, 10, 32μg/ml의 오셀타미비르; 및 0.00032, 0.001, 0.0032, 0.01, 0.032, 0.1, 0.32, 1, 3.2, 10, 32 및 100μg/mlμg/ml의 리바비린. 각 약제의 6 복용량은 배합물 내에서 시험된다: 0, 0.01, 0.032, 0.1, 0.32, 및 1.0μg/ml의 아만타딘; 0, 0.00032, 0.001, 0.0032, 0.01, 0.032 μg/ml의 오셀타미비르; 및 0, 0.032, 0.1, 0.32, 1, 및 3.2μg/ml의 리바비린.
T = 72 시간에서, TCID50 분석을 위해 각웰의 중복 시료로부터 100μL의 상청액을 혼주(pooled) 하고 급냉시킨다. 잔류하는 세포 단층은 MTS 착색(staining)에 의해 세포 생존 능력에 대하여 시험된다.
실시예 5: 서방성 아만타딘 히드로클로라이드, 리바비린 및 오셀타미비르 포스페이트의 키트
도 1A와 관하여, 본 발명에 따른 블리스터 팩(10)은 복수의 줄(rows)(12)을 제공하도록 정렬되며, 각각의 줄(12)은 복수의 복용량(14)을 포함한다. 본 실시예에서, 2개의 이러한 줄(12)이 있으며, 줄 또는 복용량은 필요에 따라 변화될 수 있지만, 각각의 줄은 7의 복용량을 포함한다.
각각의 복용량은 복수의 상이한 종류의 투약형태를 포함하며, 이들은 하위-줄(sub-rows)(18)을 형성하는 각각의 줄 내에서 개별 블리스터(20) 내의 타입에 의해 함께 분류된다. 제1 종류의 투약 형태(A)는 아만타딘을 포함하며, 제2 종류(B)는 리바비린을 포함하고 및 제3 종류(C)는 오셀타미비르를 포함한다. 주어진 복용량에 대한 상이한 종류의 투약 형태는 처방된 투약 요법을 고수하는 것이 용이하도록 하는 방식으로 함께 분류된다. 이 실시예에서, 단일 복용량은 두개의 아만타딘 캡슐(A), 두개의 리바비린 캡슐(B) 및 하나의 오셀타미비르 캡슐(C)을 포함하지만, 각각의 복용량에 대한 각각의 종류의 투약 형태의 수가 필요에 따라 또한 변할 수 있다. 도 1A 에서 나타낸 블리스터 팩은 7일 기간에 걸쳐 각 활성제제의 편리한 BID 투약을 위해 배열된다. 도 1B에서 나타낸 블리스터 팩은 오셀타미비르가 QD로 복용되는 것을 제외하고 도 1A에서 나타낸 것과 동일하다.
각각의 캡슐이 필요에 따라 다소 아만타딘을 포함하거나 또는 다른 염 형태의 아만타딘을 포함할 수 있지만, 이 실시예의 아만타딘 캡슐(A)는 각기 서방성 형태로 125mg 아만타딘 히드로클로라이드(예컨대, USSN 11/285,905에 따라 제조됨)를 포함하며 각각의 제1 및 제4 하위-줄(18)의 블리스터(20)에 배열된다.
각각의 캡슐이 필요에 따라 리바비린을 다소 포함할 수 있지만, 본 실시예의 리바비린 캡슐(B)은 각기 속방성 형태의 200mg의 리바비린, 예컨대, 리바비린 USP 캡슐(쉐링)을 포함하며 각각의 제2 및 제4 하위-줄(18)의 블리스터(20)에 배열된다.
각각의 캡슐이 필요에 따라 다소 오셀타미비르를 포함할 수 있지만, 본 실시예의 오셀타미비르 캡슐(C)은 각각 75mg의 오셀타미비르, 예컨대 타미플루(Roche Pharmaceuticals)를 포함하며 각각의 제3 및 제6 하위-줄(18)의 블리스터(20)에 배열된다.
블리스터 팩은 하루 2회의 2개의 아만타딘 캡슐, 2개의 리바비린 캡슐 및 한개의 오셀타미비르 캡슐의 전형적인 성인 투약량을 나타내는 지시서를 또한 포함한다. 실시예의 블리스터 팩은 125mg 아만타딘 히드로클로라이드를 포함하는 28캡슐, 200mg 리바비린을 포함하는 28 캡슐 및 75mg 오셀타미비르 포스페이트를 포함하는 14 캡슐을 포함하는, 1주일 투약에 충분한 투약 형태를 포함한다. 따라서, 일일 투약량에 대한 각 활성 제제의 상대적인 백분율은 35 wt.% 아만타딘 히드로클로라이드, 55 wt.% 리바비린 및 10 wt.% 오셀타미비르 포스페이트이다.
실시예 6: 아만타딘 히드로클로라이드, 리바비린 및 오셀타미비르 포스페이트의 키트
실시예 5의 블리스터 팩과 유사한 블리스터 팩이 줄당 7의 블리스터(20)의 3의 하위-줄(18)의 2 줄(12)이 제공되도록 배열된다. 속방성 형태의 100mg 아만타딘 히드로클로라이드(A)의 2개의 정제 또는 캡슐, 예컨대, 심메트렐(Symmetrel)TM(Endo Pharmaceuticals or Novartis)이 제1 및 제4 하위-줄(18)의 각각의 블리스터(20) 에서 패키지된다. 속방성 형태의 2개의 200mg 리바비린의 캡슐, 예컨대, 리바비린 USP 캡슐(쉐링)이 제2 및 제5 하위-줄의 각각의 블리스터(20)에서 패키지된다. 1개의 75mg 오셀타미비르 캡슐, 예컨대, 타미플루TM(Roche Pharmaceuticals)는 제3 및 제6 하위-줄의 각각의 블리스터(20) 에서 패키지된다. 블리스터 팩은 하루 2회의 2개의 아만타딘 정제 또는 캡슐, 2개의 리바비린 캡슐 및 한개의 오셀타미비르 캡슐의 전형적인 성인 투약량을 나타내는 지시서를 또한 포함한다. 블리스터 팩은 1주일 투약에 충분한 투약 형태를 포함한다.
실시예 7: 서방성 아만타딘 히드로클로라이드 및 리바비린의 키트
도 2에 대하여, 본 발명에 따른 상이한 블리스터 팩(30)은 2 줄(32)을 포함하며, 줄 당 7 블리스터(40)의 각각의 2 하위-줄(38)은 줄당 7 복용량(34)의 2 줄을 제공한다. 각각의 복용량(34)는 각기 상이한 타입의 투약형태로 포함된 2개의 상이한 활성 제제, 아만타딘(A) 및 리바비린(B)을 포함한다. 각각의 복용량 (34)에 대한 각각의 투약 형태 타입은 개별 블리스터(40)로 배열된다. 각각의 복용량 (34)에 대한 아만타딘(A) 및 리바비린(B) 투약 형태는 투약 요법을 고수하는 것이 용이하도록 함께 분류된다.
이 실시예에서, 각각의 복용량(34)은 2개의 아만타딘 캡슐(A) 및 2개의 리바비린 캡슐(B)를 포함한다. 서방성 형태의 125mg 아만타딘 히드로클로라이드의 2개의 캡슐(A) (USSN 11/285,905에 따라 제조)는 제1 및 제3 하위-줄(38)의 각각의 블리스터(40)로 패키지된다. 속방성 형태의 2개의 200mg 리바비린(B) 캡슐, 예컨대, 리바비린 USP 캡슐(쉐링)은 제2 및 제4 하위-줄(38)의 각각의 블리스터(40)로 패키지된다.
블리스터 팩(30)은 하루 2회 (BID) 2개의 아만타딘 서방성 캡슐(A) 및 2개의 리바비린 캡슐(B)의 전형적인 성인 투약량(34)을 나타내는 지시서를 또한 포함한다. 블리스터 팩은 1주일 투약을 위해 충분한 투약 형태를 포함한다. 키트는 오셀타미비르 또는 자나미비르와 같은 개별적으로 패키지된 뉴라미니다아제 억제제와 결합하여 사용될 수 있다. 그러므로, 임의로 상기 지시서는 아만타딘 및 리바비린 투약 형태와 함께 하루에 1회 또는 2회 1개의 75mg 오셀타미비르 캡슐 예컨대, 타미플루TM(Roche Pharmaceuticals) (나타내지 않음)와 함께 투여되도록 지시서를 더 포함할 수 있다. 임의로, 오셀타미비르 또는 자나미비르는 추가로 처방된 의약으로써 키트로부터 개별적으로 대상에게 제공된다.
실시예 8: 서방성 아만타딘 히드로클로라이드, 리바비린 및 오셀타미비르의 키트
도 3A를 참고로 하여, 아만타딘 클로라이드, 리바비린 및 오셀타미비르의 배합물을 투여하기 위한 또 다른 키트는 2 줄(52)의 블리스터를 한정하는 블리스터 팩 (50)을 포함하며, 각각의 줄(52)은 줄 당 각기 7 복용량(54)을 한정하는 7 블리스터(60)의 2 하위-줄(58)을 포함한다. 줄(52)은 각각의 복용량(54)를 위해 필요시 되는 투약 형태 (D, E)의 두 상이한 타입과 함께 군으로 제공된다. 각각의 복용량(54)은 한 타입(D)의 복수의 캡슐 및 또 다른 타입(E)의 하나의 캡슐을 포함한다.
본 실시예에서, 복용량당 한 타입(D)의 3개의 캡슐이 있지만, 필요에 따라 더 적거나 또는 더 많은 이러한 캡슐이 사용될 수 있다. 한 타입(D)의 상기 캡슐은 리바비린 및 아만타딘 히드로클로라이드를 포함하며, 여기에서 아만타딘 히드로클로라이드는 서방성 제제로 제공되며, 및 리바비린은 속방성 제제인, 상기 두 제제는 함께 캡슐화된다.
다른 타입(E)의 캡슐은 오셀타미비르를 포함하며 아만타딘-리바비린 캡슐(D)로 분류되어 처방 지시서를 지지하는 것이 용이하도록 한다. 복용량 (54) 당 다른 타입(E)의 하나 이상의 캡슐이 필요하다면 사용될 수 있다. 본 실시예의 블리스터 팩(50)은 그러므로 7일에 걸쳐 활성 성분의 BID 투약을 위해 배열된다. 도 3B에서 나타낸 블리스터 팩은 오셀타미비르가 QD로 복용되는 것을 제외하고 도 3A에서 나타낸 것과 동일하다.
실시예 9: 서방성 아만타딘 히드로클로라이드, 리바비린 및 오셀타미비르의 키트
본 발명에 따른 상이한 블리스터 팩(70)은 도4에 나타낸다. 상기 블리스터 팩(70)은 상기 실시예 5-8에서와 유사한 방식으로 2 줄(72)의 블리스터(80)로 한정된다. 그러나, 이 실시예에서, 하위-줄은 없으며, 각각의 줄은 단일 라인의 5 블리스터(80)를 포함하며, 각각의 블리스터는 단일 복용량(74)을 형성하기에 충분한 투약 형태(F)가 되도록, 각각의 블리스터는 모두 동일한 타입의 복수의 투약 형태(F)를 수반한다. 이와 같이 하여 각각의 줄(72)은 7 복용량(74)을 제공한다.
본 실시예에서 각각의 투약 형태(F)는 서방성 형태의 아만타딘 히드로클로라이드, 리바비린 및 임의로 오셀타미비르를 포함한다.
블리스터 팩(70)은 그러므로 7일에 걸쳐 각각의 활성 제제의 BID 투약을 위해 배열된다. 이러한 키트는 단독으로, 특히 아만타딘, 리바비린 및 오셀타미비르를 포함하는 투약 형태로 사용되거나 또는 개별적으로 패키지된 뉴라미니다아제 억제제, 예컨대, 오셀타미비르와 함께 사용될 수 있다.
실시예 10: ER 아만타딘, ER 오셀타미비르, 및 IR 리바비린 배합물을 사용한 플루 환자의 다중 복용량에 대한 안전성 연구.
본 발명자들은 IR 리바비린과 함께 투여되는 아만타딘 및 오셀타미비르의 서방성 배합물 제제의 안전성 및 약물 동력학을 측정하기 위해 표 4에 기술된 임상 연구를 고안하였다.
목적 약제의 반복된 복용에 대한 안정성 및 약물 동력학을 측정하기 위함
투약량 선택된 복용량은 전술한 단일 상승 용량(SAD) 연구를 기준으로 한 것이다: 예컨대, 100mg 아만타딘 SR +75mg 오셀타미비르 +400mg 리바비린, 100mg 아만타딘 SR + 75mg 오셀타미비르 + 600mg 리바비린, 200mg 아만타딘 SR + 75mg 오셀타미비르 + 400mg 리바비린, 200mg 아만타딘 SR + 75mg 오셀타미비르 + 600mg 리바비린, 200mg 아만타딘 SR + 150mg 오셀타미비르 + 600mg 리바비린, 또는 200mg 아만타딘 SR + 150mg 오셀타미비르 + 800mg 리바비린, QD 7일간
동시 대조 아만타딘 IR 또는 아만타딘 IR + 오셀타미비르 IR(제조자의 라벨에 대하여 양자가 복용됨)
경로: 경구
대상 개체군: 인플루엔자로 진단된 남성 또는 여성
구조: 4 암(arm)
연구 사이트: TBD
맹검: 맹검 환자
대상 할당 방법 각각의 군에서 같은 수의 남성 및 여성과 군 내에서 동일 연령 분포로 무작위
총 시료 크기: 24 대상 6/투약 암
일차 효능 종말점 없음
유해 사례: 아만타딘 또는 오셀타미비르의 높은 복용량에 대하여 보고된 행동, 심장혈관, 및 위장 효과에 대하여 하루에 적어도 2회 모니터링함 (현기증, 두통, 착란상태, 변비, 고혈압, 기침, 구역질, 설사, 구토를 포함)
혈액 수집 캐뉼러에 의해, 연구 기간의 첫번째 날 내내 그후 남은 연구 기간에 대하여 하루에 2-4회
분석 아만타딘, 오셀타미비르, 리바비린 및 잠재적으로 기타 생리적 파라미터, 유해 사례 측정에 대한 시험
실시예 11: 중증 조류 인플루엔자의 치료를 위한 정맥내 삼중 배합물 항바이러스성 약제 치료의 안전성 및 효능에 대한 임상 2상 시험
본 발명자들은 이 연구를: 1) 중증 조류 환자의 인플루엔자의 치료에서 i.v. 삼중 배합물 항바이러스성 약제 치료 (TCAD)의 안전성 및 내약성 평가; 2) 상부 및 하부 기도, 위장관 (배설물), 및 혈액 (바이러스 혈증), 코 및 인후 내의 바이러스 리보핵산(RNA)의 네거티브 역전사효소-폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 검출에 의해 평가된 것으로써 치료의 경로상 TCAD의 항바이러스 효능의 정도 및 속도 평가; 및 3) 피로시퀀싱 (또는 동등한 것)에 의한 치료의 경로상 TCAD에 대한 항바이러스성 약제 내성의 속도 및 정도를 평가하기 위해 고안했다.
연구 크기: 12 명의 환자
선정 기준: 1) 연령 ≥1 년; 2) 열 ≥38.0℃; 3) 적어도 하나의 호흡 증상: 기침, 호흡 곤란 (숨가쁨), 및/또는 인후염; 4) 마지막 7일에 시작된 질병 (열의 발병, 호흡기 증상, 또는 체질적 증상); 및 5) 질병 발병 전 14일 내에 하기 기준의 하나에 부합하여 한정된 것으로써 조류 인플루엔자에 대한 역학적 위험의 증거를 갖는다: (a) 대상 마을 또는 이웃 (2 km 반경 내) 에 사망 또는 병에 걸린 새가 있다; (b) 대상은 직계 새 또는 가금 접촉자를 갖는다 (건강하거나 또는 병에 걸린 새 또는 가금); (c) 대상이 조류 인플루엔자로 의심되거나 또는 알려진 사람과 대면하였다; 또는 (d) 대상은 H5N1 바이러스에 가능한 실험실 노출을 갖는다.
배제 기준: 1) 아만타딘 히드로클로라이드, 자나미비르, 및/또는 리바비린에 대한, 및 또는 이들 약제 생성물의 모든 성분에 대한 알러지 또는 중증 불내성의 병력 (조사원에 의해 판단됨); 및 2) 즉시 이용가능한 정보로 조사원에 의해 결정하는 환자의 임상 증상(즉, 인플루엔자 제외)에 대한 교대 설명.
선별 기준: 1) 하기 시료는 H5 에 대하여 질적 RT- PCR에 의해 시험될 것이나, TCAD 치료를 시작하기 위한 결정은 이들 시험으로부터의 결과의 수령에 의존하지 않는다: 비강 면봉x2; 구인두 (인후) 면봉x2; 비인두 흡입물(nasopharygeal aspirate) (NPA; NPA는 몇몇 대상자에 대하여 강요적 시험(obtrusive test)이며, NPA는 생략될 수 있거나 또는 코세척은 조사원의 결정으로 NPA를 치환할 수 있다); 기관지 폐포 세척 (BAL) 또는 기관내 삽관 흡입물; 혈액 시료 (바이러스 혈증, CBC, 및 혈청 화학에 대한); 및 여성에 대한 요 임신 ≥ 12 살.
TCAD 투약 요법: 치료의 지속 기간은 최소 5일 일 것이지만, 각각의 개별 환자에 대한 이익/위험 평가를 기준으로 의사에 의하여 결정함으로써 연장될 수 있다. 5일 치료를 위한 키트는 하기를 포함한다: 1) 완충액과 함께 또는 완충액 없이 물 중에 100mg/ml 아만타딘 ~4 ml을 포함하는 10개의 바이알, 2) 완충액과 함께 또는 완충액 없이 물 중에 75mg/ml 리바비린 15ml을 포함하는 10개의 바이알, 및 3) 완충액과 함께 또는 완충액 없이 물 중에 10mg/ml 자나미비르 ~7 ml를 포함하는 10개의 바이알, 또는 자나미비르 대신에, 냉동건조된 오셀타미비르의 10개의 바이알.
치료를 위해, 아만타딘 바이알으로부터 3.3ml를 주사기에 넣고 0.66mg/ml 농도의 아만타딘을 생성하는 0.9% 또는 5% 덱스트로스/0.45% 염수의 500 ml 주입 백으로 주입하며; 주입 체적 속도는 40 ml/분으로 설정하고, 이것은 26mg/시간(630mg/일)의 주입 복용량 속도를 초래한다. 리바비린 바이알으로부터 13.5ml를 주사기에 놓고 2.03mg/ml 농도의 리바비린을 생성하는 염수의 500 ml 주입 백으로 주입하며; 주입 체적 속도는 40 ml/분으로 설정하고, 이것은 84.6mg/시간(2030mg/일)의 주입 복용량 속도을 초래한다. 6.5 ml 자나미비르를 주사기에 넣고 0.13mg/ml 농도의 자나미비르를 생성하는 염수의 500 ml 주입 백으로 주입하며; 주입 체적 속도는 40ml/분으로 설정하고, 이것은 5.3mg/시간(127mg/일)의 주입 복용량을 속도를 초래한다. 자나미비르 대신에, 5ml의 물을 주사기에 넣고 및 46mg/ml 농도의 오셀타미비르 포스페이트를 생성하는 살균 분말을 용해시켜 냉동건조된 오셀타미비르의 바이알으로 주입하며; 주입 체적 속도는 40ml/분으로 설정하고, 이것은 18.4mg/시간(442mg/일)의 주입 복용량 속도를 초래한다. 이러한 주입 속도에서 각각의 항바이러스제의 새로운 백은 12시간 마다 준비될 필요가 있다.
안전성: 유해 사례가 모니터될 것이다. NIH의 Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE 등급 표)에 대한 AIDS 표는 유해 사례의 심각성을 평가하기 위해 사용될 것이다.
임상 평가: 임상 평가는 하기를 포함한다: 병원내 사망률; 치료 경로 상에서 임상 실패의 정도 및 속도[임상 실패는 사망, 심한 빈호흡 (연령 ≥12 살에 대하여 호흡 속도≥30, 연령 6 내지 12 살에 대하여 속도 ≥40, 연령 3 내지 6 살에 대하여 속도≥45, 연령 1 내지 3 살에 대하여 속도 ≥50); 심한 호흡 곤란 (완전한 문장으로 말할 수 없거나, 또는 보조적인 호흡 근육을 사용함); 경피 방법에 의해 방 공기에 대하여 <92% 동맥 산소 포화도; 기계적 인공호흡 또는 중환자실(ICU) 입장]; 대상에 대한 28-일 사망률; 대상에 대한 180-일 사망률; 대상에 대하여 임의의 시간에서 기계적 인공호흡의 사용; 조류 인플루엔자 대상에 대한 ICU 입장의 수; 대상에 대한 임의의 시간에서 급성 호흡 부전 증후군(ARDS)의 발생; 대상에 대한 입원 기간; 열의 부재 시간, 증상이 없거나 또는 최소 증상, 고통 경감 의약에 대한 불필요 및 일반 활동 재개에 의하여 한정된 증상의 지속.
바이러스학적인 종료점: 바이러스학적 평가는 하기를 포함한다: 코 및 인후 면봉, 혈액, NAL 및 BAL 시료에서 바이러스 RNA에 대한 네거티브 RT-PCR에 의해 평가된 것으로써 치료의 경로 상 바이러스 부하 및 발산의 속도 및 정도; 피로시퀀싱에 의해 측정된 바로써 아만타딘 또는 자나미비르 항바이러스성 약제 내성의 출현의 속도 및 정도; 및 내성 변종의 유전학적 특징부여.

Claims (20)

  1. 인간 환자에서 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위한 조성물로서, 상기 조성물이 10-60중량% 아만타딘 및 30-80 중량% 리바비린을 포함하고, 여기서 상기 중량%는 상기 조성물 내 활성 제제의 총 중량을 기준으로 하는 것인, 인플루엔자 치료 또는 예방용 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 0.5-30중량% 오셀타미비르를 더 포함하는 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 경구 투여를 위한 단위 투약 형태인 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 25-125mg 아만타딘 및 50-200mg 리바비린을 포함하는 조성물.
  5. 청구항 3에 있어서, 서방성(extended release, ER) 형태로 125mg 이상의 아만타딘 및 200mg 미만의 리바비린을 포함하는 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 아만타딘이 서방성 형태인 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 바이알 내의 냉동건조된 분말 형태인 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 바이알 내의 멸균액 형태인 조성물
  9. 환자의 인플루엔자 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법이
    a) 리만타딘 및 아만타딘으로 구성된 군으로부터 선택된 M2 억제제;
    b) 리바비린 및 비라미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 RNA 폴리머라제 억제제; 및
    c) 오셀타미비르, 오셀타미비르 카르복실레이트, 자나미비르, 및 페라미비르로 구성된 군으로부터 선택된 뉴라미니다아제 억제제(NAi)
    를 포함하는 제1, 제2, 및 제3 항바이러스제의 배합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 인플루엔자 치료 또는 예방 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 제1 및 제2 항바이러스제가, 단일 요법으로 사용될 때의 상기 제3 항바이러스제에 대한 인플루엔자 바이러스의 감수성보다 상기 배합물의 제3 항바이러스제에 대한 인플루엔자 바이러스의 감수성을 2배 이상 증진시키는 양으로 투여되는 것인, 환자의 인플루엔자 치료 또는 예방 방법.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 항바이러스제가 경구, 비경구, 흡입, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 환자에게 투여되는 것인, 환자의 인플루엔자 치료 또는 예방 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 환자에게 연속 48 시간 이상 동안 0.3 내지 1.5μg/ml 사이의 플라스마 농도를 유지하도록 하는 양으로 아만타딘을 투여하는 것인, 환자의 인플루엔자 치료 또는 예방 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 환자에게 200 내지 500mg/일의 양으로 비경구 또는 경구로 아만타딘을 투여하는 것인, 환자의 인플루엔자 치료 또는 예방 방법.
  14. 청구항 9에 있어서, 환자에게 서방성(extended release) 형태로 아만타딘을 경구 투여하는 것인, 환자의 인플루엔자 치료 또는 예방 방법.
  15. 청구항 9에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스가 아만타딘 또는 오셀타미비르 단일요법에 대하여 내성인 것인, 환자의 인플루엔자 치료 또는 예방 방법.
  16. 아만타딘 및 리바비린을 포함하는, 환자의 인플루엔자 치료 또는 예방용 키트.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 키트는 복수의 투약 형태를 포함하며, 상기 복수의 투약 형태는 하나 이상의 복용량으로 구성되며, 각각의 복용량은 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 리바비린 및 아만타딘의 배합물을 포함하는, 경구 치료 또는 예방을 위한 키트.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 아만타딘 및 리바비린이 개별 투약 형태로 조제되는 키트.
  19. 청구항 16에 있어서, 상기 아만타딘 및 리바비린이 단일 투약 형태로써 함께 조제되는 키트.
  20. 청구항 16에 있어서, 오셀타미비르를 더 포함하는 키트.
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