KR20100072000A - 미용 및/또는 피부과학적 용도의 4-아미디노 벤질아민 - Google Patents

미용 및/또는 피부과학적 용도의 4-아미디노 벤질아민 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미용 성분으로서 4-아미디노 벤질아민 유도체의 용도, 미용 조성물, 뿐만 아니라 피부 및 두피의 비-치료학적 미용 처리에 관한 것이다. 상기 유도체 및 조성물은 유로키나제 저해자로서 사용되어 상피 배리어의 손상을 예방 및 회복시킬 수 있다. 배리어 비정상 및 파괴는 각각 종종 건조 피부 상태, 소양증, 비듬 및 민감성 피부의 인지의 개시점이다. 이러한 4-아미디노 벤질아민 유도체는 크림, 로션, 젤, 샴푸 등의 형태로의 국소 피부 및 두피 케어용으로 사용할 수 있다.

Description

미용 및/또는 피부과학적 용도의 4-아미디노 벤질아민{4-AMIDINO BENZYLAMINES FOR COSMETIC AND/OR DERMATOLOGICAL USE}
본 발명은 미용 및/또는 피부과학적 용도의 4-아미디노 벤질아민에 관한 것이다.
유로키나제(uPA)는 유로키나제-타입의 플라스미노겐 활성자라고도 불리우는, 멀티도메인의 세린 프로테아제(EC 3.4.21.31)이다. uPA는 3개의 도메인: 성장 인자-유사 도메인(aa 4-43), 크링글 도메인(aa 47-135) 및 촉매성 "B" 체인(aa 144-411)으로 구성되는, 411개의 아미노산 잔기로 이루어진 단백질이다. 크링글 도메인은 헤파린에 결합하는 것으로 보인다. 성장 인자-유사 도메인은 상피 성장 인자(EGF)와 구조적으로 일부 유사성을 가지고 있으며, 그래서 EGF-유사 도메인이라고 한다. uPA는 자이모겐(pro-uPA 또는 단쇄 uPA)으로서 합성되며, Lys158과 Ile159 사이가 플라스민에 의해 단백질 절단됨으로써 활성화된다. 이렇게 만들어지는 2개의 체인은 이황화 결합에 의해 결합되어 유지된다1.
uPA는 평활근 세포, 섬유모세포, 내피세포, 대식세포 및 종양 세포 등의 매우 다양한 세포 타입들에서 생산된다. 이는 세포 침입과 조직 리모델링에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 간주되고 있다2.
세포외 기질에서, uPA는 특이적인 세포 표면 수용체 uPA 수용체(uPAR)와의 상호작용에 의해 세포막에 고정된다. 이러한 결합 상호작용은 EGF-유사 도메인에 의해 매개되는 것으로 보인다. pro-uPA와 플라스미노겐이 수용체에 결합되었을 때, pro-uPA에서 활성형 uPA로의 절단이 촉진된다. 따라서, 세린 프로테아제 플라스민은 pro-uPA를 활성화시키게 되고, 그로 인해 플라스미노겐의 절단에 의해 더 많은 플라스민이 활성화되게 된다. 이러한 포지티브 피드백 사이클은, 매우 많은 과잉의 프로테아제 저해제가 플라스마에서 발견되기 때문에, 세포 표면 상에서의 수용체를 근간으로한 단백질 분해로만 국한되는 것으로 보인다1.
가장 중요한 uPA 내인성 저해제는 서핀 플로스미노겐 활성자 저해자-1(PAI-1) 및 플라스미노겐 활성자 저해자-2(PAI-2)인데, 이들은 각각 프로테아제의 활성을 비가역적으로 저해한다.
uPA의 기본 기질은 세포 표면에 결합된 uPA에 의해 플라스민으로 변환되는 플라스미노겐이다. uPA는 플라스미노겐내 하나의 펩타이드 연결에 대해 높은 특이성을 보인다. 활성화된 플라스민은 세포외 기질의 성분(피브린, 피브로넥틴, 라미닌 및 프로테오글리칸)을 분해하고, 또한 기질 메탈로프로테아제(MMP)를 활성화시켜, 콜라겐의 분해를 촉진시킨다1 ,3,4. 이러한 활성은 세포 침입과 조직 리모델링을 포함하는 중요한 프로세스를 유도하며, 상처 회복, 골 리모델링, 신생혈관, 종양 침입 및 전이 확대를 포함한다2.
많은 세포 타입들이 세포외 기질(ECM) 및 기저막(BM) 등의 세포외 지지 구조의 플라스민-매개 단백질분해성 분해 또는 변형의 주요 개시자로서 uPA를 이용한다. 세포는 ECM 및 BM에 의해 부여되는 물리적 프래임워크 안에서 조직과 기관에 존재하고, 이동하며, 서로 상호작용한다. ECM 내부에서 또는 BM을 통과하는 세포의 이동에는, 이전까지는 세포가 이용할 수 없었던 인근 영역으로의 세포의 침투를 가능하게 해주는, 이들 구조의 국소 단백질분해성 분해 또는 변형이 요구된다5.
따라서, uPA 저해자는 혈관신생, 관절염, 염증, 침입, 전이, 골다공증에 대해 활성을 나타내며, 종양의 증식을 저해하는 활성을 가지고 있다3.
강력하고 선택적인 uPA 저해자의 사용은 uPA에 의해 매개되는 매우 다양한 범위의 침투성 생물학적 과정에 의해 주목을 받고 있다2.
강력하고 선택적인 uPA 저해자의 개발은 인자 VII, 인자 X 및 조직형 플라스미노겐 활성자(tPA) 등의 트립신-유사 특이성을 가진 다수의 세린 프로테아제의 존재로 인해 어려움을 겪고 있다. 구조를 기초로한 광범위한 약물 개발을 통해 강력하고 선택적인 uPA 저해자가 제시되고 있다. 이러한 것으로는, 일반적으로 방향족 또는 헤테로사이클릭 스캐폴드 상에 구축된 아미딘 또는 구아니딘 관능기를 가진 아르기니노 모방체들이 있다6.
화장품 산업에서는, 과거 수십년간, 다양한 신체 부위, 다양한 계절 및 다양한 SC 공간적 수위에 따른 각질층의 구조, 조성 및 기능 차이에 대한 관심이 증가하고 있다. 예컨대, 각질층 지질 또는 NMF(천연 보습 인자)의 수준은 신체 다양한 부위마다 차이가 있는 것으로 알려져 있으며, 일년중 겨울인 달에는 수준이 낮아지고, 각질층의 외층으로 갈수록 그 수준이 감소되는 것으로 알려져 있다.
또한, 프로테아제 활성과 양의 수준 차이도 보고되었다. 상피는 피부에서 여러가지 활성: 상피 증식, 분화, 지질 배리어 항상성 및 조직 리모델링에 관여하는 수개의 세린 프로테아제를 발현하는 것으로 나타났다. 가장 중요한 점은, 세린 프로테아제와 그외 효소의 조합에 의한 각질층 코르네오데스모좀의 단백질분해가 박리 전 결정적인 현상이라는 것이다7. 세린 프로테아제의 과도한 활성은 지질 가공 효소의 분해로 인해 배리어 교란을 유도할 수 있으며, 높은 pH에서의 장기간 무통제성 코르네오데스몰라이시스와 더불어 각질층의 완전성 및 응집성을 악화시킬 수 있다8.
각질층내 세린 프로테아제는 내재되어(underlying) 있으며 때로는 관찰되지 않는 피부 염증을 나타내는 주요 마커일 수 있다. 이러한 측면에서, 프로테아제 저해자는 배리어 회복을 돕기 때문에, 플라스미노겐/플라스민 시스템의 활성 증가가 배리어 회복을 악화시키는 것으로 생각된다9. uPA는 배리어 손상된 다음에 활성화되는 것으로 보고되고 있다10. uPA 활성 증가는 경피의 수분 감소 수준 증가와 연관있는 건성 피부 개체를 대상으로 한 볼 테이프 스트립핑을 통해 관찰되었다11. 프로테아제 저해자, 특히 트립신-타입 저해자는 건성 피부를 완화시키는 것으로 보고되었다9 ,10,11.
키타무라 등19은 또한 정상 개체에서 기저층에만 위치되어 있는 플라스미노겐이 건성 피부에서는 모든 상피 세포층들에서 발현된다는 것을 확인하였다. 그러나, 카와이 등11은 uPA가 각질층에 존재하며, 이 효소는 각질층에서 플라스미노겐 시스템의 활성화를 촉발시키는 촉발제인 것으로 보고하였다. 이러한 사실은, 검은 피부의 개체를 대상으로하여, 실험적으로 건성으로 유도된 피부에서 부각되었다. 이들은 또한, uPA 활성 증가가, 가시적으로 건조한 피부를 가진 개체와 TEWL 수준이 높은 개체들로부터 수득한 볼 각질층 샘플에서 나타난다는 것을 확인하였다. 만약 개체가 정상으로 보이는 피부를 가지고 있고 TEWL이 약 16gm-2h-1 미만인 경우에는, 활성은 관찰되지 않았다. 이러한 결과는, 배리어 형성에 이상이나 또는 배리어 회복의 손상이 TEWL 증가 및 플라스민 활성 증가로 인해 발생되며, 배리어 회복 경로에 프로테아제 저해제가 사용될 수 있음을 의미한다. 이러한 점에도 불구하고, 개체가 임상적으로 정상적으로 보이는 피부를 가진다. 얼굴에서의 수준 증가는 환경 영향에 의해 유도되는 얼굴에서의 준-임상적인 미세염증 상태로 인한 것일 수 있다.
반복되는 배리어 파괴는 상피 이형성을 유도하여, 건성 피부가 되게 하는 것으로 생각된다10.
놀랍게도, WO 01/962864에 언급된 uPA-저해자가 건조 피부 증상, 소양증, 비듬 및 민감성 피부의 지각 등의 피부 및 두피 배리어 비정상을 국소 치료하는데 사용할 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
본 발명은 미용 성분으로서, 미용 및 피부 조성물의 제조에 있어, 그리고 피부의 미용 처리에 있어 비치료학적 방법에 있어서의, 4-아미디노 벤질아민 유도체의 용도에 관한 것이다. 상기 4-아미디노 벤질아민 유도체는 일반식 (I)로 표시된다:
Figure pct00001
상기 식 (I)에서,
R1은 H, C1-C8-알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C5-알킬 또는 하이드록시-C1-C5-알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R3는 하이드록시-C1-C5-알킬 또는 C1-C8-알킬이고;
R4는 H, -SO2-R, -CO-R 또는 -COO-R이고;
R5는 H, OH, -CO-R 또는 -COO-R이고;
R은 C1-C16-알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-C4-알킬이고;
X는 CH 또는 N이다.
일반식 (I)의 화합물에서,
상기 아미디노 관능기가 페닐 고리의 4번 위치에 있으며, 및/또는
R1은 H, C1-C8-알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬 또는 아미노-C1-C5-알킬이고;
R2는 H이고;
R3는 하이드록시-C1-C5-알킬이고;
R4는 -SO2-R이고;
R5는 H이고;
R은 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬이고;
X는 CH인, 화합물이 바람직하다.
보다 바람직한 아미디노 벤질아민 유도체는, 벤질설포닐-D-Ser-호모Phe-(4-아미디노-벤질아미드), 벤질설포닐-D-Ser-Lys-(4-아미디노-벤질아미드), 벤질설포닐-D-Ser-Gly-4-아미디노-벤질아미드 및 벤질설포닐-D-Ser-Ala-4-아미디노-벤질아미드이다. 이들 화합물 모두 강력하고 특이성이 높은 유로키나제-저해 활성을 나타내며, WO 01/962864에 기술되어 있다. 이들 화합물들은 순수한 거울상이성질체로서 편리하게 사용한다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 헤테로아릴-함유성 기에서 구조 요소로서, 1 또는 2개의 고리로 구성된 5-11원 방향족 시스템을 의미하며, 이때, 1-3원은 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 헤테로원자이다. 1-2개의 벤젠 고리는 헤테로사이클로 축합될 수 있다. 이의 예로는, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 1,2,4-트리아졸리닐, 테트라졸리닐, 퓨릴, 티에닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 젠조옥사졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 및 벤조티아졸릴이 있다. 연결은 헤테로 모이어티나 벤조 모이어티 중 어느 하나에서, 질소 또는 임의의 탄소에서 π-과잉 헤테로방향족으로 형성될 수 있다.
선택적으로 치환된 아릴- 및 헤테로아릴기의 치환기는, 예컨대 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 하이드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C2-C6-알키닐, C3-C6-알키닐옥시, C1-C6-알콕시카르보닐, CN, OCN, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설폭실, C1-C6-알킬설포닐 및 C3-C6-사이클로알킬이 있다.
이들 화합물들은 건조 피부 증상, 소양증, 비듬 및 민감성 피부의 지각 등의 피부 및 두피 배리어 비정상을 치료하기 위한, 크림, 로션, 젤, 샴푸 등의 형태의 미용학적 적용에 사용할 수 있다.
본 발명의 국소 유효한 벤질아민 유도체는 원하는 임의의 적용 형태로 이용하거나 제조할 수 있다. 따라서, 이들 제형은, 예컨대 수계 또는 무수 조제물, 유중수(w/o) 또는 수중유(o/w) 타입의 에멀젼 또는 마이크로-에멀젼, 다중 에멀젼(multiple emulsion), 예컨대 수중유중수(w/o/w) 타입의 다중 에멀젼, 젤, 샴푸, 고체 또는 에어로졸일 수 있다. 본 발명의 제형은 예컨대 분말, 습윤 패치, 로션, 크림 또는 연고, 샴푸 및 세정 제형으로, 또는 그외 임의의 화장료로 승인된 형태로서 이용할 수 있다. 벤질아민 유도체의 유효 농도는 미용 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001 - 10,000 ppm이고, 바람직하기로는 0.1 - 1,000 ppm이다.
또한, 제형 또는 조제물을 만들 수 있는, 본 발명의 미용에 유효한 벤질아민 유도체는 임의의 추가적이며 일반적으로 적용되며 국소 적용가능한 피부 케어 성분을 함께 사용할 수 있다. 추가적인 피부 케어 성분의 예로는 식물, 조류, 마이크로조류, 효모, 버섯, 동물 및 미생물, 합성 및 반합성 물질로부터 유래된다.
- 멜라토닌, 유레아, 크레아티닌, 디메틸에탄올아민 및 그것의 유도체,
- 아미노산 및 그것의 유도체(예, 세린, 글리신, 아스파라긴, 시스테인, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, N-아세틸시스테인, 시트룰린),
- 단백질, 그것의 가수분해물 및 유도체(예, 콜라겐, 젤라틴, 알부민, 카세인, 엘라스틴, 케라틴, 세리신, 피브로인, 필라그린),
- 성장 인자 및 그것의 유도체(예, 형질변환 성장 인자, 인슐린 유사 성장 인자, 상피 성장 인자, 산 및 염기성 섬유모세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 케라티노사이트 성장 인자, 간세포 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자, 혈관 내피 성장 인자),
- 효소, 단백질 및 그것의 유도체(파파인, 브로멜라인, 섭틸리신, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 락토퍼옥시다제, 포스포리파제, 트랜스글루타미나제),
- 효소 저해자, 프로테아제 저해자 및 그것의 유도체(예, 트라넥사믹산(tranexamic acid), 콩 트립신 저해자, 보우만 버크 저해자(Bowman Birk inhibitor), LEKTI, 어프로티닌, 엘파핀, SLPI, α1-안티트립신, α1-안티키모트립신, 콜레스테롤 설페이트, 루펩틴, 키모스타틴, 메탈로프로테아제의 조직 저해자, Elhibin®, Colhibin®, Pefabloc® 시리즈 화합물, 머스타드 추출물),
- 코엔자임 및 그것의 유도체(예, 유비퀴논, 니코틴아미드, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 코엔자임 A, 코엔자임 B12, 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 플라빈 모노뉴클레오티드),
- 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 및 헥사펩타이드 등의 펩타이드 및 그것의 유도체(예, 카르노신, H-βAla-Pro-Dab-NH벤질, Cu(ll)-H-Gly-His-Lys-OH, H-Gly-Leu-Phe-OH, 엘라이딜(Elaidyl)-Lys-Phe-Lys-OH, 팔미토일-Lys-Val-Lys-OH, H-Lys-Pro-Val-OH, 팔미토일-Lys-Val-Dab-OH, H-Arg-Ser-Arg-Lys-OH, 팔미토일-Lys-Val-Dab-Thr-OH, H-Gly-Pro-Arg-Pro-Ala-NH2, 팔미토일-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH, 아세틸-Glu- Glu-Met-Gln-Arg-ArgNH2),
- 단당류, 이당류, 삼당류 및 올리고당 등의 탄수화물 및 그것의 유도체(예, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 디하이드록시아세톤, 에리트룰로스, 사카로스, 트레할로스, 말토스),
- 다당류 및 그것의 유도체(예, 갈락토만난, 글루코만난, β-글루칸, 카라기난, 글리코겐, 키토산, 렌티난, 리케닌, 이눌린, 푸코스, 알기네이트, 자일로글루칸, 덱스트란, 아밀로스, 프럭탄, 크산탄, 풀룰란),
글리코스아미노글리칸, 이의 서브유닛 및 이의 유도체(예, 히알루로난, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 더마탄 설페이트, 글루쿠론산, N-아세틸글루코스아민),
- 퓨린, 피리미딘, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 및 그것의 유도체(예, 알란토인, 요산, 아데노신, 아데노신 모노포스페이트, 아데노신 5'-트리포스페이트, 키네틴),
- 카르복시산 및 그것의 유도체(예, 락트산, 시트르산, 글리콜산, 아젤라산, 살리실산, 리포산, 피롤리돈 카르복시산, 유로칸산, 카페인산),
- 지방산 및 그것의 유도체(예, 리놀레산, 올레산, 팔미트산, 접합된 리놀레산),
- 지질 및 그것의 유도체(예, 스쿠알란, 스쿠알렌, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 페트롤라툼, 라놀린),
- 스핑고신, 스핑고리피드, 글리코스핑고리피드, 설포리피드 및 그것의 유도체(예, 피토스핑고신, 세라마이드, 글리코세라마이드, 세레브로사이드, 강글리오브로사이드, 설파티드),
- 인지질 및 그것의 유도체(포스파티딜 콜린, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 에탄올아민),
- 스테롤, 피토스테롤, 사포닌 및 그것의 유도체(예, 콜레스테롤, 시토스테롤, 스티그마스테롤, 캄페스테롤, 루페올, 글리시리진),
- 플라보노이드 및 그것의 유도체(예, 루틴, 퀘르세틴, 게니스테인, 다이드제인, 피세틴, 미리세틴, 루테올린, 헤스페리틴, 실리빈, 실리마린, 아피게닌),
-페놀, 폴리페놀 및 그것의 유도체(예, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 레스베라트롤, 노르디하이드로구아이아레트산, 엘라그산, 레조르시놀),
- 테르펜 및 그것의 유도체(예, 글리시르레틴산, 파네솔, α-비스아볼롤, β-비스아볼롤),
-알칼로이드 및 그것의 유도체(예, 카페인, 테오필린, 테오브로민),
- 벤조퓨란 및 그것의 유도체(예, 우스닌산),
-미량 원소(예, Zn, Se, Mn) 및 그것의 염,
-폴리알코올 및 그것의 유도체(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 소르비톨, 에리트리톨, 헥산디올, 피탄트리올),
- 항미생물 물질, 항미생물 펩타이들 및 그것의 유도체(예, 아연 피리티온, 디펜신, 카텔리시딘, 덤시딘, 히스타틴),
- UV 흡광제 및 그것의 유도체(예, 벤조에이트, 안트라닐레이트, 살리실레이트, 신나메이트, 벤조페논(예, Parsol™ 340), 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸(예, Tinosorb™ M), 트리아진(예, Tinosorb™ S), 폴리실리콘(예, Parsol™ SLX), 티타늄 옥사이드, 아연 옥사이드, 멜라닌, 아보벤존),
-비타민, 프로비타민 및 그것의 유도체(예, 비타민 A, 비타민 B 시리즈 비타민, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E),
- 레티노이드 및 그것의 유도체(예, 레티놀, 레티날, 트레티노인, 이소트레티노인, 알리트레티노인, 에트레티네이트, 액시트레틴, 타자로텐, 벡사로텐),
- 카로테노이드 및 그것의 유도체(예, α-카로텐, β-카로텐, 라이코펜, 루테인, 제악산틴, 아스탁산틴),
- 킬레이트제 및 그것의 유도체(예, EDTA, 데스페록사민, 풀릴디옥심),
- 보습제(예, 글리세롤, 부틸렌 글리콜, 소르비톨, 유레아, N-아세틸글루코스아민, 히알루론산, 글리코스아미노글리칸, 아미노산, 단백질 가수분해물, 콜라겐, 단당류, 이당류, 올리고당 및 다당류, Pentavitin®, Phytaluronate®),
- 상피 배리어 기능 조절제(예, 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산, 스쿠알란, 피토스핑고신, 라놀린, 렉시틴, 페트롤라툼),
- 피부-활력 및 재생 물질(예, Revitalin®-BT, 효모 추출물, 심피툼(Symphytum) 추출물, 은행(ginkgo biloba) 추출물),
- 피부 타이트닝 및 주름 방지제(예, 센텔라 아시아티카(centella asiatica), Vialox®, Syn®-Ake, Pefa®-Tight, Matrixyl®, 바이오펩타이드 CL, Kollaren PP, 엘라이딜-Lys-Phe-Lys-OH, H-Arg-Ser-Arg-Lys-OH, 아르기렐린, 콜락실, 더미칸 LS 9745),
- 진정(soothing) 및 항염증제(예, 카모마일 추출물, 판테놀, 니아신아미드, 아연 옥사이드, 알로에베라, 칼렌듈라 추출물, 감초 추출물, 하마멜리스 추출물, 센시칼민, 알리스틴, H-Lys-Pro-Val-OH),
- 가려움 방지 물질(예, Stimu-Tex®, 달맞이유),
- 비듬 방지 물질(예, 알란토인, 셀레늄 설피드, 비포나졸, 아연 피리티온),
- 박리(desquamatory) 물질(예, 알파 하이드록시산, 베타 하이드록시산),
- 항산화제(예, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 유비퀴논, 리포산, 비타민 E, 녹차 추출물),
- 피지 조절 및 여드름 방지제(예, Regu®-Seb, 리놀레산, 파이지움 아프리카눔(pygeum africanum) 추출물, 사이무스 오피시날리스(thymus officinalis) 추출물, 레조르시놀, 살리실산),
- 튼살 조절제(예, 고투 콜라(gotu kola) 추출물, 다루토시드(Darutosid), 레기스트릴(Registril)),
- 피부 면역계 조절제(예, 아르니카 추출물, Immucell®),
- 피부 미백제(예, α-아르부틴, β-아르부틴, 코지산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 감초 추출물, Melfade®, 멜라노스타틴(Melanostatine), 아세틸-Asn-Ser-Leu-Asp- Phe-NH2),
- 피부 태닝제(에리트룰로스(erythrulose), 디하이드록시아세톤, 멜리탄 PP),
- 슬리밍제(anti-slimming)(예, 카페인, 테오필린, 과라나(guarana) 추출물, Regu®-Fade),
- 피부 미세순환 조절제(예, 아르기닌, 실리빈, 실리마린),
- 홍조 및 비-일과성 홍반 등의 일차 주사(rosacea) 특징을 조절하는 제제(예, 메트로니다졸, 아젤라산)
- 큐퍼로즈(couperose) 및 모세혈관확장장(telangiectasia) 조절제(예, 실리마린),
- 항진균제(예, 케토코나졸, 사이클로피록스, 티트리 오일), 및
이들의 혼합물.
허용가능한 담체는 일반적으로 미용 활성 조성물 또는 본 발명의 제형의 제조에 사용할 수 있다. 그러한 담체의 예로는, 알코올, 폴리올, 지방산, 지질, 오일, 왁스, 증점제, 계면활성제, 유화제, 벌킹제, 보존제, 아로마 및 향료 뿐만 아니라 착색제, 폼 안정화제 및/또는 실리콘이 있다.
본 발명에 사용될 담체는 특히 글리세린, 폴리글리세린 화합물, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 아가 검, 트라가칸트검, 아라비아검, 식물 또는 동물 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰오스, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 아세테이트 에스테르, C6 -22 지방 알코올, 예컨대 세틸 알코올, C6 -22 지방 알코올 에스테르, 특히 스테아르산, 팔미트산, 라우르산 및 대응되는 메틸, 에틸 및 프로필 에스테르, 라놀린, 액체 파라핀 또는 천연 또는 합성 왁스, 예컨대 바세린 또는 밀랍, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 코코넛 오일, 콩 오일, 피마자유 및 대응되는 경화 오일, 폴리알킬렌 옥사이드로 변형된 하이드록시-함유 화합물 뿐만 아니라 화장료 제형에 병합되는 것으로 공지되어 있는 추가적인 미가공 물질이 있다.
유중수(w/o), 수중유(o/w) 또는 수중유중수(w/o/w) 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 제조하기 위해, 본래 알려져 있으며 이러한 목적으로 적용되는 화합물들을 바람직하게 이용한다. 지질 상의 제조시에는, 미네랄 오일, 천연 오일 또는 왁스가 바람직하게 사용된다. 지방산과 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린의 에스테르, 또는 지방 알코올과 유기 C3 -20 산의 에스테르와 같은, 지방산과 알코올의 합성 제조한 에스테르도 사용할 수 있다. 예컨대, 프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소프로필 올레이트, 부틸 스테아레이트, 헥실 라우레이트, 2-헥실데실 스테아레이트 등의 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 또는 올레산의 에스테르, 또는 호호바 오일 등의 천연 오일, 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 바람직한 실리콘은 특히 디메틸 폴리실록산이며, 바람직하기로는 사이클형 또는 선형이다.
또한, 본 발명의 제형은 pH 조정을 위한 산 또는 염기, 예컨대 소듐 하이드록사이드, 포스포르산, 시트르산 또는 락트산, 트리에탄올 아민을, 바람직하기로는 완충 시스템으로서 포함할 수 있다.
도 1: 각질층에서의 TEWL과 플라스민 및 유로키나제 활성의 연관성. 플라스민의 연관 지수 R2 = 0.95이고, uPA는 R2 = 0.49이다.
하기 실시예들은 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1
에멀젼의 제조
A 상의 성분을 70 ℃로 가열하고, B 상 성분을 75 ℃로 가열한다. 교반하면서, B 상을 A 상에 붓는다. 혼합물을 50 ℃로 냉각시킨 후, 균질화하고 30 ℃로 냉각시킨다. C 상과 D 상의 성분들을 첨가한다. 에멀젼을 실온이 될 때까지 교반한다.
상 성분 % m/m
A Tego Care 450
세테아릴 알코올
글리세릴 스테아레이트
세티올 868
스쿠알란		 3.00
2.25
2.25
10.00
5.00
B 물
소듐 히알루로네이트		 66.99
5.00
C 글리세린
페노닙		 5.00
0.50
D 벤질설포닐-D-Ser-Gly-(4-아미디노-벤질아미드) 0.01
실시예 2
화장품 젤의 제조
A 상의 성분을 교반하면서 용해한다. B 상으로 pH를 6.0으로 조절한 다음 C 상을 첨가한다.
상 성분 % m/m
A 물
1,3-부탄디올
페노닙
Abil B 8843
카르복시메틸 셀룰로스
카르보폴 울트레츠 10		 92.09
5.00
0.50
1.50
0.15
0.75
B NaOH
C 벤질설포닐-D-Ser-Ala-(4-아미디노-벤질아미드) 0.01
실시예 3
각질층에서 TEWL 및 트립타제의 연관성
12명의 건강한 백인(피부 타입 II - III)을 본 실험에 참여시켰다. 지원자들 모두 동의서 양식에 사인하였다. 볼에서 순차적 테이프 트립핑(D-Squame®, CuDerm Corporation, Dallas, USA)을 실시(9회)하기 전에, TEWL을 Aquaflux AF103 (Biox Systems, London, UK)을 이용하여 측정하였다. 개체들에게는 각질층에서 샘플을 취하기 전 적어도 12시간 동안에는 어떠한 국소 약물이나 화장품을 바르지 않도록 요청하였다. 우선, 테이프 트립핑 과정을 수행하기 15분 전에, 피부를 증류수에 젖신 면패드로 환경 온도에서 조심스럽게 깨끗하게 한 다음 건조시켰다. 그런 후 개체를 표준 조건하의 환경룸에서 익숙해지게 하였다. 피부에 외과 마커로 표시하여 측정 프로브와 테이프가 동일 영역에 일관되게 적용될 수 있게 하였다.
직경 2.2 cm에 면적 3.8 cm2의 스탠다드 D-Squame® 디스크를 5초간 압력기(CuDerm Corporation, Dallas, USA)로 225 g/cm2의 압력을 가하여 피부에 두었다. 스트립을 배치하는 시간 간격은 20 ± 5초였다.
테이프 스트립핑의 단백질 함량은 적외선 덴시토미터 SquameScan™ 850A (Heiland electronic, Wetzlar, Germany)를 이용하여 850 nm에서 흡광도를 측정하여 정량하였다. SquameScan™ 850A는 스탠다드 D-Squame® 디스크용으로 특별히 고안된 것이다. 단백질 정량시, 하기 계산식을 사용하였다:
C단백질[μg/ cm 2 ] = 1.366 * 흡광도 [%] - 1.557
흡광도를 측정한 즉시, 각 테이프 스트립핑을 1.5 ml의 에펜도르프 튜브로 옮기고, 0.1 M Tris/HCI 및 0.5% Triton X-100, pH 8.0로 구성된 버퍼 750 ㎕에서 25 ℃에서 15분간 1000 rpm으로 추출하였다. 테이프 스트립핑의 추출물을 모았다. 용액 250 ㎕에, DMSO에 용해한 5 mM 형광성 유로키나제 기질인 Bz-β-Ala-Gly-Arg-AMC (Pentapharm, Switzerland) 및 플라스미 기질 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (Bachem, Switzerland)의 용액 1.25 ㎕를 첨가하였다(최종 기질 농도 = 25 μM). 이 용액을 37 ℃에서 1000 rpm으로 혼합하였다. 2시간 후 1% 아세트산 100 ㎕를 반응 혼합물 100 ㎕에 첨가하여, 반응을 중지시켰다. 분비되는 AMC는 C18 HPLC 농도 구배 용리(80% 물/20% 아세토니트릴/0.07% TFA -> 50% 물/50% 아세토니트릴/0.07% TFA)에 의해 정량하였다. 사용한 컬럼은 Symmetry C18, 3.5 μm, 4.6 mm x 75 mm (Waters, Milford, USA)이었다. 유속은 1 ml/min이고, 주입량은 5 ㎕이고, AMC의 반응 시간은 3.5분 이었다. 방사 파장은 442 nm이고, 여기 파장은 354 nm이다.
데이타는 표 3 및 도 1에 종합하였다. 인간 각질층의 최상단 층에서의 uPA와 플라스민의 활성 형성은, 이들 프로테아제를 국소 적용되는 저해제에 의해 저해할 수 있다는 것으로 볼 수 있다.
개체 TEWL [g m-2 h-1] uPA [nU ㎍-1 단백질] 플라스민 [nU ㎍-1 단백질]
01 41.7 2.89 5.59
02 31.2 1.81 3.59
03 26.2 1.80 2.54
04 33.0 2.04 4.47
05 16.1 1.43 1.52
06 23.8 0.94 2.85
07 21.0 2.02 1.84
08 20.8 1.23 1.88
09 22.3 1.47 2.41
10 25.6 2.46 3.13
참조문헌
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Claims (17)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 1종 이상의 화합물의 미용 성분으로서의 용도:

    Figure pct00002

    상기 식 (I)에서,
    R1은 H, C1-C8-알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C5-알킬 또는 하이드록시-C1-C5-알킬이고;
    R2는 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R3는 하이드록시-C1-C5-알킬 또는 C1-C8-알킬이고;
    R4는 H, -SO2 -R, -CO-R 또는 -COO-R이고;
    R5는 H, OH, -CO-R 또는 -COO-R이고;
    R은 C1-C16-알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-C4-알킬이고;
    X는 CH 또는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, 페닐 고리의 4번 위치가 아미디노 관능기로 치환된 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 H, C1-C8-알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬 또는 아미노-C1-C5-알킬이고;
    R2는 H이고;
    R3는 하이드록시-C1-C5-알킬이고;
    R4는 -SO2-R이고;
    R5는 H이고;
    R은 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬이고;
    X는 CH인 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들 중 1종 이상인 것을 특징으로 하는 용도:
    a) 벤질설포닐-D-Ser-Gly-(4-아미디노-벤질아미드),
    b) 벤질설포닐-D-Ser-Ala-(4-아미디노-벤질아미드),
    c) 벤질설포닐-D-Ser-homoPhe-(4-아미디노-벤질아미드),
    d) 벤질설포닐-D-Ser-Lys-(4-아미디노-벤질아미드)
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 진피에 적합한 염의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 순수 거울상 이성질체로서 존재하는 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 미용 조성물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 조성물이 일반식 (I)의 화합물을 0.001 - 10,000 ppm (m/m), 바람직하게는 0.1 - 1,0OO ppm (m/m)의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  9. a) 일반식 (I)의 1종 이상의 화합물; 및
    b) 아미노산, 단백질, 단백질 가수분해물, 성장 인자, 효소, 프로테아제, 효소 저해자, 프로테아제 저해자, 코엔자임, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 펜타펩타이드 및 헥사펩타이드 등의 펩타이드, 단당류, 이당류, 삼당류 및 올리고당 등의 탄수화물, 다당류, 글리코스아미노글리칸, 글리코스아미노글리칸 서브유닛, 퓨린, 피리미딘, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 카르복시산, 포화 및 불포화 지방산, 지질, 스핑고신, 스핑고리피드, 글리코스핑고리피드, 설포리피드, 포스포리피드, 스테롤, 피토스테롤, 사포닌, 플라보노이드, 페놀, 폴리페놀, 테르펜, 알카로이드, 벤조퓨란, 미량 원소 및 그것의 염, 폴리알코올, 항미생물 물질, 항미생물 펩타이드, UV 흡광제, 비타민, 프로비타민, 레티노이드, 카로테노이드, 킬레이트제, 보습제, 상피 배리어 기능 조절제, 피부-활력 및 재생 물질, 피부 타이트닝 및 주름 방지제, 진정(soothing) 및 항염증제, 가려움 방지 물질, 비듬 방지 물질, 알파 또는 베타 하이드록시 카르복시산 등의 박리(desquamatory) 물질, 항산화제, 라디칼 포착제, UV-퀀쳐, 피지 조절 및 여드름 방지제, 튼살 조절제, 피부 면역계 조절제, 피부 미백제, 피부 태닝제, 슬리밍제, 피부 미세순환 조절제, 홍조 및 비-일과성 홍반 등의 일차 주사(rosacea) 특징을 조절하는 제제, 큐퍼로즈(couperose) 및 모세혈관확장증(telangiectasia) 조절제, 항진균제 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 1종 이상의 추가적인 피부 케어 물질
    을 포함하는, 미용 조성물, 특히 국소 적용가능한 미용 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 추가적인 피부 케어 물질은 멜라토닌, 유레아, 크레아티닌, 디메틸에탄올아민, 세린, 글리신, 아스파라긴, 시스테인, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, N-아세틸시스테인, 시트룰린, 콜라겐, 젤라틴, 알부민, 카세인, 엘라스틴, 케라틴, 세리신, 피브로인, 필라그린, 형질변환 성장 인자, 인슐린 유사 성장 인자, 상피 성장 인자, 산 및 염기성 섬유모세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 케라티노사이트 성장 인자, 간세포 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자, 혈관 내피 성장 인자, 파파인, 브로멜라인, 섭틸리신, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 락토퍼옥시다제, 포스포리파제, 트랜스글루타미나제, 트라넥사믹산, 콩 트립신 저해자, 보우만 버크(Bowman Birk) 저해자, LEKTI1, 어프로티닌, 엘라핀, SLPI, α1-안티트립신, α1-안티키모트립신, 콜레스테롤 설페이트, 루펩틴, 키모스타틴, 메탈로프로테아제의 조직 저해자, Elhibin®, Colhibin®, Pefabloc® 시리즈 화합물, 머스타드 추출물, 유비퀴논, 니코틴아미드, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 코엔자임 A, 코엔자임 B12, 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 플라빈 모노뉴클레오티드, 카르노신, H-βAla-Pro-Dab-NH벤질, Cu(II)-H-Gly-HiS-Lys-OH, H-Gly-Leu-Phe-OH, 엘라이딜-Lys-Phe-Lys-OH, 팔미토일-Lys-Val-Lys-OH, H-Lys-Pro-Val-OH, 팔미토일-Lys-Val-Dab-OH, H-Arg-Ser-Arg-Lys- OH, 팔미토일-Lys-Val-Dab-Thr-OH, H-Gly-Pro-Arg-Pro-Ala-NH2, 팔미토일-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH, 아세틸-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-ArgNH2, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 디하이드록시아세톤, 에리트룰로스, 사카로스, 트레할로스, 말토스, 갈락토만난, 글루코만난, β-글루칸, 카라기난, 글리코겐, 키토산, 렌티난, 리케닌, 이눌린, 푸코스, 알기네이트, 자일로글루칸, 덱스트란, 아밀로스, 프럭탄, 크산탄, 풀룰란, 히알루로난, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 더마탄 설페이트, 글루쿠론산, N-아세틸글루코스아민, 알란토인, 요산, 아데노신, 아데노신 모노포스페이트, 아데노신 5'-트리포스페이트, 키네틴, 락트산, 시트르산, 글리콜산, 아젤라산, 살리실산, 리포산, 피롤리돈 카르복시산, 유로칸산, 카페인산, 리놀레산, 올레산, 팔미트산, 접합된 리놀레산, 스쿠알란, 스쿠알렌, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 페트롤라툼, 라놀린, 피토스핑고신, 세라마이드, 글리코세라마이드, 세레브로사이드, 강글리오브로사이드, 설파티드, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 에탄올아민, 콜레스테롤, 시토스테롤, 스티그마스테롤, 캄페스테롤, 루페올, 글리시리진, 루틴, 퀘르세틴, 게니스테인, 다이드제인, 피세틴, 미리세틴, 루테올린, 헤스페리틴, 실리빈, 실리마린, 아피게닌, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 레스베라트롤, 노르디하이드로구아이아레트산, 엘라그산, 레조르시놀, 글리시르레틴산, 파네솔, α-비스아볼롤, β-비스아볼롤, 카페인, 테오필린, 테오브로민, 우스닌산, Zn-염, Se-염, Mn-염, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 소르비톨, 에리트리톨, 헥산디올, 피탄트리올, 아연 피리티온, 디펜신, 카텔리시딘, 덤시딘, 히스타틴, 벤조에이트, 안트라닐레이트, 살리실레이트, 신나메이트, 벤조페논, Parsol™ 340, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, Tinosorb™ M, 트리아진, Tinosorb™ S, 폴리실리콘, Parsol™ SLX, 티타늄 옥사이드, 아연 옥사이드, 멜라닌, 비타민 A, 비타민 B 시리즈 비타민, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 레티놀, 레티날, 트레티노인, 이소트레티노인, 알리트레티노인, 에트레티네이트, 액시트레틴, 타자로텐, 벡사로텐, α-카로텐, β-카로텐, 라이코펜, 루테인, 제악산틴, 아스탁산틴, EDTA, 데스페록사민, 풀릴디옥심, Pentavitin®, Phytaluronate®, Revitalin®-BT, 효모 추출물, 심피툼(Symphytum) 추출물, 은행(ginkgo biloba) 추출물, 센텔라 아시아티카(centella asiatica), Pefa®-Tight, 카모마일 추출물, 알로에베라, 칼렌듈라 추출물, 감초 추출물, 하마멜리스 추출물, Stimu-Tex®, 달맞이유, 녹차 추출물, Regu®-Seb, 파이지움 아프리카눔(pygeum africanum) 추출물, 사이무스 오피시날리스(thymus officinalis) 추출물, 고투 콜라(gotu kola) 추출물, 아르니카 추출물, Immucell®, 감초 추출물, Melfade®, 과라나(guarana) 추출물, Regu®-Fade, 메트로니다졸, 케토코나졸, 사이클로피록스, 티트리 오일 및 그것의 유도체, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 하나 또는 수개의 피부학적 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물을 용액, 분산액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼 또는 담체에 캡슐화된 형태, 바람직하기로는 마크로캡술, 마이크로캡슐 또는 나노캡슐로서, 리포좀 또는 킬로미크론 내에, 또는 마크로입자, 마이크로입자 또는 나노입자 또는 마이크로스폰지에 봉인된 형태, 분말 유기 폴리머, 탈크, 벤토나이드 및 관련 미네랄 담체 상에 과립화 또는 흡착된 형태로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제9항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서, 용액, 에멀젼(오일/물 및 물/오일), 밀크, 로션, 분산액, 연고, 젤 형성 및 점성 계면활성제, 유화 폴리머, 포마드, 샴푸, 비누, 젤, 동결건조물, 분말, 스틱, 펜슬, 스프레이, 바디 오일, 페이스 마스크 또는 패치의 형태일 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 일반식 (I)의 화합물 하나 또는 수개를 포함하는 제9항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 조성물을 피부 및/또는 두피에 적용하는 것을 특징으로 하는, 피부에서 프로테아제, 특히 유로키나제를 저해하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 벤질설포닐-D-Ser-Gly-(4-아미디노-벤질아미드), 벤질설포닐-D-Ser-Ala-(4-아미디노-벤질아미드), 벤질설포닐-D-Ser-homoPhe-(4-아미디노-벤질아미드), 또는 벤질설포닐-D-Ser-Lys-(4-아미디노-벤질아미드)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 일반식 (I)의 화합물 하나 또는 수개를 포함하는 제9항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 조성물을 피부 및/또는 두피에 적용하는 것을 특징으로 하는, 건조 피부 증상, 소양증, 비듬 및/또는 민감성 피부의 지각 등의 피부 및/또는 두피 배리어 비정상을 개선시키는, 피부 보습, 경피의 수분 감소를 유지, 회복 및/또는 개선시키는 비-치료적 미용 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 조성물은 벤질설포닐-D-Ser-Gly-(4-아미디노-벤질아미드), 벤질설포닐-D-Ser-Ala-(4-아미디노-벤질아미드), 벤질설포닐-D-Ser-homoPhe-(4-아미디노-벤질아미드), 또는 벤질설포닐-D-Ser-Lys-(4-아미디노-벤질아미드) 또는 이들의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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WO2023233383A2 (en) Topical composition for homeostatic delivery of nitric oxide and uses thereof

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