CN104614462B - 一种高原肺水肿诊断标志物及其应用和诊断试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高原肺水肿诊断标志物，包括C8‑神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺，通过联合C8‑神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺可建立高原肺水肿的诊断指标，对高原肺水肿进行准确、快速的诊断。本发明还公开了高原肺水肿诊断标志物在制备高原肺水肿诊断试剂中的应用。另外，还公开了包括C8‑神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺三种标志物的标准品的高原肺水肿诊断试剂盒，通过Logistic回归分析建立了高原肺水肿的诊断模型，采用该诊断试剂盒能够准确判断高原肺水肿，诊断结果准确度高，为高原肺水肿的诊断提供了可量化的、客观灵敏的临床诊断指标。
Description
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种高原肺水肿诊断标志物及其应用和诊断试剂盒。
背景技术
高原肺水肿是指机体因高原低压性缺氧引起的肺动脉压突然升高、肺血容量增加、肺微循环障碍，导致液体渗漏至肺间质和肺泡而引起的一种高原特发病。当前高原肺水肿的临床诊断主要通过病人体征检查、胸部X线、CT、磁共振等影像学手段，这些手段都依赖临床医师的经验。目前仍然缺少可量化的、客观灵敏的临床诊断指标。也未见有应用诊断标志物诊断高原肺水肿的相关报道，若能筛选出高原肺水肿的诊断标志物，并研制相应的诊断试剂盒，必将改善高原肺水肿的诊断现状。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种高原肺水肿诊断标志物。该诊断标志物通过联合C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺可建立高原肺水肿的诊断指标，对高原肺水肿进行准确、快速的诊断。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种高原肺水肿诊断标志物，其特征在于，包括C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺。
另外，本发明还提供了一种上述高原肺水肿诊断标志物在制备高原肺水肿诊断试剂中的应用。
进一步的，本发明提供了一种高原肺水肿诊断试剂盒，其特征在于，包括C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺三种标志物的标准品。
上述的一种高原肺水肿诊断试剂盒，其特征在于，还包括用于诊断高原肺水肿的诊断模型：
其中WC8-神经酰胺代表离子质谱检测的血浆样本中C8-神经酰胺的峰面积，W鞘氨醇代表离子质谱检测的血浆样本中鞘氨醇的峰面积，W谷氨酰胺代表离子质谱检测的血浆样本中谷氨酰胺的峰面积，W总代表离子质谱检测的血浆样本中所有化合物的峰面积之和，P代表检测的血浆样本的患病概率。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明提供了用于高原肺水肿的诊断标志物，通过联合C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺可建立高原肺水肿的诊断指标，对高原肺水肿进行准确、快速的诊断。
2、本发明提供了用于诊断高原肺水肿的诊断试剂盒，并通过Logistic回归分析建立了高原肺水肿的诊断模型，采用该诊断试剂盒能够准确判断高原肺水肿，诊断结果准确度高，为高原肺水肿的诊断提供了可量化的、客观灵敏的临床诊断指标。
下面结合附图和实施例，对本发明技术方案做进一步的详细说明。
附图说明
图1为本发明实施例1中某一血浆样本的代谢指纹图谱。
图2为本发明实施例1中经过主成分分析的得分图。
图3为本发明实施例1高原肺水肿组和健康对照组的PLS-DA得分图。
图4为本发明实施例1高原肺水肿组和健康对照组的S-Plot图。
图5为本发明实施例1的高原肺水肿对血浆代谢物代谢通路重要性的影响图。
图6为本发明实施例2的受试者工作曲线。
图7为本发明实验例2的P值的分布图。
图8为本发明实施例3的受试者工作曲线。
图9为本发明实验例3的P值的分布图。
具体实施方式
实施例1
诊断标志物的筛选：
(1)血浆样本收集：收集高原肺水肿患者血浆样本35例作为高原肺水肿组，所有高原肺水肿患者都是首次从平原快速进驻高原，因高原低压性缺氧而引起的肺水肿，正常健康对照血浆样本35例作为健康对照组，健康对照组为首次从平原进入高原，7天内未发高原反应和其他相关疾病的同龄健康人；将收集到的血浆样本冰冻保存(-80℃)；
(2)血浆样本预处理：血浆样本冻融后取100μL，加入400μL甲醇，涡旋1min，然后置于冰水浴中超声提取10min，4℃下14000g离心15min，弃上清，沉淀在室温下氮气吹干后用100μL乙腈和水的混合溶剂复溶(乙腈和水的体积比为7:3)，4℃下14000g离心10min吸取上清进样；
(3)样本质谱分析：对血浆样本进行超高效液相色谱和质谱联用分析，液相色谱是Agilent1290 Infinity液相色谱系统，柱温40℃。色谱分离使用Acquity UPLC BEHC18column(2.1mm×100mm，1.7μm)色谱柱。流动相：甲酸质量含量为0.1％的甲酸水溶液(A)，甲酸质量含量为0.1％的甲酸乙腈(B)，采用梯度洗脱，梯度洗脱条件：0～2min，5％B；2min～13min，5％～95％B；13min～15min，95％B。平衡色谱柱5min，流速350μL·min-1，进样量为4μL。质谱为Agilent公司6530Accurate-Mass Q-TOFMS串联四极杆-飞行时间质谱仪。质谱采用正离子模式进行检测，检测参数：毛细管电压3500V、干燥气流速11L·min-1、干燥气温度350℃、喷雾气压45psig、碎裂电压120V、Skimmer电压60V、数据采集范围质荷比(m/z)为50～1000，选取质荷比为121.0509和922.0098的内标离子作实时质量数校正，图1展示了某一血浆样本1次进样分析后得到的血浆代谢指纹图谱，横向坐标表示出峰时间，纵向坐标表示峰的高度；
(4)多元变量统计分析，筛选生物标志物：将样本质谱分析的原始数据(.d)经Agilent MassHunter Qualitative software软件转换为通用数据格式(.mzData)，并通过去同位素峰的处理。转换后的数据进一步通过XCMS数据处理软件，对高原肺水肿患者和正常健康对照血浆样本代谢指纹图谱数据进行去噪音、质谱峰提取、反卷积处理、峰排列、对齐、合并、峰合并后开始列表去噪音、缝隙填补处理，得到各个峰的峰面积以及质量数和保留时间等数据。根据健康对照组和高原肺水肿组谱图的差异性比较，应用SIMCA-P统计软件(Version11.0)进行主成分分析(PCA)和偏最小二乘判别分析(PLS-DA)，并选择变量重要性因子对分类贡献最大的检测离子，这些检测离子对应的代谢物可被认为是高原肺水肿相关的生物标志物。图2表示经过主成分分析(PCA)的得分图，图中每个点代表一个样本，表明了高原肺水肿组和健康对照组之间差异明显。按图2得分图结果，使用SMICA-P统计软件(Version 11.0)中偏最小二乘法-判别分析(PLS-DA)将高原肺水肿组和健康对照组分成两组进行分析，图3表示偏最小二乘法-判别分析的得分图，图中每个点代表一个样本，表明了高原肺水肿组和健康对照组之间具有更明显的分离，同时经过PLS-DA分析得到S-Plot图(图4)，S-Plot图能够鲜明的突显出两组间差异最大的化合物，即右上角和左上角的点(灰框内的变量点)是置信度和贡献度双高的化合物，这些检测离子贡献度最大，可被认为是高原肺水肿相关的候选标志物；
(5)标志物结构鉴定：对筛选出的标志物，使用Agilent MassHunter软件进行分子式预测软件，再结合二级质谱的碎片离子进行结构推导和标准品的确证，最终对筛选出的标志物进行结构鉴定。表1给出了鉴定的14种标示物。
表1 高原肺水肿和健康对照的关系研究中涉及的重要化合物
| 质荷比 | 保留时间 | 化合物名称 | 倍数变化 | 变量重要性因子 | 趋势 |
| 147 | 0.81 | 谷氨酰胺 | 0.67 | 2.65 | 降低 |
| 150 | 0.97 | 甲硫氨酸 | 1.75 | 1.41 | 升高 |
| 118 | 1.10 | 缬氨酸 | 0.62 | 6.07 | 降低 |
| 137 | 1.14 | 次黄嘌呤 | 2.02 | 2.97 | 升高 |
| 269 | 1.28 | 肌苷 | 2.14 | 1.39 | 升高 |
| 132 | 1.31 | 异亮氨酸 | 0.64 | 9.75 | 降低 |
| 300 | 9.54 | 鞘氨醇 | 1.81 | 1.41 | 升高 |
| 400 | 10.46 | 棕榈酰卡尼丁 | 1.60 | 2.39 | 升高 |
| 520 | 10.62 | 溶血卵磷脂(18:2) | 0.60 | 9.73 | 降低 |
| 426 | 10.66 | C8神经酰胺 | 1.74 | 4.46 | 升高 |
| 280 | 10.83 | 亚油酰胺 | 1.76 | 1.98 | 升高 |
| 570 | 11.00 | 溶血卵磷脂(22:5) | 0.60 | 3.01 | 降低 |
| 546 | 11.14 | 溶血卵磷脂(20:3) | 0.61 | 4.81 | 降低 |
| 256 | 13.03 | 棕榈酸酰胺 | 1.59 | 1.50 | 升高 |
其中甲硫氨酸、次黄嘌呤、肌苷、鞘氨醇、棕榈酰卡尼丁、C8-神经酰胺、亚油酰胺和棕榈酸酰胺水平明显高于健康对照组，而谷氨酰胺、缬氨酸、异亮氨酸、溶血卵磷脂(18:2)、溶血卵磷脂(22:5)和溶血卵磷脂(20:3)水平明显低于健康对照组。
(6)诊断标志物的筛选：通过多统计分析，筛选鉴定了14种候选的高原肺水肿血浆生物标志物，然而，临床诊断中定量如此多种代谢物不方便也不经济，因此，进一步遴选出几种血浆代谢物将其应用于临床研究将更有应用价值。因此，将14种差异的代谢物进一步采用MetaboAnalyst 3.0软件包(http://www.metaboanalyst.ca/MetaboAnalyst/)进行代谢通路重要性分析。代谢通路重要性分析(图5)发现，14种代谢物主要涉及对鞘脂代谢，丙氨酸，天门冬氨酸和谷氨酸代谢，谷氨酰胺-谷氨酸代谢，缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸生物合成，嘌呤代谢，磷脂代谢。以通路重要性大于0.10为界值，鞘脂代谢和丙氨酸，天门冬氨酸和谷氨酸代谢，两条代谢通路被筛选出来。可见，高原肺水肿对鞘脂代谢和丙氨酸，天门冬氨酸和谷氨酸代谢通路产生显著影响，其有可能作为高原肺水肿诊断和治疗的新靶点。14种候选的高原肺水肿血浆生物标志物中，其中C8-神经酰胺和鞘氨醇是鞘脂代谢通路中的重要代谢物，谷氨酰胺是丙氨酸，天门冬氨酸和谷氨酸代谢通路的重要代谢物，可见，联合C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺可建立高原肺水肿的诊断指标。
(7)诊断模型的建立：为更进一步展示C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺这三种物质诊断高原肺水肿的能力，采用Logistic回归分析联合C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺三种物质，建立高原肺水肿的诊断模型：
其中WC8-神经酰胺代表离子质谱检测的血浆样本中C8-神经酰胺的峰面积，W鞘氨醇代表离子质谱检测的血浆样本中鞘氨醇的峰面积，W谷氨酰胺代表离子质谱检测的血浆样本中谷氨酰胺的峰面积，W总代表离子质谱检测的血浆样本中所有化合物的峰面积之和，P代表检测的血浆样本的患病概率。
实施例2
诊断效能的验证：
为了定量评价模型的诊断效能，根据Logistic回归分析建立一条受试者工作曲线(ROC曲线，图6)。本研究中ROC曲线的结果表明，由35例高原肺水肿患者和35例健康对照者的三种诊断标志物的定量数据计算的ROC曲线下的面积达到了0.981，灵敏度(Sens)达91.4％，特异度(Spec)达94.3％，这些结果表明这三种诊断标志物的组合对高原肺水肿的诊断有较高的准确性。P值的分布图如图7所示，当达到最高的灵敏度(91.4％)和特异度(94.3％)时，模型P的最佳截断值等于0.4988，以0.4988为截断值，70例分析样品有65例(92.8％)能够准确的预测。
实施例3
诊断试剂盒及诊断试剂盒的诊断效果验证：
本实施例的诊断试剂盒包括诊断试剂和诊断模型，诊断试剂包括C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺三种标志物的标准品，诊断模型为：
其中WC8-神经酰胺代表离子质谱检测的血浆样本中C8-神经酰胺的峰面积，W鞘氨醇代表离子质谱检测的血浆样本中鞘氨醇的峰面积，W谷氨酰胺代表离子质谱检测的血浆样本中谷氨酰胺的峰面积，W总代表离子质谱检测的血浆样本中所有化合物的峰面积之和，P代表检测的血浆样本的患病概率。
对诊断试剂盒的诊断效果进行验证：
(1)血浆样本收集：收集高原肺水肿患者血浆样本22例，所有高原肺水肿患者都是首次从平原快速进驻高原，因高原低压性缺氧而引起的肺水肿，正常健康对照血浆样本22例作为对照组，对照组为首次从平原进入高原，7天内未发高原反应和其他相关疾病的同龄健康人；将收集到的血浆样本冰冻保存(-80℃)；
(2)血浆样本预处理：血浆样本冻融后取100μL，加入400μL甲醇，涡旋1min，然后置于冰水浴中超声提取10min，4℃下14000g离心15min，弃上清，沉淀在室温下氮气吹干后用100μL乙腈和水的混合溶剂复溶(乙腈和水的体积比为7:3)，4℃下14000g离心10min吸取上清进样；
(3)样本质谱分析：对血浆样本进行超高效液相色谱和质谱联用分析，液相色谱是Agilent1290 Infinity液相色谱系统，柱温40℃。色谱分离使用Acquity UPLC BEHC18column(2.1mm×100mm，1.7μm)色谱柱。流动相：甲酸质量含量为0.1％的甲酸水溶液(A)，甲酸质量含量为0.1％的甲酸乙腈(B)，采用梯度洗脱，梯度洗脱条件：0～2min，5％B；2min～13min，5％～95％B；13min～15min，95％B。平衡色谱柱5min，流速350μL·min-1，进样量为4μL。质谱为Agilent公司6530Accurate-Mass Q-TOFMS串联四极杆-飞行时间质谱仪。质谱采用正离子模式进行检测，检测参数：毛细管电压3500V、干燥气流速11L·min-1、干燥气温度350℃、喷雾气压45psig、碎裂电压120V、Skimmer电压60V、数据采集范围质荷比(m/z)为50～1000，选取质荷比为121.0509和922.0098的内标离子作实时质量数校正；
(4)多元变量统计分析，获取各个峰的峰的峰面积以及质量数和保留时间：将样本质谱分析的原始数据(.d)经Agilent MassHunter Qualitative software软件转换为通用数据格式(.mzData)，并通过去同位素峰的处理。转换后的数据进一步通过XCMS数据处理软件，对高原肺水肿患者和正常健康对照血浆样本代谢指纹图谱数据进行去噪音、质谱峰提取、反卷积处理、峰排列、对齐、合并、峰合并后开始列表去噪音、缝隙填补处理，得到各个峰的峰面积以及质量数和保留时间等数据；
(5)血浆中三种物质峰面积的获取及受试者工作曲线的建立：配制10ng/mL的C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺的混合标准溶液，按照血浆样本的质谱分析条件进样分析，根据保留时间和质荷比，鉴定出血浆样本中C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺，并得到血浆样本中C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺各自峰面积与血浆样本中质谱峰总面积的比值，代入诊断模型
中，计算P值，并建立ROC曲线，表2给出了44个样本中C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺的峰面积分别与样本总峰面积的比值及由诊断模型得出的P值。
表2 血浆样本中三种诊断标志物峰面积与总峰面积的比值及计算得到的P值
| 类别 | WC8神经酰胺/W总 | W鞘胺醇/W总 | W谷氨酰胺/W总 | P值 |
| 健康对照1 | 0.01562 | 0.00207 | 0.01412 | 0.0251 |
| 健康对照2 | 0.02189 | 0.00195 | 0.00998 | 0.6563 |
| 健康对照3 | 0.01582 | 0.00195 | 0.01334 | 0.0329 |
| 健康对照4 | 0.02109 | 0.00122 | 0.01085 | 0.0580 |
| 健康对照5 | 0.01598 | 0.00191 | 0.01041 | 0.2571 |
| 健康对照6 | 0.02088 | 0.00202 | 0.01188 | 0.2899 |
| 健康对照7 | 0.01700 | 0.00193 | 0.01324 | 0.0413 |
| 健康对照8 | 0.02261 | 0.00200 | 0.01064 | 0.5988 |
| 健康对照9 | 0.01885 | 0.00154 | 0.01161 | 0.0584 |
| 健康对照10 | 0.01431 | 0.00164 | 0.01068 | 0.0720 |
| 健康对照11 | 0.02130 | 0.00222 | 0.01323 | 0.2293 |
| 健康对照12 | 0.01446 | 0.00186 | 0.00802 | 0.6043 |
| 健康对照13 | 0.01747 | 0.00201 | 0.01132 | 0.2408 |
| 健康对照14 | 0.01939 | 0.00172 | 0.00948 | 0.4371 |
| 健康对照15 | 0.01722 | 0.00204 | 0.01045 | 0.4047 |
| 健康对照16 | 0.02000 | 0.00208 | 0.01479 | 0.0363 |
| 健康对照17 | 0.01658 | 0.00186 | 0.01434 | 0.0125 |
| 健康对照18 | 0.01931 | 0.00131 | 0.01111 | 0.0437 |
| 健康对照19 | 0.02079 | 0.00141 | 0.01149 | 0.0617 |
| 健康对照20 | 0.02443 | 0.00194 | 0.01111 | 0.5437 |
| 健康对照21 | 0.01840 | 0.00194 | 0.01006 | 0.4576 |
| 健康对照22 | 0.01721 | 0.00143 | 0.01115 | 0.0429 |
| 高原肺水肿患者1 | 0.02606 | 0.00279 | 0.01379 | 0.7850 |
| 高原肺水肿患者2 | 0.02204 | 0.00260 | 0.01191 | 0.7934 |
| 高原肺水肿患者3 | 0.03106 | 0.00177 | 0.00798 | 0.9720 |
| 高原肺水肿患者4 | 0.01784 | 0.00144 | 0.00671 | 0.6736 |
| 高原肺水肿患者5 | 0.02512 | 0.00200 | 0.00735 | 0.9749 |
| 高原肺水肿患者6 | 0.02399 | 0.00169 | 0.00796 | 0.8626 |
| 高原肺水肿患者7 | 0.02697 | 0.00198 | 0.00928 | 0.9139 |
| 高原肺水肿患者8 | 0.02115 | 0.00200 | 0.00923 | 0.7809 |
| 高原肺水肿患者9 | 0.03215 | 0.00177 | 0.01110 | 0.7620 |
| 高原肺水肿患者10 | 0.01849 | 0.00197 | 0.00969 | 0.5607 |
| 高原肺水肿患者11 | 0.02545 | 0.00139 | 0.00647 | 0.9106 |
| 高原肺水肿患者12 | 0.01226 | 0.00240 | 0.01038 | 0.4801 |
| 高原肺水肿患者13 | 0.01807 | 0.00208 | 0.01145 | 0.2882 |
| 高原肺水肿患者14 | 0.01913 | 0.00168 | 0.00902 | 0.4814 |
| 高原肺水肿患者15 | 0.01600 | 0.00212 | 0.00913 | 0.6787 |
| 高原肺水肿患者16 | 0.02289 | 0.00140 | 0.00809 | 0.6176 |
| 高原肺水肿患者17 | 0.03390 | 0.00164 | 0.00899 | 0.9431 |
| 高原肺水肿患者18 | 0.01808 | 0.00192 | 0.00875 | 0.6827 |
| 高原肺水肿患者19 | 0.01963 | 0.00201 | 0.00996 | 0.6026 |
| 高原肺水肿患者20 | 0.02299 | 0.00202 | 0.01065 | 0.6382 |
| 高原肺水肿患者21 | 0.01616 | 0.00183 | 0.00870 | 0.5299 |
| 高原肺水肿患者22 | 0.01790 | 0.00205 | 0.00944 | 0.6526 |
ROC曲线分析显示，根据建立的预测模型，由22例高原肺水肿患者和22例健康对照者的三种诊断标志物的定量数据计算得到的ROC曲线(图8)下的面积达到了0.942，灵敏度(Sens)达86.4％，特异度(Spec)达81.8％，P值的分布图如图9所示，根据实施例2中得到的P的最佳截断值0.4988，44例分析样品有37例(84.1％)能够准确的预测。结果表明本发明的诊断标志物对高原肺水肿的诊断具有较高的准确性。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何限制，凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (2)
1.一种高原肺水肿诊断标志物在制备高原肺水肿诊断试剂中的应用，其特征在于，所述高原肺水肿诊断标志物包括C8-神经酰胺、鞘氨醇和谷氨酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种高原肺水肿诊断标志物在制备高原肺水肿诊断试剂中的应用，其特征在于，还包括用于诊断高原肺水肿的诊断模型：
其中WC8-神经酰胺代表离子质谱检测的血浆样本中C8-神经酰胺的峰面积，W鞘氨醇代表离子质谱检测的血浆样本中鞘氨醇的峰面积，W谷氨酰胺代表离子质谱检测的血浆样本中谷氨酰胺的峰面积，W总代表离子质谱检测的血浆样本中所有化合物的峰面积之和，P代表检测的血浆样本的患病概率。
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