KR20100046003A - 캡슐 충전 기계에서 약제학적 캡슐의 광학적 충전 제어 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법, 상응하는 충전 방법, 관련된 장치 및 방법과 장치를 제어하는 컴퓨터 프로그램에 관한 것이다. 모니터링 방법에서, 적어도 캡슐 부분을 약제의 소정의 닫힌 윤곽의 소정의 충전 매스로 충전한 다음, 제1 단계로 충전 작동 후 적어도 캡슐 부분의 충전 매스가 디지털 영상을 사용하여 기록하고, 제2 단계로 디지털 영상 기록으로부터 캡슐 부분의 충전 매스의 윤곽을 측정하고, 제3 단계로 충전 작동을 평가하기 위하여 소정의 윤곽과 비교하여 윤곽을 분석한다. 본 발명은 광학적 시스템을 제어함으로써 보완되는 영상 특성에 대한 외부 영향을 제공한다.

Description

캡슐 충전 기계에서 약제학적 캡슐의 광학적 충전 제어{Optical filling control of pharmaceutical capsules in capsule filling machines}
본 발명은 영상 분석으로 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 공정, 상응하는 충전 공정, 관련된 장치, 및 상기 공정을 제어하는 컴퓨터 프로그램에 관한 것이다.
제약 산업에서 분말 경구 및 흡입성 제형을 캡슐, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐로 포장한다. 충전되는 하단 캡슐 부분은 캡슐 충전 기계에서 캡슐 캐리어, 특히 매트릭스에 의해 지탱된다. 이들 캡슐 캐리어는 반사상 가이드 핀(radial guide pin) 또는 체인에 따라 지탱되고 이동되는, 스테인리스 강으로 만들어진 원통형 템플릿 컴포넌트(cylindrical template component)이다. 하단 캡슐 부분은 스루 보어(through-bore)에 위치한다. 보어 직경의 플랜지 또는 테이퍼링은 하단 캡슐 부분이 사이로 빠져나가는 것을 방지한다. 다양한 공정 및 기계가 캡슐 충전에 대해 알려져 있다. 이들은 모두 용적측정으로 작동된다는 점에서 유사하다. 소정의 계량 용적은 일반적으로 분말 형태인 약제로 가능한 한 균질하게 충전된다. 느슨하게 압축된 원통형의 분말이 형성된다. 그 다음, 당해 원통형을 계량 챔버로 압축하고, 하단 캡슐 부분으로 떨어뜨린다. 충전 후, 하단 캡슐 부분을 커버에 맞추어 밀봉한다.
공지된 캡슐 충전 기계는 분말로 시간 당 250000개 이하의 캡슐을 충전하는 높은 처리량으로 작동된다. 품질 관리를 위해 사용되는 과정은 이들이 정확한 양의 충전물을 함유하는지를 확인하는 캡슐의 무작위 견본 추출법을 포함한다. 캡슐의 품질은 무작위 견본 및 상응하는 통계적 평가를 기반으로 평가한다. 일반적으로, 무작위 견본 추출법은 중량 측정으로 수행된다. 이러한 종류의 공정은, 특히 적은 양을 충전하는 경우, 힘들다. 이러한 경우에서, 사실 빈 캡슐은 또한 용기 중량을 수득하도록 계량되어야 한다. 또한, 캡슐의 100% 모니터링이 존재하지 않는다. 따라서 한편으로는 모든 캡슐을 100% 모니터링하면서, 가능한 경우, 다른 한편으로는 수행할 수 있어서 캡슐의 충전 또는 제조 공정이 검사에 의해 느려지지 않는 캡슐의 품질 관리 검사에 대한 기본적인 요구가 있다.
예를 들면, 캡슐을 통해 2개의 광선을 조명하는 방법 및 장치가 미국 특허 제3,969,227호로부터 공지되어 있다. 캡슐 내의 충전물이 광선을 방해한다. 따라서, 투과된 빛의 강도 분포를 사용하여, 결과를 분말의 캡슐 충전 수준으로 그릴 수 있다. 당해 방법은 캡슐이 충전되었는지 아닌지 여부에 관하여 단순히 정성적인 보고만을 제공하는 단점이 있다. 특히 캡슐에 소량을 충전하는 경우, 방법의 정밀함은 불충분하다.
문헌[참조: "Automatische Fullkontrolle fur die Abfullung von Pellets in Hartgelatinekapseln"[Automatic filling monitoring for packing pellets into hard gelatine capsules], W. Pfiefer, G. Marquardt and M. Rommel{Pharm. Ind. 49, No. 3, pages 291 - 297(1987)}]에는 캡슐 하단 부분의 충전물 표면을 광선이 조명하고, 빛의 점이 그 위에 형성되는 방법이 기재되어 있다. 충전 수준에 따라 변하는 광점(light spot)의 크기를 사용하여 캡슐의 충전 수준을 측정한다. 이는 소위 버그호프(Berghoff) 시스템이다. 여기서 논의된 또 다른 공정에서, 다수의 하단 캡슐 부분의 충전 수준은 스캐닝 막대를 사용하여 스캔한다. 막대를 너무 깊이 담그는 경우, 이는 광선을 방해한다. 당해 공정은 매우 부정확하다. 게다가, 상기 언급된 공정과 같이, 이는 오직 캡슐의 하단 부분에 균질하게 분포하는 충전물에만 적합하다. 당해 후자 공정은 오직 정지한 캡슐을 확인하는데만 적합하다. 캡슐은 기술적으로 힘든 충전 후 정지를 수행하여야 하고, 제조 시간은 상당히 연장된다.
제DE 10 2005 049 958 A1호로부터 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 공정이 알려져 있고, 여기서 캡슐 또는 캡슐 부분은 캡슐 캐리어, 특히 매트릭스에서 지탱되고 운반되며, 충전 매스의 윤곽(contour)은 광학적 시스템을 사용하여 영상화에 의해 기록되고, 충전은 영상 분석에 의해 평가된다.
영상의 실질적인 정량 평가를 수행할 수 있기 위하여, 이들은 반드시 이의 품질에서 가능한 한 균질하여야 하고, 즉 그레이 스케일(grey scale) 또는 색차 분포는 가능한 한 일정하게 남아있어야 한다. 캡슐 충전 기계의 작동 중 이들 영상 값의 변화는, 예를 들면, 분진의 침전, 캡슐 캐리어의 변화, 캡슐 매트릭스 또는 광학 소자의 교체에 원인이 있다.
따라서 본 발명의 목적은 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법 및 충전 작동과 연결된 이러한 종류의 방법을 제공하는 것이고, 여기서 캡슐 충전 기계의 작동 중 개선된 충전의 모니터링은 선행 기술과 비교하여 달성된다. 당해 목표를 달성하기 위해 유리한 장치는 독립항에 기재된다. 본 발명은 또한 이들 방법 및 장치의 수행 및 조절을 개선시키는 컴퓨터 프로세스를 제공함을 설명한다. 일부 유리한 특성은 독립항의 대상이다.
당해 목적은 캡슐 캐리어(매트릭스)의 광학적 특성을 감지하고 이들 특성의 평가를 사용하여 광학적 시스템을 조절함으로써 제1항에 따라 달성된다. 각각의 캡슐 캐리어(캡슐을 가진 매트릭스)의 광학적 특성과 관련하여 광학적 시스템을 조정함으로써, 정량적으로 유사한 영상 품질, 특히 그레이 스케일 또는 색차 분포를 수득하고, 이에 따라 상이한 캡슐 캐리어 위치 또는 매트릭스 위치에서 정량적인 영상 평가가 동일한 충전 값을 야기함을 확인한다.
제13항은 적어도 캡슐 부분이 약제로부터 소정의 윤곽의 소정의 충전 매스로 충전되고, 각각의 캡슐 캐리어의 광학적 특성이 감지되고 전자 임시 메모리에 저장되며, 캡슐 또는 캡슐 부분이 모니터링 결과에 따라 임의로 선별된다는 사실에 의해 충전의 모니터링 및 조절이 수행되는, 약제의 연속적인 기계식 캡슐 충전 방법을 제공하여 문제를 해결한다.
제17항 및 그 후 독립항은 상기 공정을 수행하는 장치를 설명한다.
제20항 및 그 밖의 독립항은 공정을 수행하고 장치를 제어하는 컴퓨터 프로그램의 프로그램 단계의 특성을 기술한다.
본 발명에 따른 공정은 약제의 캡슐 충전의 모니터링을 제공한다. 이는, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다. 이들 캡슐은, 예를 들면, 하단 부분과 커버로 구성된다.
하나의 양태에서, 프리-클로저(pre-closure) 위치에서 충전하기 위해 전달되는 캡슐은 예를 들면, 본 발명에 따른 모니터링 전에, 진공을 적용함으로써 두 부분으로 분리된다. 충전되는 캡슐의 한 부분의 예로서 하단 캡슐 부분은 소정의 닫힌 윤곽의 소정의 충전 매스로 충전된다.
약제가 이미 분말 형태인 경우, 충전 매스는 계량 용적 및 약제의 밀도로부터 수득된다. 약제는 경구 투여되거나 흡입성 약물일 수 있다. 분말은 계량 챔버에서 살짝 압축된다. 분말의 플러그는 일반적으로 계량 장치로부터 하단 캡슐 부분으로 자유 낙하에도 상하지 않고 살아남는다. 분말의 플러그의 모양 또는 날카로운 윤곽은 계속 유지된다. 다수의 경우, 계량 용적 및 따라서 이에 형성된 충전 매스는 원통형이다.
충전 공정을 모니터링하기 위하여, 예를 들면, 전자 카메라 및 적합한 광학적 수단을 열린 캡슐 부분에 연결하고 영상을 수득한다. 당해 목적을 위하여, 디지털 영상 변환기가 장착된 카메라로 직접적으로 영상을 기록하거나, 카메라의 전자 영상을 추가의 변환기를 사용하여 디지털화시킨다. 사용되는 카메라에 따라, 그레이 스케일 또는 색차 영상을 얻는다. 예를 들면, 캡슐의 내부는 기록을 위하여 위로부터 조명한다. 따라서, 반-반사 거울(semi-reflecting mirror)을 캡슐 상단 부분에 배열하고 당해 거울을 사용하여 동시에 조명하고 기록하도록 한다.
영상 분석 동안 충전을 평가한다. 당해 목적을 위하여, 성형된 매스 또는 계량 용적의 소정의 닫힌 윤곽과 관련하여 충전의 평가에 이르기 위하여 윤곽을 분석한다. 충전 공정 후, 충전 약제는 캡슐의 바닥에 원통형으로 압축되어 존재한다. 그 다음, 원통형 모양을 사용하여 본 발명에 따라 평가를 수행할 수 있다. 계량 챔버가 충분히 충전되지 않은 경우, 계량된 충전 재료, 충전 원통이 파편으로 부서짐이 관찰되었다. 따라서, 캡슐 하반부에서 충전물이 실질적으로 원통 형태를 벗어나고/나거나 윤곽이 많이 굴절되는 경우, 충전은 충전 매스의 외부 윤곽으로 변경되어 수행되고, 불량한 충전이 발생하였다. 따라서, 의도된 윤곽과의 윤곽 비교는 충전의 품질에 대해 판단할 수 있도록 하고, 충전의 실질적인 정량 평가를 허용한다. 예를 들면, 충전 매스가 계량 용적으로부터 캡슐 부분으로 방출되는 동안 불만족스러운 충전이 발생하는 경우, 계량 용적으로부터의 충전 매스의 불량한 방출이 존재한다. 게다가, 충전 매스가 캡슐 부분으로 이동하는 동안, 충전 매스의 부분은 부서지고 이는 불량한 충전을 야기한다. 또한, 계량 용적에서 과충전을 야기할 수 있는 일부 잔여 분말이 존재할 수 있다.
본 발명에 따라, 충전된 캡슐의 광학적 검사는 캡슐이 밀봉되기 전에 짧게 기계에서 수행된다. 당해 목적을 위하여, 캡슐은 이미 언급된 바와 같이 위로부터 조명하거나 매트릭스 내의 접근 구멍을 통해 아래로부터 조명한다.
캡슐 캐리어, 특히 매트릭스가 보어의 디자인, 재료 및 표면 특성에 따라 이의 광학적 특성이 상이함이 확인되었다. 그 결과, 휘도, 그레이 스케일 및 색차 분포는 매트릭스의 위치, 캡슐 충전 기계 내의 매트릭스의 수에 따라 다양할 수 있다. 장기간 작동시에, 미세한 분말이 포장되는 경우, 기계 부품에 분진이 생길 수도 있다. 이러한 분진은 매트릭스의 스루-보어의 내부 표면에 침전한다. 매트릭스의 광 투과율 특성이 분진 수준에 따라 매우 좌우됨이 확인되었다. 매우 분진이 많은 매트릭스는 빛을 보다 많이 산란시키므로 카메라 영상의 전체 광도는 감소한다. 그러나, 카메라 영상의 신뢰할 수 있는 평가를 확인하기 위하여, 영상의 전체 광도는 가능한 한 일정하게 유지되어야 한다.
이를 확보하기 위하여, 캡슐 캐리어의 광학적 특성을 측정한다. 캡슐 캐리어의 광학적 특성이란, 입사광에서 이의 반사율 또는 빛이 조리개를 통해 빛나는 경우 이의 투과율 질을 의미한다. 반사율 및 투과율 질은 캡슐을 삽입하지 않은 캡슐 충전 기계를 빈 상태로 운행하거나 빈 캡슐 구성 요소로 이를 빈 상태로 운행하여 측정한다. 캡슐 충전 기계의 작동 동안 반사율 및 투과율을 측정하는 것이 특히 유리하다. 반사율 및 투과율의 특성은 하단 캡슐 부분 및 삽입된 충전물로 측정된다. 특성은, 예를 들면, 산란된 빛의 광도, 또는 투과율의 경우 통과한 빛의 광도를 측정하는 감광성 요소, 예를 들면, 광-저항기, 광트랜지스터 또는 광다이오드를 사용하여 측정할 수 있다. 유리하게는, 또한 영상 매트릭스 또는 영상 매트릭스의 부분을 총계하거나 평균하여 기록된 영상 데이타로부터 반사되거나 투과된 광도를 계산하여 캡슐 캐리어의 정확한 광학적 특성 또는 기계 내의 매트릭스 위치를 측정할 수 있다. 각각의 매트릭스 또는 캡슐을 받는 각각의 위치에 특정 반사율 값 또는 특정 투과율 값 또는 특정 비례 광도 값을 지정함으로써 달성된다. 이들 값은 메모리, 특히 임시 메모리에 저장된다.
메모리에 저장된 특성을 기반으로 하여, 광학적 구성 요소가 조절될 수 있음이 관찰된다.
본 발명에 따라, 당해 목적을 위하여, 각각의 영상을 수득하기 위해 사용된 광원의 강도를 조절하여 광도를 목적하는 값에 맞춘다.
목적하는 값은, 예를 들면, 한번의 충전 운행, 기계에서 매트릭스 위치의 수에 상응하는 수의 무작위 견본 추출법 수, 또는 운행 수를 평균하여 측정한다. 발광 다이오드, 특히 고성능 LED를 광원으로 사용하는 경우, 필요한 강도에 비례하는 전압 특성은 광도에 적합하기 위하여 다이오드의 전압 강도 특성으로부터 수득되고, 다이오드는 당해 전압 값으로 제어된다. 다이오드 특성은 당해 목적을 위하여 제어에 저장된다. 조절은 컴퓨터로 제어될 수 있는 전압 또는 전류원을 사용하여 수행된다. 유리하게는 발광 다이오드는 펄스 방식으로 작동되고, 즉 조명하는 동안 전압을 오직 다이오드에만 인가한다. 이는 다이오드를 손상시키지 않고, 특히 과열의 결과로써 손상시키지 않고, 매우 보다 높은 최대 전압이 단기간 동안 다이오드에 적용될 수 있도록 한다.
유리하게는, 다이오드는 따라서 넓은 범위의 강도에 걸쳐 작동될 수 있어 캡슐 캐리어 또는 매트릭스의 투과율 특성에 매우 중요한 변동이 발생할 수 있다.
상기 기재된 광원의 제어 이외에 또는 이에 대안적으로, 영상 카메라의 셔터 속도를 제어하여 목적하는 수준의 영상 광도를 달성할 수 있다. 바람직하게는, 재생율(refresh rate)이 10 내지 1000헤르츠이고 전기 셔터 속도가 1마이크로초 내지 100밀리초인 CCD 카메라 또는 CMOS 영상 변환기가 사용된다. 유리하게는, 조명 시간, 즉 발광 다이오드의 구동 시간 및/또는 10마이크로초 내지 100마이크로초, 가장 바람직하게는 30 내지 70마이크로초의 카메라 셔터 속도가 선택된다.
각각의 캡슐 캐리어의 광학적 특성과 관련된 광학적 시스템을 조정하는 것은 각각의 캡슐 캐리어, 영상 품질과 정성적으로 동일한 캡슐 충전 기계에서의 각각의 매트릭스 위치, 특히 그레이 스케일 또는 색차 분포가 수득되기 때문에 캡슐 캐리어 위치 또는 매트릭스 위치에서 정량적 영상 평가가 동일한 충전 값을 야기한다.
유리하게는, 공정은 장치에서 공정 컴퓨터에 설치된 컴퓨터 프로그램을 사용하여 제어한다. 당해 소프트웨어를 사용하여 영상의 전체 광도를 연속적으로 모니터링하고 각각의 매트릭스 수에 대해 기록한다. 각각의 개별적인 매트릭스로부터의 영상의 평균 전체 광도는 목적하는 값으로부터 광도의 편차를 측정하고 LED 전압을 조정하는 조절 연산을 위한 변수를 출력하고, 이에 따라 영상의 정확한 강도는 점차적으로 목적하는 값에 가까워진다. 따라서, 각각의 매트릭스에 대하여 조절 연산 및 시간-변수 매트릭스-특이적 LED 전압이 존재한다.
윤곽을 시험하기 위하여, 영상 매트릭스로서 공정 컴퓨터에 존재하는 수득된 영상을 컴퓨터-교정하거나 표준화하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, 그레이 스케일 영상의 각각의 픽셀은 0 내지 255의 숫자 값에 의해 규정된다. 개별적인 영상을 측정했을 때 오직 50 내지 200의 그레이 스케일 값만이 수득되는 경우, 이들 값을 컴퓨터로 0 내지 255로 표준화할 수 있는데, 즉 영상을 보다 강하게 조명하기 위해 확장시킬 수 있다. 영상 데이타 및 또한 기타 공정 데이타, 예를 들면, 캡슐의 충전 수준, 광도 및 제어 전압을 모니터에서 온라인으로 시각화하여 캡슐 충전 장치의 상태에 대해 추가의 정보를 가진 작동 스태프에게 제공한다. 광학 충전 모니터링의 측정된 값은 빈용기 중량 측정(tare measurement)을 사용하여 광학 충전 모니터링의 데이타의 교정을 수행하기 위하여 빈용기 중량 측정 데이타와 비교할 수 있다.
본 발명은 또한 각각의 경우에 하나 이상의 캡슐 부분이 약제의 공급으로부터 소정의 윤곽의 소정의 충전 매스로 충전되고, 또한 충전은 상기 기재된 양태 중 하나에 따라 모니터링되는, 약제의 연속적인 기계식 캡슐 충전 공정에 관한 것이다. 연속적인 기계식 충전 동안, 이는 소위 인라인 방법(inline method)으로 수행되고, 즉 충전은 컨베이어 벨트 방식으로 수행된다. 상기 기재된 양태에서 모니터링 공정은 충전 매스의 감지 및 분석이 비교적 높은 속도로 수행되기 때문에 충전 공정과 동시에 캡슐의 전체적인 모니터링을 허용한다. 예를 들면, 이러한 종류의 충전 공정은 시간 당 80,000 캡슐의 전달 속도로 작동한다. 본 발명에 따른 모니터링 공정이 1개의 캡슐을 모니터링하는데 45ms 미만의 상당한 기간 동안 수행되기 때문에, 본 발명에 따른 모니터링 공정은 전체적이고 효과적인 품질 관리를 달성하는 알려진 충전 공정과 용이하게 병행될 수 있다. 충전 공정은, 예를 들면, 계량 용적이 상응하는 보어를 가진 매트릭스 디스크와 제공되는 소위 포장 공정일 수 있다. 모니터링 결과에 따라 각각의 캡슐은 필요한 경우 거부된다. 예를 들면, 캡슐 또는 충전된 하단 캡슐 부분은 추가의 이동 동안 공기 분출에 의하여 다른 캡슐의 스트림으로부터 축출된다. 하나의 양태에서, 불량하게 충전된 것으로 간주되는 캡슐은 충전 후 약 450ms의 지연 후 축출된다. 그 사이에, 예를 들면, 하단 캡슐 부분의 밀봉이 완성되거나 포장을 위해 이동된다. 이는 평가에서 임의의 가능한 지연을 위한 충분한 시간을 허용한다.
충전은 피펫 원리를 사용하여 수행한다. 피펫 원리는 예를 참조로 하여 하기 기재한다. 반면, 포장 공정에서 계량 용적은 상응하는 보어를 가진 매트릭스 디스크에 의해 형성되고, 피펫에서 계량 용적은 강철 슬리브에서 강철 플런저의 한정된 후퇴에 의해 생성된다. 그 다음, 피펫을 약제로 구성된 분말 베드에 특정한 깊이로 담그고, 이러한 분말은 가능한 한 균질해야 한다. 분말이 전체적으로 용적을 충전하고 따라서 원통형 충전 매스를 형성할 때까지, 분말을 바닥에 열려진 원통형 계량 용적으로 밀어 넣는다. 그 다음, 피펫을 분말 베드로부터 제거한다. 이는 외부에 접착하는 임의의 분말로부터 유리되어 흡입 경로를 통해 통과한다. 동시에 피펫의 열린 바닥은 조심스럽게 정렬된 평평한 표면상에 미끄러진다. 이러한 방식으로 과량의 분말이 또한 바닥으로부터 제거되고, 계량 용적의 분말 원통의 바닥은 매끄럽게 된다. 피펫은 흡입 경로로부터 나오고, 잠시후에 열린 하단 캡슐 부분 위에 직접적인 위치를 가정한다. 그 다음, 피펫의 플런저가 정밀하게 정의된 용적을 갖는 분말 원통을 계량 챔버 밖으로 밀어낸다. 플런저의 갑작스러운 위 아래 이동은 분말 원통을 플런저의 말단으로부터 그 자신을 떼어내도록 야기한다. 예를 들면, 하단 캡슐 부분의 바닥에서 약 14mm의 거리는 자유 낙하시 원통형 충전 매스에 의해 이동한다. 본 발명에 따른 모니터링 공정은 유리하게 피펫 공정과 병행될 수 있음을 보여주었다.
피펫 원리에 의해 작동하는 충전 공정과 함께 사용되는 본 발명에 따른 모니터링 공정의 양태는 하기에 기재된다. 관련된 장치의 설명은 도 1에 도시적으로 나타낸다.
하단 캡슐 부분(1)은 충전 설비의 운반 시스템(8)의 캐리지(9)에 의해 다시 지탱되는 스테인레스 강 매트릭스에 각각 위치한다. 이들 캐리지(9)는 피펫 하부의 수평면으로 카메라로 제어되는 원형 트랙에 따라 이동한다(도시되지 않음). 당해 트랙에서 하단 캡슐 부분(1)이 분말로 구성된 충전 매스로 충전되는 위치 바로 뒤에 캐리지(9)가 매트릭스와 함께 대부분 노출되고 용이하게 접근가능한 위치가 있다. CCD 카메라(4) 및 관련 광학적 수단(3 및 5)을 사용하여, 열린 하단 캡슐 부분(1)의 영상을 충전이 발생한 바로 직후에 위로부터 기록하고 영상은 평가를 위해 전달된다. 당해 목적을 위하여, 카메라 영상을 컴퓨터로 전송하고 적합한 연산을 사용하여 그곳에서 평가한다. 영상의 평가를 보조하고, 특히 이들을 가능한 한 오류 방지(error-proof)로 만들기 위하여, 영상의 명암대비를 증가시킨다. 이 점에 있어서, 단독으로 하단 캡슐 부분(1)에서 충전 매스(2)을 위에서 조명하는 것을 좋은 생각이 아니다. 대신에, 하단 캡슐 부분(1)을 강한 섬광으로 아래로부터 조명하고, 도 1에서 점선 화살표로 도시된 바와 같이 역광으로 영상을 기록하는 것이 유리함이 입증되었다. 이를 위하여, 캐리지(9) 및 하단 캡슐 부분(1)을 지탱하는 매트릭스에 스루-홀(through-hole)(7)이 존재한다. 하단 캡슐 부분(1)은 캐리지(9)의 이동 면의 하부에 배열된 발광 다이오드(6)를 사용하여 조명한다.
캐리지의 이동 면 위에는 하단 캡슐 부분(1)을 통해 직각으로 투과된 빛을 반사하고 대물렌즈(5)를 통해 카메라의 CCD 칩(4)으로 투영하는 거울(3)이 존재한다. 하단 캡슐 부분이 있는 캐리지는 광원과 거울 사이를 약 1.30m/s의 트랙 속도로 이동한다. 캡슐의 직경이 겨우 약 5mm이기 때문에, 상응하는 크기의 영상화 규모가 사용된다. 이러한 조건하에 보다 충분하게 선명한 영상을 수득하기 위하여, 상응하는 짧은 카메라 노출 시간이 사용된다. CCD 칩(4)의 짧은 인테그레이션(integration) 시간에도 불구하고 우수한 신호대 잡음비를 달성하고 적절한 선명도를 위하여 대물렌즈의 셔터를 너무 넓게 개방하는 것을 피하기 위하여, 캡슐은 LED(6)로부터 매우 강한 빛을 조명한다. 상응하는 광도는 발광 다이오드(LED)를 사용하여 용이하고 안전하게 수득할 수 있음이 확인되었다. 카메라 노출 시간은, 예를 들면, 50㎲이다. 이 시간 동안 하단 캡슐 부분은 약 65㎛로 이동한다. 이동으로 인한 영상의 번짐은 무시할 수 있다.
특히, 영상 처리는 다음 단계를 포함한다:
1. 도 2에 나타낸 바와 같이, 카메라는 그레이 스케일 영상을 기록하고, 식별자는 영상의 캡슐 부분의 명확한 할당을 제공하기 위하여 영상으로 페이드(fade)시킨다.
2. 도 3에 나타낸 바와 같이, 하단 캡슐 부분이 항상 동일한 위치에서 볼 수 있는 것이 아니기 때문에 캡슐을 영상에 위치시킨다.
3. 도 4에 나타낸 바와 같이, 영상을 역전시킨다.
4. 그 다음, 도 5에 나타낸 바와 같이, 캡슐 내부 영역만 여전히 남아있도록 영상을 마스킹(masking)한다.
5. 도 6에 나타낸 바와 같이, 적합하게 고정된 역가를 사용하여 그레이 스케일 영상을 이진 영상(binary image)으로 변환한다.
6. 부서진 충전 매스는 원주의 윤곽이 오목한 영역을 가짐을 특징으로 한다. 오목한 영역은 볼록성 매개변수(convexity parameter)의 수단을 사용하여 감지한다. 도 7a 및 8a는 각각 원래 윤곽, 즉 기록된 윤곽을 나타낸다. 도 7b 및 8b는 각각 볼록한 포락선에 의해 접근된, 기록된 윤곽 모양을 나타낸다. 볼록성 매개변수 알파는 볼록 근사값의 원주 및 원래 윤곽의 원주의 비율과 동일하다. 도 7a 및 7b의 경우에서, 예를 들면, 0.903의 알파 값이 수득되는 반면, 도 8a 및 8b의 알파 값은 0.994이다. 따라서, 도 7a 또는 7b는 하단 캡슐 부분의 불량한 충전에 해당하는 반면, 도 8a 및 8b는 대략 1의 알파 값으로 충분한 충전에 해당한다.
도 9a, 9b, 10a 및 10b는 손상된 충전 매스, 미충전된 캡슐 및 기록된 윤곽 사이의 상관관계를 설명한다. 도 9a에서 분말로 구성된 충전 매스는 플런저로부터 적절하게 떨어지지 않았다. 충전 매스의 일부가 여전히 매달려 있다. 이는, 예를 들면, 분말의 바람직하지 않은 접착 특성 때문일 수 있다. 기록 동안, 즉 충전 후, 도 9b에 나타낸 바와 같이, 충전 매스는 그 자체로 추가로 부서지지 않지만 플런저로부터 부분적인 분리의 결과로서 파손되고, 모니터링 공정에 의해 불량하다고 확인된다. 도 10a에서, 충전 매스의 밀도는 균질하지 않고, 즉 부분적으로 너무 낮고, 따라서 전체 용적을 평균 낸 밀도는 너무 낮다. 이는, 예를 들면, 분말의 균질하지 않은 베드 또는 불량하게 충전된 삽입 구멍 때문일 수 있다. 도 10b에 나타낸 바와 같이, 분말의 플러그는 불충분한 안정성의 결과로서 충전 후 기록 동안 몇몇 단편으로 부서지고, 불량한 충전은 그 중에서도 특히 단편의 존재에 의해 특히 용이하게 감지될 수 있다.
도 11a, 11b, 12a 및 12b는 손상된 충전 매스, 과충전된 캡슐 및 기록된 윤곽 사이의 상관관계를 설명한다. 도 11a에서 충전 매스의 밑면은 깨끗하게 표현되지 않는다. 이는, 예를 들면, 불량하게 배열된 흡인 경로 때문일 수 있다. 기록 중, 즉 충전 후, 도 11b에 나타낸 바와 같이, 충전 매스 그 자체는 부서지지 않지만, 바닥이 단정하지 않은 모양 때문에 영상의 그늘이 너무 크고 너무 파손되어 있다. 따라서 모니터링 공정은 당해 영상과 관련된 캡슐을 불량한 캡슐로서 선별한다.
도 12a는 실제 충전 매스 이외에 추가의 2차 입자가 하단 캡슐 부분에 들어간 것을 보여준다. 이는 계량 장치의 부분에 적찹된 분말, 더럽혀진 매트릭스 디스크 및 플런저의 끝에 상기 분말의 축적 때문일 수 있다. 기록 중, 즉 충전 후, 도 12b에 나타낸 바와 같이, 충전 매스는 그 자체로 부서지지 않았다. 2차 덩어리가 영상 평가 연산에 의해 인식된다. 이들 덩어리의 면적이 정의된 한계를 넘는 경우, 캡슐은 아마도 너무 많은 분말을 함유하고 "불량하다"고 간주된다.
7. 캡슐 충전 기계에서 분진은 시스템의 광학적 특성, 특히 영상의 광도가 변할 수 있는 효과를 갖는다. 따라서, 상이한 캡슐 캐리어 또는 상이한 매트릭스는 이의 표면 성질의 결과로서 상이한 투과율 특성을 가질 수 있다. 이러한 차이는 추가로 설비에서 분진에 의해 악화된다. 장치가 연속적으로 작동하기 때문에 유지보수 방문 사이에 청소할 기회가 없다.
실질적으로, 매트릭스는 매우 상이한 정도로 분진을 축적하는 것이 확인되었다. 이의 이유는 매트릭스 보어의 개별적으로 상이한 표면 품질 및 기계 내부의 진공 분진 제거 시스템의 영역에 있다. 그 결과, 기계의 연속적인 작동 동안 개별적인 매트릭스의 투과율 특성의 상이함은, 점진적으로 분진의 "정지" 층이 존재할 때까지 끊임없이 계속 증가한다. 도 13에서 나타낸 바와 같이, 당해 공정은 또한 특정 매트릭스로부터 유래된 영상의 전체 광도에서 30% 이상의 상이함을 야기할 수 있다. 컴퓨터 프로그램을 사용하여, 영상의 전체 광도를 끊임없이 모니터링하고 도 13에서 볼 수 있듯이 각각의 매트릭스 수에 대해 기록한다. 각각의 개별적인 매트릭스로부터의 영상의 평균 전체 광도는 목적하는 값으로부터 광도의 편차를 측정하고 LED 전압을 조절하여 영상의 실제 강도가 점진적으로 목적하는 값으로 수렴되는 조절 연산을 위한 입력 변수이다. 따라서 각각의 매트릭스에 대해 정밀하게 하나의 조절 연산 및 시간-변수, 매트릭스-특이적 LED 전압이 존재한다. 각각의 영상의 평가 후, 현재 매트릭스에 대한 소프트웨어를 LED 전압에 대한 목적하는 값을 당해 목적을 위하여 특정하게 설계된 버스를 통해 SPC로 전송한다. 여기서, 값은 어드레스로 불러낼 수 있는 레지스터(addressable register)로 파일에 보존된다.
그 사이에, 기계의 계량 헤드는 계속 회전한다. 당해 매트릭스가 카메라 위치로 돌아가자마자, SPC는 레지스터로부터 당해 매트릭스에 대한 LED 전압을 위한 목적하는 값을 송신하고, 이에 따라 전압을 조정한다.
기계의 계량 헤드의 각각의 회전에서 매트릭스-특이적 LED 전압은 새로 적응된다. 이러한 방식으로, 도 13의 전체 광도에서 상이함이 실질적으로 사라질 때까지 끊임없이 평등화한다. 기계의 연속적인 작동 동안 매트릭스의 투과율 성질이 분진의 축적의 결과로서 점진적으로 변하는 경우, 조절 연산은 끊임없이 LED 전압을 교정함으로써 당해 공정을 고려한다.
본 발명에 따른 공정은 특히 바람직하게는 소위 흡입제라고 불리우는 흡입용 분말 약제를 함유하는 캡슐에 사용된다. 이들 분말 약제는 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합물로서 유효 성분을 함유할 수 있다.
생리학적으로 허용되는 부형제의 예는, 예를 들면, 단당류(예: 포도당 또는 아라비노스), 이당류(예: 락토스, 사카로스, 말토스 또는 트레할로스), 올리고당류 및 다당류(예: 덱스트란), 폴리알코올(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제의 서로 간의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 단당류 또는 이당류가 사용되고, 락토스, 포도당 또는 트레할로스, 바람직하게는 락토스 또는 포도당, 특히 전적인 것은 아니지만 이들의 수화물 형태가 바람직하다. 본 발명의 목적을 위하여, 락토스가 특히 바람직한 부형제이고, 락토스 일수화물이 가장 특히 바람직하다.
언급된 부형제는 일반적으로 부형제의 평균 입자 크기가 10 내지 50㎛임을 특징으로 한다.
본원에서 평균 입자 크기란, 건식 분산법을 사용하여 레이저 회절기로 측정한 용적 분포의 50% 값을 의미한다.
본 발명의 범위 내에서 소정의 %는 대조적으로 특정하게 기재되지 않는 한, 항상 중량%이다.
특히 바람직한 흡입용 분말에서 부형제는 12 내지 35㎛, 특히 바람직하게는 13 내지 30㎛의 평균 입자 크기를 특징으로 한다.
대안적인 약제학적 조성물은 추가로 평균 입자 크기가 17 내지 50㎛, 특히 바람직하게는 20 내지 30㎛인 더 조악한 부형제와 평균 입자 크기가 2 내지 8㎛, 특히 바람직하게는 3 내지 7㎛인 더 미세한 부형제의 혼합물로 구성된 부형제를 특징으로 한다. 부형제의 총량에서 더 미세한 부형제의 비율이 3 내지 15%, 가장 바람직하게는 5 내지 10%인 흡입용 분말이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서 혼합물에 대한 참조인 경우, 이는 항상 분명하게 정의된 성분과 함께 혼합함으로써 수득된 혼합물을 의미한다. 따라서, 더 조악한 부형제와 더 미세한 부형제 분획의 부형제 혼합물을 언급하는 경우, 이는 오직 더 조악한 부형제 성분을 더 미세한 부형제 성분과 혼합함으로써 수득된 혼합물만을 나타낼 수 있다.
더 조악한 부형제와 더 미세한 부형제 분획은 화학적으로 동일하거나 화학적으로 상이한 성분으로 구성될 수 있고, 더 조악한 부형제 분획과 더 미세한 부형제 분획이 동일한 화학적 화합물로 구성된 흡입성 분말이 바람직하다.
분말-충전된 캡슐을 사용하여 본 발명에 따른 흡입용 분말의 적용을 위하여 쉘이 젤라틴, 셀룰로스 유도체, 전분, 전분 유도체, 키토산 또는 합성 플라스틱으로 만들어진 캡슐을 사용하는 것이 바람직하다.
캡슐 재료로서 젤라틴을 사용하는 경우, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 바람직하게는 PEG 3350, 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌글리콜, PEO-PPO 블록 공중합체 및 기타 폴리알코올 및 폴리에테르 중에서 선택된 기타 첨가제와 혼합물로서 사용할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 젤라틴을 PEG, 바람직하게는 PEG 3350과 혼합물로서 사용하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 젤라틴 캡슐은 바람직하게는 PEG를 1 내지 10%(중량%), 바람직하게는 3 내지 8%의 양으로 함유한다. 특히 바람직한 젤라틴 캡슐은 PEG를 4 내지 6%의 양으로 함유하고, 약 5%의 PEG 함량이 본 발명에 따라 가장 바람직하다.
캡슐 재료로서 셀룰로스 유도체를 사용하는 경우, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 및 하이드록시에틸셀룰로스를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 특히 바람직하게는 HPMC 2910을 캡슐 재료로서 사용한다.
캡슐 재료로서 합성 플라스틱을 사용하는 경우, 이들은 바람직하게는 본 발명에 따라 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트 중에서 선택된다. 본 발명에 따른 흡입용 캡슐에 특히 바람직한 합성 플라스틱은 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트이다. 본 발명에 따라 특히 바람직한 캡슐 재료 중 하나로서 폴리에틸렌이 사용되는 경우, 밀도가 900 내지 1000kg/m3, 바람직하게는 940 내지 980kg/m3, 특히 바람직하게는 960 내지 970kg/m3인 폴레에틸렌이 바람직하게 사용된다(고밀도 폴리에틸렌).
본 발명에 따른 합성 플라스틱은 당해 분야에 알려진 제조 방법을 사용하여 다양한 방식으로 가공될 수 있다. 사출 성형에 의한 플라스틱의 가공이 본 발명의 목적을 위하여 바람직하다. 이형제의 사용없는 사출 성형이 특히 바람직하다. 당해 제조 방법은 잘 정의되어 있고, 특히 재생될 수 있음을 특징으로 한다.
이들 캡슐은 바람직하게는 약 1 내지 20mg, 바람직하게는 약 3 내지 15mg, 특히 바람직하게는 약 4 내지 12mg의 흡입용 분말을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 제형은 4 내지 6mg의 흡입용 분말을 함유한다. 본 발명에 따른 제형을 8 내지 12mg의 양으로 함유하는 흡입용 캡슐이 동등하게 중요하다.
분말 약제에 함유될 수 있는 유효 성분은 바람직하게는 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4 억제제, LTD4 길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민제, PAF 길항제 및 PI3-키나제 억제제 중에서 선택된다.
본원에서 사용되는 베타미메틱은 바람직하게는 알부테롤, 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 살메테롤, 소테레놀, 술폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 톨루부테롤, 진테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]-설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시 아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1 디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-{3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올, 2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-벤즈알데히드, N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드, 8-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(6-메톡시-비페닐-3-일아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-1H-퀴놀린-2-온, 8-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-(6-펜에틸아미노-헥실아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, [3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-5-메틸-페닐]-우레아, 4-(2-{6-[2-(2,6-디클로로-벤질옥시)-에톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질설폰아미드, 3-(3-{7-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헵틸옥시}-프로필)-벤질설폰아미드, 4-(2-{6-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-페닐)-부톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀 및 N-아다만탄-2-일-2-(3-{2-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드 중에서 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 본 발명에 따른 베타미메틱의 바람직한 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된 것들이다.
본원에서 사용된 항콜린제는 바람직하게는 티오트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 옥시트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 플루트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 이프라트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 글리코피로늄 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 트로스피움 염, 바람직하게는 클로라이드 염, 톨테로딘 및 아클리디늄, 바람직하게는 브로마이드 염 중에서 선택된 화합물이다.
바람직하게 사용되는 기타 항콜린제는 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드 및 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드 중에서 선택된다. 상기 언급된 메토브로마이드는 본 발명의 범위 내에서 메토브로마이드 대신에, 메토-X 염을 사용하여 염으로서 사용될 수도 있고, 여기서 X는 플루오라이드, 클로라이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
본원에서 사용된 코르티코스테로이드는 바람직하게는 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 부틱소코르트, 시클레소니드, 데플라자코르트, 덱사메타손, 에티프레드놀, 플루니솔리드, 플루티카손, 로테프레드놀, 모메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 로플레포니드, 트리암시놀론, RPR-106541, NS-126, ST-26, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 시아노메틸 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카복실레이트 중에서 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 염 및 유도체 형태, 이들의 용매화물 및/또는 수화물이다. 스테로이드에 대한 임의의 참조는 존재할 수 있는 임의의 이들의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
본원에서 사용되는 PDE4 억제제는 바람직하게는 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플루(실로밀라스트), 오글레밀라스트, 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396(Sch-351591), AWD-12-281(GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라조졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 중에서 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 본 발명에 따른 바람직한 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
본원에서 사용된 LTD4 길항제는 바람직하게는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로르티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판-아세트산 및 [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산 중에서 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 또는 수화물이다. 본 발명에 따른 바람직한 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
LTD4 길항제가 형성할 수 있는 염 또는 유도체는, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
본원에서 사용되는 EGFR-억제제는 바람직하게는 세툭시맙, 트라스투주맙, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-토-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-토-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-토-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 중에서 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 본 발명에 따른 바람직한 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
본원에서 사용되는 도파민 효능제는 바람직하게는 브로모크립틴, 카베르콜린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수리드, 페르골리드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔 중에서 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 본 발명에 따른 바람직한 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
본원에서 사용되는 H1-항히스타민제는 바람직하게는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹클로르페니르아민, 페니르아민, 독실라민, 클로르페녹사민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데슬로라티딘 및 메클로진 중에서 선택된 화합물, 임의의 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의의 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 본 발명에 따른 바람직한 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.

Claims (24)

  1. 캡슐 또는 캡슐 부분이 캡슐 캐리어, 특히 매트릭스에서 지탱되고 운반되고, 충전 매스로 충전되고, 충전 매스의 윤곽(contour)이 광학적 시스템에 의해 영상화되어 기록되고, 충전이 영상 분석으로 평가되는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법으로서,
    캡슐 충전 기계의 작동 동안, 충전 공정 동안 캡슐 캐리어, 특히 매트릭스의 위치의 현재 광학적 특성이 디지털화된 영상 데이타로부터 계산되고, 그 후의 충전 작동에서 광학적 시스템이 캡슐 캐리어의 영상의 광도를 목적하는 값으로 가정하여 조정됨을 특징으로 하는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 반사율이 캡슐 캐리어의 광학적 특성으로서 감지됨을 특징으로 하는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 투과율이 캡슐 캐리어의 광학적 특성으로서 감지됨을 특징으로 하는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 평균 영상 휘도가 캡슐 캐리어의 광학적 특성으로서 감지됨을 특징으로 하는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 광원의 강도가 광도를 목적하는 값으로 가정하여 조절됨을 특징으로 하는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, LED, 특히 고성능 LED의 전압이 조절 연산 수단을 사용하여 조절됨을 특징으로 하는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 10 내지 100마이크로초, 바람직하게는 30 내지 70마이크로초가 카메라의 셔터 속도, 특히 전기 셔터 속도로서 조정되어 기록된 영상의 광도가 목적하는 값으로 가정됨을 특징으로 하는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 카메라의 전기 채널 증폭이 조절되어 광도가 목적하는 값으로 가정됨을 특징으로 하는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 평가 단계에서 상기 나타낸 영상에서 캡슐 부분에 함유된 충전 매스의 윤곽이 측정되고, 소정의 윤곽과 비교하여 충전의 평가를 수행하기 위하여 상기 윤곽이 분석됨을 특징으로 하는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 평가 단계에서, 기록된 윤곽선이 곡선 맞춤(curve fitting)에 의해 측정되고, 컴퓨터 메모리에 저장된 윤곽선의 길이와 비교됨을 특징으로 하는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 영상 분석에서 명암대비가 증가하고/거나 영상의 그레이 스케일 또는 색상 그라데이션이 감소함을 특징으로 하는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 영상 분석에서 영상이 역가로부터 출발하는 이진 영상(binary image)으로 변환됨을 특징으로 하는, 약제의 캡슐 충전을 모니터링하는 방법.
  13. 적어도 캡슐 부분이 소정의 윤곽의 약제의 소정의 충전 매스로 충전되는 약제의 연속적인 기계식 캡슐 충전 방법으로서,
    각각의 캡슐 캐리어의 광학적 특성이 확인되고 전자 임시 메모리에 저장되고; 충전 공정이 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따라 모니터링되고 조절되고, 원하는 경우, 각각의 캡슐 또는 캡슐 부분이 특정한 모니터링의 결과에 따라 분류됨을 특징으로 하는, 약제의 연속적인 기계식 캡슐 충전 방법.
  14. 제13항에 있어서, 충전 매스를 형성하는 약제가 분말 형태인, 약제의 연속적인 기계식 캡슐 충전 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 충전이 피펫 기술을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는, 약제의 연속적인 기계식 캡슐 충전 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 기록된 영상이 보관됨을 특징으로 하는, 약제의 연속적인 기계식 캡슐 충전 방법.
  17. 캡슐 충전 기계, 충전된 캡슐의 영상 데이타를 기록하기 위한 광학적 시스템 및 영상 분석 시스템, 특히 분석용 컴퓨터를 포함하고; 장치가 광학적 시스템을 위한 조절 값을 저장하기 위하여 컴퓨터에 버스에 의해 연결된 SPC를 추가로 포함함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항의 방법을 수행하기 위한 장치.
  18. 제17항에 있어서, 장치의 재생율이 10 내지 1000헤르츠이고, 셔터 속도가 10마이크로초 내지 100밀리초인 CCD(4) 카메라 또는 CMOS 영상 변환기를 포함함을 특징으로 하는, 장치.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 장치가 조절 디바이스, 특히 다이오드 전압을 조절하기 위하여 SPC에 의해 가동될 수 있는 전압원을 가짐을 특징으로 하는, 장치.
  20. 프로그램이
    ·CCD 카메라 또는 C-MOS 영상 변환기의 영상 메모리를 읽는 단계
    ·캡슐 캐리어의 광학적 특성, 특히 개별적인 매트릭스의 영상의 평균 전체 광도를 계산하는 단계
    ·그레이 스케일 또는 색차 영상 매트릭스를 이진 영상 매트릭스로 변환시키는 단계
    ·충전 매스의 윤곽에 대하여 평가 연산을 적용하고 윤곽을 정량하는 단계
    ·측정된 값을 저장하는 단계
    ·불량하게 충전된 캡슐에 대한 배출 메커니즘을 활성화하는 단계
    중에서 하나 이상의 단계를 포함함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 방법 또는 제17항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 장치를 제어하기 위한, 컴퓨터 프로그램.
  21. 제20항에 있어서, 하나의 프로그램 단계에서 영상 매트릭스 값의 분포가 표준화, 특히 0 내지 255로 확장됨을 특징으로 하는, 컴퓨터 프로그램.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 충전된 캡슐의 온라인 시각화가 수행됨을 특징으로 하는, 컴퓨터 프로그램.
  23. 제20항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 광원의 전압이 조절 연산을 사용하여 광학적 특성에 따라 컴퓨터 프로그램에 의해 조절됨을 특징으로 하는, 컴퓨터 프로그램.
  24. 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 광학적 제어의 특성이 빈용기 중량 측정(tare measurement)의 특성과 비교됨을 특징으로 하는, 컴퓨터 프로그램.
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