TWI475217B - 用於膠囊填充機具上之醫藥膠囊光學填充檢測 - Google Patents

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Description

用於膠囊填充機具上之醫藥膠囊光學填充檢測
本發明係關於一種藉由圖像分析監視以藥物填充膠囊之方法、相應之填充方法、相關裝置及用於控制該方法之電腦程式。
在醫藥工業中，將粉狀口服及吸入式製劑封裝於膠囊中，例如硬質明膠膠囊。在膠囊填充機具中，擬填充之膠囊下部固持在膠囊載體(尤其係基體)中。該等膠囊載體係由不銹鋼製成之圓柱形模板元件，其由徑向導針或鏈條固持並沿其移動。膠囊下部位於通孔中。孔直徑中之凸緣或錐化形狀可防止膠囊下部滑動通過孔。業界已知用於填充膠囊之各種方法及機具。該等方法及機具之相似之處在於其皆以測定容積方式運作。儘可能均勻地以通常呈粉末形式之藥物填充既定計量容積。形成粉末之鬆散壓實圓柱體。然後將該圓柱體壓出計量室並落入膠囊下部中。填充後，藉由蓋上蓋子密封膠囊下部。
已知膠囊填充機具在高通量下運作，每小時可將粉末填充至多達250000個膠囊中。用於控制品質之程序包括對膠囊隨機抽樣以檢查其中是否包含正確填充量。膠囊品質評估係基於隨機抽樣及相應統計學評價。通常，藉由稱重完成隨機抽樣。此種方法很費力，尤其對於較小填充量時。事實上，在該情況下，亦必須對空膠囊稱重以獲得皮重。另外，沒有對膠囊進行100%的監視。
因此，存在對膠囊品質控制檢測之基本需求，其一方面容許100%監視所有膠囊且另一方面可實施此監視(若可能)以使膠囊之填充或製造程序不會由於檢測而減慢。
舉例而言，自美國專利第3,969,227號可獲知一種方法及裝置，其中有兩束光束透射過膠囊。膠囊中之填充會中斷光束。因此，使用透射光束中之強度分佈可得出關於膠囊中粉末填充程度之結論。該方法之缺點在於其僅提供關於膠囊是否已填充之純粹定性陳述。特別是在膠囊中使用較小填充量時，該方法之精度不足。
W.Pfiefer、G.Marquardt及M.Rommel{Pharm.Ind.49,No.3,291-297頁{1987])之公開案"Automatische Füllkontrolle für die Abfüllung von Pellets in Hartgelatinekapseln"[將顆粒封裝於硬質明膠膠囊之自動填充監視]闡述一種方法，其中膠囊下部部分之填充表面以光束照射並於其上產生光點。膠囊之填充程度藉助隨填充程度而變化之光點大小來測定。此係所謂的Berghoff系統。在其中所論述之另一方法中，許多膠囊下部之填充程度使用掃描桿掃描。若桿浸沒得太深，則會中斷光束。該方法很不準確。而且，像上述方法一樣，其僅適用於在膠囊下部部分中均勻分佈之填充。此後一方法僅適用於檢查固定膠囊。膠囊必須在填充後保持靜止，這在技術上很費力，且製造時間會顯著延長。
自德國專利10 2005 049 958 A1可獲知一種用於監視以藥物填充膠囊之方法，其中膠囊或膠囊部分於膠囊載體 (尤其係基體)中固持及運輸，且使用光學系統藉由成像記錄填充物質之輪廓並藉由圖像分析評價填充。
1‧‧‧膠囊下部
2‧‧‧膠囊填充物質
3‧‧‧鏡
4‧‧‧CCD晶片
5‧‧‧物鏡
6‧‧‧發光二極體
7‧‧‧通孔
8‧‧‧運輸系統
9‧‧‧托架
圖1為一實施本發明監視及填充膠囊方法之裝置的示意圖；圖2為置於圖1裝置中之膠囊填充物質圖；圖3為另一角度之圖2膠囊填充物質之圖；圖4為圖2膠囊填充物質之圖，其中灰階標度經翻轉；圖5為圖4填充物質之圖，其中之影像係經遮罩以主要呈現膠囊填充物質，而不顯示膠囊的細節；圖6為圖5填充物之圖，其中灰階標度圖像經轉換成二進位圖像；圖7a為基於獲得圖6中二進位資料類似方法所獲得之另一填充物質之原始輪廓圖；圖7b為圖7a中所示輪廓之基於凸面包絡線之近似輪廓圖；圖8a為基於獲得圖6中二進位資料類似方法所獲得之再另一填充物質之原始輪廓圖；圖8b為圖8a中所示輪廓之基於凸面包絡線之近似輪廓圖；圖9a為顯示粉劑填充物質未正確地自柱塞落下之圖；圖9b為圖9a粉劑填充物質之記錄圖像；圖10a為顯示密度不均勻粉劑填充物質之圖；圖10b為圖10a之粉劑填充物質於下游製程中的記錄圖 像；圖11a顯示難以識別之粉劑填充物質尖端；圖11b為圖11a之粉劑填充物質之記錄圖像；圖12a顯示包含多餘粒子之粉劑填充物質尖端；圖12b為圖12a之粉劑填充物質之記錄圖像；圖13為於圖1裝置中拍攝之影像的整體光強度圖。
為能對圖像實施實際上定量之評價，其必須在其品質上儘可能地均勻，即灰階標度或色度分佈必須儘可能地保持不變。在膠囊填充機具運作期間，該等圖像值可能會由於(例如)粉塵沈降、改變膠囊載體、膠囊基體或更換光學元件而改變。
因此，本發明之目標係提供一種監視以藥物填充膠囊之方法及此種方法與填充作業之結合，其中與先前技術比較可在膠囊填充機具運作期間達成對填充之經改良監視。有利於達成該目的之裝置在獨立請求項中列舉。亦提出本發明以提供用於改良該等方法及裝置之性能與控制之電腦方法。一些有利特徵係獨立請求項之標的。
此目標根據請求項1藉由檢測膠囊載體(基體)之光學特性並使用該等特性之評價調節光學系統來達成。藉由調節與各膠囊載體(膠囊裝載基體)之光學特性有關之光學系統，可確保獲得類似之定量圖像品質(尤其係灰階標度或色度分佈)，從而在不同膠囊載體位置或基體位置處之定 量圖像評價可得到相同填充值。
請求項13解決的問題是提供一種用於以藥物連續機具填充膠囊之方法，其中膠囊之至少一部分以來自藥物之既定輪廓之既定填充物質填充並檢測各膠囊載體之光學特性及將其儲存於電子臨時記憶體中以及藉由膠囊或膠囊之一部分可視情況根據監視結果分級之事實來實施對填充之監視及調節。
請求項17及隨後之獨立請求項闡述用於實施該等方法之裝置。
請求項20及與此有關之獨立請求項闡述用於實施該方法及控制該裝置之電腦程式之特徵程式步驟。
本發明之方法用於監視以藥物填充膠囊。舉例而言，其可係硬質明膠膠囊。舉例而言，該等膠囊由下部部分及蓋子組成。
舉例而言，在一實施例中，藉由在本發明監視方法前施用真空將經遞送用於在密閉前位置填充之膠囊分成兩部分。作為擬填充膠囊之一部分之實例之膠囊下部以既定密閉輪廓之既定填充物質填充。
在藥物已呈粉末形式之狀況下，自藥物之劑量容積及密度可獲得填充質量。藥物可係口服或吸入式藥物。粉末在計量室內輕微壓實。粉末柱塞通常在自計量器件進入膠囊下部之自由落體中保持完好。粉末柱塞之形狀或鮮明輪廓得以保持。在多數情況下，計量容積及因此於其中所形成之填充物質係圓柱形。
舉例而言，為監視填充過程，將電子照相機及合適光學構件對準開放膠囊部分並獲得圖像。為此目的，該圖像藉由裝備有數位圖像轉換器之照相機直接記錄或使用額外轉換器對照相機之電子圖像實施數字化處理。端視所用照相機而定，獲得灰階標度或色度圖像。舉例而言，自上方照亮膠囊內部以進行記錄。因此，半反射鏡可佈置於該膠囊部分上方以藉助該鏡使其被同時照亮及記錄。
在圖像分析期間評價填充。為此目的，分析輪廓以獲得與成形物質之既定密閉輪廓或計量容積有關之填充評價。在填充程序(填充)後，藥物在膠囊基底呈現為壓實圓柱形。使用圓柱體形狀，然後可根據本發明進行評價。已觀測到，在其中計量室未充分填充之情況下，計量填充材料(填充圓柱體)破裂成碎片。因此，若膠囊下半部分之填充輪廓顯著偏離圓柱形及/或若輪廓高度破碎，則所填充的填充物質之外部輪廓已發生改變且已出現缺陷填充。因此，比較該輪廓與預期輪廓能夠判斷填充品質且容許對填充進行實質上定量之評價。舉例而言，如果在填充物質自計量容積釋放進入膠囊部分期間發生令人不滿意之填充，那麽存在填充物質自計量容積之不完全釋放。而且，在填充物質轉移至膠囊部分期間，填充物質之部分會破裂，導致不完全填充。而且，在計量容積中可能存在一些殘餘粉末，此會導致過度填充。
根據本發明，在即將封閉膠囊之前，在機具內對經填充膠囊實施光學檢測。為此目的，膠囊如先前所述自上方照 亮或自下方透過基體中之出入孔照明。
頃發現，膠囊載體(尤其係基體)在其光學特性方面端視孔之設計、材料及表面特性而不同。因此，亮度、灰階標度及色度分佈可端視膠囊填充機具中之基體位置、基體數而改變。在長期運作中，機具元件亦有可能在微細粉末正在被封裝時落滿粉塵。此粉塵沈降於基體中的通孔內表面上。頃發現，基體之透光率特性驚人地取決於粉塵量。非常多塵之基體散射更多光，這樣照相機圖像中之整體光強度降低。然而，為確保對照相機圖像之可靠評價，圖像中之整體光強度必須儘可能地保持不變。
為確保這一點，可測定膠囊載體之光學特性。膠囊載體之光學特性意指當光透過開孔時其入射光反射率或其透射率品質。反射率及透射率品質可藉由在沒有插入膠囊之情況下空運行膠囊填充機具或在空膠囊元件之情況下空運行其來測定。在膠囊填充機具運作期間測定反射率及透射率特別有利。反射率及透射率特性係膠囊下部及所插入填充之量度。使用可量測散射光強度或在透射情況下量測透過光強度之光敏元件(例如光敏電阻器、光電電晶體或光電二極體)來測定該等特性。
有利地，亦可藉由對圖像矩陣或部分圖像矩陣求和或求平均而自所記錄之圖像數據計算出反射或透射光之強度，從而測定膠囊載體之實際光學特性或機具中之基體位置。此可藉由向用於接納膠囊之各基體、或各位置指定特定反射率值或特定透射率值或特定比例光強度值來達成。該等 值儲存於記憶體、尤其係臨時記憶體中。
基於該等儲存於記憶體中之特性，預想可對光學元件實施調節。
根據本發明，為此目的，可調節用於獲取各圖像之光源之強度以使光強度符合期望值。
舉例而言，期望值可藉由對一輪填充(其隨機取樣數等於機具中之基體填充位置數)或多輪填充求平均值來確定。若發光二極體(尤其係高性能LED)用作光源，則可自二極體之電壓強度特性獲取與所需強度成正比之電壓特性以適應光強度，且以該電壓值控制二極體。為此目的，將二極體特性儲存於控制器中。藉助可由電腦控制之電壓或電流源實施調節。
有利地，發光二極體係以脈衝方式運行，即在照亮期間，電壓僅施於二極體。此使得可將明顯更高之最大電壓短期施於二極體，且不會、尤其不會由於過熱而損傷二極體。有利地，二極體因此可在大範圍強度下運行，這樣即使膠囊載體或基體之透射率性質有較大變化也會被平衡掉。
除控制上述光源外或替代控制上述光源，亦可相應地控制圖像照相機之快門速度以在圖像中達成期望程度之光強度。較佳地，使用刷新率為10-1000赫茲且電子快門速度為1微秒至100毫秒之CCD照相機或CMOS圖像轉換器。有利地，照亮時間(即，發光二極體之動作時間)及/或照相機之快門速度經選擇為10微秒-100微秒，最佳為30-70微秒。
對於膠囊填充機具中之各膠囊載體、各基體位置，調節與各膠囊載體之光學特性有關之光學系統可確保獲得品質上相等之圖像品質(尤其係灰階標度或色度分佈)，從而不同膠囊載體位置或基體位置處之定量圖像評價產生相同填充值。
有利地，使用安裝於裝置之程序電腦中之電腦程式控制該程序。使用該軟體對於各基體數連續監視並記錄圖像中之整體光強度。來自每一個別基體之圖像之平均整體光強度係用於調節算法之輸入變量，其確定光強度與期望值之偏差並調節LED電壓，以使圖像中之實際強度逐步地更接近期望值。因此，對於各基體，存在調節算法及隨時間變化之特定基體LED電壓。
為檢查輪廓，電腦-校正或標準化所得圖像較為有利，該等圖像在程序電腦中作為圖像矩陣。舉例而言，灰階標度圖像之各像素由0與255間之數值規定。若在量測個別圖像時僅獲得50與200間之灰階標度值，則該等值可藉由電腦標準化至0-255，即經擴展以更集中地照亮圖像。圖像數據以及其他程序數據(例如膠囊充滿程度、光強度及控制電壓)於監視器上線上顯影，以向操作人員提供關於膠囊填充裝置狀況之額外信息。
光學填充監視之量測值可與皮重量測值數據比較，以使用皮重量測值實施對光學填充監視數據之校準。
本發明進一步關於一種以藥物連續機械填充膠囊之方法，其中在各情況下，以來自藥物供應之既定輪廓之既定 填充物質填充膠囊之至少一部分，而且該填充可根據上述實施例中之一者監視。在連續機械填充期間，此可藉由所謂線內法實施，即以輸送帶方式實施填充。上述該等實施例中之監視方法容許與填充程序同步全面監視該等膠囊，此係由於填充物質進行檢測及分析之較高速度而達成。舉例而言，該種填充程序可以每小時80,000個膠囊之傳遞速率運作。由於本發明監視方法需要一段顯著小於45毫秒之時間來監視單個膠囊，故本發明監視方法可輕易地與已知填充程序組合以達成全面且有效的品質控制。舉例而言，填充程序可係所謂的裝填程序，其中藉由具有相應孔之基體圓盤提供計量容積。端視監視結果而定，若必要，可剔除相應膠囊。舉例而言，在進一步運輸期間，藉由噴射氣流將膠囊或經填充膠囊下部自其他膠囊流中逐出。在一實施例中，在填充後延遲約450毫秒之後，可剔除被認為是缺陷填充之膠囊。舉例而言，同時完成膠囊下部之密封或將其繼續運輸以供封裝。此為任何評價之可能延遲留有足夠時間。
使用吸量管原理實施填充。藉由參照一實例將吸量管原理闡述於下文中。儘管在裝填程序中，計量容積可藉由具有相應孔之基體圓盤形成，但在吸量管中計量容積係藉由按規定抽出鋼套筒中之鋼柱塞所產生。然後將吸量管浸沒於由藥物構成之粉末床中之規定深度處，該粉末係儘可能均勻的。迫使粉末進入底部開放之圓柱形計量容積中，直到粉末完全填充該容積並因此形成圓柱形填充物質。然後 自粉末床移除吸量管。其通過可除去其外部黏附之任何粉末之抽吸路徑。同時，吸量管之開放底部沿經仔細對準之平面滑動。以此方式，過量粉末亦可自底部移除並使計量容積內之粉末圓柱體底部平滑。吸量管自抽吸路徑露出且稍後在開放膠囊下部之正上方佔據一位置。然後吸量管柱塞迫使具有準確界定容積之粉末圓柱體離開計量室。柱塞之劇烈上下運動導致粉末圓柱體本身從柱塞端面上脫離。舉例而言，離膠囊下部之底部約14毫米之距離可由圓柱形填充物質以自由落體方式通過。已顯示，本發明之監視方法可有利地與吸量管程序組合。
下文闡述與藉由吸量管原理運作之填充程序一起使用之本發明監視方法之實施例。相關裝置之細節係在圖1中以圖解方式顯示。
膠囊下部1各自置於不銹鋼基體內，該等基體又由填充設施之運輸系統8之托架9固持。使用凸輪控制，該等托架9沿圓形軌道行進在吸量管(未顯示)下面之水平面內。在該軌道上，就在膠囊下部1以由粉末構成之填充物質填充之位置之後，存在一托架9與基體大量露出並容易進入之區域。使用CCD照相機4及相關光學裝置3、5，進行填充後不久，由上方記錄開放的膠囊下部1之圖像並傳遞該等圖像以用於評價。為此目的，將照相機圖像傳遞至電腦並於其中使用合適算法進行評價。為幫助評價圖像且尤其儘可能地避免該等評價出錯，該等圖像具有較高反差比。在該方面，單獨地自上方照亮膠囊下部1內之填充物質2並不是 一個好主意。相反，已證實自下方以強烈閃光照亮膠囊下部1並以背光記錄圖像為有利，如圖1中之虛線箭頭所示般。為此目的，在托架9及基體中存在通孔7，其中固持膠囊下部1。膠囊下部1係藉助佈置在托架9運動平面下方之發光二極體6照亮。
在托架運動平面上方有可以直角反射透過膠囊下部1之光線之鏡3，且光線通過物鏡5投影在照相機之CCD晶片4上。含有膠囊下部之托架以大約1.30米/秒之軌道速度運行在光源與鏡之間。由於膠囊僅具有約5毫米之直徑，故使用相應較大圖像比例。為確保甚至在該等條件下可獲得十分清晰之圖像，使用相應較短之照相機曝光時間。為達成良好信號雜訊比(儘管CCD晶片4之積分時間較短)及避免為了達成足夠清晰度而必須過大地打開物鏡快門，使用來自LED 6之極強光線照亮膠囊。頃發現，可使用發光二極體(LED)輕易地且可靠地獲得相應光強度。舉例而言，照相機曝光時間為50微秒。在該時間內，膠囊下部向前運動大約65微米。因運動所致之圖像模糊可以忽略。
具體而言，圖像處理包括以下步驟：
1.如圖2所示，照相機記錄灰階標度圖像，且識別符漸隱成圖像以向圖像提供膠囊部分之清晰定位。
2.由於膠囊下部不會總是在相同位置被看見，故膠囊在圖像中之定位如圖3所示。
3.如圖4所示，翻轉圖像。
4.如圖5所示，然後遮罩圖像以僅保留膠囊內部之區域。
5.如圖6所示，使用適當確定之臨限值，將灰階標度圖像轉換成二進位圖像。
6.破碎填充物質之特徵在於周邊之輪廓具有凹陷區域。凹陷區域藉助凸度參數檢測。圖7a及8a各自顯示原先的輪廓，即，所記錄輪廓。圖7b及8b各自顯示所記錄輪廓之形狀，近似為凸面包絡線。凸度參數α等於凸面近似值之周長與原先輪廓之周長之商數。舉例而言，在圖7a及7b之情況下，可獲得0.903之α值，而圖8a及8b之α值為0.994。因此，圖7a或7b相當於膠囊下部之缺陷填充，而圖8a及8b相當於令人滿意之填充，其中α值大致為1。
圖9a、9b、10a及10b闡釋受損填充物質、未充滿膠囊及所記錄輪廓間之相互關係。在圖9a中，由粉劑構成之填充物質未正確地自柱塞落下。一些填充物質仍懸浮。此可能係由於例如粉末之不佳黏附特性所致。在記錄期間，即在填充後且如圖9b所示，填充物質本身尚未進一步破裂而是由於自柱塞部分分離而破碎且由監視過程發現其有缺陷。在圖10a中，填充物質之密度係不均勻的，即若干部分過低，這樣整個容積上之平均密度過低。此係由於例如不均勻的粉末床或較差填充插入孔所致。如圖10b所示，由於不具有充分安定性，在填充後及在記錄期間，粉末柱塞已破裂成若干片段，且其中由於該等片段之存在而可以特別輕易地檢測到缺陷填充。
圖11a、11b、12a及12b闡釋受損填充物質、過度填充膠囊及所記錄輪廓間之相互關係。在圖11a中，填充物質之 底側未清楚地成像。此可能係由於例如抽吸路徑之佈置較差。在記錄期間，即在填充後且如圖11b所示，填充物質本身尚未破碎，但由於底部之不整齊外形，圖像中之陰影太大且存在過多斷裂。因此，監視過程將根據圖像將膠囊分級為缺陷膠囊。
圖12a表明除實際填充物質外，額外次級粒子亦進入膠囊下部。此可能係由於粉末黏附於計量裝置之若干部分、髒污的基體圓盤及粉末累積於柱塞尖端上所致。在記錄期間，即在填充後且如圖12b所示，填充物質本身尚未破碎。次級團塊由圖像評價算法識別。若該等團塊之面積超出定義範圍，則膠囊很可能包含太多粉末並被認為是"有缺陷的"。
7.膠囊填充機具中之粉塵具有可改變系統光學性質(尤其係圖像之光強度)之效應。因此，不同膠囊載體或不同基體可能會由於其表面性質而具有不同透光率特性。該等差異可由設備中之粉塵進一步加劇。由於裝置係連續運作，故在維護視察之間沒有清潔機會。
事實上，頃發現，基體之粉塵累積程度極為不同。此一現象之原因係基體孔之分別不同表面品質及機具內部之真空粉塵移除系統區域內之機械差異性。因此，在機具連續運作期間個別基體之透光率性質差異持續穩定增加，直至逐漸存在"靜止"粉塵層。該程序亦會導致源自一些基體之圖像之整體光強度有30%或更高之差異，如圖13所示。使用電腦程式，對於各基體數，不斷地監視及記錄圖像之整 體光強度，此正如圖13中所見。來自每一個別基體之圖像之平均整體光強度係可測定光強度距期望值之偏差之調節算法之輸入變量，並可調節LED電壓以使圖像之實際強度逐漸地趨於期望值。因此，對於各基體，存在一種確切調節算法及隨時間變化的特定基體LED電壓。評價各圖像後，用於當前基體之軟體將LED電壓之期望值經由為該目的特別設計之匯流排發送給SPC。此處，將該值存檔於可定址暫存器中。
同時，機具中之計量頭持續旋轉。一旦所提及之基體已返回照相機位置，則SPC自暫存器調用該基體之LED電壓期望值並相應地調節該電壓。
在機具計量頭之每一旋轉中，重新適應特定基體LED電壓。以此方式，圖13之整體光強度差異不斷地被矯正直至其已實際上消失。若在機具連續運作期間，由於粉塵積累而使基體透光率性質逐漸改變，則調節算法會藉由不斷校正LED電壓而對此過程加以考慮。
本發明方法特別佳地可用於包含粉狀吸入式藥物(稱做吸入劑)之膠囊。該等粉狀藥物可包含活性物質與生理上可接受之賦形劑之混合物。
舉例而言，生理上可接受之賦形劑之實例包括單糖類(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖類(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖或海藻糖)、寡糖類及多糖類(例如葡聚糖)、多元醇類(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或該等賦形劑彼此間之混合物。較佳使用單糖類或二 糖類，然而使用乳糖、葡萄糖或海藻糖較佳，更佳者為乳糖或葡萄糖，特別是(但並非排他性地)呈其水合物形式。就本發明目的而言，乳糖係特別佳之賦形劑，然而乳糖單水合物係最佳者。
所提及賦形劑之特徵通常在於該賦形劑具有10-50微米之平均粒徑。
此處平均粒徑意指用幹散佈法由雷射繞射計量測之體積分佈之50%值。
除非另有特別說明，否則本發明範圍內給出之百分比始終係重量%。
在部分(partic)較佳吸入式粉末中，賦形劑之特徵在於平均粒徑為12至35微米，特別佳為13至30微米。
替代醫藥組合物之進一步特徵在於賦形劑由平均粒徑為17至50微米、特別佳20至30微米間之較粗賦形劑與平均粒徑為2至8微米、特別佳3至7微米間之較微細賦形劑之混合物組成。特別佳者係其中較微細賦形劑在賦形劑總量中之比率在3至15%間、最佳在5至10%間之吸入劑粉末。
當提及本發明範圍內之混合物時，此總是意指藉由將明確定義之組份混合在一起所獲得之混合物。因此，當提及較粗與較微細賦形劑部分之賦形劑混合物時，此僅可指藉由混合較粗賦形劑組份與較微細賦形劑組份所獲得之混合物。
較粗及較微細賦形劑部分可由化學上相同或化學上不同之物質構成，而其中較粗賦形劑部分及較微細賦形劑部分 由相同化學化合物構成之可吸入粉末較佳。
為使用粉末填充膠囊來施用本發明之吸入劑粉末，較佳使用外殼由明膠、纖維素衍生物、澱粉、澱粉衍生物、殼聚糖或合成塑膠製成之膠囊。
若使用明膠作為膠囊材料，則其可與選自下列各物之其他添加劑混合使用：聚乙二醇(PEG)(較佳PEG 3350)、甘油、山梨醇、丙二醇、PEO-PPO嵌段共聚物及其他多元醇與聚醚。在本發明範圍內，使用明膠與PEG(較佳PEG 3350)之混合物特別佳。本發明之明膠膠囊較佳以1-10%(重量%)、較佳3-8%之量包含PEG。特別佳之明膠膠囊以4-6%之量包含PEG，根據本發明，約5%之PEG含量最佳。
若使用纖維素衍生物作為膠囊材料，則較佳使用羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素及羥乙基纖維素。在該情況下，使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)(特別佳HPMC 2910)作為膠囊材料。
若使用合成塑膠作為膠囊材料，則該等塑膠根據本發明較佳係選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚對苯二甲酸乙二酯中。根據本發明，用於吸入之膠囊之特別佳合成塑膠係聚乙烯、聚碳酸酯或聚對苯二甲酸乙二酯。若使用聚乙烯作為根據本發明之特別佳膠囊材料之一，則較佳使用密度在900與1000公斤/立方米之間、較佳940-980公斤/立方米、特別佳960-970公斤/立方米間之聚乙烯(高密度聚乙烯)。
本發明之合成塑膠可以各種方式使用熟習此項技術者已知之生產方法處理。就本發明目的而言，藉由注射成型處理塑膠較佳。不使用脫模劑之注射成型特別佳。此生產方法經明確定義且其特徵在於其特別具有重現性。
該等膠囊較佳包含約1至20毫克、較佳約3至15毫克、特別佳約4至12毫克之吸入劑粉末。本發明之較佳調配物包含4至6毫克之吸入劑粉末。同等重要者係用於吸入之膠囊以8至12毫克之間之量包含本發明調配物。
包含在粉狀藥物中之活性物質較佳係選自以下物質：倍他米美類藥物、抗膽鹼能藥、腎上腺皮質類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、H1-抗組胺劑、PAF拮抗劑及PI3-激酶抑制劑。
此處所用倍他米美類藥物較佳地係選自下列各物之化合物：沙丁胺醇(albuterol)、福莫特羅(arformoterol)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、乙基異丙腎上腺素(isoetharine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙 甲胺醇(salmefamol)、沙美特羅(salmeterol)、索特瑞醇(soterenol)、磺醯特羅(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、噻拉米特(tiaramide)、妥洛特羅爾(tolubuterol)、淨特羅(zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙胺基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-磺醯基}乙基]-胺基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-胺基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲胺基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙胺基丁基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-第三丁基胺基)乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(乙基4-苯氧基乙酸酯)-1,1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙 酸)-1,1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1,1二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基)-乙胺基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、1-(4-乙氧基-羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(第三丁基胺基)乙醇、2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙胺基)-苯基]-乙胺基}-乙基)-苯甲醛、N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙胺基)-苯基]-乙胺基}-乙基)-苯基]-甲醯胺、8-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(6-甲氧基-聯苯基-3-基胺基)-苯基]-乙胺基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[1-羥基-2-(6-苯乙胺基-己基胺基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺基]-苯基}-乙胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、[3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙胺基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲(harnstoff)、4-(2-{6-[2-(2,6-二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2- 羥甲基-酚、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙胺基]-己氧基}-丁基)-苄基磺醯胺、3-(3-{7-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙胺基]-庚氧基}-丙基)-苄基磺醯胺、4-(2-{6-[4-(3-環戊烷磺醯基-苯基)-丁氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥甲基-酚、N-金鋼烷-2-基-2-(3-{2-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙胺基]-丙基}-苯基)-乙醯胺，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，倍他米美類藥物之較佳酸加成鹽為彼等選自以下物質：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
此處所用抗膽鹼能藥較佳地係選自下列物質之化合物：噻托銨(tiotropium)鹽(較佳為溴化鹽)、氧托銨(oxitropium)鹽(較佳為溴化鹽)、氟托銨(flutropium)鹽(較佳為溴化鹽)、異丙托銨(ipratropium)鹽(較佳為溴化鹽)、格隆銨(glycopyrronium)鹽(較佳為溴化鹽)、曲司銨(trospium)鹽(較佳為氯化鹽)、托特羅定(tolterodine)及阿地銨鹽(aclidinium)(較佳為溴化鹽)。
此處所用之其他抗膽鹼能藥較佳地係選自以下物質：2,2-二苯基丙酸托品醇酯甲溴、2,2-二苯基丙酸東莨菪醇酯甲溴、2-氟-2,2-二苯基乙酸東莨菪醇酯甲溴、2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴、3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸托 品醇酯甲溴、3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯甲溴、4,4'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴、4,4'-二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯甲溴、3,3'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴、3,3'-二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯甲溴、9-羥基-芴-9-甲酸托品醇酯甲溴、9-氟-芴-9-甲酸托品醇酯甲溴、9-羥基-芴-9-甲酸東莨菪醇酯甲溴、9-氟-芴-9-甲酸東莨菪醇酯甲溴、9-甲基-芴-9-甲酸托品醇酯甲溴、9-甲基-芴-9-甲酸東莨菪醇酯甲溴、二苯基乙醇酸環丙基托品酯甲溴、2,2-二苯基丙酸環丙基托品酯甲溴、9-羥基-呫噸-9-甲酸環丙基托品酯甲溴、9-甲基-芴-9-甲酸環丙基托品酯甲溴、9-甲基-呫噸-9-甲酸環丙基托品酯甲溴、9-羥基-芴-9-甲酸環丙基托品酯甲溴、4,4'-二氟二苯基乙醇酸甲基環丙基托品酯甲溴、9-羥基-呫噸-9-甲酸托品醇酯甲溴、9-羥基-呫噸-9-甲酸東莨菪醇酯甲溴、9-甲基-呫噸-9-甲酸托品醇酯甲溴、9-甲基-呫噸-9-甲酸東莨菪醇酯甲溴、9-乙基-呫噸-9-甲酸托品醇酯甲溴、9-二氟甲基-呫噸-9-甲酸托品醇酯甲溴及9-羥甲基-呫噸-9-甲酸東莨菪醇酯甲溴。藉由使用甲基-X鹽替代甲溴化物，上述甲溴化物亦可用作本發明範圍內之鹽，其中X係選自下列物質：氟、氯、碘、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根。
此處所用腎上腺皮質類固醇較佳地係選自下列各物之化合物：倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松 (betamethasone)、布地奈德(budesonide)、布替可特(butixocort)、環索奈德(ciclesonide)、地夫可特(deflazacort)、地塞米松(dexamethasone)、艾潑諾(etiprednol)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、氯替潑諾(loteprednol)、莫米松(mometasone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、羅氟奈德(rofleponide)、曲安西龍(triamcinolone)、RPR-106541、NS-126、ST-26、6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代-雄固-1,4-二烯-17-硫代羧酸(S)-氟甲基酯、6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-氧代-17-丙醯氧基-雄固-1,4-二烯-17-硫代羧酸(S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯及6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄固-1,4-二烯-17β-甲酸氰基甲基酯，視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式，且視情況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式。對類固醇之任一提及包括對其任何可能存在之鹽或衍生物、水合物或溶劑合物之提及。類固醇之可能鹽及衍生物之實例可為：鹼金屬鹽(例如，鈉或鉀鹽)、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙鹼酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。
此處所用PDE4抑制劑較佳地係選自下列各物之化合物：恩丙茶鹼(enprofyllin)、茶鹼、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(ariflo，cilomilast)、oglemilast、 托非米拉斯(tofimilast)、普馬芬群(pumafentrin)、列瑞米拉斯(lirimilast)、阿羅茶鹼(arofyllin)、阿替佐南(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325,366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環丙基甲氧基苯甲醯胺、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]啶-6-基]-N,N-二異丙基苯甲醯胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、順[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲酸]、2-甲氧甲醯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-醇]、(R)-(+)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基亞基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基亞基]乙酸酯、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，酸加成鹽較 佳地係選自以下物質中：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
此處所用LTD4拮抗劑較佳地係選自下列各物之化合物：孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、紮魯司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩並[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙烷乙酸及[2-[[2-(4-第三丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，該等酸加成鹽較佳地係選自以下物質中：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
能夠形成LTD4拮抗劑之鹽或衍生物係指(例如)：鹼金屬鹽(例如，鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。
此處所用EGFR抑制劑較佳地選自下列各物之化合物：西土西單抗(cetuximab)、曲司佐單抗(trastuzumab)、ABX-EGF、Mab ICR-62、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉(quinazoline)、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二乙胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(N,N-二-(2-甲氧基-乙基)-胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙 基)-N-乙基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6,7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲烷磺醯基-乙基)胺基]甲基}-呋 喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N,N-二-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]6-[1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(反-4-胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(反-4-甲烷磺醯基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{1-[(甲氧基甲 基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[1-(2-乙醯基胺基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{反-4-[(二甲胺基)磺醯基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟 苯基)胺基]-6-(反-4-乙烷磺醯基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(順-4-乙醯基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(1-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(順-4-甲胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙醯基)-N-甲基-胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{1-[(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-胺基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[順-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基-胺基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟 苯基)胺基]-6-(反-4-甲胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[反-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基-胺基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(反-4-二甲胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(chinazolin)及4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，酸加成鹽較佳地係選自以下物質：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
此處所用多巴胺激動劑較佳地係選自下列各物之化合物：溴隱亭(bromocriptin)、卡麥角林(cabergolin)、α-二氫麥角隱亭(alpha-dihydroergocryptin)、麥角乙脲(lisuride)、硫丙麥角林(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、羅克吲哚(roxindol)、累匹利洛(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麥角脲(tergurid)及維奧贊(viozan)，視情況呈其外消旋 體、對映異構體、非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，酸加成鹽較佳地係選自以下物質中：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
此處所用H1-抗組胺劑較佳地係選自下列各物之化合物：依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、二甲茚定(dimetinden)、氯馬斯汀(clemastine)、巴米品(bamipine)、頭孢氯苯那敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯沙明(chlorphenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、異丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、地氯雷他定(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式，且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據本發明，酸加成鹽較佳地係選自以下物質中：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
1‧‧‧膠囊下部
2‧‧‧膠囊填充物質
3‧‧‧鏡
4‧‧‧CCD晶片
5‧‧‧物鏡
6‧‧‧發光二極體
7‧‧‧通孔
8‧‧‧運輸系統
9‧‧‧托架

Claims (24)

  1. 一種用於監視以藥物填充膠囊之方法，其中該膠囊或膠囊部分可在膠囊載體、尤其基體中固持及輸送，並以填充物質填充，且其中使用光學系統藉由成像記錄該填充物質之輪廓，且藉由圖像分析評價該填充，其特徵在於在膠囊填充機具運作期間，在填充過程期間，膠囊載體之當前光學特性、尤其係基體位置係自數位化圖像數據計算且在隨後填充作業中，該光學系統經調節以使該膠囊載體之該圖像之光強度呈現期望值。
  2. 如請求項1之用於監視以藥物填充膠囊之方法，其特徵在於該反射率可以該等膠囊載體之光學特性形式檢測得到。
  3. 如請求項1之用於監視以藥物填充膠囊之方法，其特徵在於該透光率可以該等膠囊載體之光學特性形式檢測得到。
  4. 如請求項1之用於監視以藥物填充膠囊之方法，其特徵在於平均圖像亮度可以該等膠囊載體之光學特性形式檢測得到。
  5. 如請求項1至4中任一項之用於監視以藥物填充膠囊之方法，其特徵在於光源之強度係經調節以使該光強度呈現期望值。
  6. 如請求項5之用於監視以藥物填充膠囊之方法，其特徵在於LED、尤其係高性能LED之電壓係藉助調節算法加以調節。
  7. 如請求項1至4中任一項之用於監視以藥物填充膠囊之方法，其特徵在於調節10微秒-100微秒、較佳30-70微秒之值作為快門速度、尤其係照相機之電子快門速度，以使所記錄圖像之該光強度呈現期望值。
  8. 如請求項1至4中任一項之用於監視以藥物填充膠囊之方法，其特徵在於該照相機之電子通道放大係經調節以使該光強度呈現期望值。
  9. 如請求項1至4中任一項之用於監視以藥物填充膠囊之方法，其特徵在於在上文所示該圖像之該評價步驟中，可確定該膠囊部分中所包含之該填充物質的輪廓並分析該輪廓以藉由與既定輪廓比較來實施對該填充之評價。
  10. 如請求項9之用於監視以藥物填充膠囊之方法，其特徵在於在該評價步驟中，所記錄之該輪廓線可藉由曲線擬合確定並與儲存於電腦記憶體中之輪廓線之長度比較。
  11. 如請求項1至4中任一項之用於監視以藥物填充膠囊之方法，其特徵在於在該圖像分析中，反差比增大及/或該圖像之灰階標度或顏色分級降低。
  12. 如請求項1至4中任一項之用於監視以藥物填充膠囊之方法，其特徵在於在該圖像分析中，該圖像可轉換成起始於臨限值之二進位圖像。
  13. 一種用於以藥物連續機具填充膠囊之方法，其中該膠囊之至少一部分係以既定輪廓之藥物之既定填充物質填充，其特徵在於各膠囊載體之光學特性係經確定並儲存於電子臨時記憶體中且該填充方法係如請求項1至12中 之任一項監視及調節，且若需要，該各個膠囊或膠囊部分係根據特定監視結果進行分級。
  14. 如請求項13之用於以藥物連續機具填充膠囊之方法，其中形成該填充物質之該藥物係呈粉末形式。
  15. 如請求項13或14之用於以藥物連續機具填充膠囊之方法，其特徵在於使用吸量管技術實施該填充。
  16. 如請求項13或14之用於以藥物連續機具填充膠囊之方法，其特徵在於將該等所記錄圖像存檔。
  17. 一種用於實施如請求項1至16中任一項之方法之裝置，其包括膠囊填充機具、用於記錄所填充膠囊之圖像資料之光學系統及圖像分析系統，尤其係分析型電腦，其特徵在於該裝置進一步包括一經由匯流排連接至該電腦之SPC以儲存該光學系統之控制值。
  18. 如請求項17之裝置，其特徵在於該裝置包括刷新率為10赫茲-1000赫茲且快門速度為10微秒至100毫秒之CCD(4)照相機或CMOS圖像轉換器。
  19. 如請求項16或17之裝置，其特徵在於該裝置具有控制裝置、尤其係可藉由SPC啟動之電壓源以調節二極體電壓。
  20. 一種電腦程式產品，其特徵在於該程式係用於執行如請求項1-16中任一項之方法或控制如請求項17-19中任一項之裝置，且其涵蓋至少以下步驟：●讀出CCD照相機或C-MOS圖像轉換器之圖像記憶體●計算膠囊載體之光學特性，尤其係個別基體之圖像之 平均整體光強度●將灰階標度或色度圖像矩陣轉換成二進位圖像矩陣●將評價算法施用於該填充物質之輪廓並對該輪廓進行量化●儲存該量測值●啟動用於缺陷填充膠囊之逐出器機構。
  21. 如請求項20之電腦程式產品，其特徵在於在一程式步驟中，該等圖像矩陣值之分佈係經標準化，尤其係擴展成0-255。
  22. 如請求項20或21之電腦程式產品，其特徵在於對該等經填充膠囊實施線上顯影。
  23. 如請求項20或21之電腦程式產品，其特徵在於該光源之電壓係藉由該電腦程式使用調節算法根據該等光學特性調節。
  24. 如請求項20或21之電腦程式產品，其特徵在於該光學控制之特性係與皮重量測值之特性進行比較。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8335343B2 (en) * 2009-07-29 2012-12-18 Mercury Scientific Inc Method for characterizing powder in a rotating cylindrical container by image analysis
WO2012104681A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Swisslog Italia S.P.A. System and method for packaged medicament inspection
KR101899269B1 (ko) * 2011-04-28 2018-10-29 가부시키가이샤 유야마 세이사쿠쇼 약제 감사 장치 및 약제 분포 장치
ITBO20130178A1 (it) * 2013-04-19 2014-10-20 Mg 2 Srl Macchina rotativa continua per il riempimento di capsule con prodotti farmaceutici
JP6395739B2 (ja) * 2015-03-10 2018-09-26 富士フイルム株式会社 測定方法及び測定装置
US11595595B2 (en) 2016-09-27 2023-02-28 Rxsafe Llc Verification system for a pharmacy packaging system
US10187593B2 (en) 2016-09-27 2019-01-22 Rxsafe Llc Verification system for a pharmacy packaging system
AU2018347638B2 (en) 2017-10-13 2024-02-01 Rxsafe Llc Universal feed mechanism for automatic packager
CN111182698B (zh) * 2019-10-09 2022-06-03 安徽宏实光机电高科有限公司 一种自动调整物料照明亮度的控制方法及控制系统
CN111209950B (zh) * 2020-01-02 2023-10-10 格朗思(天津)视觉科技有限公司 基于x光成像和深度学习的胶囊识别与检测方法及系统
JP7313310B2 (ja) * 2020-03-31 2023-07-24 日本碍子株式会社 セラミックス製の柱状ハニカム構造体の検査方法及び検査装置
CN112957339B (zh) * 2021-02-09 2022-11-25 桂林华信制药有限公司 缬沙坦胶囊的制备工艺
CN114088624B (zh) * 2021-11-09 2022-08-26 北京中检葆泰生物技术有限公司 用于谷物颗粒表面规则度检测设备
CN117022817B (zh) * 2023-10-08 2023-12-01 南京比逊弥特智能科技有限公司 具有残片检测功能的矩阵式智能模组数粒系统及方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200606142A (en) * 2004-05-04 2006-02-16 Bristol Myers Squibb Co Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US20080159985A1 (en) * 1999-08-31 2008-07-03 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Electroprocessing in drug delivery and cell encapsulation

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789263A (fr) * 1971-09-27 1973-03-26 Lilly Co Eli Systeme et procede electroniques de controle de capsules
US3969227A (en) * 1974-11-01 1976-07-13 Smithkline Corporation Photoelectric inspection of transparent or translucent medicinal capsules
IT1201613B (it) * 1986-12-23 1989-02-02 Ima Spa Dispositivo per il rilevamento e della presenza di prodotti in corrispondenti sedi e di irregolarita'nel profilo di base di tali prodotti gia'collocati nelle relative sedi
JPH04350543A (ja) * 1991-05-28 1992-12-04 Fuji Electric Co Ltd カプセル外観検査装置
CH692841A5 (de) * 1993-12-14 2002-11-29 Buehler Ag Sortiervorrichtung.
RU2142860C1 (ru) * 1997-09-25 1999-12-20 Открытое акционерное общество "Союзстекломаш" Контрольно-сортировочный автомат
US6207946B1 (en) * 1998-09-03 2001-03-27 Semiconductor Technologies & Instruments, Inc. Adaptive lighting system and method for machine vision apparatus
DE10017126C1 (de) * 2000-04-06 2001-06-13 Krones Ag Verfahren und Vorrichtung zum optischen Überprüfen transparenter Behälter
JP2001330412A (ja) 2000-05-24 2001-11-30 Mitsubishi Electric Corp 視程計測装置
JP2002107309A (ja) * 2000-09-28 2002-04-10 Toshiba Corp 欠陥検査装置及び欠陥検査方法
JP2003240545A (ja) 2002-02-14 2003-08-27 Fuji Photo Film Co Ltd 測距装置，露出量決定装置および画像合成装置
ITBO20020433A1 (it) * 2002-07-04 2004-01-05 Ima Spa Metodo per il controllo optoelettronico di articoli farmaceutici
JP2004350963A (ja) * 2003-05-29 2004-12-16 Olympus Corp カプセル型医療装置
JP4350543B2 (ja) 2004-02-05 2009-10-21 キヤノン株式会社 画像処理装置、画像処理装置における処理方法、プログラム
ITBO20040310A1 (it) * 2004-05-18 2004-08-18 Ima Spa Macchina opercolatrice e relativo metodo per la produzione di capsule in gelatina dura.
CN2757122Y (zh) * 2004-12-24 2006-02-08 王韬 利用白光测量能见度和大气消光系数的仪器
DE102005049958A1 (de) * 2005-10-19 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Optische semiquantitative 100%-Befüllungskontrolle von pharmazeutischen Kapseln auf Kapselfüllmaschinen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080159985A1 (en) * 1999-08-31 2008-07-03 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Electroprocessing in drug delivery and cell encapsulation
TW200606142A (en) * 2004-05-04 2006-02-16 Bristol Myers Squibb Co Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical

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Publication number Publication date
WO2009007333A1 (de) 2009-01-15
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RU2010104046A (ru) 2011-09-10
US20100192523A1 (en) 2010-08-05
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