KR20100036231A - 페노피브레이트를 합성하는 신규한 방법 - Google Patents

Abstract

본 발염은 페노피브레이트의 합성을 위한 신규한 공정에 관한 것이다.

상기 공정은 디메틸 설폭사이드와 C₂-C₄ 알킬 아세테이트의 혼합물로 구성된 용매 시스템에서 이소프로필 할라이드와 페노피브르 산의 금속염을 반응시키는 것으로 구성되어 짐에 특징이 있다.

이 프로세스는 산업적 스케일로 사용되어 질 수 있고 그리고 재결정화에 의한 정제에 대한 필요성이 없이 약제학에 따른 품질의 페노피브레이트를 얻는 것을 가능하게 한다.

Description

페노피브레이트를 합성하는 신규한 방법{Novel method of synthesizing fenofibrate}

본 발명은 페노피브레이트의 합성을 위한 신규한 공정에 관한 것이다.

하기 구조식의 페노피브레이트(2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸프로판산의 메틸에틸 에스테르)

는 과트리글리세라이드혈증 및 과콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 공지된 활성 기질이다.

이 화합물은 페노피브르 산의 이소프로필 에스테르이고 그리고 이들의 공업적인 제조에 대한 다양한 프로세스가 제공되어 져 있다.

따라서, 페노피브레이트는 바람직하기로는 용매의 비존재 하에서 그리고 알카리성 제제, 특히 포타슘 카보네이트와 같은 제제의 존재하에서 2-브로모-2-메틸 프로파노에이트와 4-클로로-4'-하이드록시벤조페논의 반응에 의해 양호한 수율로 수득되어 진다(EP　0　245　156　B1).

문헌 WO　02/062743호는 상기의 프로세스에 유사하지만 페놀이 알킬 2-브로모-2-메틸프로피오네이트와 포타슘 비카보네이트의 존재 하에서 그리고 C₁-C₄ 케톤 및 알코올로부터 선택되어 진 용매에서 반응되어 지는 피브레이트의 제조 공정에 대해 기술하고 있다. 이 문헌에 기술되어 진 유일한 실시예는 페노피브레이트에 대한 것이고 그리고 사용된 용매는 이소프로판올이다. 그러나, 반응 시간은 용매가 없는 공정의 경우에서보다 더 크다.

문헌 EP　0　002　151호는 2-메틸-2-페녹시프로판산의 메틸 에스테르가 할로겐호 용매에서 그리고 보론 트리플루오라이드와 같은 루이스 산의 존재 하에서 4-클로로벤조일 클로라이드 또는 4-클로로벤조산 무수물과 반응하는 것에 따르는 다른 과정을 개시하고 있다(프리델-크라프츠 반응). 그러나, 이 과정은 만일 이소프로필 에스테르가 사용된다면, 직접적으로 페노피브레이트를 얻는 것을 가능하게 하는 만족스러운 결과를 얻지 못하고, 따라서 페노피브레이트의 제조를 위해서는 그런 다음 소디움 이소프로폭사이드의 존재 하에서 트랜스에스테르화 반응을 필요로 한다.

특허출원 FR　2　035　821, FR　2　157　853 (프랑스 특허 FR 2　035　821에 부가의 인증), FR　2　300　552 및 FR　2　342　723호에 기술된 공정이 또한 공지되어 있다. 이들 후자의 공정 중에서 산업적 합성의 한 방법은 다음으로 구성되어 진다:

a) 얻어진 화합물의 탈메틸화 반응에 따라, 4-클로로벤조일 클로라이드와 아 니솔과의 사이에 프리델-크라프츠 반응에 의해 4-클로로-4'-하이드록시벤조페논을 준비하는 것,

b) 4-클로로-4'-하이드록시벤조페논과 알카리성 배지에서 아세톤/클로로포름 혼합물의 반응("바젤리니" 반응)에 의해 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸프로판산을 제조하는 것,

c) 산성 배지, 예를 들어 황산의 존재 하에서 이소프로필 알코올과 산의 에스테르화 반응에 의해 페노피브레이트를 제조하는 것.

상기 후자의 방법은 비싸지 않은 반응체를 사용하는 이점을 나타내고, 그리고 따라서 페노피브레이트의 생산이 유리한 원료 비용의 이점을 가진다. 그러나, 양호한 반응 동역학을 얻기 위해서는 에스테르화 단계의 산업적인 설비들은 다량의 황산을 필요로 하여, 종종 프로세싱의 어려움이 있게 된다.

더욱이, 카르복실산의 금속염과 알킬 할라이드의 반응을 포함하는 카르복실 산으로부터 출발하는 에스테르를 얻기 위한 합성적 방법들이 문헌으로부터 공지되어 있다. 예를 들어, 공보 "Molecules, 2004, 9, 256-263"은 상응하는 이소프로필 에스테르를 수득하기 위해 이소프로필 브로마이드와 E- 또는 Z-2,3-디페닐프로펜산의 반응을 제공한다. 그러나, 수율이 36 내지 38%의 범위로 낮아, 산업적인 생산으로는 적합하지 않다.

특허 US　3　649　655호는 염화제이철과 같은 무기 촉매의 존재 하에서 아세트 산과 시클로헥실 브로마이드의 반응에 의해 시클로헥실 아세테이트의 조제를 개시하고 있다. 이 경우에서는 반응 수율은 66%를 넘지 않는다.

더욱 최근으로는, 공보 "Tetrahedron Letters, 46 (2005), 3641-3644"에 2-브로모프로판과 다양하게 치환된 벤조산으로부터 시작하는 이소프로필 에스테르의 제조를 위한 양호한 수율(85 내지 94%의 범위로)을 개시한다. 그러나, 이 반응은 이온성 액체 용매[트리헥실(테트라데실)포스포니움 비스(트리플루오로메틸술포닐)아미드]에서 수행되고, 산업적 스케일로의 이 방법의 사용은 시간이 요하는 것이 필요로 하여 가능한 것으로 나타나지 않는다.

본 발명의 기초를 구성하는 것으로, 페노피브레이트를 산업적인 규모, 즉 반응을 위한 특정 용매를 선택함에 의해 년간 수백 톤의 생산을 경제적인 조건 하에 전반적으로 제조하여 얻기 위하여 이소프로필 할라이드와 페노피브르 산의 에스테르화 반응을 수행하는 것이 가능하다는 것을 밝혀냈다.

더욱 자세하게는, 전혀 기대 외로 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 C₂-C₄ 알킬 아세테이트의 적정한 비율로의 혼합물로 구성된 용매의 사용은 재결정화에 의한 부가적인 정제를 필요로함이 없이 약학적 품질 표준을 만족하는 페노피브레이트에 바로 접근할 수 있다는 것이 밝혀졌다.

따라서 본 발명에 따른 페노피브레이트의 제조를 위한 공정은 디메틸 설폭사이드와 C₂-C₄ 알킬 아세테이트의 혼합물로 구성된 용매에서 이소프로필 할라이드와 페노피브르 산의 금속염을 반응시키는 것으로 구성되어 짐에 특징이 있다.

달리 말하면, 본 발명은 다음의 반응 개략도에 따라 페노피브르 산으로부터 출발하여 페노피브레이트를 생산하는 신규한 공정에 관한 것으로, 여기서 에스테르화 반응은 알킬 할라이드를 사용하여 수행되어 지고 그리고 특정하게 선택된 용매에서 수행되어 진다:

본 발명의 일반적인 실시형태는, 예를 들어 포타슘 또는 소디움 염과 같은 페노피브르 산의 금속염을 얻기 위하여 디메틸 설폭사이드와 C₂-C₄ 알킬 아세테이트의 혼합물로 구성된 용매 시스템에서 무기 염기와 페노피브르 산을 반응시키는 것으로 구성되어 지고, 그리고 그런 다음 혼합물에 용액으로 페노피브레이트를 수득하기 위해 이 염은 이소프로필 할라이드와 대기압 하에서 반응 혼합물의 환류 온도에 근접한 온도에서 반응되어 진다.

본 발명의 신규성은 상기한 반응 개략도에 의해 나타나는 반응을 수행하기 위해 사용된 용매 시스템의 선택에 있다.

디메틸 설폭사이드와 C₂-C₄ 알킬 아세테이트의 조합은 상기 언급된 반응을 최상의 조건 하에서 수행하는 것을 가능하게 하고 그리고 0.05%보다 큰 수준으로 불순물을 포함하지 않는 약학적인 품질 표준에 만족하는 제품을 직접적으로 수득하는 것을 가능하게 하는 것이 밝혀졌다.

이러한 맥락에서, 이것은:

- 한편으로는, 디메틸 설폭사이드(DMSO)가 얻어진 페노피브레이트의 양호한 화학적 수율과 양호한 질 양자를 가능하게 한다는 것, 그리고

- 다른 한편으로는, 디메틸 설폭사이드와 C₂-C₄ 알킬 아세테이트, 바람직하기로는 이소프로필 아세테이트의 혼합 사용은 최상의 조건 하에서 반응을 수행하는 것을 가능하게 하고 그리고 약학적인 품질 표준에 만족하는 제품을 직접적으로 수득하는 것을 가능하게 하는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 내용에서 사용된 디메틸 설폭사이드와 C₂-C₄ 알킬 아세테이트의 양은 넓은 범위에서 다변할 수 있다.

월등한 결과는 DMSO/페노피브르 산 비율(중량비로 표현됨)이 0.1 내지 2 사이, 바람직하기로는 0.2 내지 1 사이의 범위로 포함되는 디메틸 설폭사이드의 양으로 반응을 수행함에 의해 얻어졌다.

본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 사용은 DMSO와 알킬 아세테이트와로 구성되어 페노피브르 산의 중량에 대한 용매의 전체 중량의 비율은 0.2 내지 3 사이, 그리고 더욱 바람직하기로는 0.4 내지 2 사이의 범위로 포함된다.

이소프로필 할라이드는 바람직하기로는 이소프로필 브로마이드(또한 2-브로모프로판으로 알려진 것)이다.

페노피브르 산의 금속염은 일반적으로 페노피브르 산과 염기, 바람직하기로는 무기 염기 사이의 반응(바람직하기로는 반응 배지에서 수행되어 짐)에 의해 제조되어 질 수 있다.

페노피브르 산의 금속염을 제조를 위해 사용되어 질 수 있는 무기 염기들 중에는 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 포타슘 비카보네이트, 소디움 하이드록사이드, 소디움 카보네이트 또는 소디움 비카보네이트의 것과 그리고 또한 리튬 하이드록사이드, 리튬 카보네이트, 칼슘 하이드록사이드 또는 칼슘 카보네이트가 언급되어 질 수 있다.

월등한 결과는 포타슘 카보네이트를 사용하여 얻어졌으며, 따라서 이것이 특히 가장 바람직한 무기 염기를 구성한다.

본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 페노피브르 산은 포타슘 카보네이트로 염화되어 지고 그리고 얻어진 포타슘 염은 동일한 반응 배지 내에서 이소프로필 브로마이드와 반응되어 진다.

본 발명에 따른 프로세스의 일반적인 과정에 따르면, 페노피브르 산과 용매 시스템으로 구성된 혼합물이 먼저 준비되고, 그리고 나서 페노피브르 산을 갖는 염을 형성할 수 있는 염기성 무기 구성분의 화학양론적 양의 부가가 따른다. 더욱 특별하게는 페노피브르 산의 포타슘 염을 얻기 위하여 포타슘 카보네이트를 사용한다. 화학양론적 양보다 어느 정도 많은 양의 이소프로필 할라이드 (바람직하기로는 2-브로모프로판)의 양이 반응 혼합물에 연속적으로 부가되어 지고 그리고 얻어진 혼합물은 2 내지 8시간 동안 완만하게 환류되어 지도록 한다. 불용성 무기 염은 여과에 의해 제거되어 지고 그리고 반응 용매가 또한 제거되고 페노피브레이트의 결정화 용매에 의해 대체되어 진다. 냉각 후, 결정화된 페노피브레이트는 여과 장치 상에서 여과에 의해 분리되고 그리고 건조되어 진다.

실험실적인 스케일로 수행되어 진 절차를 기술하는 다음의 실시예는 본 발명의 보다 양호한 이해를 가능하게 한다. 이 실시예는 그러나 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주 되어서는 아니 될 것이며, 그리고 염화 반응 반응자인 이소프로필 할라이드 및 용매가 본 발명의 범주에서 벗어남이 없이 변경되어 질 수 있을 것이다.

실시예 1

2-[4-(4- 클로로벤조일 ) 펜옥시 ]-2- 메틸프로판 산, 1- 메틸에틸 에스테르

1kg(3.14　mol)의 페노피브르 산(II), 500ml의 디메틸 설폭사이드 및 1l의 이소프로필 아세테이트가 질소 하의 쟈켓화된 5l의 반응 조에 사입되어 진다. 433.5g (3.14　mol)의 포타슘 카보네이트가 그런 다음 부가되고, 대류 온도에서 교반되어 지고, 그리고 반응 혼합물은 45분 동안 85-90℃로 된다. 반응 혼합물의 온도는 대략적으로 80℃로 연속적으로 낮아지고, 그리고 354ml(3.77　mol)의 2-브로모프로판과 그런 다음 100ml의 이소프로필 아세테이트가 50분의 기간에 걸쳐 부가되어 진다. 혼합물은 5시간 동안 85-95℃에서 교반 유지되고 그런 다음 대략적으로 80℃로 서서히 냉각되어 진다. 공정 중에 모니터링은 페노피브레이트를 얻기 위한 전환의 정도는 대략적으로 99.5%이었다는 것을 나타냈다. 반응조의 내용물은 고온-여과되어 지고 그리고 여과지 상에 분리된 염은 1l의 이소프로필 아세테이트로 수세되어 지고, 여액과 혼합되어 진다. 필수적으로 포타슘 브로마이드를 포함하는 분리된 염은 건조되어 지고, 그리고 재순환을 위해 유지되어 진다. 여액은 대략적으로 80℃의 벌크 온도와 그리고 농축 말단에서 95℃의 온도를 유지하면서 감압 하에서 농축되어 진다. 용매의 제거 후, 2.27l의 이소프로판올 및 455ml의 순수가 부가되어 진다. 혼합물은 10분 동안 온화하게 환류되어 지고, 그런 다음 고온-여과되어 진다. 교반 하에서, 여액은 0℃의 온도로 서서히 냉각되어 진다. 결정화되어 진 페노피브레이트는 여과에 의해 여과 장치상에 분리되어 지고, 대략적으로 500ml의 냉각된 이소프로판올로 냉각 장치상에서 수세되어 지고, 그리고 그런 다음 진공하에서 45-50℃에서 건조되어 진다. 이렇게 하여 99.5% 이상의 순도를 가지고 그리고 0.05%를 넘는 수준으로의 불순물은 포함하지 않는 1075g의 페노피브레이트가 수득되어 졌다(수율 = 94.9%).

이 프로세스는 월등한 생산성에 적합한 반응 시간과 용량 조건 하에서 4000l의 반응 조로 대략적으로 1000kg의 뺏지 생산을 가능하게 하는 산업적 반응 조(스테인레스 또는 에나멜질 스틸)에 적용되어 질 수 있다.

본 발명에 따른 프로세스는 재결정화에 의한 정제에 대한 필요성이 없이 약제학의 품질 표준에 맞는 제품에 직접적으로 도달할 수 있는 것을 가능하게 한다. 이들의 다양한 측면은 또한 반응의 부산물이 양적으로 제한되어 지고 그리고 대다 수의 부분들이 재순환되어 질 수 있기 때문에 자연환경의 보호의 측면으로부터 아주 극히 유익하다. 이 특정한 점에 대해, 전체적인 프로세스는 아주 적은 양의 물을 사용하고 염의 수성 용액의 형태로 어떠한 폐수도 생산하지 않는 것이 또한 아주 현저한 것이다.

Claims (8)

1. 이소프로필 할라이드와 페노피브르 산의 금속염의 반응이 디메틸 설폭사이드와 C₂-C₄ 알킬 아세테이트와의 혼합물로 구성된 용매에서 수행됨을 특징으로 하는 페노피브레이트의 제조방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 용매는 디메틸 설폭사이드와 이소프로필 아세테이트와의 혼합물임을 특징으로 하는 페노피브레이트의 제조방법.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 디메틸 설폭사이드/페노피브르 산 비율(중량비로 표현됨)이 0.1 내지 2 사이 그리고 바람직하기로는 0.2 내지 1 사이의 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 페노피브레이트의 제조방법.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 페노피브르 산의 중량에 대한 용매의 전체 중량의 비율은 0.2 내지 3 사이의 범위로 포함되도록 되는 양으로 사용됨을 특징으로 하는 페노피브레이트의 제조방법.
5. 제 4항에 있어서, 상기 페노피브르 산의 중량에 대한 용매의 전체 중량의 비율은 0.4 내지 2 사이의 범위로 포함되도록 됨을 특징으로 하는 페노피브레이트의 제조방법.
6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 이소프로필 할라이드는 이소프로필 브로마이드(또는 2-브로모프로판)임을 특징으로 하는 페노피브레이트의 제조방법.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페노피브르 산의 금속염은 포타슘, 소디움, 리튬 또는 칼슘염으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 페노피브레이트의 제조방법.
8. 제 7항에 있어서, 상기 페노피브르 산의 금속염은 포타슘 염인 것을 특징으로 하는 페노피브레이트의 제조방법.