KR20090112629A - Ａｄａｍ 저해제 - Google Patents

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KR20090112629A
KR20090112629A KR1020097010609A KR20097010609A KR20090112629A KR 20090112629 A KR20090112629 A KR 20090112629A KR 1020097010609 A KR1020097010609 A KR 1020097010609A KR 20097010609 A KR20097010609 A KR 20097010609A KR 20090112629 A KR20090112629 A KR 20090112629A
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히로타다 후쿠니시
마사루 스에츠구
유키코 마츠나가
사토시 아마노
미치오 시마타
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Abstract

ADAM 활성 상승에 기인하는 병태를 방지 또는 개선할 수 있는 ADAM 저해제를 제공한다. 하기 일반식(1)으로 표시되는 아스코르브산 유도체 또는 그 염으로 이루어진 것이다.
Figure 112009031110661-PCT00004
(식중, R은 탄소수 1~22개의 직쇄 또는 분기의 알콜기를 나타낸다.)
ADAM 저해제

Description

ＡＤＡＭ 저해제{ADAM INHIBITOR}
본 발명은 신규의 ADAM 저해제에 관한 것이다.
ADAM(a disintegrin and metalloprotease)이라고 불리는 한 군의 막형메탈로프로테아제는 세포간 및 세포외 매트릭스간 상호작용에 중요한 역할을 갖는 효소이고, 세포의 분화나 증식, 축색의 신장이나 미엘린화 등에 깊게 관여하고 있는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 1). 또한, ADAM은 매트릭스 메탈로프로테아제(matrix metalloprotease; MMP) 및 헤파린 결합성 EGF형 증식인자(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor; HB-EGF)나 종양괴사인자(tumor necrosis factor; TNF), 트랜스포밍 증식인자(transforming growth factor; TGF) 등의 각종 증식인자나 사이토카인, 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 및 그 밖의 많은 막 단백질을 세포 표면으로부터 절단해서 세포외로 유리시키는 기능을 갖는다. ADAM은 각종 악성 종양(신경교종, 폐암, 유방암 등)이나 류마티즘, 알츠하이머병 환자의 대뇌피질 등의 병적 조직에서 고발현하여, 세포의 증식이나 침윤을 촉진하거나 또는 암세포의 침윤에 필수적인 혈관 신생을 유도하는 것이 알려져 있어(예를 들면, 비특허문헌 2-6), ADAM의 활성억제가 암이나 류마티즘, 알츠하이머병 등의 병의 진행을 방지하는 점에서 매우 중요하다고 생각된다.
비특허문헌 1: Yang P, Baker KA, Hagg T. The ADAMs family: Coordinators of nervous system development, plasticity and repair. Prog Neurobiol 2006; 79: 73-94.
비특허문헌 2: Arribas J, Bech-Serra JJ, Santiago-Josefat B. ADAMs, cell migration and cancer. Cancer Metastasis Rev 2006; 25: 57-68.
비특허문헌 3: Kodama T, Ikeda E, Okada A et al. ADAM12 is selectively overexpressed in human glioblastomas and is associated with glioblastoma cell proliferation and shedding of heparin-binding epidermal growth factor. Am J Pathol 2004; 165: 1743-53.
비특허문헌 4: Liu PC, Liu X, Li Y et al. Identification of ADAM10 as a Major Source of HER2 Ectodomain Sheddase Activity in HER2 Overexpressing Breast Cancer Cells. Cancer Biol Ther 2006; 5: 657-64.
비특허문헌 5: Rocks N, Paulissen G, Quesada Calvo F et al. Expression of a disintegrin and metalloprotease (ADAM and ADAMTS) enzymes in human non-small-cell lung carcinomas (NSCLC). Br J Cancer 2006; 94: 724-30.
비특허문헌 6: Asakura, M, et al.2002. Cardiac hypertrophy is inhibited by antagonism of ADAM12 processing of HB-EGF: metalloproteinase inhibitors as a new therapy. Nat. Med.8: 35-40
한편, ADAM 저해제로서는 TAPI-1{N-(R)-(2-(히드록시아미노카르보닐)메틸)-4-메틸펜타노일-L-Nal-L-알라닌2-아미노에틸아미드(L-Nal:L-3-(2'-나프틸)알라닌)}이나 TAPI-2{N-(R)-(2-(히드록시아미노카르보닐)메틸)-4-메틸펜타노일-L-t-부틸-글리실-L-알라닌2-아미노에틸아미드}가 알려져 있지만, 이들 물질의 ADAM 저해능은 충분하다고는 말할 수 없고, 또한 피부외용제로서의 안전성은 확인되어 있지 않다. 그래서, 보다 안전하고 효과가 높은 약제의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명은 상기한 바와 같은 사정을 감안하여 이루어진 것으로, ADAM 저해작용을 갖고, ADAM의 활성 상승에 기인하는 병태를 방지 또는 개선할 수 있는 ADAM 저해제를 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
ADAM은 세포 표면에 존재하고, HB-EGF , TNF-α, TGF-α 등의 증식인자나 사이토카인, 아밀로이드 전구체 등을 세포막으로부터 유리시켜 활성화시키는 효소이다. 암화의 시그널이나 외적 자극에 의해 그들 ADAM이 활성화 또는 발현항진되어, HB-EGF 등의 증식인자나 사이토카인의 유리·활성화나 세포의 분화, 증식, 유주(遊走)를 촉진시키는 것이 암이나 류마티즘 또는 알츠하이머 등의 병태를 유도 또는 악화시키는 중요한 기구 중 하나라고 생각된다. 따라서, ADAM의 활성을 억제함으로써, 세포의 분화, 증식이나 침윤을 억제하고, 암이나 류마티즘 또는 알츠하이머 등의 병태의 유도 또는 진행을 방지 또는 개선할 수 있다고 생각된다. 또한, 본 발명은 ADAM 활성 상승에 기인하는 병으로의 적용에 머무르지 않고, 예를 들면 표피세포의 과증식에 기인하는 주름살에 적용함으로써, 주름살을 방지 또는 개선할 수 있다.
그래서, ADAM을 저해할 수 있는 신규 화합물을 탐색하던 중에, 어느 종의 아스코르브산 유도체 및 그 염이 높은 ADAM 저해 활성을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 달성하기에 이르렀다.
본 발명은 하기 일반식(1)으로 표시되는 아스코르브산 유도체 또는 그 염으로 이루어진 것을 특징으로 하는 ADAM 저해제이다.
Figure 112009031110661-PCT00001
(식중, R은 탄소수 1~22개의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타낸다.)
본 발명의 아스코르브산 유도체는 ADAM의 활성을 저해 또는 억제함으로써 이상한 세포의 분화, 증식, 유주를 방지하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 ADAM 저해제를 피부에 적용해서 ADAM의 활성 상승에 기인하는 병태를 방지 또는 개선하는 것을 특징으로 하는 ADAM 저해방법이다.
(발명의 효과)
본 발명의 ADAM 저해제는 조직에 존재하는 ADAM의 활성을 저해하여 매우 효과적으로 세포표면에 있어서의 각종 증식인자나 사이토카인의 유리·활성화나 세포분화, 증식, 유주를 억제하는 것이 가능하다.
본 발명의 ADAM 저해방법에 따르면, 상기 ADAM 저해제를 사용해서 ADAM의 활성 상승에 기인하는 병태를 유효하게 방지 또는 개선할 수 있다.
이하에, 본 발명의 최선의 실시형태에 대해서 설명한다.
본 발명에 사용하는 아스코르브산 유도체 또는 그 염은 하기 일반식(1)으로 표시된다.
Figure 112009031110661-PCT00002
(식중, R은 탄소수 1~22개의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타낸다.)
본 발명의 화합물인 아스코르브산 유도체(1) 중의 R은 탄소수가 1~22개인 직쇄 또는 분기의 알킬기이며, 바람직하게는 탄소수가 4~18개인 직쇄 또는 분기의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 탄소수가 12~18개인 직쇄 또는 분기의 알킬기이다. 이러한 기로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코산, 헤네이코산, 도코산 등이며, 바람직하게는 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등이며, 더욱 바람직하게는 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등이다.
본 발명의 아스코르브산 유도체로서는, 예를 들면 2-O-메틸 아스코르브산, 2-O-에틸 아스코르브산, 2-O-프로필 아스코르브산, 2-O-이소프로필 아스코르브산, 2-O-부틸 아스코르브산, 2-O-이소부틸 아스코르브산, 2-O-tert-부틸 아스코르브산, 2-O-펜틸 아스코르브산, 2-O-헥실 아스코르브산, 2-O-헵틸 아스코르브산, 2-O-옥틸 아스코르브산, 2-O-(2-에틸헥실)아스코르브산, 2-O-노닐 아스코르브산, 2-O-데실아스코르브산, 2-O-운데실아스코르브산, 2-O-도데실아스코르브산, 2-O-트리데실아스코르브산, 2-O-테트라데실아스코르브산, 2-O-펜타데실아스코르브산, 2-O-헥사데실아스코르브산, 2-O-헵타데실아스코르브산, 2-O-옥타데실아스코르브산, 2-O-노나데실아스코르브산, 2-O-에이코산 아스코르브산, 2-O-헤네이코산 아스코르브산, 2-O-도코산 아스코르브산 등이 열거된다. 이 중 특히 바람직한 것은 2-O-도데실아스코르브산, 2-O-옥타데실아스코르브산이다.
본 발명에 사용되는 아스코르브산 유도체는 유리산 이외에 그 의학적으로 허용되는 염의 형태도 포함한다. 이들 염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 메틸아민염, 디메틸아민염, 트리메틸아민염, 메틸피페리딘 염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 리신염 등의 아민염, 암모늄염, 또는 염기성 아미노산염 등이 열거되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
아스코르브산 유도체 및 그 염은 공지의 제조방법에 따라 제조하는 것이 가능하다.
한정하지는 않지만, 본 발명의 아스코르브산 유도체 또는 그 염으로 이루어진 ADAM 저해제는 피부외용제, 산제, 과립, 앰플, 주사액 등으로 하여 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서의 ADAM 저해제를 피부외용제에 있어서 사용할 경우, 아스코르브산 유도체 또는 그 염의 배합량은 그 사용형태나 제품형태 등에 따라 달라서 특별히 한정하지 않지만, 예를 들면 전량에 대하여 바람직하게는 0.001~10질량%, 보다 바람직하게는 0.005~5질량%, 더욱 바람직하게는 0.01~1질량%이다.
본 발명에 있어서, 「피부외용제」는 화장료, 의약품, 의약부외품 등을 포함한다. 또한, 그 제형도 수용액계, 가용화계, 유화계, 유액계, 젤계, 페이스트계, 연고계, 에어졸계, 물-기름 2층계, 물-기름-분말 3층 등의 임의의 제형을 포함한다. 또한, 시트상 기제에 담지된 것도 포함한다.
또한, 피부외용제가 채용할 수 있는 제품형태 및 용도도 임의이고, 예를 들면 화장수, 유액, 크림, 팩 등의 페이셜, 바디 또는 두피용의 외용제로서 사용하는 것이 가능하다.
피부외용제는 상기 아스코르브산 유도체 또는 그 염 이외에, 통상 화장품이나 의약품 등의 피부외용제에 사용되는 다른 임의의 성분을 필요에 따라서 적당히 배합하고, 목적으로 하는 제형에 따라서 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 아스코르브산 유도체 또는 그 염과 하기 성분 중 1종 또는 2종 이상을 배합해서 피부외용제를 조제할 수 있다.
자외선 흡수제로서는, 예를 들면 파라아미노벤조산(이하, PABA라고 약칭함), PABA 모노글리세린에스테르, N,N-디프로폭시 PABA에틸에스테르, N,N-디에톡시 PABA에틸에스테르, N,N-디메틸 PABA에틸에스테르, N,N-디메틸 PABA부틸에스테르, N,N-디메틸 PABA메틸에스테르 등의 벤조산계 자외선 흡수제, 호모멘틸-N-아세틸안트라 닐레이트 등의 안트라닐산계 자외선 흡수제, 아밀 살리실레이트, 멘틸살리실레이트, 호모멘틸살리실레이트, 옥틸살리실레이트, 페닐살리실레이트, 벤질살리실레이트, p-이소프로판올페닐살리실레이트 등의 살리실산계 자외선 흡수제, 옥틸신나메이트, 에틸-4-이소프로필신나메이트, 메틸-2,5-디이소프로필신나메이트, 에틸-2,4-디이소프로필신나메이트, 메틸-2,4-디이소프로필신나메이트, 프로필-p-메톡시신나메이트, 이소프로필-p-메톡시신나메이트, 이소아밀-p-메톡시신나메이트, 옥틸-p-메톡시신나메이트(2-에틸헥실-p-메톡시신나메이트), 2-에톡시에틸-p-메톡시신나메이트, 시클로헥실-p-메톡시신나메이트, 에틸-α-시아노-β-페닐신나메이트, 2-에틸헥실-α-시아노-β-페닐신나메이트, 글리세릴 모노-2-에틸헥사노일-디파라메톡시신나메이트, 트리메톡시신남산 메틸비스(트리메틸실록산)실릴이소펜틸 등의 신남산계 자외선 흡수제, 3-(4'-메틸벤질리덴)-d,1-캠퍼, 3-벤질리덴-d,1-캠퍼, 우로카닌산, 우로칸산 에틸에스테르, 2-페닐-5-메틸벤조옥사졸, 2,2'-히드록시-5-메틸페닐벤조트리아졸, 2-(2'-히드록시-5'-t-옥틸페닐)벤조트리아졸, 2-(2'-히드록시-5'-메틸페닐벤조트리아졸, 디벤잘라진, 디아니소일메탄, 4-메톡시-4'-t-부틸디벤조일메탄, 5-(3,3-디메틸-2-노르보르닐리덴)-3-펜탄-2-온, 디모르폴리노피리다지논 등이 열거되고, 임의의 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
자외선 산란제로서는 산화티탄, 미립자 산화티탄, 산화아연, 미립자 산화아연, 산화철, 미립자 산화철, 산화세륨 등의 분말이 열거된다.
이들 자외선 산란제는 보통 바늘상, 방추상, 구상, 입상의 분말이 사용된다. 또한, 입자 지름이 0.1㎛ 이하의 미립자 분말이 바람직하다.
메틸하이드로젠 폴리실록산이나 실란커플링제 등의 실리콘 처리; 금속비누 처리; 퍼플루오로알킬인산 디에탄올아민염이나 퍼플루오로알킬실란 등의 불소처리, 덱스트린 지방산 에스테르 처리 등에 의해 소수화 처리된 자외선 산란제도 바람직하다.
액체 유지로서는, 예를 들면 아보카도유, 동백유, 터틀유(turtle oil), 마카다미아너트유, 옥수수유, 밍크유, 올리브유, 유채씨유, 난황유, 참깨유, 퍼식유(persic oil), 소맥배아유, 애기동백유, 피마자유, 아마인유, 홍화유, 면실유, 들깨유, 대두유, 낙화생유, 차실유, 비자나무유, 미강유, 중국 오동유, 일본 오동유, 호호바유, 배아유, 트리글리세린 등이 열거된다.
고체 유지로서는, 예를 들면 카카오기름, 야자유, 마지, 경화 야자유, 팜유, 우지, 양지, 경화 우지, 팜핵유, 돈지, 우골지, 목랍핵유, 경화유, 우각지, 목랍, 경화 피마자유 등이 열거된다.
왁스류로서는, 예를 들면 밀랍, 칸데릴라 왁스, 면 왁스, 카르나우바 왁스, 베이베리 왁스, 백랍 왁스, 고래 왁스, 몬탄 왁스, 쌀겨 왁스, 라놀린, 케이폭 왁스, 아세트산 라놀린, 액상 라놀린, 사탕수수 왁스, 라놀린 지방산 이소프로필, 라우르산 헥실, 환원 라놀린, 호호바 왁스, 경질 라놀린, 셀락 왁스, POE 라놀린 알콜에테르, POE 라놀린 알콜아세테이트, POE 콜레스테롤 에테르, 라놀린 지방산 폴리에틸렌글리콜, POE 수소첨가 라놀린 알콜에테르 등이 열거된다.
탄화 수소유로서는, 예를 들면 유동 파라핀, 오조케라이트, 스쿠알란, 프리스탄, 파라핀, 세레신, 스쿠알렌, 바셀린, 마이크로크리스탈린 왁스, 폴리에틸렌 왁스, 피셔트롭쉬 왁스(fischer tropsch wax) 등이 열거된다.
고급 지방산으로서는, 예를 들면 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 올레산, 운데실렌산, 톨루산, 리놀산, 리놀레산, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA) 등이 열거된다.
고급 알콜로서는, 예를 들면 직쇄 알콜(예를 들면, 라우릴 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 베헤닐 알콜, 미리스틸 알콜, 올레일 알콜, 세토스테아릴 알콜 등); 분기쇄 알콜(예를 들면, 모노스테아릴글리세린에테르(바틸 알콜), 2-데실테트라데시놀, 라놀린 알콜, 콜레스테롤, 피토스테롤, 헥실도데칸올, 옥틸도데칸올 등) 등이 열거된다.
합성 에스테르유로서는 미리스트산 이소프로필, 옥탄산 세틸, 미리스트산 옥틸도데실, 팔미트산 이소프로필, 스테아르산 부틸, 라우르산 헥실, 미리스트산 미리스틸, 올레산 데실, 디메틸옥탄산 헥실데실, 락트산 세틸, 락트산 미리스틸, 아세트산 라놀린, 스테아르산 이소세틸, 이소스테아르산 이소세틸, 12-히드록시스테아르산 콜레스테릴, 디-2-에틸헥산산 에틸렌글리콜, 디펜타에리스리톨 지방산 에스테르, 모노이소스테아르산 N-알킬글리콜, 디카프르산 네오펜틸글리콜, 말산 디이소스테아릴, 디-2-헵틸운데칸산 글리세린, 트리-2-에틸헥산산 트리메틸올프로판, 트리이소스테아르산 트리메틸올프로판, 테트라-2-에틸헥산산 펜타에리스리톨, 트리-2-에틸헥산산 글리세린, 트리옥탄산 글리세린, 트리이소팔미트산 글리세린, 트리이소스테아르산 트리메틸올프로판, 세틸 2-에틸헥사노에이트, 2-에틸헥실팔미테이트, 트리미리스트산 글리세린, 트리-2-헵틸운데칸산 글리세라이드, 피마자유 지방산 메 틸에스테르, 올레산올레일, 아세트글리세라이드, 팔미트산 2-헵틸운데실, 아디프산디이소부틸, N-라우로일-L-글루탐산-2-옥틸도데실에스테르, 아디프산 디-2-헵틸운데실, 에틸라울레이트, 세바신산 디-2-에틸헥실, 미리스트산 2-헥실데실, 팔미트산 2-헥실데실, 아디프산 2-헥실데실, 숙신산 2-에틸헥실, 시트르산 트리에틸, 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 랜덤 중합체 메틸에테르 등이 열거된다.
실리콘유로서는, 예를 들면 쇄상 폴리실록산(예를 들면, 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 디페닐폴리실록산 등); 환상 폴리실록산(예를 들면, 옥타메틸시클로테트라실록산, 데카메틸시클로펜타실록산, 도데카메틸시클로헥사실록산 등), 3차원 망상 구조를 형성하고 있는 실리콘 수지, 실리콘 고무, 각종 변성 폴리실록산(아미노 변성 폴리실록산, 폴리에테르 변성 폴리실록산, 알킬 변성 폴리실록산, 불소 변성 폴리실록산 등) 등이 열거된다.
그 밖에는, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜, 에리스리톨, 소르비톨, 크실리톨, 말티톨 등의 보습제; 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 퀸스시드, 카라기난, 펙틴, 만난, 커드란, 콘드로이친 황산, 전분, 갈락탄, 더마탄 황산, 글리코겐, 아라비아 검, 헤파란 황산, 히아루론산, 히아루론산 나트륨, 트라간트검, 케라탄 황산, 콘드로이친, 크산탄검, 뮤코이틴 황산, 히드록시에틸 구아검, 카르복시메틸 구아검, 구아검, 덱스트란, 케라토황산, 로커스튼빈검, 숙시노글루칸, 카로닌산, 키틴, 키토산, 카르복시메틸키틴, 한천 등의 증점제, 에탄올 등의 저급 알콜; 부틸히드록시톨루엔, 토코페롤, 피 틴 등의 산화방지제; 벤조산, 살리실산, 소르브산, 파라옥시벤조산 알킬에스테르, 헥사클로로펜 등의 항균제; 아실사르코신산(예를 들면, 라우로일사르코신산 나트륨), 글루타티온, 시트르산, 말산, 타르타르산, 락트산 등의 유기산; 비타민 A 및 그 및 그 유도체, 비타민 B6 염산염, 비타민 B6 트리팔미테이트, 비타민 B6 디옥타노에이트, 비타민 B2 및 그 유도체, 비타민 B12, 비타민 B15 및 그 유도체 등의 비타민 B류, 아스코르브산, 아스코르브산 황산 에스테르(염), 아스코르브산 인산 에스테르(염), 아스코르브산 디팔미테이트 등의 비타민 C류, α-토코페롤 , β-토코페롤, δ-토코페롤, 비타민 E 아세테이트 등의 비타민 E류, 비타민 D류, 비타민 H, 판토텐산, 판테틴 등의 비타민류; 니코틴산 아미드, 니코틴산 벤질, γ-오리자놀,알란토인, 글리시리진산(염), 글리시레틴산 및 그 유도체, 히노키티올, 비사보롤,유칼립톤, 티몰, 이노시톨, 사이코사포닌, 당근 사포닌, 수세미외 사포닌, 무환자나무 사포닌 등의 사포닌류, 판토테닐에틸에테르, 에티닐에스트라디올, 트라넥삼산, 알부틴, 세파란틴, 태반 추출물 등의 각종 약제, 참소리쟁이, 고삼, 개연꽃, 오렌지, 세이지, 톱풀, 당아욱, 자주쓴풀, 타임, 당귀, 스프루스, 버치, 쇠뜨기, 수세미외, 마로니에, 범의귀, 아르니카, 백합, 쑥, 작약, 알로에, 치자나무, 화백나무, 서양 산사나무 추출액, 서양 고추나물 추출물, 아이리스·인 추출물, 아선약 추출물, 은행잎 추출물, 백리향 추출물, 회향 추출물, 우롱차 추출물, 수련 추출물, 장미열매 추출물, 방아풀 추출물, 황금 추출물, 황백 추출물, 광대수염 추출물, 감초 추출물, 치자나무 추출물, 홍차 추출물, 서하류 추출물, 토멘틸라 추출물, 장미 추출물, 수세미외 추출물, 페퍼민트 추출물, 로즈메리 추출물, 로얄젤리 추출물 등의 식물의 추출물, 색소, 모노라우르산 소르비탄, 모노팔미트산 소르비탄, 세스퀴올레산 소르비탄, 트리올레산 소르비탄, 모노라우르산 폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노스테아르산 폴리옥세틸렌소르비탄, 폴리에틸렌글리콜 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리글리콜 디에테르, 라우로일 디에탄올아미드, 지방산 이소프로판올아미드, 말티톨 히드록시지방산 에테르, 알킬화 다당, 알킬글루코시드, 슈거에스테르 등의 비이온성 활성제, 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 염화벤잘코늄, 라우릴아민옥시드 등의 양이온성 계면활성제, 팔미트산나트륨, 라우르산나트륨, 라우릴산나트륨, 라우릴황산칼륨, 알킬황산트리에탄올아민에테르, 로트유, 리니어도데실벤젠황산, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 말레산, 아실메틸타우린 등의 음이온성 계면활성제, 양성 계면활성제, 중화제, δ-토코페놀, 부틸히드록시톨루엔 등의 산화방지제, 페녹시에탄올, 파라벤 등의 방부제가 열거된다.
상기 성분은 예시이며, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들 성분은 소망하는 형태에 따른 처방에 따라서 적당히 조합시켜서 배합하는 것이 가능하다.
본 발명의 ADAM 저해제는 ADAM의 활성 상승에 기인하는 병태의 방지 또는 개선을 목적으로 한 의약품으로서 사용할 수 있다. 이러한 용도에 있어서 본 발명의 ADAM 저해제를 제제화하기 위해서는 통상의 방법에 의해, 예를 들면 산제, 과립, 앰플, 주사액, 등장액 등으로 한다. 즉, 경구용 고형 제재를 조제하는 경우에는 부형제, 필요에 따라서 결합제, 습윤화제, 붕괴제, 계면활성제, 윤활제, 분산제, 교미제, 교취제 등을 더 가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립, 캅셀제 등으로 한다.
사용되는 부형제로서는, 예를 들면 유당, 포도당, 소르비트, 옥수수 전분, 만니톨 등이, 결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 아라비안 고무, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이, 붕괴제로서는 탄산 칼슘, 시트르산 칼슘, 덱스트린, 전분, 젤라틴 분말 등이, 윤활제로서는 탄산칼슘, 시트르산 칼슘, 탤크, 폴리에틸렌 글리콜 등이, 착색제로서는 코코아 분말, 박하 방향산, 박하유 등이 열거된다. 이들의 정제, 과립제에는 당 코팅, 젤라틴 코팅, 기타 필요에 따라 적당히 코팅해도 좋다.
주사제를 제제할 경우에는, 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 계면활성제, 용해보조제, 용제, 안정화제, 보존제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내, 정맥내용 주사제로 한다.
본 발명의 ADAM을 저해하는 방법에 있어서, 아스코르브산 유도체 또는 그 염은 피부로의 적용이 가능하고 또한 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한, 임의의 형태로 피부에 적용할 수 있고, 또한 단독으로 적용해도 또는 다른 임의의 성분과 함께 배합해서 적용해도 좋다. 또한, 적용하는 피부의 장소도 한정되지 않고, 두피를 포함하는 체표면의 모든 피부를 포함한다. 또한, 내복, 주사에 의한 적용이어도 좋다.
또한, 본 발명의 아스코르브산 유도체 또는 그 염으로 이루어진 ADAM 저해제의 용도는 상술한 ADAM의 활성화에 의한 피부세포의 증식이나 분화에 의해 악영향을 받는 각종 질환의 치료 또는 예방에 한정되지 않고, ADAM의 활성을 저해함으로써 효과를 발휘할 수 있는 임의의 용도를 포함하고, 예를 들면 본 발명은 ADAM 활 성 상승에 기인하는 병으로의 적용에 머무르지 않고, 표피세포의 과증식에 기인하는 주름살에 적용함으로써 주름살을 방지 또는 개선할 수 있다.
실시예
다음에 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명은 이것에 의해 한정되는 것은 아니다. 여기에서, 배합량은 질량%이다.
1. 신규의 ADAM 저해제의 탐색
ADAM 활성 저해효과는 ADAM의 작용으로 인간 림프종 유래 U937 세포의 막으로부터 절출하여 유리시킨 TNF-α를 지표로 하여 약제에 의한 TNF-α 유리 저해 효과를 평가했다. 본 방법으로 각종 화합물을 스크리닝하여 신규의 ADAM 저해제를 탐색했다.
인간 림프종 유래 U937 세포를 48구멍 플레이트에 1 x 10^5cells/0.25ml가 되도록 세포수를 조정해서 파종하고, 37℃에서 밤새 배양했다. 아스코르브산 유도체를 5㎍/ml 또는 30㎍/ml 포함하는 배지를 첨가하고, 37℃에서 30분간 인큐베이팅해서 전처치했다. 그 후, 10nM PMA(포르볼 에스테르: 12-O-테트라데카노일포르볼-아세테이트; Sigma P8139)를 첨가하고, 37℃에서 6시간 배양했다. 처치 종료 후, 배양 상청을 회수하고 원심하여, 세포를 포함하지 않는 상청을 -20℃에서 동결 보존했다. 유리된 hTNF-α의 분석은 R&D사의 hTNF-α Duo-Set ELISA 키트를 이용하여 실시하고, 각 배양 상청을 배지로 5배 희석하고, 96구멍 플레이트에 100㎕씩 가하여 R&D사의 프로토콜에 따라서 측정했다. 측정 키트는 각 웰의 450~570nm에 있어서의 흡광도를 측정하고, 표준 곡선으로부터 시료 농도를 구했다. 0% 저해 대조 군(PMA만을 포함하는 배지)의 흡광도를 A0, 100% 저해 대조군(배지만)의 흡광도를 A100, 시료의 흡광도를 AS로 하여 이하의 식에 의해 저해율(%)을 산출했다.
저해율(%)=(A0-AS)/(A0-A100)×100
그 결과, 본 발명의 아스코르브산 유도체 중에서도 특히 탄소수가 많은 2-O-도데실아스코르브산, 2-O-옥타데실아스코르브산에 높은 HB-EGF 유리 억제 효과가 확인되어, ADAM 활성을 저해하는 것이 시사되었다. 각 아스코르브산 유도체의 유리 저해율을 표 1에 나타낸다.
피험물질 저해율(%)
농도
5㎍/mL 30㎍/mL
2-O-도데실아스코르브산 18.25 60.07
2-O-옥타데실아스코르브산 15.19 82.70
이하에, 본 발명의 아스코르브산 유도체 또는 그 염을 함유하는 제제예를 나타내지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 주사제
(처방)
2-O-도데실아스코르브산 100mg
클로로포름 5ml
Tween-80 100mg
무균 증류수 10ml
(제법)
미분말화한 2-O-도데실아스코르브산 100mg을 클로로포름 5ml에 용해하고, Tween-80을 10mg 가해서 혼화하고, 밀리포어필터로 여과 멸균한 후 무균 증발건조기로 증발 건조시켰다. 무균 증류수 10ml을 가하고, 세게 혼화한 후, 초음파처리하여 앰플에 봉입하여 주사제를 조제했다.
제제예 2: 유액
(처방) 질량%
스테아르산 2.5
세틸알콜 1.5
바셀린 5.0
유동 파라핀 5.0
폴리옥시에틸렌(10몰) 모노올레산 에스테르 2.0
폴리에틸렌글리콜 1500 3.0
트리에탄올아민 1.0
카르복시비닐 폴리머 0.05
2-O-도데실아스코르브산 2.0
아황산 수소나트륨 0.01
에틸파라벤 0.2
향료 적당량
정제수 잔여
(제법)
소량의 정제수에 카르복시비닐 폴리머를 용해한다(A상). 나머지 정제수에 폴리에틸렌글리콜 1500과 트리에탄올아민, 2-O-도데실아스코르브산을 첨가하고, 가열 용해해서 70℃로 유지한다(수상). 다른 성분을 혼합하여 가열 융해해서 70℃로 유지한다(유상). 수상에 유상을 가하여 예비 유화를 행하고, A상을 가하여 호모믹서로 균일 유화하고, 유화 후 잘 혼합하면서 30℃까지 냉각하여 유액을 얻었다.
제제예 3: 화장수
(처방) 질량%
에탄올 5.0
카르복시비닐 폴리머 0.3
폴리옥시에틸렌(15몰)올레일에테르 0.8
1,3-부틸렌글리콜 5.0
2-O-옥타데실아스코르브산 2.0
시트르산 0.03
시트르산 나트륨 0.07
메틸파라벤 0.1
정제수 잔여
(제법)
정제수에 시트르산, 시트르산 나트륨 및 2-O-옥타데실아스코르브산을 용해하고 이것을 수상이라고 했다. 한편, 그 밖의 성분을 교반 용해하고, 이것을 수상에 첨가해서 균질하게 하여 화장수를 얻었다.
제제예 4: 크림
(처방) 질량%
스테아르산 2.0
스테아릴 알콜 7.0
수첨 라놀린 2.0
2-옥틸도데실알콜 6.0
폴리옥시에틸렌(25몰)세틸알콜 에테르 3.0
글리세린 모노스테아르산 에스테르 2.0
2-O-도데실아스코르브산 2.0
2-O-옥타데실아스코르브산 2.0
1,3-부틸렌글리콜 5.0
에데트산 3나트륨 0.1
글리시레틴산 나트륨 0.1
비타민 E 아세테이트 0.3
에틸파라벤 0.3
정제수 잔여
(제법)
정제수에 2-O-도데실아스코르브산, 2-O-옥타데실아스코르브산, 1,3-부틸렌글리콜, 에데트산 3나트륨, 글리시레틴산 나트륨을 가하여 70℃로 유지하고, 이것을 수상이라고 했다. 한편, 그 밖의 성분을 혼합하고, 가열 융해하여 70℃로 유지하고, 이것을 유상이라고 했다. 수상에 유상을 가하여 예비 유화를 행하고, 호모믹서로 균일하게 유화한 후, 30℃로 냉각해서 크림을 얻었다.
제제예 5: 유액
(처방) 질량%
디메틸폴리실록산 3.0
데카메틸시클로펜타실록산 4.0
에탄올 5.0
글리세린 6.0
1,3-부틸렌글리콜 5.0
2-O-도데실아스코르브산 0.5
2-O-옥타데실아스코르브산 0.5
폴리옥시에틸렌메틸글루코시드 3.0
해바라기씨유 1.0
스쿠알란 2.0
수산화 칼륨 0.1
헥사메타인산 나트륨 0.05
히드록시프로필-β-시클로덱스트린 0.1
4-메톡시살리실산 칼륨 1.0
글리시리틴산 디칼륨 0.05
비파엽 추출물 0.1
L-글루탐산나트륨 0.05
회향 추출물 0.1
효모 추출물 0.1
라벤더유 0.1
지황 추출물 0.1
디모르폴리노피리다지논 0.1
크산탄검 0.1
카르복시비닐 폴리머 0.1
아크릴산·메타크릴산 알킬 공중합체(Pemulen TR-1) 0.1
벵갈라 적당량
황산화철 적당량
파라벤 적당량
정제수 잔여
제제예 6: 유액
(처방) 질량%
디메틸폴리실록산 3.0
데카메틸시클로펜타실록산 4.0
에탄올 5.0
글리세린 6.0
1,3-부틸렌글리콜 5.0
2-O-옥타데실아스코르브산 1.0
폴리옥시에틸렌메틸글루코시드 3.0
해바라기씨유 1.0
스쿠알란 2.0
수산화 칼륨 0.1
헥사메타인산 나트륨 0.05
히드록시프로필-β-시클로덱스트린 0.1
4-메톡시살리실산 칼륨 1.0
글리시리틴산 디칼륨 0.05
비파엽 추출물 0.1
L-글루탐산나트륨 0.05
회향 추출물 0.1
효모 추출물 0.1
라벤더유 0.1
지황 추출물 0.1
디모르폴리노피리다지논 0.1
크산탄검 0.1
카르복시비닐 폴리머 0.1
아크릴산·메타크릴산 알킬 공중합체(Pemulen TR-1) 0.1
벵갈라 적당량
황산화철 적당량
파라벤·BR>@ 적당량
정제수 잔여
제제예 7: 유액
(처방) 질량%
디메틸폴리실록산 2.0
베헤닐알콜 1.0
바틸알콜 0.5
글리세린 5.0
1,3-부틸렌글리콜 7.0
2-O-도데실아스코르브산 0.5
2-O-옥타데실아스코르브산 1.0
트라넥삼산 메틸아미드 염산염 0.7
에리스리톨 2.0
경화유 3.0
스쿠알란 6.0
테트라2-에틸헥산산 펜타에리스리트 2.0
이소스테아르산 폴리옥시에틸렌 글리세릴 1.0
모노스테아르산 폴리옥시에틸렌 글리세린 1.0
수산화 칼륨 적당량
헥사메타인산 나트륨 0.05
페녹시에탄올 적당량
카르복시비닐 폴리머 0.1
정제수 잔여
제제예 8: 유액
(처방) 질량%
디메틸폴리실록산 2.0
베헤닐알콜 1.0
바틸알콜 0.5
글리세린 5.0
1,3-부틸렌글리콜 7.0
2-O-옥타데실아스코르브산 1.0
트라넥삼산 메틸아미드 염산염 0.7
에리스리톨 2.0
경화유 3.0
스쿠알란 6.0
테트라2-에틸헥산산 펜타에리스리트 2.0
이소스테아르산 폴리옥시에틸렌 글리세릴 1.0
모노스테아르산 폴리옥시에틸렌 글리세린 1.0
수산화 칼륨 적당량
헥사메타인산 나트륨 0.05
페녹시에탄올 적당량
카르복시비닐 폴리머 0.1
정제수 잔여
제제예 9: 유액
(처방) 질량%
유동 파라핀 7.0
바셀린 3.0
데카메틸시클로펜타실록산 2.0
베헤닐알콜 0.5
글리세린 5.0
디프로필렌글리콜 7.0
2-O-도데실아스코르브산 1.0
2-O-옥타데실아스코르브산 1.0
폴리에틸렌글리콜 1500 2.0
호호바유 1.0
이소스테아르산 0.5
스테아르산 0.5
베헨산 0.5
테트라2-에틸헥산산 펜타에리스리트 3.0
2-에틸헥산산 세틸 3.0
모노스테아르산 글리세린 1.0
모노스테아르산 폴리옥시에틸렌 글리세린 1.0
수산화 칼륨 0.1
헥사메타인산 나트륨 0.05
글리시레틴산 스테아릴 0.05
L-아르기닌 염산염 0.1
로얄젤리 추출물 0.1
효모 추출물 0.1
심황 추출물 0.1
아세트산 토코페롤 0.1
아세틸화 히아루론산 나트륨 0.1
에데트산 3나트륨 0.05
4-t-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 0.1
파라메톡시신남산 2-에틸헥실 0.1
카르복시비닐 폴리머 0.15
파라벤 적당량
정제수 잔여
향료 적당량
제제예 10: 유액
(처방) 질량%
바셀린 5.0
베헤닐알콜 0.5
바틸알콜 0.5
글리세린 7.0
1,3-부틸렌글리콜 7.0
2-O-트리데실아스코르브산 1.0
2-O-테트라데실아스코르브산 1.0
1,2-펜탄디올 1.0
크실리트 3.0
폴리에틸렌 글리콜 20000 2.0
경화유 2.0
호호바유 2.0
스쿠알란 5.0
이소스테아르산 0.5
테트라2-에틸헥산산 펜타에리스리트 2.0
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 0.5
라우릴 디메틸아미노아세트산 베타인 0.4
수산화 칼륨 적당량
피로아황산 나트륨 0.01
헥사메타인산 나트륨 0.05
글리시리틴산 디칼륨 0.05
트리메틸글리신 3.0
알부틴 3.0
윈터그린 0.1
광대수염 추출물 0.1
렘푸양 추출물(lempuyang extract) 0.1
효모 추출물 0.1
아세트산 토코페롤 0.1
티오타우린 0.1
고삼 추출물 0.1
벵갈라 적당량
퀸스시드 추출물 0.1
카르복시비닐 폴리머 0.2
페녹시에탄올 적당량
정제수 잔여
제제예 11: 유액
(처방) 질량%
바셀린 5.0
디메틸폴리실록산 2.0
베헤닐알콜 0.6
바틸알콜 0.5
디프로필렌글리콜 2.0
1,3-부틸렌글리콜 4.0
2-O-펜타데실아스코르브산 10.0
2-O-옥타데실아스코르브산 3.0
크실리트 1.0
폴리에틸렌글리콜 1500 1.0
스쿠알란 5.0
트리2-에틸헥산산 글리세릴 2.0
아세트산 레티놀 0.03
레티놀(150만 단위) 0.01
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 0.5
트라넥삼산 메틸아미드 염산염 0.7
글리시리틴산 디칼륨 0.1
2-O-에틸-L-아스코르브산 0.1
효모 추출물 0.1
아선약 추출물 0.1
작약 추출물 0.1
범부채 추출액 0.1
HEDTA 3나트륨 0.05
크산탄검 0.1
카르복시비닐 폴리머 0.15
정제수 잔량
향료 적당량
제제예 12: 화장수
(처방) 질량%
에틸알콜 5.0
글리세린 1.0
1,3-부틸렌글리콜 5.0
2-O-옥타데실아스코르브산 3.0
2-O-헥사데실아스코르브산 10.0
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 데실테트라데실에테르 0.2
헥사메타인산 나트륨 0.03
트리메틸 글리신 1.0
폴리아스파르트산 나트륨 0.1
α-토코페롤 2-L-아스코르브산인산 디에스테르칼륨 0.1
2-O-에틸-L-아스코르브산 0.1
녹차 추출물 0.1
너도밤나무 추출물 0.1
복숭아씨 추출물 0.1
서양 박하 추출물 0.1
아이리스 뿌리 추출물 0.1
HEDTA 3나트륨 0.1
카르복시비닐 폴리머 0.05
수산화 칼륨 0.02
페녹시에탄올 적당량
정제수 잔여
향료 적당량
제제예 13: 화장수
(처방) 질량%
글리세린 2.0
1,3-부틸렌글리콜 4.0
2-O-헵타데실아스코르브산 1.0
2-O-옥타데실아스코르브산 1.0
에리스리톨 1.0
폴리옥시에틸렌메틸글루코시드 1.0
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 0.5
L-아스코르브산 2-글루코시드 2.0
크실리톨 0.1
시트르산 0.02
시트르산 나트륨 0.08
페녹시에탄올 적당량
N-야자유지방산 아실 L-아르기닌에틸·DL-피롤리돈 카르복실산 0.1
정제수 잔여
제제예 14: 화장수
(처방) 질량%
글리세린 2.0
1,3-부틸렌글리콜 4.0
2-O-도데실아스코르브산 1.0
2-O-옥타데실아스코르브산 1.0
에리스리톨 1.0
폴리옥시에틸렌메틸글루코시드 1.0
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 0.5
L-아스코르브산 2-글루코시드 2.0
크실리톨 0.1
시트르산 0.02
시트르산 나트륨 0.08
페녹시에탄올 적당량
N-야자유지방산 아실 L-아르기닌에틸 ·DL-피롤리돈 카르복실산 0.1
정제수 잔여
제제예 15: 화장수
(처방) 질량%
에탄올 10.0
디프로필렌글리콜 1.0
2-O-도데실아스코르브산 나트륨염 1.0
2-O-트리데실아스코르브산 나트륨염 1.0
폴리에틸렌글리콜 1000 1.0
폴리옥시에틸렌메틸글루코시드 1.0
호호바유 0.01
트리2-에틸헥산산 글리세릴 0.1
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 0.2
디이소스테아르산 폴리글리세릴 0.15
N-스테아로일-L-글루탐산 나트륨 0.1
시트르산 0.05
시트르산 나트륨 0.2
수산화 칼륨 0.4
글리시리틴산 디칼륨 0.1
염산 아르기닌 0.1
L-아스코르브산 2-글루코시드 2.0
황금 추출물 0.1
범의귀 추출물 0.1
광대수염 추출물 0.1
타임 추출물 0.1
마조람 추출물 0.1
트라넥삼산 1.0
에데트산 3나트륨 0.05
파라메톡시신남산 2-에틸헥실 0.01
디부틸히드록시톨루엔 적당량
파라벤 적당량
해양심층수 3.0
정제수 잔여
향료 적당량
제제예 16: 화장수
(처방) 질량%
디메틸폴리실록산 1.0
에탄올 3.0
베헤닐알콜 0.3
글리세린 5.0
디프로필렌글리콜 5.0
2-O-테트라데실아스코르브산 0.1
2-O-옥타데실아스코르브산 0.1
에리스리톨 1.0
폴리에틸렌글리콜 4000 1.0
스쿠알란 0.4
2-에틸헥산산세틸 0.1
N-스테아로일-L-글루탐산나트륨 0.2
염화 마그네슘 0.1
염화 아르기닌 0.1
하이포타우린 0.1
에데트산 3나트륨 0.1
파라벤 적당량
정제수 잔여
향료 적당량
제제예 17: 화장수
(처방) 질량%
에탄올 40.0
디프로필렌글리콜 1.0
2-O-도데실아스코르브산 0.1
2-O-펜타데실아스코르브산 0.1
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌데실테트라데실 에테르 0.1
무수 규산 1.0
살리실산 0.1
시트르산 나트륨 0.2
파라페놀술폰산 아연 0.2
글리시리틴산 디칼륨 0.1
염산피리독신 0.1
L-세린 0.1
L-멘톨 0.05
HEDTA 3나트륨 0.05
셀룰로오스 분말 1.0
벤토나이트 0.8
정제수 잔여
제제예 18: 화장수
(처방) 질량%
에탄올 40.0
디프로필렌글리콜 1.0
2-O-옥타데실아스코르브산 칼륨염 0.1
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌데실테트라데실 에테르 0.1
무수 규산 1.0
살리실산 0.1
시트르산 나트륨 0.2
파라페놀술폰산 아연 0.2
글리시리틴산 디칼륨 0.1
염산피리독신 0.1
L-세린 0.1
L-멘톨 0.05
HEDTA 3나트륨 0.05
셀룰로오스 분말 1.0
벤토나이트 0.8
정제수 잔여
제제예 19: 젤
(처방) 질량%
디메틸폴리실록산 5.0
글리세린 2.0
1,3-부틸렌글리콜 5.0
2-O-도데실아스코르브산 0.1
2-O-옥타데실아스코르브산 0.1
폴리에틸렌글리콜 1500 3.0
폴리에틸렌글리콜 20000 3.0
옥탄산 세틸 3.0
시트르산 0.01
시트르산 나트륨 0.1
헥사메타인산 나트륨 0.1
글리시리틴산 디칼륨 0.1
L-아스코르브산 2-글루코시드 2.0
L-아스코르브산인산 에스테르 마그네슘 0.1
아세트산 토코페롤 0.1
황금 추출물 0.1
타임 추출물 0.1
범의귀 추출물 0.1
에데트산 3나트륨 0.1
크산탄검 0.3
아크릴산·메타크릴산 알킬 공중합체(Pemulen TR-2) 0.05
한천말 1.5
페녹시에탄올 적당량
디부틸히드록시톨루엔 적당량
정제수 잔여
제제예 20: 팩
(처방) 질량%
에탄올 10.0
1,3-부틸렌글리콜 6.0
2-O-도데실아스코르브산 1.0
2-O-옥타데실아스코르브산 1.0
폴리에틸렌글리콜 4000 2.0
올리브유 1.0
마카다미아너트유 1.0
히드록시스테아르산 피토스테릴 0.05
락트산 0.05
락트산 나트륨 0.1
L-아스코르브산 황산 에스테르 2나트륨 0.1
α-토코페롤 2-L-아스코르브산 인산 디에스테르칼륨 0.1
비타민 E 아세테이트 0.1
물고기 콜라겐 0.1
콘드로이친황산 나트륨 0.1
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 0.2
폴리비닐알콜 12.0
파라옥시벤조산 에스테르 적당량
정제수 잔여
향료 적당량
제제예 21: 팩
(처방) 질량%
에탄올 3.0
글리세린 5.0
1,3-부틸렌글리콜 6.0
2-O-옥타데실아스코르브산 1.0
2-O-헥사데실아스코르브산 1.0
폴리에틸렌글리콜 1500 5.0
폴리옥시에틸렌메틸글루코시드 2.0
트리2-에틸헥산산 글리세릴 1.0
헥사메타인산 나트륨 0.05
히드록시프로필-β-시클로덱스트린 0.1
글리시리틴산 디칼륨 0.1
비파엽 추출물 0.1
L-글루탐산 나트륨 0.1
회향 추출물 0.1
하마멜리스 추출물 0.1
황백 추출물 0.1
지황 추출물 0.1
유칼리유 0.05
디모르폴리노피리다지논 0.1
크산탄검 0.05
카르복시비닐 폴리머 0.5
아크릴산·메타크릴산 알킬 공중합체(Pemulen TR-1) 0.05
수산화 칼륨 0.05
페녹시에탄올 적당량
정제수 잔여
제제예 22: 팩
(처방) 질량%
에탄올 3.0
글리세린 5.0
1,3-부틸렌글리콜 6.0
2-O-옥타데실아스코르브산 1.0
폴리에틸렌글리콜 1500 5.0
폴리옥시에틸렌메틸글루코시드 2.0
트리2-에틸헥산산 글리세릴 1.0
헥사메타인산 나트륨 0.05
히드록시프로필-β-시클로덱스트린 0.1
글리시리틴산 디칼륨 0.1
비파엽 추출물 0.1
L-글루탐산 나트륨 0.1
회향 추출물 0.1
하마멜리스 추출물 0.1
황백 추출물 0.1
지황 추출물 0.1
유칼리유 0.05
디모르폴리노피리다지논 0.1
크산탄검 0.05
카르복시비닐 폴리머 0.5
아크릴산·메타크릴산 알킬 공중합체(Pemulen TR-1) 0.05
수산화 칼륨 0.05
페녹시에탄올 적당량
정제수 잔여
제제예 23: 크림
(처방) 질량%
유동 파라핀 3.0
바셀린 1.0
디메틸폴리실록산 1.0
스테아릴 알콜 1.8
베헤닐알콜 1.6
글리세린 8.0
디프로필렌글리콜 5.0
2-O-옥타데실아스코르브산 5.0
2-O-도데실아스코르브산 5.0
마카다미아 너트유 2.0
경화유 3.0
스쿠알란 6.0
스테아르산 2.0
히드록시스테아르산 콜레스테릴 0.5
2-에틸헥산산세틸 4.0
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 0.5
자기유화형 모노스테아르산 글리세린 3.0
수산화 칼륨 0.15
헥사메타인산 나트륨 0.05
트리메틸 글리신 2.0
α-토코페롤 2-L-아스코르브산 인산 디에스테르칼륨 1.0
아세트산 토코페롤 0.1
첨차(甛茶) 추출물 0.1
파라벤 적당량
에데트산 3나트륨 0.05
4-t-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 0.05
디파라메톡시신남산 모노-2-에틸헥산산 글리세릴 0.05
색제 적당량
카르복시비닐 폴리머 0.05
정제수 잔여
제제예 24: 크림
(처방) 질량%
유동 파라핀 8.0
바셀린 3.0
디메틸폴리실록산 2.0
스테아릴 알콜 3.0
베헤닐알콜 2.0
글리세린 5.0
디프로필렌글리콜 4.0
2-O-헵타데실아스코르브산 3.0
2-O-옥타데실아스코르브산 3.0
트레할로스 1.0
테트라2-에틸헥산산 펜타에리스리트 4.0
모노이소스테아르산 폴리옥시에틸렌 글리세릴 2.0
모노스테아르산 폴리옥시에틸렌 글리세린 1.0
친유형 모노스테아르산 글리세린 2.0
시트르산 0.05
시트르산 나트륨 0.05
수산화 칼륨 0.015
유용성 감초 추출물 0.1
레티놀 팔미테이트(100만 단위) 0.25
아세트산 토코페롤 0.1
파라옥시벤조산 에스테르 적당량
페녹시에탄올 적당량
디부틸히드록시톨루엔 적당량
에데트산 3나트륨 0.05
4-t-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 0.01
파라메톡시신남산 2-에틸헥실 0.1
β-카로틴 0.01
폴리비닐알콜 0.5
히드록시에틸 셀룰로오스 0.5
카르복시비닐 폴리머 0.05
정제수 잔여
향료 적당량
제제예 25: 크림
(처방) 질량%
유동 파라핀 8.0
바셀린 3.0
디메틸폴리실록산 2.0
스테아릴 알콜 3.0
베헤닐알콜 2.0
글리세린 5.0
디프로필렌글리콜 4.0
2-O-옥타데실아스코르브산 3.0
트레할로스 1.0
테트라2-에틸헥산산 펜타에리스리트 4.0
모노이소스테아르산 폴리옥시에틸렌 글리세릴 2.0
모노스테아르산 폴리옥시에틸렌 글리세린 1.0
친유형 모노스테아르산 글리세린 2.0
시트르산 0.05
시트르산 나트륨 0.05
수산화 칼륨 0.015
유용성 감초 추출물 0.1
레티놀 팔미테이트(100만 단위) 0.25
아세트산 토코페롤 0.1
파라옥시벤조산 에스테르 적당량
페녹시에탄올 적당량
디부틸히드록시톨루엔 적당량
에데트산 3나트륨 0.05
4-t-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 0.01
파라메톡시신남산 2-에틸헥실 0.1
β-카로틴 0.01
폴리비닐알콜 0.5
히드록시에틸 셀룰로오스 0.5
카르복시비닐 폴리머 0.05
정제수 잔여
향료 적당량
제제예 26: 크림
(처방) 질량%
바셀린 2.0
디메틸폴리실록산 2.0
에탄올 5.0
베헤닐알콜 0.5
바틸알콜 0.2
글리세린 7.0
1,3-부틸렌글리콜 5.0
2-O-도데실아스코르브산 1.0
2-O-옥타데실아스코르브산 1.0
폴리에틸렌글리콜 20000 0.5
호호바유 3.0
스쿠알란 2.0
히드록시스테아르산 피토스테릴 0.5
테트라2-에틸헥산산 펜타에리스리트 1.0
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 1.0
수산화 칼륨 0.1
피로아황산 나트륨 0.01
헥사메타인산 나트륨 0.05
글리시레틴산 스테아릴 0.1
판토테닐에틸에테르 0.1
알부틴 7.0
트라넥삼산 1.0
아세트산 토코페롤 0.1
히아루론산 나트륨 0.05
파라옥시벤조산 에스테르 적당량
에데트산 3나트륨 0.05
4-t-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 0.1
디파라메톡시신남산 모노-2-에틸헥산산 글리세릴 0.1
황산화철 적당량
크산탄검 0.1
카르복시비닐 폴리머 0.2
정제수 잔여
제제예 27: 크림
(처방) 질량%
유동 파라핀 10.0
디메틸폴리실록산 2.0
글리세린 10.0
1,3-부틸렌글리콜 2.0
2-O-도데실아스코르브산 1.0
2-O-옥타데실아스코르브산 1.0
에리스리톨 1.0
폴리에틸렌글리콜 1500 5.0
스쿠알란 15.0
테트라2-에틸헥산산 펜타에리스리트 5.0
수산화 칼륨 0.1
헥사메타인산 나트륨 0.05
아세트산 토코페롤 0.05
파라옥시벤조산 에스테르 적당량
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.3
폴리비닐알콜 0.1
카르복시비닐 폴리머 0.2
아크릴산·메타크릴산 알킬 공중합체(Pemulen TR-2) 0.1
정제수 잔여
제제예 28: 크림
(처방) 질량%
유동 파라핀 10.0
디메틸폴리실록산 2.0
글리세린 10.0
1,3-부틸렌글리콜 2.0
2-O-옥타데실아스코르브산 1.0
에리스리톨 1.0
폴리에틸렌글리콜 1500 5.0
스쿠알란 15.0
테트라2-에틸헥산산 펜타에리스리트 5.0
수산화 칼륨 0.1
헥사메타인산 나트륨 0.05
아세트산 토코페롤 0.05
파라옥시벤조산 에스테르 적당량
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.3
폴리비닐알콜 0.1
카르복시비닐 폴리머 0.2
아크릴산·메타크릴산 알킬 공중합체(Pemulen TR-2) 0.1
정제수 잔여
제제예 29: 2층 타입 크림
(처방) 질량%
디메틸폴리실록산 5.0
데카메틸시클로펜타실록산 25.0
트리메틸실록시규산 5.0
폴리옥시에틸렌·메틸 폴리실록산 공중합체 2.0
디프로필렌글리콜 5.0
2-O-도데실아스코르브산 0.01
2-O-옥타데실아스코르브산 0.01
팔미트산 덱스트린 피복 미립자 산화아연(60nm) 15.0
글리시리틴산 디칼륨 0.02
글루타티온 1.0
티오타우린 0.05
고삼 추출물 1.0
파라벤 적당량
페녹시에탄올 적당량
에데트산 3나트륨 적당량
파라메톡시신남산 2-에틸헥실 7.5
디메틸디스테아릴암모늄헥토라이트 0.5
구상 폴리아크릴산 알킬 분말 5.0
부틸에틸프로판디올 0.5
정제수 잔여
향료 적당량
상기 제제예 1~29의 주사제 또는 피부외용제는 모두 높은 ADAM 저해 효과를 갖는 것이었다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(1)으로 표시되는 아스코르브산 유도체 또는 그 염으로 이루어진 것을 특징으로 하는 ADAM 저해제.
    Figure 112009031110661-PCT00003
    (식중, R은 탄소수 1~22개의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타낸다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R은 탄소수 4~18개의 직쇄 또는 분기의 알킬기인 것을 특징으로 하는 ADAM 저해제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R은 탄소수 12~18개의 직쇄 또는 분기의 알킬기인 것을 특징으로 하는 ADAM 저해제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 ADAM 저해제를 피부에 적용해서 ADAM의 활성 상승에 기인하는 병태를 방지 또는 개선하는 것을 특징으로 하는 ADAM 저해방법.
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