KR20090103916A - 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제로서의 니트로유도체 - Google Patents

안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제로서의 니트로유도체

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KR20090103916A
KR20090103916A KR1020097014549A KR20097014549A KR20090103916A KR 20090103916 A KR20090103916 A KR 20090103916A KR 1020097014549 A KR1020097014549 A KR 1020097014549A KR 20097014549 A KR20097014549 A KR 20097014549A KR 20090103916 A KR20090103916 A KR 20090103916A
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이야수 케이. 세브하트
마이클 만-추 로
라비. 피. 나루군드
암자드 알리
크리스 프랭크린
니콜레타 알미란테
라우라 스토로니
실비아 스테파니니
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
니콕스 에스. 에이.
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Abstract

본 발명은 고혈압을 치료하는데 유용한 하기 구조 (화학식 I)를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다:
상기 식에서, R은 안지오텐신 수용체 길항제 활성기이고; Y는 -Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-이고; Y1은 C(R1R2)이고; R1은 수소 및 C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; R2는 수소, C1 -4 알킬, 및 -OC(O)C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; Y2는 O 또는 CH2이고; Y3은 C(O) 또는 CH2이고; Y4는 O 또는 CH2이고; Y5는 -(CH2)1-2-(X)0-l-(CH2)0-l-이거나 부재하고; X는 -O- 또는 -CR3R4-이고; R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

Description

안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서의 니트로유도체{NITRODERIVATIVES AS ANGIOTENSIN Ⅱ RECEPTOR ANTAGONISTS}
미국특허 5,138,069호는 일반적으로 그리고 구체적으로 2-부틸-4-클로로-1-[p-(o-1H-테트라졸-5-일페닐)-벤질]이미다졸-5-메탄올 칼륨 염 및 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복실산을 기술한다. 미국특허 5,138,069호의 컬럼 261-263은 캡슐, 정제, 주사 제형 및 현탁액을 포함하여 특허에 개시된 화합물을 제형화하는 일반적인 절차를 기술한다. 미국특허 5,153,197호는 단독으로 및 이뇨제와 함께 고혈압 환자를 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도를 기술한다.
WO2005011646호는 안지오텐신 II 수용체 차단제 니트로유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 심혈관, 신장 및 만성 간 질환, 염증 과정 및 대사 증후군의 치료를 위한 이의 용도를 기술한다. 간행물은 다양한 안지오텐신 수용체 차단제 화합물을 기술하고 있는데, 이들 각각은 다양한 방식으로 산화질소기에 공유적으로 결합되어 있다. 특정 예로는 하나의 공유적으로 결합된 산화질소기를 지니는 안지오텐신 수용체 차단제 및 2개의 독립적으로-공유적으로-결합된 산화질소기를 지니는 안지오텐신 수용체 차단제가 있다. WO2005023182호는 니트로소화되고 니트로실화된 심혈관 화합물, 및 하나 이상의 니트로소화되고 니트로실화된 심혈관 화합물 및 임의로 하나 이상의 산화질소 공여체를 포함하는 조성물을 기술한다. 니트로소화되거나 니트로실화된 심혈관 화합물은 알도스테론 길항제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 엔도텔린 길항제, 히드랄라진 화합물, 중성 엔도펩티다아제 억제제 또는 레닌 억제제일 수 있다. 산화질소 공여체는 S-니트로소티올, 니트라이트, 니트레이트, N-옥소-N-니트로스아민, 푸록산 및 시드논이민으로부터 선택될 수 있다.
WO2005070868호는 산화질소를 제공하는 화합물, 예컨대 5,6-비스(니트로옥시)헥실 아세테이트, 6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트, 5-히드록시펜탄-1,2-디일 디니트레이트, (5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실 4-니트로벤조에이트, (5S)-5,6-비스(니트로옥시)헥실 4-니트로벤조에이트, (2R)-6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트, (2S)-6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트, (2S)-프로판-1,2-디일 디니트레이트, 및 (2R)-프로판-1,2-디일 디니트레이트와 함께 선택된 시클로옥시게나아제-2 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 혈전 심혈관 사건의 위험이 있는 시클로옥시게나아제-2 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 병용 요법을 기술한다.
발명의 개요
본 발명은 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-(1-H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카르복실레이트 비스(니트로옥시) 유도체를 포함하는 안지오텐신 II 수용체 길항제 비스(니트로옥시)유도체 또는 이러한 형태의 다양한 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물, 및 환자에게 이러한 형태의 제어되고 지속된 전달을 위한 약제학적 제형을 포함한다.
염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들과 같은 무독성 염이 있거나, 예컨대 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 사차 암모늄 염이 있다. 산 부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 염기 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 및 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 디시클로헥실아민 염과 같은 유기 염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염이 있다. 또한, 염기성 질소-함유 기가, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 설페이트; 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로라이드 및 요오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 아르알킬 할라이드 등의 작용제로 사차화될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 하기 질환 중 하나 이상을 지닌 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 고혈압, 울혈성 심부전, 폐동맥 고혈압, 신장 기능부족, 신장 허혈, 신부전, 신장 섬유증, 심장 기능부족, 심장 비대, 심장 섬유증, 심근 허혈, 심근병증, 사구체신염, 신장 통증, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 녹내장, 상승된 안내압, 죽상경화증, 혈관성형술 후 재협착, 혈관 또는 심장 수술 후 합병증, 발기 기능장애, 고알도스테론혈증, 폐 섬유증, 피부경화증, 불안, 인지 장애, 면역억제제 치료의 합병증, 및 레닌-안지오텐신 시스템과 관련되어 공지된 기타 질병을 치료하는 방법도 제공한다.
본 발명의 상세한 설명 및 바람직한 구체예
본 발명의 화합물은 하기 화학식을 갖는 안지오텐신 II 수용체 길항제 비스(니트로옥시)유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, R은 하기로부터 선택되고:
;
Y는 -Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-이고;
Y1은 C(R1R2)이고;
R1은 수소 및 C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1 -4 알킬, 및 -OC(O)C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y2는 O, C(O), P(O)(OH) 또는 CH2이고, 단 Y3이 P(O)(OH)일 때, Y2는 O이며;
Y3은 O, C(O), P(O)(OH) 또는 CH2이고, 단 Y2가 C(O)일 때, Y3는 C(O)가 아니며, 추가로 Y2가 O일 때, Y3은 O가 아니고, Y2가 P(O)(OH)일 때, Y3는 O이며;
Y4는 O 또는 CH2이거나 부재하고, 단 Y3가 O일 때, Y4는 O가 아니며;
Y5는 -(CH2)1-2-(X)0-l-(CH2)0-l-이거나 부재하고;
X는 -O- 또는 -CR3R4-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, Y2는 O 또는 C(O)이고, 모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, Y3은 C(O)이고, Y2는 O이며, 모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, Y는 -C(RlR2)-O-C(O)-Y4-Y5-이고, 모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기 구조를 지니며
모든 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 하기 구조를 지닌다:
상기 식에서, Y1는 C(CH3)2이고, Y2는 O이고, Y3는 C(O)이고, Y4는 O이고, Y5는 -(CH2)1-2-(X)O-l-(CH2)0-l이며, 여기서 X는 -O- 또는 -CR3R4-이고; R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 Cl-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
.
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기 도시된 화합물(i) 내지 (xix)의 군으로부터 선택된다:
표(i)-(xvi)
표(xvii)-(xxiv)
.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조를 갖는 안지오텐신 II 수용체 길항제 비스(니트로옥시) 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-(1-H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카르복실레이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, Y1은 CH(CH3) 또는 CH2이고, Y2는 O 또는 CH2이고, Y3는 C(O) 또는 CH2이고, Y4는 O 또는 CH2이고, Y5는 (CH2)2-4이거나 부재한다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기 구조를 지니며:
모든 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기 구조를 지니며:
모든 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, -Y1-Y2-Y3-Y4-는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, Y5는 (CH2)2 또는 (CH2)4이거나 부재한다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
,
.
또 다른 구체예에서, 화합물은 1-[({[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 - 부분입체이성질체 A, 및 1-[({[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 - 부분입체이성질체 B로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 1-[({[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 - 부분입체이성질체 A이다.
본 발명의 화합물은 2개 이하 ((R) 및 (S)) 또는 4개의 (R,R), (S,S), (R,S), 및 (S,R) 입체이성질체를 제공하는 하나 또는 2개의 키랄 중심을 지닐 수 있다. 본 발명은 입체이성질체 및 이들의 혼합물 모두를 포함한다. 특히 다르게 언급되지 않는 한, 하나의 입체이성질체에 대한 언급은 가능한 임의의 입체이성질체에도 적용된다. 입체이성질체 조성물이 특정되지 않을 때에는 언제든지 모든 가능한 입체이성질체가 포함된다. 구조 표시인 "*"는 키랄 중심인 탄소 원자의 위치를 나타낸다.
주석이 달린 경우를 제외하고 본원에서 사용된 "알킬"은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화된 지방족 탄화수소기를 포함한다. 알킬기에 대해 일반적으로 사용되는 약어가 명세서 전반에 걸쳐 사용되며, 예컨대 메틸은 "Me" 또는 CH3를 포함하는 통상적인 약어 또는 와 같이 말단기로서 연장된 결합을 나타내는 부호에 의해 표시될 수 있고, 에틸은 "Et" 또는 CH2CH3로 표시될 수 있으며, 프로필은 "Pr" 또는 CH2CH2CH3로 표시될 수 있고, 부틸은 "Bu" 또는 CH2CH2CH2CH3 등으로 표시될 수 있다. "C1 -4 알킬" (또는 "C1-C4 알킬")은, 예를 들어 선형 또는 분지쇄 알킬기를 의미하고, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 모든 이성질체를 포함한다. C1 -4 알킬은 n-, 이소-, 이차- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. 수가 특정되지 않은 경우, 선형 또는 분지형 알킬기에 대해 1-4개의 탄소 원자가 의도된다.
본 발명의 디니트레이트 화합물은 모노니트레이트 유사체에 비해 개선된 NO 방출성을 제공한다. 모노니트레이트 화합물이 래트에게 경구 복용될 때 최대 0.5-2.8 μM 범위의 농도로 혈장에 반응성 니트라이트 종을 순환시키는 한편, 본 발명의 화합물의 유사한 용량은 순환되는 니트라이트 농도에 있어서 예측할 수 없는 큰 증가를 초래한다. 화학량론을 고려할 때 니트라이트 수준을 배가시킬 것이라는 기대를 이끌어 낸다. 그러나, 본 발명의 화합물은 2배를 초과하는 니트라이트 수준의 증가를 제공한다. 또한, 시험관내에서, 토끼 대동맥 슬라이스에서 결정된 혈관 이완의 조직-기재 측정은 모노니트레이트에 비해 EC50 (그 화합물에 대해 최대 가능한 반응의 50%를 제공하는 화합물의 몰 농도)에 있어서 큰 개선을 나타내었고, 이것은 화학량론적 관련성에 기초하여 예상된 증가 보다 더 큰 것이다.
시험 화합물 투여에 반응하는 생체내 NO의 발생에 대한 생화학적 증거도 스프라그-돌리(Sprague-Dawley)(SD) 래트에서 수득되었다. 단식 SD 래트 (40 mpk, PO)로의 시험 화합물의 투여는 반응성 질소 종(RNS)의 출현을 초래하며, 이것은 디아미노나프탈렌 유도체화 (DAN) 검정에 의해 평가된다. 하기 데이타 표 1에서 1-3번으로 번호 매겨지고 확인된 화합물 1-3을 시험하였고, 화합물 2 및 3은 개선된 RNS 수준 및 혈관 이완 검정에서 개선된 EC50 값을 나타내었다.
화합물 2 및 3은 부분입체이성질체이다. 시험 화합물에 대한 RNS 수준은 하기 표 2에 제공된다. 시험 화합물에 CYP 억제는 표 3에 제공된다.
NMR
화합물 2: 1-[({[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 - 부분입체이성질체 A (HPLC 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 용리되는 두 번째 부분입체이성질체 - 실시예 1 참조).
화합물 3:
1-[({[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 - 부분입체이성질체 B (HPLC 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 용리되는 두 번째 부분입체이성질체 - 실시예 1 참조).
반응성 질소 종( RNS )에 대한 검정 ( DAN 검정)
RNS를 EDTA-처리된 래트 혈장에서 HPLC 형광 검정을 이용하여 코스트카(Kostka) 및 박(Park)의 방법에 기초하여 (Methods Enzymol. 1999, 301, 227- 235) S-니트로소티올(RNSO)로서 검출하였다. 상기 방법은 S-NO 결합의 HgCl2-매개된 파괴에 의해 방출된 RSNO의 니트로소늄 부분 및 산화된 2,3-디아미노나프탈렌(DAN)간의 반응에서 형성된 형광성 2,3-나프토트리아졸(NAT)의 검출에 기초한다. 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 크로마토그래피 처리하고, 분석된 NAT 피크의 형광 시그널을 정량하였다.
혈장 (20 μL)을 먼저 블랙 폴리프로필렌 미처리된 미세역가 플레이트에서 H2O (20 μL)에서 1:1로 희석시켰다. DAN 시약 (웰 당 100 μL, 0.1N HCl 중 100 μM DAN, 4 mM HgCl2)을 첨가하고, 플레이트를 불투명한 플레이트 매트로 즉시 밀봉하고, 와동시키고, 어둡게 하여 10분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 원심분리하고 (2000 x g, 5분) HPLC 분석 전에 4℃로 냉각시켰다. HPLC를 아질런트( Agilent) 1200 시스템 상에서 냉각된 자동샘플러(4℃)를 이용하여 수행하였다. 샘플을 C8 컬럼 (Zorbax Eclipse XDB-C8, 4.6 x 150 mm, 5 ㎛) 상에서 등용매 용리로 67% MeOH, 0.1% NH4OAc의 이동상 및 2 mL/분의 유속을 이용하여 크로마토그래피 처리하였다. NAT 형광성을 450 nm에서 360 nm의 여기 파장을 이용하여 모니터링하였다. 교정 곡선을 대조 혈장에서 NaNO2를 이용하여 작성하였다. 통상적인 정량 범위는 0.1 μM 내지 30 μM의 NO2였다.
데이타 표 2
RNS 수준 - 화합물 1, 2 및 3 및 실시예 3
CYP3A4 시간-의존성 억제 검정
푸울링된 인간 간 마이크로솜 (1 mg/mL)을 37℃에서 10 및 50 μM의 화합물 2 또는 화합물 3과 100 mM의 인산칼륨 완충액 (pH 7.4)에서 1 mM의 EDTA, 6 mM의 MgCl2, 및 NADPH-생성 시스템과 5 내지 30분의 지속기간 동안 예비인큐베이션하였다. 인큐베이션 혼합물을 250 μM의 테스토스테론 및 NADPH-생성 시스템을 함유하는 동일한 완충액으로 10배 희석하였다. 10분 더 인큐베이션을 지속하고 테스토스테론 6β-히드록실화의 정도를 모니터링하였다. 10 및 50 μM에서 불활성화에 대한 1차 속도 상수 (k obs )를 칼레이다그래프 시너지 소프트웨어(KaleidaGraph Synergy Software (Reading, PA))를 이용한 시간의 함수로서 남아 있는 활성의 자연로그의 선형 회귀 분석에 의해 마이너스 기울기의 선으로부터 산출하였다.
화합물 2는 0.026 및 0.037 분-1의 속도 상수를 지니며, 10 및 50 μM에서 CYP3A4 활성의 시간-의존성 억제를 야기하였다. 이에 비해, 화합물 3은 10 및 50 μM에서 ~0.077 분-1의 속도 상수를 지니며, 더욱 유효한 CYP3A4의 시간-의존성 억제제였다.
데이타 표 3
CYP 억제 - 화합물 2 및 3
화합물 10μM에서 50μM 에서
속도 상수(k obs )(분-1) 속도 상수(k obs )(분-1)
화합물 2 0.026 0.037
화합물 3 0.077 0.076
미페프리스톤 0.077 0.070
용매 대조군의 속도 상수 = 0.006/0.007 분-1
본 발명의 안지오텐신 II 수용체 길항제는 고혈압과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
지시된 효과를 위해 사용될 때, 안지오텐신 II 수용체 길항제의 경구 투여량은 매일 체중 1 kg에 대하여 약 0.0125 mg (mg/kg/일) 내지 약 7.5 mg/kg/일, 바람직하게는 0.0125 mg/kg/일 내지 3.75 mg/kg/일, 및 보다 바람직하게는 0.3125 mg/kg/일 내지 1.875 mg/kg/일의 범위일 것이다. 예를 들어, 80 kg의 환자는 약 1 mg/일 내지 600 mg/일, 바람직하게는 1 mg/일 내지 300 mg/일, 및 보다 바람직하게는 25 mg/일 내지 150 mg/일을 투여받을 것이다. 따라서, 하루에 한번 투여되는 적합하게 제조된 약제는 1 mg 내지 600 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 300 mg, 및 보다 바람직하게는 25 mg 내지 300 mg, 예컨대 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150, 200, 250 및 300 mg을 함유할 것이다. 유리하게는, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 하루에 2회, 3회 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 하루에 두 번 투여되는 경우, 적합하게 제조된 약제는 0.5 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 150 mg, 보다 바람직하게는 12.5 mg 내지 150 mg, 예컨대 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg 및 150 mg을 함유할 것이다.
본 발명의 안지오텐신 II 수용체 길항제는 정제, 캡슐 및 과립과 같은 경구 형태로 투여될 수 있다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는 통상적으로 하기 기술된 적합한 약제학적 결합제와 함께 활성 성분으로서 투여된다. % w/w는 총 조성물에 대해 지시된 조성물 성분의 중량 퍼센트를 표시한다. 이러한 용량 형태에 사용되는 적합한 충전제로는 미세결정질 셀룰로오스, 규산화된 미세결정질 셀룰로오스, 이칼슘 포스페이트, 락토오스, 만니톨 및 전분이 있고, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스, 이칼슘 포스페이트, 락토오스 또는 이들의 혼합물이다. 적합한 결합제로는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수-감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 피롤리돈이 있다. 이러한 용량 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 등을 포함하고, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트이다. 적합한 코팅 조성물은 불용성 중합체의 수성 분산액 또는 유기 용액을 포함하며, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 유드라지트(Eudragit®)로 공지된 시판되는 아크릴레이트 공중합체이다. 가소제로는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴 및 피마자유가 있다. 접착방지제는 탈크, 카올린, 콜로이드 실리카 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-(1-H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카르복실산은 모노칼륨 염 (로사르탄 칼륨 염으로서도 공지됨)으로서 이용가능한 2-부틸-4-클로로-1-[p-(o-1H-테트라졸-5-일페닐)-벤질]이미다졸-5-메탄올의 활성 대사산물이다. 로사르탄 칼륨 염은 코자르(COZAAR®)(Merck & Co., Inc. (Whitehouse Station, NJ))의 활성 성분으로서 시판된다. 로사르탄 칼륨 염의 제조는 미국특허 5,138,069호, 5,130,439호, 및 5,310,928호에 개시되어 있다. 로사르탄 칼륨 염의 합성에 유용한 테트라졸릴페닐보론산 중간체가 미국특허 5,206,374호에 개시되어 있다. 로사르탄을 제조하는데 유용한 절차를 기술하는 추가의 특허로는 미국특허 4,820,843호, 4,870,186호, 4,874,867호, 5,039,814호 및 5,859,258호가 있다.
본 발명의 화합물은 로사르탄 칼륨 염을 출발 물질로서 이용하여, 단계 A에서와 같이 상응하는 카르복실산을 형성하고, 단계 B에서와 같이 테트라졸 고리를 보호하고, 단계 B에서 형성된 화합물에 결합되기에 적합한 비스-니트로옥시 화합물을 제조하고, 단계 C에서와 같이 비스-니트로옥시 화합물을 이용하여 에스테르를 형성하고 탈보호시키고, 요망되는 염 (예컨대, 단계 D에서와 같은 칼륨 염)을 형성함에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 로사르탄 칼륨을 출발 물질로서 이용하여, 단계 A에서와 같이 상응하는 카르복실산을 형성하고, 단계 A에서 형성된 화합물에 결합되기에 적합한 비스-니트로옥시 화합물을 제조하고, 비스-니트로옥시 화합물을 이용하여 에스테르를 형성하고, 요망되는 염 (예컨대, 단계 D에서와 같은 칼륨 염)을 형성함에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화합물은 2-에톡시-1-[[2'-(l-트리틸-1H-테트라졸-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산을 출발 물질로서 이용하여, 출발 물질에 결합되기에 적합한 비스-니트로옥시 화합물을 제조하고, 비스-니트로옥시 화합물을 이용하여 에스테르를 형성하고, 요망되는 염 (예컨대, 단계 D에서와 같은 칼륨 염)을 형성함에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1
단계 A: (2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실산 (E3174)
물 (10 L)을 22 L의 4-목 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 물을 0℃까지 냉각하였다. 0℃에서, 수산화칼륨 (855 g, 15.24 mol)에 이어 로사르탄 칼륨 (500 g, 1.09 mol), 나트륨 퍼요오데이트 (554 g, 2.59 mol) 및 루테늄(III) 클로라이드 수화물 (12 g, 0.05 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하엿다. 반응 혼합물을 여과하였다. IPA (90 mL)를 여액에 교반하면서 첨가하였다. 용액을 25℃까지 가온시키고 2.5시간 동안 교반하였다. 2.5시간 후, 인산 (1200 mL)을 첨가하고, 온도를 +30℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과시켜 물로 세척하였다. 잔류물을 진공 오븐에서 55℃에서 밤새 건조시켰다. 고형물을 메탄올 (4 L) 및 이소프로필 아세테이트 (12 L)에 용해시키고, 카콜 (활성화된 탄소)(100 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 DCM/MeOH에 재용해시키고 헵탄으로 침전시켜 표제 화합물을 녹색을 띤/갈색 포움으로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 이용하였다.
단계 B: 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실산
DCM (4500 mL) 중 E3174 (234.58 g, 0.54 mol)의 용액에 트리에틸아민 (85 mL, 0.59 mol)에 이어 DCM (800 mL) 중 트리틸 클로라이드 (159 g, 0.56 mol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 20-80%의 아세톤/헵탄으로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
(2R)-6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트의 제조
표제 화합물을 WO2005070868(Al)호에 개시된 대로 제조하였다.
(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실 1-클로로에틸 카르보네이트의 제조
1-클로로에틸 클로로포르메이트 (6.42 mL, 58.9 mmol)를 DCM (268 mL) 중 (2R)-6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트 (12 g, 53.5 mmol) 및 트리에틸아민 (8.95 mL, 64.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 2시간 후, 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 5-40%의 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 1-[({[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실 1-클로로에틸 카르보네이트 (7.67 g, 23.2 mmol)를 DMF (186 mL) 중 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실산 (6.30 g, 9.3 mmol) 및 Cs2CO3 (3.02 g, 9.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (186 mL)에 재용해시켰다. 70℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용액을 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 40-100%의 MeCN/물 + 0.05% TFA로 용리시키는 HPLC 크로마토그래피 (50 x 100mm C-18)에 의해 정제시켰다. 이후 부분입체이성질체를, 초임계 CO2에서 20%의 MeOH로 용리시키는 실리카 겔 (ChiralPak AD-H) 상에서 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
두 개의 부분입체이성질체를 분리하고 부분입체이성질체 A 및 B로서 검토하였다.
단계 D: 칼륨 5-(4'-{[5-({1-[({[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}-카르보닐)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-1-일]메틸}바이페닐-2-일)테트라졸-1-이드
탄산칼륨 (945 mg, 6.84 mmol)을 IPA (6.8 mL) 중 1-[({[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (250 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공으로 농축하였다. 잔류물을 DCM (6 mL)에 재용해시켰다. 화합물이 침전되기 시작할 때까지 헵탄을 첨가시켰다. 용액을 진공으로 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 C에서 형성된 1-[({[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸 2-부틸-4-클로로-1-([2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트도 초임계 CO2에서 25%의 MeOH를 이용하는 실리카 겔 (ChiralPak AD-H) 상에서의 HPLC 크로마토그래피 (4.6 x 250 mm, 20% MeOH/80% CO2, 2.1 nml/분, 100 바아, 40℃)를 이용하여 두 개의 부분입체이성질체로 분리되었고, 부분입체이성질체 A는 두 번째로 제때 용리되고 부분입체이성질체 B는 첫 번째로 제때 용리된다.
시간 면적
부분입체이성질체 B 7.80분 142.9mV.분 (47.526%)
부분입체이성질체 A 9.52분 155.0mV.분 (51.568%)
중간체 1
6- 히드록시헥산 -1,2- 디일 디니트레이트
단계 A: 5,6- 비스(니트로옥시)헥실 4- 니트로벤조에이트
헥스-5-엔-1-일 4-니트로벤조에이트 (WO2005070868(Al)에 개시된 대로 제조됨) (5.00 g, 20.06 mmol)의 아세토니트릴 (100 mL) 용액에 -20 ℃에서 은 니트레이트 (4.09 g, 24.07 mmol) 및 요오드 (6.11 g, 24.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 은 니트레이트를 첨가하고 (8.52 g, 50.15 mmol), 혼합물을 마이크로파 장치 (40분, 120℃)에서 가열하였다. 은 염을 여과해 내고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage SPl, 65i 컬럼, TLC 방법 n-헥산/에틸 아세테이트 7/3, Rf: 0.30)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 6- 히드록시헥산 -1,2- 디일 디니트레이트
5,6-비스(니트로옥시)헥실 4-니트로벤조에이트 (2.5 g, 6.70 mmol)의 테트라히드로푸란/에탄올 1:1 (12 mL) 용액에 0℃에서 2.5 N 수산화나트륨 (6.5 mL)을 적가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 중탄산나트륨 (10 mL)의 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 2
(2R)-6- 히드록시헥산 -1,2- 디일 디니트레이트
표제 화합물을 WO2005070868(Al)호에 개시된 대로 제조하였다.
중간체 3
(2S)-6- 히드록시헥산 -1,2- 디일 디니트레이트
표제 화합물을 WO2005070868(Al)호에 개시된 대로 제조하였다.
중간체 4
3-(2- 히드록시에톡시 )프로판-1,2- 디일 디니트레이트
표제 화합물을 중간체 1에 대한 절차에 따라서 제조하였으나, 시약 헥스-5-엔-1-일 4-니트로벤조에이트를 2-알릴옥시에틸 4-니트로벤조에이트로 교체한 것만이 예외이다.
중간체 5
(2R)-3-(2- 히드록시에톡시 )프로판-1,2- 디일 디니트레이트
표제 화합물을 WO2005070868(Al)호의 실시예 4 및 6의 절차에 따라서 제조하였으나, 시약 헥스-5-엔-1-올을 2-(알릴옥시)에탄올로 교체한 것만이 예외이다.
중간체 6
6-히드록시-4,4- 디메틸헥산 -1,2- 디일 디니트레이트
단계 A: 2,2- 디메틸펜트 -4- 에날
2-L 둥근 바닥 플라스크에 p-사이멘 (800 mL), 알릴자리 알코올 (290 mL, 4.27 mol), 이소부티르알데히드 (588 mL, 6.40 mol), 및 p-톨루엔설폰산 (2 g)을 충전시켰다. 플라스크에 딘-스타르크(Dean-Stark) 장치를 달고, 혼합물을 36시간 동안 환류시켜 불변끓음에 의해 물을 제거하였다. 딘-스타르크 장치를 제거하고 래시그-링(Rashig-ring) 패킹된 컬럼으로 교체하였다. 혼합물을 증류시켜 93-135℃에서 분획을 수집하였다. 증류된 분획을 물로 세척하여 알릴 알코올을 제거하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 재증류시켰다. 180℃ 전에 증류된 분획을 폐기하고, 180-205℃에서의 증류물을 수집하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 1- 메톡시 -3,3- 디메틸헥사 -1,5- 디엔
새롭게 제조된 리튬 디이소프로필아미드 (0.19 mol)의 테트라히드로푸란 (300 mL) 용액에 질소하에 0℃에서 디페닐(메톡시메틸)포스핀옥사이드 (49.5 g, 0.2 mol)의 테트라히드로푸란 (200 mL) 용액을 30분 동안 적가하였다. 15분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 2,2-디메틸펜트-4-에날 (24.5 g, 0.22 mol)의 테트라히드로푸란 (100 mL) 용액을 체리색 혼합물에 20분 동안 적가하였다. 15분 후, 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (20 mL)을 충전시키고, 0℃에서 강한 교반하에 냉각시켰다. 생성된 고형물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 폐기시켰다. 여액을 수집하고, 101-102℃ (155 mmHg)에서 증류시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 3,3- 디메틸헥스 -5- 에날
500-mL의 둥근 바닥 플라스크에서, 황산 (48 mL; 30%)을 1-메톡시-3,3-디메틸헥사-1,5-디엔 (15.89 g, 0.113 mol)의 교반된 테트라히드로푸란 (150 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 이것을 점차로 포화된 중탄산나트륨 (약 500 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (4 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 옅은 황색 액체로서 수득하였다.
단계 D: 3,3- 디메틸헥스 -5-엔-1-올
1-L의 4-목 둥근 바닥 플라스크에서, 3,3-디메틸헥스-5-에날 (14.20 g; 0.113 mol)을 무수 에탄올 (420 mL)에 용해시켰다. 이후 혼합물을 얼음조에서 5℃까지 질소 대기하에 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (3,3 g; 0.087 mol)를 10분 동안 신중하게 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 이것을 5% 암모늄 클로라이드에 붓고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시킨 다음, 백색 고형물을 여과하는 한편, 옅은 황색 오일을 55-56℃ (4 mmHg)에서 증류시켜 표제 화합물을 악취가 나는 무색 액체로서 수득하였다.
단계 E: 3,3- 디메틸헥스 -5- 에닐 4- 니트로벤조에이트
500-mL의 2-목 둥근 바닥 플라스크에서, 3,3-디메틸헥스-5-엔-1-올 (5.30 g, 0.041 mol) 및 트리에틸아민 (16 mL, 0.057 mol)을 디클로로메탄 (110 mL)에 용해시킨 다음, 혼합물을 질소 대기하에 얼음조에서 5℃까지 냉각시켰다. 4-니트로벤조일 클로라이드 (9.1 g, 0.049 mol)의 디클로로메탄 (10 mL) 용액을 20분 동안 적가하였다. 혼합물을 5-10℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 물을 첨가하였다. 유기층을 산, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 1/9)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다.
단계 F: 6-히드록시-4,4- 디메틸헥산 -1,2- 디일 디니트레이트
표제 화합물을 중간체 1에 대한 절차에 따라서 제조하였고, 시약 헥스-5-엔-1-일 4-니트로벤조에이트를 3,3-디메틸헥스-5-에닐 4-니트로벤조에이트로 교체한 것만이 예외이다.
중간체 7
(2R)-5- 히드록시펜탄 -1,2- 디일 디니트레이트
단계 A: 에틸 3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일] 프로파노에이트
에틸 (2E)-3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]아크릴레이트 (15.3 g, 76.7 mmol)의 메탄올 (200 mL) 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (1.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공으로 제거하였다. 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일]프로판-1-올
무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.40 g, 35.6 mmol)의 현탁액에 에틸 3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]프로파노에이트 (6.00 g, 29.7 mmol)의 테트라히드로푸란 용액 (30 mL)을 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (1.4 mL) 및 10% 수성 수산화나트륨 (1.4 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 백색 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공으로 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일]프로필 4- 니트로벤조에이트
표제 화합물을 중간체 6 합성의 단계 E에 따라서 제조하였고, 시약 3,3-디메틸헥스-5-엔-1-올을 3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]프로판-1-올로 교체한 것만이 예외이다.
단계 D: (4R)-4,5- 비스(니트로옥시)펜틸 4- 니트로벤조에이트
질산 (3.30 mL, 51.7 mmol)의 클로로포름 용액 (25 mL)에 0℃에서 3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]프로필 4-니트로벤조에이트 (1.60 g, 5.17 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 이것을 중탄산나트륨과 함께 얼음 혼합물에 천천히 첨가함에 의해 반응을 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 E: (2R)-5- 히드록시펜탄 -1,2- 디일 디니트레이트
표제 화합물을 WO2005070868(Al)호의 실시예 6의 절차에 따라서 제조하였고, 시약 (5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실 4-니트로벤조에이트를 (4R)-4,5-비스(니트로옥시)펜틸 4-니트로벤조에이트로 교체한 것만이 예외이다.
중간체 8
(2S)-4- 히드록시부탄 -1,2- 디일 디니트레이트
단계 A: [(4S)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -2-에틸]-4- 니트로벤조에이트
표제 화합물을 중간체 6 합성의 단계 E에 따라서 제조하였고, 시약 3,3-디메틸헥스-5-엔-1-올을 (4S)-4-(2-히드록시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란으로 교체한 것만이 예외이다.
단계 B: (3S)-3,4- 디히드록시부타닐 4- 니트로벤조에이트
[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-2-에틸] 4-니트로벤조에이트 (4.40 g, 15.1 mmol)을 함유하는 아세트산 (70 mL, 70% v/v)의 수용액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이후 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 용액을 중탄산나트륨을 이용하여 주의 깊게 염기화하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 알코올을 디에틸 에테르/n-헥산으로부터 재결정화시켜 백색 고형물을 수득하였다.
단계 C: (3S)-3,4- 비스(니트로옥시)부타닐 4- 니트로벤조에이트
-78℃에서, 발연 질산 (6.4 mL)의 교반된 디클로로메탄 (30 mL) 용액에 농축된 황산 (1.6 mL)을 첨가하였다. 5분 후, (3S)-3,4-디히드록시부타닐 4-니트로벤조에이트 (1.8 g, 7.1 mmol)의 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (4/6, 20 mL) 용액을 적가하였다. 반응물을 얼음 (300 g) 위에 붓기 전에 0℃에서 2시간 동안 정치시켰다. 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 20% 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 D: (2S)-4- 히드록시부탄 -1,2- 디일 디니트레이트
표제 화합물을 중간체 1 합성의 단계 B에 따라서 제조하였고, 시약 5,6-비스(니트로옥시)헥실 4-니트로벤조에이트를 (3S)-3,4-비스(니트로옥시)부타닐 4-니트로벤조에이트로 교체한 것만이 예외이다.
중간체 9
1- 메틸 -1-{[(4- 니트로페녹시 )카르보닐] 옥시 }에틸 2- 에톡시 -1-{[2'-(1- 트리틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -7- 카르복실레이트
건조 테트라히드로푸란 (95 mL) 중 산화수은 (1.17 g, 5.39 mmol) 및 2-에톡시-1-{[2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 (7.36 g, 10.8 mmol)의 오렌지색 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후 2-클로로이소프로필 p-니트로페닐 카르보네이트 (US 5,684,018호에 기술된 대로 제조됨) (1.40 g, 5.39 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 약 7일 동안 교반하고, TLC (헥산/에틸 아세테이트 6/4)에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage SPl; 컬럼 65i; TLC 방법: n-헥산/에틸 아세테이트 7/3; Rf = 0.20)에 의해 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
적합한 중간체, 및 실시예 1을 포함하는 본원에 개시된 일반적인 합성 절차를 이용하여, 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 2
1-[({[(5S)-5,6-비스( 니트로옥시 ) 헥실 ] 옥시 }카르보닐) 옥시 ]에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
시약 (2R)-6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트를 (2S)-6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트 (중간체 3)로 교체한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 1에 대한 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 3
1-[({2-[2,3-비스( 니트로옥시 ) 프로폭시 ] 에톡시 }카르보닐) 옥시 ]에틸 2-부틸-4-클 로 로-1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
실시예 4
1-[({[3,3-디메틸-5,6-비스( 니트로옥시 ) 헥실 ] 옥시 }카르보닐) 옥시 ]에틸 2-부틸-4- 클로로 -1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
실시예 5
[({[(5R)-5,6-비스( 니트로옥시 ) 헥실 ] 옥시 }카르보닐) 옥시 ] 메틸 2-부틸-4- 클 로로-1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
실시예 6
1-[({[(5S)-5,6-비스( 니트로옥시 ) 헥실 ] 옥시 }카르보닐) 옥시 ]-2- 메틸프로필 2-부틸-4- 클로로 -1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
실시예 7
1-[({[(5R)-5,6-비스( 니트로옥시 ) 헥실 ] 옥시 }카르보닐) 옥시 ]에틸 2- 에톡시 -1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -7- 카르복실레이트
실시예 8
1-[({[5,6-비스( 니트로옥시 ) 헥실 ] 옥시 }카르보닐) 옥시 ]-1- 메틸에틸 2- 에톡시 -1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -7- 카르복실레이트
실시예 9
1-[({[(5R)-5,6-비스( 니트로옥시 ) 헥실 ] 옥시 }카르보닐) 옥시 ]-1- 메틸에틸 2-에톡시-1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -7- 카르복실레이트
시약 6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트를 (2R)-6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트 (중간체 2)로 교체한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 8의 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 10
1-[({2-[2,3-비스( 니트로옥시 ) 프로폭시 ] 에톡시 }카르보닐) 옥시 ]-1- 메틸에틸 2-에 톡 시-1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -7- 카르복실레이트
실시예 11
1-{[(2-{[(2R)-2,3-비스( 니트로옥시 )프로필] 옥시 } 에톡시 )카르보닐] 옥시 }-1-메틸에틸 2- 에톡시 -1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -7- 카르복실레이트
시약 6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트를 (2R)-3-(2-히드록시에톡시)프로판-1,2-디일 디니트레이트 (중간체 5)로 교체한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 8의 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 12
1-[({[(3S)-3,4-비스( 니트로옥시 )부틸] 옥시 }카르보닐) 옥시 ]-1- 메틸에틸 2-에톡시-1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -7- 카르복실레이트
실시예 13
1-{[(2-{[(2R)-2,3-비스( 니트로옥시 )프로필] 옥시 } 에톡시 )카르보닐] 옥시 }에틸 4'-[(1,7-디메틸-2'-프로필-1H,3'H-2,5'- 바이벤즈이미다졸 -3'-일) 메틸 ] 바이페닐 -2-카 르복실레이 트
실시예 14
1-{[(5R)-5,6-비스( 니트로옥시 ) 헥사노일 ] 옥시 }에틸 2-부틸-4- 클로로 -1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
메탄올/이산화탄소로 용리시키며 키랄팩 AD-H 상에서 부분입체이성질체 혼합물을 크로마토그래피 처리하여 분리된 부분입체이성질체를 수득하였다.
실시예 15
1-{[(5R)-5,6-비스( 니트로옥시 ) 헥사노일 ] 옥시 }에틸 2- 에톡시 -1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -7- 카르복실레이트
실시예 16
(5R)-5,6- 비스 ( 니트로옥시 )-1-( 프로피오닐옥시 ) 헥실 2-부틸-4- 클로로 -1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
실시예 17
(5S)-5,6- 비스(니트로옥시)헥실 2-부틸-4- 클로로 -1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
실시예 18
(5S)-5,6- 비스(니트로옥시)헥실 2-부틸-4- 클로로 -1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
시약 (2S)-6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트를 (2R)-6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트 (중간체 2)로 교체하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 17의 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 19
2-{[(2R)-2,3-비스( 니트로옥시 )프로필] 옥시 }에틸 2-부틸-4- 클로로 -1-{[2'-1H-테 트라 졸-5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
실시예 20
(4R)-4,5- 비스(니트로옥시)펜틸 2-부틸-4- 클로로 -1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
실시예 21
(5R)-5,6- 비스(니트로옥시)헥실 2- 에톡시 -1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -7- 카르복실레이트
실시예 22
(1R)-2-{[(5R)-5,6-비스( 니트로옥시 ) 헥실 ] 옥시 }-1- 메틸 -2- 옥소에틸 2-부틸-4-클 로 로-1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
단계 A: (1R)-2-( 벤질옥시 )-1- 메틸 -2- 옥소에틸 2-부틸-4- 클로로 -1-{[2'-(1H-테 트 라졸-5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
시약 (2S)-6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트를 D-락트산 벤질 에스테르로 교체한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 17의 절차에 따라서 제조하였다.
단계 B : (2R)-2-{[(2-부틸-4- 클로로 -1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5-일)카르보닐] 옥시 }프로판산
10% 탄소상 팔라듐 (59 mg, 0.55 mmol)을 (1R)-2-(벤질옥시)-1-메틸-2-옥소에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트의 교반된 에탄올 (5.5 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공으로 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 C: ( lR )-2-{[(5R)-5,6-비스( 니트로옥시 ) 헥실 ] 옥시 }-1- 메틸 -2- 옥소에틸 2-부틸-4- 클로로 -1-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일] 메틸 }-1H- 이미다졸 -5- 카르복실레이트
시약 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실산을 (2R)-2-{[(2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]옥시}프로판산으로 교체한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 17의 절차에 따라서 제조하였다.
하기 실시예는 실시예 22의 절차에 따라서 적합한 α-히드록시카르복실산 벤질 에스테르를 단계 B에 이용하고 디니트레이트 알코올을 단계 C에 이용함으로써 제조될 수 있다:
표 1
실시예 명칭 구조 HPLC-질량스펙트럼 m/e
23 (1S)-2-{[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}-1-메틸-2-옥소에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 715(M+H)
24 (1R)-2-{[(5S)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}-1-메틸-2-옥소에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 715(M+H)
25 (1S)-2-{[(5S)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}-1-메틸-2-옥소에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 715(M+H)
26 (1S)-2-{[(5S)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}-1-메틸-2-옥소에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 701(M+H)

Claims (21)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, R은 하기로부터 선택되고:
    ;
    Y는 -Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-이고;
    Y1은 C(R1R2)이고;
    R1은 수소 및 C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1 -4 알킬, 및 -OC(O)C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y2는 O, C(O), P(O)(OH) 또는 CH2이고;
    Y3은 O, C(O) 또는 CH2이고, 단 Y2가 C(O)일 때, Y3는 C(O)가 아니며, 추가로 Y2가 O일 때, Y3는 O가 아니고, Y2가 P(O)(OH)일 때, Y3는 O이며;
    Y4는 O 또는 CH2이거나 부재하고, 단 Y3가 O일 때, Y4는 O가 아니며;
    Y5는 -(CH2)1-2-(X)0-l-(CH2)0-l-이거나 부재하고;
    X는 -O- 또는 -CR3R4-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, Y2가 O 또는 C(O)인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, Y3가 C(O)이고 Y2가 O인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, Y가 -C(R1R2)-O-C(O)-Y4-Y5-인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물:
    .
  6. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    상기 식에서, Y1는 C(CH3)2이고, Y2는 O이고, Y3는 C(O)이고, Y4는 O이고, Y5는 -(CH2)1-2-(X)O-l-(CH2)0-l이며, 여기서 X는 -O- 또는 -CR3R4-이고; R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 Cl-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  7. 제 1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    .
  8. 하기 구조를 갖는 화합물:
    상기 식에서, Y1는 CH(CH3) 또는 CH2이고, Y2는 O 또는 CH2이고, Y3는 C(O) 또는 CH2이고, Y4는 O 또는 CH2이고, Y5는 (CH2)2-4이거나 존재하지 않는다.
  9. 제 8항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    .
  10. 제 8항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    .
  11. 제 8항에 있어서, -Y1-Y2-Y3-Y4-가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    .
  12. 제 8항에 있어서, Y5가 (CH2)2 또는 (CH2)4이거나 존재하지 않는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 8항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    .
  14. 제 13항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    .
  15. 제 14항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    1-[({[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 - 부분입체이성질체 A, 및
    1-[({[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 - 부분입체이성질체 B.
  16. 제 15항에 있어서, 1-[({[(5R)-5,6-비스(니트로옥시)헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸 2-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 - 부분입체이성질체 A인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서, Z는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
    .
  18. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서, Z는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
    .
  19. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
  20. 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 치료적 유효량의 제 20항의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자의 고혈압을 치료하는 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200831079A (en) * 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Angiotensin II receptor antagonists
AR069340A1 (es) * 2007-11-26 2010-01-13 Merck & Co Inc Antagonistas del receptor de angiotensina ii
AU2009256822A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Nicox S.A. Angiotensin II receptor antagonists
AR073259A1 (es) * 2008-07-29 2010-10-28 Merck & Co Inc Derivados de furosemida utiles como diureticos
JP2012511002A (ja) 2008-12-05 2012-05-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニストとしてのニトロオキシ誘導体
JO3350B1 (ar) 2011-03-07 2019-03-13 Merck Sharp & Dohme مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات
CN105218527B (zh) * 2015-10-10 2018-04-24 江苏宝众宝达药业有限公司 一种exp-3174的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
IT1243367B (it) 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
IT1295694B1 (it) * 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1311924B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311923B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
AU2004237574A1 (en) * 2003-03-13 2004-11-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods of use
ATE383155T1 (de) * 2003-07-31 2008-01-15 Nicox Sa Nitrooxyderivate von losartan, valsatan, candesartan, telmisartan, eprosartan and olmesartan als angiotensin-ii-rezeptor-blocker zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
US7282519B2 (en) * 2003-08-28 2007-10-16 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use
CA2554332A1 (en) 2004-01-27 2005-08-04 Merck Frosst Company Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
WO2006079610A1 (en) 2005-01-31 2006-08-03 Nicox S.A. Nitrooxy sartan derivatives as angiotensin ii receptor blockers for the treatment of cardiovascular and inflammatory diseases
US7396829B2 (en) * 2005-02-24 2008-07-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
EP1922069A2 (en) * 2005-08-08 2008-05-21 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing angiotensin ii antagonist compounds, compositions and methods of use
JP2010513273A (ja) * 2006-12-13 2010-04-30 メルク アンド カンパニー インク． アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬
TW200831079A (en) * 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Angiotensin II receptor antagonists
AR069340A1 (es) * 2007-11-26 2010-01-13 Merck & Co Inc Antagonistas del receptor de angiotensina ii

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