TW200831079A - Angiotensin II receptor antagonists - Google Patents

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200831079 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 美國專利第5,13 8,069號一般及特定闡述2-丁基-4…氯-1-[對-(鄰-1H-四唾_5_基苯基）-苄基]味。坐-5-甲醇卸鹽及2 -丁 基-4-氯-1-[(2’-ΐΗ-四唑-5-基）聯苯-4-基）甲基]咪唑_5-甲 酸。美國專利第5，138,069號第261-263行闡述調配該專利 ^ 中所闡述化合物之通用程序，其包括膠囊、錠劑、注射調 配物及懸浮液。美國專利第5,153，197號闡述該等化合物之 _ 用途’其單獨及與利尿劑結合用以治療患有高血壓之患 者。 W02005011646闡述血管收縮素π受體阻斷劑硝基衍生 物、包含其之醫藥組合物及其用於治療心金管、腎臟及慢 性肝病、炎症過程及代謝症候群之用途。該公開案闡述各 種血管收縮素受體阻斷劑化合物，其各自以各種方式共價 連接至一氧化氮基團。特定實例包括具有一個共價連接一 _ 氧化氮基團的血管收縮素受體阻斷劑及具有兩個獨立共價 連接一氧化氮基團之血管收縮素受體阻斷劑。 W02005023182闡述經亞硝基化及亞硝醯化心血管化合物 • 及包括至少一種經亞確基化及亞硝酸化心jk管化合物及視 情況至少一種一氧化氮供體之組合物。經亞硝基化或亞硝 醯化之心血管化合物可為醛固酮拮抗劑、血管收縮素π 受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、内皮素拮抗劑 '肼苯噠嗪化 合物（hydralazine compound)、中性中性内敗酶抑制劑或腎 素抑制劑。該一氧化氮供體可選自S_亞硝基硫醇、亞硝酸 127302.doc 200831079 亞硝胺、氧化咬喃（furoxan)及斯 酯、硝酸酯、N-氧代 德酮亞胺（sydnonimine) 〇 W02005070868 闡述、;λθ + Q療具有血栓性心血管事件風險由 環氧合酶-2介導之疾病或、忘壯 A病狀之組合療法，其包括投與經 選擇環氧合酶-2抑制劑與_氧化氮供給化合物，例如乙酸 5,6-雙（石肖基氧基）己基_、二硝u呈基己二基

酉曰、一确酸5,基戊燒·i，2•二基酯、4_硝基苯甲酸⑽_ 5,6-雙（頌基氧基）己基g旨、4_硝基苯曱酸（5§)_5,6_雙（硝基 氧基）己基醋、二確酸（2R)_6_羥基己烷—^—二基酯、二硝 &l(2S)-6-羥基己烷_152_二基酯、二硝酸（2S)_丙烷-丨，^二基 醋及二硝酸（2R)-丙烷-丨，2_二基酯。 【發明内容】 本發明包括血管收縮素Π受體拮抗劑雙（硝基氧基）衍生 物，其包括2-丁基-4·氯-l-[(2f-(l-H-四唑-5-基）聯苯-4-基） 甲基]-咪唑-5-甲酸酯雙（硝基氧基）衍生物，其包括該等形 式之各種醫藥上可接受之鹽及水合物及用於將該等形式控 制及持續遞送至患者之醫藥調配物。 該等鹽包括無毒鹽，例如彼等衍生自無機酸（例如鹽 k、氫演酸、硫酸、胺基磺酸、填酸、頌酸及諸如此類） 者或由（例如）無機或有機酸或驗形成之四級銨鹽。酸加成 鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、 苯甲酸鹽、笨磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、十 二烧基硫酸鹽、乙績酸鹽、富馬酸鹽、·葡庚酸鹽、甘油峨 1273 〇2. do 200831079 酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、2_羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺 酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘 酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、 新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰 酉文鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。鹼加成鹽包括銨鹽、鹼 至屬鹽（例如鈉及卸鹽）、驗土金屬鹽（例如約及鎮鹽）、與 有機鹼形成之鹽（例如二環己基胺鹽、N-甲基葡萄糖胺） 及與胺基酸（例如精胺酸、離胺酸等）形成之鹽。而且，鹼 性含氮基團亦可用諸如以下試劑四級銨化：低碳烷基鹵化 物例如甲基、乙基、丙基及丁基氯、溴及鐵；硫酸二烧 土酉曰例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸 二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬 月曰基之氯、溴及碘；芳烷基_化物，例如苄基溴和及苯乙 基溴及其他。 本發明亦包括治療以下疾病之方法：高血壓、充血性心 臟衰竭、肺部高血壓、腎臟功能不全、腎臟局部缺血、腎 臟衰竭、腎臟纖維變性、心臟功能不全、心臟肥大、心臟 纖維變性、心肌局部缺血、心肌病、腎小球性腎炎、腎絞 痛源於糖尿病之並發症（例如腎病、血管病變及神經 病）、青光眼、眼内壓升高、動脈粥樣硬化、血管形成術 後再狹乍、血管或心臟手術後並發症、勃起功能障礙、酸 固酮過多症、肺纖維變性、硬皮病、焦慮、認知障礙、利 用免疫抑制劑治療的並發症及其他習知與腎素_血管收縮 127302.do 200831079 素系統有關之疾病，豈葬士 〃错由將本發明之血管收縮素η受體 拮抗劑投與給患有一或多籀兮 凡夕禋δ亥專病狀之患者來實施。 【實施方式】 本發明化合物係具有 劑雙（硝基氧基）衍生物： 以下通式之血管收縮素II受體拮抗 -ΟΝΟ, Υ» 〇Ν〇0

R ΡΝΟ, ·〇νο2 其中R係選自由以下組成之群： 0-1

127302.doc 10 - 200831079

Y 係-Υ、γ2_γ3·γ4-γ5·;

R1 R2 Y2 係選自由氫及C!·4烧基組成之群； 係選自由氫、Cw烧基及-〇c(〇)c 為 〇、C(O)、Ρ(0)(0Η)或 CH2， P(〇)(OH)時，則 Y2為 〇 ; 烷基組成之群； 限制條件是當Υ3 為 Υ為〇、C(〇)、P(〇)(OH)或ch2,限制條件是當γ2 時，則Υ3不為C(〇)，且進一步限制條件二當;=〇) 時，則Y3不為0,且當Y2為P(0)(OH)時，則γ3^〇為〇 Υ4係Ο或CH2或不存在’限制條件是當Υ3為〇時，則γ4不 為0 ; 127302.doc 11 200831079 X 係-Ο-或-CR3R4-;及 R3及R4係獨立選自由氫及Cw烷基組成之群· 或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，γ2係0或C(O)，且所有其他變量皆如 先前所定義。 在另一實施例中，Y3為C(O)，Y2為0,且所有其他變量 皆如先前所定義。 在另一實施例中，γ係， i所有 其他變量皆如先前所定義。 在另一實施例中，該化合物具有以下結構：

且所有變量皆如先前所定義。 在另一實施例中，該化合物具有以下結構： 127302.doc 12 - 200831079

其中 Y1 為 C(CH3)2，Y2 為 Ο，Y3 為 c(0)，丫4為 〇且 γ 係，其中X係-〇·或 _cr3r4^ 且&3 與R4獨立選自由氫&Cl_C4烷基組成之群； 或其醫藥上可接受之鹽或水合物。 以下組成之群 在另一實施例巾，該化合物係選自由

127302.doc 13 200831079 或其醫藥上可接受之鹽。 在另一實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

在另一實施例中，該化合物係選自由以下所展示化合物 ⑴至（xix)組成之群：

127302.doc 14 - 200831079 表（i) - (xvi)

127302.doc 200831079

表（xvii) - (xxiv) Z

在另一實施例中，本發明化合物係血管收縮素II受體抬 抗劑2-丁基-4-氣·1-[(2’-(1-//-四唑-5-基）聯苯-4·基）甲基]-咪唑-5-甲酸雙（硝基氧基）酯，其具有以下結構

127302.doc -16 - 200831079 或其醫藥上可接受之鹽，其中Y1為CH(CH3)或CH2，Y2係ο 或 CH2，Υ3係 c(0)或 Ch2，Υ4係 0*^2，且 Y^(CH2)2-滅 不存在。

在另一實施例中，該化合物具有以下結構：

且所有變量皆如先前所定義。 在另一實施例中，該化合物具有以下結構：

且所有變量皆如先前所定義。 在另—實施例中’ -γ^γίγΎ4-係選自由以下組成之群

且所有其他變量皆如先前所定義。 127302.doc 17 200831079 在另一實施例中，Y5為（CH2)2、（CH2)4、或不存在。 在另一實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

127302.doc 18 200831079 或其醫藥上可接受之鹽。 在另一實施例中，該化合物係選自由以下組成之群： 2-丁基-4-氯]_{[2，·（ιη_四唑-5-基）聯笨-4-基]甲基卜1H- 咪嗤-5-曱酸l_[({[(5R)-5,6-雙（硝基氧基）己基]氧基}羰基） 氧基]乙基酯-非對映異構體A，及 2-丁基-4·氯-l-{[2，-(lH-四唑-5-基）聯苯·4-基]甲基}-lH- 咪唆-5-甲酸l-[({[(5R)-5,6-雙（硝基氧基）己基]氧基}羰基） 氧基]乙基i旨-非對映異構體B。 在另一實施例中，該化合物為2-丁基-4-氯-l-{[2，-(lH-ra 唑-5-基）聯苯-4-基]甲基}-lH-咪唑-5_甲酸l-[({[(5R)-5,6-雙 (頌基氧基）己基]氧基}羰基）氧基]乙基酯-非對映異構體 A 〇 本發明化合物可具有一個或兩個對掌性中心，此提供至 多兩個（(R)及（S))或四個（R，R)、（S，S)、（R，S)及（S,R)立體異 構體。本發明包括所有該等立體異構體及其混合物。除非 特別說明相反情況，否則提及一個立體異構體可用於任何 可能的立體異構體。當未指定立體異構體組合物時，包括 所有可旎的立體異構體。標記” ”之結構表明為對掌性中 心之碳原子位置。 除其中有注釋以外，本文所用”烷基”意欲包括具有給定 碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團二者。整個說 明書使用烷基之常用縮寫，例如，甲基可由包括"*"或 CΗ3或為伸直鍵作為端基之符號（例如>一 1之常用縮寫表 示，乙基可由Et或CHAH3表示，丙基可由”pr，，或 127302.doc 19 - 200831079 CH2CH2CH3表示’丁基可由Βιι或CH2CH2CH2CH3表示等。 舉例而言，"C!-4烷基，I (或”C1-C4烷基”）意指具有規定碳原 子數之直鏈或具支鏈烷基，包括所有同分異構體。Cl_4烷 基包括正-、異-、第二-及第三-丁基、正-及異丙基、乙基 及曱基。若未規定數目，則1-4個碳原子意欲用於直鏈或 具支鏈烷基。 本發明之二硝酸酯化合物提供較單硝酸酯類似物強之 NO釋放。儘管將單硝酸酯化合物經口給大鼠服用產生最 大濃度在0·5-2·8 μΜ範圍内之在血漿中循環之反應性亞琐 酸鹽物質，但同樣服用本發明化合物使循環亞硝酸鹽濃度 出乎思料地大幅增加。計及化學計量，預計亞硝酸鹽含量 將加倍。然而，本發明化合物使亞硝酸鹽含量的增加超過 兩倍。而且，在活體外，在兔主動脈切片中所測定基於組 織量測之血管舒張與單硝酸鹽相比展示EC5()(化合物產生 5 〇 /〇最大可能響應之化合物莫耳濃度）大幅改良，其大於基 於化學計量關係所預計之增加。 在斯普拉-道來氏（Sprague-Dawley)(SD)大鼠中之研究獲 得響應測試化合物投與在活體内產生N〇之生物化學證 據。將測試化合物投與給禁食SD大鼠（4〇 mpk，p〇)導致出 現反應性氮物質（RNS)，該反應性氮物質使用二胺基萘衍 生物（DAN)分析評估。測試如以下數據表i中所編號及鑑 別之化合物1·3，在金管舒張分析中化合物2與3展示經改 良之RNS含量及經改良之ec5〇值。 127302.doc -20 - 200831079 數據表1 結構

化合物編號 分析中 血管舒張 6.0 μΜ

1.3 μΜ 化合物2與3係非對映異構體。測試化合物之RNS濃度展 示於下表2中。測試化合物之CYP抑制數據展示於下表3 中 〇 NMR 化合物2 : 2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1//-四唑-5-基）聯苯-4-基]甲基}-1丑-咪唑-5-甲酸l-[({[(5i〇-5,6-雙（硝基氧基）己基]氧基}羰基） 氧基]乙基酯-非對映異構體A(該第二種非對映異構體藉由 HPLC層析在矽膠上沖提-參見實例1) 〇 127302.doc -21 200831079 b-NMR (500 MHz，CD3CN): δ 7·71 (d，，=7·5 Ηζ，1Η)，7·65 (t，《7=7.5 Hz，1H)，7.55 (t，/=7.5 Hz，1H)，7·51 (d，/=7.5 Hz, 1H)，7.10 (d，J=8.2 Hz，2H)，6·98 (d，《7=8.2 Hz，2H)， 6.80 (q5 J=5.5 Hz, 1H)? 5.50 (dd5 J=27.2y 16.7 Πζ5 2H), 5.32 (ddd，/=13.0, 6.5, 2·5 Hz，1H)，4.79 (dd，《7=13.0, 2.5 Hz，1H)，4.54 (dd，《7=13.0, 6.5 Hz，1H)，4.09 (t，《7=6·5 Hz， 2H)，2.60 (t，/=7.7 Hz，2H)，1.73(六重峰，/=7.5 Hz，2H)， 1.64 (p，J=7.5 Hz，2H)，1.58 (p，7=7.5 Hz，2H)，1.49 (d， /=5.5 Hz，3H)，1.44(六重峰，/=7.5 Hz，2H)，1.31(六重 峰，《7=7·5 Hz，2H)，0·85 (t，《7=7·5 Hz，3H)。 化合物3 : 2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1孖·四唑-5-基）聯苯-4·基]甲基 咪唑-5-甲酸1-[({[(5及)-5,6_雙（硝基氧基）己基]氧基}羰基） 氧基]乙基酯·非對映異構體B(該第一種非對映異構體藉由 HPLC層析在矽膠上沖提-參見實例1) 〇 ^-NMR (500 MHz, CD3CN): δ 7.69 (d5 J=7.5 Hz, 1H)5 7.62 (t，/=7.5 Hz，1H)，7·52 (t，《7=7.5 Hz，1H)，7·48 (d，/=7.5 Hz，1H)，7.07 (d，J=8.0 Hz，2H)，6.96 (d，>8.0 Hz，2H)， 6.81 (q，/=5.5 Hz，1H)，5·50 (dd，>28.5，16·5 Hz，2H)， 5.33 (ddd, /=13.05 6.5, 2.5 Hz5 1H)5 4.79 (dd? /=13.0, 2.5 Hz，1H)，4·55 (dd，/=13·0，6·5 Hz，1H)，4.09 (t，/=6.5 Hz， 2H)，2·57 (t，/=7·5 Hz，2H)，1.74(六重峰，/=7.5 Hz，2H)， 1.64 (p，/=7.5 Hz，2H)，1·55 (p，《7=7.5 Hz，2H)，1·49 (d， /=5.5 Hz，3H)，1.44(六重峰，J=7.5 Hz，2H)，1·27(六重 127302.doc -22 - 200831079 峰，/=7.5 Hz，2H)，0.82 (t，/=7.5 Hz，3H)。 反應性氮物質（RNS)之分析（DAN分析） RNS係作為^亞硝基硫醇（RNSO)在經EDTA處理之大鼠 血漿中使用HPLC螢光分析基於Kostka及Park之方法 (Methods Enzymol. 1999，307，227-235)來檢測。該方法係 基於檢測螢光2,3-萘三唑（NAT)，其係在酸化2,3-二胺基萘 (DAN)與由HgCl2所引起之S-NO鍵斷裂所釋放RSNO之亞硝 鑌部分之間的反應中形成。藉由反相HPLC將反應混合物 層析，並量化可分辨NAT峰之螢光信號。 首先在黑色聚丙烯未處理微量滴定板中將血漿（20微升） 以1:1稀釋於H20 (20微升）中。添加DAN試劑（100微升/ 孔，100 μΜ DAN於 0.1 N HC1中，4 mM HgCl2)，並立即將 該板用不透明板墊密封，使其渦旋，並於黑暗中培育10分 鐘。將板離心（2000 X g，5分鐘）並冷卻至4°c，然後進行 HPLC分析。在Agilent 1200系統上使用經冷卻自動取樣器 (4°C)實施 HPLC。在 C8 管柱（Zorbax Eclipse XDB-C8, 4·6 X 150毫米，5微米）利用等度沖提使用67% MeOH，0.1% NH4OAc之流動相及2毫升/分鐘之流率對試樣進行層析。 在450奈米處使用360奈米之激發波長監測NAT螢光。使用 NaN02在對照血漿中獲得校準曲線。定量之典型範圍為0.1 μΜ至 30μΜ N〇2。 127302.doc -23 200831079 數據表2 RNS含量·化合物1、2及3及實例3 時間(h) 1 2 3 實例3 0 0.4 + 0.12 1·8±0·13 1.410.25 0.5 1 2·8±0·74 5.7+1.32 7·4±1·86 12.5 3 1·4±0·33 5·2±0·49 4·4±0·96 9.06 6 〇·9±0·31 3.1+0.86 3·0±1·14 2.0 24 0.0±0.06 1 ·6±0·36 0.6±0·10 0.0 CYP3A4時間-依賴性抑制分析 將混合人類肝微粒體（1毫克/毫升）於37它下利用於1〇〇 mM磷酸鉀緩衝液（ρΗ 7·4)中之1〇及5〇 μΜ化合物2或化合物 3連同1 mM EDTA、6 mM MgCh及NADPH產生系統預培育 5至30分鐘的持續時間。將培育混合物利用含250 μΜ睪固 酮及NADPH產生系統之相同緩衝液稀釋1〇倍。再繼續培 育10分鐘以監測睪固酮6β_羥基化之程度。在1〇及5〇 下 失活之一級速率常數（U係自使用KaleidaGraph Synergy 軟體（Reading，PA)對剩餘活性自然對數隨時間的變化實施 線性回歸分析所產生線的負斜率來計算。 化合物2在1〇及50 μΜ下對CYp3A4活性造成時間依賴性 抑制，其中速率常數分別為〇〇26及〇〇37分鐘」。相比而 吕，化合物3係CYP3A4之更可能時間依賴性抑制劑，在1〇 及5〇 μΜ時速率常數為約〇 〇77分鐘-!。 127302.doc -24 - 200831079 數據表3 CYP抑制-化合物2及3 化合物 化合物2 化合物3 米非司酮 速率常數^速率常數（/Us) 在10 μΜ下（分鐘-1)在50 μΜ下（分鐘-1) 0·026 0.037 °·077 0.076 〇·〇77 0.070 溶劑對照之速率常數=0·006/0·007分鐘“ # 本發明之血管收縮素11受體拮抗劑用於治療及/或預防與 高血壓有關之疾病。 當使用企管收縮素„受體拮抗劑以達成指定效果時其口 服劑量應介於約0.0125毫克/公斤體重/天（mg/kg/day)至約 7.5毫克/公斤/天之間、較佳〇〇125毫克/公斤/天至孓75毫克/ 公斤/天、且更佳〇·3125毫克/公斤/天至1 875毫克/公斤/ 天。舉例而言，80公斤的患者應接受約！毫克/天與6〇〇毫 克/天之間、較佳1毫克/天至3〇〇毫克/天、且更佳25毫克/ 鲁天至150毫克/天。因此用於一天投與一次之適宜製備藥劑 含有介於1毫克與600毫克之間、較佳介於！毫克與3〇〇毫克 之間、且更佳介於25毫克與300毫克之間，例如，25毫 克、50毫克、1〇〇毫克、15〇、2〇〇、25〇及3〇〇毫克。有利 ， 地，該等血管收縮素Π受體拮抗劑可以分開劑量每天投與 兩次、二次或四次。對於一天投與兩次而言，適宜製備藥 劑含有介於0.5毫克與300毫克之間、較佳介於〇·5毫克與 150毫克之間、且更佳介於12·5毫克與15〇毫克之間，例 127302.doc -25 - 200831079 如、12.5毫克、25毫克、50毫克、75毫克、1〇〇毫克、i25 毫克及150毫克。

本發明之血管收縮素II受體拮抗劑可以諸如錠劑、膠囊 及顆粒等口服形式投與。該等血管收縮素π受體拮抗劑通 常作為活性成份與下文所闡述之適宜醫藥結合劑混合投 與。％ W/W表示指示組合物組份與總組合物相比之重量百 分數。用於料劑型之適宜添加劑包括微晶纖維素、石夕化 微晶纖維素、磷酸二鈣、乳糖、甘露醇及澱粉，較佳為微 晶纖維素、磷酸二鈣、乳糖或其混合物。適宜結合劑包括 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、澱粉、明膠、天然糖 (例如葡萄糖或β·乳糖）、玉米甜味劑、天缺合成膠（例如 阿拉伯膠、黃蓍膠、或藻酸鈉）、羧甲基纖維素及聚乙烯 基吡咯啶酮。用於該等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂 酸納、硬脂酸鎮、苯甲酸納、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂基富 馬酸鈉、硬脂酸及諸如此類，較佳為硬脂酸鎂。適宜塗佈 組合物包括不溶聚合物之水分散液或有機溶液，例如乙基 纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素及商業上習知

Eudragit®之丙烯酸酯共聚物。増塑劑包括檸檬酸三乙 醋、癸二酸二丁醋、鄰苯二甲酸二丁醋、I乙酸甘油酿及 蓖麻油。抗黏著劑包括滑石粉、高嶺土、膠狀二氧化矽或 其混合物。 / 2-丁基-4-氯四唑-5-基）聯笨基）甲基[咪 唑-5-曱酸係2_ 丁基氣四唑·％基苯美）苄 基]味唑-5-甲醇之活性代謝物，其係作為單鉀鹽獲得&(亦稱 127302.doc -26 - 200831079 為氯沙坦If鹽（losartan potassium salt))。氯沙坦鉀鹽係作 為 COZAAR® (Merck & Co·，Inc· (Whitehouse Station，NJ)) 中之活性成份購得。氯沙坦鉀鹽之製備闡述於美國專利第 5，138,069號、第5，130,439號及第5,310,928號中。用於合 成氯沙坦鉀鹽之四唑基苯基硼酸中間體闡述於美國專利第 5,206,374號中。闡述用於製備氯沙坦之程序的額外專利包

括美國專利第4,820,843號、第4,870，186號、第4,874,867 號、第 5,039,814號及第 5,859,258號。 可使用氯沙坦鉀鹽作為起始材料如下製備本發明化合 物·如步驟A中一樣形成相應的羧酸，如步驟b中一樣保 濩四唾環，製備適用於連接至在步驟8中所形成化合物之 雙-硝基氧基化合物，使用該雙_硝基氧基化合 如在步驟C中-樣去保護，並形成合意鹽(例如，：二 D中-樣卸鹽）。或者，可❹氯沙坦卸作為起始材料如下 製備化合物：如步驛A中-樣形成相應的叛酸，製傷適用 於連接至在步驟A中所形成化合物之雙·硝基氧基化合物， 使用該雙·硝基氧基化合物形成I並形成合意鹽（例如， 如在步驟D中一樣鉀鹽）。 忒有，可使用 甘 L1A-二本〒基_177-四唾$ 基）[1，Γ-聯苯]_4·基]甲基μι丑婪、，丄^ 本开咪唑·7_甲酸作為起私砧 料如下製備化合物：製備適用（始材 瑞盆片# 、用於連接至起始化合物之等_ 形成人音踐_ μ丰力基乳基化合物形成酯’並 成。忍鹽（例如，如在步驟0中—樣鉀鹽卜 -27 . 200831079 實例1

步驟A : (2_ 丁基-4·氯-1-{[2，-(1Η-四唑-5-基）聯苯-4-基]

曱基}-1Η-咪唑-5-甲酸（E3174)

將水（10升）添加於22升4-頸圓底燒瓶中。將水冷卻至 0C。在GC下’添加氫氧化鉀（855克，15.24莫耳），隨後

添加氣沙坦鉀（5〇0克，1·〇9莫耳））、過碘酸鈉（554克，2_59 莫耳）及水合氯化釕（III) (12克，〇·〇5莫耳）並將反應混合物 於〇 C下攪拌過夜。將反應混合物過濾。在攪拌的同時將 ΙΡΑ (90毫升）添加於濾液中。使溶液升溫至以它並攪拌2·5 小時。2·5小時後，添加磷酸（12〇〇毫升），維持溫度低於 用水洗滌。 + 3 0 C。將混合物攪拌3 〇分鐘並將產物過慮 醇（4升）及乙酸異丙酯（12升）中 克）。將混合物於室溫下擾拌3 · 5 將殘餘物在真空烘箱中於饥τ錢過夜。將固體溶於甲 ，並添加木炭（活性碳）（100 小時，過濾並濃縮。將產 127302.doc -28 - 200831079 物重新溶於DCM/MeOH中並利用庚烷沈澱，獲得淺綠色/ 褐色發泡體狀標題化合物，其未經進一步純化即用於隨後 步驟中。 步驟B · 2 -丁基-4-氯·1-{[2’-(2-三苯甲基-2H-四嗤-5-基） 聯苯-4-基]甲基}-1Η-咪唑-5-甲酸

向Ε3174 (234.58克，0.54莫耳）於DCM (4500毫升）中之

溶液中添加三乙胺（85毫升，0.59莫耳），隨後添加三苯甲 基氯（159克，0.56莫耳）於DCM (800毫升）中之溶液並將反 應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水洗濰，乾 燥（MgS〇4)，過濾並在真空中濃縮。在二氧化矽上利用2〇-80%丙酮/庚烷沖提層析，獲得橙色固體狀標題化合物。 二硝酸（1 2R)-6-羥基己烷-i，2-二基酯之製備 H〇sx\^v^〇N〇2 0Ν〇2 該標題化合物係如W〇2〇〇5070868(A1)中所述製備。 碳酸（5R)-5,6-雙（硝基氧基）己基酯i-氯乙基酯之製備 -29 - 1 ο 6no2 2 於〇C下將氯甲酸1-氯乙基酯（6·42毫升，58·9毫莫耳）逐 127302.doc 200831079 滴添加於二硝酸（2R)-6-羥基己烷-1，2-二基酯（12克，53 5 耄莫耳）及三乙胺（8·95毫升，64·2毫莫耳）於dcM (268毫 升）中之攪拌溶液中。2小時後，將溶液用水洗滌，乾燥 (MgSCU)，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析在砍膠上 利用5-40% EtOAc/己烧沖提來純化殘餘物，獲得無色油狀 標題化合物。NMR (500 MHz，CDC13) δ 6.40 (q，J=6.0 Hz，1H)，5.28 (ddd，J=13.0，6·2，3·0 Hz，1H)，4·74 (dd， Ρ13·0，3.0 Hz，1H)，4.47 (dd，J=13.0，6.5 Hz，1H)，4 25-4·16 (m，2H)，1.82 (d，卜6·0 Hz，3H)，1.82-1.71 (m，4H)， 1.63-1.46 (m，2H)。 步驟C : 2_ 丁基-4-氣-1-{[2，-(111-四唑-5-基）聯苯-4_基]甲 咪唑-5-甲酸l-[({[(5R)-5,6-雙（硝基氧基）己基]氧 基}羰基）氧基]乙基酯

將破酸（5R)-5,6-雙（硝基氧基）己基酯〗-氯乙基酯（7.67 克’ 23.2毫莫耳）添加於2_ 丁基-‘氯七-三苯甲基-1H-四唾-5-基）聯苯_4_基]甲基卜1H_咪唑_5•甲酸（63〇克， 9·3宅莫耳）及Cs2C03 (3.02克，9.3毫莫耳）於DMF (186毫 升）中之攪拌溶液中。將溶液於7〇。〇下擾拌2小時。添加水 127302.d〇 -30 - 200831079 (50毫升）並將溶液用EtOAc (3x100毫升）萃取。將合併的有 機層乾燥（MgSCU)，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物重新 溶於MeOH (186毫升）中。於70°C下攪拌2小時後，將溶液 於真空中濃縮。藉由11?1^層析（5(^100毫米（>18)利用40-100% MeCN/水+0.05% TFA沖提來純化殘餘物。然後藉由 HPLC層析在碎膠（ChiralPak AD-H)上利用20%於超臨界 C〇2中之MeOH沖提來分離非對映異構體，獲得白色固體 狀標題化合物。1H NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.06 (d， JU Ηζ，1Η)，7.62 (td，J=7.5, 1·0 Ηζ，1Η)，7·56 (td，J = 6.5, 1.0 Hz，1H)，7·44 (d，J=6.5 Hz，1H)，7.17 (d，J=8·。Hz，2H)， 6.99 (d，J=8.0 Hz，2H)，6.87 (q，J=5.5 Hz，1H)，5·54 (d， J=6.0 Hz，2H)，5.24 (ddd，J=13.0，6.2, 3.0 Hz，1H)，4.73 (dq，J=12.5，1.5 HZ，1H)，4·46 (dd，J=13.0，6·5 Hz，1H)， 4.14-4.04 (m，1H)，2.76 (t，J = 7.7 Hz，2H)，1.76-1.59 (m， 6H)，1.61 (d，J=5.5 Hz，3H) 1·55-1·40 (m，2H)，1.38(六重 峰，J=7.5 Hz，2H)，〇·9〇 (t，J=7.5 Hz，3H) ; LCMS (M+H) 試驗值73 1.1。 將兩種非對映異構體分離並作為非對映異構體A及B來 評價 步驟D : 5_(4’-{[5-({l-[({[(5R)_5,6·雙（硝基氧基）己基]氧 基基）氧基]已氧基^羰基）-2_丁基氯-1H-咪唑基] 曱基}聯苯-2-基）四唾化卸 127302.doc 200831079

將碳酸鉀（945毫克，6.84毫莫耳）添加於2_丁基-4_氯-1_ {[2’-(1Η-四唑-5-基）聯苯基]甲基}·1Η·咪唑甲酸^ [({[(5R)-5,6-雙（硝基氧基）己基]氧基}魏基）氧基]乙基酯 (2 50¾克，0.34宅莫耳）於ip a (6.8毫升）中之擾拌溶液中。 將溶液於25 C下授拌3小時。將反應混合物過濾並將濾液 在真空中濃縮。將殘餘物重新溶於DCM (6毫升）中。添加 庚烧直至化合物開始沈澱為止。將溶液在真空中濃縮，獲 得白色固體狀標題化合物。1h NMR (500 MHz，CDfN) δ 7.72-7.68 (m，1Η)，7·40-7·33 (m，2Η)，7.33-7.28 (m，1Η)， 7.12 (d5 J=8.5 Hz，2H)，6·87 (d，J=8.0 Hz，2H)，6.88-6.82 (m，1H)，5.47 (s，2H)，5·32 (ddd，J=13.0，6.5, 2.5 Hz, 1H)， 4.79 (dd，J=13.0, 2·5 Hz，1H)，4.55 (dd，J=13.0，6.5 Hz， 1H)，4.08 (td，J=6.5, 3.0 Hz，2H)，1.71 (q，J=13.0, 7.7 Hz， 2H)，1.61(六重峰，J=22.〇，14.5，7.0 Hz，4Ή)，1.50 (d， J=5.5 Hz，3H) 1.49-1.37 (m，2H)，1.35-1.26 (m，2H)，0.85 (t，J=7.5 Hz，3H) ; LCMS (M+H)試驗值 731.1。 亦使用HPLC層析在矽膠（Chiraipak AD-H)管柱上使用 25%於超臨界C02中之MeOH (4.6x250毫米，20% MeOH/80% C02，2·1毫微毫升/分鐘，ι〇0巴，40°C)將在步 127302.doc -32· 200831079 驟C中形成之2-丁基-4-氯-1-{[2’-(111-四嗤-5-基）聯苯-4-基] 甲基咪唑甲酸雙（頌基氧基）己基]氧 基}羰基）氧基]乙基酯分離成兩個非對映異構體，其中非對 映異構體A係在第二時間沖提且非對映異構體b係在第一 時間沖提：

時間 非對映異構體B 7.80分鐘 非對映異構體A 9.52分鐘 面積 142.9 mV.Min (47.526%) 155.0 mV.Min (51.568%) 中間體1 Ηα^^Υ^ΟΝ02 ονο2 二硝酸6-羥基己烷-1，2-二基酯 步驟A : 4·硝基苯甲酸5,6·雙（硕基氧基）己基酯 於-20C下向4-硝基苯甲酸己-5·烯-i_基酯（如 W02005070868(A1)中所述製備）(5.〇〇克，20.06毫莫耳）之 乙腈（100毫升）溶液中添加硝酸銀（4·〇9克，24.07毫莫耳） 及破（6.11克，24.07毫莫耳）。將混合物於_2〇。〇下攪拌1〇分 鐘。添加硝酸銀（8.52克，50.15毫莫耳），並將混合物在微 波裝置中加熱（40分鐘，120。(：）。將銀鹽濾除，並將溶液濃 縮。藉由急驟層析（Biotage SP1，65i管柱，TLC方法正己 烧/乙酸乙醋7/3，Rf: 0.30)純化殘餘物，獲得標題化合。 步驟B : 二硝酸6-羥基己烷·1，2-二基輯 於〇°C下向4-硝基苯甲酸5,6-雙（硝基氧基）己基酯（2 5 127302.doc -33 200831079 克，6.7〇笔莫耳）之四氫呋喃/乙醇1:1 (12毫升）溶液中逐滴 添加2.5 N氫氧化鈉（6.5毫#)。冑溶液於室溫下攪摔^、 時。將溶液用碳酸氳鈉（1〇毫升）稀釋並用乙酸乙酯㈠”^毫 升）萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空 中、/辰縮，獲得標題化合物。iH NMR (3〇〇 MHz，CDcij & 5.45-5.38 (m5 1H)5 4.94 (dd, 1H)5 4.73-4.67 (m5 1H)5 4.43 (t5 1H)5 3.40.3.36 (m? 2H)5 1.75-1.68 (m, 2H)5 1.43-1 36 (m，4H) 〇

中間體2 、ONO〇 ono2 二硝酸（2及)_6-羥基己烷·1，2-二基酯 該標題化合物係如W020〇5〇70868(A1)中所述製備。 中間體3 H〇^^V^on〇2 ono2 二硝酸（25)-6-羥基己烷-1，2-二基酯 該標題化合物係如W02005070868(A1)中所述製備 中間體4 H〇0〇八γ^ΟΝ〇2 ΟΝΟ， 二硝酸3·(2_羥基乙氧基）丙烷-1，2·二基酯 該標題化合物係根據用於中間體1之程序來製備，口、η 試劑4-硝基苯曱酸己乃—烯·!·基酯用4·硝基苯曱酸2_婦兩氧 127302.doc -34 - 200831079 基乙基酯代替。1H NMR (300 MHz，CDC13): δ 5 5(M % (m，1H)，4·85 (dd，1H)，4.68 (dd，1H)，3·85-3·72 (m，4H) 3.70-3.58 (m，2H) 〇 ’ 中間體5

、ono2 ono2 二确酸（2及)-3-(2_經基乙氧基）丙烧-i，2·二基酯 該標題化合物係根據W〇2〇〇5〇7〇868(A1)中實例斗及6之 程序來製備’只是試劑己-5-烯-1-醇由2-(烯丙氧基）乙醇代 替0 中間體6 HO, 7 x ono2 二硝酸6-羥基-4,4-二甲基己烷-1,2-二基酯 步驟A · 2,2-二甲基戊·4-稀酸 2升圓底燒瓶裝填有對-異丙基甲苯（8⑽毫升）、稀丙醇 (290毫升，4·27莫耳）、異丁醛（588毫升，6·4〇莫耳）及對_ 甲苯磺酸（2克）。該燒瓶配備有迪安-斯達克（Dean-Stark)裴 置’且將混合物回流36小時以共沸方式去除水。去除迪 安-斯達克裝置並由Rashig環填充管柱代替。將混合物蒸 餾，收集於93-135。〇下之餾份。將經蒸餾餾份用水洗滌以 去除烯丙醇，經硫酸鈉乾燥，過濾並重新蒸餾。將i 8〇。〇 之前蒸餾出之餾份丟棄，並收集於18〇_2〇5〇c下之餾出 物’獲得黃色油狀標題化合物。 127302.doc -35 200831079 步驟B : 1-甲氧基二甲基己-u-二烯 在氮下於o°c下向二異丙基醯胺鋰（019莫耳）之新製備四 氫呋喃（300毫升）溶液中在30分鐘内逐滴添加二苯基（甲氧 基甲基）氧化膦（49·5克，〇·2莫耳）之四氫呋喃（2〇〇毫升）溶 液。於0°C下攪拌15分鐘後，在20分鐘内將2,2_二甲基戊_ 4-烯駿（24·5克’ 〇·22莫耳）之四氫呋喃（1〇〇毫升）溶液逐滴 添加酯櫻桃色混合物中。15分鐘後，將混合物加熱至室溫 且然後回流5小時。將混合物冷卻至室溫，裝填水（2〇毫 升），並在劇烈授拌下冷卻至〇 。將所得固體過濾，用己 烷洗滌並丟棄。收集濾液並於1〇1_1〇2^ (155 mmHg)下蒸 餾，獲得無色油狀標題化合物。 步驟C · 3,3-二甲基己·5-稀醒： 在500¾升圓底燒瓶中，將硫酸（48毫升；3〇%)添加於^ 甲氧基-3，3-二甲基己-ΐ，5·二烯（15.89克，0.113莫耳）之攪 拌四氫呋喃（150毫升）溶液中。將混合物攪拌1小時後，將 其逐漸傾倒於飽和碳酸氫鈉（約500毫升）中，且然後用乙醚 (4 X 200毫升）萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經硫酸 納乾燥並過濾。蒸發掉溶劑，獲得淡黃色液體狀標題化合 物。 步驟D · 3，3-二甲基己-5-烯-1-醇 在1升4頸圓底燒瓶中，將3,3_二甲基己烯醛（142〇 克；0.113莫耳）溶於無水乙醇（420毫升）中。然後在冰浴中 且在氮氣氛下將混合物冷卻至5 °C，在10分鐘内小心添加 硼氫化納（3.3克；0.087莫耳）。將混合物攪拌1小時後，將 127302.doc -36 - 200831079 其傾倒於5%氯化銨中，用水稀釋並用二氯甲烷萃取。萃 取物經硫酸鈉乾燥並蒸發，然後濾除白色固體，同時在 55-56°C(4 mmHg)下蒸餾淡黃色油狀物，獲得有惡臭味無 色液體狀標題化合物。 步驟E : 4_硝基苯甲酸3,3-二甲基己-5烯基酯 在500毫升2頸圓底燒瓶中，將3,3·二甲基己·^烯-^醇 (5·30克，〇·〇41莫耳）及三乙胺（16毫升，〇〇57莫耳）溶於二 氯甲烷（110毫升）中，然後在氮氣氛下在冰浴中將混合物冷 部至5 C。在20分鐘内逐滴添加4-硝基苯甲醯氯（91克， 0.049莫耳）之一氣甲烷（1〇毫升）溶液。將混合物於5_1〇它下 攪拌1小時後，添加水。將有機層用酸、水、鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥並過濾。《發出溶劑I，藉由管柱層析(矽 膠；乙酸乙以己烧1/9作為沖提液）純化粗製產物，獲得黃 色液體狀標題化合物。 步称F :二硝酸6_經基姑二甲基己烧·π二基醋 該標題化合物係根_於中間體1之程序來製備’只是 忒硝基笨甲酸己_5’]_基酯用4_硝基苯曱酸3,3·二甲 基己-5細基自旨代替。 中間體7

Hcr^V^ON〇2 0Ν02 二硝酸（2R)-S-羥基戊烷q，2-二基酯 ㈣A · 二甲基-1，3-二氧雜環戊基]丙睃 乙基酯 127302.doc 37 - 200831079 向（2五)·3-[(4π)-2,2-二甲基-1，3-二氧雜環戊_4_基]丙烯酸 乙基酯（15·3克，76.7毫莫耳）之曱醇(200毫升）溶液中添加 10%碳上鈀（1·5克）。將反應混合物於氫氣氛下攪拌過夜。 藉由過濾去除觸媒並在真空中去除溶劑。在二氧化矽上層 析，獲得標題化合物。4 NMR (400 MHz，CDCh): δ 4.05_ 4.15 (m, 2H)5 4.02-4.04 (m? 2H), 3.52-3.55 (m? 1H)5 2.30- 2·47 (m，2H)，1.83-1.90 (m，2H)，1.33 (s，3H)，1.26 (s，3H)， 1·21 (t，7=6.8 Hz，3H) 〇 步驟B : 3-[(4幻_2,2_二甲基-l，3_二氧雜環戊_4-基]丙小醇 於〇°C下在氮下向氫化鋰鋁（L40克，35 6毫莫耳）於無水 四氫吱喃（100毫升）中之懸浮液中逐滴添加3-[(4及）_2,2_二 曱基-1，3-二氧雜環戊-4-基]丙酸乙基酯（6·〇〇克，29.7毫莫 耳）之四鼠吱喃〉谷液（3 0宅升）。將反應混合物於室溫下攪拌 過夜，然後利用添加水（1·4毫升）及10%氫氧化鈉水溶液 (1.4¾升）驟冷。藉由過濾去除白色固體，並將濾液在真空 中濃縮。殘餘物在水（5〇毫升）與乙酸乙酯（5〇毫升）之間分 配。將有機相用鹽水洗滌，乾燥（硫酸鈉），並在真空中濃 縮，獲得該標題化合物。iH NMR (3〇〇 MHz，cDei4 δ 4.03-4.13 (m? 2Η), 3.65-3.69 (m? 2Η)5 3.50.3.55 (m5 1H)5 1.61-1.69 (m5 4H)? 1.32(S>3H)5 1.24 (s5 3H) 〇 ’ 步驟C : 4-確基苯甲酸}[(4斗2,2_二甲基•二氧雜環 戊-4-基]丙基g旨 該標題化合物係根據合成中間體6之步驟E來製備，只是 试劑3,3·_甲基己_5_烯小醇由3_[⑽)ί二甲基二氧 127302.doc -38 - 200831079 雜環戊-4-基]丙小醇代替。iH nmR (400 MHZ，CDC13): δ 8·30 (d，Hz，2H)，8.21 (d，J=8.4 Hz，2H)，4·40-4·43 (m, 2H), 4.05-4,17 (m? 2H)5 3.54-3.57 (m? 1H)5 1.82-1.95 O, 2H)，1.62-1.82 (m，2H)，1.41 (S，3H)，1·35 (s，3H)。 步驟D : (4Λ)-4·硝基苯甲酸4,5-雙(硝基氧基）戊基酯 於〇°C下向硝酸（3.30毫升，51·7毫莫耳）之氯仿溶液（25 毫升）中添加4-硝基苯甲酸3_[(4及)_2,2_二甲基]，3·二氧雜 環戊-4-基]丙基酯（1.60克，517毫莫耳1小時後，藉由 緩慢添加具有碳酸氫鈉之冰混合物使反應驟冷。將其用乙 酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥 (硫酸鎂），過濾，並在真空中濃縮。粗製產物未經進一步 純化即實施下一步驟。1H NMR (500 MHz，CD3CN) δ 8.30 (d，J=8.9 Ηζ，2Η)，8.20 (d5 /=8.9 Ηζ，2Η)，5.48-5.56 (m， 1H)，4.84 (dd，13·0 Hz, 1H)，4.71 (dd，/=6·8，13·0 Hz，1H)，4·48 (t，J=4.5 Hz，2H)，3.80-3.92 (m，4H)。 步驟E : 二硝酸（2i〇-5-羥基戊烷-1，2·二基酯 該標題化合物係根據W02005070868(A1)中實例6之程序 來製備，只是試劑4-硝基苯甲酸（5i?)-5,6-雙（硝基氧基）己 基酯用4-硝基苯甲酸（4i〇-4,5-雙（硝基氧基）戊基酯代替。 NMR (500 MHz? CD3CN) δ 5.42 (dq5 J=2.6? 6.6 Hz? 1H)5 4.84 (dd，J=2.6，12·9 Hz，1H)，4·48 (dd，〇Γ=6·2，13·0 Hz， 1H)5 3.54 (t5 J=6.3 Hz? 2H), 1.82 (q? J=7A Hz, 2H)5 1.54-1·68 (m，2H)。 127302.doc -39 - 200831079 中間體8 、ONO, ono2 二硝酸（2S)_本羥基丁烷4,2·二基酯 步驟A : 硝基苯甲酸[(4S)-2,2-二甲基·1，3-二氧雜環戊 烧-2 -乙基]酉旨 該標題化合物係根據合成中間體6之步驟Ε來製備，只是 试劑3,3_二甲基己-5-烯-1-醇由（45)-4-(2-羥基乙基）·2,2-二 甲基-1，3-二氧雜環戊烷代替。iH NMr (300 MHz，CDC13) δ 8.31 (d5 J-8.9 Hz? 2H), 8.22 (d5 /=8.9 Hz, 2H)? 4.52 (m, 2H)，4.29 (q，j=6 2 hz，ih)，4.14 (dd，J=6.0, 8.0 Hz，1H), 3.66 (dd，>7.〇，8.0 Hz，1H)，2.07 (m，2H)，1.44 (s5 3H)， 1·38 (s，3H) 〇 步驟B : 4-硝基苯甲酸（34y)_3,4-二羥基丁基酯 將含4-瑣基苯甲酸二曱基二氧雜環戊烷-2-乙基]醋（4.40克，15·1毫莫耳）之乙酸（70毫升，70% ν/ν) 之水溶液於60 °C下加熱3小時。然後使反應物升溫至室 溫。添加乙酸乙酯（1〇〇毫升），並使用碳酸氫鈉將溶液小心 驗化。分離有機層，並用乙酸乙酯（1〇〇毫升）將水層萃取兩 次。將合併的有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過 濾並蒸發。將粗製醇自乙醚/正己烷重結晶，獲得白色固 體。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·31 (d，/=8.9 Hz，2H)， 8·21 (d，/=8·9 Hz, 2Η)，4.65 (ddd，/=5.7, 8·4，11·2 Ηζ， 1Η)，4·52 (dt，J=5.7, 11·2 Ηζ，1Η)，3·92 (tt，7·4 Ηζ， 127302.doc -40 - 200831079 1Η)，3·74 (dd，>3.5，11.1 Hz, 1H)，3.56 (dd，J^7 4，U1 Hz，1H)，2.36 (bs，2H)，1.94 (m，2H)。 步驟C : 4_硝基苯甲酸（3S)-3,4-雙（硝基氧基）丁基酯 於-78 °C下向煙霧狀硝酸（6·4毫升）之攪拌二氯甲烷（3〇毫 升）溶液中添加濃硫酸（1·6毫升）。5分鐘後，逐滴添加（3幻_ 4-硝基苯甲酸3,4-二羥基丁基酯（1.8克’ 7.1毫莫耳）之二氯 曱烧/乙酸乙醋（4/6，20毫升）溶液。將反應於〇°c下放置2 小時，然後將其傾倒於冰（300克）上。然後添加水，並將有 機層分離，用水、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過遽並濃 縮。藉由在二氧化矽上管柱層析（20%至40%乙酸乙g旨於正 己烷中）來純化殘餘物，獲得油狀標題化合物。NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.34 (d5 J=8.8 Hz? 2H), 8.21 (d? J=8.8

Hz，2H)，5.53 (qd，/=3.3, 6.5 Hz，1H)，4.86 (dd，>3.3, 12.9 Hz，1H)，4.57 (m，3H)，2.29 (dd5 J=6.2, 12·3 Hz，2H)。 步驟ϋ : 二硝酸（2S)-4-羥基丁烷_i，2-二基酯 該標題化合物係根據合成中間體1之步驟B來製備，只是 試劑4-硝基苯甲酸5,6-雙（瑣基氧基）己基酯用4_硝基苯甲酸 (3*S)-3,4-雙（硝基氧基）丁基酯代替。NMR (300 MHz， CDC13) δ 5.56 (ddd，/=2.8，6.4，13.0 Hz，1H)，4.89 (dd， /二2.8，13.0 Hz，1H)，4.56 (dd，/=6.4，13.0 Hz，1H)，3·84 (td，·7=2·7, 5·7 Hz，2H)，2.02 (dd，J=5.7, 6.4 Hz，2H)，1.73 (bs，1H) 〇 127302.doc -41 200831079 中間體9

Ph3C xxxr 2-乙氧基-1_{【2’-(1-三苯甲基_111_四唑_5_基）聯苯冰基】甲 基}-111-苯并咪唑_7_甲酸i-甲基el4[(4_硝基苯氧基）羰基] 氧基}已基酯 將氧化汞（1_17克，5.39毫莫耳）與2-乙氧基·1-{[2，_(ΐ-三 苯甲基-177-四唑-5-基）聯苯-4-基]甲基苯并咪唑_7_甲 酸（7.36克，1〇·8毫莫耳）於無水四氫呋喃（95毫升）中之有機 懸浮液於室溫下授拌24小時。然後添加碳酸2-氯異丙基酯 對-頌基苯基酯（如美國專利第5,684,〇18號中所述製 備）（1.40克，5.39¾莫耳），並將反應於室溫下攪拌約7天並 藉由TLC(己烷/乙酸乙酯6/4)監測。將混合物用二氣甲烷稀 釋，用水洗滌，並將有機層經硫酸鈉乾燥並在降低壓力下 濃縮。藉由急驟層析（Bi〇tage SP1 ;管柱65i ; TLc方法· 正己烧/乙酸乙醋7/3; Rf=0.20)純化殘餘物，獲得標題化 合物。 使用適宜中間體及本文所闡述之通用合成程序（包括實 例1)，製備以下實例： 、 實例2 2-丁基-4-氣小{[2，·(1Η•四峻基）聯苯_4基】甲基卜瓜味 127302.doc -42 - 200831079 嗤_5·甲酸1-[({[(58)·5,6·雙（硝基氧基）己基]氧基}羰基）氧 基]己基西旨 該標題化合物係根據實例1之程序來製備，只是試劑二 硝酸（2i?)-6…羥基己烷-1，2-二基酯用二硝酸（25)-6-羥基己 烷-1，2-二基酯（中間體3)代替。 實例3 • 2-丁基-4-氣-1-{【2，-(1Η-四唑_5_基）聯苯-4·基]甲基}·1Η·咪 吐-5-甲酸1-【（{2-[2,3-雙（硝基氧基）丙氧基〗已氧基}羰基）氧 基]乙基fi旨 lH NMR (300 MHz5 CDC13) δ 8.10 (d? 1Η)5 7.60 (m5 2Η)5 7.45 (d，1Η)，7·20 (d，2Η)，7.01 (d，2Η)，6·95 (dd，1Η)，5_54 (s，2H)，5·35 (m5 1H)，4.80 (dd，1H)，4.61 (dd，1H)，4·26 (t， 2H)，3.77-3.65 (m，4H)，2.69 (t，2H)，1.80-1.66 (m，2H) 1.63 (d，3H)，1.47-1.32 (m，2H)，0.92 (t，3H)。 實例4 _ 2_ 丁基-4_氣-1_{[2，-(111-四唑_5·基）聯苯_4·基]甲基}-1Η-咪 唑-5-甲酸1-[({[3,3-二甲基·5,6-雙（硝基氧基)己基]氧基}羰 基)氧基】乙基酯 • !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.10 (d5 1H), 7.61-7.57 (m? 2H)，7·45 (dd，1H)，7.19 (d，2H)，7.00 (d，2H)，6·87 (q，1H)， 6·87 (q，1H)，5.53 (s，2H)，5.47-5.37 (m，1H)，4.73 (dq5 1H)，4.40 (dd，1H)，4.19-4.12 (m，2H), 2.66 (t，2H)，1.73_ 1·27 (m，11H)，1.05-0.76 (m，9H)。 實例5 127302.doc -43 200831079 2-丁基-4_氯-1·{[2’·(1Η·四唑-5-基）聯苯-4_基]甲基}-1Η-咪 唑甲酸[({【(5R)-5,6-雙（破基氧基）己基】氧基}羰基）氧基] 甲基酯 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.91 (d? J=7.6 Hz? 1H)5 7.59 (dt5 /=1.2, 7.6 Hz? 1H)5 7.51 (dt? J=IA, 7.7 Hz), 7.42 (d? /=7·6 Hz，1H)，7.10 (d5 /=8·3 Hz，2H)，6.91 (d，J = 8.0 Hz， 2H)5 5.85 (s5 2H)5 5.48 (s5 2H)5 5.25 (dq5 J=2.9? 6.6 Hz, 1H)，4·73 (dd，>3.0，12_8 Hz，1H)，4.45 (dd，/=6.5，12·9 Hz，1H)，4.13 (t，J=6.3 Hz，2H)，2.58 (t，/=7.8 Hz，2H)， 1·40-1·80 (m，6H)，1.61 (五重峰，J=7.7 Hz，2H)，1·36(六 重峰，/=7.5 Hz，2H)，0·84 (t5 J=7.4 Hz，3H) ; LC-MS: m/z 717 (M+H). 實例6 2·丁基-4-氣-1-{【2，-(1Η-四唑-5-基）聯苯-4-基】甲基}-1Η-咪 唑-5-曱酸l-[({[(5S)-5,6-雙（硝基氧基）己基】氧基}羰基）氧 基]-2-甲基丙基酯 !H NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.97-7.91 (m，1H)，7.60 (t， J=7.5 Hz, 1H)5 7.52 (t, J=7.5 Hz5 1H)5 7.42 (d5 J=7.5 Hz, 1H)，7·11 (d，/=7·5 Hz，2H)，6.92 (d，《7=7.5 Hz，2H)，6.60 (d，/二4.5 Hz，2H)，5.54-5.46 (m，2H)，5.28-5.21 (m，1H)， 4.76-4.70 (m，1H)，4.45 (dd，/=13.0, 6.5 Hz，1H)，4·24-4·13 (m，1H)，4.13-4.03 (m，1H)，2·70-2·60 (m，2H)，2.21-2.08 (m，1H)，1.77-1.68 (m，2H)，1.68-1.58 (m，2H)，1.58-1.39 (m，2H)，1.39-1.29 (m，2H)，1·02 (d5 /=7.0 Hz，6H), 0.87 (t， 127302.doc -44 200831079 */=7·5 Hz，3H) ; LC-MS: m/z 759 (M+H)。 實例7 2-乙氧基-1·{【2，-(1Η·四唑-5-基）聯苯-4·基】甲基}·1Η-苯并 咪唑-7-甲酸l-[({[(5R)-5,6-雙（硝基氧基）己基】氧基}羰基） 氧基]乙基酯 !H NMR (500 MHz5 CD3CN) δ 7.71 (d? J=8.0 Hz, 1H), 7.70 ^ (d，J=7.5 Hz，1H)，7.64 (t，/=7.6 Hz，1H)，7·62 (d，/=7.5

Hz，1H)，7·54 (t，/=7·6 Hz，1H)，7.45 (d，/=7.8 Hz，1H)， • 7.27 (t，/=7.9 Hz，1H)，7.02 (d，/=8.3 Hz，2H)，6·97 (d， «7=8.0 Hz，2H)，6.80 (q，J=5.4 Hz，1H)，5.62 (d，/=16.5 Hz， 1H)，5.57 (d，《7=16.5 Hz，1H)，4·78 (dd，J=2.8，13.1 Hz， 1H)，4.64 (q，J=7.1 Hz，2H，Dl)，4.64 (q，/=7.0 Hz，2H， D2)，4·53 (dd，《7=6.1，12.9 Hz，1H)，4.11 (t，/=6.5 Hz，2H， Dl)，4.11 (t，*7=6.4 Hz，2H，D2)，1.72 (q，/=7.6 Hz，2H)， 1.63 (五重峰，/=7.0 Hz，2H)，1.38-1.50 (m，8H) ; LC-MS: m/z 735 (M+H)。 實例8 2 -乙氧基- I_{【2f-(1H -四峻-5 -基）聯苯-4 -基】甲基} 1Η -本并 咪唑-7-甲酸1-【({[5,6_雙（硝基氧基）己基】氧基}羰基）氧基]-1 -曱基乙基醋 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.04-8.01 (m, 1H)? 7.63-7.61 (m，2H)，7.52 (dd，1H)，7.32-7.28 (m，1H)，6·91 (t，1H)， 6.81 (d，3H)，6.68 (d，2H)，5·62 (s，2H)，5.25-5.23 (m，1H)， 4·72 (dd，1H)，4.28-4.26 (m，2H)，4.05 (t，2H)，1.78-1.52 127302.doc -45 200831079 (m，10H)，1.49-1.42 (m，6H) 〇 實例9 2-乙氧基小四嗤I基）聯苯_4_基]甲基卜π·苯并 味峻-7-曱叫({謂从雙（確基氧基）己基】氧細基 氧基]-1-甲基乙基酯 該標題化合物係根據實例8之劣口皮十… <氡序來製備，只是試劑二 硝酸酯6-羥基己烷-1，2-二基用二硝 月0文（2及）-6-羥基己烷_i，2_ 二基酯（中間體2)代替。

實例10 2-乙氧基·1-{【2，-(1Η-四唑·5-基）聯苯基]甲基卜ih_苯 料^甲仏⑽-…-雙㈣基氧心丙氧^已氧基旧基) 氧基】-1-甲基乙基酯 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.02 (d5 1Η), 7.61 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.70 (d，2H)，5.61 (d，2H)，5·33 (m，1H)，4.76 (dd，1H)，4.59 (dd 1H)，4·40-4·13 (m，4H)，3.76-3.61 (m，4H)，1.50 (s，6H)， 1.28 (t，3H)。 實例11 2-乙氧基·1-{[2，-(1Η-四唑-5-基）聯苯-4_基]甲基}_1H-苯并 咪唑-7-甲酸i-{[(2-{[(2R)-2,3-雙（硝基氧基）丙基]氧基}乙 氧基）羰基】氧基卜1·甲基乙基酯 該標題化合物係根據實例8之程序來製備，只是試劑二 硝酸6-羥基己烷-i，2-二基酯用二硝酸（2及）-3-(2-羥基乙氧 基）丙烷_1，2·二基酯（中間體5)來代替。 127302.doc -46 - 200831079 實例12 2-乙氧基-1·{【2’-(1Η-四唑-5-基）聯苯-4·基]曱基}-1Η·苯并 咪唑-7-甲酸l-[({[(3S)-3,4-雙（硝基氧基）丁基]氧基}羰基） 氧基]_ 1 -甲基乙基醋 lU NMR (300 MHz? CDC13) δ 8.03 (d, J=6.7 Hz? 1H), 7.63 (m，2H)，7.52 (d，/=7.7 Hz，1H)，7.30 (d，/=7.5 Hz，1H)， 6.91 (t，Hz，2H)，6.82 (d，/=8.0 Hz，2H)，6.68 (d， J=7.8 Hz，2H), 5.61 (s，2H)，5.37 (m，1H)，4.80 (dd， J=13.0, 3.1 Hz5 1H)5 4.50 (dd, J=13.05 5.9 Hz? 1H)5 4.23 (m，4H)，2·08 (dd，J=12.5, 5·9 Hz，2H)，1·63 (s，6H)，1.44 (t，J=7.1 Hz，3H)。 實例13 4，-[(l，7’-二甲基-2’-丙基·1Η，3’Η-2,5·-二苯并咪唑-3，-基）甲 基】聯苯-2-甲酸l-{[(2-{[(2R)-2,3-雙（硝基氧基）丙基]氧基} 乙氧基）羰基]氧基}乙基酯 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.85 (m? 2H), 7.60-7.20 (m5 12H)，6.74 (q，1H)，5·48 (s，2H)，5·35 (m，1H)，4·77 (m， 1H)，4.58 (m，1H)，4·24 (t，2H)，3·84 (s，3H)，3·72 (m，4H)， 2·96 (t，2H)，2.79 (s，3H)，1.91 (m，2H)，1.27 (d5 3H) 1.08 (t，3H) 〇 實例14 2-丁基-4·氯·1·{[2，-(1Η_四唑-5·基）聯苯-4_基]曱基}-lH-咪 唑-5-曱酸1 -{【(5R)-5,6-雙（硝基氧基)己醯基]氧基}乙基酯 將非對映異構體混合物在Chiralpak AD-H上用曱醇/二氧 127302.doc -47 - 200831079 化碳沖提來層析，獲得分離的非對映異構體。

Dl: NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.03 (dy J=T.5 Hz3 1H)5 7.60 (t, J=1.6 Hz, 1H)5 7.54 (ty J=7.6 Hz5 1H), 7.42 (d, /=7.8 Hz5 1H)5 7.16 (dy J=8.0 Hz, 2H), 6.96 (dy J=8.0 Hz? 2H)，6.95 (q，《7=5.5 Hz，1H)，5·54「足 /=16·4 Hz，1H)，5·47 (d} J=16.3 Hz? 1H), 5.18-5.24 (m? 1H)5 4.70 (dd5 J=3.0, 13.1 Hz，1H)，4·42 (dd，/=6.4, 12·8 Hz，1H)，2.65 fi，/=7.8

Hz，2H)，2.32-2.42 (m，2H)，1.66-1.80 (m，6H)，1.56 (d， 馨 《7=5.5 Hz，3H)，1.36(六重峰，/=7.5 Hz，2H)，0·89 (t，

Hz，3H) ; LC-MS: m/z 701 (M+H) 〇 D2: !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.00 (d? /=7.4 Hz, 1H), 7.60 (t，/=7.6 Hz，1H)，7.53 (t，/=7·6 Hz，1H)，7·42 (d， /=7.6 Hz，1H)，7.15 (d，J=8.0 Hz，2H)，6.95 (d，>8.7 Hz， 2H), 6.95 (q? J=5.5 Hz5 1H), 5.52 (d5 J=16.5 Hz, 1H)5 5.47 (d，《7=16.5 Hz，1H)，5.18-5.24 (m，1H)，4·70 (dd，/=2.9, • 13·0 Hz，1H)，4·41 (dd，/=6.4, 12.8 Hz，1H)，2.65 〇7·8

Hz，2H)，2.32-2.42 (m，2H)，1·66-1·80 (m，6H)，1·55 (d， /=5.5 Hz，3H)，1.35(六重峰，/=7.5 Hz，2H)，0.88 (t，/=7.4 — Hz，3H) ; LC-MS: m/z 701 (M+H)。 實例15 2-乙氧基-1_{[2’·(1Η-四唑-5-基）聯苯-4-基】甲基}·1Η-笨并 咪唑-7-甲酸l-{[(5R)-5,6-雙（硝基氧基）己醯基]氧基}乙基酯 非對映異構體 1 : 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.05 (dd， «/=2·0, 6·7 Hz，1H)，7·56·7·64 (m，2H)，7·46 (d，/=7.6 HZ， 127302.doc -48- 200831079 1H)，7.30 (d，/=6.6 Hz, 1H)，6.93-7.03 (m，2H)，6.88 (d5 «7=8.0 Hz，2H)，6.77 (d，/=7.6 Hz，2H)，6·75 (q，/=5.5 Hz， 1H)，5·66 (d，>16·9 Hz，1H)，5.60 (d，/=16.9 Hz，1H)， 5·18·5·24 (m，1H)，4.68 (dd，/=3.0, 13·1 Hz，1H)，4.49 (qd， /=7.0, 9.8 Hz, 1H)，4·40 (dd，/=6.4，13.0 Hz，1H)，4.14_ 4·24 (m，2H)，2.25-2.35 (m，2H)，1.60-1.74 (m，4H)，1.43 (t， /=7.1 Hz，3H)，1.30 (d? /=5.5 Hz5 3H) ； LC-MS: m/z 705 (M+H) 〇 非對映異構體 2: 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8·04 (dd， «/=1.8，6·9 Hz，1H)，7.56-7.64 (m，2H)，7·44 (d，J=8.2 Hz， 1H)，7·30 (d，/=6·8 Hz，1H)，6.93-7.03 (m，2H)，6.87 (d， *7=7.7 Hz，2H)，6.76 (d，J=9.1 Hz，2H)，6.74 (q，/=5.0 Hz， 1H)，5.65 (d，/=17.0 Hz，1H)，5.60 (d，/=16.9 Hz，1H)， 5.17-5.21 (m，1H)，4.67 (dd，《7=3.0, 13.1 Hz，1H)，4.48 (qd， /=7.3, 9.9 Hz, 1Η)，4·40((1(1，/=6·4，12·8Ηζ，1Η)，4·14-4·24 (m，2H)，2.25-2.35 (m，2H)，1.60-1.74 (m，4H)，1·42 (t， J=7.0 Hz? 3H)5 1.29 (d? J=5.0 Hz? 3H) ； LC-MS: m/z 705 (M+H) 〇 實例16 2-丁基·4-氣_1-{[2，-(111·四唑-5-基）聯苯-4-基]甲基}_1H-咪 唑-5-甲酸（511)-5,6_雙（硝基氧基）-1-(丙醯氧基)己基酯 lR NMR (500 MHz5 CDC13) δ 8.09-8.03 (m5 1Η), 7.60 (t? J=7.5 Hz, 1H)5 7.54 (t? J=7.5 Hz5 1H)? 7.43 (d, J=7.5 Hz? 1H)，7.17 (d，/=7.5 Hz，2H)，6.96 (d，/=7.5 Hz，2H)，6-91 127302.doc -49 - 200831079 (t，《7二5.0 Hz，m)，5.51 (q，/二 16·5 Hz，2H)，5·29 (ddd， «7=13.0，6.5，3·0 Hz，1H)，4.76 (dt，二 13.0，3·5 Hz，1H)， 4.49 (dd，/=13·0, 6.5 Hz，1H)，2.71 (t，/=8·5 Hz，2H)，2.31 (q，《7=7.5 Hz，2H)，1·95_1_88 (m，2H)，1.88-1.81 (m，2H)， 1·76·1·68 (m，2H)，1.68-1.55 (m，2H)，1.44-1.35 (m，2H)， 1.02 (t，J=7.5 Hz，3H)，0.91 (t，/=7.5 Hz，3H) ; LC-MS: m/z 716 (M+H) 〇 實例17

2-丁基-4-氣-1·{[2，_(1Η-四唑-5-基）聯苯-4-基]甲基}-1Η-咪 唑-5-甲酸（5S)-5,6-雙（硝基氧基）己基酯 lH NMR (500 MHz5 CD3CN) δ 7.69 (d5 J=7.6 Hz? 1H)5 7.64 (t，/=7.6 Hz，1H)，7·53 (t，《7=7.7 Hz，1H)，7·50 (d，/=7.8 Hz，1H)，7.10 (d，《7=8.2 Hz，2H)，7.03 (d，《7=8·0 Hz，2H)， 5.63 (s，2H)，5.34-5.41 (m，1H)，4.83 (dd，J=2.5，12·8 Hz， 1H)，4·58 (dd5 /=6.2, 13.0 Hz，1H)，4.25 (t，/=6.2 Hz，2H)， 2·78 (t，/=7.8 Hz，2H)，1.79 (q，/=7·5 Hz，2H)，1.71 (五重 峰，/=6.8 Hz，2H)，1.48-1.60 (m，4H)，1·28(六重峰，J=7.4 Hz，2H)，0.83 (t，J二7·3 Hz，3H) ; LC-MS: m/z 643 (M+H)。 實例18 2-丁基-4-氣-1，{【2，·(1Η_四唾_s_基）聯笨·4基】甲基卜m味 唑_5_甲酸（5R)-5,6-雙（硝基氧基）已基醋 該標題化合物係根據實例17之# & + a /之&序來製備，只是試劑二 硝酸（25>6-羥基己烷二其狀m 卷_用二硝酸（2i〇-6-羥基己 烷-1,2-二基酯（中間體2)代替。 127302.doc -5〇 . 200831079 實例19 2-丁基-4-氯-1-{[2，-(1Η-四唑-5-基）聯苯-4_基】甲基}-1Η-咪 唑_5_甲酸2-{[(2R)-2,3-雙（硝基氧基）丙基]氧基}乙基酯 !H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 1.12 (d5 J-7.8 Hz, 1H)? 7.65 (dt，/=1·1，7·6 Hz，1H)，7.55 (dt，/=1·0, 7.6 Hz，1H)，7.52 (d，/=7.8 Hz，1H)，7·10 (d，J=8.3 Hz，2H)，6.99 (d，J=8.0 Hz，2H)，5.54 (s，2H)，5·44-5·52 (m，1H)，4.82 (dd，7=3.1， 12.9 Hz，1H)，4·68 (dd，J=6.8, 13·0 Hz，1H)，4.32 (t，/=4.5 Hz，2H)，3.66-3.84 (m，4H)，2.59 (t，/=7.7 Hz，2H)，1·58 (五重峰，/=7.6 Hz，2H)，1.31(六重峰，《7=7.5 Hz，2H)， 0.86 (t，J=7.3 Hz，3H) ; LC-MS: m/z 645 (M+H)。 實例20 2-丁基氣-1_{[2，_(1H-四唑-5·基）聯苯-4-基]甲基}-1Η·咪 唑-5-甲酸（4R)-4,5-雙（硝基氧基）戊基酯 lU NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.83 (d? J=7.6 Hz, 1H)? 7.58 (t，《7=7.5 Hz，1H)，7·49 (t，/=7·6 Hz，1H)，7.41 (d，/=7.5 Hz，1H)，7·08 (d，/=7.7 Hz，2H)，6·87 (d，J=8.0 Hz，2H)， 5·50 (s，2H)，5.28-5.40 (m，1H)，4.74 (dd，/=2·9，13·0 Hz， 1H)，4.48 (dd，《7=6.2, 12·8 Hz，1H)，4·22 (t，·7=4·8 Hz，2H)， 2·53 (t，/=7.7 Hz，2H)，1·74-1·96 (m，4H)，1.58 (五重峰， /=7.6 Hz，2H)，1.28(六重峰，《7=7·4 Hz，2H)，0·83 (t，《7=7.3 Ηζ，3Η) ; LC-MS: m/z 629 (Μ+Η)。 實例21 2-乙氧基-1-{[2’-(1Η-四唑-5-基）聯苯-4-基】甲基}·1Η-苯并 127302.doc 200831079 咪唑-7-甲酸（5R)-5,6-雙（硝基氧基）己基酯 !H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.75 (d5 J=7.5 Hz5 1H)5 7.63 (t5 J=7.6 Hz5 1H)? 7.57 (t5 J=7.6 Hz5 1H)5 7.47 (d, J=7.8 Hz，1H)，7.42 (d，/=7.8 Hz，1H)，7.32 (d，JW.8 Hz，1H)， 7.08 (t，/=7.9 Hz，1H)，6_94 (d，J二7·5 Hz，2H)，6.85 (d， J二7.7 Hz，2H)，5.53 (s，2H)，5.28-5.34 (m5 1H)，4·77 (dd， J=\A, 12.9 Hz5 1H), 4.53 (dd5 /=6.0, 12.8 Hz? 1H)? 4.44 (q，/=7.0 Hz，2H)，4.08 (t，《7=6.2 Hz，2H)，1.72 (q，J=7.4 • Hz，2H)，1·60 (五重峰，/=7.1 Hz, 2H)，1.46 (五重峰， J=7.4 Hz，2H)，1·41 (t，/=7.1 Hz，3H) ; LC-MS: m/z 647 (M+H)。 實例22 2-丁基-4_氣-1-{[2，-(1Η-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}·1Η-咪 嗤-5-曱酸（lR)-2_{[(SR)-5,6-雙（硝基氧基）己基]氧基}-1_甲 基-2_氣代乙基醋 步驟A : 2-丁基_4_氣小{[2，-(1Η-四唑-5-基）聯苯-4_基]曱 基卜1H-咪嗤-5-甲酸（iR)_2-(苄氧基）-1-甲基-2·氧代乙基酯 該標題化合物係根據實例17之程序來製備，只是試劑二 硝酸（25)-6-羥基己烷二基酯用乳酸苄基酯代替。ιΗ NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.09 (d? J=7.5 Hz? 1H), 7.58 (t5 >7·5 Hz，1H)，7.53 (t，J=7.5 Hz，1H)，7.40 (d，J=7.0 Hz， 1H)，7.32-7.24 (m，5 h)，7.13 (d，7=8·0 Hz，2H)，6.93 (d， •7=8.0 Hz，2H)，5·47 (dd，/=26.0，16.0 Hz，2H)，5.19 (q， J = 7.0 Hz，1H)，5.11 (s，2H)，2.69 (t，J=8.0 Hz，2H)，1.72 127302.doc -52 - 200831079 (五重峰，/=7.5 Hz，2H)，1·55 (d，J二7·0 Hz，3H) 1·39(六重 峰，>7·5 Ηζ，2Η)，0·91 (t，/=7.5 Ηζ，3Η) ; LCMS (Μ+Η) 試驗值599.2. 步驟Β : (2R)-2-{[(2-丁基-4-氣-1-{[2，-(1Η-四唑-5-基）聯 苯-4-基】甲基pijj-啸嗤-5-基）擬基】氧基}丙酸 將10%碳上鈀（59毫克，0.55毫莫耳）添加於2-丁基-4-氯-1-{[2’_(17/_四嗤·5_基）聯苯-4-基]甲基味嗤-5-甲酸 (17〇-2-(苄氧基）_1_甲基_2-氧代乙基酯之攪拌乙醇（5.5毫 升）溶液中。將混合物於氫下攪拌2小時。藉助矽藻土過濾 混合物，並將濾液在真空中濃縮，獲得白色固體狀標題化 合物。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 7·67-7·62 (m，2H)， 7.56-7.50 (m，2Η)，7.09 (d，J=8.0 Ηζ，2Η)，7.01 (d，《7=8.0 Hz，2H)，6·87 (q，/=5.5 Hz，1H)，5.67 (d，《7=16.5 Hz，1H)， 5.57 (d，/=16.5 Hz，1H)，5.15 (q，/=6.5 Hz，1H)，2.65 (t， /=7.5 Hz，2H)，1.56 (五重峰，/=7.5 Hz，6H)，1.49 (d， •/=7.0 1^，311)，1.31(六重峰，/=7.5 1^，211)，0.87(^，/=7.5 Hz，3H) ; LCMS (M+H)試驗值 509.2。 步驟C : 2_ 丁基氣-1-U2，-(1H_四唑_5_基）聯苯_4_基】甲 基}-1H-味唑I甲酸（1R)_M【(SR)_S，6^ (硝基氧基）己基】 氧基}-1_甲基-2-氧代乙基酯 該標題化合物係根據實例17之程序來製備，只是試劑2_ 丁基-4-氯小{[2，-(1丑-四唑·5·基）聯苯_4•基]甲基卜…咪 聯苯冬基]甲基}喜咪唾_5•基）幾基]氧幻丙酸代替。巾 127302.doc -53 200831079 NMR (500 MHz，CDC13) δ 7·68-7·63 (m5 2H)，7.57-7.51 (m， 2H)5 7.10 (d5 J=8.0 Hz5 2H), 7.00 (d5 J=8.0 Hz, 2H)? 5.66 (d，/=16.5 Hz，1H)，5.57 (d，《7=16.5 Hz，1H)，5.34 (ddd， J=13.5, 6.0, 2.5 Hz，1H)，5·16 (q，J=7.0 Hz，1H)，4·85-4·82 (m，1H)，4.53 (dd，/=13.0, 6.5, Hz，1H)，4.22-4.10 (m，2H)， 2·66 (t，/=7·7 Hz，2H)，1.76-1.70 (m，2H)，1·67 (五重峰， /=7.0 Hz，2H)，1.57 (p，J = 7.7 Hz，2H)，1.48 (d，^/=7.0 Hz， 3H)，1.32(六重峰，/=7.5 Hz，2H)，0.87 (t，/=7.5 Hz，3H); LCMS (M+H)試驗值 715.2。 以下實例可根據實例22之程序在步驟B中使用適宜α-羥 基羧酸苄基酯且在步驟C中使用二硝酸酯醇來製備： 表1 實例 名稱 結構 HPLC-質譜 m/e 23 2-丁基-4-氯四唑-5·基) 聯苯-4-基]曱基卜l/f-咪嗤-5-甲酸 (15>2·{[(5幻-5,6-雙（硝基氧基）己 基]氧基}小甲基-2-氧代乙基酯 Ν=Ν Ν \ HNv^N 、/° 朽。 〇2NQ ί 715 (M+H) 24 2- 丁基-4-氯 _1-{[2’·(1//» 四嗤-5-基) 聯苯-4-基]甲基咪π坐-5-甲酸 (1^2-{[(5办5,6-雙（頌基氧基）己 基]氧基}·1-甲基-2·氧代乙某酿 N=N N \ 〇2n〇 Γ o2H〇^y^// 715 (M+H) 127302.doc -54 - 200831079

25 2- 丁基-4-氯-1-{[2’-(1私四唑-5-基) 聯苯-4-基]甲基}-lF-咪唑-5-甲酸 HNixy 乂 715 (M+H) (15>2-{[(5分5,6-雙(硝基氧基)己基] 氧基}-1-甲基-2-氧代乙基酉旨 〇2n〇 f o2no^/^^ 26 2- 丁基-4-氯-1-{[2’-(1丑-四唑-5-基) 聯苯-4-基]曱基HA咪唑-5-甲酸 N=y^if° 701 (M+H) (15)-2-{[(55)·5,6-雙(硝基氧基)己基] 氧基}-1-曱基-2-氧代乙基酉旨 〇r^ Γ 02nq J 數據表ι(續） 化合物編號 結構

在血管舒張 分析中之EC50 實例3 實例4 實例9 Ι.ΙμΜ 0.99 μΜ 127302.doc -55 - 200831079

實例11 2.3 μΜ 化合物編號 結構

在血管舒張 分析中之EC50 實例12 3.73 μΜ

實例8 實例10 0.37 μΜ 238 μΜ 127302.doc -56 -

Claims (1)

1. 200831079 十、申請專利範圍： 1. 一種具有以下通式之化合物：

   其中R係選自由以下組成之群：

   127302.doc 200831079

   Y 係 W-Y^Y^Y5·; y1 係 cWr2); R1係選自由氫及烷基組成之群； R2係選自由氫、Cl_4炫基及-〇C⑼Cl_4烧基組 群； Y2 係 0、C(O)、p(〇)(〇H)* CH2 ; Y:係〇、c(〇)或CH2’限制條件是當γ2為卿時， Υ3不為C(O)且進一步限制條件是當Υ2為〇時，則γ3 為〇，且當Y2為P(〇)(〇H)時，則Y3為〇 ; 、 Υ4為0或CH2或不存在，限制條件是當^ Y4 不為 Θ ; _ 、， γ5 為·(cHdwmo·广(CH2)oi•或不存在； X 為或-CR3R4_ ;且 R3及R4獨立選自由氫及Cl_C4烷基組成之群； 或其醫藥上可接受之鹽。 2·如請求項}之化合物，其中γ2為〇或c(〇)。 3·如凊求項1之化合物，其中γ3為c(〇)且γ2為〇。 4·如請求項1之化合物，其中¥為_(：化汍2)_〇<(〇)々4^ 127302.doc 之 則 不 則 -2 - 200831079

   5.如請求項1之化合物，其中該化合物具有以下結構

   如月求項1之化合物，其中該化合物具有以下結構

   其中γ1為C(CH3)2, γ2為〇’ Υ3為C⑼，Υ4為0且Υ、· (CH2)K2.(XVi.(CH2)〇 i , ^tX^-〇.4.CR3R4.： iR3jk =選自由氯W组成之群；或其醫藥上可接 又之鹽或水合物。 如請求们之化合物，其選自由以下組成之群： 127302.doc 200831079

   或其醫藥上可接受之鹽。 8. —種具有以下結構之化合物：

   其中 Y1 為 CH(CH3)或 CH2，Y2 為 Ο 或 CH2，Y3 為 C(O)或 CH2，Y4為Ο或CH2，且Y5為（ch2)2-4或不存在，或其醫藥 上可接受之鹽或水合物。 9.如請求項8之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其具有 127302.doc -4 - 200831079 以下結構

   10.如請求項8之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其具有 以下結構

   11.如請求項8之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中-Y1-Y2-Y3-Y4-係選自由以下組成之群：

   ch3 〇 12. 如請求項8之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中Y5 為（CH2)2、（CH2)4或不存在。 13. 如請求項8之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其選自 由以下組成之群： 127302.doc 200831079 CI ΓΑ

   Cl

   14.如請求項13之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其係 CI

   ΟΝΟ 2 2 15.如請求項14之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其選自 由以下組成之群： 2- 丁基-4 -氮-1-{[2’-(1Η-四嗤-5-基）聯苯-4-基]曱基}· 1Η-咪唑-5-曱酸l-[({[(5R)-5,6-雙（硝基氧基）己基]氧基} 羰基）氧基]乙基酯-非對映異構體A，及 127302.doc -6 - 200831079 丁基-4_ 氯四唾 _5_美— ^ .5- f ^ ^[({[(5Κ).5?6^ TAt 羰基）氧基]乙基酯-非對映異 土 ▲己土以基} Μ.如:丁求:咖合物，或其醫藥上可接受之發，其係 土心乳-i][2l(1h，唾_5_基）聯苯_ 1H-咪唑 _5_ 甲酸JT " 1 [(U(5R)_5,6-雙（石肖基氧基）己基]氧基} 叛基）虱基]乙基酯-非對映異構體A。 17.如請求項丨之化合物，其具有下式

   ΟΝΟ, H3C 、ch3

   ΟΝΟ. oc(〇)ch2ch3 ονο2 127302.doc 200831079

   0N02

   ono2 viii|

   127302.doc

   ΟΝΟ, ono2 X)

   、cr 丫 'ono2 ono2

   ch3 〇 Xlll

   O* CH, ON02 200831079

   Ο ΟΝΟο

   18.如請求項1之化合物，其具有下式

   其中Ζ係選自由以下組成之群：

   127302.doc -9 - 200831079

   19.如請求項1之化合物，其具有下式

   20. —種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥上 可接受之載劑。 21. —種如請求項20之組合物的用途，其用於製造治療高血 壓之藥劑。 127302.doc 10 - 200831079 •七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   ono2 ono2 ono2 '一-ono2

   0-1 127302.doc