KR20090093970A - 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 - Google Patents

히스톤 데아세틸라아제의 억제제

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KR20090093970A
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로버트 데지엘
실바나 레잇
파트릭 볼리외
이브스 안드레 챈티그니
존 만쿠소
피에르 테씨어
기데온 샤피로
리차드 체스워쓰
데이비드 스밀
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메틸진 인크.
엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제를 위한 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식(Ｉ)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,

Description

히스톤 데아세틸라아제의 억제제{INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2007년 1월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 제60/884,287호, 및 2006년 10월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 제60/863,347호를 우선권으로 주장한다.
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제를 위한 화합물에 관한 것이다.
관련 분야의 기술
진핵생물 세포에서, 핵 DNA는 히스톤과 회합하여 염색질로 언급되는 치밀한 복합체를 형성한다. 히스톤은 일반적으로 진핵생물 종간 고도로 보존된 염기성 단백질족으로 구성된다. H2A, H2B, H3 및 H4로 언급되는 코어 히스톤은 회합되어 단백질 코어를 형성한다. DNA는 이러한 단백질 코어에 권취되고, 히스톤의 염기성 아미노산은 DNA의 음성으로 하전된 포스페이트기와 상호작용한다. 약 146개의 염기쌍의 DNA가 히스톤 코어를 감싸, 염색질의 반복 구조 모티프인 누클레오솜 입자를 형성한다.
문헌[Csordas, Biochem. J., 286: 23-38 (1990)]에는 히스톤이 N-말단 리신 잔기의 번역후, 히스톤 아세틸 트랜스퍼라아제(HAT1)에 의해 촉매되는 반응인 아세틸화에 적용되는 것을 교시하고 있다. 아세틸화는 리신 측쇄의 양성 하전을 중화시키고, 염색질 구조에 영향을 미치는 것으로 생각된다. 또한, 문헌[Taunton et al., Science, 272: 408-411 (1996)]에는 염색질 주형에 대한 전사 인자의 접근이 히스톤 과아세틸화(hyperacetylation)에 의해 향상되는 것이 교시되어 있다. 문헌[Taunton et al.]에는 불충분한 아세틸화(underacetylated) 히스톤 HA에서의 증강이 유전체의 전사 침묵 영역에서 발견된 것을 추가로 교시하고 있다.
히스톤 아세틸화는 가역적 변형이고, 탈아세틸화는 히스톤 데아세틸라아제(HDAC)으로 명명된 효소의 일족에 의해 촉매된다. HDAC 활성을 지니는 단백질을 엔코딩하는 유전자 서열의 분자 클로닝은 분비 HDAC 효소 이소형(isoform) 세트의 존재를 확립하였다. 문헌[Grozinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 4868-4873 (1999)]에는 HDAC이 2개의 부류로 분리될 수 있며, 첫번째 부류는 효모 Rpd3-유사 단백질로 대표되고, 두번째는 효모 Hdal-유사 단백질로 대표되는 것이 교시되어 있다. 문헌[Grozinger et al.]에는 또한 인간 HDAC1, HDAC2 및 HDAC3 단백질이 첫번째 부류의 HDAC의 일원임이 교시되어 있고, 두번째 부류의 HDAC인 HDAC4, HDAC5 및 HDAC6으로 명명된 신규한 단백질이 기술되어 있다. 문헌[Kao et al., Genes & Dev., 14: 55-66 (2000)]에는 HDAC-7로 언급되는 두번째 부류의 추가 일원이 기재되어 있다. 더욱 최근에, 문헌[Hu, E. et al . J. Bio . Chem. 275:15254-13264 (2000)]에는 히스톤 데아세틸라아제의 첫번째 부류의 또 다른 일원인 HDAC-8이 기재되어 있다. 문헌[Zhou et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A., 98: 10572-10577 (2001)]에는 신규한 히스톤 데아세틸라아제인 HDAC-9의 의 클로닝 및 특성규명이 교시되어 있다. 문헌[Kao et al ., J. Biol . Chem., 277:187-93 (2002)]에는 신규한 히스톤 데아세틸라아제인 포유동물 HDAC10의 분리 및 특성규명이 교시되어 있다. 문헌[Gao et al, J. Biol . Chem. (In press)]에는 인간 히스톤 데아세틸라아제족의 신규한 일원인 HDAC11의 클로닝 및 기능적 특성규명이 교시되어 있다. 문헌[Shore, Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 97: 14030-2 (2000)]에는 데아세틸라아제 활성의 또 다른 부류인 Sir2 단백질족이 기재되어 있다. 상기 개별적 HDAC 효소의 역할은 규명되어 있지 않다.
공지된 HDAC 억제제를 이용한 연구로 아세틸화와 유전자 발현 사이의 연관성이 확립되었다. 수 많은 연구는 HDAC과 유전자 발현 사이의 상관관계를 시험하였다. 문헌[Taunton et al ., Science 272:408-411 (1996)]에는 효모 전사 조절인자와 관련된 인간 HDAC이 기재되어 있다. 문헌[Cress et al ., J. Cell . Phys. 184:1-16 (2000)]에는 인간 암의 상황에서 전사 보조억제물질로서의 HDAC의 역할이 기재되어 있다. 문헌[Ng et al ., TIBS 25: March (2000)]에는 전사 억제 시스템의 전반적 특징에 관하여 HDAC이 기재되어 있다. 문헌[Magnaghi-Jaulin et al ., Prog. Cell Cycle Res. 4:41-47 (2000)]에는 세포 주기 진행에서 중요한 전사 공동-조절인자로서의 HDAC이 기재되어 있다.
문헌[Richon et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 95: 3003-3007 (1998)]에는 HDAC 활성이 G1 및 G2기의 세포에서 히스톤 데아세틸라아제 활성을 억제하고 세포 주기 진행을 억제하는 것으로 밝혀진, 스토렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 분리된 천연 생성물인 트리코스타틴 A(TSA)(Yoshida et al ., J. Biol . Chem. 265: 17174-17179, 1990; Yoshida et al ., Exp. Cell Res. 177: 122-131, 1988), 및 합성 화합물인 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA)에 의해 억제되는 것이 기재되어 있다. 문헌[Yoshida and Beppu, Exper. Cell Res ., 177: 122-131 (1988)]에는 TSA가 세포 주기의 G1 및 G2상에서 래트 섬유모세포를 억제하며, 이것이 세포 주기 조절에서 HDAC과 연관되어 있음을 교시하고 있다. 또한, 문헌[Finnin et al ., Nature , 401: 188-193 (1999)]에는 TSA 및 SAHA가 마우스에서 세포 성장을 억제하고, 말단 분화를 유도하고, 종양 형성을 방지하는 것이 교시되어 있다. 문헌[Suzuki et al .], 미국 특허 제6,174,905호, EP 0847992호 및 JP 258863/96호는 세포 분화를 유도하고 HDAC을 억제하는 벤즈아미드 유도체가 기재되어 있다. 문헌[Delorme et al .], WO 01/38322호 및 WO 2001/070675호에는 HDAC 억제제로 제공되는 추가의 화합물이 기재되어 있다. 트라폭신(trapoxin), 데퓨데신(depudecin), FR901228(Fujisawa Pharmaceuticals) 및 부티레이트를 포함하는, 히스톤 데아세틸라아제 활성의 기타 억제제가 세포에서 세포 주기 진행을 유사하게 억제하는 것으로 밝혀졌다(Taunton et al ., Science 272: 408-411, 1996; Kijima et al ., J. Biol . Chem. 268(30):22429-22435, 1993; Kwon et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 95(7):3356-61, 1998).
지난 10년 돈안의 연구는 유전적 신경변성 질환인 폴리글루타민(polyQ) 증가 질환의 신규한 분류를 밝혀내었다. 상기 질환에서, 기본적인 돌연변이는 각각의 질환 단백질에서 polyQ를 엔코딩하는 CAG 트리누클레오티드 반복부의 증가이다. 이들 모두는 통상적으로 성인에서 발병하고, 10 내지 30년에 걸쳐 진행하는 진행성의 궁극적으로 치사성인 질환이다. 신경 퇴행의 임상적 특징 및 패턴은 질병마다 상이하나, polyQ 질환은 중요한 병원 특성을 공유한다는 것을 암시하는 증거가 증가하고 있다. 특히, polyQ 증가에 의해 촉진된 비정상적인 단백질 형태가 발병기전에 중요한 것으로 보인다. 이러한 부류의 PolyQ 증가 신경퇴행 질병은 헌팅턴병(HD), 덴타토루브랄팔리도루이시안 위축증(Dentatorubralpallidoluysian atrophy)(DRPLA), 척수연수성 근위축증(SBMA), 및 5개의 척수소뇌성 실조증(SCA1, SCA2, SCA3/MJD(마카도-조셉병), SCA6 및 SCA7)이다.
특정 HDAC 억제제, 예를 들어 SAHA, CBHA 및 프리옥시아미드(pryoxiamide)가 뇌에서 아세틸화된 히스톤의 축적을 야기시키는 HDAC 활성을 현저하게 억제하기에 충분한 양으로 혈액뇌장벽을 통과할 수 있음이 공지되어 있다(WO 03/032921). 따라서, 이러한 발견은 폴리글루타민(polyQ) 증가 질환의 치료에 있어서, 뇌에서 HDAC을 억제시키기 위한 HDAC 억제제의 용도를 제공한다.
당 분야는 HDAC 억제제가 폴리글루타민 증가 질환의 유망한 신규 치료제임을 나타내는 데이터를 제공한다. 다른 데이터는 헌팅턴병에 대한 HDAC 억제제의 치료적 이점을 뒷받침한다. 예를 들어, 문헌[Sadri-Vakili and Cha (Nature Clinical Practice Neurology, 2006, 2(6):330-338)] 및 이에 인용된 참고문헌은 헌팅턴병에서의 히스톤의 상태에 관한 현재의 지식 상태를 개관하고 있고, 현재의 연구가 다수의 헌팅턴병 모델에서의 히스톤 데아세틸라아제 억제제의 치료적 역할을 밝혀낸 것을 교시하고 있다. 생체내에서, HDAC 억제제는 폴리글루타민 반복부 증가에 의해 유도된 진행성의 점진적 신경 퇴행을 억제하고, 이들은 폴리글루타민 질환의 2개의 드로소필라(Drosophila) 모델에서 치사성을 감소시킨다(Steffan et al., 2001, Nautre 413: 739-743). 부티르산 나트륨 및 TSA를 이용하여 유사한 결과가 관찰되었다(Zhao et al., 2005, J. Expt. Biol., 208:697-705). 문헌[Gardian et al. (2005, J. Biol. Chem., 280:556-563)]에서는 페닐부티레이트가 헌팅턴병의 N171-82Q 트랜스제닉 마우스 모델에서 생존을 개선시키고 뇌위축을 약화시킬 수 있음이 밝혀졌다. 헌팅턴병의 R6/2 모델에서, 부티르산 나트륨은 생존을 연장시키고, 운동 결핍을 개선시키고, 신경병리 후유증을 지연시켰다(Ferrante et al., 2003, J. Neurosci., 23:9418-9427). 동일 모델에서, 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA)는 또한 운동 장애의 개선에 있어서 활성이 있었다(Hockly, 2003, Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 100:2041-0246). 문헌[Ying et al. (2005, J. Biol. Chem., 281:12580-12586)에서는 DRPLA에 대한 마우스 모델에서 부티르산 나트륨이 수명 및 운동 결핍을 개선시킨 것이 밝혀졌다. 문헌[Bates et al. (2006, The Journal of Neuroscience, 26(10):2830-2838)]에서는 증가된 폴리글루타민 트랙(Htn-Q150)을 지니는 인간 헌팅틴(huntingtin) 단편을 발현하는 카에노랍디티스 엘레강스(Caenorhabditis elegans)에서 C. 엘레강스의 녹다운이 Htn-Q150 독성을 억제한 것이 보고되어 있다. hda -3의 신경 발현은 Htn-Q150 독성을 복원시켰고, 이는 C. 엘레강스 HDAC3가 뉴런에서 Htn-Q150에 대한 반응으로 변성을 촉진시키는 작용을 하는 것을 암시한다.
상기 발견은 HDAC 활성의 억제가 세포 주기 조절 개입을 위한 신규한 방법이며, HDAC 억제제가 헌팅턴병과 같은 폴리글루타민(polyQ) 증가 질환의 치료에서 매우 큰 치료적 잠재성을 지니는 것을 암시한다. 히스톤 데아세틸라아제의 신규한 억제제가 매우 요망된다.
발명의 개요
본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제를 위한 화합물을 제공한다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Ｉ)의 화합물 및 이의 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 및 이들의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그(prodrug) 및 복합체를 지니는 히스톤 데아세틸라아제의 억제제로 유용한 화합물을 제공한다:
상기 식에서, , Q, J, L 및 Z는 하기에 정의되는 바와 같다.
제 2 양태에서, 본 발명은 제 1 양태에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법인,히스톤 데아세틸라아제 또는 히스톤 데아세틸라아제를 함유하는 세포를 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 양의 제 1 양태에 따른 화합물 또는 제 2 양태에 따른 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 기재는 단지 본 발명의 다양한 양태를 요약한 것으로, 이로 제한하고자 하는 바가 아니다. 상기 양태 및 기타 양태 및 구체예가 하기에 보다 충분히 기재된다. 본원에 언급된 특허 및 과학 문헌은 당업자가 이용할 수 있는 지식을 확립하고 있다. 본원에 인용된 간행된 특허, 출원 및 참고문헌은 이들 각각이 특별하고 개별적으로 참조로서 본원에 포함되는 것으로 지시된 것과 동일한 범위로 참조로서 본원에 포함된다. 불일치가 존재하는 경우, 본 발명의 명세서가 우선한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제제로 유용한 화합물을 제공한다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Ｉ)의 화합물, 및 이의 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 및 이들의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체를 제공한다:
상기 식에서, 기 , Q, J, L 및 Z는 본원에 정의되어 있다.
제 2 양태에서, 본 발명은 제 1 양태 또는 이의 바람직한 구체예에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 히스톤 데아세틸라아제와 히스톤데아세틸라아제를 억제하는 양의 제 1 양태 또는 이의 바람직한 구체예에 따른 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다. 제 3 양태의 한 추가 구체예에서, 상기 방법은 히스톤 데아세틸라아제와 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 양의 제 2 양태에 따른 조성물을 접촉시키는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 세포와 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 양의 제 1 양태 또는 이의 바람직한 구체예에 따른 화합물을 접촉시키는 것을 포함하여, 상기 세포 내의 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 세포와 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 양의제 2 양태에 따른 조성물을 접촉시키는 것을 포함하여, 상기 세포 내의 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 것을 포함한다.
제 3 양태의 특히 바람직한 구체예에서, 제 1 양태에 따른 화합물은 혈액뇌장벽을 통과하여, 세포 내의 히스톤 데아세틸라아제를 억제할 수 있다. 한 바람직한 구체예에서, 세포는 중추신경계의 세포, 더욱 바람직하게는 뇌세포, 가장 바람직하게는 피질 세포이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 개체의 뇌 내의 HDAC을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 HDAC을 억제하는 양의 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제 억제제 또는 이의 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 조성물을 폴리글루타민(polyQ) 증가 질환을 치료할 필요가 있는 개체에 투여하는 것을 포함하여, 상기 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
특정한 바람직한 구체예에서, 상기 질병은 헌팅턴병(HD), 덴타토루브랄팔리도루이시안 위축증(Dentatorubralpallidoluysian atrophy)(DRPLA), 척수연수성 근위축증(SBMA), 및 5개의 척수소뇌성 실조증(SCA1, SCA2, SCA3/MJD(마카도-조셉병), SCA6 및 SCA7)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 바람직한 구체예에서, 상기 질병은 헌팅턴병이다.
바람직한 구체예에서, 개체는 포유동물, 바람직하게는 영장류, 더욱 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 목적상, 하기 정의가 이용될 것이다(달리 특별히 언급되지 않는 경우).
본원에서 사용되는 용어 "치료하는", "치료" 등은 동물에서의 질병-상태의 치료를 포함하며, 이는 (ⅰ) 특히, 동물이 질병-상태가 되기 쉬우나, 아직 질병-상태의 증상이 발달하지 않은 경우 질병-상태 발생의 예방; (ⅱ) 부분적 또는 완전히 질병-상태의 발달을 억제하는 질병-상태의 억제; (ⅲ) 질병-상태의 증상의 퇴행을 야기시키거나 질병 증상을 완화시키는 질병-상태의 경감; 및 (ⅳ) 바람직하게는 질병을 제거하거나 치료하는 질병-상태의 반전 또는 퇴행 중 하나 이상을 포함한다. 한 바람직한 구체예에서, 용어 "치료하는", "치료" 등은 동물에서의 질병-상태의 치료를 포함하며, 이는 상기 (ⅱ), (ⅲ) 및 (ⅳ) 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 동물은 포유동물, 바람직하게는 영장류, 더욱 바람직하게는 인간이다. 당 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 전신 전달 대 국소 전달, 연령, 체중, 일반적인 건상상태, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 질환의 중증도에 대한 조정이 필요하며, 이는 당업자에 의해 통상적인 실험을 통해 확인될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "히스톤 데아세틸라아제" 및 HDAC"은 단백질, 예를 들어 히스톤의 N-말단의 리신 잔기의 ε-아미노기로부터 아세틸기를 제거하는 효소의 일족중 임의의 하나를 의미한다. 달리 지적되지 않는 경우, 용어 "히스톤"은 임의의 종으로부터의 H1, H2A, H2B, H3, H4 및 H5를 포함하는 임의의 히스톤 단백질을 의미한다. 바람직한 히스톤 데아세틸라아제는 클래스Ⅰ 및 클래스 Ⅱ 효소를 포함한다. 다른 바람직한 히스톤 데아세틸라아제는 클래스 Ⅲ 효소를 포함한다. 바람직하게는, 히스톤 데아세틸라아제는 인간 HDAC로, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-1O 및 HDAC-11을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 기타 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제는 원생동물 또는 진균 공급원으로부터 유래된다.
용어 "히스톤 데아세틸라아제 억제제" 및 "히스톤 데아세틸라아제의 억제제"는 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여 이의 효소 활성을 억제할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 구조를 지니는 화합물을 의미한다.
용어 "히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 억제"는 히스톤 데아세틸라아제의 능력을 감소시켜, 히스톤과 같은 단백질로부터 아세틸기를 제거하는 것을 의미한다. 히스톤 데아세틸라아제의 활성을 억제되지 않은 효소의 활성의 50%로 감소시키는 억제제의 농도는 IC50 값으로 정의된다. 몇몇 바람직한 구체예에서, 이러한 히스톤 데아세틸라아제 활성의 감소는 약 50% 이상, 더욱 바람직하게는 약 75% 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 90% 이상이다. 기타 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제 활성은 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상 감소된다.
바람직하게는, 이러한 억제는 특이적이며, 즉 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 히스톤 데아세틸라아제의 능력을 감소시켜, 또 다른 관련되지 않는 생물학적 효과를 발생시키는 것이 필요한 억제제의 농도보다 낮은 농도에서, 히스톤과 같은 단백질로부터 아세틸기를 제거시킨다. 바람직하게는, 히스톤 데아세틸라아제 억제 활성에 필요한 억제제의 농도는 관련되지 않는 생물학적 효과를 발생시키는데 필요한 농도 보다 2배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 이상, 더욱 더 바람직하게는 10배 이상, 가장 바람직하게는 20배 이상 낮다.
간단히, 화학적 부분은 주로 전체에 걸쳐 1가 화학 부분(예를들어, 알킬, 아릴 등)으로서 정의되고 언급된다. 그러나, 이러한 용어는 당업자에게 명백한 적절한 구조적 상황하에서 상응하는 다가 부분을 의미하는 것으로도 사용된다. 예를들어, "알킬" 부분은 일반적으로 1가 라디칼(예를들어, CH3-CH2-)을 의미하나, 특정 상황에서 2가 연결 부분이 "알킬"일 수 있고, 이러한 경우 당업자는 알킬이 용어 "알킬렌"과 동등한 2가 라디칼(예를들어, -CH2-CH2-)인 것으로 이해할 것이다 (유사하게, 2가 부분이 필요하고, "아릴"인 것으로 언급되는 상황에서, 당업자는 용어 "아릴"이 상응하는 2가 부분인 아릴렌을 의미하는 것을 이해할 것이다). 모든 원자는 결합 형성에 대해 이들의 정상적인 원자가 수 (즉, 탄소에 대해 4, N에 대해 3, O에 대해 2, 및 S의 산화 상태에 따라 S에 대해 2, 4 또는 6)를 지니는 것으로 이해된다. 종종, 부분은 예를들어 (A)a-B-로서 정의될 수 있고, 여기서 a는 0또는 1이다. 이러한 예에서, a가 0인 경우, 부분은 B-이고, a가 1인 경우, 부분은 A-B-이다.
간단히, "Cn-Cm" 헤테로시클릴 또는 "Cn-Cm" 헤테로아릴에 대한 언급은 "n" 내지 "m"개의 고리 원자를 지니는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 의미하고, 여기서 "n" 및 "m"은 정수이다. 따라서, 예를들어 C5-C6-헤테로시클릴은 1개 이상의 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 고리이고, 이는 피롤리디닐(C5) 및 피페리디닐(C6)을 포함하고; C6-헤테로아릴은 예를들어 피리딜 및 피리미딜을 포함한다.
용어 "히드로카르빌"은 선형, 분지형, 또는 고리형 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미하고, 이는 각각 본원에 정의되어 있다. "C0" 히드로카르빌은 공유 결합을 의미하는데 사용된다. 따라서, "C0-C3-히드로카르빌"은 공유 결합, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 프로페닐, 프로피닐 및 시클로프로필을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1-6개의 탄소원자를 지니는 직쇄 및 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 다른 바람직한 알킬기는 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지닌다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0" 알킬 ("C0-C3-알킬"에서와 같이)은 공유 결합이다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2-8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 지니는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2-8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 지니는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌" 기는 두개의 다른 화학기 사이에 위치하여 이 둘을 연결시키는, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 각각 의미한다. 바람직한 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 알키닐렌 기는 에티닐렌, 프로피닐렌 및 부티닐렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소를 지니는, 포화되거나 불포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소를 의미한다. 특정한 바람직한 구체예에서, 시클로알킬기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기에 융합된다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로펜텐-2-에논, 시클로펜텐-2-에놀, 시클로헥스-2-에논, 시클로헥스-2-에놀, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정한 바람직한 구체예에서, 시클로알킬기는 브릿지(bridge)된 시클로알킬기, 바람직하게는 C5-C10 브리징된 비시클릭 기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 시클로알킬기는 C5 브릿지된 비시클릭 기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 시클로알킬기는 C6 브릿지된 비시클릭 기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 시클로알킬기는 C7 브릿지된 비시클릭 기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 시클로알킬기는 C8 브릿지된 비시클릭 기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 시클로알킬기는 C9 브릿지된 비시클릭 기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 시클로알킬기는 0, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 0개의 탄소 원자의 브릿지는 결합이고, 또 다른 고리 구조에 융합된 시클로알킬기와 같다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 시클로알킬기는 0, 1 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 시클로알킬기는 1 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 시클로알킬기는 1개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 시클로알킬기는 2개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 시클로알킬기는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 브릿지된 시클로알킬기가 "치환되거나 비치환됨"으로 기술되는 경우, 브릿지를 포함하는 임의의 위치에서 치환되거나 비치환되는 것이다. 브릿지된 시클로알킬기는 임의의 특정 입체화학에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하고, 여기서 사슬 내의 하나 이상의 탄소 원자는 독립적으로 O, S(O)0-2, N 및 N(R33)으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는, 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 폴리시클릭 C6-C14 방향족 부분을 의미한다. 바람직하게는, 아릴기는 C6-C1O 아릴기, 더욱 바람직하게는 C6 아릴기이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 플루오레닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬기에 공유 결합된 아릴기를 포함하는 기를 의미한다. 아르알킬기가 "치환되거나 비치환됨"으로 기술되는 경우, 아릴 및 알킬 부분중 어느 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있는 것을 의미한다. 바람직하게는, 아르알킬기는 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는 (C1-C6)알크(C6-C10)아릴이다. 간단히, "아릴알킬"로 기재되는 경우, 이러한 용어 및 이와 관련된 용어는 "아릴-알킬"과 같은 화합물 내의 기의 순서를 나타낸다. 유사하게, "알킬-아릴"은 "알킬-아릴"과 같은 화합물 내의 기의 순서를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클"은 약 3 내지 약 14개의 원자를 지니는 모노시크릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 구조인 기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 원자는 독립적으로 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. 고리 구조는 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 포화될 수 있다. 특정한 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 비-방향족이다. 비시클릭 또는 폴리시클릭 구조에서, 하나 이상의 고리는 방향족일 수 있고; 예를들어 인단 및 9,10-디히드로 안트라센과 같이 비시클릭 헤테로시클의 하나의 고리 또는 트리시클릭 헤테로시클의 하나 또는 두개의 고리가 방향족일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭기는 에폭시, 아지리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐 및 모르폴리노를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬기에 융합된다. 이러한 융합된 헤테로시클의 예는 테트라히드로퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고리 O 또는 S 원자가 또 다른 O 또는 S 원자에 인접한 화합물은 상기 용어의 범위로부터 특별히 제외된다.
특정한 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 브릿지된 헤테로시클릭기, 바람직하게는 C6-C1O 브릿지된 비시클릭기이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 독립적으로 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 헤테로시클릭기는 C6 브릿지된 비시클릭기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 헤테로시클릭기는 C7 브릿지된 비시클릭기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 헤테로시클릭기는 C8 브릿지된 비시클릭기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 헤테로시클릭기는 C9 브릿지된 비시클릭기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 헤테로시클릭기는 0, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 헤테로시클릭기는 0, 1 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 0개의 탄소 원자의 브릿지는 결합이고, 또 다른 고리 구조에 융합된 헤테로시클릭기와 같다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 헤테로시클릭기는 1 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 헤테로시클릭기는 1개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 헤테로시클릭기는 2개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 특정한 바람직한 구체예에서, 브릿지된 헤테로시클릭기는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 지닌다. 브릿지된 헤테로시클릭기가 "치환되거나 비치환됨"으로 기재되는 경우, 브릿지를 포함하는 임의의 위치에서 치환되거나 비치환되는 것을 의미한다. 브릿지된 헤테로시클릭기는 임의의 특정 입체화학에 한정되지 않는다.
특정한 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 헤테로아릴기이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 시클릭 배열 내에 공유된 6, 10 또는 14 pi 전자를 지니고, 탄소 원자 외에 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 지니는, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 지니는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭기를 의미한다. 예를들어, 헤테로아릴기는 피리미딜, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 인돌리닐일 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 이속사졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴렌", "헤테로아릴렌" 또는 "헤테로시클릴렌" 기는 두개의 다른 화학기 사이에 위치하여 이를 연결하는, 상기 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기를 각각 의미한다.
바람직한 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 임돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴) 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
방향족 폴리사이클은, 예를 들어 나프틸을 포함하는 바이시클릭 및 트리시클릭 융합 고리 시스템을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비-방향족 폴리사이클은 각각의 고리가 4-9원일 수 있고, 각각의 고리가 0, 1 또는 이 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함할 수 있는, 바이시클릭 및 트리시클릭 융합 고리 시스템을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-방향족 폴리사이클의 적절한 예는 데칼린, 옥타히드로인덴, 퍼히드로벤조시클로헵텐 및 퍼히드로벤조-[f]-아줄렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
폴리헤테로아릴기는 각각의 고리가 독립적으로 5 또는 6원일 수 있고, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있어 융합된 고리 시스템이 방향족인 바이시클릭 및 트리시클릭 융합 고리 시스템을 포함한다. 폴리헤테로아릴 고리 시스템의 적절한 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리도피라진, 피롤로피리딘, 푸로피리딘, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 벤즈인돌, 벤족사졸, 피롤로퀴놀린 등을 포함한다.
비-방향족 폴리헤테로시클릭기는 각각의 고리가 4-9원일 수 있고, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 이상의 C-C 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 바이시클릭 및 트리시클릭 고리 시스템을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-방향족 폴리헤테로사이클의 적절한 예는 헥시톨, 시스-퍼히드로-시클로헵타[b]피리디닐, 데카히드로-벤조[f][1,4]옥사제피닐, 2,8-디옥사바이시클로[3.3.0]옥탄, 헥사히드로-티에노[3,2-b]티오펜, 퍼히드로피롤로[3,2-b]피롤, 퍼히드로나프티리딘, 퍼히드로-1H-디시클로펜타[b,e]피란을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클기는 각각의 고리가 4-9원일 수 있고, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 고리중 1개 이상이 방향족이어야 하는 바이시클릭 및 트리시클릭 융합 고리 시스템을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클의 적절한 예는 2,3-디히드로인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 5,11-디히드로-10H-디벤즈[b,e][1,4]디아제핀, 5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀, 1,2-디히드로피롤로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀, 1,5-디히드로피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-4-온, 1,2,3,4,6,11-헥스히드로-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온, 메틸렌디옥시페닐, 비스-메틸렌디옥시페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 디벤조수베란 디히드로안트라센 및 9H-플루오렌을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 경우, 부분(예를들어, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 등)이 "치환되거나 비치환됨"으로 기술되는 경우, 이러한 기가 임의로 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 비-수소 치환기를 지니는 것을 의미한다. 적절한 치환기는 할로, 히드록시, 옥소 (예를들어, 옥소로 치환된 고리 -CH-는 -C(O)-임), 니트로, 할로히드로카르빌, 히드로카르빌, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노알킬, 아실, 카르복시, 히드록시알킬, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술폰아미도, 아렌술폰아미도, 아르알킬술폰아미도, 알킬카르보닐, 아실옥시, 시아노 및 우레이도기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로 치환되지 않는(달리 특별히 언급되지 않는 경우) 바람직한 치환기는 다음과 같다:
(a) 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노,
(b) C1-C5 알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카르바모일, 아지도, 카르복스아미도, 머캅토, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C2-C8 아실, C2-C8 아실아미노, C1-C8 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C1-C8 알킬술피닐, 아릴알킬술피닐, 아릴술피닐, C1-C8 알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴술포닐, C0-C6 N-알킬 카르바모일, C2-C15 N,N-디알킬카르바모일, C3-C7 시클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클 또는 또 다른 아릴 고리에 융합된 아릴, C3-C7 헤테로시클, C5-C15 헤테로아릴 또는 시클로알킬에 스피로-융합된 임의의 상기 고리, 헤테로시클릴 또는 아릴, 여기서 이들 각각은 상기 (a)에 나열된 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 비치환된다;
(c) -(CR32R33a)s-NR30R31, 여기서 s는 0(이 경우, 질소는 치환되는 부분에 직접 결합됨) 내지 6이고; R32 및 R33a은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록실 또는 C1-C4알킬이고; R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, -C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알케닐, 카르복스아미도, C1-C3 알킬-카르복스아미도, 카르복스아미도-C1-C3 알킬, 아미디노, C2-C8히드록시알킬, C1-C3 알킬아릴, 아릴-C1-C3 알킬, C1-C3 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C3 알킬, C1-C3 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C3 알킬 C1-C3 알킬시클로알킬, 시클로알킬-C1-C3 알킬, C2-C8 알콕시, C2-C8 알콕시-C1-C4알킬, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C1-C3 알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴-C1-C3 알콕시카르보닐, C1-C8 아실, C0-C8 알킬-카르보닐, 아릴-C0-C8 알킬-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8 알킬-카르보닐, C0-C8 알킬-NH-카르보닐, 아릴-C0-C8 알킬-NH-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-NH-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8 알킬-NH-카르보닐, C0-C8 알킬-O-카르보닐, 아릴-C0-C8 알킬-O-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-O-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8 알킬-O-카르보닐, C1-C8 알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1-C8 알킬-NH-술포닐, 아릴알킬-NH-술포닐, 아릴-NH-술포닐, 헤테로아릴알킬-NH-술포닐, 헤테로아릴-NH-술포닐 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3 알킬-, 시클로알킬-C1-C3 알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3 알킬-, 헤테로아릴-C1-C3 알킬- 또는 보호기임, 여기서 이들 각각은 상기 (a)에 나열된 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 비치환됨; 또는
R30 및 R31은 이들이 부착된 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 상기 (a)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 보호기 및 (X30-Y31-)로 치환되거나 비치환됨, 여기서 상기 헤테로시클릴은 또한 브릿지(메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 지니는 비시클릭 부분 형성)될 수 있음; 여기서
X30은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐-, C2-C8알키닐-, -C0-C3알킬 -C2-C8알케닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-O-C0-C3알킬-, HO-C0-C3알킬-, C0-C4알킬-N(R3O)-C0-C3알킬-, N(R3O)(R31)-C0-C3알킬-, N(R3O)(R31)-C0-C3알케닐-, N(R3O)(R31)-C0-C3알키닐-, (N(R30)(R31))2-C=N-, C0-C3알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, N(R30)(R31)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택됨, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 (a)로부터의 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Y31은 직접 결합, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30), -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-O-, -0-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-O-, -0-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- 및 -N(R30)-SO2N(R31)-으로 구성된 군으로부터 선택됨.
비제한적인 예로서, 치환된 페닐은 2-플루로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-프로필페닐을 포함한다. 또 다른 비제한적인 예로서, 치환된 n-옥틸은 2,4-디메틸-5-에틸-옥틸 및 3-시클로펜틸-옥틸을 포함한다. 카르보닐 -CO-를 형성하는 산소로 치환된 메틸렌 (-CH2-)이 이러한 정의에 포함된다.
고리 구조, 예를들어 페닐, 티오페닐 또는 피리디닐의 인접한 원자에 결합된 두개의 임의의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 지니는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클을 임의로 형성한다.
한 바람직한 구체예에서, 히드로카르빌, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로시클릭 및 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클기가 비치환된다.
다른 바람직한 구체예에서, 히드로카르빌, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로시클릭 및 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클기가 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다.
알킬기에 대한 바람직한 치환기는 히드록실, 할로겐(예를들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다수의 할로 치환기; 후자의 경우 CF3 또는 1개 이상의 Cl을 지니는 알킬기와 같은 기), 시아노, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로시클, 아릴, -ORU, -SRU, -S(=O)Ry, -S(=O)2Ry, -P(=O)2Ry, -S(=O)2ORy, -P(=O)2ORy, -NRVRW, -NRvS(=O)2Ry, -NRvP(=O)2Ry, -S(=O)2NRVRW, -P(=O)2NRVRW, -C(=O)ORy, -C(=O)RU, -C(=O)NRVRW, -OC(=O)RU, -OC(=O)NRVRW, -NRvC(=O)ORy, -NRXC(=O)NRVRW, -NRXS(=O)2NRVRW, -NRXP(=O)2NRVRW, -NRVC(=O)RU 또는 -NRvP(=O)2Ry를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 Ru는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로시클 또는 아릴이고; Rv, Rw 및 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클 또는 아릴이거나, 상기 Rv 및 Rw는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로시클을 임의로 형성하고; Ry는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로시클 또는 아릴이다. 상기 언급된 예시적 치환기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로시클 및 아릴과 같은 기는 자신이 치환되거나 비치환될 수 있다.
알케닐 및 알키닐기에 대한 바람직한 치환기는 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라 바람직한 알킬 치환기로 언급된 기들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시클로알킬기에 대한 바람직한 치환기는 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라 바람직한 알킬 치환기로 언급된 기들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기타 바람직한 치환기는 스피로-부착되거나 융합된 시클릭 치환기, 바람직하게는 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로시클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로시클, 또는 융합된 아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클 및 아릴 치환기는 자신이 치환되거나 비치환될 수 있다.
시클로알케닐기에 대한 바람직한 치환기는 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라 바람직한 알킬 치환기로 언급된 기들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기타 바람직한 치환기는 스피로-부착되거나 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로시클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로시클, 또는 융합된 아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클 및 아릴 치환기는 자신이 치환되거나 비치환될 수 있다.
아릴기에 대한 바람직한 치환기는 니트로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 시아노, 일킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라 바람직한 알킬 치환기로 상기 언급된 기들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기타 바람직한 치환기는 융합된 시클릭기, 특히 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로시클, 또는 융합된 아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클 및 아릴 치환기는 자신이 치환되거나 비치환될 수 있다. 아릴기(비제한적인 예로서 페닐)에 대한 또 다른 바람직한 치환기는 할로알킬 및 바람직한 알킬 치환기로 언급된 기들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로시클릭기에 대한 바람직한 치환기는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 니트로, 옥소 (즉, =0), 시아노, 알킬, 치환된 알킬 뿐만 아니라 바람직한 알킬 치환기로 언급된 기들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릭기에 대한 기타 바람직한 치환기는 임의의 이용가능한 부착 지점 또는 지점들에서 스피로-부착되거나 융합된 시클릭 치환기, 더욱 바람직하게는 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로시클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로시클 및 융합된 아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클 및 아릴 치환기는 자신이 치환되거나 비치환될 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 하나 이상의 위치에서 탄소, 질소 및/또는 황에 대해 치환된다. 질소에 대한 바람직한 치환기는 N-산화물, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 황에 대한 바람직한 치환기는 옥소 및 C1-6알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 바람직한 구체예에서, 질소 및 황 헤테로원자는 독립적으로 산화되거나 산화되지 않을 수 있고, 질소 헤테로원자는 독립적으로 4가화(quaternization)되거나 4가화되지 않을 수 있다.
알킬기에 대한 특히 바람직한 치환기는 할로겐 및 히드록시를 포함한다.
아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴과 같은 고리 기에 대한 특히 바람직한 치환기는 할로겐, 알콕시 및 알킬을 포함한다.
방향족 폴리사이클에 대한 바람직한 치환기는 비제한적인 예로 옥소, C1-C6알킬, 시클로알킬알킬(예를 들어, 시클로프로필메틸), 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐 및 ORaa, 예를 들어 알콕시를 포함하고, 여기서 Raa는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)0-6ZaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Za는 O, NRcc, S 및 S(O)로 구성된 군으로부터 선택되고, Rbb는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬(예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리딜메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고, Rcc는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬(예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리딜메틸) 및 아미노 아실로 구성된 군으로부터 선택된다.
비-방향족 폴리사이클에 대한 바람직한 치환기는 옥소, C3-C9시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 언급되지 않는 경우, 비-방향족 폴리사이클 치환기는 비치환된 시클로알킬기, 및 C1-C6알킬, 옥소, 할로, 히드록시, 아미노알킬, 옥시알킬, 알킬아미노 및 ORaa, 예를 들어 알콕시를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 적절한 치환기로 치환된 시클로알킬기 둘 모두를 포함한다. 상기 시클로알킬기에 대한 바람직한 치환기는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬을 포함한다.
폴리헤테로아릴기의 탄소 원자에 대한 바람직한 치환기는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, 불포화(즉, 1개 이상의 이중 또는 삼중 C-C 결합이 존재함), 아실, 옥소, 시클로알킬, 할로, 옥시알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, ORaa(예를 들어, 알콕시),및 화학식 -O-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H의 치환기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적절한 선형 및 분지형 C1-C6알킬 치환기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 치환기는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬을 포함한다. 질소 원자에 대한 바람직한 치환기는, 예를 들어 N-옥시드 또는 Rcc를 포함한다. 질소 원자에 대한 바람직한 치환기는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐을 포함한다. 바람직하게는, 황 원자는 비치환된다. 황 원자에 대한 바람직한 치환기는 옥소 및 저급 알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비-방향족 폴리헤테로시클릭기의 탄소 원자에 대한 바람직한 치환기는 치환되거나 비치환된 선형 및 분지형 C1-C6알킬, 불포화(즉, 1개 이상의 이중 또는 삼중 C-C 결합이 존재함), 아실, 옥소, 시클로알킬, 할로, 옥시알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노 및 ORaa, 예를 들어 알콕시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적절한 선형 및 분지형 C1-C6알킬 치환기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 치환기는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬을 포함한다. 바람직하게는, 질소 원자에 대한 치환기는, 예를 들어 N-옥시드 또는 Rcc를 포함한다. 바람직한 N 치환기는 H, C1-C4 알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐을 포함한다. 바람직하게는, 황 원자는 비치환된다. 바람직한 S 치환기는 옥소 및 저급 알킬을 포함한다.
혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클기에 대한 바람직한 치환기는 니트로 또는 비-방향족 폴리사이클기에 대해 상기 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 탄소 원자에 대한 바람직한 치환기는 -N-OH, =N-OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 불포화(즉, 1개 이상의 이중 또는 삼중 C-C 결합이 존재함), 옥소, 아실, 시클로알킬, 할로, 옥시알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노 및 ORaa, 예를 들어 알콕시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 질소 원자에 대한 치환기는, 예를 들어 N-옥시드 또는 Rcc를 포함한다. 바람직한 N 치환기는 H, C1-4알킬, 아실 아미노아실 및 술포닐을 포함한다. 바람직하게는, 황 원자는 비치환된다. 바람직한 S 치환기는 옥소 및 저급 알킬을 포함한다.
"할로히드로카르빌"은 1개 내지 모든 수소가 하나 이상의 할로로 치환된 히드로카르빌 부분이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "아실"은 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐 치환기를 의미한다. 용어 "아실아미노"는 질소 원자에 부착된 아미드기(즉, R-CO-NH-)를 의미한다. 용어 "카르바모일"은 카르보닐 탄소 원자에 결합된 아미드기(즉, NH2-CO-)를 의미한다. 아실아미노 또는 카르바모일 치환기의 질소 원자는 추가로 치환되거나 비치환된다. 용어 "술폰아미도"는 황 또는 질소 원자에 의해 부착된 술폰아미드 치환기를 의미한다. 용어 "아미노"는 NH2, 알킬아미노, 아릴아미노 및 시클릭 아미노기를 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "우레이도"는 치환되거나 비치환된 우레아 부분을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "라디칼"은 하나 이상의 홀전자를 포함하는 화학 부분을 의미한다.
"1개 이상"의 기로부터 임의의 치환기가 선택되는 경우, 상기 정의는 특정 기 중 1개로부터 선택되는 치환기 또는 특정 기 중 2개 이상으로부터 선택되는 치환기를 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 시클릭 부분(즉, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴)에 대한 치환기는 비시클릭 또는 트리시클릭 융합 고리 시스템을 형성하는, 모(parent) 시클릭 부분에 융합된 5-6 원 모노시클릭 및 9-14원 비시클릭 부분을 포함한다. 시클릭 부분에 대한 치환기는 또한 공유 결합에 의해 비시클릭 또는 트리시클릭 이-고리(bi-ring) 시스템을 형성하는, 모 시클릭 부분에 부착된 5-6원 모노시클릭 및 9-14원 비시클릭 부분을 포함한다. 예를들어, 임의로 치환된 페닐은 하기의 화학식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
"비치환된" 부분(예를 들어, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로아릴 등)은 임의의 치환기를 지니지 않는 상기 정의된 부분을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "비치환된 아릴"은 할로로 치환된 페닐을 포함하지 않는다.
용어 "보호기"는 또 다른 반응에 간섭하여, 작용기의 특징적인 화학 작용을 일시적으로 감추기 위해 합성에 사용되는 기를 의미한다. 양호한 보호기는 첨가하고 제거하기에 용이하고, 고수율의 반응을 발생시키고, 필요한 반응 조건에 대해 비활성이어야 한다. 보호기 또는 보호성 기는 이후의 화학 반응에서 화학선택성을 수득하기 위해 작용기의 화학적 변형에 의해 분자로 도입된다. 당업자는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 임의의 공정 동안, 임의의 관련 분자에 대해 감수성이고 반응성인 기를 보호하기 위해 보호기가 필요하고/하거나 요망될 수 있음을 인지할 것이다. 이는 Bn- (또는 -CH2Ph), -CHPh2, alloc (또는 CH2=CH-CH2-O-C(O)-), BOC-, -Cbz (또는 Z-), -F-moc, -C(O)-CF3, N-프탈이미드, 1-Adoc-, TBDMS-, TBDPS-, TMS-, TIPS-, IPDMS-, -SiR3, SEM-, t-Bu-, Tr-, THP- 및 알릴-을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 이러한 보호기는 당 분야에 공지된 방법을 이용하여 통상적인 단계에서 제거될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 요망되는 치료 효과를 유도하는 양을 의미한다. 치료 효과는 치료되는 질병 및 요망되는 결과에 좌우된다. 이와 같이, 치료 효과는 질병과 관련된 증상의 중증도의 감소 및/또는 질병 진행의 억제(부분적 또는 완전한 억제)일 수 있다. 추가로, 치료 효과는 뇌에서의 HDAC의 억제일 수 있다. 치료 반응을 유발하는데 필요한 양은 환자의 연령, 건강, 크기 및 성별을 기초하여 결정될 수 있다. 최적량은 또한 치료에 대한 환자 반응의 모니터링을 기초로 하여 결정될 수 있다. 투여는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경로에 의해 이루어질 수 있다. 특정한 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 특정한 기타 바람직한 구체예에서, 투여는 바람직하게는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 기하학적 이성질체 중심 (E-이성질체 및 Z-이성질체)을 지닐 수 있고, 본 발명은 상기 모든 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 용어 "프로드러그"는 프로드러그가 포유동물 피검체에 투여되는 경우 활성 성분을 방출할 수 있는 공유 결합된 담체를 나타낸다. 활성 성분의 방출은 생체내에서 발생한다. 프로드러그는 당업자에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 일반적으로 제공된 화합물의 적절한 작용기를 변형시킨다. 그러나, 이러한 변형된 작용기는 통상적인 조작에 의하거나 생체내에서 본래의 작용기를 재생시킨다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 히드록시, 아미노, 카르복실 또는 유사한 기가 변형되는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 히드록시 또는 아미노 작용기의 에스테르 (예를들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예를들어, N,N-디메틸아미노카르보닐), 아미드 (예를들어, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노 등) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 그대로 투여되거나, 예를들어 생체내 가수분해가능한 에스테르 또는 생체내 가수분해가능한 아미드의 형태로 프로드러그로서 투여될 수 있다. 카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는, 예를들어 인간 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모산(parent acid) 또는 알코올을 생성시키는 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 카르복시에 대해 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르는 C1 -6-알콕시메틸 에스테르 (예를들어, 메톡시메틸), C1 -6-알카노일옥시메틸 에스테르 (예를들어, 피발로일옥시메틸), 프탈리딜 에스테르, C3 -8-시클로알콕시카르보닐옥시C1 -6-알킬 에스테르 (예를들어, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸); 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르 (예를들어, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1 -6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 (예를들어, 1-메톡시카르보닐옥시 에틸)을 포함하고, 이는 본 발명의 화합물 내의 임의의 적절한 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시기를 생성시키는, 포스페이트 에스테르 및 a-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물과 같은 무기 에스테르를 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 기를 형성하는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 생성), 디알킬카르바모일 및 N-(N,N-디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 생성), N,N-디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일에 대한 치환기의 예는 메틸렌기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3-위치 또는 4-위치로 연결된 피페라지노 및 모르폴리노를 포함한다. 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 아미드에 대한 적절한 것은, 예를들어 N-C1 -6-알킬 또는 N,N-디-C1 -6-알킬 아미드, 예를들어 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드이다.
달리 언급되지 않는 경우, 간소성을 위해, 부분은 화학식(Ｉ)에 제공된 순서에 해당하는 방향으로 기술된다. 예를 들어, 부분 J가 -C0 - 6알킬-아릴-C2 - 6헤테로알킬-인 경우, -C0 - 6알킬- 부분이 Q에 결합되고, -C2 - 6헤테로알킬- 부분이 L에 결합되는 것을 의미한다.
상술한 내용은 단지 몇몇 양태 및 이의 바람직한 구체예를 요약한 것으로 본 발명을 제한하고자 하는 바가 아니다. 이러한 양태 및 이의 바람직한 구체예는 하기에 보다 충분히 기재된다.
화합물
제 1 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 신규한 억제제를 제공한다. 제 1 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제의 신규한 억제제는 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그(prodrug) 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체이다:
상기 식에서,
Z는 -N(R1)OR2 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고;
L은 공유 결합 및 -N(OR2)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서, L이 -N(OR2)-인 경우, Z는 H이고, Z가 H인 경우, L은 -N(OR2)-이고;
J는 공유 결합, =CH-, -C1-C8알킬-, -C0-C3알킬-C1-C8헤테로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C2-C8알케닐-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6헤테로알킬-, -C0-C3알킬-C1-C6헤테로알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C3알킬-C1-C6헤테로알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-시클로알킬-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-아릴-C0-C6헤테로알킬-, -C0-C6알킬-C4-C6헤테로시클릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬헤테로아릴-C0-C6헤테로알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알키닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C2-C6알키닐-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알키닐-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C3알킬-C2-C6알케닐-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C3알킬-C2-C6알케닐-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C3알킬-C2-C6알키닐-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C3알킬-C2-C6알키닐-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬아릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬아릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-아릴-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-아릴-아릴-C0-C3알킬- 및 -C0-C6알킬-C3-C6시클로알킬-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬 부분은 치환되거나 비치환됨), J가 =CH-인 경우, Q는 공유 결합이고, B는 sp 2 탄소를 통해 J에 결합되고;
Q는 치환되거나 비치환된 하기 화학식의 화합물 또는, 가능한 경우, 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되거나:
[여기서, G 및 G1은 탄소 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 변수 I, m, n, o 및 p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 단, l, m, n, o 및 p의 전체 합계는 4, 5, 6 또는 7이어서, Q로 표시되는 기는 각각 6, 7, 8 또는 9원의 브릿지(bridge)된 헤테로시클릴 또는 융합된 헤테로시클릴을 포함하고, 추가로 G 및 G1이 둘 모두 N인 경우, l 및 o의 전체 합계는 0이 아니고, m 및 p의 전체 합계는 0이 아니고, n은 0 내지 3의 범위의 정수이고; (바람직하게는, Q는 7 또는 8-원의 고리를 포함하고; 한 특정 구체예에서, n은 0이어서, Q는 융합된 바이시클릭 고리를 포함함); U는 -C0-C8알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C1-C8알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 공유 결합 및 -O-C2-C4알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고; U1은 H, -C(R1)(R2)-, -C0-C8알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C1-C8알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C(R1)(R2)-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C(R1)(R2)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(O)-C0-C3알킬-, -C(R1)(R2)-O-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 공유 결합, (R3)(R3a)N-C2-C4알킬-, -O-C2-C4알킬- 및 R3-O-C2-C4알킬-로 구성된 군으로부터 선택됨];
Q는 공유 결합, -C1-C8알킬-, -C1-C8알킬-, -C1-C8헤테로시클릴-, =N-O-, -C0-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)0-2-N(R3)-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-N(R3)-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C(O)-O-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-O-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-(C=C)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-알케닐-C0-C4알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-N(R3)-C0-C4알킬-, -C0-C6알킬-SO2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-SO2-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-, -헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -SO2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C(O)-C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-S(O)2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-SO2-N(R3)-, -C0-C6 알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-N(R3)- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-O-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
는 b-1a 내지 b-1k 및 b-1 내지 b-125로 구성된 군으로부터 선택되고, Q가 =N-O- 또는 =N-O-C0 - 3알킬을 통해 에 결합되는 경우, 이는 중의 탄소 Sola - Penna et al . 2를 통해 결합되고, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 알케닐 부분은 치환되거나 비치환되고; Q가 공유 결합이고, J가 =CH-를 통해 에 결합되는 경우, 이는 중의 sp 2 탄소를 통해 결합되거나; 가 b-1 내지 b-121로 구성된 군으로부터 선택되고, 중의 N을 통해 Q에 결합되는 경우, Q는 공유 결합, -C(O)-C1-C3알킬-O-, -C1-C8알킬-, -C2-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C1-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬-, -C1-C6알킬-(C≡C)1-2-C0-C6알킬-, -C2-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-N(R3)-C(O)-알케닐-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-C(O)-N(R3)-C0-C4알킬-, -C(O)-O-C0-C4알킬, -C0-C6알킬-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬, -C2-C3알킬-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C2-C6알킬-S-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-S(O)-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-S(O)2-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬, -C2-C3알킬-C=N-O-C0-C3알킬, -SO2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-N(R3)-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-N(R3)-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-O-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-S(O2)-N(R3)-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-N(R3)- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-O-으로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 헤테로시클릴 및 알케닐 부분은 치환되거나 비치환됨), 헤테로시클릴 부분은 -(CH2)0-3로 브릿지되거나 브릿지되지 않고;
R1 및 R2는 -H, C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3는 -H, 알킬, C0-C3알킬-헤테로시클릴, C1-C3알킬-C2-C6알케닐, C1-C3알킬-C2-C3알키닐, -C2-C4알킬-OR1, -C2-C4알킬-NR3bR3c, -C2-C4알킬-NR1R2, 헤테로알킬, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NR3bR3c, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, -S(O)2-NR1R2, -S(O)2-R1, -C(O)-R1, -C3-C6시클로알킬, -C0-C3알킬-C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, C0-C3알킬-헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 비치환됨);
각각의 R3a는 -H, 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴, 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
여기서, R3 및 R3a는 이들이 결합되는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨); R3b 및 R3c는 이들이 결합되는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
단, Q가 구조 (a-1), (a-2), (a-3), (a-20)이거나, U1이 H, N(R3)(R3a)-C2-C4알킬- 또는 R3-O-C2-C4알킬-인 경우, 는 존재하지 않고;
는 수소, 아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴-알킬, 시클로알킬-알킬, C1-C10알킬, (아릴)2-CH-C0-C6알킬-, (아릴)(헤테로아릴)CH-C0-C6알킬- 및 (헤테로아릴)2CH-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되거나(이들 각각은 치환되거나 비치환됨);
는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고:
여기서, 및 는 페닐 또는 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
단, 가 수소, 아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴-알킬, 시클로알킬-알킬, C1-C10알킬, (아릴)2-CH-C0-C6알킬-, (아릴)(헤테로아릴)CH-C0-C6알킬- 및 (헤테로아릴)2CH-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 치환되거나 비치환되는 경우, Q는 a-3, a-4, a-5, a-6, a-7, a-8, a-9, a-10, a-11, a-12, a-13 및 a-14로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 A는 N, -N-옥시드, -CH= 및 -C(R4)=로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 5 또는 6원의 고리마다 2개 이하의 A는 기 중의 N이고, 1개 이하의 A는 -N-옥시드이고;
기 M1-M2는 공유 결합, -N(R3)CH2-, -CH2N(R3)-, -S(O)0-2-CH2-, -CH2S(O)0-2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(O)N(R3)-, -C(O)-O-, -C(O)-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH(F)-CH2-, -CH2-C(O)-, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(F)-, -N(R3)-C(O)-, -SO2N(R3)-, -N(R3)SO2-, -CH(R4)CH2-, -CH2CH(R4)-, -N=C(R4)-, -C(R4)=N-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(R3)-CH(R3)-, -C(R3)=C(R3)-, -C(R4)=C(R4)-, -CF=CH-, -CH=CF-, , , -CH2-, -C(R3)(R3a)-, -S(O)0-2-, -N(R3)-로 구성된 군으로부터 선택되거나, 존재하지 않고;
M3는 및 로 구성된 군으로부터 선택되거나, M3는 이고, 여기서 Q는 =N-O- 또는 =N-O-C0 - 3알킬을 통해 에 결합되거나, J는 =CH-를 통해 에 결합되고, 여기서 *는 Q에 대한 결합 지점을 나타내고;
M4는 및 공유 결합으로 구성된 군으로부터 선택되고;
M1-M2가 공유 결합인 경우, M4는 , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
기 D1-D2 및 D1a-D2a는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
여기서, *는 Q에 대한 결합 지점을 나타내고;
D3는 공유 결합, , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 및 는 치환되거나 비치환됨);
D4는 , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 는 치환되거나 비치환됨);
기 E1-E2는 , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, *는 Q에 대한 결합 지점을 나타내고;
E3는 -C(O)-, -C(S)-, -CH2-, -C(OH)2- 및 -C=N(R3)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 -H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬-R3, -C0-C6알킬-OR3, -C0-C6알킬-OR1, -C0-C6알킬-C(O)-OR3, -C0-C6알킬-C(O)NR3R3a, -CH=CH-C(O)-OR3, -CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-CF3, -N(R3)-C2-C6알킬-N(R3)(R3a), -C0-C6알킬-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-C1-C6알킬-R3, -N(R3)-S(O)2-C1-C6알킬-R3, - S(O)2-N(R3)R3a, -O-C2-C6알킬-N(R3)(R3a), -O-C2-C6알킬-OR1, -S-R3, -S(O)-C1-C6알킬-R3, -S(O)2-C1-C6알킬-R3, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, C4-C7헤테로시클릴-R3, -O-C2-C4알킬-헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴-C(O)-OR3, -O-C0-C4알킬-아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로아릴, -O-C(O)-NR3-C0-C4알킬-아릴, -O-C(O)-NR3-C0-C4알킬-헤테로아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로시클릴아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로시클릴-헤테로아릴, -N(R3)-C2-C4알킬-헤테로시클릴, -N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4알킬-헤테로시클릴-R3, -C0-C4알킬-OC(O)-R3, -C0-C4알킬-N(R3)C(O)-O-R3, -C0-C4알킬-헤테로시클릴-C(O)-O-R3, -N(R3)-C2-C4알킬-헤테로시클릴, F, Cl, Br, I, NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -SF5,-SO3H, -CN, -C1-C6 알킬아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -C1-C6 알킬헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나(여기서, 상기 언급된 R4의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
는 구조 b-1a 내지 b-1k 및 (b-1) 내지 (b-125)로 구성된 군으로부터 선택되고, 이와 함께 취해진 Q-J-L은 -C3-C8알킬-, -C(O)-C3-C8알킬-, -C0-C3알킬-O-C3-C8알킬-, -C0-C3알킬-C1-C4알케닐-C0-C3알킬-, =N-O-C1-C8알킬-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알케닐-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알키닐-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알케닐-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알키닐-, -C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐-, -C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C1-C3알케닐-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C1-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C2-C4알킬-O-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C2-C4알킬-O-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C2-C6알케닐- 및 -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-헤테로아릴-C2-C6알케닐-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 아릴, 알키닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨), 여기서 상기 브릿지는 메틸렌 또는 프로필렌이고;
단, 화학식(Ｉ)의 화합물은 -Q-J-L-C(O)Z가 치환되거나 비치환된 -C1-C13알킬-N(R3)-C0-C6알킬-아릴-C2알케닐-C(O)NHOH이고; 가 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴 및 비-아릴폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클, 및 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 치환되거나 비치환된, 화합물을 제외하고;
화학식(Ｉ)의 화합물은 R906이 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; T906이 -C0 - 6알킬-S(O)2-C0 - 6알킬-, -C0 - 6알킬-C(O)-C0 - 6알킬- 및 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 T906이 R906에 결합된 탄소 원자에서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 부분으로 치환되고; A906이 치환되거나 비치환된 브릿지되지 않은 헤테로사이클이고; Q906이 결합이고; Het가 치환되거나 비치환된 5-원의 아릴 고리이고; L906이 결합 또는 -C1 - 4알킬-이고; R906a이 -N(R906b)OH이고, 여기서 R906b가 H, 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는, 의 화학식(A)의 화합물을 제외하고,
화학식(Ｉ)의 화합물은 -Q-J-L-C(O)Z가 치환되거나 비치환된 -C0-C4알킬-X-C1-C4알킬-페닐-C2알케닐-C(O)NHOH이고; 가 탄소 고리 또는 다른 헤테로시클릭 고리와 축합된 5-원 또는 6-원의 방향족 헤테로시클릭기이고, 상기 가 페닐, 또 다른 5-원 또는 6-원의 방향족 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고(상기 헤테로시클릭기는 C1 - 4알킬, 벤질기 또는 피리딜메틸기로 치환되거나 비치환됨);
X가 -C(O)N(RA1)-, -O-C(O)-N(RA1)-, -SO2-, -N(RA2)SO2-로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 지니는 부분이고, 여기서 RA1 및 RA2가 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬인, 화합물을 제외하고;
화학식(Ｉ)의 화합물은 B-Q-가 이고; -J-L-이 이고, 여기서 R이 직접 결합되거나 링커를 통해 결합되고, 이는 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, 9-퓨린-6-아민, 티아졸아미노기, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 및 피리딘기로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 링커가 아미드 부분, -O-, -S-, -NH- 및 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택된, 화합물을 제외하고;
화학식(Ｉ)의 화합물은, RB가 H 또는 페닐이고; AB가 임의로 부분적 또는 전체적으로 불포화된 비시클릭 또는 트리시클릭 잔기이고, 이는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고, 이는 히드록시, 알카노일옥시, 일차, 이차 또는 삼차 아미노, 아미노C1-C4알킬, 모노- 또는 디(C1-C4)알킬-아미노C1-C4알킬, 할로겐, C1-C4알킬 및 트리(C1-C4)알킬암모늄C1-C4알킬로 치환되거나 비치환되고; 가 이중 결합 또는 NR기를 함유하거나 함유하지 않는 1 내지 5개의 탄소 원자 사슬이고, 여기서 R이 H 또는 C1-C4알킬이고; XB가 존재하지 않거나, 산소 원자 또는 NR기이고, 여기서 R이 H 또는 C1-C4알킬이고; BB가 페닐렌 또는 시클로헥실렌 고리인, 의 화학식(B)의 화합물을 제외하고;
화학식(Ｉ)의 화합물은, AD가 4-원 내지 10-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고; XD가 C=O 또는 S(O)2이고; RD1이 H 또는 C1-C6알킬이고; RD2가 옥소, (C=O)-NH2, C1-C6알킬-아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 AD가 비방향족 헤테로사이클이고, 상기 알킬 및 아릴 부분이 1 내지 3개의 Rb로 치환되거나 비치환되거나; RD2가 OH, NO2, (C=O)0-1-O0-1-C1-C6알킬, CN, (C=O)0-1-O0 -1-C3-C10시클로알킬, 할로겐, (C=O)0-1-N(Ra)2, CF3, NH-S(O)0-2-Ra, (C=O)0-1-O0 -1-헤테로시클릴, (C=O)0-1-O0 -1-아릴, S(O)0-2-Ra, NH(C=O)Ra, C1-C6알킬-아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 AD가 방향족 헤테로시클릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴이 1 내지 3개의 Rb로 치환되거나 비치환되고; Ra가 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고; Rb가 옥소, NO2, N(Ra)2, OH, CN, 할로겐, CF3 및 C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된, 의 화학식(D)의 화합물을 제외하고;
화학식(Ｉ)의 화합물은, AE가 -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-CH2- 및 -NH-CO-로 구성된 군으로부터 선택되고; XE가 -N(RE3)-, =C(O) 및 -CH(OH)-로 구성된 군으로부터 선택되고; YE가 O, S 및 -N(RE4)-로 구성된 군으로부터 선택되고; ZE가 직쇄 C4-C8알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 1개의 CH2 기가 산소 또는 황 원자로 대체될 수 있거나, 2개의 탄소 원자가 C=C 이중 결합을 형성할 수 있고, C1-C4알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고; RE1 및 RE2가 H, 할로겐, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C4알콕시, 벤질옥시, C1-C3알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]-아미노 및 C1-C4알카노일아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; RE3 및 RE4가 H 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된, 의 화학식(E)의 화합물을 제외하고;
화학식(Ｉ)의 화합물은, AF가 각각 1개의 고리 또는 2개 이상의 융합된 고리를 지니는 C5-C20 아릴기 또는 5-20원의 헤테로아릴기이고(여기서, 1개 이상의 고리가 방향족이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴기가 치환되거나 비치환됨); Q1F가 2개 이상의 탄소 원자의 백본 길이를 지니는 링커 기이고(여기서, 상기 링커는 치환되거나 비치환됨); JF가 -N(RF)-C(O)- 또는 -C(O)-N(RF)-이고; Q2F가 C1-C10알킬, C5-C20아릴, 5 내지 20원의 헤테로아릴, C5-C20아릴-C1-C10알킬, 5 내지 20원의 헤테로아릴-C1-C10알킬, C1-C10알킬-C5-C20아릴 및 C1-C10알킬-5 내지 20원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고(이들 각각은 치환되거나 비치환됨); RF가 H, C1-C7알킬, C3-C20헤테로시클릴 및 C5-C20아릴로 구성된 군으로부터 선택된(이들 각각은 치환되거나 비치환됨), 의 화학식(F)의 화합물을 제외하고;
화학식(Ｉ)의 화합물은, Z가 -N(R1)(OR2)이고; R1 및 R2가 H, C1-C6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; L이 결합이고; 가 수소, 아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴-알킬, 시클로알킬-알킬, C1-C10알킬, (아릴)2-CH-C0-C6알킬-, (아릴)(헤테로아릴)CH-C0-C6알킬- 및 (헤테로아릴)2CH-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 치환되거나 비치환되고; Q가 , , 및 로 구성된 군으로부터 선택된 고리를 포함하고, 여기서 ZF가 에 결합되지 않은 경우, YF가 질소 또는 -CH<이고, ZF가 산소, NH 또는 -CH2-이거나, ZF가 H, -C(R1)(R2)-, -C0-C8알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C1-C8알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C(R1)(R2)-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C(R1)(R2)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(O)-C0-C3알킬-, -C(R1)(R2)-O-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 공유 결합, (R3)(R3a)N-C2-C4알킬-, -O-C2-C4알킬- 및 R3-O-C2-C4알킬-로 구성된 군으로부터 선택된 공유 결합 또는 라디칼기를 통해 에 결합된 경우, ZF가 질소 또는 -CH<이거나; 가 b-53, b-62(여기서, D3는 또는 임), b-69(여기서, R4는 H임), b-70, b-72(여기서, D3는 또는 임), b-92 및 b-93으로 구성된 군으로부터 선택되고; Q-J가 -XF-C0 - 4알킬-아릴-C0 - 4알킬-, -XF-C0-4알킬-헤테로아릴-C0 - 4알킬- 및 -XF-C0 - 4알킬-헤테로시클릴-C0 - 4알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환되거나 비치환됨), 상기 헤테로시클릴이 모노-포화 또는 바이(bi)-포화 또는 모노-불포화 또는 바이-불포화 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 XF가 , , , , , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 좌측이 에 결합하고, r 및 s가 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, r 및 s가 둘 모두 0이 아닐 수 있고, r 또는 s가 0인 경우, 의도된 대로 직접 결합하고; 각각의 r'은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, s가 0인 경우, r'은 0이 아닐 수 있고; R4A는 H, C1 - 6알킬 또는 페닐이고; YF는 질소 또는 -CH<이고, ZF가 에 결합되지 않은 경우 ZF는 산소, NH 또는 -CH2-이거나, ZF가 에 결합된 경우 ZF는 질소 또는 -CH<인, 화합물을 제외하고;
화학식(Ｉ)의 화합물은, X9가 CO, SO2 및 CH2로 구성된 구으로부터 선택되고; Y9가 N-R9f, CH-OR9f, CH-NR9fR9i 및 C=CH-CO-R9g로 구성된 군으로부터 선택되고; A9 및 B9가 5-원 또는 6-원의 고리로부터 독립적으로 선택되고; R9a, R9b, R9c 및 R9d가 H, 할로겐, CF3, NO2, NR9iR9j, CN, COOH, (CH2)0-2-CONR9iR9j, C1 - 6알킬, OH, O-C1 - 6알킬, O-시클로프로필, O-(CH2)2-O-C1 - 6알킬, O-(CH2)2-NR9iR9j, O-CONHR9i, CH2-Z9-R9h, COR9i, CR9iR9mR9n, SR9i, SO2R9o, CR9iNOR9i, CR9iNNR9iR9j, Q9-(CH2)2-9CONHOH 기, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사티아졸, 1,2,3-트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 모르폴린 티오모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R9e 및 R9f가 Q9a-(CH2)2-9CONHOH이고; R9g가 NH-(CH2)2-9CONHOH이고; R9h가 (CH2)P-R9k 기이고, 여기서 R9k는 메틸 또는 히드록실일 수 있고; Z9가 O, NR9L 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; Q9가 화학 결합, -O-, -S-, -NR9L-, -NR9iCO-, -CONR9i-, -W9-, -COW9-으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 W9가 피페리딘 또는 피롤리딘이고; Q9a가 결합 또는 -CO-이고; R9i 및 R9j가 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬이고; R9L이 H 또는 R9h이고; R9m 및 R9n이 2 또는 3개의 CH2로 구성된 알킬 사슬과 함께 연결된 플루오르 원자 또는 산소 원자일 수 있고; R9o가 C1 - 6알킬이고, 단 (1) 단지 1개의 (CH2)2-9CONHOH가 분자 내에 존재하고, (2) X9가 CO이고, A9 및 B9가 둘 모두 벤젠인 경우, R9c 및 R9d가 Q9-(CH2)2-9CONHOH를 나타내지 않을 수 있는, 의 구조를 지니는 화합물을 제외한다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 및 는 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -O-C2-C6알킬-O-R53, -O-R53, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-C(O)-R53, -C0-C6알킬-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬- NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬- NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬- NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬- NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -C0-C6알킬-NR50R51, -O-C2-C6알킬-NR50R51, -NR53-C2-C6알킬-NR50R51 및 -O-헤테로시클릴- R53로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 및 는 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 R4로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 화합물의 한 바람직한 구체예에서, J-Q는 -C1-C9알킬, -C1-C9헤테로알킬, 페닐, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4알킬-페닐, -C1-C4알킬-아릴, -C1-C4알킬-헤테로아릴, -NR33아릴, -NR33-C1-C4알킬-아릴, -NR33헤테로아릴 및 NR33-C1-C4알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -OH, -OR53, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C6알킬,-CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 R33은 -H, -C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬 및 -C0-C4알킬-페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 페닐 및 시클로알킬은 할로, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, 아미노, -N(C1-C6알킬)2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -C1-C4알콕실-CN, -O-C2알킬-O-CH3, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 화합물의 한 바람직한 구체예인 구체예 A에서, Q는 브릿지된 헤테로사이클을 포함하고, 는 제 1 고리 구조를 포함하고, 상기 제 1 고리 구조는 상기 브릿지된 헤테로사이클로의 공유 결합을 통해 결합되고, J는 제 2 고리 구조를 포함하고, 상기 제 2 고리 구조는 상기 브릿지된 헤테로사이클로의 공유 결합을 통해 결합되고, 이들 각각은 치환되거나 비치환되고, 또 다른 바람직한 구체예에서, L은 공유 결합이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 B에서, L은 공유 결합이고, Q는 1 또는 3개의 탄소 브릿지를 포함하는 헤테로사이클이고, J는 헤테로아릴이고, 여기서 , Q 및 J 각각은 치환되거나 비치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 B-2에서, L은 공유 결합이고, Q는 비치환된 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 포함하는 헤테로사이클을 포함하고, J는 헤테로아릴이고, 여기서 , Q 및 J 각각은 달리 치환되거나 비치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 B-3에서, L은 공유 결합이고, Q는 비치환된 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 포함하는 헤테로사이클을 포함하고, , Q 및 J 각각은 달리 치환되거나 비치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 C에서, L은 공유 결합이고, Q는 1 또는 3개의 탄소 브릿지를 포함하는 헤테로사이클이고, J는 피리미딘이고, 여기서 , Q 및 J 각각은 치환되거나 비치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 D에서, L은 공유 결합이고, Q는 비치환된 메틸렌 브릿지를 포함하는 헤테로사이클이고, J는 피리미딘이고, 여기서 , Q 및 J 각각은 달리 치환되거나 비치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 E에서, L은 공유 결합이고, Q는 3개의 탄소 브릿지를 포함하는 헤테로사이클이고, J는 피리미딘이고, 여기서 , Q 및 J 각각은 치환되거나 비치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 F에서, L은 공유 결합이고, Q는 2,5-디아자비시클로[2.2.1] 헵탄이고, J는 피리미딘이고, 여기서 , Q 및 J 각각은 치환되거나 비치환된다.
상술한 화합물 각각의 한 바람직한 구체예인 구체예 G에서, 는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 아릴, 더욱 바람직하게는 페닐이다.
구체예 A 내지 F 각각의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 G-1에서, 는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딘이다.
본 발명의 화합물의 한 바람직한 구체예인 구체예 H에서, 는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이다:
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 I에서, 는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이며:
여기서, 가 또는 인 경우, Q는 를 통해 결합되고, 가 인 경우, Q는 D1-D2를 통해 결합된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 J에서, 는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이다:
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 K에서, Q는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 부분, 또는 가능하게는 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (R,R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (S,S) 거울상 이성질체이다:
상기 식에서, G 및 G1은 -CH- 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; w1 및 w2는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단, G 및 G1이 둘 모두 N인 경우, w1 및 w2는 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 각각의 고리 구조는 2개의 인접하지 않은 탄소 원자 사이에 0(즉, 결합), 1, 2 또는 3개의 탄소 브릿지를 포함하고, 단, U1이 H, N(R3)(R3a)-C2-C4알킬- 또는 R3-O-C2-C4알킬-인 경우 는 존재하지 않고, 바람직하게는, 고리 크기가 임의의 브릿지 원자를 제외하는 6, 7, 8 또는 9개의 고리 원자이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 L에서, Q는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 부분, 또는 가능한 경우 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (R,R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (S,S) 거울상 이성질체이다:
상기 식에서, w1 및 w2는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단, 고리가 2개의 N 원자를 포함하는 경우, w1 및 w2는 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 각각의 고리 구조는 2개의 인접하지 않은 탄소 원자 사이에 0(즉, 결합), 1, 2 또는 3개의 탄소 브릿지를 포함하고, 단, U1이 H, N(R3)(R3a)-C2-C4알킬- 또는 R3-O-C2-C4알킬-인 경우 는 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 M에서, Q는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 부분, 또는 가능하게는 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (R,R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (S,S) 거울상 이성질체이다:
상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고; Q가 구조 (a-1), (a-2), (a-3)이거나 U1이 H, N(R3)(R3a)-C2-C4알킬- 또는 R3-O-C2-C4알킬-인 경우 는 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 N에서, Q는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 부분, 또는 가능하게는 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (R,R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (S,S) 거울상 이성질체이다:
상기 식에서, U1이 H, N(R3)(R3a)-C2-C4알킬- 또는 R3-O-C2-C4알킬-인 경우 는 존재하지 않는다.
본 발명의 화합물의 한 바람직한 구체예인 구체예 O에서, Z는 -N(R1)(OR2)이고; L은 공유 결합이고; J는 공유 결합, =CH-, -C1-C8알킬-, -C0-C3알킬-C1-C8헤테로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C2-C8알케닐-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6헤테로알킬-, -C0-C6알킬-시클로알킬-C0-C6알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-아릴-C0-C6헤테로알킬-, -C0-C6알킬-C4-C6헤테로시클릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6헤테로알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알키닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C2-C6알키닐-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알키닐-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C2-C6알케닐-아릴-C0-C6알킬-, -C2-C6알케닐-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬아릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬아릴-헤테로아릴-C0-C6알킬- 및 -C0-C6알킬-C3-C6시클로알킬-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬 부분은 치환되거나 비치환됨), J가 =CH-인 경우, Q는 공유 결합이고, B는 sp 2 탄소를 통해 J에 결합되고; Q는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 부분, 또는 이의 치환되거나 비치환된 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (R,R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (S,S) 거울상 이성질체이다:
상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고; U는 -C0-C8알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C1-C8알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 공유 결합 및 -O-C2-C4알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고; U1은 H, -C0-C8알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C1-C8알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 공유 결합, (R3)(R3a)N-C2-C4알킬-, -O-C2-C4알킬- 및 R3-O-C2-C4알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고; Q가 구조 (a-1), (a-2), (a-3)이거나, U1이 H, N(R3)(R3a)-C2-C4알킬- 또는 R3-O-C2-C4알킬-인 경우, 는 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 구체예 O의 한 바람직한 구체예인 구체예 O-1에서, J는 -C0-C3알킬-C1-C8헤테로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6헤테로알킬-, -C0-C6알킬-시클로알킬-C0-C6알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-아릴-C0-C6헤테로알킬-, -C0-C6알킬-C4-C6헤테로시클릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6헤테로알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알키닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C2-C6알키닐-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알키닐-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C2-C6알케닐-아릴-C0-C6알킬-, -C2-C6알케닐-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬아릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬아릴-헤테로아릴-C0-C6알킬- 및 -C0-C6알킬-C3-C6시클로알킬-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택된다(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬 부분은 치환되거나 비치환됨).
구체예 O-1의 한 바람직한 구체예인 구체예 O-2에서, J는 -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬- 또는 -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-이다.
구체예 O-2의 한 바람직한 구체예인 구체예 O-3에서, Q는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
구체예 O-3의 한 바람직한 구체예인 구체예 O-4에서, U 및 U1은 공유 결합이다.
구체예 O-3의 한 바람직한 구체예인 구체예 O-5에서, U 및 U1은 -C(O)-이다.
구체예 O-3의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 O-6에서, 부분 U는 -C(O)-O-C0-C3알킬-이다.
구체예 O-3의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 O-7에서, U1은 -C0-C3알킬-O-C(O)-이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 P에서, J는 -C1-C8알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C3알킬-C2알케닐-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-C2알케닐-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬- 및 -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(이들 각각은 치환되거나 비치환됨); Q는 공유 결합, -C1-C8알킬-, =N-O-, -C0-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-(C≡C)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택되거나(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨); Q는 및 로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, U1은 -C0-C8알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C1-C8알킬-, -C0-C8알킬-O-C(O)-C0-C3알킬- 및 공유 결합으로 구성된 군으로부터 선택됨); B가 B 중의 N을 통해 Q에 결합되는 경우, Q는 공유 결합, -C(O)-C1-C3알킬-O-, -C1-C8알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C2-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C1-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬- 및 -C1-C6알킬-(C≡C)1-2-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬 부분은 치환되거나 비치환됨); 단, Q가 인 경우, 는 존재하지 않고; 는 수소, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-알킬-, (헤테로아릴)2-CH-C0-C6알킬- 및 (아릴)2-CH-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(이들 각각은 치환되거나 비치환됨), 단, Q가 이고;
또는,
는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
구체예 P의 한 바람직한 구체예인 구체예 P-1에서, 는 또는 이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 Q에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 지닌다:
상기 식에서, k는 0 또는 3이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 R에서, Z는 -NR1OR2이고, R1 및 R2는 H이고, L은 공유 결합이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 S에서, Z는 H이고, L은 -N(OH)이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 T에서, J는 -C1-C8알킬-, -C0-C3알킬-C1-C8알케닐-C0-C3-알킬, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 U에서, J는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 V에서, Q는 공유 결합, -C1-C8알킬-, =N-O-, -C0-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-(C≡C)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-알케닐-C0-C4알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-N(R3)-C0-C4알킬-, -C0-C6알킬-SO2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-SO2-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C=N-O-C0-C3알킬-, -헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -SO2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C(O)-C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-S(O)2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-SO2-N(R3)-, -C0-C6 알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-N(R3)- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-O-로 구성된 군으로부터 선택된다(여기서, 각각의 알킬, 헤테로시클릴 및 알케닐 부분이 치환되거나 비치환됨).
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 W에서, Q는 공유 결합, =N-O-, -C1-C8 알킬-, -C0-C6 알킬-N(R3)-C0-C3 알킬-, -C0-C6 알킬-C(O)-C0-C3 알킬-, -C0-C6 알킬-C(O)NR3-C0-C3 알킬-, -C0-C6 알킬-O-C0-C3 알킬- 및 -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3-알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 X에서, Q는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 Y에서, 는 아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬-, (아릴)2-CH-C0-C6알킬-, (아릴)(헤테로아릴)CH-C0-C6알킬-, (헤테로아릴)2CH-C0-C6알킬- 및 (아릴)2-CH-C0-C6알킬-C(O)-로 구성된 군으로부터 선택된다(여기서, 각각의 기는 히드록시, 아미노, 할로, C1-C6알킬, 니트로, 시아노, C2-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 CF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 Z에서, 는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 AA에서, J의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬 부분은 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 BB에서, Q는 공유 결합, -C1-C8알킬-, =N-O-, -C0-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-(C≡C)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-알케닐-C0-C4알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-N(R3)-C0-C4알킬-, -C0-C6알킬-SO2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-SO2-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C=N-O-C0-C3알킬-, -헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -SO2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C(O)-C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-S(O)2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-SO2-N(R3)-, -C0-C6 알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-N(R3)- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-O-으로 구성된 군으로부터 선택된다(여기서, 각각의 알킬, 헤테로시클릴 및 알케닐 부분이 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 CC에서, Q는 , 및 로 구성된 군으로부터 선택된, 치환되거나 비치환된 (1R,4R) 또는 (1S,4S) 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (1R,4R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (1S,4S) 거울상 이성질체이거나; Q는 이고, 는 존재하지 않거나; Q는 이고, 는 H이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 DD에서, 가 중의 N을 통해 Q에 결합되는 경우, Q는 -C1-C8알킬-, -C2-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C2-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C1-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬-, -C1-C6알킬-(C≡C)1-2-C0-C6알킬-, -C2-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-N(R3)-C(O)-알케닐-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-C(O)-N(R3)-C0-C4알킬-, -C(O)-O-C0-C4알킬, -C0-C6알킬-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬, -C2-C3알킬-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C2-C6알킬-S-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-S(O)-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-S(O)2-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬, -C2-C3알킬-C=N-O-C0-C3알킬, -SO2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, - N(R3)-S(O)2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-S(O2)-N(R3)-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-N(R3)- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-O-으로 구성된 군으로부터 선택된다(여기서, 각각의 알킬, 헤테로시클릴 및 알케닐 부분은 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로시클릴 부분은 -(CH2)0-3-의 브릿지를 지니거나 지니지 않음).
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 EE에서, 각각의 R3은 -H, 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴 및 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 FF에서, Q-J-L은 -C3-C8알킬-, -C(O)-C3-C8알킬-, -C0-C3알킬-O-C3-C8알킬-, -C0-C3알킬-C1-C4알케닐-C0-C3알킬-, =N-O-C1-C8알킬-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알케닐-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알키닐-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알케닐-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알키닐-, -C0-C3알킬-아릴-, -C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐-, -C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C1-C3알킬-헤테로아릴-C1-C3알케닐-, -C1-C3알킬-헤테로아릴-C1-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C2-C4알킬-O-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐- 및 -C2-C4알킬-O-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-로 구성된 군으로부터 선택된다(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 아릴, 알키닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 GG에서, 는 수소, 아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬-, (아릴)2-CH-C0-C6알킬-, (아릴)(헤테로아릴)CH-C0-C6알킬-, (헤테로아릴)2CH-C0-C6알킬- 및 (아릴)2-CH-C0-C6알킬-C(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다(단, Q의 변수 n은 0, 1 또는 3임).
또 다른 바람직한 구체예인 구체예 HH에서, 는 구조 (b-1) 내지 (b-121)로 구성된 군으로부터 선택되고, 이와 함께 취해진 Q-J-L은 -C3-C8알킬-, -C(O)-C3-C8알킬-, -C0-C3알킬-O-C3-C8알킬-, -C0-C3알킬-C1-C4알케닐-C0-C3알킬-, =N-O-C1-C8알킬-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알케닐-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알키닐-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알케닐-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알키닐-, -C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐-, -C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C1-C3알케닐-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C1-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C2-C4알킬-O-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C2-C4알킬-O-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C2-C6알케닐- 및 -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-헤테로아릴-C2-C6알케닐-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 아릴, 알키닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨); 브릿지는 메틸렌 또는 프로필렌이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 II에서, B-Q-J-L-은 함께 취해지고, 각각의 이러한 B-Q-J-L 기는 히드록시, 아미노, 할로, C1-C6알킬, 니트로, 시아노, C2-C6알콕시, C1-C6아미노 및 CF3, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴 및 알킬헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 JJ에서, R4는 -H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬-R3, -C0-C6알킬-OR3, -C0-C6알킬-OR1, -C0-C6알킬-C(O)-OR3, -C0-C6알킬-C(O)NR3R3a, -CH=CH-C(O)-OR3, -CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-CF3, -N(R3)-C2-C6알킬-N(R3)(R3a), -C0-C6알킬-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-C1-C6알킬-R3, -N(R3)-S(O)2-C1-C6알킬-R3, - S(O)2-N(R3)R3a, -O-C2-C6알킬-N(R3)(R3a), -S-R3, -S(O)-C1-C6알킬-R3, -S(O)2-C1-C6알킬-R3, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, C4-C7헤테로시클릴-R3, -O-C2-C4알킬-헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴-C(O)-OR3, -O-C0-C4알킬-아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로아릴, -O-C(O)-NR3-C0-C4알킬-아릴, -O-C(O)-NR3-C0-C4알킬-헤테로아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로시클릴아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로시클릴-헤테로아릴, -N(R3)-C2-C4알킬-헤테로시클릴, -N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4알킬-헤테로시클릴-R3, -C0-C4알킬-OC(O)-R3, -C0-C4알킬-N(R3)C(O)-O-R3, -C0-C4알킬-헤테로시클릴-C(O)-O-R3, -N(R3)-C2-C4알킬-헤테로시클릴, F, Cl, Br, I, NO2, -CF3,-SO3H, -CN, -C1-C6 알킬아릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6 알킬헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 언급된 R4의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 KK에서, R3a는 -H, 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴, 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 LL에서, Q는 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 치환되거나 비치환된 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (R,R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (S,S) 거울상 이성질체로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된다:
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 MM에서, 는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
-M1-M2-은 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-이고;
A는 N, C(R4) 및 CH로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z는 -NHOH이고;
L은 공유 결합이고;
J는 -C1-C8알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬- 및 -CH=로 구성된 군으로부터 선택되고;
Q는 공유 결합, =N-O-, -C0-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬- 및 -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체예 MM의 바람직한 구체예인 구체예 MM-1에서, 는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 추가로 선택된다:
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 NN에서, 는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고; Q는 -C0-C6알킬-이다:
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 OO에서, 는 치환되거나 비치환된 이고; W는 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-이고; Y는 N, C(R4) 및 CH로 구성된 군으로부터 선택되고; Z는 -NHOH이고; L은 공유 결합이고; J는 -C1-C8알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬- 및 -CH=로 구성된 군으로부터 선택되고; Q는 공유 결합, =N-O-, -C0-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬- 및 -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 PP에서, 는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 페닐 고리 상에서 1개 또는 2개의 R4로 치환되거나 비치환되고; Z는 -NR1OR2 또는 H이고; R1 및 R2는 -H이고; L은 공유 결합 또는 -N(OH)-이고; J는 -C1-C8알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C3알킬-C2-C6알케닐-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐- 및 -C2-C6알케닐-아릴-C0-C6알킬-이고; Q는 공유 결합, -C1-C3알킬-(C=C)-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-, -C1-C3알킬-(CH≡CH)-C0-C3알킬-, -C2-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C2-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬- 및 -C2-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택되거나;
가 또는 인 경우 Q는 공유 결합, -C1-C3알킬-(C≡C)-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-, -C1-C3알킬-(CH=CH)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고; R3는 H 또는 시클로알킬이다:
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 QQ에서 는 (아릴)2-CH-C0-C6알킬-, (아릴)2-C1-C6알킬- 및 (헤테로아릴)2-C1-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 아릴, 알킬 및 헤테로아릴 부분이 치환되거나 비치환됨); Z는 NHOH이고; Q는 -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-, =N-O-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬 및 -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; J는 -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬이고; L은 공유 결합이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 RR에서, 는 각각이 치환되거나 비치환된 아릴 및 (아릴)2-알킬, 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; Q는 -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-C0-C3알킬- 및 로 구성된 군으로부터 선택되고; J는 -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬이고; L은 공유 결합이고; Z는 NHOH이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 SS에서, 는 이고; Z는 -NHOH이고; R3은 H 또는 알킬이고; L은 공유 결합이고; J는 -C1-C8알킬- 또는 -C0-C3알킬-C1-C8알케닐-C0-C3알킬-이고; Q는 공유 결합이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 TT에서, 는 이고; Z는 -NHOH이고; L은 공유 결합이고; J는 -C1-C8알킬- 또는 -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐-이고; Q는 공유 결합이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 UU에서, 화합물은 하기 구조식 중 하나로부터 선택된다:
]
상기 식에서, R4는 구체예(A)에서 정의된 바와 같고, A는 N 및 -CH=로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예인 구체예 VV엣, 화합물은 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 다형체(polymorph) 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체이다:
상기 식에서,
Z는 -N(R1)OR2 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고;
L은 공유 결합 및 -N(OR2)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서, L이 -N(OR2)-인 경우, Z는 H이고; Z가 H인 경우, L은 -N(OR2)-이고;
R1 및 R2는 -H 및 C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
W는 질소 또는 탄소이고;
D1a-D2a는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서, *는 Q에 대한 결합 지점을 나타내고;
D3는 -C(R55)(R66)-, -C(R55)(OH)-, -C(O)-, -O-, -N(R77)- 및 -S(O)0-2-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
및 는 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -O-C2-C6알킬-O-R53, -O-R53, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-C(O)-R53, -C0-C6알킬-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬- NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -C0-C6알킬-NR50R51, -O-C2-C6알킬-NR50R51, -NR53-C2-C6알킬-NR50R51 및 -O-헤테로시클릴-R53으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R44는 -H, -C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬 및 -C0-C4알킬-헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R50 및 R51은 H, -C1-C6알킬, -C2-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나(여기서, 각각의 알킬 및 시클로알킬은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R50 및 R51은 이들이 결합된 N 원자와 함께 3-10원의 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R52는 -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(각각의 알킬 및 시클로알킬은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R53은 -C1-C6알킬, -C0-C4알킬-C3-C7시클로알킬, -C0-C4알킬-아릴, -C0-C4알킬-헤테로아릴 및 -C0-C4알킬-헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R55 및 R66은 -H, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -C0-C4알킬-C3-C7시클로알킬 및 -C0-C4알킬-헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R55 및 R66은 이들이 결합된 원자와 함께 3-7원의 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 각각의 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R77은 -H, -C1-C6알킬, -C1-C6헤테로알킬, -C3-C7시클로알킬, -C(O)-R53, -C(O)O-R53, -시클로알킬, -C1-C4알킬-시클로알킬, 페닐, -C1-C4알킬-페닐, -헤테로시클릴, -C1-C4알킬-헤테로시클릴 및 -C2-C6알킬-NR88R99로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 페닐, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R77은 이가 결합되는 N과 함께 또는 를 지니는 고리를 형성할 수 있고(여기서, 이러한 고리는 5-7원의 헤테로시클릭 고리임);
R88 및 R99는 -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알킬-O-C1-C6알킬 및 -C0-C4알킬-C3-C7시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나(여기서, 각각의 시클로알킬 및 알킬은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C6알킬-아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R88 및 R99는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 3-10원의 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않는다(여기서, 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노 또는 -CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
본 발명의 화합물의 구체예 VV의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-1에서, J-Q는 -C1-C9알킬, -C1-C9헤테로알킬, 페닐, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4알킬-페닐, -C1-C4알킬-아릴, -C1-C4알킬-헤테로아릴, -NR33아릴, -NR33-C1-C4알킬-아릴, -NR33헤테로아릴 및 NR33-C1-C4알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -OH, -OR53, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C6알킬,-CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), R33이 -H, -C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬 및 -C0-C4알킬-페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된(여기서, 각각의 페닐 및 시클로알킬은 할로, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, 아미노, -N(C1-C6알킬)2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -C1-C4알콕실 -CN, -O-C2알킬-O-CH3, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
본 발명의 화합물의 구체예 VV의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-2에서, 부분 는 이다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-3에서, J-Q는 5-원 또는 6-원의 헤테로알릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-4에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅲ)을 지닌다:
상기 식에서, R140은 H, -OH, 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV-4의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-5에서, D1a-D2a는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
본 발명의 화합물의 구체예 VV-4의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-6에서, D1a-D2a는 또는 이다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV-4의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-7에서, D1a-D2a는 또는 이고; D3는 -C(R55)(R66)-, -C(R55)(OH)-, -C(O)-, -O-, -N(R77)- 및 -S(O)0-2로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV-4의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-8에서, D1a-D2a는 또는 이고; D3는 -N(R77)-이다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV-4의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-9에서, D1a-D2a는 또는 이고; D3는 -O-이다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV-4의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-10에서, D1a-D2a는 또는 이고; D3는 -O-이고; 및 는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 피라졸릴, 티아질 및 옥사질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV-4의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-11에서, D1a-D2a는 또는 이고; D3는 -O-이고; 및 는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 피라졸릴, 티아질 및 옥사질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 및 중 1개 이상은 페닐이고, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 피라졸릴, 티아질 및 옥사질은 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV-4의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-12에서, D1a-D2a는 또는 이고; D3는 -N(R77)-이고; 및 는 페닐, 피리딜, 피리미딜 및 티에닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV-4의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-13에서, D1a-D2a는 또는 이고; D3는 -N(R77)-이고; 및 는 페닐, 피리딜, 피리미딜 및 티에닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 및 중 1개 이상은 페닐이고, 상기 페닐, 피리딜, 피리미딜 및 티에닐은 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-14에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅳ)을 지닌다:
상기 식에서, R140은 화학식(Ⅲ)에서 정의된 바와 같고;
xa 및 xb는 0, 1 및 2 중에서 각각 독립적으로 선택된 수를 나타내고;
R150 및 R160은 H, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -O-C2-C6알킬-O-R53, -OR53, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-C(O)-R53, -C0-C6알킬-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51, -O-C2-C6알킬-NR50R51, -NR53-C2-C6알킬-NR50R51 및 -O-헤테로시클릴-R53으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
본 발명의 화합물의 구체예 VV의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-15에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅴ)를 지닌다:
상기 식에서, R140은 화학식(Ⅲ)에서 정의된 바와 같고, xb, R150 및 R160은 화학식(Ⅳ)에서 정의된 바와 같고; xc는 0 또는 1이고;
R170은 H, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -O-C2-C6알킬-O-R53, -OR53, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-C(O)-R53, -C0-C6알킬-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51, -O-C2-C6알킬-NR50R51, -NR53-C2-C6알킬-NR50R51 및 -O-헤테로시클릴-R53으로 구성된 군으로부터 선택된다(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
본 발명의 화합물의 구체예 VV의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-16에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅵ)을 지닌다:
상기 식에서, R170은 화학식(Ⅴ)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-17에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅶ)을 지닌다:
상기 식에서, R140은 화학식(Ⅲ)에서 정의된 바와 같고, xa, xb, R150 및 R160은 화학식(Ⅳ)에서 정의된 바와 같고; R3은 화학식(Ｉ)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 구체예 VV의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-18에서, R3은 R180이고, 여기서 R180은 H, -C1-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알키닐, -C2-C6알콕실, -C2-C6알킬-O-R53, -OR53, -C2-C6알킬-S(O)0-2-R53, -C2-C6알킬-C(O)-R53, -C2-C6알킬-C(O)NR50R51, -C2-C6알킬-NR52C(O)-R53, -C2-C6알킬-S(O)2NR50R51, -C2-C6알킬-NR52S(O)2-R53, -C2-C6알킬-OC(O)NR50R51, -C2-C6알킬-NR52C(O)O-R53, -C2-C6알킬-NR52C(O)NR50R51, -C2-C6알킬-C(O)O-R53, -C2-C6알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-O-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-O-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-C(O)-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-시클로알킬-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-시클로알킬-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-시클로알킬-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-시클로알킬-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-O-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C(O)-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로아릴-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬- 헤테로아릴-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로아릴-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로아릴 -C(O)O-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴-R53, -C0-C6알킬-아릴 -O-R53, -C0-C6알킬-아릴-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-아릴-C(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴 -C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-아릴-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-아릴-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-아릴-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-아릴-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-아릴 -NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-아릴-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-아릴-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴 및 -C2-C6알킬-NR50R51로 구성된 군으로부터 선택된다(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
구체예 VV의 한 바람직한 구체예인 구체예 VV-19에서, 화합물은 (Z)-4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, 4-(10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, N-히드록시-4-(10-메틸-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(벤조[b]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(2-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(2-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(벤조[b]피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(8-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-2-플루오로-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-5-(4-(히드록시카르바모일)페닐)벤조[b]피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 2-옥시드, (Z)-N-히드록시-4-(3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-3-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(8-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(9-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(7-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(7-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(8-시아노디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(벤조[b]티에노[2,3-f][1,4]옥사제핀-10-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(3-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(3-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(6-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(7-시아노디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-히드록시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(1-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(2-메톡시에톡시)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(1-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(2-(트리플루오로메틸)벤조[f]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-6-일)벤즈아미드, (Z)-4-(11-시클로프로필-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(5-시클로프로필-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(2-모르폴리노에톡시)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(벤조[f]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-6-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(2-플루오로-4-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(메틸술피닐)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(메틸술포닐)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (E)-4-((디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일아미노)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-메톡시-8-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(3-모르폴리노디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(트리플루오로메톡시)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(6-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (E)-4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-3-플루오로-N-히드록시벤즈아미드, (E)-6-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시니코틴아미드, (E)-5-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시푸란-2-카르복사미드, (E)-5-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시티오펜-2-카르복사미드, (Z)-4-(5-에틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(5-시클로프로필-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(5-이소프로필-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)벤즈아미드, (E)-4-((5-시클로프로필-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일아미노)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(4-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(5-(2-메톡시에틸)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)벤즈아미드, (E)-4-(2-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일아미노)에틸)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(11-에틸-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(5-시클로프로필-2-플루오로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(11-이소프로필-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤즈아미드, (Z)-4-(벤조[f]티에노[2,3-b][1,4]옥사제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-6-(4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미도옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산, (Z)-N-히드록시-4-(11-(3-모르폴리노프로필)-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(11-(2-모르폴리노에틸)-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤즈아미드, (Z)-4-(11-(시클로프로필메틸)-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(5-(2-모르폴리노에틸)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)벤즈아미드, , 및 로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅷ)을 지니는 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 다형체 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체이다:
상기 식에서, R4 및 A는 화학식(Ｉ)에서 정의된 바와 같고;
Z는 -N(R1)OR2 또는 H이고;
L은 공유 결합 또는 -C0-C3알킬-N(OR2)-이고;
여기서, L이 C0-C3알킬-N(OR2)-인 경우, Z는 H이고; Z가 H인 경우, L은 -C0-C3알킬-N(OR2)-이고;
G2는 탄소 또는 N이고;
U2는 공유 결합, -C1-C8알킬-, -C(R300)(R400)-, -C(O)-C(R301)(R401)-, -C0-C2알킬-C(O)-O-C0-C4알킬-,-C0-C2알킬-C(O)-C0-C4알킬-,-C0-C2알킬-C(O)-NR3-C0-C4알킬-, -C(O)-O-C(R301)(R401)-, -C(O)-C(R301)(R401)- 및 -C(O)-NR3-C(R300)(R400)-로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서, R3 및 R3a는 화학식(Ｉ)에서 정의된 바와 같고;
R300 및 R400은 -H, -F, -C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R301 및 R401은 -H, F, OR1, -NR3R3a-, -C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R200 , R201 , R202 및 R203은 -H, -C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다(여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SF5, -NO2, -CN, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -O-C2-C6알킬-O-R1, -O-R1, -OCF2H, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R1, -C0-C6알킬-C(O)-R1, -C0-C6알킬-C(O)NR3R3a, -C0-C6알킬-NR3C(O)-R2, -C0-C6알킬-S(O)2NR3R3a, -C0-C6알킬-NR3S(O)2-R2, -C0-C6알킬-OC(O)NR3R3a, -C0-C6알킬-NR3C(O)O-R1, -C0-C6알킬-NR1C(O)NR3R3a, -C0-C6알킬-C(O)O-R1, -C0-C6알킬-OC(O)-R1, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -C0-C6알킬-NR3R3a 및 -O-C2-C6알킬-NR3R3a로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
구체예 WW의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW-1에서, 부분 는 이다.
구체예 WW의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW-2에서, 부분 는 이다.
구체예 WW의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW-3에서, 부분 는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이다:
구체예 WW의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW-4에서, 부분 은 라디칼 또는 , 또는 이의 거울상 이성질체, 스칼레믹, 또는 거울상 이성질체의 혼합물이다.
구체예 WW의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW-5에서, U2는 공유 결합이다.
구체예 WW의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW-6에서, U2는 -C1-C4알킬, -CH(아릴)-, -CH(헤테로아릴)-, -C(O)-, -C(O)-CH(아릴)-, -C(O)-CH(헤테로아릴)-, -C(O)O-C1-C2알킬-, -C(O)O- 및 -C(O)NH-로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체예 WW의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW-7에서, 부분 는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이다(여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SF5, -CN, -C1-C6알킬, -O-C2-C6알킬-O-R1, -O-R1, -OCF2H, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R1, -C0-C6알킬-C(O)NR3R3a, -C0-C6알킬-NR3C(O)-R2, -C0-C6알킬-S(O)2NR3R3a, -C0-C6알킬-NR3S(O)2-R2, -C0-C6알킬-OC(O)NR3R3a, -C0-C6알킬-NR3C(O)O-R1, -C0-C6알킬-NR1C(O)NR3R3a, -C0-C6알킬-C(O)O-R1, -C0-C6알킬-OC(O)-R1, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -C0-C6알킬-NR3R3a 및 -O-C2-C6알킬-NR3R3a로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
구체예 WW의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW-8에서, 부분 은 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이다:
구체예 WW의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW-9에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅸ)을 지니는 화합물, 또는 가능하게는 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체, 스칼레믹 또는 거울상 이성질체의 혼합물이다:
상기 식에서, 및 U2는 화학식(Ⅷ)에서 정의된 바와 같고; A, R1, R2 및 R4는 화학식(Ｉ)에서 정의된 바와 같다.
구체예 WW의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW-10에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅹ)을 지니는 화합물, 또는 가능하게는 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체, 스칼레믹 또는 거울상 이성질체의 혼합물이다:
상기 식에서, 는 화학식(Ⅷ)에서 정의된 바와 같고; A 및 R4는 화학식(Ｉ)에서 정의된 바와 같다.
구체예 WW의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW-11에서, 부분 는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이다:
구체예 WW의 한 바람직한 구체예인 구체예 WW-12에서, 화합물은 2-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-p-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-벤즈히드릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(4-클로로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, (1S,4S)-터트-부틸 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, 2-((1S,4S)-5-(3-플루오로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-o-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-페닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-벤조일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(시클로헥산카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(2,2-디페닐아세틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-4-((1S,4S)-5-p-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, (1S,4S)-벤질 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, (1S,4S)-이소부틸5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸티오)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, (1S,4S)-시클로펜틸 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, 2-((1S,4S)-5-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1R,4R)-5-p-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, (1S,4S)-이소프로필 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, (1S,4S)-피리딘-3-일메틸 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, (1S,4S)-시클로프로필메틸 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, (1S,4S)-테트라히드로-2H-피란-4-일 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, 2-((1S,4S)-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(3-(디메틸카르바모일)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-m-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-6-(5-p-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)니코틴아미드, N-히드록시-5-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피라진-2-카르복사미드, 2-플루오로-N-히드록시-4-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(피롤리딘-1-카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-6-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리다진-3-카르복사미드, N-히드록시-2-((1R,4R)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1R,4R)-5-m-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-(5-(3-시아노페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-4-(5-(3-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-4-(5-m-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-4-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-4-((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, 4-((1S,4S)-5-(3-시아노페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시벤즈아미드, N-히드록시-4-((1R,4R)-5-m-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-4-((1R,4R)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-4-((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-N-메틸-4-((1S,4S)-5-p-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드 및 로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예인 구체예 XX에서, 화합물은 하기 화학식(ⅩＩ)을 지니는 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 다형체 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체이다:
상기 식에서,
는 또는 이고;
Q1은 -C1-C6알킬, 공유 결합, -C0-C6알킬-O-C0-C6알킬-,-C0-C6알킬-NR3-C0-C6알킬-,-C0-C6알킬-S(O)0-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-NR3C(O)-C0-C6알킬-,-C0-C6알킬-C(O)NR3-C0-C6알킬- 및 -C0-C6알킬-OC(O)NR3-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3, R4, M1-M2, M3, A, D1-D2, D3는 화학식(Ｉ)에서 정의된 바와 같다.
구체예 XX의 한 바람직한 구체예인 구체예 XX-1에서, 부분 은 하기 화학식의 화합물로 구성된 라디칼로부터 선택된다:
상기 식에서, R4는 화학식(Ｉ)에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예인 구체예 YY에서, 화합물은 하기 화학식(ⅩⅡ)를 지니는 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 다형체 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체이다:
상기 식에서,
는 또는 이고;
Q2는 -C1-C6알킬, 공유 결합, -C0-C6알킬-O-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-NR3-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-S(O)0-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-NR3C(O)-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-C(O)NR3-C0-C6알킬- 및 -C0-C6알킬-OC(O)NR3-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3, R4, M1-M2, M3, A, D1-D2, D3는 화학식(Ｉ)에서 정의된 바와 같다.
구체예 YY의 한 바람직한 구체예인 구체예 YY-1에서, 부분 는 하기 화학식의 화합물로 구성된 라디칼로부터 선택된다:
상기 식에서, R4는 화학식(Ｉ)에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예인 구체예 ZZ에서, 화합물은 하기 화학식(ⅩⅢ)을 지니는 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 다형체 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체이다:
상기 식에서,
는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고:
R4, M1-M2, M3, A, D1-D2, D3는 화학식(Ｉ)에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물의 한 바람직한 구체예인 구체예 AAA에서, 화합물은 하기 화학식(ⅩⅣ)을 지니는 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 다형체 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체이다:
상기 식에서,
는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 및 로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고(여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 치환되거나 비치환됨); Q, R4, M1-M2, M3, A, D1-D2, D3는 화학식(Ｉ)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 화합물의 몇몇 예가 하기에 제공된다. 이러한 예는 단지 본 발명의 제 1 양태의 화합물의 일부를 예시하기 위해 제공되는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
합성 반응식 및 실험 공정
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하는 하기 예시된 실시예를 위한 반응식에 따라 제조될 수 있다. 이러한 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 일부 공정을 예시하기 위해 제공된다. 당업자는 다른 일반적인 합성 공정이 이용될 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명의 화합물은 시한되는 출발 성분으로부터 제조될 수 있다. 당업자에게 널리 공지된 공정에 따라 본 ㅂ라명의 화합물을 수득하기 위해 출발 물질에 임의의 종류의 치환이 이루어질 수 있다.
반응식 1
실시예 1
(Z)-4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드(3)
단계 1: (E)-11-클로로디벤조[b,f][1,4] 옥사제핀 (1)
10,11-디히드로디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11-온(1.00 g, 4.74 mmol) 및 옥시염화인(40 mL)의 용액을 환류하에서 5시간 동안교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 AcOEt에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 오렌지색 오일을 생성시켰다. 잔여물을 헥산 중의 EtOAc(10%)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물로서 화합물(1)을 생성시켰다(939 mg, 86%). LRMS (ESI): (계산치) 229.0 (실측치) 230.1 (MH)+.
단계 2: (Z)- 메틸 4-( 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일) 벤조에이트 (2)
DME(3 mL) 중의 화합물(1)(229 mg, 1.00 mmol)의 용액에 4-메톡시카르보닐페닐보론산(216 mg, 1.20 mmol), Pd(PPh3)4(0.065 mg, 0.056 mmol) 및 2 N Na2CO3(aq)(1.5 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 실온으로 냉각시키고, AcOEt에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 황색 오일을 생성시켰다. 잔여물을 헥산 중의 EtOAc(15%)을 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 포말로서 화합물(2)를 생성시켰다(327 mg, 99%). LRMS (ESI): (계산치) 329.1 (실측치) 330.3 (MH)+.
단계 3: (Z)-4-(D 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (3)
MeOH(4.0 mL) 및 THF(4.0 mL) 중의 에스테르(2)(327 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민(1.2 mL, 과량, 물중 50%)을 첨가한 후, KOH(212 mg, 4.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 3N HCl을 잔여물에 첨가하여 pH = 7-8에 도달시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출(3회)하였다. 결합된 유기상을 물(2회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 1/3 부피로 진공에서 농축시켰다. 헥산을 혼합물에 첨가하고, 고형물을 여과시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중의 75% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(3)을 생성시켰다(35 mg, 11%). 1H NMR (DMSO-d 6) δ (ppm): 11.37 (br s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H). LRMS (ESI): (계산치) 330.1 (실측치) 331.4 (MH)+.
반응식 2
실시예 2
4-(10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드(6)
단계 1: (Z)-에틸 4-( 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일) 벤조에이트 (4)
화합물(1) 및 4-(에톡시카르보닐)페닐보론산과 함께 공정 B(표 1)을 이용하여, 황색 포말로서 표제 화합물(4)을 수득하였다(2.76g, 83%). LRMS (ESI): (계산치) 343.12 (실측치) 344.3 (MH)+.
단계 2: 에틸 4-(10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일) 벤조에이트 (5)
표제 화합물(4)을 에탄올(25 mL) 및 THF(5 mL)에 용해시켰다. 백금(IV) 산화물(0.075 g, 10% wt)을 첨가하였다. 혼합물을 1기압의 수소하에서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 1/3의 부피로 감압하에서 농축시켰다. 침전물을 여과시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물(5)을 생성시켰다(510 mg, 67%). LRMS (ESI): (계산치) 345.14 (실측치) 346.3 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.50 (td, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 3: 4-(10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (6)
화합물(5)와 함께 공정 C(표 1)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(6)을 수득하였다(133 mg, 66%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.12 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 7.6, 1.8Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.18 (td, J = 7.4, 1.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.4Hz, 1H), 6.89-6.75 (m, 4H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.51 (d, J = 6.0Hz, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 332.12 (실측치) 333.19 (MH)+.
반응식 3
실시예 3
N-히드록시-4-(10-메틸-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드(8)
단계 1: 에틸 4-(10- 메틸 -10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일) 벤조에이트 (7)
표제 화합물(4)(0.508 g, 1.48 mmol)을 포름산(5.0 mL)에 용해시키고, 혼합물을 4℃로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드(0.502 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 희석시키고, 알칼리성(pH = 8-9)이 될 때까지 고형의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(7)을 생성시켰다(408 mg, 77%). LRMS(ESI): (계산치) 359.15 (실측치) 360.3 (MH)+.
단계 2: N-히드록시-4-(10- 메틸 -10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일) 벤즈아미드 (8)
화합물(7)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 회백색 고형물로서 표제 화합물(8)을 수득하였다(175 mg, 44%). 1H NMR (MeOD-d4) δ (ppm): 7.60 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 5H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0Hz, 1.6Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.27 (s, 3H). LRMS(ESI): (계산치) 346.13 (실측치) 347.28 (MH)+.
반응식 4
실시예 4
(Z)-4-(7-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드(12)
단계 1: 8- 클로로 -5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11(10H)-온(9)
2-(2-아미노-4-클로로페닐아미노)벤조산(2.00g, 7.63 mmol)을 디페닐 에테르(5 mL)와 혼합시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 175℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼에 직접 적용시켜, 자주색 고형물로서 표제 화합물(9)를 생성시켰다(1.42 g, 76%).
단계 2: (E)-8,11- 디클로로 -5H-디벤조[b,e][1,4] 디아제핀 (10)
벤젠(10 mL) 중의 아미드(9)(1.39 g, 5.70 mmol), 옥시염화인(1.6 mL, 17.1 mmol) 및 N-디메틸아닐린(2.9 mL, 22.8 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 옥시염화인, N-디메틸아닐린 및 벤젠을 감압하에서 제거하였다. 생성된 잔여물을 디옥산(20 mL) 및 2M Na2CO3(30 mL 0.06 mol)에 용해시키고, 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디옥산을 감압하에서 제거하고, 생성된 수용액을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 미정제 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 오렌지색 고형물로서 표제 화합물(10)을 생성시켰다(869 mg, 58%). LRMS(ESI): (계산치) 262.01 (실측치) 263.1 (MH)+.
단계 3: (Z)-에틸 4-(8- 클로로 -5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일) 벤조에이트 (11)
화합물(10)과 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 적색 포말로서 표제 화합물(11)을 생성시켰다(610 mg, 49%). LRMS(ESI): (계산치) 376.10 (실측치) 377.2 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.03, (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 4: (Z)-4-(8- 클로로 -5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (12)
화합물(11)과 함께 공정 C(표 1)을 이용하여, 오렌지색 고형물로서 표제 화합물(12)을 생성시켰다(48 mg, 20%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.33 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.8Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 363.08 (실측치) 364.2 (MH)+.
반응식 5
실시예 5
Z)-4-(벤조[b]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드(17)
단계 1: 2- 클로로 -N-(2- 히드록시페닐 ) 니코틴아미드 (13)
에틸 아세테이트(50 mL) 중의 2-클로로니코티노일 클로라이드(2.91 g, 16.6 mmol)의 용액을 4℃에서 에틸 아세테이트(50 mL) 중의 2-아미노페놀(2.00 g, 18.3 mmol) 및 DIPEA(4.8 mL, 27.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 혼합물을 물 및 염수로 세척한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에탄올/THF 1:1(75 mL) 및 15% 수산화나트륨(25 mL)에 용해시키고, 혼합물을 45분 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1/3 부피로 진공에서 농축시킨 후, 3M HCl을 이용하여 pH = 2로 산성화시켰다. 고형물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(13)을 생성시켰다(3.69 g, 81%). LRMS (ESI): (계산치) 248.04 (실측치) 249.2 (MH)+.
단계 2: 벤조[b]피 리도[3,2-f][1,4] 옥사제핀 -5(6H)-온(14)
표제 화합물(13)(3.65 g, 14.7 mmol)을 DMF(25.0 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(0.706 g, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 130℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 혼합물을 첨가하였다. 침전물을 여과시킨 후, 에탄올에서 분쇄시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물(14)을 생성시켰다(1.798 g, 58%). LRMS (ESI): (계산치) 212.06 (실측치) 213.2 (MH)+.
단계 3: (E)-5- 클로로벤조[b]피 리도[3,2-f][1,4] 옥사제핀 (15)
화합물(14)와 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 황색 오일로서 표제 화합물(14)을 수득하였다(741 mg). LRMS (ESI): (계산치) 230.02 (실측치) 231.2 (MH)+.
단계 4: (Z)-에틸 4-( 벤조[b]피 리도[3,2-f][1,4] 옥사제핀 -5-일) 벤조에이트 (16)
화합물(15)와 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 황색 포말로서 표제 화합물(16)을 수득하였다(675 mg, 2단계에 대해 69%). LRMS (ESI): (계산치) 344.12 (실측치) 345.2 (MH)+.
단계 5: (Z)-4-( 벤조[b]피 리도[3,2-f][1,4] 옥사제핀 -5-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (17)
화합물(16)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(17)을 수득하였다(80 mg, 36%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.39 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 5.2, 2.0Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H). LRMS(ESI): (계산치) 331.12 (실측치) 332.18 (MH)+.
반응식 6
실시예 6
(Z)-4-(2-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드(23)
단계 1: 메틸 5- 플루오로 -2-(2- 니트로페녹시 ) 벤조에이트 (18)
메틸 5-플루오로-2-히드록시벤조에이트(2.65 g, 15.6 mmo.) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠(2.02 g, 14.2 mmol)을 아세토니트릴(30 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(6.10 g, 18.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 부었다. 이러한 유기 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 에탄올에 분쇄시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물(18)을 생성시켰다(3.49 g, 84%). LRMS(ESI): (계산치) 291.05 (실측치) 292.2 (MS)+.
단계 2: 메틸 2-(2- 아미노페녹시 )-5- 플루오로벤조에이트 (19)
에탄올(30 mL), 아세트산(1.0 mL) 및 THF(10 mL) 중의 표제 화합물(18)(3.48 g, 11.9 mmol) 의 교반 용액에 샤콜 상 팔라듐 10%(0.37 g, 10% w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에테르로 희석시키고, 이 유기 혼합물을 중탄산염의 포화 수용액, 물 및 염수로 세척한 후, 용매를 증발시켜, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(19)을 생성시켰다(2.95 g, 95%). LRMS(ESI): (계산치) 261.08 (실측치) 262.3 (MS)+.
단계 3: 2- 플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11(10H)-온(20)
표제 화합물(19)(802 mg, 3.07 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄 2M(1.8 mL, 3.69 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이후, 혼합물을 45시간 동안 45℃로 가열하였다. 혼합물을 물을 천천히 첨가하여 실온으로 냉각시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출한 후, HCl(10%), 물 및 중탄산염의 포화 용액으로 2회 세척하였다. 이후, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 생성물이 침전될때까지 진공에서 농축시켰다. 고형물을 여과시키고, 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(20)을 생성시켰다(511 mg, 73%). LRMS(ESI): (계산치) 229.05 (실측치) 230.1 (MS)+.
단계 4: (E)-11- 클로로 -2-플루오로디벤조[b,f][1,4] 옥사제핀 (21)
화합물(20)과 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(21)을 수득하였다(545 mg, 65%). LRMS(ESI): (계산치) 247.02 (실측치) 248.0 (MS)+.
단계 5: (Z)-에틸 4-(2- 플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일) 벤조에이트 (22)
화합물(21)과 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 황색 포말로서 표제 화합물(22)을 수득하였다(680 mg, 86%). LRMS(ESI): (계산치) 361.11 (실측치) 362.2 (MS)+.
단계 6: (Z)-4-(2- 플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (23)
화합물(22)와 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(23)을 수득하였다(341 mg, 52%). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ (ppm): 11.39 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 348.09 (실측치) 349.19 (MH)+.
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실시예 7
(Z)-4-(벤조[b]피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드(29)
단계 1: N-(2-( 벤질옥시 ) 페닐 )-3- 플루오로이소니코틴아미드 (24)
DMF(20.0 mL) 중의 3-플루오로이소니코틴산(2.20 g, 15.6 mmol), 2-(벤질옥시)아닐린(2.84 g, 14.2 mmol) 및 BOP(6.94 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 TEA(4.4 mL, 31.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하고, 물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출(2회)하였다. 결합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 1/4 부피로 진공에서 농축시켰다. 생성된 고형물이 요망되는 화합물인 것으로 밝혀졌다. 여과액을 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 잔여물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 2개의 고형물을 결합시켜, 백색 고형물로서 화합물(24)를 생성시켰다(4.45 g, 97%) . LRMS(ESI): (계산치) 322.11 (실측치) 323.2 (MH)+.
단계 2: 3- 플루오로 -N-(2- 히드록시페닐 ) 이소니코틴아미드 (25)
표제 화합물(24)(4.40 g, 13.6 mmol)을 AcOH 중의 33% HBr(30 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 및 고형 중탄산나트륨(알칼리성이 될 때까지)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 분쇄시켜, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(25)을 생성시켰다(2.36 g, 75%). LRMS(ESI): (계산치) 232.06 (실측치) 233.1 (MH)+.
단계 3: 벤조[b]피 리도[4,3-f][1,4] 옥사제핀 -5(6H)-온(26)
화합물(25)와 함께 공정 H(표 1)를 이용하여, 갈색 고형물로서 표제 화합물(26)을 수득하였다(1.86 g, 88%). LRMS(ESI): (계산치) 212.06 (실측치) 213.1 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.9, 0.6 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H).
단계 4: (E)-5- 클로로벤조[b]피 리도[4,3-f][1,4] 옥사제핀 (27)
화합물(26)과 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(27)을 수득하였다 (1.79 g, 92%). LRMS(ESI): (계산치) 230.02 (실측치) 231.1 (MH)+.
단계 5: (Z)-에틸 4-( 벤조[b]피 리도[4,3-f][1,4] 옥사제핀 -5-일) 벤조에이트 (28)
화합물(27)과 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(28)을 수득하였다(2.39 g, 92%). LRMS(ESI): (계산치) 344.12 (실측치) 345.0 (MH)+.
단계 6: (Z)-4-( 벤조[b]피 리도[4,3-f][1,4] 옥사제핀 -5-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (29)
화합물(28)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(29)을 수득하였다(18 mg, 7%). (DMSO-d6) d(ppm) 1H: 11.41 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.78 (d, J = 0.4Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 4H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 4.8, 0.4Hz, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 331.32 (실측치) 332.15.
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실시예 8
(Z)-4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드
단계 1: 메틸 5- 메톡시 -2-(2- 니트로페녹시 ) 벤조에이트 (30)
메틸 2-히드록시-5-메톡시벤조에이트 및 1-플루오로-2-니트로벤젠과 함께 공정 Ｉ(표 1)을 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(30)을 수득하였다(4.20 g, 95%). LRMS(ESI): (계산치) 303.07 (실측치) 304.1 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.02 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.6, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.1, 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-(2- 아미노페녹시 )-5- 메톡시벤조에이트 (31)
화합물(30)과 함께 공정 J(표 1)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(31)을 수득하였다(3.71 g, 100%). LRMS(ESI): (계산치) 273.10 (실측치) 274.1 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.50 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
단계 3: 2- 메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11(10H)-온(32)
화합물(31)과 함께 공정 K(표 1)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(32)을 수득하였다(3.00 g, 92%). LRMS(ESI): (계산치) 241.07 (실측치) 242.0 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.55 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 4H), 3.76 (s, 3H).
단계 4: (E)-11- 클로로 -2-메톡시디벤조[b,f][1,4] 옥사제핀 (33)
화합물(32)와 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(33)을 수득하였다(1.83 g, 84%). LRMS(ESI): (계산치) 259.04 (실측치) 260.1 (MH)+.
단계 5: (Z)-에틸 4-(2- 메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일) 벤조에이트 (34)
화합물(33)과 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 황색 포말로서 표제 화합물(34)을 수득하였다(2.23 g, 85%). LRMS(ESI): (계산치) 373.40 (실측치) 374.1 (MH)+.
단계 6: (Z)-에틸 4-(2- 히드록시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일) 벤조에이트 (35)
4℃에서 DCM(30 mL) 중의 화합물(34)(1.57 g, 4.21 mmol)의 교반 용액에 BBr3(DCM 중의 1M , 13.0 mL, 13.0 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 에탄올(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 모두 용해시키기에 충분한 MeOH를 첨가하고, 이러한 혼합물을 에틸 아세테이트(600 mL)에 부었다. 이러한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(35)을 생성시켰다(453 mg, 30%). LRMS(ESI): (계산치) 359.12 (실측치) 360.2 (MH)+.
단계 7: (Z)-에틸 4-(2-(2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11-일) 벤조에이트 (36)
화합물(35)와 함께 공정 Ｉ(표 1)를 이용하여, 황색 오일로서 표제 화합물(36)을 수득하였다(445 mg, 83%). LRMS(ESI): (계산치) 430.19 (실측치) 431.4 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.15-8.12 (m, 2H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.28-7.16 (m, 5H), 6.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 8: (Z)-4-(2-(2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (37)
화합물(36)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(37)을 수득하였다(38 mg, 27%). 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.91-7.86 (m, 4H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 5H), 6.70 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.2Hz, 2H), 2.61 (s, 6H) LRMS(ESI): (계산치) 417.17 (실측치) 418.47 (MH)+.
반응식 9
실시예 9
(Z)-N-히드록시-4-(8-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드(43)
단계 1: 메틸 2-(2-니트로-4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 벤조에이트 (38)
메틸 2-히드록시벤조에이트 및 1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠과 함께 공정 I (표 1)을 이용하여, 표제 화합물(38)을 수득하였다(1.70 g, 52%). LRMS(ESI): (계산치) 341.05 (실측치) 342.0 (MH)+.
단계 2: 메틸 2-(2-아미노-4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 벤조에이트 (39)
표제 화합물(38)(1.70 g, 1.98 mmol), Pd(C) 10% (0.17 g, 10% w/w) 및 MeOH를 파-쉐이커(Parr-Shaker) 기구에 두고, 반응 혼합물을 55 PSI of H2로 가압시켰다. 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 촉매를 여과시키고, 여과액을 농축시켜, 투명한 오일로서 표제 화합물(39)을 생성시켰다(1.55 g, 100%). LRMS(ESI): (계산치) 311.08 (실측치) 312.1 (MH)+.
단계 3: 8-( 트리플루오로메틸 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11(10H)-온(40)
화합물(39)와 함께 공정 K(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(40)을 수득하였다(1.20 g, 86%). LRMS(ESI): (계산치) 279.05 (실측치) 280.1 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.73 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H).
단계 4: (E)-11- 클로로 -8-( 트리플루오로메틸 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 (41)
화합물(40)과 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(41)을 수득하였다(0.83 g, 65%). LRMS(ESI): (계산치) 297.02 (실측치) 298.1 (MH)+.
단계 5: (Z)-에틸 4-(8-( 트리플루오로메틸 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11-일)벤조에이트(42)
화합물(41)과 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(42)을 수득하였다(0.82 g, 72%). LRMS(ESI): (계산치) 411.11 (실측치) 412.4 (MH)+.
단계 6: (Z)-N-히드록시-4-(8-( 트리플루오로메틸 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11-일) 벤즈아미드 (43)
화합물(42)와 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(43)을 수득하였다(0.166 g, 43%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.38 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 4H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.7 및 1.4 Hz, 1H) LRMS(ESI): (계산치) 398.1 (실측치) 399.2 (MH)+.
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실시예 10
(Z)-5-(4-(히드록시카르바모일)페닐)벤조[b]피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 2-옥시드(45)
단계 1: N-(2-( 벤질옥시 ) 페닐 )-3- 플루오로이소니코틴아미드 (44)
DCM(5.0 mL) 중의 화합물(28)(0.37 g, 1.08 mmol)의 교반 용액에 메틸트리옥소레늄(0.027 g, 0.107 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 과산화수소(35% w, 0.11 mL, 1.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 미정제물을 헥산 중의 75% 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(44)을 생성시켰다(0.132 g, 34%). LRMS(ESI): (계산치) 360.11 (실측치) 361.3 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.50-8.49 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 3H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: (Z)-5-(4-( 히드록시카르바모일 ) 페닐 ) 벤조 [b]피리도[4,3-f][1,4] 옥사제핀 2- 옥시드 (45)
화합물(44)와 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(45)을 수득하였다(13 mg, 35%). 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.51 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 6.8, 1.8Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 4H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.26 (d, J = 6.7Hz, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 347.09 (실측치) 348.1 (MH)+.
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실시예 11
(49)
단계 1: (E)-11-클로로디벤조[b,f][1,4] 티아제핀 (46)
디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11(10H)-온과 함께 공정 A(표 1)을 이용하여, 표제 화합물(46)을 수득하였다.
단계 2: (Z)-에틸 4-( 디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -11-일) 벤조에이트 (47)
화합물(46)과 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 황색 포말로서 표제 화합물(47)을 수득하였다(1.60 g, 81%). LRMS(ESI): (계산치) 359.10 (실측치) 360.3 (MH)+.
단계 3: (48)
과요오드산(1.30 g, 5.71 mmol)을 아세토니트릴(30 mL)에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 크로뮴(VI) 옥시드(0.091 g, 0.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이러한 상기 혼합물을 아세토니트릴(20 mL) 중의 화합물(47)(0.684 g, 1.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고형물을 여과시키고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과액을 20 mL의 부피로 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이러한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제물을 헥산 중의 10% 내지 30% 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물(48)을 생성시켰다(545 mg, 73%). LRMS(ESI): (계산치) 391.09 (실측치) 392.2 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.13-8.10 (m, 3H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.94-7.78 (m, 5H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 4: (49)
화합물(48)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(49)을 수득하였다(365 mg, 71%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.42 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.93-7.83 (m, 6H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 0.8Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 378.40 (실측치) 379.1 (MH)+.
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실시예 12
(Z)-4-(7-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드(55)
단계 1: 메틸 2-(5- 클로로 -2- 니트로페녹시 ) 벤조에이트 (50)
4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠 및 메틸 2-히드록시벤조에이트와 함께 공정 I(표 1)을 이용하여, 적색 오일로서 표제 화합물(50)을 수득하였다(4.40 g, 100%). LRMS(ESI): (계산치) 307.02 (실측치) 308.2 (MH)+.
단계 2: 메틸 2-(2-아미노-5- 클로로페녹시 ) 벤조에이트 (51)
에탄올(100 mL) 중의 화합물(50)(4.40 g, 14.30 mmol) 및 SnCl2.2H2O(16.13 g, 71.5 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 물 및 포화 중탄산염 용액(~250 ml)을 첨가하였다(포말이 많이 발생). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 셀라이트®를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 여과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피로 정제시키고, THF와 함께 80 g SiO2 상으로 로딩하여 건조시키고, 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시켜, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(51)을 생성시켰다(2.10 g, 51%). LRMS(ESI): (계산치) 277.05 (실측치) 278.2 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.9, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 3: 7- 클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11(10H)-온(52)
화합물(51)과 함께 공정 K(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(52)을 수득하였다(1.60 g, 86%). LRMS(ESI): (계산치) 245.02 (실측치) 246.0 (MH)+.
단계 4: (E)-7,11-디클로로디벤조[b,f][1,4] 옥사제핀 (53)
화합물(52)와 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(53)을 수득하였다(1.00 g, 93%).
단계 5: (Z)-에틸 4-(7- 클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일) 벤조에이트 (54)
화합물(53)과 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(54)을 수득하였다(0.50 g, 39%). LRMS(ESI): (계산치) 377.08 (실측치) 377.7 (MH)+.
단계 6: (Z)-4-(7- 클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (55)
화합물(54)와 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(55)를 수득하였다(0.21 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.37 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 364.06 (실측치) 365.1 (MH)+.
반응식 13
실시예 13
화합물(57)
단계 1: 화합물(56)
DCM(5.0 mL) 중의 표제 화합물(47)(0.359 g, 1.0 mmol)의 교반 용액에 AcOH(5.0 mL) 및 산소 과산화물(oxygen peroxide)(2.5 mL, 과량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이러한 유기상을 중탄산염의 포화 용액(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물(56)을 생성시켰다(345 mg, 92%). LRMS(ESI): (계산치) 375.09 (실측치) 376.4 (MH)+.
단계 2: (57)
화합물(56)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(57)을 수득하였다(27 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):　11.42 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.91-7.80 (m, 6H), 7.64-7.47 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0Hz, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 362.07 (실측치) 363.3 (MH)+.
반응식 14
실시예 14
(Z)-N-히드록시-4-(3-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드(64)
단계 1: 메틸 2-히드록시-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조에이트 (58)
2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤조산(5.0 g, 24.26 mmol), 염산(0.2 mL, 2.40 mmol), 황산(1.5 mL, 28.1 mmol) 및 메탄올(40 mL)을 함께 혼합하고, 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 다시 로딩시키고, 밤새 100℃에서 교반하였다. 보다 많은 H2SO4를 첨가하였다(밤새 100℃로 가열). 혼합물을 농축시키고, 에테르를 첨가하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 중탄산염의 포화 용액으로 세척한 후, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 20 ml Et2O에 용해시키고, 여과(출발 물질 제거)시키고, 여과액을 증발시켜, 투명한 오일로서 표제 화합물(58)을 생성시켰다(3.9 g, 73%).
단계 2: 메틸 2-(2- 니트로페녹시 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조에이트 (59)
화합물(58)과 함께 공정 I(표 1)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(59)을 수득하였다(4.8 g, 87%). LRMS(ESI): (계산치) 341.05 (실측치) 342.3 (MH)+.
단계 3: 메틸 2-(2- 아미노페녹시 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조에이트 (60)
화합물(59)와 함께 공정 J(표 1)를 이용하여, 갈색 오일로서 표제 화합물(60)을 수득하였다(3.9 g, 89%). LRMS(ESI): (계산치) 311.08 (실측치) 312.3 (MH)+.
단계 4: 3-( 트리플루오로메틸 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11(10H)-온(61)
화합물(60)과 함께 공정 K(표 1)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(61)을 수득하였다(2.7 g, 77%). LRMS(ESI): (계산치) 279.05 (실측치) 280.2 (MH)+.
단계 5: (E)-11- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 (62)
화합물(61)과 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(62)을 수득하였다(1.1 g, 72%). LRMS(ESI): (계산치) 297.02 (실측치) 298.2 (MH)+.
단계 6: (Z)-에틸 4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11-일)벤조에이트(63)
화합물(62)와 함게 공정 B(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(63)을 수득하였다(1.0 g, 66%). LRMS(ESI): (계산치) 411.11 (실측치) 412.4 (MH)+.
단계 7: (Z)-N-히드록시-4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11-일) 벤즈아미드 (64)
화합물(63)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(64)를 수득하였다(0.38 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.39 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.94-7.82 (m, 5H), 7.66 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 2H).　LRMS(ESI): (계산치) 398.09 (실측치) 399.4 (MH)+.
반응식 15
실시예 15
(E)-N-히드록시-4-(11-모르폴리노디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-2-일)벤즈아미드(71)
단계 1: 메틸 5- 브로모 -2-(2- 니트로페녹시 ) 벤조에이트 (65)
메틸 5-브로모-2-히드록시벤조에이트 및 1-플루오로-2-니트로벤젠과 함께 공정 I (표 1)을 이용하여, 황색 오일로서 표제 화합물(65)을 수득하였다(3.12 g, 67%). LRMS(ESI): (계산치) 350.97 (실측치) 354.2 (MH)+.
단계 2: 4'-에틸 3- 메틸 4-(2- 니트로페녹시 )비페닐-3,4'- 디카르복실레이트 (66)
화합물(65)와 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(66)을 수득하였다(2.16 g, 58%). LRMS(ESI): (계산치) 421.12 (실측치) 422.4 (MH)+.
단계 3: 4'-에틸 3- 메틸 4-(2- 아미노페녹시 )비페닐-3,4'- 디카르복실레이트 (67)
화합물(66)과 함께 공정 J(표 1)를 이용하여, 황색 오일로서 표제 화합물(67)을 수득하였다(1.98 g, 100%). LRMS(ESI): (계산치) 391.14 (실측치) 392.5 (MH)+.
단계 4: 에틸 4-(11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -2-일) 벤조에이트 (68)
화합물(67)과 함께 공정 K(표 1)를 이용하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(68)을 수득하였다(0.58 g, 26%). LRMS(ESI): (계산치) 359.12 (실측치) 360.4 (MH)+.
단계 5: (E)-에틸 4-(11- 클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -2-일) 벤조에이트 (69)
화합물(68)과 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(69)을 수득하고, 이를 미정제로 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: (E)-에틸 4-(11- 모르폴리노디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -2-일) 벤조에이트 (70)
톨루엔(5.0 mL) 중의 표제 화합물(69)(285 mg, 0.754 mmol)의 교반 용액에 모르폴린(1.00 g, 11.48 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 130℃에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 헥산 중의 10%-30% 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(70)을 생성시켰다(223 mg, 69%). LRMS(ESI): (계산치) 428.17 (실측치) 429.5 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.01 (m, 4H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.60-3.48 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 7: (E)-N-히드록시-4-(11- 모르폴리노디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -2-일) 벤즈아미드 (71)
화합물(70)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(71)을 수득하였다(74 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):　11.28 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 3.08-3.07 (m, 4H), 3.55-3.54 (m, 4H). LRMS(ESI): (계산치) 415.15 (실측치) 416.6 (MH)+.
반응식 16
실시예 16
(Z)-N-히드록시-4-(2-(트리플루오로메틸)벤조[f]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-6-일)벤즈아미드(77)
단계 1: 2-( 벤질옥시 )-N-(2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 벤즈아미드 (72)
0℃에서 THF(20 mL) 중의 2-(벤질옥시)벤조산(2.55 g, 11.19 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(2.84 g, 22.39 mmol)의 교반 용액에 몇 소적의 DMF(0.012 mL, 0.153 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 30분 동안 추가로 교반하고, 톨루엔으로 희석시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 THF(20 mL)에 용해시키고, 0℃에서 이 용액에 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(2.0 g, 10.18 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민(4.68 mL, 33.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반되도록 둔 후, 포화 중탄산염 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 표제 화합물(72)를 생성시켰다(3.0 g, 73% 수율). LRMS(ESI): (계산치) 406.07 (실측치) 407.4 (MH)+.
단계 2: N-(2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-2- 히드록시벤즈아미드 (73)
화합물(72)와 함께 공정 L(표 1)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(73)을 수득하였다(1.54 g, 82%). LRMS(ESI): (계산치) 316.02 (실측치) 317.2 (MH)+.
단계 3: 2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조 [f]피리도[2,3-b][1,4] 옥사제핀 -6(5H)-온(74)
테트라글린(10 mL) 중의 표제 화합물(73)(0.76 g, 2.4 mmol)의 교반 용액에 소듐 메톡시드(0.220 g, 4.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 220℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석시키고, 20분 동안 교반시킨 후, 여과시켜, 밝은 갈색의 고형물을 생성시키고, 이를 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(74)을 생성시켰다(0.37g, 55%). LRMS(ESI): (계산치) 280.05 (실측치) 281.3 (MH)+.
단계 4: (E)-6- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조 [f]피리도[2,3-b][1,4] 옥사제핀 (75)
화합물(74)와 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 황색을 띤 고형물로서 표제 화합물(75)을 수득하였다(0.32 g, 50%).
단계 5: (Z)-에틸 4-(2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조 [f]피리도[2,3-b][1,4] 옥사제핀 -6-일) 벤조에이트 (76)
화합물(75)와 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(76)을 수득하였다(220 mg, 25%). LRMS(ESI): (계산치) 412.10 (실측치) 413.4 (MH)+.
단계 6: (Z)-N-히드록시-4-(2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조 [f]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-6-일) 벤즈아미드 (77)
화합물(76)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(77)을 수득하였다(31 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):　11.43 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97-7.86 (m, 5H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 399.08 (실측치) 400.4 (MH)+.
반응식 17
실시예 17
(Z)-4-(11-시클로프로필-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드(84a)
실시예 18b
(Z)-4-(5-시클로프로필-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드(84c)
단계 1: N- 시클로프로필 -2- 니트로아닐린 (78)
1-플루오로-2-니트로벤젠과 함께 공정 I(표 1)을 이용하여, 오렌지색 오일로서 표제 화합물(78)을 수득하였다(18 g, 100%).
단계 2: N1 - 시클로프로필벤젠 -1,2- 디아민 (79)
화합물(78)과 함께 공정 N(표 1)을 이용하여, 암갈색 오일로서 표제 화합물(79)을 수득하였다(1.9 g, 76%).
단계 3: 2- 클로로 -N-(2-( 시클로프로필아미노 ) 페닐 ) 니코틴아미드 (80a)
화합물(79)와 함께 공정 G(표 1)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(80a)를 수득하였다(1.7 g, 55%). LRMS(ESI): (계산치) 287.08 (실측치) 288.1 (MH)+.
단계 4: 11- 시클로프로필 -6,11- 디히드로 -5H- 벤조[b]피 리도[2,3-e][1,4] 디아제핀 -5-온(81a)
피리딘(60 mL) 중의 표제 화합물(80a)(1.9 g, 6.6 mmol)의 용액에 세척된 수소화나트륨(0.8g, 19.8 mmol, 오일중 60%)을 첨가하였다. 포말이 발생하고, 투명 용액이 황색으로 바뀌었다. 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 밤새 실온에 방치하였다. 이후, 이를 1시간 동안 120℃로 가열하였다(혼합물이 흑색으로 변함). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(20 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출(2회)하였다. 결합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 20분에 걸쳐 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트, 이후 10분 동안 50%)로 정제하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(81a)을 생성시켰다(1.12 g, 68%).
단계 5: (E)-5- 클로로 -11- 시클로프로필 -11H- 벤조[b]피 리도[2,3-e][1,4] 디아제핀 (82a)
화합물(81a)와 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(82a)를 수득하였다(0.25 g, 93%). LRMS(ESI): (계산치) 269.07 (실측치) 270.2 (MH)+.
단계 6: (Z)-에틸 4-(11- 시클로프로필 -11H- 벤조[b]피 리도[2,3-e][1,4] 디아제핀 -5-일) 벤조에이트 (83a)
화합물(82a)와 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(83a)을 수득하였다(164 mg, 62%). LRMS(ESI): (계산치) 383.16 (실측치) 384.4 (MH)+.
단계 7: (Z)-4-(11- 시클로프로필 -11H- 벤조[b]피 리도[2,3-e][1,4] 디아제핀 -5-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (84a)
화합물(83a)와 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(84a)를 수득하였다(31 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):　11.33 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 2H), 3.05-3.48 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 2H), 0.51-0.45 (m, 1H), 0.31-0.23 (m, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 370.14 (실측치) 371.2 (MH)+.
단계 8: (Z)-4-(5- 시클로프로필 -5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시-N- 메틸벤즈아미드 (84c)
THF(5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중의 표제 화합물(83b)(0.5 g, 1.307 mmol)의 용액에 수산화리튬의 수용액(2.5 mL, 5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, DCM 및 1N HCl로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜, 산 중간체를 생성시켰다. LRMS(ESI): (계산치) 354.14 (실측치) 355.4 (MH)+.
DMF(5 mL) 중의 산 중간체(0.3 g, 0.846 mmol)의 용액에 BOP(0.412 g, 0.931 mmol) 및 트리에틸아민(0.354 mL, 2.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, N-메틸히드록실아민 히드로클로라이드(0.106 g, 1.270 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 생성된 고형물을 여과시킨 후, 페노메넥스(Phenomenex) 컬럼(H2O 중의 50 내지 100% MeOH)으로 정제하여, 표제 화합물(84c)을 생성시켰다(92 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):　10.10 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 내지 7.15 (m, 2H), 7.14 내지 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.44 내지 3.35 (m, 1H), 0.9 내지 0.6 (m, 2H), 0.50 내지 0.40 (m, 1H), 0.35 내지 0.27 (m, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 354.14 (실측치) 355.4 (MH)+.
실시예 18a
(Z)-4-(5-시클로프로필-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드(84b)
단계 4를 제외하고는 화합물(84a)(실시예 17)과 동일한 공정에 따랐다.
단계 4: 5- 시클로프로필 -5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11(10H)-온(81b)
화합물(83b)(0.84 g, 3.11 mmol) 및 KHMDS(13.67 g, 6.84 mmol, 톨루엔 중의 0.5M)의 용액을 밤새 140℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF의 혼합물로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 DCM으로 분쇄시킨 후, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 30분에 걸쳐 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(81b)을 생성시켰다(0.45 g, 57%). LRMS(ESI): (계산치) 369.15 (실측치) 370.5 (MH)+.
반응식 18
실시예 19
(Z)-4-(5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드(89)
단계 1: 7- 클로로 -5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11(10H)-온(85)
2-(2-아미노-5-클로로페닐아미노)벤조산과 함께 공정 F(표 1)를 이용하여, 밝은 갈색의 고형물로서 표제 화합물(85)을 수득하였다(7.45 g, 80%). LRMS(ESI): (계산치) 244.04 (실측치) 245.2 (MH)+.
단계 2: 5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11(10H)-온(86)
물(32 mL) 중의 포름산나트륨(2.43 g, 35.8 mmol)의 용액 중의 표제 화합물(85)(1.75 g, 7.15 mmol)의 현탁액을 8시간 동안 50℃에서 교반한 후, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 생성된 고형물을 THF(20 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시킨 후, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 잔여물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 분쇄시켜, 황색 고형물로서 표제 화합물(86)을 생성시켰다(1.17 g, 78%). LRMS(ESI): (계산치) 210.08 (실측치) 211.2 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.84 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00-6.86 (m, 6H).
단계 3: (E)-11- 클로로 -5H-디벤조[b,e][1,4] 디아제핀 (87)
화합물(86)과 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 오렌지색 오일로서 표제 화합물(87)을 수득하였다(1.125 g, 90%). LRMS(ESI): (계산치) 228.05 (실측치) 229.2 (MH)+.
단계 4: (Z)-에틸 4-(5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일) 벤조에이트 (88)
화합물(87)과 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 오렌지색 고형물로서 표제 화합물(88)을 수득하였다(0.954 g, 57%). LRMS(ESI): (계산치) 342.14 (실측치) 343.5 (MH)+.
단계 5: (Z)-4-(5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (89)
화합물(88)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 오렌지색 고형물로서 표제 화합물(89)를 수득하였다(14 mg, 3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):　11.33 (s, 1H), 9.13 (s,1H), 7.81 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.09-6.91 (m, 5H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.2Hz, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 329.12 (실측치) 330.4 (MH)+.
반응식 19
실시예 20
(Z)-4-(2-플루오로-4-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드(94)
단계 1: 4- 플루오로 -2- 메톡시 -1-(2- 니트로페녹시 )벤젠(90)
1-플루오로-2-니트로벤젠 및 4-플루오로-2-메톡시페놀과 함께 공정 I(표 1)을 이용하여, 황색 오일로서 표제 화합물(90)을 수득하였다(9.32 g, 100%). LRMS(ESI): (계산치) 263.06 (실측치) 264.3 (MH)+.
단계 2: 2-(4- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 )아닐린(91)
MeOH(30 mL) 및 물(5 mL) 중의 표제 화합물(90)(9.32 g, 35.4 mmol)의 용액에 염화암모늄(3.79 g, 70.8 mmol) 및 염화아연(20.83 g, 319 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 유기상을 물로 잘 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(91)을 생성시켰다(8.3 g, 100%). LRMS(ESI): (계산치) 233.09 (실측치) 234.1 (MH)+.
단계 3: 메틸 4-(2-(4- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 ) 페닐카르바모일 ) 벤조에이트 (92)
0℃에서 벤젠(60 mL) 중의 표제 화합물(91)(4 g, 17.15 mmol) 및 메틸 4-(클로로카르보닐)벤조에이트(3.58 g, 18.01 mmol)의 슬러리에 피리딘(4.85 mL, 60.0 mmol)을 적가한 후, DMAP의 단일 결정을 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시킨 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 5% 수성 HCl 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 5% 수성 HCl, 물 및 염수로 세척한 후, 주말에 걸쳐 냉장고에 두었다. 침전된 고형물을 여과시키고, 물 및 헥산으로 세척하여, 회백색 고형물로서 표제 화합물(92)을 생성시켰다(6.38 g, 94%). LRMS(ESI): (계산치) 395.12 (실측치) 396.4 (MH)+.
단계 4: (Z)- 메틸 4-(2- 플루오로 -4- 메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일)벤조에이트(93)
폴리인산(4.76 ml, 41.7 mmol) 중의 표제 화합물(92)(2 g, 5.06 mmol)의 교반 혼합물을 3시간 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석시키고, 밤새 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 잔여물을 ISCO(0-25% Hex/EtOAc; 40g 실리카 겔 컬럼)를 통해 정제시켜, 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(93)을 생성시켰다(125 mg, 6.5%). LRMS(ESI): (계산치) 377.11 (실측치) 378.4 (MH)+.
단계 5: (Z)-4-(2- 플루오로 -4- 메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (94)
화합물(93)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(94)을 수득하였다(102 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm):　7.88 (s, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 2.8 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). LRMS(ESI): (계산치) 378.10 (실측치) 377.3 (MH)-.
반응식 20
실시예 21
(Z)-N-히드록시-4-(4-(메틸술피닐)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드(100)
단계 1: 메틸(2-(2-니트로페녹시)페닐)술 판(95)
1-플루오로-2-니트로벤젠 및 2-(메틸티오)페놀과 함께 공정 I(표 1)를 이용하여, 황색 오일로서 표제 화합물(95)를 수득하였다(9.25 g, 100%).
단계 2: 2-(2-( 메틸티오 ) 페녹시 )아닐린(96)
화합물(95)와 함께 공정 J(표 1)를 이용하여 황색 오일로서 표제 화합물(96)을 수득하였다(5.82 g, 71%). LRMS(ESI): (계산치) 231.07 (실측치) 232.2 (MH)+.
단계 3: 메틸 4-(2-(2-( 메틸티오 ) 페녹시 ) 페닐카르바모일 ) 벤조에이트 (97)
화합물(96)과 함께 공정 G(표 1)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(97)을 수득하였다(6.77 g, 100%). LRMS(ESI): (계산치) 393.10 (실측치) 394.5 (MH)+.
단계 4: (Z)- 메틸 4-(4-( 메틸티오 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11-일) 벤조에이트 (98)
화합물(97)과 함께 공정 U(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(98)을 수득하였다(341 mg, 36%). LRMS(ESI): (계산치) 375.09 (실측치) 376.4 (MH)+.
단계 5: (Z)- 메틸 4-(4-( 메틸술피닐 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11-일) 벤조에이트 (99)
5분 후에 아세토니트릴(2 mL) 중의 화합물(98)(100 mg, 0.266 mmol) 및 철(III) 클로라이드(1.296 mg, 7.99 μmol)의 교반 현탁액에 과요오드산(66.8 mg, 0.293 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반되도록 둔 후, 포화 소듐 티오술페이트 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. ISCO(0-40% EtOAc/헥산; 40g 실리카 겔 컬럼) 를 통해 정제하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(99)를 생성시켰다(60 mg, 57%). LRMS(ESI): (계산치) 391.09 (실측치) 392.4 (MH)+.
단계 6: (Z)-N-히드록시-4-(4-( 메틸술피닐 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11-일)벤즈아미드(100)
화합물(99)와 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(100)을 수득하였다(53 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm):　8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 3.06 (s, 3H). LRMS(ESI): (계산치) 392.08 (실측치) 391.4 (MH)-.
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실시예 22
(E)-4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-3-플루오로-N-히드록시벤즈아미드(104)
단계 1: (E)-11-클로로디벤조[b,f][1,4] 옥사제핀 (101)
디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온과 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(101)을 수득하였다(2.20g, 100%).
단계 2: (E)-4-( 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일)-3- 플루오로벤즈알데히드 (102)
화합물(101)과 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 황색 포말로서 표제 화합물(102)를 수득하였다(1.21 g, 87%). LRMS(ESI): (계산치) 317.09 (실측치) 318.4 (MH)+.
단계 3: (E)- 메틸 4-( 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일)-3- 플루오로벤조에이트 (103)
메탄올(15 mL) 중의 화합물(102)(0.59 g, 1.90 mmol), 트리에틸아민(1.6 mL, 11.48 mmol), 시안화칼륨(0.061 g, 0.93) 및 2-히드록시-2-메틸프로판니트릴(1 mL, 10.93)의 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 생성된 미정제 잔여물을 ISCO(헥산 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(103)을 생성시켰다(0.364 g, 56%). LRMS(ESI): (계산치) 347.10 (실측치) 348.4 (MH)+.
단계 4: (E)-4-( 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일)-3- 플루오로 -N- 히드록시벤즈아미드 (104)
화합물(103)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(104)을 수득하였다(0.357 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):　11.47 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.6Hz, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 348.09 (실측치) 349.3 (MH)+.
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실시예 23
화합물(111)
단계 1: 4- 클로로 -6-( 인돌린 -1-일)피리미딘-5-아민(105)
에탄올(7 mL) 및 물(43 mL) 중의 5-아미노-4,6-디클로로피리미딘(3 g, 18.29 mmol) 및 인돌린(2.057 mL, 18.29 mmol)의 교반 슬러리에 농축된 수성 HCl(600 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 밤새 실온에서 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔여물을 1시간 동안 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트에서 분쇄시킨 후, 여과시켜, 황갈색 고형물로서 표제 화합물(105)를 생성시켰다(1.55 g, 34%). LRMS(ESI): (계산치) 246.07 (실측치) 247.2 (MH)+.
단계 2: 4-( 인돌린 -1-일)피리미딘-5-아민(106)
화합물(105)와 함께 공정 J(표 1)를 이용하여, 표제 화합물(106)을 수득하였다(1.33 g, 100%). LRMS(ESI): (계산치) 212.11 (실측치) 213.1 (MH)+.
단계 3: 메틸 4-(4-( 인돌린 -1-일)피리미딘-5- 일카르바모일 ) 벤조에이트 (107)
화합물(106)과 함께 공정 G(표 1)를 이용하여, 밝은 갈색 고형물로서 표제 화합물(107)을 수득하였다(1.40 g, 60%). LRMS(ESI): (계산치) 374.14 (실측치) 375.4 (MH)+.
단계 4: 화합물(108)
화합물(107)과 함께 공정 U(표 1)를 이용하여, 적색 고형물로서 표제 화합물(108)을 수득하였다(282 mg, 47%). LRMS(ESI): (계산치) 356.13 (실측치) 357.4 (MH)+.
단계 5: 화합물(109)
디클로로에탄(5 mL) 중의 화합물(108)(282 mg, 0.791 mmol) 및 수산화 트리메틸 주석(858 mg, 4.75 mmol)의 교반 현탁액을 밤새 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% 수성 HCl로 세척하였다. 수성층에서 생성물을 침전시키고, 이를 여과시키고, 건조시켜, 암적색 분말로서 표제 화합물(109)를 생성시켰다(155 mg, 57%). LRMS(ESI): (계산치) 342.11 (실측치) 343.4 (MH)+.
단계 6: 화합물(110)
건조 DMF(15 mL) 중의 화합물(109)(155 mg, 0.453 mmol)의 교반 용액에 HATU(207 mg, 0.543 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(106 mg, 0.906 mmol)을 첨가하고, 생성된 투명한 적색 용액을 20분 동안 교반한 후, 트리에틸아민(0.150 mL, 1.076 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 잔여물을 ISCO(50-100% EtOAc/헥산)을 통해 정제하여, 암적색 고형물로서 표제 화합물(110)을 생성시켰다(87 mg, 43%). LRMS(ESI): (계산치) 441.18 (실측치) 442.5 (MH)+.
단계 7: 화합물(111)
THF(1.0 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 화합물(110)(87 mg, 0.197 mmol)의 교반 용액에 AcOH(1 mL)를 첨가하였다. 이후, 반응물을 밤새 80℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 침전시키고, 이를 여과시켜, 적색 분말로서 표제 화합물(111)을 생성시켰다(16 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):　11.3 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H). LRMS(ESI): (계산치) 357.12 (실측치) 356.4 (MH)+.
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실시예 24
(Z)-4-(5-에틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드(115)
단계 1: 메틸 4-(2-( 페닐아미노 ) 페닐카르바모일 ) 벤조에이트 (112)
N1-페닐벤젠-1,2-디아민 및 메틸 4-(클로로카르보닐)벤조에이트와 함께 공정 G(표 1)를 이용하여, 적색 고형물로서 표제 화합물(112)를 수득하였다(3.46 g, 92%). LRMS(ESI): (계산치) 346.13 (실측치) 347.4 (MH)+.
단계 2: 메틸 4-(2-( 에틸(페닐)아미노 ) 페닐카르바모일 ) 벤조에이트 (113)
THF 중의 화합물(112)(1.00 g, 2.89 mmol)의 교반 용액에 디부틸주석 디클로라이드(0.175 g, 0.577 mmol) 및 아세트알데히드(1.182 g, 26.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 페닐실란(0.375 g, 3.46 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 생성된 미정제 생성물을 Isco(80 g 컬럼, 10%-50%) 으로 정제하여, 황색을 띤 오일로서 표제 화합물(113)을 생성시켰다(1.145 g, 100%). LRMS(ESI): (계산치) 374.16 (실측치) 375.4 (MH)+.
단계 3: (Z)- 메틸 4-(5-에틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일) 벤조에이트 (114)
화합물(113)과 함께 공정 U(표 1)를 이용하여, 오렌지색 포말로서 표제 화합물(114)를 수득하였다(353 mg, 54%). LRMS(ESI): (계산치) 356.15 (실측치) 357.5 (MH)+.
단계 4: (Z)-4-(5-에틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (115)
화합물(114)와 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(115)을 수득하였다(248 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm):　7.83 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.6Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.6Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 3H), 7.96 (dd, J = 7.6, 1.2, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.8Hz, 3H). LRMS(ESI): (계산치) 357.15 (실측치) 358.3 (MH)+.
반응식 24
실시예 25
(E)-2-(4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(117)
단계 1: (E)-에틸 2-(4-(2- 클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일)피페라진-1-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 (116)
DME 중의 (E)-2-클로로-11-(피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀(0.25 g, 0.8 mmol) 및 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트(0.13 g, 0.57 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 중탄산염의 포화 수용액, 물, 아세트산 및 아세트산 나트륨(pH=4)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 미정제 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(116)을 생성시켰다(0.265 g, 정량).
단계 2: (E)-2-(4-(2- 클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-일)피페라진-1-일)-N- 히드록시피리미딘 -5- 카르복사미드 (117)
화합물(116)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 갈색 고형물로서 표제 화합물(117)을 수득하였다(0.2 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 2H), 7.62 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 4.12-3.76 (m, 4H), 3.68-3.44 (m, 4H). LRMS(ESI): (계산치) 450.12 (실측치) 451.1 (MH)+.
반응식 25
실시예 26
(Z)-4-(벤조[f]티에노[2,3-b][1,4]옥사제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드(124)
단계 1: 메틸 5-(2-( 메톡시카르보닐 ) 페녹시 )-4- 니트로티오펜 -2- 카르복실레이트 (118)
메틸 5-클로로-4-니트로티오펜-2-카르복실레이트 및 메틸 2-히드록시벤조에이트와 함께 공정 I(표 1)를 이용하여, 오렌지색 오일로서 표제 화합물(118)을 수득하였다(1.918 g, 93%). LRMS(ESI): (계산치) 337.03 (실측치) 338.0 (MH)+.
단계 2: 메틸 5-옥소-4,5- 디히드로벤조[f]티에노 [2,3-b][1,4] 옥사제핀 -2- 카르복실레이트 (119)
아세트산 중의 화합물(118)(1.918 g, 5.69 mmol)의 교반 용액에 철(2.223 g, 39.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 교반한 후, 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 150 mL의 얼음-냉수에 붓고, 생성된 백색 침전물을 여과시켜, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(119)을 생성시켰다(1.261 g, 81%). LRMS(ESI): (계산치) 275.03 (실측치) 276.2 (MH)+.
단계 3: 5-옥소-4,5- 디히드로벤조[f]티에노 [2,3-b][1,4] 옥사제핀 -2- 카르복실산 (120)
에탄올(16 mL) 및 THF(8 mL) 중의 화합물(119)(0.856 g, 3.11 mmol)의 교반 용액에 수산화나트륨의 수용액(5 mL, 31.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1/3 부피로 용매를 증발시키고, 3N HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 여과하여, 베이지색 고형물로서 화합물(120)을 생성시켰다(0.801 g, 99%). LRMS(ESI): (계산치) 261.01 (실측치) 262.1 (MH)+.
단계 4: 벤조[f]티에노 [2,3-b][1,4] 옥사제핀 -5(4H)-온(121)
아세트산(30 mL) 중의 화합물(120)(0.801 g, 3.07 mmol)의 교반 용액에 산화수은(적색)(0.664 g, 3.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-냉수(75 mL)에 부었다. 생성된 고형물을 여과시키고, 에탄올에서 분쇄시켜, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(121)을 생성시켰다(0.527 g, 79%). LRMS(ESI): (계산치) 217.02 (실측치) 217.9 (MH)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.45 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H)..
단계 5: (E)-5- 클로로벤조[f]티에노 [2,3-b][1,4] 옥사제핀 (122)
화합물(121)과 함께 공정 A(표 1)를 이용하여, 갈색 오일로서 표제 화합물(122)를 수득하고, 이를 미정제로 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: (Z)-에틸 4-( 벤조[f]티에노 [2,3-b][1,4] 옥사제핀 -5-일) 벤조에이트 (123)
화합물(122)와 함께 공정 B(표 1)를 이용하여, 황색 포말로서 표제 화합물(123)을 수득하였다(0.461 g, 55%). LRMS(ESI): (계산치) 349.08 (실측치) 350.2 (MH)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 6.1, 0.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 7: (Z)-4-( 벤조[f]티에노 [2,3-b][1,4] 옥사제핀 -5-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (124)
화합물(123)과 함께 공정 C(표 1)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(124)을 수득하였다(0.366 g, 83%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.36 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.96 (d, J = 6.1Hz, 1H). LRMS(ESI): (계산치) 336.06 (실측치) 337.28 (MH)+.
표 1
하기 실시예의 표(표 2)의 화합물을 해당 출발 물질로부터 출발하고, 나타낸 연속 제조공정(일반 공정 A 내지 AC)에 따라 제조하였다.
표 2
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실시예 100
2-((1S,4S)-5-벤즈히드릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(203)
단계 1: (1S,4S)- 터트 -부틸 5- 벤즈히드릴 -2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트(200)
DMF(5 mL) 중의 클로로디페닐메탄(0.39 g, 1.94 mmol)의 교반 용액에 (1S, 4S)-디아자비시클로[2,2,1]-헵탄(0.5 g, 2.52 mmol), Na2CO3(0.41 g, 3.88 mmol) 및 NaI(0.31 g, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 헥산 중의 75% AcOEt로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 EtOAc(0-30%) 구배를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(200)을 생성시켰다(0.5 g, 71%). LRMS (ESI): (계산치) 364.2 (실측치) 365.5 (MH)+.
단계 2: (1S,4S)-2- 벤즈히드릴 -2,5- 디아자비시클로 [2.2.1]헵탄2 HCl (201)
디옥산(5 mL) 중의 4N HCl 중의 화합물(200)(0.5 g, 1.37 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔여물을 Et2O로 분쇄시킴으로써 정제하고, 여과시켜, 베이지색 고형물로서 화합물(201)을 생성시켰다(0.24 g, 59%). LRMS (ESI): (계산치) 264.2 (실측치) 265.3 (MH)+.
단계 3: 에틸 2-((1S,4S)-5- 벤즈히드릴 -2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 (202)
표제 화합물(201)(0.250 g, 0.741 mmol), 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트(0.122 g, 0.529 mmol), 탄산칼륨(0.280 g, 2.645 mmol) 및 DME(5 mL)를 결합시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 헥산 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(202)을 생성시켰다(0.141 g, 64%). LRMS (ESI): (계산치) 414.21 (실측치) 415.0 (MH)+.
단계 4: ((1S,4S)-5- 벤즈히드릴 -2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-N- 히드록시피리미딘 -5- 카르복사미드 (203)
표제 화합물(202)(0.140 g, 0.338 mmol), 수산화칼륨(4M, 0.34 mL), 히드록실아민(물중 50%, 0.34 mL), MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL)을 결합시키고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. HCL 3N을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 15분 동안 교반한 후, 고형물을 여과시키고, 잘 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(203)을 생성시켰다(0.107 g, 79%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 3H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61-1.51 (m, 4H), 1.44-1.28 (m, 4H). LRMS: (계산치) 390.12 (실측치) 391.3 (MH)+.
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실시예 101
N-히드록시-4-((1R,4R)-5-m-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드(210)
단계 1: (2S,4R)- 터트 -부틸 4-( 토실옥시 )-2-( 토실옥시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (204)
(2S,4R)-터트-부틸 4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.40 g, 25.84 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드(14.22g, 74.6 mmol)를 0℃에서 피리딘(50 mL) 중에서 결합시키고, 3일 동안 냉장고에 저장하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 부피의 절반으로 농축시키고, 약간의 물(~300 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 백색 고형물이 형성될때까지 1시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과시키고, 밤새 고진공으로 펌프에서 건조시켰다. 고형물을 MeOH(~20 ml) 및 물(몇몇의 소적)로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(204)을 생성시켰다(6.40 g, 49%). LRMS: (계산치) 525.15 (실측치) 426.4 (MH-Boc)+.
단계 2: 터트 -부틸 5-벤질-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트 (205)
톨루엔(50 mL) 중의 표제 화합물(204)(3 g, 5.71 mmol) 및 벤질아민(1.78 mL, 16.27 mmol)의 교반 용액을 18시간 동안 밀봉 튜브에서 120℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 1시간 동안 냉각시키고, 형성된 PTSA를 여과시키고, 저온 톨루엔으로 헹구었다. 여과액을 물(25 mL) 중의 중탄산염의 희석된 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출(3회)하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(40g SiO2, 30분에 걸쳐 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트 )로 정제하여, 표제 화합물(205)을 생성시켰다(0.56 g, 36%). LRMS: (계산치) 288.18 (실측치) 289.3 (MH)+.
단계 3: 2-벤질-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 디히드로클로라이드 (206)
화합물(205)와 함께 공정 B-2(표 3)를 이용하여, 베이지색 고형 포말로서 표제 화합물(206)을 수득하였다(0.5 g, 99%). LRMS: (계산치) 188.13 (실측치) 189.1 (MH)+.
단계 4: 에틸 4-((1R,4R)-5-벤질-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 벤조에이트 (207)
DMSO(19.14 mL) 중의 표제 화합물(206)(0.5 g, 1.914 mmol) 및 에틸 4-플루오로벤조에이트(0.421 ml, 2.87 mmol)의 교반 용액을 밤새 140℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 중탄산염의 희석된 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(2회)하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(20g SiO2 상에서 20분에 걸쳐 헥산 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(207)을 생성시켰다(0.33g, 51%). LRMS: (계산치) 336.18 (실측치) 337.4 (MH)+.
단계 5: 에틸 4-((1R,4R)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 벤조에이트 포르메이트(208)
표제 화합물(207)(0.32 g, 0.878 mmol) 및 Pd/C(0.093 g, 0.088 mmol)을 메탄올(16.73 mL) 및 포름산(0.836 mL) 중에서 결합시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜, 투명한 오일로서 표제 화합물(208)을 생성시켰다(0.278 g, 99%). LRMS: (계산치) 246.14 (실측치) 247.3 (MH)+.
단계 6: 에틸 4-((1R,4R)-5-m- 톨릴 -2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 벤조에이트 (109)
THF(15 mL) 중의 표제 화합물(208)(0.145 g, 0.496 mmol), 탄산세슘(0.485 g, 1.488 mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(0.013 g, 0.025 mmol)의 교반 용액에 3-요오도톨루엔(0.083 mL, 0.645 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 N2 하에 두고, 밤새 110℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, THF로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 갈색 잔여물을 생성시켰다. 이러한 잔여물을 DCM에 용해시키고, 크로마토그래피(30분에 걸쳐 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 오일로서 표제 화합물(209)을 생성시켰다(110 mg, 66%). LRMS: (계산치) 336.18 (실측치) 337.5 (MH)+.
단계 7: N-히드록시-4-((1R,4R)-5-m- 톨릴 -2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 벤즈아미드 (210)
화합물(209)와 함께 공정 D-2(표 3)를 이용하여, 회색 고형물로서 표제 화합물(210)을 수득하였다(50 mg, 47%). (MeOH-d4) δ (ppm): 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42-6.35 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.60 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H). LRMS: (계산치) 323.16 (실측치) 324.4 (MH)+.
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실시예 102
N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드(214)
단계 1: (1S,4S)- 터트 -부틸 5-(5-( 에톡시카르보닐 )피리미딘-2-일)-2,5- 디아자비시클로 [2.2.1] 헵탄-2- 카르복실레이트 (211)
(1S,4S)-터트-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 및 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트와 함께 공정 C-2(표 3)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(211)을 수득하였다(1.11 g, 63%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.84-8.82 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70-3.34 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 9H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 2-((1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)피리미딘-5-카르복실레이트(212)
화합물(211)과 함께 공정 B-2(표 3)를 이용하여, 표제 화합물(212)을 수득하였다. LRMS: (계산치) 248.13 (실측치) 249.2 (MH)+.
단계 3: 에틸 2-((1S,4S)-5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 (213)
피리딘(3 mL) 중의 표제 화합물(212)(160 mg, 0.562 mmol)의 교반 현탁액에 벤조일 클로라이드(0.10 mL, 0.674 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 증발시켰다. 미정제물을 ISCO(헥산 중의 10% 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 포말로서 표제 화합물(213)을 생성시켰다(202 mg, 85%). LRMS: (계산치) 420.14 (실측치) 421.2 (MH)+.
단계 4: N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 )-2,5- 디아자비시클로 [2.2.1] 헵탄-2-일)피리미딘-5- 카르복사미드 (214)
화합물(213)과 함께 공정 D-2(표 3)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(214)을 수득하였다(100 mg, 51%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm) 1H: 8.70 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H), 7.62-7.85 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.56-3.80 (m, 3H), 2.13 (m, 2H). LRMS(ESI): (계산치) 407.1 (실측치) 406.3 (M)-.
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실시예 103
N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)티아졸-5-카르복사미드(218)
단계 1: (1S,4S)- 터트 -부틸 5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트 (215)
1-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 (1S,4S)-터트-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트와 함께 공정 I-2(표 3)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(215)을 수득하였다(8.88 g, 70%). LRMS: (계산치) 342.16 (실측치) 343.3 (MH)+.
단계 2: (1S,4S)-5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5- 아자 -2- 아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드(216)
화합물(215)와 함께 공정 B-2(표 3)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(216)을 수득하였다(7.17 g, 100%). LRMS: (계산치) 242.0 (실측치) 243.2 (MH)+.
단계 3: 에틸 2-((1S,4S)-5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)티아졸-5- 카르복실레이트 (217)
디옥산(1.525 mL) 중의 에틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트(0.125 mL, 0.834 mmol), 표제 화합물(216)(425 mg, 1.525 mmol) 및 트리에틸아민(0.465 mL, 3.34 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 초음파 처리하였다. 보다 많은 THF(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 또 다른 2시간 동안 초음파 처리하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 물(2회), 이후 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(황산마그네슘)시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 ISCO(0-50% Hex/EtOAc; 40g 실리카 겔 컬럼)를 통해 정제하여, 백색 포말로서 표제 화합물(217)을 수득하였다(316 mg, 95%). LRMS: (계산치) 397.11 (실측치) 398.1 (MH)+.
단계 4: N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,5- 디아자비시클로 [2.2.1] 헵탄-2-일)티아졸-5- 카르복사미드 (218)
화합물(217)과 함께 공정 D-2(표 3)를 이용하여, 회백색 고형물로서 표제 화합물(218)을 수득하였다(124 mg, 82%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.66 (bs, 1H), 7.33 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.82-6.91 (m, 3H), 4.76 (s, 1H), 4.74 (s, 1H),3.70 (dd, J = 9.2 Hz, 18 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H). LRMS(ESI): (계산치) 384.09 (실측치) 383.2 (M)-.
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실시예 104
(1S,4S)-시클로펜틸 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(220)
단계 1: (1S,4S)- 시클로펜틸 5-(5-( 에톡시카르보닐 )피리미딘-2-일)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트 (219)
0℃에서 ACN(3 mL) 및 DCM(3 mL) 중의 시클로펜타놀(0.096 mL, 1.054 mmol) 및 DSC(0.225 g, 0.878 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(0.102 mL, 0.878 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 DCM 중의 표제 화합물(212)(0.25 g, 0.878 mmol) 및 DIPEA(0.306 mL, 1.756 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간, 이후 밤새 45℃에서 교반하였다. DIPEA에 대한 염기를 치환하는 보다 많은 DCS 용액을 제조하고, 혼합물을 4시간 성숙시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 45℃에서 교반한 후, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(40g SiO2, 20분에 걸쳐 EA / H 0% 내지 50%)로 정제하여, 방치시 고형화되는 투명 오일을로서 표제 화합물(219)을 생성시켰다(83 mg, 26%). LRMS: (계산치) 360.18 (실측치) 361.3 (MH)+. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm): 8.84-8.83 (m, 2H), 5.10 (m, 2H), 4.73-4.58 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72-3.35 (m, 4H), 2.00-1.60 (m, 10H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2: (1S,4S)- 시클로펜틸 5-(5-( 히드록시카르바모일 )피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[ 2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트 (220)
화합물(219)와 함께 공정 D-2(표 3)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(220)을 수득하였다(62mg, 78%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.07 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 4.93 (m, 2H), 4.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.49-3.25 (m, 2H), 3.24-3.10 (m, 1H), 1.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.85-1.40 (m, 8H). LRMS(ESI): (계산치) 347.2 (실측치) 348.3 (MH)+.
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실시예 105
(1S,4S)-피리딘-3-일메틸 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(222)
단계 1: (1S,4S)-피리딘-3- 일메틸 5-(5-( 에톡시카르보닐 )피리미딘-2-일)-2,5-디 아자비시클로[2.2.1] 헵탄-2- 카르복실레이트 (221)
THF(2.5 mL) 중의 피리딘-3-일메탄올(0.086 mL, 0.878 mmol)의 용액에 N,N-카르보닐디이미다졸(0.142 g, 0.878 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, THF (2.5 mL) 중의 TEA(0.245 mL, 1.756 mmol), DBU(0.132 mL, 0.878 mmol) 및 표제 화합물(212)(0.25 g, 0.878 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(40 SiO2, 20분에 걸쳐 MeOH / EA 0% 내지 20%)로 정제(2회)하여, 오일로서 표제 화합물(221)을 생성시켰다(80 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.81-8.77 (m, 2H), 8.60-8.57 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 5.21-5.05 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.31 (qd, J = 7.1, 1.8 Hz, 2H), 3.69-3.41 (m, 3H), 1.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.34 (td, J = 7.1, 2.5 Hz, 3H).
단계 2: (1S,4S)-피리딘-3- 일메틸 5-(5-( 히드록시카르바모일 )피리미딘-2-일)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트 (222)
화합물(221)과 함께 공정 D-2(표 3)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(222)을 수득하였다(30 mg, 39%). 1H NMR (MeOD-d4) δ (ppm): 8.66 (s, 2H), 8.59 및 8.52 (2s, 1H), 8.50 및 8.46 (2d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90 및 7.82 (2d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.20-5.08 (m, 1H), 4.69 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.66-3.36 (m, 4H), 2.05-1.99 (m, 2H) LRMS(ESI): (계산치) 370.1 (실측치) 371.2 (MH)+.
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실시예 106
2-((1S,4S)-5-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(224)
단계 1: 에틸 2-((1S,4S)-5-( 벤조[d]이속사졸 -3-일)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 (223)
화합물(212)와 함께 공정 G-2(표 3)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(223)을 수득하였다(53.6 mg, 21%). LRMS(ESI): (계산치) 365.15 (실측치) 366.3 (MH)+.
단계 2: 2-((1S,4S)-5-( 벤조[d]이속사졸 -3-일)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-N- 히드록시피리미딘 -5- 카르복사미드 (25)
화합물(223)과 함께 공정 D-2(표 1)를 이용하여, 회백색 고형물로서 표제 화합물(224)를 수득하였다(35.6 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 10 Hz, 13.6 Hz, 2H). LRMS(ESI): (계산치) 352.1 (실측치) 351.0 (M-H).
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실시예 107
2-플루오로-N-히드록시-4-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드(227)
단계 1: 2- 플루오로 -4-((1S,4S)-5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)벤조산(225)
화합물(216) 및 4-브로모-2-플루오로벤조산과 함께 공정 I-2(표 3)를 이용하여, 갈색 페이스트로서 표제 화합물(225)를 수득하였다(250 mg, 75%). LRMS(ESI): (계산치) 380.11 (실측치) 377.3 (M-3).
단계 2: 메틸 2- 플루오로 -4-((1S,4S)-5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 벤조에이트 (226)
표제 화합물(225)(250mg 0.657 mmol), 에테르 중의 2N HCl(1 mL, 2.00 mmol) 및 메탄올(25 mL)의 교반 용액을 주말에 걸쳐 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 크로마토그래피(20g SiO2, 샘플릿(samplet) 상에 로딩되어 건조, 20분에 걸쳐 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(226)을 생성시켰다(120 mg, 46%)m. LRMS(ESI): (계산치) 394.13 (실측치) 395.3 (MH)+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm): 7.77 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 14.1, 2.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H)3.63 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H).
단계 3: 2- 플루오로 -N-히드록시-4-((1S,4S)-5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,5-디 아자비시클로[2.2.1] 헵탄-2-일) 벤즈아미드 (227)
화합물(226)과 함께 공정 D-2(표 3)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(227)을 수득하였다(60 mg, 47%). 1H NMR (400MHz, (DMSO-d6) δ (ppm): 10.47 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 2H). LRMS(ESI): (계산치) 395.13 (실측치) 396.3 (MH)+.
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실시예 108
N-히드록시-2-(7-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)피리미딘-5-카르복사미드(234)
단계 1: 터트 -부틸 7-벤질-9-옥소-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 -3- 카르복실레이트 (29)
MeOH(20 ml) 중의 1-Boc-4-피페리돈(3 g, 15.06 mmol), 벤질아민(1.73 mL, 15.81 mmol) 및 아세트산(0.86 mL, 15.06 mmol)의 용액을 환류하에서 MeOH(30 ml) 중의 파라포름알데히드(1g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 보다 많은 파라포름알데히드(1g)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔여물을 에테르(40 mL)에 용해시키고, 1M KOH 용액(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성 혼합물을 에테르로 4회 추출하였다. 결합된 유기상을 20분 동안 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 황색 잔여물을 플래시 크로마토그래피(80g SiO2 상에서 20분에 걸쳐 0% 내지 50% EA/H)로 정제하여, 표제 화합물(228)을 생성시켰다(5 g, 100%). LRMS(ESI): (계산치) 330.19 (실측치) 362.9 (MH+MeOH)+.
단계 2: 터트 -부틸 7-벤질-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 -3- 카르복실레이트 (229)
실온에서 EtOH(100 mL) 중의 표제 화합물(228)(3.6 g, 10.90 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔술파히드라진(2.435 g, 13.07 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔여물을 THF(60 mL) 및 물(15 mL)에 용해시키고, 5분에 걸쳐 0℃에서 NaBH4(4.12 g, 109 mmol)를 나누어 첨가하였다(포말 발생). 반응 혼합물을 실온에서 30분 및 환류하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출(4회)하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(40g SiO2, 30분에 걸쳐 0% 내지 50% EA / 헥산)로 정제하여, 표제 화합물(229)를 생성시켰다(1.35 g, 27%). LRMS(ESI): (계산치) 316.22 (실측치) 317.5 (MH)+.
단계 3: 3-벤질-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드 (230)
화합물(229)와 함께 공정 B-2(표 3)를 이용하여, 밝은 분홍색 포말로서 표제 화합물(230)을 수득하였다(1.54 g, 100%). LRMS(ESI): (계산치) 216.16 (실측치) 217.3 (MH)+.
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.72-7.71 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H).
단계 4: 3-벤질-7-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-3,7-디아자비시클로[3.3.1] 노난 (231)
화합물(230)과 함께 공정 I-2(표 3)를 이용하여, 표제 화합물(231)을 수득하였다(0.41 g, 66%). LRMS(ESI): (계산치) 361.18 (실측치) 362.4 (MH)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.30 (d, J = 5.1, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.88-6.86 (m, 3H), 6.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.37-4.15 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.15 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.64 (m, 1H).
단계 5: 3-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 포르메이트 (232)
화합물(231)과 함께 공정 H-2(표 3)를 이용하여, 투명한 오일로서 표제 화합물(232)를 수득하였다(0.36 g, 80%). LRMS(ESI): (계산치) 271.13 (실측치) 272.3 (MH)+.
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 17.5, 5.0 Hz, 1H).
단계 6: 에틸 2-(7-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 -3-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 (233)
화합물(232)와 함께 공정 C-2(표 3)을 이용하여, 투명한 오일로서 표제 화합물(233)을 수득하였다(0.28 g, 76%). LRMS(ESI): (계산치) 421.17 (실측치) 422.6 (MH)+.
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.52 (s, 2H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32-3.20 (m, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 7: N-히드록시-2-(7-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 -3-일)피리미딘-5- 카르복사미드 (234)
화합물(233)과 함께 공정 D-2(표 3)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(234)을 수득하였다(0.18 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.82 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 23.3 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 22.9 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 23.3 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H). LRMS(ESI): (계산치) 408.15 (실측치) 409.6 (MH)+.
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실시예 109
N-히드록시-2-((1R,4R)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드(244)
단계 1: (2S,4R)-1-( 터트 - but옥시카르보닐 )-4- 히드록시피롤리딘 -2- 카르복실산 (235)
Et3N(6 mL) 및 MeOH(30 mL) 중의 트랜스-D-히드록시프롤린(3 g, 22.88 mmol)의 현탁액에 Boc 무수물(5.49 g, 25.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 투명한 용액이 수득될때까지 40℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 1N NaOH (20 mL)로 희석시키고, 헥산으로 세척하고, 3N HCl로 산성화시키고, 솔팅(salting)시키고, 대량의 에틸 아세테이트로 추출(4회)하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 백색 포말로서 표제 화합물(235)을 생성시켰다(5.2 g, 98%). LRMS(ESI): (계산치) 231.11 (실측치) 230.2 (MH)-.
단계 2: (2S,4R)-1- 터트 -부틸 2- 메틸 4- 히드록시피롤리딘 -1,2-디 카르복실레이트 (236)
THF(50 mL) 중의 화합물(235)(5.2 g, 22.49 mmol)의 용액에 황색이 남을때까지 디아조메탄(38.5 mL, 27.0 mmol, 0.7M)을 적가하였다. 혼합물을 농축시켜, 투명한 오일로서 표제 화합물(236)을 생성시켰다(5.3 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.50-4.47 (m, 1H), 4.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.76-3.43 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 9H). LRMS(ESI): (계산치) 245.13 (실측치) 146.0 (M-Boc+H)+.
단계 3: (2S,4R)- 터트 -부틸 4-히드록시-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (237)
0℃에서 THF(80 mL) 중의 화합물(236)(6.4 g, 26.09 mmol)의 용액에 LiBH4(2.063 g, 94.76 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(52 mL) 및 이후에 6N HCl(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 70 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 2N NaOH, 2N HCl 및 염수(각각 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 투명한 오일로서 표제 화합물(237)을 생성시켰다(5.4 g, 95%). LRMS(ESI): (계산치) 217.13 (실측치) 256.3 (M+K).
단계 4: (2S,4R)- 터트 -부틸 4-( 토실옥시 )-2-( 토실옥시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (238)
화합물(237)과 함께 공정 E-2(표 3)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(238)을 수득하였다(6.4 g, 49%). LRMS(ESI): (계산치) 525.15 (실측치) 426.4 (M-Boc+H).
단계 5: (1R,4R)- 터트 -부틸 5-벤질-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트 (239)
화합물(238)과 함께 공정 F-2(표 3)를 이용하여, 표제 화합물(239)를 수득하였다(0.7 g, 26%). LRMS(ESI): (계산치) 288.18 (실측치) 289.3 (MH)+.
단계 6: (1R,4R)-2-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄(240)
화합물(239)와 함께 공정 B-2(표 3)를 이용하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(240)을 수득하였다(0.59 g, 93%).
단계 7: (1R,4R)-2-벤질-5-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄(241)
화합물(240)과 함께 공정 I-2(표 3)를 이용하여, 표제 화합물(241)을 수득하였다(0.32 g, 84%). LRMS(ESI): (계산치) 333.15 (실측치) 334.5 (MH)+.
단계 8: (1R,4R)-2-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 포르메이트 (242)
화합물(241)과 함께 공정 H-2(표 3)를 이용하여, 투명한 오일로서 표제 화합물(242)을 수득하였다(0.30 g, 100%). LRMS(ESI): (계산치) 243.10 (실측치) 244.2 (MH)+.
단계 9: 에틸 2-((1R,4R)-5-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 (243)
화합물(242)와 함께 공정 C-2(표 3)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(243)을 수득하였다(0.21 g, 70%). LRMS(ESI): (계산치) 393.14 (실측치) 394.5 (MH)+. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 3H), 3.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 10: N-히드록시-2-((1R,4R)-5-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[ 2.2.1]헵탄 -2-일)피리미딘-5- 카르복사미드 (244)
화합물(243)과 함께 공정 D-2(표 3)를 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(244)를 수득하였다(0.15 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.06 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.46 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H). LRMS(ESI): (계산치) 380.12 (실측치) 381.4 (MH)+.
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실시예 110
4-((1S,4S)-5-(3-시아노페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시벤즈아미드(249)
단계 1: (1S,4S)- 터트 -부틸 5-(3- 시아노페닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트 (245)
(1R,4R)-터트-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 및 3-브로모벤조니트릴과 함께 공정 I-2(표 3)를 이용하여, 회백색 페이스트로서 표제 화합물(245)을 수득하였다(2.4 g, 79%). LRMS(ESI): (계산치) 299.16 (실측치) 300.3 (MH)+.
단계 2: 3-((1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 벤조니트릴 히드로클로라이드 (246)
화합물(245)와 함께 공정 B-2(표 3)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(246)을 수득하였다(1.85 g, 98%). LRMS(ESI): (계산치) 199.11 (실측치) 200.2 (MH)+.
단계 3: 터트 -부틸 4-((1S,4S)-5-(3- 시아노페닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 벤조에이트 (247)
화합물(246)과 함께 공정 G-2(표 3)를 이용하여, 투명한 오일로서 표제 화합물(247)을 수득하였다(0.45 g, 33%) LRMS(ESI): (계산치) 375.19 (실측치) 376.5 (MH)+.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.59 (dt, J = 10, 2.5 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 4: 4-((1S,4S)-5-(3- 시아노페닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)벤조산(248)
HCl(기체) 및 니트로메탄(25 mL)의 포화 혼합물에 소량의 화합물(247)(0.85 g, 2.264 mmol)을 첨가하였다. 투명한 용액을 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 베이지색 고형물을 밤새 에테르로 분쇄시키고, 여과시켜, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(248)을 생성시켰다(315 mg, 39%). LRMS(ESI): (계산치) 319.13 (실측치) 320.3 (MH)+.
단계 5: 4-((1S,4S)-5-(3- 시아노페닐 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (249)
표제 화합물(248)(0.21 g, 0.590 mmol) 및 BOP(0.287 g, 0.649 mmol)를 결합시키고, 피리딘(5.90 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드(0.045 g, 0.649 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 및 3N HCl을 첨가하였다(pH=5에 도달). 이 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 THF(3mL) 및 MeOH(3mL)에 용해시키고, 4M KOH(0.3 ml)를 첨가하고, 균일한 혼합물을 부분적으로 농축시켰다. 생성된 수용액을 물로 희석시키고, 3N HCl(0.4 ml)을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 물 및 에테르로 세척하고, 밤새 Hi-Vac 상에서 펌핑하여, 분홍색 고형물로서 표제 화합물(249)을 생성시켰다(0.18 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.81 (s, 1H),8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.06 (s, 2H). LRMS(ESI): (계산치) 334.1 (실측치) 333.4 (MH)-.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용된 일반 공정 A-2 내지 Q-2는 표 3에 기재되어 있다. 각각의 일반 공정에 대한 특정 예는 특정 실시예의 표시된 단계에 제공되어 있다. 물질 및 방법이 본 발명의 범위 내에서 화합물의 합성을 촉진하기 위해 당업자에 의해 변형되고/되거나 적합화될 수 있음이 인지되어야 한다.
표 3
표 4에 기재된 실시예를 표 3에 나타낸 연속 제조공정(일반 공정 A-1 내지 Q-2) 또는 표 1 및/또는 표 5로부터의 다른 연속 제조공정(들)에 따라 제조하였다.
표 4
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실시예 200
(Z)-4-((5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드(351)
단계 1: (Z)- 메틸 4-((5H- 디벤조[b,f]아제핀 -5-일) 메틸 ) 벤조에이트 (350)
(Z)-5H-디벤조[b,f]아제핀(100 mg, 0.52 mmol), 디부틸틴 디클로라이드(54 mg, 0.16 mmol) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(260 mg, 1.60 mmol)를 30분 동안 THF(2 mL) 중에서 교반하였다. 페닐실란을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하였다. 약간의 생성물을 함유하는 분획을 Na2S2O4로 세척하였다. 층을 나누고, 유기층을 증발시켜, 황색 고형물로서 표제 화합물(350)을 생성시켰다(147 mg, 83%).
단계 2: (Z)-4-((5H- 디벤조[b,f]아제핀 -5-일) 메틸 )-N- 히드록시벤즈아미드 (351)
표제 화합물(350)(147 mg, 0.43 mmol), 히드록실아민(물 중 50%, 6 mL) 및 수산화나트륨(138 mg, 3.40 mmol)을 밤새 실온에서 메탄올(3 mL) 및 THF(3 mL) 중에서 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 침전물을 여과시키고, 약간의 저온 메탄올로 세척하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(351)을 생성시켰다(39 mg, 26%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.06(s, 1H), 8.96(s, 1H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21(td, J = 1.6 및 7.2 Hz, 2H), 7.18-7.13(m, 2H), 7.10(dd, J = 1.6 및 7.6 Hz, 2H), 6.6(td, J = 1.2 및 7.2 Hz, 2H), 6.85(s, 2H), 5.00(s, 2H).　LRMS: 342.1 (계산치) 343.2 (실측치)
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실시예 201
화합물(353)
단계 1: 화합물(352)
DMSO(20 mL) 중의 수소화나트륨(0.55 g, 14.0 mmol, 오일중 60%, 헥산으로 세척됨)의 현탁액에 DMSO(5 mL) 중의 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(2.8 mL, 14.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DMSO(20 mL) 중의 케톤(2.5 g, 12.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 혼합물에 붓고, 1시간 동안 강하게 교반하였다. 이후, 침전물을 여과시키고, 건조시켜, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(352)(2.75 g, 82% 미정제 수율)을 생성시켰다. MS (m/z): 277.0 (M+H).
단계 2: 화합물(353)
화합물(352)와 함께 공정B-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(353)을 황색 고형물로서 수득하였다(220 mg, 75%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.7-10.4 (1H , br s), 8.9-8.7 (1H, br s), 7.44-7.25 (8H, m), 6.99 및 6.91 (2H, AB 더블렛(doublet), J= 12.1 Hz), 5.75 (1H, s). MS (m/z): 264.0 (M+H).
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실시예 202
(E)-N-히드록시-3-((Z)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)아크릴아미드(356)
단계 1: (Z)-8- 브로모 -5- 페닐 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(354)
(2-아미노-4-브로모페닐)(페닐)메타논(1.75 g, 10 mmol), 에틸 2-아미노아세테이트(2.23 g, 16 mmol) 및 피리딘(40 mL)을 3일 동안 80℃에서 함께 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올에서 분쇄시켜, 황색 고형물로서 표제 화합물(354)(1.6 g, 51%)을 생성시켰다.
단계 2: (E)- 메틸 3-((Z)-2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일) 아크릴레이트 (355)
표제 화합물(354)(400 mg, 1.28 mmol), 메틸 아크릴레이트(132 mg, 1.54 mmol), Pd2(dba)3(16 mg, 0.038 mmol), POT(24 mg, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민(0.446 mL, 3.2 mmol)을 DMF(15 mL) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 5분 동안 질소로 탈기시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. DMF를 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 2개의 층으로 나누고, 수성층을 에틸 아세테이트의 2개의 다른 부분으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 50% 내지 65% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(355)(135 mg, 33%)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.56 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.16 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
단계 3: (E)-N-히드록시-3-((Z)-2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일) 아크릴아미드 (356)
화합물(355)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(356)을 수득하였다(20 mg, 24%). 1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.54 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (td, J=7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (br s, 2H). MS (m/z): 322.2 (M+H).
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실시예 203
(E)-N-히드록시-3-((Z)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)아크릴아미드 (359)
단계 1: (Z)-8- 브로모 -1- 메틸 -5- 페닐 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(357)
표제 화합물(354)(3.1 g, 11.8 mmol), 수소화나트륨(565 mg, 14.14 mmol) 및 요오드화메틸(0.88 mL, 14.14 mmol)을 6시간 동안 실온에서 DMF(60 mL) 중에서 함께 교반하였다. DMF를 제거하고, 잔여물을 EtOAc 및 물 중에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(3:1 내지 1:2 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(357)(2.3 g, 60%)을 생성시켰다.
단계 2: (E)- 메틸 3-((Z)-1- 메틸 -2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일) 아크릴레이트 (358)
화합물 357과 함께 공정E-3(표 5)을 이용하여, 밝은 갈색의 고형물로서 표제 화합물(358)을 수득하였다(380 mg, 45%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 3H), 7.26-7.25 (m, 2H), 6.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
단계 3: (E)-N-히드록시-3-((Z)-1- 메틸 -2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일) 아크릴아미드 (359)
화합물 358과 함께 공정 B-3(표 5)를 이용하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(359)을 수득하였다(60 mg, 17%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.70 - 7.56 (m, 7H), 7.29 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H). MS (m/z): 336.1 (M+H).
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실시예 204
(Z)-N-히드록시-3-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)프로판아미드(361)
단계 1: (Z)- 메틸 3-(1- 메틸 -2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일) 프로파노에이트 (360)
표제 화합물(358)(410 mg, 1.23 mmol)을 메탄올(30 mL) 중에 용해시키고, Pd(C)(250 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 여과액을 증발시켜, 투명한 오일로서 표제 화합물(360)(370 mg, 90%)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.65-7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m, 4H), 4.51 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 2: (Z)-N-히드록시-3-(1- 메틸 -2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일) 프로판아미드 (361)
화합물(360)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 투명한 오일로서 표제 화합물(361)을 수득하였다(50 mg, 14%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 4H), 4.58 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.97 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.8 Hz, 2H). MS (m/z): 338.2 (M+H).
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실시예 205
(Z)-N-히드록시-6-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)헥산아미드(364)
단계 1: (Z)-5- 페닐 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(362)
(2-아미노페닐)(페닐)메타논과 함께 공정 D-3(표 5)를 이용하여, 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(362)를 수득하였다(2.0 g, 34%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.56 (s, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 2H).
단계 2: (Z)-에틸 6-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일) 헥사노에이트 (363)
표제 화합물(362)(400 mg, 1.69 mmol), 에틸 6-브로모헥사노에이트(0.3 mL, 1.69 mmol) 및 탄산 칼륨(584 mg, 4.23 mmol)을 DMF(20 mL) 중에서 혼합하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃로 가열하였다. DMF를 제거하고, 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 2개의 층으로 나누고, 수성층을 에틸 아세테이트의 2개의 다른 부분으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(2:1 내지 1:2, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여, 투명한 오일로서 표제 화합물(363)(400 mg, 63%)을 생성시켰다.
단계 3: (Z)-N-히드록시-6-(2-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일) 헥산아미드 (364)
화합물(363)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 황색 오일성 고형물로서 표제 화합물(364)을 수득하였다(100 mg, 26%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 3H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 4.58 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.81 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 1.85 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.37 (m, 4H), 1.16 - 1.09 (m, 2H). MS (m/z): 366.1 (M+H).
반응식 56
실시예 206
(Z)-2-(5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N-히드록시아세트아미드(367)
단계 1: (Z)-2-(5H- 디벤조[b,f]아제핀 -5-일) 아세토니트릴 (365)
(Z)-5H-디벤조[b,f]아제핀(0.1 g, 0.5 mmol), 테트라부틸암모늄 술페이트(0.35 g, 1.0 mmol), 2-브로모아세토니트릴(0.4 mL, 5.0 mmol) 및 50% 수성 수산화나트륨(1 mL)을 DCM(1 mL) 중에서 혼합시키고, 반응 혼합물을 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 물에서 희석시키고, 수성층을 DCM으로 추출(2회)하였다. 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(365)을 생성시켰다(60 mg, 50%). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 4H), 6.76 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
단계 2: (Z)- 메틸 2-(5H- 디벤조[b,f]아제핀 -5-일)아세테이트(366)
표제 화합물(365)(60 mg, 0.26 mmol)을 농축된 HCl 및 메탄올에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 중탄산 나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 다른 때에 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 증발시켜, 표제 화합물(366)을 생성시켰다(40 mg, 58% 미정제 수율). MS (m/z): 266.0 (M+H).
단계 3: (Z)-2-(5H- 디벤조[b,f]아제핀 -5-일)-N- 히드록시아세트아미드 (367)
화합물(366)과 함께 공정 B-3(표 5)를 이용하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(367)을 수득하였다(30 mg, 24%). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.28 (2H, t, J=7.1Hz), 7.16-7.11 (4H, m), 7.04 (2H, t, J=7.1Hz), 6.83 (2H, s), 4.42 (2H, s). MS (m/z): 267.0 (M+H).
반응식 57
실시예 207
화합물(370)
단계 1: 화합물(368)
케톤(3.0 g, 14.4 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(3.0 g) 및 피리딘(3 mL)을 에탄올(3 mL) 중에서 혼합시키고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 에탄올 및 피리딘을 증발시키고, 잔여물을 물로 희석시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(15 mL) 및 헥산(5 mL)으로 분쇄시키고, 여과시키고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜, 갈색 고형물로서 표제 화합물(368)(1.2 g, 46%)을 생성시켰다. MS (m/z): 223 (M+H).
단계 2: 화합물(369)
표제 화합물(368)(100 mg, 0.45 mmol), 탄산칼륨(187 mg, 1.35 mmol) 및 메틸 8-브로모옥타노에이트(0.14 mL, 0.67 mmol)를 아세톤(1 mL) 중에서 혼합시키고, 반응 혼합물을 4시간 동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. PS 트리스아민(0.3 g) 및 DCM를 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물(369)를 생성시키고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 화합물(370)
화합물(369)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(370)을 수득하였다(67 mg, 2단계에 대해 39%). (CD3OD) δ (ppm): 7.51 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.13 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.06 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 6H). MS (m/z): 381.2 (M+H).
반응식 58
실시예 208
화합물(373)
단계 1: 화합물(371)
표제 화합물(368)(50 mg, 0.224 mmol) 및 포스젠(107 mg, 0.448)을 메탄올(5 mL) 중에서 용해시켰다. 소듐 보로히드라이드(8.5 mg, 2.24 mmol)를 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물 중의 5% NaOH의 용액, 물 및 염수로 세척(2회)하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 표제 화합물(371)을 생성시켰다.
단계 2: 화합물(372)
화합물(371)과 함께 공정 A-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(372)을 수득하였다(295 mg, 83%).
단계 3: 화합물(373)
메탄올(10 mL) 중의 수산화칼륨(232 mg, 4.13 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드(287 mg, 4.13 mmol)를 첨가한 후, THF(5 mL) 중의 표제 화합물(372)(295 mg, 0.826 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 40% HCl로 산화시켜, pH = 2로 만들었다. 침전물을 여과시키고, 고형물을 물 중에 분쇄시킨 후, 메탄올 및 헥산으로 분쇄시켜, 회백색 고형물로서 표제 화합물(373)(65 mg, 22%)을 생성시켰다. 1H NMR (MeOH-d4) δ (ppm): 7.80 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 4H), 5.49 (br s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.08 (m, 2H). MS (m/z): 359.1 (M+H).
반응식 59
실시예 209
(E)-3-((Z)-5-(시클로프로필메틸)-5H-디벤조[b,f]아제핀-2-일)-N-히드록시아크릴아미드(379)
단계 1: (4 aZ ,10Z)-2H- 디벤조[b,f]아제핀 -2-온(374)
물(95 mL) 중의 Na2HPO4(2.5 g, 9.32 mmol)의 용액에 (KSO3)2NO(1.8 g, 12.7 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 아세톤(50 mL) 중의 (Z)-5H-디벤조[b,f]아제핀(0.5 g, 2.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 밤새 4℃에서 교반하였다. 고형물을 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔여물을 에테르 및 물에 용해시켰다. 2개의 층으로 나누었다. 유기층 및 고형물을 혼합시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(374)을 생성시켰다(170 mg, 34%). MS (m/z): 207 (M+H).
단계 2: (Z)-5H- 디벤조[b,f]아제핀 -2-올(375)
표제 화합물(374)(170 mg, 0.82 mmol)을 CHCl3(5 mL)에 용해시키고, 물 중의 Na2S2O4의 포화 용액(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 2개의 층으로 나누고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 표제 화합물(375)을 생성시켰다(110 mg, 65%). MS (m/z): 209.9 (M+H).
단계 3: (Z)-5-( 시클로프로필메틸 )-5H- 디벤조[b,f]아제핀 -2-올(376)
화합물(375)과 함께 공정 A-3(표 5)를 이용하여, 표제 화합물(376)을 수득하였다(40 mg, 64%).
단계 4: (Z)-5-( 시클로프로필메틸 )-5H- 디벤조[b,f]아제핀 -2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (377)
표제 화합물(376)(90 mg, 0.34 mmol) 및 2,6-디-터트-부틸-4-메틸피리딘(105 mg, 0.44 mmol)을 THF(0.5 mL) 중에 용해시켰다. 이러한 용액을 0℃에서 THF(0.5 mL) 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물(74 ㎕, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 THF(2 X 0.5 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 보다 많은 트리플루오로메탄술폰산 무수물(15 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화된 수성층을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, DCM으로 추출(2회)하였다. 결합된 유기층을 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(377)(190 mg)을 생성시키고, 이를 약간의 염기와 혼합시켰다. MS (m/z): 396.1 (M+H).
단계 5: (E)- 메틸 3-((Z)-5-( 시클로프로필메틸 )-5H- 디벤조[b,f]아제핀 -2-일)아크릴레이트(378)
화합물(377)과 함께 공정 E-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(378)을 수득하였다(50 mg, 44%). MS (m/z): 332 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.84-6.75 (m, 4H), 6.53 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.37 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 0.83-0.79 (m, 1H), 0.24-0.19 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 2H).
단계 6: (E)-3-((Z)-5-( 시클로프로필메틸 )-5H- 디벤조[b,f]아제핀 -2-일)-N- 히드록시아크릴아미드 (379)
화합물(378)과 함께 공정 B-3(표 5)를 이용하여, 표제 화합물(379)을 수득하였다(7 mg, 14%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.5-7.4 (2H, m), 7.25-7.2 (2H, m), 7.05-7.0 (3H, m), 6.99-9.93 (1H, m), 6.75-6.65 (2H, 관찰 2d), 6.33 (1H, d, J=15.7Hz), 3.57 (2H, d, J=6.4Hz), 1.05-0.95 (1H, m), 0.45-0.37 (2H, m), 0.25-0.18 (2H, m). MS (m/z): 333.1 (M+H).
반응식 60
실시예 210
4-(11-시클로프로필-5-옥소-5H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-6(11H)-일)-N-히드록시부탄아미드(385)
단계 1: N- 시클로프로필 -2- 니트로아닐린 (380)
1-플루오로-2-니트로벤젠(1.85 mL, 175 mmol) 및 시클로프로판아민(2.43 mL, 35 mmol)을 3시간 동안 DMSO 중에서 교반하였다. 물(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르(2 X 250 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 오렌지색 오일로서 표제 화합물(380)을 생성시켰다(3.1 g, 99%). MS (m/z): 178.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.15 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).
단계 2: N1 - 시클로프로필벤젠 -1,2- 디아민 (381)
표제 화합물(380)(3.1 g, 17.4 mmol) 및 샤콜 10% 상 팔라듐(0.3 g, 10% w/w)을 에탄올(100 mL) 중에서 혼합시키고, 반응 혼합물을 4시간 동안 45 PSI의 수소하에서 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 증발시켜, 흑색 오일로서 표제 화합물(381)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 148.9 (M+H).
단계 3: 2- 클로로 -N-(2-( 시클로프로필아미노 ) 페닐 ) 니코틴아미드 (382)
0℃에서 THF(50 mL) 중의 표제 화합물(381)(0.83 g, 5.84 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.02 mL, 0.74 mmol)의 용액에 THF 중의 2-클로로니코티노일 클로라이드(1.03 g, 5.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔여물에 중탄산염(3 mL)의 포화 용액을 첨가하고, 이러한 수성층을 DCM으로 추출(2X)하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 고형물을 DCM(3 mL) 중에서 분쇄시키고, 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 2개의 고형물을 혼합시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물(382)을 생성시켰다(1.1 g, 65%). MS (m/z): 288.0 (M+H).
단계 4: 11- 시클로프로필 -6,11- 디히드로 -5H- 벤조[b]피 리도[2,3-e][1,4] 디아제핀 -5-온(383)
표제 화합물(382)(0.7 g, 2.4 mmol), 수소화나트륨(0.292 g, 7.3 mmol) 및 피리딘(20 mL)을 5시간 동안 80℃에서 함께 교반한 후, 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음-물 혼합물에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 베이지색 고형물을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출(2회)하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-70% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 2개의 고형물을 함께 혼합하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(383)을 생성시켰다(0.51 g, 85%). MS (m/z): 251.9 (M+H).
단계 5: 메틸 4-(11- 시클로프로필 -5-옥소-5H- 벤조[b]피 리도[2,3-e][1,4] 디아제핀 -6(11H)-일) 부타노에이트 (384)
화합물(383)과 함께 공정 H-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(384)을 수득하였다(50 mg, 71%). MS (m/z): 352 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.38 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.96 (sept., J = 6.9 Hz, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 1H), 0.51-0.45 (m, 1H).
단계 6: 4-(11- 시클로프로필 -5-옥소-5H- 벤조[b]피 리도[2,3-e][1,4] 디아제핀 -6(11H)-일)-N- 히드록시부탄아미드 (385)
화합물(384)와 함께 공정 B-3(표 5)를 이용하여, 표제 화합물(385)를 수득하였다(24 mg, 49%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.36 (1H, dd, J=4.9, 1.7Hz), 8.00 (1H, dd, J=7.6, 1.7Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.1, 1.3Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.0, 1.1Hz), 7.26 (1H, td, J=7.8, 1.3Hz), 7.23-7.17 (1H, 관찰 td), 7.12 (1H, dd, J=7.6, 4.9Hz), 4.58-4.48 (1H, m), 3.76-3.68 (1H, m), 3.60-3.55 (1H, m), 2.06 (2H, t, J=7.6Hz), 1.95-1.80 (1H, m), 1.79-1.73 (1H, m), 1.05-0.87 (2H, m), 0.60-0.42 (2H, m). MS (m/z): 353.1 (M+H).
반응식 61
실시예 211
화합물(388)
단계 1: 화합물(386)
출발 아민과 함께 공정 A-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(386)을 수득하였다(71 mg, 40%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.61-7.53 (3H, m), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 7.28-7.14 (8H, m), 6.48 (1H, d, J=15.9Hz), 5.05 (1H, s), 3.84 (2H, s), 3.65-3.52 (2H, m), 3.03-2.93 (2H, m). MS (m/z): 368 (M-H).
단계 2: 화합물(387)
표제 화합물(386)(71 mg, 0.19 mmol), DBU (30 ㎕, 0.20 mmol) 및 요오드화메틸(12 ㎕, 0.20 mmol)을 30분 동안 아세토니트릴(1 mL) 중에서 교반하였다. 보다 많은 DBU 및 요오드화메틸을 첨가하고, 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 중탄산염의 포화 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트의 또 다른 부분으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 미정제 화합물(387)을 생성시키고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 화합물(388)
화합물(387)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(388)을 수득하였다(50 mg, 50%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.70-7.55 (3H, m), 7.47 (2H, d, J=7.8Hz), 7.42-7.34 (4H, m), 7.33-7.21 (5H, m), 6.56 (1H, d, J=15.9Hz), 5.49 (1H, br s), 4.16 (1H, br s), 3.50-3.36 (2H, m), 3.25-2.98 (2H, m). MS (m/z): 385.1 (M+H).
반응식 62
실시예 212
(Z)-2-(4-((5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)메틸)페닐)-N-히드록시아세트아미드 (393)
단계 1: (Z)- 메틸 4-((5H- 디벤조[b,f]아제핀 -5-일) 메틸 ) 벤조에이트 (389)
(Z)-5H-디벤조[b,f]아제핀과 함께 공정 A-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(389)을 수득하였다(1.9 g mg, 100%). MS (m/z): 342.0 (M+H).
단계 2: (Z)- 메틸 4-((5H- 디벤조[b,f]아제핀 -5-일) 메틸 ) 벤조에이트 (390)
표제 화합물(389)(1.0 g, 2.93 mmol) 및 수산화리튬(물 중 2N, 10 mL)을 밤새 THF(20 mL) 및 메탄올(20 mL)의 혼합물에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 3N HCl을 이용하여 pH = 4-5로 산성화시켰다. 고형물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 모액(mother liquor)을 에틸 아세테이트로 추출(3회)하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 에테르에서 분쇄시키고, 2개의 고형물을 혼합하여, 갈색 고형물로서 표제 화합물(390)을 생성시켰다(0.71 g, 74%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.74 (2H, d, J=7.8Hz), 7.48 (2H, d, J=7.6Hz), 7.22-7.05 (6H, m), 6.98-6.91 (2H, m), 6.83 (2H, s), 5.00 (2H, s). MS (m/z): 326.1 (M-H).
단계 3: (Z)-4-((5H- 디벤조[b,f]아제핀 -5-일) 메틸 ) 벤조일 클로라이드(391)
표제 화합물(390)(0.72 g, 2.2 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(0.58 mL, 6.6 mmol)를 DCM(10 mL) 중에서 혼합하고, 약간의 소적의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 용매를 증발시켜(그리고 톨루엔으로 2회 스트리핑(stripping)시킴), 표제 화합물(391)을 생성시키고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (Z)- 메틸 2-(4-((5H- 디벤조[b,f]아제핀 -5-일) 메틸 ) 페닐 )아세테이트(392)
니트로소 메틸 우레아(4.3 g, 42 mmol)를 0℃에서 에테르 중의 수산화칼륨(물중 40%, 7.75 mL)과 조합시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 유기상을 따라내어 에테르 중의 디아조메탄의 용액을 생성시켰다. 0℃에서 상기 용액의 절반에 THF(20 mL) 중의 표제 화합물(391)(2.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 과량의 디아조메탄을 증발(공기 흐름)시키고, 중탄산염의 포화 용액을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출(2회)하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 고형물로서 표제 화합물(392)을 생성시켰다(0.40 g, 50%). MS (m/z): 356.1 (M+H).
단계 5: (Z)-2-(4-((5H- 디벤조[b,f]아제핀 -5-일) 메틸 ) 페닐 )-N- 히드록시아세트아미드 (393)
화합물(392)와 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(393)을 수득하였다(40 mg, 36%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.57 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.2Hz), 7.19 (2H, td, J=7.2, 1.6Hz), 7.11 (2H, d, J=7.2Hz), 7.10-7.04 (4H, m), 6.92 (2H, m), 6.81 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.13 (2H, s). MS (m/z): 357.1 (M+H).
반응식 63
실시예 213
화합물(395)
단계 1: 화합물(394)
표제 화합물(368)(0.26 g, 1.16 mmol) 및 칼륨 터트-부톡시드(0.143 g, 1.17 mmol)를 20분 동안 THF(1 mL) 중에서 교반하였다. DMSO(0.3 mL) 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트(0.171 mL, 1.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간, 50℃에서 1시간 및 75℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이러한 유기층을 물(3회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(394)을 생성시켰다(0.1 g, 23%). MS (m/z): 372 (M+H).
단계 2: 화합물(395)
화합물(394)와 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(395)을 수득하였다(71 mg, 73%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.13 (1H, s), 8.94 (1H, s), 7.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.67 (1H, d, J=7.4Hz), 7.42-7.34 (4H, m), 7.32-7.26 (2H, m), 7.26-7.19 (3H, m), 3.21-2.99 (4H, m). MS (m/z): 359.0 (M+H).
반응식 64
실시예 214
화합물(397)
단계 1: 화합물(396)
아민(0.4 g, 1.9 mmol) 및 수소화나트륨(오일중 60%, 84 mg, 2.1 mmol)을 1시간 동안 THF(2 mL) 중에서 교반하였다. 0℃에서 이 혼합물에 THF(1 mL) 중의 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트(0.754 g, 1.9 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 약간의 물을 첨가하고, 고형물을 여과하고, 폐기하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출(2회)하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, HPLC로 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(396)을 생성시켰다(15 mg, 2.5% 수율). MS (m/z): 360.1 (M+H).
단계 2: 화합물(397)
화합물(396)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(397)을 수득하였다(8 mg, 57%). 1H NMR (MeOD) δ (ppm): 8.62 (2H,s), 7.44 (2H, d, J=7.1Hz), 7.17-7.09 (6H, m), 6.66 (1H, s), 3.38-3.30 (2H, m), 3.28-3.18 (2H, m). MS (m/z): 345.1 (M-H).
반응식 65
실시예 215
7-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-10(11H)-일)-N-히드록시헵탄아미드(400)
단계 1: 10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4] 옥사제핀 (398)
디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온(1.001 g, 4.7 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시키고, 보란(THF 중의 2M, 20 mL, 40.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 에탄올을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 표제 화합물(398)을 생성시켰다(0.945 g, 정량적). MS (m/z): 198.1 (M+H). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.29-7.19 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.39 (s, 2H). MS (m/z): 198.1 (M+H).
단계 2: 에틸 7-( 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 헵타노에이트 (399)
표제 화합물(398)(0.304 g, 1.54 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 용해시키고, 에틸 7-요오도헵타노에이트(0.613 g, 2.16 mmol) 및 탄산칼륨(0.639 g, 4.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(399)을 생성시켰다(201 mg, 37%). MS (m/z): 354.2 (M+H).
단계 3: 7-( 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일)-N- 히드록시헵탄아미드 (400)
화합물(399)와 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 오일로서 표제 화합물(400)을 수득하였다(21 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.71 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.4Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.56 (t, J = 8.0Hz, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.31 (br s, 4H). MS (m/z): 341.1 (M+H).
반응식 66
실시예 216
N-히드록시-N-(6-(11-옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-10(11H)-일)헥실)포름아미드(404)
단계 1: 10-(6- 브로모헥실 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11(10H)-온(401)
디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온과 함께 공정 H-3(표 5)를 이용하여, 무색 오일로서 표제 화합물(401)을 수득하였다(740 mg, 83%). MS (m/z): 374.1 (M+H).
단계 2: 10-(6-( 벤질옥시아미노 ) 헥실 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11(10H)-온(402)
화합물(401)과 함께 공정 I-3(표 5)을 이용하여, 무색 오일로서 표제 화합물(402)을 수득하였다(648 mg, 79%). MS (m/z): 417.3 (M+H).
단계 3: N-( 벤질옥시 )-N-(6-(11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일)헥실) 포름아미드 (403)
1,1'-카르보닐디이미다졸(1.26 g, 7.8 mmol)을 THF(15 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. THF(15 mL) 중의 표제 화합물(402)(0.646 g, 1.56 mmol) 및 포름산의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 중탄산염의 포화 수용액, 물 및 염수로 세척한 후, 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 30-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(403)을 생성시켰다(348 mg, 50%). MS (m/z): 445.2 (M+H).
단계 4: N-히드록시-N-(6-(11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 헥실 ) 포름아미드 (404)
표제 화합물(403)(348 mg, 0.783 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시켰다. 샤콜상 10% 팔라듐(120 mg, 33% by wt)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 기압의 수소하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물(404)을 생성시켰다(18 mg, 6%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.24, 7.89 (2s, 회전이성질체, 1H), 7.74 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 7.4, 2.0Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 4H), 4.19 (br s, 2H), 3.50 (t, J = 6.8Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.8Hz, 1H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.44-1.29 (m, 4H). MS (m/z): 355.2 (M+H).
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실시예 217
2-(디피리딘-2-일메틸아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(407)
단계 1: 디피리딘 -2- 일메탄아미드 (405)
디피리딘-2-일메타논 옥심(500 mg, 2.510 mmol) 및 아세트산 암모늄을 에탄올에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 0시간, 1시간 및 2시간째에서 아연 일부를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 수산화나트륨을 이용하여 pH를 12로 조정하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 밝은 황색 오일로서 표제 화합물(405)을 생성시켰다(282 mg, 61%). MS (m/z): 186.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.50-8.49 (m, 2H), 7.56 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.33 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 2H), 7.08 (ddd, J = 7.4, 4.9, 1.2 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 2.38 (s, 2H).
단계 2: 에틸 2-( 디피리딘 -2- 일메틸아미노 )피리미딘-5- 카르복실레이트 (406)
화합물(405)과 함께 공정 Y-3(표 5)을 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(406)을 수득하였다(27 mg, 10%). MS (m/z): 336.2 (M+H).
단계 3: 2-( 디피리딘 -2- 일메틸아미노 )-N- 히드록시피리미딘 -5- 카르복사미드 (407)
화합물(406)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(407)을 수득하였다(8 mg, 31%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.65 (bs, 2H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.79 (dt, J = 2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 2 Hz, 6.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H).　 MS (m/z): 323.4 (M+H).
반응식 68
실시예 218
N-히드록시-7-(11-옥소디벤조[b,f][1,4]티아제핀-10(11H)-일)헵탄아미드(411)
단계 1: 메틸 2-(2- 니트로페닐티오 ) 벤조에이트 (408)
디메틸아세트아미드(20 mL) 중의 2-머캅토벤조산(6.0 g, 39.0 mmol)의 용액을 디메틸아세트아미드(15 mL) 중의 수소화나트륨(오일중 60%, 3.1 g, 77.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 1-플루오로-2-니트로벤젠(5.0 g, 35.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 요오드화메틸(7.3 mL, 117.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, 헥산 중의 75% 에틸 아세테이트의 혼합물로 추출(3회)하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고형물을 여과시키고, 건조시켜, 황색 고형물로서 표제 화합물(408)을 생성시켰다(7.81 g, 76%). MS (m/z): 312.2 (M+H).
단계 2: 디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -11(10H)-온(409)
화합물(408)과 함께 공정 J(표 1)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(409)을 수득하였다(1.15 g, 40%). MS (m/z): 228.2 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.70 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.4, 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 4H), 7.36 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H).
단계 3: 에틸 7-(11- 옥소디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -10(11H)-일) 헵타노에이트 (410)
표제 화합물(409)(0.403 g, 1.77 mmol)을 DMF(5.0 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(오일중 60%, 0.0.086 g, 2.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 에틸 7-브로모헵타노에이트(0.631 g, 2.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시켰다. 수성층을 헥산 중의 75% 에틸 아세테이트의 혼합물로 3회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(410)을 생성시켰다(470 mg, 69%). MS (m/z): 384.4 (M+H).
단계 4: N-히드록시-7-(11- 옥소디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -10(11H)-일) 헵탄아미드 (411)
화합물(410)과 함께 공정 B-3(표 5)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(411)을 수득하였다(220 mg, 48%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.63-7.59 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.19 (td, J = 7.4, 1.4Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 13.7, 1.4Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 13.7, 7.4, 5.9Hz, 1H), 2.04 (t, J = 7.0Hz, 2H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.44-1.22 (m, 4H)　. MS (m/z): 371.4 (M+H).
반응식 69
실시예 219
화합물(414)
단계 1: 화합물(414)
2-아미노페놀(0.676 g, 6.2 mmol)을 피리딘(4.0 mL)에 용해시키고, 2-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드(1.80 mL, 13.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 10% HCl(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(및 약간의 메탄올)로 희석시켰다. 유기층을 10% HCl(5 회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 물중 수산화칼륨(4M, 6 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 밀봉된 튜브에서 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% HCl을 이용하여 pH를 pH = 2로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 피리딘으로 희석시키고, 탄산세슘을 첨가하였다(2.02 g, 6.2 mmol). 반응 혼합물을 36시간 동안 130℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 3N HCl을 이용하여 pH = 2로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출(3회)하였다. 결합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트의 혼합물에서 분쇄시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물(412)을 생성시켰다(685 mg, 45%). MS (m/z): 246.0 (M-H). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.88 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H).
단계 2: 화합물(413)
화합물(412)와 함께 공정 H-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(413)을 수득하였다(536 mg, 94%). MS (m/z): 404.2 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.80 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.49-1.40 (m, 4H), 1.33-1.18 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: (414)
화합물(413)과 함께 공정 B-3(표 5)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(414)을 수득하였다(439 mg, 85%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.80 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.2Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 3H), 3.62 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.61-1.51 (m, 4H), 1.44-1.28 (m, 4H). MS (m/z): 391.3 (M+H).
반응식 70
실시예 220
N-히드록시-3-(4-((11-옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-10(11H)-일)메틸)페닐)프로판아미드(418)
단계 1: 10-(4- 요오도벤질 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11(10H)-온(415)
디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 및 1-(브로모메틸)-4-요오도벤젠과 함께 공정 H-3(표 5)을 이용하여, 베이지색 포말로서 표제 화합물(415)을 수득하였다(1.92 g, 78%). MS (m/z): 500 (M-H). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.81 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H).
단계 2: (E)-에틸 3-(4-((11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 메틸 ) 페닐 ) 아크릴레이트 (416)
화합물(415)와 함께 공정 E-3(표 5)를 이용하여, 분홍색 포말로서 표제 화합물(416)을 수득하였다(743 mg, 78%). MS (m/z): 400.4 (M+H).
단계 3: 에틸 3-(4-((11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (417)
화합물(416)(0.364 g, 0.912 mmol)을 에탄올(10.0 mL)에 용해시키고, 샤콜상 팔라듐(0.037 g, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 1 기압의 수소하에서 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 여과액을 농축시켜, 표제 화합물(417)을 생성시키고(346 mg, 95%), 이를 미정제인 채로 다음 단계에 사용하였다. MS (m/z): 402.4 (M+H).
단계 4: N-히드록시-3-(4-((11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 메틸 ) 페닐 ) 프로판아미드 (418)
화합물(417)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(418)을 수득하였다(132 mg, 40%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.33 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 6H), 5.31 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.2Hz, 2H). MS (m/z): 389.4 (M+H).
반응식 71
실시예 221
4-(2-(7-클로로-11-옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-10(11H)-일)에톡시)-N-히드록시벤즈아미드(421)
단계 1: 메틸 2-(5- 클로로 -2- 니트로페녹시 ) 벤조에이트 (419)
메틸 2-히드록시벤조에이트(2.75 mL, 21.3 mmol) 및 4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠(1.85 g, 10.6 mmol)을 아세토니트릴(25.0 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘(6.94 g, 21.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(419)을 생성시켰다(2.55 g, 78%). MS (m/z): 308.2 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H).
단계 2: 7- 클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11(10H)-온(420)
화합물(419)와 함께 공정 AB-3(표 5)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(420)을 수득하였다. MS (m/z): 246.1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.63 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (ddd, 8.2, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
단계 3: 메틸 4-(2-(7- 클로로 -11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일)에톡시) 벤조에이트 (421)
화합물(420)과 함께 공정 H-3(표 5)를 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(421)을 수득하였다(189 mg, 56%). MS (m/z): 424.4 (M+H).
단계 4: 4-(2-(7- 클로로 -11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 에톡시 )-N- 히드록시벤즈아미드 (422)
화합물(421)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(422)을 수득하였다(55 mg, 29%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.04 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.32 (td, J = 7.4, 1.2Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.42 (br s, 2H), 4.30 (t, J = 5.2Hz, 2H). MS (m/z): 447.4 (M+Na).
반응식 72
실시예(222)
화합물(429)
단계 1: 화합물(423)
플루오르산-피리딘(70%, 20 mL)을 에테르(20 mL)와 결합(플라스틱 용기 중에서)시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드(2.5 g, 14 mmol)를 첨가한 후, 5-디벤조수베레논(2.06 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 5시간 동안 15-20℃에서 교반한 후, 얼음-물(100 mL) 혼합물 상에 부었다. 수성층을 물, 중탄산염의 포화 수용액(수성층이 염기성인 채로 될 때까지), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 밤새 벤치(bench)에서 증발되도록 두었다. 형성된 침상 결정체를 여과시키고, 약간의 에테르로 세척하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(423)을 생성시켰다(2.06 g, 69%).
단계 2: 화합물 (424)
표제 화합물(423)(2.0 g, 6.6 mmol)을 톨루엔(20 mL) 및 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DBU를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 1N HCl(2 배), 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물(424)을 생성시켰다(1.3 g, 88%). MS (m/z): 285.2 (M+H).
단계 3: 화합물(425)
표제 화합물(424)(3.60 g, 12.63 mmol)을 DMSO(50 mL)에 용해시키고, 플루오르화세슘(13.43 g, 88.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 135℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 위에 붓고, 에테르로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(425)을 생성시켰다(260 mg, 9%).
단계 4: 화합물(426)
화합물(425)와 함께 공정 K-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(426)을 수득하고, 이를 미정제로 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 화합물(427)
화합물(426)과 함께 공정 M-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(427)을 수득하였다(300 mg, 2단계에 대해 85%). MS (m/z): 209.1 (M-NH2).
단계 6: 화합물(428)
화합물(427)과 함께 공정 Y-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(428)을 수득하였다(200 mg, 63%). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm):8.86-8.68 (m, 2H), 7.78-7.29 (m, 8H), 6.93 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 6.45-6.43 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 7: 화합물(429)
화합물(428)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(429)을 수득하였다(121 mg, 49%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.46 (s, 0.1H), 8.58 (br s, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H).. MS (m/z): 361.4 (M-H).
반응식 73
실시예 223
N-히드록시-4-(2-(5-옥소벤조[b]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-6(5H)-일)에톡시)벤즈아미드(433)
단계 1: N-히드록시-4-(2-(5- 옥소벤조[b]피 리도[3,2-f][1,4] 옥사제핀 -6(5H)-일) 에톡시 ) 벤즈아미드 (430)
화합물 2-클로로니코티노일 클로라이드 및 2-아미노페놀과 함께 공정 S-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(430)을 수득하였다(3.69 g, 81%). MS (m/z): 249.2 (M+H).
단계 2: 벤조[b]피 리도[3,2-f][1,4] 옥사제핀 -5(6H)-온(431)
표제 화합물(430)(3.65 g, 14.7 mmol)을 DMF(25.0 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨 분말(0.706 g, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 130℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음으로 냉각된 물을 첨가하였다. 침전물을 여과시켰다. 고형물을 에탄올에서 분쇄시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물(431)을 생성시켰다(1.798 g, 58%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.75 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H). MS (m/z): 213.2 (M+H).
단계 3: 메틸 4-(2-(5- 옥소벤조[b]피 리도[3,2-f][1,4] 옥사제핀 -6(5H)-일) 에톡시 ) 벤조에이트 (432)
화합물(431)과 함께 공정 H-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(432)을 수득하였다(0.360 g, 92%). MS (m/z): 391.3 (M+H).
단계 4: N-히드록시-4-(2-(5- 옥소벤조[b]피 리도[3,2-f][1,4] 옥사제핀 -6(5H)-일) 에톡시 ) 벤즈아미드 (433)
화합물(432)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(433)을 수득하였다(27 mg, 8%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 2.0Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.6, 4.4Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 3H), 6.90 (d, J = 9.2Hz, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.32 (t, J = 5.2Hz, 2H). MS (m/z): 392.3 (M+H).
반응식 74
실시예 224
N-히드록시-4-(3-(11-옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-10(11H)-일)프로프-1-이닐)벤즈아미드(436)
단계 1: 10-( 프로프 -2- 이닐 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11(10H)-온(434)
디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 및 3-브로모프로프-1-인과 함께 공정 H-3(표 5)을 이용하여, 회백색 고형물로서 표제 화합물(85)을 수득하였다(1.58 g, 89%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.76 (ddd, J = 7.5, 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 1.0, 0.4 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 4.83 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 2.3 Hz, 1H). MS (m/z): 250.0 (M+H).
단계 2: 메틸 4-(3-(11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 프로프 -1-이닐) 벤조에이트 (435)
표제 화합물(434)(0.310 g, 1.24 mmol) 및 메틸 4-요오도벤조에이트(0.390 g, 1.48 mmol)을 아세토니트릴(10.0 mL) 중에서 교반하였다. 요오드화구리(24 mg, 0.124 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(87 mg, 0.124 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민(0.44 mL, 3.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 밝은 갈색의 고형물로서 표제 화합물(435)을 생성시켰다(285 mg, 60%). MS (m/z): 384.3 (M+H).
단계 3: N-히드록시-4-(3-(11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 프로프 -1- 이닐 ) 벤즈아미드 (436)
화합물(435)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(436)을 수득하였다(185 mg, 66%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.30 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 3H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.47-7.26 (m, 7H), 5.11 (s, 2H) LRMS(ESI):(계산치) 384.11 (실측치) 385.16 (MH)+
반응식 75
실시예 225
4-(2-(2-플루오로-11-옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-10(11H)-일)에톡시)-N-히드록시벤즈아미드(441)
단계 1: 메틸 5- 플루오로 -2-(2- 니트로페녹시 ) 벤조에이트 (437)
메틸 5-플루오로-2-히드록시벤조에이트 및 1-플루오로-2-니트로벤젠과 함께 반응식 71의 단계 1에 기재된 공정을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(437)을 수득하였다(3.49 g, 84%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.06 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H). MS (m/z): 292.2 (M+H).
단계 2 및 3: 2-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온(438 및 439)
표제 화합물(437)(3.48 g, 11.9 mmol)을 에탄올(30.0 mL), 아세트산(1.0 mL) 및 THF(10 mL)에 용해시켰다. 샤콜상 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 1기압의 수소하에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔여물을 에테르로 희석시키고, 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 농축시켜, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(438)을 생성시켰다(2.95 g, 95%). MS (m/z): 262.3 (M+H).
고형물(438)(1.51 g, 5.78 mmol)을 디클로로메탄(20.0 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M, 3.2 mL, 6.38 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 후, 48시간 동안 45℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 약간의 물을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켰다. 이러한 유기층을 10% HCl(2회), 물 및 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트에서 분쇄시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물(439)을 생성시켰다(1.05 g, 79%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.68 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.6, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H). MS (m/z): 230.1 (M+H).
단계 4: 메틸 4-(2-(2- 플루오로 -11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 에톡시 ) 벤조에이트 (440)
화합물(439)과 함께 공정 H-3(표 5)을 이용하여, 백색 포말로서 표제 화합물(440)을 수득하였다(0.344 g, 64%). MS (m/z): 408.3 (M+H).
단계 5: 4-(2-(2- 플루오로 -11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 에톡시 )-N- 히드록시벤즈아미드 (441)
화합물(440)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(441)을 수득하였다(210 mg, 62%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.33-7.23 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.45 (br s, 2H), 4.31 (t, J = 5.2Hz, 2H)　. MS (m/z): 409.3 (M+H).
반응식 76
실시예 226
N-히드록시-4-(2-(5-옥소-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에톡시)벤즈아미드(444)
단계 1: 3,4- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온(442)
크로만-4-온(5.0 g, 33.8 mmol)을 황산(10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 아지드(2.88 g, 44.3 mmol)를 나누어 첨가한 후, 약간의 황산(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 얼음-물에 붓고, 수산화칼륨 펠렛을 이용하여 pH = 7로 염기화시켰다. 이러한 수성층을 에테르로 추출(2회)하였다.
결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(442)을 생성시켰다(2.47 g, 45%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.33 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.6, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.8, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 2H). MS (m/z): 164.0 (M+H).
단계 2: 메틸 4-(2-(5-옥소-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 에톡시 ) 벤조에이트 (443)
화합물(442)와 함께 공정 H-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(443)을 수득하였다(300 mg, 59%). MS (m/z): 342.3 (M+H).
단계 3: N-히드록시-4-(2-(5-옥소-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-일) 에톡시 ) 벤즈아미드 (444)
화합물(443)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(444)을 수득하였다(256 mg, 87%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.08 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.16 (td, J = 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 3H), 4.36 (t, J = 4.7Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.5Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.1Hz, 2H). MS (m/z): 343.2 (M+H).
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실시예 227
N-히드록시-4-(2-(5-옥소벤조[b]피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-6(5H)-일)에톡시)벤즈아미드(449)
단계 1: N-(2-( 벤질옥시 ) 페닐 )-3- 플루오로이소니코틴아미드 (445)
3-플루오로이소니코틴산 및 2-(벤질옥시)아닐린과 함께 공정 S-3(표 5)을 이용하엿, 백색 고형물로서 표제 화합물(96)을 수득하였다(4.01 g, 88%). MS (m/z): 323.2 (M+H).
단계 2: 3- 플루오로 -N-(2- 히드록시페닐 ) 이소이소니코틴아미드 (446)
표제 화합물(445)(1.99 g, 6.18 mmol)을 HBr의 용액(AcOH 중의 33%, 15.0 mL) 및 아세트산(10.0 mL)의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 알칼리성이 될때까지 고형 중탄산나트륨를 이용하여 염기화시켰다. 보다 많은 물을 첨가하여 염을 용해시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출(2회)하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트에서 분쇄시켜, 베이지-황색 고형물로서 표제 화합물(446)을 생성시켰다(1.21 g, 84%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.02 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1, 4.9 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H). MS (m/z): 233.2 (M+H).
단계 3: 벤조[b]피 리도[4,3-f][1,4] 옥사제핀 -5(6H)-온(447)
화합물(446)과 함께 공정 AG-3(표 5)을 이용하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(447)을 수득하였다(940 mg, 93%). MS (m/z): 213.1 (M+H).
단계 4: 메틸 4-(2-(5- 옥소벤조[b]피 리도[4,3-f][1,4] 옥사제핀 -6(5H)-일) 에톡시 ) 벤조에이트 (448)
화합물(447)과 함께 공정 H-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(448)을 수득하였다(530 mg, 63%). MS (m/z): 391.3 (M+H).
단계 5: N-히드록시-4-(2-(5- 옥소벤조[b]피 리도[4,3-f][1,4] 옥사제핀 -6(5H)-일) 에톡시 ) 벤즈아미드 (449)
화합물(448)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(449)을 수득하였다(35 mg, 26%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.8Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.48-4.47 (m, 2H), 4.32 (t, J = 5.4Hz, 2H). MS (m/z): 392.3 (M+H).
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실시예 228
메틸 3-(4-((11-옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-10(11H)-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노에이트(451)
단계 1: 메틸 3-(4-((11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 프로파노에이트 (450)
메틸 3-브로모프로파노에이트(0.227 g, 1.37 mmol)을 DMSO 중의 소듐 아지드(0.5M, 2.7 mL, 1.37 mmol)의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(3.0 mL), 이후 아스코르브산 나트륨(0.027 g, 0.137 mmol), 이후 화합물(434)(0.340 g, 1.37 mmol), 황산구리(1M, 0.27 mL, 0.274 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 점착성의 고형물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 부었다. 유기층을 물(2회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(450)을 생성시켰다(160 mg, 31%). MS (m/z): 379.3 (M+H).
단계 2: 메틸 3-(4-((11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 프로파노에이트 (451)
화합물(450)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(451)을 수득하였다(44 mg, 28%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 4.69 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.8Hz, 2H). MS (m/z): 380.3 (M+H).
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실시예 229
N-히드록시-4-(2-(2-메틸-5-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-6(5H)-일)에톡시)벤즈아미드(453)
단계 1: 메틸 4-(2-(2- 메틸 -5-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[b]피 리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-6(5H)-일) 에톡시 ) 벤조에이트 (452)
표제 화합물(448)(0.249 g, 0.638 mmol)을 아세톤(15.0 mL)에 용해시키고, 요오드화메틸(2.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 증발시켰다. 잔여물을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, Pt 블랙(55 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 55PSI의 수소상에서 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(1.5%의 수산화암모늄과 함께 헥산 중의 75-100%에틸 아세티이트)로 정제하여, 표제 화합물(452)을 생성시켰다(133 mg, 51%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). MS (m/z): 409.4 (M+H).
단계 2: N-히드록시-4-(2-(2- 메틸 -5-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[b]피 리도[4,3-f][1,4] 옥사제핀 -6(5H)-일) 에톡시 ) 벤즈아미드 (453)
화합물(452)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로 표제 화합물(453)을 수득하였다(45 mg, 36%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.65 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.20 (td, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.68 (t , J = 5.8Hz, 2H), 2.48 (br s, 5H)　. MS (m/z): 410.4 (M+H).
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실시예 230
4-(2-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-10(11H)-일)-2-옥소에톡시)-N-히드록시벤즈아미드(457)
단계 1: 10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4] 옥사제핀 (454)
디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온과 함께 공정 Z-3(표 5)을 이용하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(454)을 수득하였다(2.075 g, 100%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.29-7.19 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.39 (s, 2H). MS (m/z): 198.1 (M+H).
단계 2: 2- 브로모 -1-( 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 에타논 (455)
화합물(454)과 함께 공정 S-3(표 5)을 이용하여, 갈색 오일로서 표제 화합물(455)를 수득하였다(900 mg, 88%). MS (m/z): 318.1 (M+H).
단계 3: 메틸 4-(2-( 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일)-2- 옥소에톡시 ) 벤조에이트 (456)
표제 화합물(455)(0.890 g, 2.81 mmol) 및 메틸 4-히드록시벤조에이트(0.512 g, 3.37 mmol)를 아세토니트릴(10.0 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.83 g, 5.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 밀봉된 튜브에서 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물(2회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 30-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 포말로서 표제 화합물(456)을 생성시켰다(355 mg, 32%). MS (m/z): 390.3 (M+H).
단계 4: 4-(2-( 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일)-2- 옥소에톡시 )-N- 히드록시벤즈아미드 (457)
화합물(456)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(457)을 수득하였다(305 mg, 89%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.01-4.66 (m, 4H)　. MS (m/z): 391.1 (M+H).
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실시예 231
화합물(460)
단계 1: 화합물(458)
톨루엔(2.5 mL) 중의 염화암모늄(0.976 g, 18.242 mmol)의 현탁액에 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M, 9.1 mL, 18.242 mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 톨루엔(2.5 mL) 중의 시아노 화합물(2.000 g, 9.121 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름 중의 SiO2의 현탁액에 부었다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 여과하고, 메탄올(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 증발시켜, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(458)을 생성시켰다(2.3 g, 100%). MS (m/z): 236.2 (M+2H).
단계 2: 화합물(459)
표제 화합물(458)(0.500 g, 1.833 mmol), 소듐 (Z)-2-(디메톡시메틸)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(0.418 g, 2.108 mmol) 및 디메틸포름아미드(4 mL)를 결합시키고, 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과시켰다. 고형물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(459)을 생성시켰다(200 mg, 34%). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.77 (s, 2H), 7.51-7.36 (m, 8H), 6.92 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). MS (m/z): 330.2 (M+H).
단계 3: 화합물(460)
화합물(459)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(460)을 수득하였다(240 mg, 136%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.06 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.58-7.47 (m, 6H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.01 (s, 2H).
반응식 82
실시예 232
N-히드록시-3-(2-(11-옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-10(11H)-일)에톡시)벤즈아미드(464)
단계 1: 10-(2-( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11(10H)-온(461)
디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 및 (2-브로모에톡시)(터트-부틸)디메틸실란과 함께 공정 H-3(표 5)을 이용하여, 무색 오일로서 표제 화합물(461)을 수득하였다(4.35 g, 100%). MS (m/z): 370.4 (M+H).
단계 2: 10-(2- 히드록시에틸 ) 디벤조 [b,f][1,4] 옥사제핀 -11(10H)-온(462)
표제 화합물(461)(4.29 g, 11.6 mmol)을 THF(30.0 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M, 13.4 mL, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1/3의 부피로 증발시킨 후, 에테르에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 50-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(462)을 생성시켰다(2.51 g, 85%). MS (m/z): 256.1 (M+H).
단계 3: 메틸 3-(2-(11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 에톡시 ) 벤조에이트 (463)
표제 화합물(462)(0.300 g, 1.18 mmol), 메틸 3-히드록시벤조에이트(0.179 g, 1.18 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.401 g, 1.53 mmol)을 THF(5 mL)에 용해시킨 후, 디에틸아조디카르복실레이트(0.222 mL, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물(463)을 생성시켰다
단계 4: N-히드록시-3-(2-(11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 에톡시 ) 벤즈아미드 (464)
화합물(463)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(464)을 수득하였다(18gm, 11%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.77 (dd, J = 8.0,1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8,1.8 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m,1H), 7.38-7.22 (m,8H), 7.09-7.04 (m,1H), 4.59-4.51 (br s,2H), 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 2H)　. MS (m/z): 389.2 (M-H).
반응식 83
실시예 233
N-히드록시-4-(11-옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-10(11H)-일)벤즈아미드(466)
단계 1: 에틸 4-(11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 벤조에이트 (465)
THF(10.0 mL), 디클로로메탄(10.0 mL) 및 트리에틸아민(2.0 mL, 14.7 mmol) 중의 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온(0.623 g, 2.95 mmol)에 디아세톡시구리(diacetoxycopper)(0.587 g, 3.25 mmol)를 첨가한 후, 4-(에톡시카르보닐)페닐보론산(1.15 g, 5.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이러한 유기층을 10% HCl(2회), 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 첫번째 1회 및 디클로로메탄 중의 0.5% 메탄올로 두번째 1회)로 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(465)을 생성시켰다(248 mg, 23%). MS (m/z): 360.3 (M+H).
단계 2: N-히드록시-4-(11- 옥소디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -10(11H)-일) 벤즈아미드 (466)
화합물(465)와 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 분홍색 고형물로서 표제 화합물(466)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.36 (td, J = 7.8, 0.8Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.4, 1.6Hz, 1H), 7.11 (td, J = 7.8, 1.6Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H). MS (m/z): 347.2 (M+H).
반응식 84
실시예 234
(Z)-N-히드록시-4-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)벤즈아미드(470)
단계 1: 1- 메틸 -3,4- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀e-2,5- 디온 (467)
1-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(11.0 g, 62.1 mmol) 및 2-아미노아세트산(5.13 g, 68.3 mmol)을 DME(60 mL) 및 물(20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 밝은 황갈색의 진한 오일성 잔여물을 수득하고, 이를 아세트산(75 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켜, 황갈색의 진한 오일을 수득하였다. 오일을 에테르(50 mL) 중에서 밤새 실온에서 방치시켰다. 베이지색 결정 고형물을 여과시키고, 에테르로 세척하였다. 이후, 고형물을 에테르에서 분쇄시켜, 베이지색 결정 고형물로서 표제 화합물(467)을 생성시켰다(7.95 g, 67%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.28 (s, 3H). MS (ESI): 190.90 (MH)+
단계 2: (E)-5- 클로로 -1- 메틸 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(468)
표제 화합물(467)(1.54 g, 8.10 mmol)을 2시간 동안 95℃에서 옥시염화인(15 mL)에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 옥시염화인을 감압하에서 제거하였다. 흑색 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기상을 중탄산나트륨(포화 용액) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물(468)을 생성시키고, 이를 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): 209.12 (MH)+.
단계 3: (Z)-에틸 4-(1- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일) 벤조에이트 (469)
표제 화합물(468)(1.69 g, 8.10 mmol)을 DME(50 mL)에 용해시키고, 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산(1.47 g, 7.58 mmol)을 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.301 g, 0.260 mmol)을 첨가한 후, 중탄산나트륨(물중 2M, 12 mL, 24.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반하고, 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 적색 포말로서 표제 화합물(469)을 생성시켰다(1.41 g, 54%). MS (ESI): 323.42 (MH)+.
단계 4: (Z)-N-히드록시-4-(1- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일) 벤즈아미드 (470)
화합물(469)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 분홍색 고형물로서 표제 화합물(470)을 수득하였다(323 mg, 24%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.33 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.59 (d, J = 10.4Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.4Hz, 1H), 3.32 (s, 3H). MS (m/z): 310.3 (M+H).
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실시예 235
N-히드록시-2-(3-페닐-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)피리미딘-5-카르복사미드(475)
단계 1: 2- 클로로 -3- 히드라지닐피라진 (471)
2,3-디클로로피라진(2 g, 13.42 mmol), 히드라진(1.324 g, 26.8 mmol) 및 에탄올(40 ml)을 결합시키고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황색 플레이크(flake)를 여과시켰다. 고형물을 소량의 물로 세척하고, 건조시켰다. 모액을 농축시켜, 황색의 고형물을 생성시키고, 소량의 물로 분쇄시키고, 건조시켰다. 2개의 고형물을 결합시켜, 황색 고형물로서 표제 생성물(471)을 생성시켰다(1.15 g, 59%). MS (m/z): 145.0 (M+H).
단계 2: 8- 클로로 -3- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진(472)
표제 화합물(471)(0.8 g, 5.53 mmol) 및 트리메틸 오르토벤조에이트(5 mL, 29.1 mmol)를 결합시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과시키고, 헥산으로 세척하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(472)를 생성시켰다(1.35 g, 100%). MS (m/z): 231.1 (M+H)
단계 3: 3- 페닐 -5,6,7,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진(473)
표제 화합물(472)(310 mg, 1.34 mmol)을 EtOH(25 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(75 mg, 25% w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 1기압의 수소하에서 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 여과액을 증발시켜, 표제 화합물(473)을 생성시켰다(269 mg, 100%). MS (m/z): 201.1 (M+H).
단계 4: 에틸 2-(3- 페닐 -5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 (474)
화합물(473)과 함께 공정 Y-3(표 5)을 이용하여, 투명한 오일로서 표제 화합물(474)을 수득하였다(85 mg, 18%). MS (m/z): 353.5 (M+3).
단계 5: N-히드록시-2-(3- 페닐 -5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일)피리미딘-5- 카르복사미드 (475)
화합물(474)와 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(475)을 수득하였다(85 mg, 93%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.19 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.76-7.75 (m, 3H), 5.20-5.15 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 4H). MS (m/z): 338.4 (M+H).
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실시예 236
N-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)피리미딘-5-카르복사미드(481)
단계 1: 2- 히드라지닐피라진 (476)
2-클로로피라진과 함께 공정 AU-3(표 5)을 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(476)을 수득하였다(4.4 g, 46%). MS (m/z): 111.0 (M+H).
단계 2: 2,2,2- 트리플루오로 - N' -(피라진-2-일) 아세토히드라지드 (477)
100 ml의 RB에서, 트리플루오로아세트산 무수물(15 mL, 106 mmol)을 0℃에서 표제 화합물(476)(1.7 g, 15.44 mmol)에 천천히 첨가하였다(발열). 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시켜, 적색 페이스트로서 화합물(477)을 생성시키고, 이를 미정제로 다음 단계에 사용하였다(>3.5g).
단계 3: 3-( 트리플루오로메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진(478)
표제 화합물(477)(3.12 g, 15.14 mmol)에 PPA(15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 150℃로 가열한 후, 물에 부었다. 수성상을 0℃에서 농축된 NH4OH(발열)으로 염기화시켰다. 모든 물질이 용해될때까지 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출(4회)하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 갈색 페이스트로 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 갈색 고형물로서 표제 화합물(478)을 생성시켰다(0.9 g, 32%). MS (m/z): 189.1 (M+H).
단계 4: 3-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진(479)
화합물(478)과 함께 공정 G-3(표 5)을 이용하여, 갈색 오일로서 표제 화합물(479)(미정제물)을 수득하였다(130 mg, 89%). MS (m/z): 193.1 (M+H).
단계 5: 에틸 2-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 (480)
화합물(479)와 함께 공정 Y-3(표 5)을 이용하여, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(480)을 수득하였다(550 mg, 49%). MS (m/z): 343.4 (M+H).
단계 6: N-히드록시-2-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)피리미딘-5- 카르복사미드 (481)
화합물(480)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(481)을 수득하였다(198 mg, 59%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.19 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 4.9 Hz, 2H). 　MS (m/z): 330.2 (M+H).
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실시예 237
4-((6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일아미노)메틸)-N-히드록시벤즈아미드(486)
단계 1: 디벤조[b,e]옥세핀 -11(6H)-온(482)
2-(페녹시메틸)벤조산(22.18 g, 97 mmol)을 DCM(200 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(20.59 mL, 146 mmol)을 첨가한 후, 촉매량의 보론트리플루오라이드 에테레이트(2.22 mL, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 가열하였다. 이후, 용액을 물, 중탄산나트륨(포화 용액) 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 밝은 분홍색의 고형물로서 표제 화합물(482)을 생성시켰다(19.937 g, 98%). MS (m/z): 211.1 (M+H).
단계 2: (E)- 디벤조[b,e]옥세핀 -11(6H)-온 옥심 (483)
화합물(482)와 함께 공정 K-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(483)을 수득하였다(4.458 g, 40%). MS (m/z): 226.2 (M+H).
단계 3: 6,11- 디히드로디벤조[b,e]옥세핀 -11-아민(484)
화합물(483)과 함께 공정 M-3(표 5)을 이용하여, 황색 오일로서 표제 화합물(484)을 수득하였다(2.87 g, 100%). MS (m/z): 212.2 (M+H).
단계 4: 메틸 4-((6,11- 디히드로디벤조[b,e]옥세핀 -11- 일아미노 ) 메틸 ) 벤조에이트 (485)
화합물(484)와 함께 공정 A-3(표 5)을 이용하여, 황색 오일로서 표제 화합물(485)을 수득하였다(1.436 g, 93%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37-7.14 (m, 5H), 6.93-6.78 (m, 2H), 6.44 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.19-3.14 (m, 1H). MS (m/z): 360.4 (M+H).
단계 5: 4-((6,11- 디히드로디벤조[b,e]옥세핀 -11- 일아미노 ) 메틸 )-N- 히드록시벤즈아미드 (486)
화합물(485)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 밝은 분홍색의 고형물로서 표제 화합물(486)을 수득하였다(56 mg, 4%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.14 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.38-7.23 (m, 6H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.87 (t, J = 7.0Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.44 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.8Hz, 1H), 3.63 (d, J = 5.6Hz, 2H), 3.07 (br s, 1H). MS (m/z): 361.4 (M+H).
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실시예 238
2-((1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(490)
단계 1: ((1S,2R)-2-( 아미노메틸 )-2-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로프로필 )메탄올(487)
N2 분위기 하에서 -15℃(드라이아이스/에탄올/물 수조, 내부 온도는 열전쌍에 의해 모니터됨)에서 테트라히드로푸란(18.5 mL) 중의 2-(3,4-디클로로페닐)아세토니트릴(3.5 g, 18.81 mmol) 및 (S)-(+)-에피클로로히드린(1.877 ml, 23.99 mmol)의 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(16.5 mL, 33.0 mmol)를 3시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 추가의 3시간 동안 교반한 후, 4℃(저온실)에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 보란-황화메틸 복합체(4.4 mL, 44.0 mmol)를 주사기 펌프를 통해 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 40℃로 점진적으로 가열하였다. 40℃에서의 1.5시간의 에이징(aging) 후, 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 2N HCl 용액(27.7 L)으로 천천히 켄칭시켰다. 이후, 켄칭된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농축된 수산화암모늄(6.3 L)을 첨가하고, 수성층을 폐기하였다. i-PrOAc(18.5 L) 및 5% 제2인산나트륨(18.5 L)을 충전시켰다. 이후, 유기상을 포화 염수(18.5 L)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 표제 화합물(487)을 생성시켰다(4.63 g, 100%).
단계 2: (1R,5S)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산 (488)
표제 화합물(487)(4.63 g, 18.81 mmol)을 이소프로필 아세테이트(24.5 mL)에 용해시켰다. 상기 이소프로필 아세테이트 중의 미정제 아미노 알코올 용액을 2시간에 걸쳐 주위 온도에서 이소프로필 아세테이트(17.5 mL) 중의 티오닐 클로라이드(1.61 ml, 22.06 mmol)의 용액에 천천히 표면에 첨가하였다. 1-5시간 추가로 에이징시킨 후, 외부 냉각을 이용하여 <30℃로 배치 온도를 유지시키면서 5.0 N 수산화나트륨(16.4 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 수산화나트륨 pH 적정을 이용하여 pH를 안정화(보통 8.5-9.0)시키면서 2-상의 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 유기상을 40% 수성 이소프로판올(21 mL)로 세척한 후, 물(10.5 mL)로 세척하였다. 농축된 HCl(1.69 mL)을 첨가하였다. 수성 이소프로필 아세테이트를 진공에서 공비적으로 약 24.5 mL로 농축시켰다. 메틸시클로헥산(17.5 mL)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 화합물은 결정화되지 않았다. pH를 중성으로 조정하고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 ISCO(EtOAc에서 EtOAc 중의 60% MeOH, 40g 실리카 컬럼)으로 정제하여, 진한 황색 오일로서 표제 화합물(488)을 생성시켰다(1.8 g, 42%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.20-1.04 (m, 2H). MS (m/z) = 228.15 (M+H)
단계 3: 에틸 2-((1R,5S)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 (489)
화합물(488)과 함께 공정 Y-3(표 5)을 이용하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(489)을 수득하였다(176 mg, 43%). MS (m/z): 378.5 (M+H).
단계 4: 2-((1R,5S)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3-일)-N- 히드록시피리미딘 -5- 카르복사미드 (490)
화합물(489)와 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(490)을 수득하였다(132 mg, 78%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.67 (s, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.14 (quin, J = 4 Hz, 1H), 1.22 (m, 1H), 0.90 (t, J = 4.8 Hz, 1H). MS (m/z): 363.4 (M-H).
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실시예 239
(Z)-4-(7-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-1H-티에노[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드(495)
단계 1: 메틸 4-(2- 아미노티오펜 -3-카르보닐) 벤조에이트 (491)
교반과 함께 트리에틸아민(1.331 mL, 9.55 mmol)을 디메틸포름아미드(10 mL) 중의 메틸 4-(2-시아노아세틸)벤조에이트(4.85 g, 23.87 mmol) 및 1,4-디티안-2,5-디올(1.817 g, 11.93 mmol)의 용액에 첨가하여 황색 용액을 생성시켰다. 15분 후, 용액을 2시간 동안 60℃로 가열하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 유기층이 투명해질때까지 물(50 mL), 에틸 아세테이트(50 mL) 및 빙냉 아세트산(약 1-3 mL)을 오일성 잔여물에 첨가하였다. 유기층의 분리 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 이용한 수성층의 추가 추출 후, 후속적으로 결합된 유기층을 5% 수성 NaHCO3로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 ISCO (0-50% EtOAc/헥산; 80g 실리카 겔 컬럼)를 통해 정제하여, 황색 고형물로서 표제 화합물(491)을 생성시켰다(3.7g, 59%). MS (m/z): 357.4 (M+H).
단계 2: 메틸 4-(2-(2- 아미노아세트아미도 )티오펜-3-카르보닐) 벤조에이트 (492)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에서, 테트라히드로푸란(20 mL) 중에 표제 화합물(491)(1 g, 2.96 mmol) 및 요오드화나트륨(0.533 g, 3.55 mmol)을 용해시켜, 황색 현탁액을 생성시켰다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 듀와(Dewar)형 응축기를 결합시키고, 드라이아이스/아세톤을 충전시켰다. 암모니아를 가스로 도입시키고, 약 30 mL를 플라스크에 응축시켰다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 실온으로 가온되도록 방치시켰다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔여물을 ISCO(50-100% EtOAc/헥산; 40g 실리카 겔 컬럼)를 통해 정제하여, 황갈색 분말로서 생성물을 수득하였다. 고형물을 1:1 디클로로메탄/에테르에 현탁시키고, 여과시킴으로써 정제하여, 황갈색 분말로서 표제 화합물(492)을 생성시키고(265 mg, 28%), 이는 다음 단계에 사용하기 위해 충분히 순수하였다. MS (m/z): 319.3 (M+H).
단계 3: (Z)- 메틸 4-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 티에노[2,3-e][1,4]디아제핀 -5-일) 벤조에이트 (493)
75 mL 압력 플라스크에서, 메탄올(20 mL) 중에 화합물(492)(0.265 g, 0.832 mmol) 및 아세트산(0.071 mL, 1.249 mmol)을 현탁시켜, 황색 현탁액을 생성시켰다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 용매를 제거하여, 황갈색 분말로서 표제 화합물(493)을 생성시켰다(250 mg, 100%). MS (m/z): 301.3 (M+H).
단계 4: (Z)- 메틸 4-(7- 브로모 -2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 티에노[2,3-e][1,4]디아제핀 -5-일) 벤조에이트 (494)
격벽을 지닌 20 mL 드램 스크류-캡(dram screw-cap) 바이얼에서, 피리딘(3 mL) 중에 화합물(493)(0.140 g, 0.466 mmol)을 용해시켜, 오렌지색 용액을 생성시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 브롬(0.029 mL, 0.559 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반되도록 두었다. 혼합물을 포화 티오술페이트 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 수회 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 에테르에 현탁시키고, 여과시켜, 황갈색 고형물로서 표제 화합물(494)를 생성시켰다(101 mg, 57%). MS (m/z): 379.33 (M+H).
단계 5: (Z)-4-(7- 브로모 -2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 티에노[2,3-e][1,4]디아제핀 -5-일)-N- 히드록시벤즈아미드 (495)
화합물(494)와 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 황갈색 고형물로서 표제 화합물(495)를 수득하였다(40 mg, 40%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.36 (s, 2H). MS (m/z): 378.2 (M-H).
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실시예 240
N-히드록시-4-((2-페닐-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아미드(497)
단계 1: 4-((2- 페닐 -1H-인돌-1-일) 메틸 )벤조산(496)
2-페닐-1H-인돌 및 4-(브로모메틸)벤조산과 함께 공정 H-3(표 5)을 이용하여, 황갈색 고형물로서 표제 화합물(496)을 수득하였다(332 mg, 22%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H). MS (m/z) = 326.2 (M-H).
단계 2: N-히드록시-4-((2- 페닐 -1H-인돌-1-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (497)
표제 화합물(496)(332 mg, 1.014 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(85 mg, 1.217 mmol), BOP(583 mg, 1.318 mmol), 트리에틸아민(0.424 mL, 3.04 mmol) 및 피리딘(7 mL)을 1시간 동안 실온에서 함께 교반하였다. 이후, 모든 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석시켰다. 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한 후, 결합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 용리액으로서 50-100% EtOAc/헥산을 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(497)을 생성시켰다(0.058 g, 17%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.66-7.62 (m,3H), 7.50-7.38 (m,5H), 7.28-7.23 (m,1H), 7.17-7.08 (m,2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.51 (s,2H). MS (m/z): 343.5 (M+H).
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실시예 241
(S)-2-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(502)
단계 1: (S)-에틸 2-(2-( 터트 - 부톡시카르보닐 ) 피롤리딘 -1-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 (498)
(S)-터트-부틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 및 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트와 함께 공정 Y-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(498)을 수득하였다(278 mg, 66%). MS (m/z): 322.3 (M+H).
단계 2: (S)-1-(5-( 에톡시카르보닐 )피리미딘-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복실산 (499)
디옥산(3 mL) 중의 HCl을 화합물(498)(278 mg, 0.865 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 반응물을 농축시켜, 화합물(499)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 266.2 (M+H).
단계 3: (S)-에틸 2-(2-(2- 아미노페닐카르바모일 ) 피롤리딘 -1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(500)
화합물(499)와 함께 공정 S-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(500)을 수득하였다(117 mg, 51%).
단계 4: (S)-에틸 2-(2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일)피리미딘-5-카 르복실레이 트(501)
AcOH(2 mL)를 화합물(500)(117 mg, 0.329 mmol)에 첨가하고, 용액을 30분 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, pH를 pH=10으로 조정하였다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 50-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(501)을 생성시켰다(72 mg, 65%). MS(m/z): 338.4 (M+H).
단계 5: (S)-2-(2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일)-N- 히드록시피리미딘 -5- 카르복사미드 (502)
화합물(501)과 함께 공정 B-3(표 5)을 이용하여, 표제 화합물(502)을 수득하였다(17 mg, 25%). 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.72 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 5.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.14 (m, 2H). MS (m/z): 325.3 (M+H).
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용된 일반 공정 A-3 내지 BC-3은 표 5에 기재되어 있다. 각각의 일반 공정의 특정 예는 특정 실시예의 지정된 단계에 제공된다. 본 발명의 범위 내에서 화합물의 합성을 촉진하기 위해 당업자에 의해 물질 및 방법이 변형되고/되거나 적합화될 수 있음이 인지되어야 한다.
표 5
표 6에 기재된 실시예를 표 5에 나타낸 연속 제조공정(일반 공정 A-3 내지 BC-3) 또는 이미 기재된 연속 제조공정(들)(예를 들어, 표 1 및/또는 표 3)에 따라 제조하였다.
표 6
조성물
제 2 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 당 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제형화될 수 있고, 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경로에 의한 투여에 의해 제조될 수 있다. 특정한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥내로 투여된다. 특정한 다른 바람직한 구체예에서, 바람직하게는 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 액체 용액 또는 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 형태일 수 있고; 경구 투여를 위해 제형은 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있고; 비내 제형을 위해 분말, 비내 점적 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 전신적 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
담체의 특성은 투여 경로에 좌우될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용"은 세포, 세포 배양물, 조직 또는 기관과 같은 생물학적 시스템과 양립되고, 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 억제제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 용해제 또는 당 분야에 널리 공지된 다른 물질을 추가로 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 제형의 제법은, 예를 들어 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 상기 확인된 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하거나, 요망되지 않는 독물학적 효과를 보유하지 않는 염을 의미한다. 이러한 염의 예는 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)을 이용하여 형성된 산 부가염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모익산(pamoic acid), 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산 및 폴리갈락투론산과 같은 유기산을 이용하여 형성된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화합물은 또한 당업자에게 공지된 약학적으로 허용되는 사차염으로 투여될 수 있고, 이는 특히 화학식 -NR + Z-의 사차 암모늄염을 포함하며, 여기서 R은 수소, 알킬 또는 벤질이고, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트 또는 카르복실레이트를 포함하는 반대이온이다(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말리에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트 및 디페닐아세테이트). 본원에서 사용되는 용어 "염"은 복합체, 예를 들어 알칼리성 금속 또는 알칼리성 토금속과의 복합체를 포함하는 것을 의미한다.
활성 화합물은 심각한 독성 효과를 야기시키지 않는 억제 유효량을 전달하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제에 포함된다. 약학적으로 허용되는 유도체의 유효 투여량 범위는 전달되는 모 화합물의 중량을 기초로 하여 계산될 수 있다. 유도체가 본질적으로 활성을 억제하는 경우, 유효 투여량은 유도체의 중량을 이용하여 측정되거나, 당업자에게 공지된 다른 수단에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 제 2 양태의 특정한 바람직한 구체예에서, 조성물은 히스톤 데아세틸라아제 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고누클레오티드를 추가로 포함한다. 핵산 수준의 억제제(예를 들어, 안티센스 올리고누클레오티드) 및 단백질 수준의 억제제(즉, 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 억제제)의 조합 용도는 개선된 억제 효과를 발생시킴으로써, 소정의 억제 효과를 수득하는데 필요한 억제제의 양을 상기 억제제를 개별적으로 사용되는 경우에 필요한 양에 비해 감소시킨다. 본 발명의 본 양태에 따른 안티센스 올리고누클레오티드는, 예를 들어 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-10 및 HDAC-11(예를 들어, HDAC-1에 대해서는 GenBank Accession Number U50079, HDAC-2에 대해서는 GenBank Accession Number U31814, 및 HDAC-3에 대해서는 GenBank Accession Number U75697) 중 1개 이상을 엔코딩하는 RNA 또는 이중가닥 DNA의 영역에 상보적이다.
히스톤 데아세틸라아제의 억제
제 3 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제와 억제 유효량의 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제의 억제제를 접촉시키는 것을 포함하여, 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법을 제공한다.
제 3의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제가 요망되는 세포와 억제 유효량의 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 또는 이의 조성물을 접촉시키는 것을 포함하여, 세포 내의 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 히스톤 데아세틸라아제를 억제하므로, 이들은 히스톤 데아세틸라아제를 시험관내 연구하고 생물학적 과정에서의 역할을 연구하기 위한 유용한 연구 수단이다.
히스톤 데아세틸라아제의 효소 활성의 측정은 공지된 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Yoshida et al., J. Biol . Chem., 265: 17174-17179 (1990)]에는 트리코스타틴 A 처리된 세포에서 아세틸화된 히스톤의 검출에 의한 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 측정이 기재되어 있다. 문헌[Taunton et al ., Science, 272: 408-411 (1996)]에는 내인성 및 재조합 HDAC-1을 이용하여 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성을 측정하는 방법이 유사하게 기재되어 있다.
몇몇 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 세포에서 모든 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하고, 이의 활성을 감소시킨다. 본 발명의 본 양태에 따른 몇몇 다른 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 세포에서 모든 히스톤 데아세틸라아제 보다 적은 수와 상호작용하고, 이의 활성을 감소시킨다. 특정한 바람직한 구체예에서, 억제제는 1개의 히스톤 데아세틸라아제(예를 들어, HDAC-1)와 상호작용하고, 이의 활성을 감소시키나, 다른 히스톤 데아세틸라아제(예를 들어, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-10 및 HDAC-11)와 상호작용하여 이의 활성을 감소시키지 않는다.
용어 "억제 유효량"은 세포에서 히스톤 데아세틸라아제 활성의 억제를 야기시키기에 충분한 투여량을 의미하며, 상기 세포는 다세포 생물일 수 있다. 다세포 생물은 식물 또는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간일 수 있다. 다세포 생물인 경우, 본 발명의 본 양태에 따른 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 유기체에 투여하는 것을 포함한다. 투여는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 경로에 의해 이루어질 수 있다. 특정한 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 특정한 다른 바람직한 구체예에서, 투여는 바람직하게는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 제 3 양태의 특정한 바람직한 구체예에서, 방법은 히스톤 데아세틸라아제 효소 또는 히스톤 데아세틸라아제 활성을 나타내는 세포와 히스톤 데아세틸라아제 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고누클레오티드를 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 핵산 수준의 억제제(예를 들어, 안티센스 올리고누클레오티드)와 단백질 수준의 억제제(즉, 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 억제제)의 조합 용도는 개선된 억제 효과를 발생시킴으로써, 소정의 억제 효과를 수득하는데 필요한 억제제의 양을 상기 억제제를 개별적으로 사용되는 경우에 필요한 양에 비해 감소시킨다. 본 발명의 본 양태에 따른 안티센스 올리고누클레오티드는, 예를 들어 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-10 및 HDAC-11(예를 들어, HDAC-1에 대해서는 GenBank Accession Number U50079, HDAC-2에 대해서는 GenBank Accession Number U31814, 및 HDAC-3에 대해서는 GenBank Accession Number U75697)을 엔코딩하는 RNA 또는 이중가닥 DNA의 영역에 상보적이다.
본 발명의 목적상, 용어 "올리고누클레오티드"는 2개 이상의 데옥시리보누클레오시드, 리보누클레오시드, 또는 2'-치환된 리보누클레오시드 잔기, 또는 이들의 임의의 조합물의 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 올리고누클레오티드는 약 6 내지 약 100개의 누클레오시드 잔기, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 약 50개의 누클레오시드 잔기, 가장 바람직하게는 약 12 내지 약 30개의 누클레오시드 잔기를 지닌다. 누클레오시드 잔기는 임의의 다수의 공지된 누클레오시드간 결합에 의해 서로 커플링될 수 있다. 이러한 누클레오시드간 결합은 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 알킬포스포네이트, 알킬포스포노티오에이트, 포스포트리에스테르, 포스포라미데이트, 실록산, 탄산염, 카르복시메틸에스테르, 아세트아미데이트, 카르바메이트, 티오에테르, 브릿지된 포스포라미데이트, 브릿지된 메틸렌 포스포네이트, 브릿지된 포스포로티오에이트 및 술폰 누클레오시드간 결합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 바람직한 구체예에서, 이러한 누클레오시드간 결합은 포스포디에스테르, 포스포트리에스테르, 포스포로티오에이트 또는 포스포라미데이트 결합 또는 이들의 조합일 수 있다. 용어 올리고누클레오티드는 또한 화학적으로 변형된 염기 또는 당 및/또는 친지질성 기, 중격제, 디아민 및 아다만탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가 치환기를 지니는 중합체를 포함한다.
본 발명의 목적상, 용어 "2'-치환된 리보누클레오시드"는 펜토오스 잔기의 2' 위치에서 히드록실기가 치환되어 2'-O-치환된 리보누클레오시드가 발생된 리보누클레오시드를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 치환은 1-6개의 포화되거나 포화되지 않은 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬기, 또는 2-6개의 탄소 원자를 지니는 아릴 또는 알릴기로 이루어지고, 상기 알킬, 아릴 또는 알릴기는 비치환되거나, 예를 들어 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 알콕시, 카르복실, 카르브알콕실 또는 아미노기로 치환될 수 있다. 용어 "2'-치환된 리보누클레오시드"는 또한 2'-히드록실기가 아미노기 또는 할로기, 바람직하게는 플루오로로 치환된 리보누클레오시드를 포함한다.
본 발명의 본 양태에 사용되는 특히 바람직한 안티센스 올리고누클레오티드는 키메라 올리고누클레오티드 및 하이브리드 올리고누클레오티드를 포함한다.
본 발명의 목적상, "키메라 올리고누클레오티드"는 1개 이상의 유형의 누클레오시드간 결합을 지니는 올리고누클레오티드를 의미한다. 이러한 키메라 올리고누클레오티드의 한 바람직한 예는 포스포로티오에이트, 포스포디에스테르 또는 포스포로디티오에이트 영역, 바람직하게는 약 2 내지 약 12개의 누클레오티드, 및 알킬 포스포네이트 또는 알킬포스포노티오에이트 영역을 포함하는 키메라 올리고누클레오티드이다(예를 들어, Pederson et al. U.S. Patent Nos. 5,635,377 및 5,366,878 참조). 바람직하게는, 이러한 키메라 올리고누클레오티드는 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트 결합 또는 이들의 조합으로부터 선택된 3개 이상의 연속적인 누클레오시드간 결합을 포함한다.
본 발명의 목적상, "하이브리드 올리고누클레오티드"는 1개 이상의 유형의 누클레오시드를 지니는 올리고누클레오티드를 의미한다. 이러한 하이브리드 올리고누클레오티드의 한 바람직한 예는, 바람직하게는 약 2 내지 약 12개의 2'-치환된 누클레오티드를 포함하는 리보누클레오티드 또는 2'-치환된 리보누클레오티드 영역, 및 데옥시리보누클레오티드 영역을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 하이브리드 올리고누클레오티드는 3개 이상의 연속적 데옥시리보누클레오시드를 함유하고, 또한 리보누클레오시드, 2'-치환된 리보누클레오시드, 바람직하게는 2'-O-치환된 리보누클레오시드, 또는 이들의 조합물을 함유한다(예를 들어, Metelev and Agrawal, U.S. Patent No. 5,652,355 참조).
본 발명에 사용되는 안티센스 올리고누클레오티드의 정확한 누클레오티드 서열 및 화학적 구조는 올리고누클레오티드가 관심 유전자의 발현을 억제하는 능력을 보유하는 한 다양할 수 있다. 이는 특정 안티센스 올리고누클레오티드가 활성인지의 여부를 시험함으로써 용이하게 결정된다. 본 목적상 유용한 분석은 유전자의 생성물을 엔코딩하는 mRNA의 정량, 유전자의 생성물에 대한 웨스턴 블로팅 분석 검정, 효소적으로 활성인 유전자 생성물에 대한 활성 검정, 또는 반고형 아가(agar) 성장 검정, 또는 리포터 유전자 작제물 검정, 또는 생체내 종양 성장 검정, 당 분야에 공지된 모든 검정을 포함하며, 본 명세서에 상세하게 기재되어 있거나, 예를 들어 문헌[Ramchandani et al. (1997) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 94: 684-689]에 기재되어 있다.
본 발명에 사용되는 안티센스 올리고누클레오티드는 편리하게는 H-포스포네이트 화학, 포스포라미다이트 화학, 또는 H-포스포네이트 화학과 포스포라미다이트 화학의 조합(즉, 몇몇 주기에 대해서는 H-포스포네이트 화학 및 다른 주기에 대해서는 포스포라미다이트 화학)을 포함하는 널리 공지된 화학적 방법을 이용하여 적절한 고체 지지체 상에서 합성될 수 있다. 적절한 고형 지지체는 고상 올리고누클레오티드 합성에 사용되는 임의의 표준 고체 지지체, 예를 들어 조절성-다공 유리(controlled-pore glass)(CPG)를 포함한다(예를 들어, Pon, R.T. (1993) Methods in Molec . Biol. 20: 465-496 참조).
특히 바람직한 올리고누클레오티드는 표 44에 나타낸 누클레오티드 서열을 포함하는 약 13 내지 약 35개의 누클레오티드의 누클레오티드 서열을 지닌다. 추가의 특히 바람직한 올리고누클레오티드는 표 7에 나타낸 누클레오티드 서열을 포함하는 약 15 내지 약 26개의 누클레오티드의 누클레오티드 서열을 지닌다.
표 7
본 발명의 특정 한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 안티센스 올리고누클레오티드 및 HDAC 억제제는 포유동물, 바람직하게는 인간에 별개로 투여된다. 예를 들어, 본 발명의 HDAC 억제제의 포유동물로의 투여 전에 안티센스 올리고누클레오티드가 포유동물에 투여될 수 있다. 포유동물은 본 발명의 HDAC 억제제의 1회 이상의 투여량을 투여 받기 전에 안티센스 올리고누클레오티드의 1회 이상의 투여량을 투여 받을 수 있다.
또 다른 구체예에서, 안티센스 올리고누클레오티드의 투여 전에 본 발명의 HDAC 억제제가 포유동물에 투여될 수 있다. 포유동물은 안티센스 올리고누클레오티드의 1회 이상의 투여량을 투여 받기 전에 본 발명의 HDAC 억제제의 1회 이상의 투여량을 투여 받을 수 있다.
본 발명의 특정한 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 HDAC 억제제는 당 분야에 공지되어 있거나 발견될 또 다른 HDAC 억제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 HDAC 억제제(들)의 투여는 연속적으로 또는 동시에 이루어질 수 있다. 본 발명의 특정한 바람직한 구체예에서, 조성물은 본 발명의 HDAC 억제제 및/또는 안티센스 올리고누클레오티드 및/또는 당 분야에 공지되어 있거나 발견될 또 다른 HDAC 억제제를 포함한다. 이러한 조성물의 활성 성분은 바람직하게는 상승작용적으로 작용하여 치료 효과를 발생시킨다.
특정한 구체예에서, 공지된 HDAC 억제제는 트리코스타틴 A, 데퓨데신(depudecin), 트라폭신, 수베로일아닐리드 히드록삼산, FR901228, MS-27-275, CI-994 부티르산 나트륨, MGCD0103, 및 WO 2003/024448호, WO 2004/069823호, WO 2001/038322호, US 6,541,661호, WO 01/70675호, WO 2004/035525호 및 WO 2005/030705호에서 발견된 화합물으로 구성되나 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택된다.
하기 실시예는 본 발명의 특정한 바람직한 구체예를 추가로 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
분석 실시예
분석 실시예 1
히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 억제
본 발명의 화합물을 분석하기 위해 하기 프로토콜을 이용하였다. 분석에서, 사용된 완충용액은 25 mM HEPES, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2이었고, 기질은 DMSO 중의 50 mM 스톡 용액 중의 Boc-Lys(Ac)-AMC이었다. 효소 스톡 용액은 완충용액 중의 4.08 ㎍/mL이었다.
화합물을 실온에서 10분 동안 효소(20 ㎕의 4.08 ㎍/ml)와 함께 예비 인큐베이션(분석 플레이트에 옮기기 위해 2 ㎕의 DMSO가 13 ㎕의 완충용액 중에 희석됨)시켰다(35 ㎕의 예비 인큐베이션 부피). 혼합물을 실온에서 5분 동안 예비 인큐베이션시켰다. 37℃로 온도를 발생시키고 16 ㎕의 기질을 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 전체 반응 부피는 50 ㎕였다. 20분 후에 바이오몰사(Biomol)에서 제조된 50 ㎕의 디벨로퍼(developer)(Fluor-de-Lys developer, Cat. # KI-105)를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 어두운 곳에서 인큐베이션 시킨 후, 판독하였다(λEx=360nm, λEm=470nm, 435nm의 컷오프 필터).
예시된 모든 화합물은 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-10 및 HDAC-11 중 1개 이상에 대해 10 μM 이하의 IC50 값을 지녔다. 표 8, 9 및 10은 선택된 실시예를 나타낸다. 표 8, 9 및 10에서, A ≤ 0.05 μM; 0.05 μM < B ≤ 0.1 μM; 0.1 μM < C ≤ 1 μM; 및 1 μM < D ≤ 10 μM이었다.
분석 실시예 2
일차 마우스 피질 배양물에서의 전세포 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제 분석
임신 중의 Balb/C 마우스로부터 수거된 E17 배아로부터의 신피질의 절개를 통해 일차 신피질 배양물을 확립하였다. 절개 후, 신피질 조직 표본을 (0.25%) 트립신 및 (0.1%) DNase I이 보충된 절개 배지(1xHBSS/10mM HEPES/1mM 피루브산 나트륨)에서 10분 동안 37℃에서 인큐베이션하여 분해시켰다. 분해된 조직을 세척하고, 분쇄를 위해 플레이팅 배지(NeuroBasal/10%HS/0.5mM L-글루타민(Invitrogen Corporation))에 재현탁시켰다. 추가 플레이팅 배지를 첨가하고, 내용물을 70um 세포-여과기에 통과시켰다. 혈색소계를 이용하여 세포-밀도를 정량하고, 96-웰 PDL-코팅된 플레이트에서 50000 세포/웰/100uL의 플레이팅을 가능케 하도록 희석시켰다. 플레이트를 37℃/5% CO2-인큐베이터에서 4-5시간 동안 인큐베이션한 후, 전체 부피를 공급 배지(NeuroBasal/2% B-27 혈청 비함유 보충물/0.5mM L-글루타민/1% 페니실린-스트렙토마이신(Invitrogen Corporation))로 교환하였다. 배양물을 시험관내에서 3일째(DIV3), 및 DIV7에서 50%의 새로운 공급 배지로 2회 교환하였다.
시험 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)에 재현탁시키고, 적절한 대조군과 함께 10-포인트 용량-반응 곡선(ten-point dose-response curve)을 위해 DMSO에 추가로 희석시켰다. 각각의 마스터 플레이트를 삼중으로 분석하였다. 3.5uL/웰의 마스터 희석 플레이트를 96-웰 둥근 바닥 도터(daughter) 플레이트로 옮기고, 여기에 175uL/웰의 가온된 공급 배지를 첨가하고, 충분히 혼합시켰다. 3개의 DIV9 배양 플레이트를 50uL/웰로 평등하게 만들고, 각각의 위에 50uL/웰의 희석된 도터 플레이트를 덮었다. 플레이트를 16-18시간 동안 37℃/5% CO2-인큐베이터에 복귀시켰다.
분석의 다음 단계는 아세틸화된 리신 측쇄를 포함하는 HDAC 비색 기질의 화합물 처리된 신경 배양물로의 노출을 포함하였다. 신경 배양물에서 HDAC 활성을 억제하는 화합물의 능력에 기초하여, 기질은 HDAC에 의해 탈아세틸화된 후, 감작되었다. 15mM BOC-Lys(Ac)-AMC와 HDAC 분석 완충용액(25mM Tris-Cl/137mM NaCl/2.7mM KCl/1mM MgCl2)의 1:1 희석물을 제조함으로써 7.5mM BOC-Lys(Ac)-AMC(Bachem Bioscience, Inc.) 기질 용액을 제조하였다. 화합물이 인큐베이션된 배양 플레이트를 다시 50uL/웰로 평등하게 만들고, 2uL/웰의 7.5mM BOC-Lys(Ac)-AMC 기질을 첨가하고, 충분히 혼합하였다. 플레이트를 1시간 동안 37℃/5% CO2-인큐베이터에 복귀시켰다.
배양 플레이트에 Fluor de Lys™ 기재 디벨로퍼(BIOMOL Research Laboratories, Inc.)를 최종 첨가하여 형광단을 생성시키고, 이를 분광광도계를 이용하여 분석하였다. 디벨로퍼 용액(HDAC 완충 용액 중의 1x Fluor de Lys™ 1% NP-40/1uM TSA)을 제조하고, 배양 플레이트의 각각의 웰에 50uL/웰을 첨가하였다. 클래스 Ⅰ 및 Ⅱ HDAC에 대한 "억제제 중단물(stop)"로서 트리코스타틴 A를 첨가하였다. 플레이트를 10-15분 동안 37℃/5% CO2-인큐베이터로 복귀시킨 후, 이들을 분리시키고, 5-10분 동안 실온에서 어두운 곳에 두었다. 플레이트를 판독하고, 이러한 결과를 DMSO 대조군에 비한 각각의 화합물의 HDAC 활성%를 결정한 후, 해당 IC50 값을 계산하기 위해 사용하였다.
분석 실시예 3
히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제를 경구 투여한 마우스로부터의 마우스 간 및 선조직(striatal tissue)의 웨스턴 블로팅을 통한 생체외 히스톤 아세틸화 분석
미리 칭량된 간 및 선 표본을 조직 파쇄 처리하기 위해 -80℃로부터 얼음물로 옮겼다. 간 표본에 대해, 각각의 개별적 간 샘플의 중량에 비해 20배 과량의 냉각된 1x XT LDS(Bio-Rad Laboratories, Inc.) 샘플 완충용액을 첨가하고, 선 샘플의 중량에 비해 10배 과량의 상기 샘플 완충용액을 첨가하였다. 각각의 샘플에 1.0mm 지르코니아-실리카 비드(BioSpec Products, Inc.)를 첨가한 후, 튜브를 Mini-Beadbeater™(BioSpec Products, Inc.)에 로딩시키고, 간 샘플을 4분 동안 균질화시키고, 선 샘플을 3분 동안 균질화시켰다.
이후, 회수된 균질화물을 10-15분 동안 95℃에서 가열하고, 간단히 볼텍싱(vortexing)하고, 4분 동안 13200 rpm에서 원심분리시켰다. 샘플을 1:10으로 희석시키고, 로딩을 위해 20x XT 환원제(Bio-Rad Laboratories, Inc.)를 첨가하였다.
15uL의 각각의 희석된 샘플을 CRITERION™ 4-12% Bis-Tris 젤(Bio-Rad Laboratories, Inc.)에 로딩시키고, 염료의 전방부가 바닥에 도달할때까지 1x XT MES 완충 시스템(Bio-Rad Laboratories, Inc.) 중에서 150V(정격)에서 영동시켰다.
이모빌론-FL PVDF-막(Immobilon-FL PVDF-membranes)(Millipore Corporation)을 메탄올 중에서 간단히 활성화시키고, diH2O 중에서 수화시킨 후, 이동-샌드위치(transfer-sandwich)가 조립될때까지 10% 메탄올이 보충된 냉각된 1x Tris-글리신 이동 완충용액(Bio-Rad Laboratories, Inc.)에서 평형화시켰다. 카트리지로부터 젤을 분리시키고, 냉각된 이동 완충용액에서 15분 동안 평형화시켰다. 이동-샌드위치를 조립하고, CRITERION™ 블로터(Blotter) 시스템에 로딩시키고, 100V(정격)에서 40분 동안 이동시켰다.
PVDF-막을 분리시키고, diH2O로 간단히 헹군후, 오디세이(Odyssey) 블로킹 완충 용액(LI-COR Bioscience, Inc.)의 1:1 희석물(PBS 중)에서 1시간 동안 블로킹시켰다.
일차 항체 용액을 다음과 같이 제조하였다: 40mL의 1:1 희석된 오디세이 블로킹 완충용액에 4uL의 항-액틴(AC-15) 항체(Sigma-Aldrich Co.), 8uL의 항-아세틸화 H2A 항체(Millipore Corporation) 및 20uL의 항-아세틸화 H4 항체(Millipore Corporation)를 첨가하였다. PVDF 막을 4℃에서 밤새 일차 항체 용액에서 인큐베이션시켰다.
막을 TBS-T(Sigma-Aldrich Co.)에서 4 x 5분으로 세척하였다. 이차 항체 용액을 다음과 같이 제조하였다: 0.02% SDS(Sigma-Aldrich Co.)가 보충된 40mL의 TBS-T 용액에 4uL의 염소 항-래빗 IRDye800 항체(Rockland, Inc.) 및 4uL의 염소 항-마우스 AlexaFluor 680 항체(Invitrogen Corporation)를 첨가하였다. PVDF 막을 광으로부터 보호하면서 실온에서 1시간 동안 이차 항체 용액에서 인큐베이션하였다. 막을 TBS-T에서 4 x 5분으로 세척한 후, PBS 용액 중에서 2 x 2분으로 세척하였다.
PVDF 막을 LI-COR/오디세이 적외선 영상화 시스템을 이용하여 스캐닝하였다. 지정된 아세틸화 히스톤 밴드의 통합된 강도를 동일 샘플로부터의 액틴 밴드의 통합된 강도로 나누고, 로딩 변화성에 대해 교정함으로써 각각의 샘플에 대한 히스톤 2A 또는 히스톤 4의 유발된 아세틸화를 계산하였다. 이후, 삼중으로 분석된, 각각의 처리 군으로부터의 개별적으로 표준화된 샘플 값의 평균을 구하고, 상대적인 히스톤 2A 또는 히스톤 4 아세틸화 수준에 따라 작도하였다.
분석 실시예 3
정상 인간 성상세포 배양에서의 전세포 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제 분석
정상 인간 성상세포 배양물(Lonza, Inc.)을 표준 계대배양 기술을 이용하여 계대배양하였다. 펠렛화된 세포를 성상세포 성장 배지(성상세포 기초 배지/3% FBS/1% L-글루타민/0.1% 아스코르브산/0.1% rhEGF/0.25% 인슐린/0.1% 젠타마이신 술페이트-암포테리신;(Lonza, Inc.))에 재현탁시켰다. 혈색소계를 이용하여 세포 밀도를 정량하고, 96-웰 편평 바닥 TC-처리 플레이트에서 10000 세포/웰/100uL의 플레이팅을 가능케 하도록 희석시켰다. 배양 플레이트를 밤새 37℃/5% CO2에서 인큐베이션하였다.
시험 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)에 재현탁시키고, 적절한 대조군과 함께 10-포인트 용량-반응 곡선을 위해 DMSO에 추가로 희석시켰다. 각각의 마스터 플레이트를 삼중으로 분석하였다. 3.5uL/웰의 마스터 희석 플레이트를 96-웰 둥근 바닥 도터(daughter) 플레이트로 옮기고, 여기에 175uL/웰의 가온된 성상세포 성장 배지를 첨가하고, 충분히 혼합시켰다. 3개의 배양 플레이트를 50uL/웰로 평등하게 만들고, 각각의 위에 50uL/웰의 희석된 도터 플레이트를 덮었다. 플레이트를 16-18시간 동안 37℃/5% CO2-인큐베이터에 복귀시켰다.
분석의 다음 단계는 아세틸화된 리신 측쇄를 포함하는 HDAC 비색 기질의 화합물 처리된 인간 성상세포 배양물로의 노출을 포함하였다. 인간 성상세포 배양물에서 HDAC 활성을 억제하는 화합물의 능력에 기초하여, 기질은 HDAC에 의해 탈아세틸화된 후, 감작되었다. 15mM BOC-Lys(Ac)-AMC와 HDAC 분석 완충용액(25mM Tris-Cl/137mM NaCl/2.7mM KCl/1mM MgCl2)의 1:1 희석물을 제조함으로써 7.5mM BOC-Lys(Ac)-AMC(Bachem Bioscience, Inc.) 기질 용액을 제조하였다. 화합물이 인큐베이션된 배양 플레이트를 다시 50uL/웰로 평등하게 만들고, 2uL/웰의 7.5mM BOC-Lys(Ac)-AMC 기질을 첨가하고, 충분히 혼합하였다. 플레이트를 1시간 동안 37℃/5% CO2-인큐베이터에 복귀시켰다.
배양 플레이트에 Fluor de Lys™ 기재 디벨로퍼(BIOMOL Research Laboratories, Inc.)를 최종 첨가하여 형광단을 생성시키고, 이를 분광광도계를 이용하여 분석하였다. 디벨로퍼 용액(HDAC 완충 용액 중의 1x Fluor de Lys™ 1% NP-40/1uM TSA)을 제조하고, 배양 플레이트의 각각의 웰에 50uL/웰을 첨가하였다. 클래스 Ⅰ 및 Ⅱ HDAC에 대한 "억제제 중단물(stop)"로서 트리코스타틴 A를 통상적으로 첨가하였다. 플레이트를 10-15분 동안 37℃/5% CO2-인큐베이터로 복귀시킨 후, 이들을 분리시키고, 5-10분 동안 실온에서 어두운 곳에 두었다. 플레이트를 판독하고, 이러한 결과를 DMSO 대조군에 비한 각각의 화합물의 HDAC 활성%를 결정한 후, 해당 IC50 값을 계산하기 위해 사용하였다.
상기 언급된 신경세포 기재 분석에서 선택된 화합물의 활성(IC50 μM)을 표 8, 9 및 10에 나타내었다. 표 8, 9 및 10에서, W ≤ 1 μM; 1 < X ≤ 5 μM; 5 < Y ≤ 15 μM; 및 15 < Z이었다.
표 8
표 9
n/d = 결정되지 않음.
표 10
n/d = 결정되지 않음.
분석 실시예 4
헌팅턴병의 치료를 위한 생체내 드로소필라(Drosophila) 초파리 분석
본 발명은 폴리글루타민(polyQ) 증가 질환을 치료하기 위한 방법 및 약학적 조성물을 기재하고 있다. 특정한 바람직한 구체예에서, 상기 질병은 헌팅턴병(HD), 덴타토루브랄팔리도루이시안 위축증(Dentatorubralpallidoluysian atrophy)(DRPLA), 척수연수성 근위축증(SBMA), 및 5개의 척수소뇌성 실조증(SCA1, SCA2, SCA3/MJD(마카도-조셉병), SCA6 및 SCA7)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
폴리글루타민(polyQ) 증가 질환의 치료를 위한 화합물의 적합성은 임의의 다수의 동물 모델로 측정될 수 있다. 예를 들어, 아탁신-1(ataxin-1)이 발생하는 통상적인 조화운동불능인 척수소뇌성 실조증 타입 1(SCA-I)의 증가된 폴리글루타민 반복 돌연변이에 대한 마우스 트랜스제닉이 공지되어 있고(Burright et al., 1995, Cell 82: 937-948; Lorenzetti et al., 2000, Hum. MoI. Genet. 9: 779-785; Watase, 2002, Neuron 34: 905-919), 이는 신경퇴행성 질병의 치료 또는 예방에 있어서 제공된 화합물의 효능을 결정하는데 사용될 수 있다. 추가적인 동물 모델, 예를 들어 헌팅턴병에 대한 동물 모델(예를 들어, Mangiarini et al., 1996, Cell 87: 493-506, Lin et al., 2001, Hum. MoI. Genet. 10: 137-144 참조)이 유사한 방식으로 본 발명의 화합물의 효능을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
동물 모델은 포유동물 모델에 제한되지 않는다. 예를 들어, 드로소필라 계통이 다수의 신경퇴행 장애에 대해 승인된 모델을 제공한다.
본 발명의 화합물을 스크리닝하는데 사용되는 드로소필라 헌팅턴병 분석은 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 WO 2007/002497호에 따랐다.
드로소필라 멜라노가스터 ( Drosohila melanogaster ) 초파리 생성:
간단히, 분석 교배 뿐만 아니라 계통을 유지시키기 위한 미수정 암컷 및 수컷을 제공하기에 충분한 양으로 모(parental)(모델 및 드라이버(driver) 계통을 유지시켰다. UAS 인핸서 성분에 기능적으로 연결된 질병 유전자 "사일런트(Silent)"를 지니는 질병 모델 초파리를 유지시켰다. "드라이버" 계통은 조직 특이적 프로모터의 조절하에서 GAL4 성분을 함유하였다. 이들을 서로 교배시켜, 질병 유전자(들)의 조직 특이적(즉, CNS) 발현을 지니는 분석 초파리를 생성시켰다.
충분한 미수정 암컷 및 수컷을 이용하여 매주 분석 교배를 수행하여, 분류를 위한 충분한 분석 배아를 발생시켰다. 약 50,000 마리의 수컷 및 75,000 마리의 미수정 암컷을 집단 우리에서 교배시켰다. 2일 동안 관찰 후 8시간 동안 배아를 수집하였다. 이후, 배아를 표준 초파리 배지를 함유하는 16mm 분석 바이얼에 분류한 후, 발생하도록 두었다. GAL4 드라이버 성분 및 질병 유전자(들) 둘 모두를 함유하는 초파리를 형광 단백질인 GFP의 존재에 의해 검출하였다. 행동 분석을 위한 최적의 수인 약 10 마리의 분석 초파리를 바이얼에서 부화시켰다. 초파리를 바이얼에서 부화시킨 후, 이들을 액체 드로소필라 먹이를 함유하는 분석 바이얼로 옮겼다. 유사하게, 비-질병 USA 계통으로부터의 드라이버의 미수정 암컷 및 수컷을 이용하여 대조군 교배를 수행하였다. 초파리 발생 및 분석일을 통해, 모든 초파리를 특정한 계통 및 교배에 최적화된 미리 설정된 광 주기와 함께 일정한 온도 및 습도에서 유지시켰다.
모 계통을 위한 품질 관리(QC)를 각각의 계통으로부터의 무작위 수컷 초파리의 샘플을 수집함으로써 매주 수행하였다. GAL4 또는 UAS 성분의 존재를 확인하기 위해 1회의 초파리 PCR을 수행하였다. 5%를 초과하는 개체가 적절한 성분이 결핍되어 있는 경우, 분석 교배를 중단하였다. GAL4 성분이 트랜스진(transgene)의 발현을 구동시킬 수 있는 것을 보장하기 위해 두번째 형태의 QC를 또한 수행하였다. 개별적 "드라이버" 미수정 암컷의 샘플을 UAS-GFP 수컷과 교배시켰다. 이들의 자손을 적절한 조직에서의 GFP 발현에 대해 시각적으로 확인하였다. 4%를 초과하는 교배체에서의 GFP의 결핍은 분석을 중단하였다.
화합물 처리 및 투여:
시험 화합물을 칭량하고, 분석에 요망되는 농도인 100x의 스톡 농도로 DMSO에 용해시키고, DMSO-단독 대조군 및 양성 대조군(들)을 위한 웰을 포함하는 96-웰 마스터 플레이트에 배열하였다. 약물 분배 및 초파리 이동 동안 화합물의 적절한 배향을 보장하기 위해 사용되는 착색 염료를 위해 1개의 웰을 확보하였다. 각각의 분석일 동안 복제 도터 플레이트를 찍어내었다(stamped out). 플레이트에 바 코드를 만들고, 분석에 사용할때까지 -20℃에서 저장하였다.
특정 분석일 동안, 플레이트를 해동시키고, 로봇식 액체 핸들러(handler)를 사용하여 액체 초파리 먹이에 시험 화합물을 희석시키고, 혼합물을 분석 바이얼에 분배하였다. 헌팅턴병(HD) 모델에 대해, 1회 처리당 8개의 복제물(1개의 화합물, 1개의 농도)를 분배하였다. 분석 동안 매일 새로이 시험 화합물 처리된 배지를 제조하였다.
자동화 행동 분석:
분석일에, 초파리를 부화시키고(유충으로부터 발생), 이들을 시험 화합물이 처리된 바이얼로 옮겼다. 분석 1일째에, 초파리를 분석 시간 1시간 전에 깨끗한 시험 화합물 처리된 바이얼로 옮겼다. 이후, 이들을 분석 기계에 두어, 적절한 기후 조건에 순응시켰다.
분석 기계는 환경 폐쇄적이며, 사용자 설정의 온도 및 습도를 유지시킬 수 있는 조절 로봇이다. 기계는 4개의 사분면의 16개 이하의 96-바이얼 랙(rack), 즉 전체 1536개의 바이얼을 지닐 수 있다. 각각 4개의 바이얼 및 영상 포획을 위한 CCD를 지니는 4개의 카메라 위치가 존재하였다. 로봇식 팔은 한번에 4개의 바이얼을 집어 이들을 지정된 카메라 위치에 두고, 초파리의 등반 행동을 자극하기 위해 바이얼을 두드린 후, 다음 랙으로 이동하여 4개의 바이얼을 집어 다음 카메라 위치 등에 두는 그리퍼(gripper)를 지닌다. HD 분석을 위해, 각각의 바이얼을 7.5초 동안 4회 기록하였고, 바이얼을 두드린 후에 기록을 시작하였다.
분석을 수행한 후, 초파리의 랙을 지정된 온도 및 습도의 가온된 방에 복귀시켰다. 모든 분석일에 상기 과정을 반복하였다(HD 분석에 대해 10).
이후, 트래킹서버 커스텀 어플리케이션(TrackingServer custom application)에 제공된 다수의 파라미터를 이용하여 영상을 "트래킹(tracking)"하고, 각각의 영상에서의 초파리의 이동을 트래킹 파일로 전환시켰다. 이후, 각각의 트래킹 파일을 스코어링 서버로 처리하여, 특정 시험일 동안 각각의 개별적 바이얼에 대해 각각의 영상에 대해 초파리의 이동을 다수의 측정치로 전환시켰다. 각각의 영상에 대한 측정치를 .CSV 파일로 산출시켰다.
분석 및 적중 결정:
측정 규준의 예는 하기를 포함하였다:
(1) xpos: 트래킹 파일에서 7.5초 전에서 모든 검출된 영역(즉, 초파리들)의 모든 x-위치의 평균.
(2) xspeed: 트래킹 파일에서 7.5초 전에서 모든 검출된 영역의 모든 x-속도의 평균.
(3) speed: 트래킹 파일에서 7.5초 전에서 모든 검출된 영역의 모든 속도의 평균.
(4) turning: 7.5초 전에서 모든 검출된 영역의 모든 회전각의 평균. 회전은 속도 벡터와 이전의 속도 벡터 사이의 각에 의해 결정된다.
(5) stumbling: 7.5초 전에서 모든 검출된 영역의 모든 스텀블링(stumbling) 각의 평균. 스텀블링은 속도 벡터와 해당 영역의 배향 사이의 각에 의해 결정된다.
(6) size: 모든 검출된 영역의 평균 영역.
(7) tcount: 궤도의 전체 수.
(8) pcount: 검출된 영역의 전체 수.
(9) tlength: 모든 궤도 길이의 전체 합계.
(10) crosshigh: 특정한 높은 역치를 넘거나 초과하기 시작하는 궤도의 수.
(11) crosslow: 특정한 높은 역치를 넘거나 초과하기 시작하는 궤도의 수.
(12) fcount: 임의의 한 프레임에서 검출된 영역의 최대 수. 비디오에서 초파리의 수의 판단에 사용됨.
처리된 질병 초파리 대 처리되지 않은 질병 초파리의 행동의 개선을 검출하기 위한 측정 규준의 특정 스펙트럼은 질병 모델 사이에서 상이하였다. ⅰ) 처리되지 않은 질병 초파리와 양성 대조군 사이이 차이, 및 ⅱ) 처리되지 않은 질병 초파리와 비-질병 초파리 사이의 차이의 동적 범위에 기초하여 측정 규준을 선택하였다. 헌팅턴병 스크리닝 모델에 대해, 속도가 최적의 측정 규준이었다. 처리군 대 대조군의 효과 크기를 결정하기 위해 간략한 수행 측정 규준을 사용하였다. HD 모델에 대해 사용된 간략한 측정 규준은 1-7일 동안의 평균 속도인 "초기 속도" 및 8-10일 동안의 평균 속도인 "후기 속도"이다. 이러한 일(day)의 범위는 모든 다양한 일 범위에 대한 속도 곡선의 형태 및 t-통계치에 기초하여 선택하였다. 화합물 처리에 대한 독성은 분석 동안의 초파리 손실에 의해 결정하였다.
측정 규준 값을 분석을 위한 풀링(pooling)된 표준 편차를 나눔으로써 다양한 처리에 대해 수행 측정 규준에 대한 효과 크기를 결정하였다. 데이터에서의 특정한 규칙적인 편차를 모델링하고, 분석에 포함시켰다. 예를 들어, 랙 위치 또는 약물 분배 순서에 대한 선형 통계 모델을 효과 크기를 교정하기 위해 적용할 수 있다. 분석 및 데이터 품질의 최종 평가를 실험에 의해 수행하였다.
시험 화합물 처리에 대해, 화합물 적중을 규정하기 위해 다수의 반복 전략을 이용하였다. 위양성(false positive)의 수를 감소시키고 진양성(true positive)의 수를 증가시키기 위해 통계적 검정력을 설정하였다. 효과 크기의 역치를 처리당 3개의 분석 각각에 대해 설정하였다. 첫번째 또는 두번째 과정에 대해 역치 이하의 처리는 설득력 있는 이론적 근거 없이는 세번째 과정을 수행하지 않았다. HD 모델을 이용한 현재의 스크리닝에 대해, 3회의 과정 후의 적중에 대해 효과적인 크기 역치는 >0.4 초기 속도(효과 크기) 또는 >0.6 후기 속도(효과 크기)였다. 유력한 적중은 >0.8 초기 속도 및 >1.2 후기 속도의 효과 크기로 규정하였다. 효과적인 크기는 전체 분석에서 풀링된 표준 편차에 의해 나누어진 DMSO-담체 대조군과 시험 화합물 사이의 차이로 정의하였다(바람직한 시험 화합물은 > 0.4의 초기 효과 또는 >0.6의 후기 효과를 지니고; 더욱 바람직하게는 시험 화합물은 >0.6의 초기 효과 또는 >1.2의 후기 효과를 지닌다). TSA를 HDAC 양성 대조군으로 사용하였다.
본 발명에 따른 화합물은 처리된 마우스에서 혈액뇌장벽을 통과하여, 세포 내의 히스톤 데아세틸라아제를 억제함으로써, 뇌 내의 히스톤 아세틸화를 증가시킬 수 있다.
본 발명은 이의 특정한 구체예와 관련하여 기재되었으나, 추가 변형이 가능하며, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고, 본 발명이 속하는 분야 내에서 공지되거나 통상적인 실시에 속하고, 상기에 기술되고 하기에 첨부되는 청구의 범위 내의 본질적인 특징에 적용될 수 있는 한 본 명세서에서 벗어나는 것을 포함하는 임의의 변형, 용도 또는 적합화를 포함하는 것이 이해될 것이다.

Claims (98)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그(prodrug) 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    상기 식에서,
    Z는 -N(R1)OR2 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L은 공유 결합 및 -N(OR2)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    여기서, L이 -N(OR2)-인 경우, Z는 H이고, Z가 H인 경우, L은 -N(OR2)-이고;
    J는 공유 결합, =CH-, -C1-C8알킬-, -C0-C3알킬-C1-C8헤테로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C2-C8알케닐-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6헤테로알킬-, -C0-C3알킬-C1-C6헤테로알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C3알킬-C1-C6헤테로알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-시클로알킬-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-아릴-C0-C6헤테로알킬-, -C0-C6알킬-C4-C6헤테로시클릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬헤테로아릴-C0-C6헤테로알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알키닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C2-C6알키닐-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알키닐-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C3알킬-C2-C6알케닐-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C3알킬-C2-C6알케닐-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C3알킬-C2-C6알키닐-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C3알킬-C2-C6알키닐-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬아릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬아릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-아릴-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-아릴-아릴-C0-C3알킬- 및 -C0-C6알킬-C3-C6시클로알킬-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬 부분은 치환되거나 비치환됨), J가 =CH-인 경우, Q는 공유 결합이고, B는 sp 2 탄소를 통해 J에 결합되고;
    Q는 치환되거나 비치환된 하기 화학식의 화합물 또는, 가능한 경우, 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되거나:
    [여기서, G 및 G1은 탄소 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 변수 I, m, n, o 및 p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 단, l, m, n, o 및 p의 전체 합계는 4, 5, 6 또는 7이어서, Q로 표시되는 기는 각각 6, 7, 8 또는 9원의 브릿지(bridge)된 헤테로시클릴 또는 융합된 헤테로시클릴을 포함하고, 추가로 G 및 G1이 둘 모두 N인 경우, l 및 o의 전체 합계는 0이 아니고, m 및 p의 전체 합계는 0이 아니고, n은 0 내지 3의 범위의 정수이고; (바람직하게는, Q는 7 또는 8-원의 고리를 포함하고; 한 특정 구체예에서, n은 0이어서, Q는 융합된 바이시클릭 고리를 포함함); U는 -C0-C8알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C1-C8알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 공유 결합 및 -O-C2-C4알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고; U1은 H, -C(R1)(R2)-, -C0-C8알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C1-C8알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C(R1)(R2)-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C(R1)(R2)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(O)-C0-C3알킬-, -C(R1)(R2)-O-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 공유 결합, (R3)(R3a)N-C2-C4알킬-, -O-C2-C4알킬- 및 R3-O-C2-C4알킬-로 구성된 군으로부터 선택됨];
    Q는 공유 결합, -C1-C8알킬-, -C1-C8알킬-, -C1-C8헤테로시클릴-, =N-O-, -C0-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)0-2-N(R3)-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-N(R3)-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C(O)-O-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-O-시클로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-(C=C)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-알케닐-C0-C4알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-N(R3)-C0-C4알킬-, -C0-C6알킬-SO2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-SO2-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-, -헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -SO2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C(O)-C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-S(O)2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-SO2-N(R3)-, -C0-C6 알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-N(R3)- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-O-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
    는 b-1a 내지 b-1k 및 b-1 내지 b-125로 구성된 군으로부터 선택되고, Q가 =N-O- 또는 =N-O-C0 - 3알킬을 통해 에 결합되는 경우, 이는 중의 탄소 Sola - Penna et al . 2를 통해 결합되고, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 알케닐 부분은 치환되거나 비치환되고; Q가 공유 결합이고, J가 =CH-를 통해 에 결합되는 경우, 이는 중의 sp 2 탄소를 통해 결합되거나; 가 b-1 내지 b-121로 구성된 군으로부터 선택되고, 중의 N을 통해 Q에 결합되는 경우, Q는 공유 결합, -C(O)-C1-C3알킬-O-, -C1-C8알킬-, -C2-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C1-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬-, -C1-C6알킬-(C≡C)1-2-C0-C6알킬-, -C2-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-N(R3)-C(O)-알케닐-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-C(O)-N(R3)-C0-C4알킬-, -C(O)-O-C0-C4알킬, -C0-C6알킬-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬, -C2-C3알킬-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C2-C6알킬-S-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-S(O)-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-S(O)2-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬, -C2-C3알킬-C=N-O-C0-C3알킬, -SO2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-N(R3)-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-N(R3)-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-O-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-S(O2)-N(R3)-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-N(R3)- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-O-으로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 헤테로시클릴 및 알케닐 부분은 치환되거나 비치환됨), 헤테로시클릴 부분은 -(CH2)0-3로 브릿지되거나 브릿지되지 않고;
    R1 및 R2는 -H, C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3는 -H, 알킬, C0-C3알킬-헤테로시클릴, C1-C3알킬-C2-C6알케닐, C1-C3알킬-C2-C3알키닐, -C2-C4알킬-OR1, -C2-C4알킬-NR3bR3c, -C2-C4알킬-NR1R2, 헤테로알킬, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NR3bR3c, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, -S(O)2-NR1R2, -S(O)2-R1, -C(O)-R1, -C3-C6시클로알킬, -C0-C3알킬-C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, C0-C3알킬-헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    각각의 R3a는 -H, 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴, 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
    여기서, R3 및 R3a는 이들이 결합되는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨); R3b 및 R3c는 이들이 결합되는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
    단, Q가 구조 (a-1), (a-2), (a-3), (a-20)이거나, U1이 H, N(R3)(R3a)-C2-C4알킬- 또는 R3-O-C2-C4알킬-인 경우, 는 존재하지 않고;
    는 수소, 아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴-알킬, 시클로알킬-알킬, C1-C10알킬, (아릴)2-CH-C0-C6알킬-, (아릴)(헤테로아릴)CH-C0-C6알킬- 및 (헤테로아릴)2CH-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되거나(이들 각각은 치환되거나 비치환됨);
    는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고:
    여기서, 및 는 페닐 또는 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    단, 가 수소, 아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴-알킬, 시클로알킬-알킬, C1-C10알킬, (아릴)2-CH-C0-C6알킬-, (아릴)(헤테로아릴)CH-C0-C6알킬- 및 (헤테로아릴)2CH-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 치환되거나 비치환되는 경우, Q는 a-3, a-4, a-5, a-6, a-7, a-8, a-9, a-10, a-11, a-12, a-13 및 a-14로 구성된 군으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 A는 N, -N-옥시드, -CH= 및 -C(R4)=로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 5 또는 6원의 고리마다 2개 이하의 A는 기 중의 N이고, 1개 이하의 A는 -N-옥시드이고;
    기 M1-M2는 공유 결합, -N(R3)CH2-, -CH2N(R3)-, -S(O)0-2-CH2-, -CH2S(O)0-2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(O)N(R3)-, -C(O)-O-, -C(O)-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH(F)-CH2-, -CH2-C(O)-, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(F)-, -N(R3)-C(O)-, -SO2N(R3)-, -N(R3)SO2-, -CH(R4)CH2-, -CH2CH(R4)-, -N=C(R4)-, -C(R4)=N-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(R3)-CH(R3)-, -C(R3)=C(R3)-, -C(R4)=C(R4)-, -CF=CH-, -CH=CF-, , , -CH2-, -C(R3)(R3a)-, -S(O)0-2-, -N(R3)-로 구성된 군으로부터 선택되거나, 존재하지 않고;
    M3는 및 로 구성된 군으로부터 선택되거나, M3는 이고, 여기서 Q는 =N-O- 또는 =N-O-C0 - 3알킬을 통해 에 결합되거나, J는 =CH-를 통해 에 결합되고, 여기서 *는 Q에 대한 결합 지점을 나타내고;
    M4는 및 공유 결합으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    M1-M2가 공유 결합인 경우, M4는 , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
    기 D1-D2 및 D1a-D2a는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
    여기서, *는 Q에 대한 결합 지점을 나타내고;
    D3는 공유 결합, , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 및 는 치환되거나 비치환됨);
    D4는 , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 는 치환되거나 비치환됨);
    기 E1-E2는 , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, *는 Q에 대한 결합 지점을 나타내고;
    E3는 -C(O)-, -C(S)-, -CH2-, -C(OH)2- 및 -C=N(R3)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 -H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬-R3, -C0-C6알킬-OR3, -C0-C6알킬-OR1, -C0-C6알킬-C(O)-OR3, -C0-C6알킬-C(O)NR3R3a, -CH=CH-C(O)-OR3, -CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-CF3, -N(R3)-C2-C6알킬-N(R3)(R3a), -C0-C6알킬-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-C1-C6알킬-R3, -N(R3)-S(O)2-C1-C6알킬-R3, - S(O)2-N(R3)R3a, -O-C2-C6알킬-N(R3)(R3a), -O-C2-C6알킬-OR1, -S-R3, -S(O)-C1-C6알킬-R3, -S(O)2-C1-C6알킬-R3, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, C4-C7헤테로시클릴-R3, -O-C2-C4알킬-헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴-C(O)-OR3, -O-C0-C4알킬-아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로아릴, -O-C(O)-NR3-C0-C4알킬-아릴, -O-C(O)-NR3-C0-C4알킬-헤테로아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로시클릴아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로시클릴-헤테로아릴, -N(R3)-C2-C4알킬-헤테로시클릴, -N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4알킬-헤테로시클릴-R3, -C0-C4알킬-OC(O)-R3, -C0-C4알킬-N(R3)C(O)-O-R3, -C0-C4알킬-헤테로시클릴-C(O)-O-R3, -N(R3)-C2-C4알킬-헤테로시클릴, F, Cl, Br, I, NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -SF5,-SO3H, -CN, -C1-C6 알킬아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -C1-C6 알킬헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나(여기서, 상기 언급된 R4의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
    는 구조 b-1a 내지 b-1k 및 (b-1) 내지 (b-125)로 구성된 군으로부터 선택되고, 이와 함께 취해진 Q-J-L은 -C3-C8알킬-, -C(O)-C3-C8알킬-, -C0-C3알킬-O-C3-C8알킬-, -C0-C3알킬-C1-C4알케닐-C0-C3알킬-, =N-O-C1-C8알킬-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알케닐-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알키닐-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알케닐-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알키닐-, -C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐-, -C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C1-C3알케닐-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C1-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C2-C4알킬-O-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C2-C4알킬-O-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C2-C6알케닐- 및 -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-헤테로아릴-C2-C6알케닐-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 아릴, 알키닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨), 여기서 상기 브릿지는 메틸렌 또는 프로필렌이고;
    단, 화학식(Ｉ)의 화합물은 -Q-J-L-C(O)Z가 치환되거나 비치환된 -C1-C13알킬-N(R3)-C0-C6알킬-아릴-C2알케닐-C(O)NHOH이고; 가 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴 및 비-아릴폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클, 및 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 치환되거나 비치환된, 화합물을 제외하고;
    화학식(Ｉ)의 화합물은 R906이 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; T906이 -C0 - 6알킬-S(O)2-C0 - 6알킬-, -C0 - 6알킬-C(O)-C0 - 6알킬- 및 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 T906이 R906에 결합된 탄소 원자에서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 부분으로 치환되고; A906이 치환되거나 비치환된 브릿지되지 않은 헤테로사이클이고; Q906이 결합이고; Het가 치환되거나 비치환된 5-원의 아릴 고리이고; L906이 결합 또는 -C1 - 4알킬-이고; R906a이 -N(R906b)OH이고, 여기서 R906b가 H, 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는, 의 화학식(A)의 화합물을 제외하고,
    화학식(Ｉ)의 화합물은 -Q-J-L-C(O)Z가 치환되거나 비치환된 -C0-C4알킬-X-C1-C4알킬-페닐-C2알케닐-C(O)NHOH이고; 가 탄소 고리 또는 다른 헤테로시클릭 고리와 축합된 5-원 또는 6-원의 방향족 헤테로시클릭기이고, 상기 가 페닐, 또 다른 5-원 또는 6-원의 방향족 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고(상기 헤테로시클릭기는 C1 - 4알킬, 벤질기 또는 피리딜메틸기로 치환되거나 비치환됨);
    X가 -C(O)N(RA1)-, -O-C(O)-N(RA1)-, -SO2-, -N(RA2)SO2-로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 지니는 부분이고, 여기서 RA1 및 RA2가 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬인, 화합물을 제외하고;
    화학식(Ｉ)의 화합물은 B-Q-가 이고; -J-L-이 이고, 여기서 R이 직접 결합되거나 링커를 통해 결합되고, 이는 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, 9-퓨린-6-아민, 티아졸아미노기, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 및 피리딘기로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 링커가 아미드 부분, -O-, -S-, -NH- 및 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택된, 화합물을 제외하고;
    화학식(Ｉ)의 화합물은, RB가 H 또는 페닐이고; AB가 임의로 부분적 또는 전체적으로 불포화된 비시클릭 또는 트리시클릭 잔기이고, 이는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고, 이는 히드록시, 알카노일옥시, 일차, 이차 또는 삼차 아미노, 아미노C1-C4알킬, 모노- 또는 디(C1-C4)알킬-아미노C1-C4알킬, 할로겐, C1-C4알킬 및 트리(C1-C4)알킬암모늄C1-C4알킬로 치환되거나 비치환되고; 가 이중 결합 또는 NR기를 함유하거나 함유하지 않는 1 내지 5개의 탄소 원자 사슬이고, 여기서 R이 H 또는 C1-C4알킬이고; XB가 존재하지 않거나, 산소 원자 또는 NR기이고, 여기서 R이 H 또는 C1-C4알킬이고; BB가 페닐렌 또는 시클로헥실렌 고리인, 의 화학식(B)의 화합물을 제외하고;
    화학식(Ｉ)의 화합물은, AD가 4-원 내지 10-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고; XD가 C=O 또는 S(O)2이고; RD1이 H 또는 C1-C6알킬이고; RD2가 옥소, (C=O)-NH2, C1-C6알킬-아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 AD가 비방향족 헤테로사이클이고, 상기 알킬 및 아릴 부분이 1 내지 3개의 Rb로 치환되거나 비치환되거나; RD2가 OH, NO2, (C=O)0-1-O0-1-C1-C6알킬, CN, (C=O)0-1-O0 -1-C3-C10시클로알킬, 할로겐, (C=O)0-1-N(Ra)2, CF3, NH-S(O)0-2-Ra, (C=O)0-1-O0 -1-헤테로시클릴, (C=O)0-1-O0 -1-아릴, S(O)0-2-Ra, NH(C=O)Ra, C1-C6알킬-아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 AD가 방향족 헤테로시클릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴이 1 내지 3개의 Rb로 치환되거나 비치환되고; Ra가 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고; Rb가 옥소, NO2, N(Ra)2, OH, CN, 할로겐, CF3 및 C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된, 의 화학식(D)의 화합물을 제외하고;
    화학식(Ｉ)의 화합물은, AE가 -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-CH2- 및 -NH-CO-로 구성된 군으로부터 선택되고; XE가 -N(RE3)-, =C(O) 및 -CH(OH)-로 구성된 군으로부터 선택되고; YE가 O, S 및 -N(RE4)-로 구성된 군으로부터 선택되고; ZE가 직쇄 C4-C8알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 1개의 CH2 기가 산소 또는 황 원자로 대체될 수 있거나, 2개의 탄소 원자가 C=C 이중 결합을 형성할 수 있고, C1-C4알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고; RE1 및 RE2가 H, 할로겐, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C4알콕시, 벤질옥시, C1-C3알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]-아미노 및 C1-C4알카노일아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; RE3 및 RE4가 H 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된, 의 화학식(E)의 화합물을 제외하고;
    화학식(Ｉ)의 화합물은, AF가 각각 1개의 고리 또는 2개 이상의 융합된 고리를 지니는 C5-C20 아릴기 또는 5-20원의 헤테로아릴기이고(여기서, 1개 이상의 고리가 방향족이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴기가 치환되거나 비치환됨); Q1F가 2개 이상의 탄소 원자의 백본 길이를 지니는 링커 기이고(여기서, 상기 링커는 치환되거나 비치환됨); JF가 -N(RF)-C(O)- 또는 -C(O)-N(RF)-이고; Q2F가 C1-C10알킬, C5-C20아릴, 5 내지 20원의 헤테로아릴, C5-C20아릴-C1-C10알킬, 5 내지 20원의 헤테로아릴-C1-C10알킬, C1-C10알킬-C5-C20아릴 및 C1-C10알킬-5 내지 20원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고(이들 각각은 치환되거나 비치환됨); RF가 H, C1-C7알킬, C3-C20헤테로시클릴 및 C5-C20아릴로 구성된 군으로부터 선택된(이들 각각은 치환되거나 비치환됨), 의 화학식(F)의 화합물을 제외하고;
    화학식(Ｉ)의 화합물은, Z가 -N(R1)(OR2)이고; R1 및 R2가 H, C1-C6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; L이 결합이고; 가 수소, 아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴-알킬, 시클로알킬-알킬, C1-C10알킬, (아릴)2-CH-C0-C6알킬-, (아릴)(헤테로아릴)CH-C0-C6알킬- 및 (헤테로아릴)2CH-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 치환되거나 비치환되고; Q가 , , 및 로 구성된 군으로부터 선택된 고리를 포함하고, 여기서 ZF가 에 결합되지 않은 경우, YF가 질소 또는 -CH<이고, ZF가 산소, NH 또는 -CH2-이거나, ZF가 에 결합된 경우, ZF가 질소 또는 -CH<이거나; 가 b-53, b-62(여기서, D3는 또는 임), b-69(여기서, R4는 H임), b-70, b-72(여기서, D3는 또는 임), b-92 및 b-93으로 구성된 군으로부터 선택되고; Q-J가 -XF-C0 - 4알킬-아릴-C0 - 4알킬-, -XF-C0 - 4알킬-헤테로아릴-C0 - 4알킬- 및 -XF-C0 - 4알킬-헤테로시클릴-C0 - 4알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 치환되거나 비치환됨), 상기 헤테로시클릴이 모노-포화 또는 바이(bi)-포화 또는 모노-불포화 또는 바이-불포화 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 XF가 , , , , , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 좌측이 에 결합하고, r 및 s가 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, r 및 s가 둘 모두 0이 아닐 수 있고, r 또는 s가 0인 경우, 의도된 대로 직접 결합하고; 각각의 r'은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, s가 0인 경우, r'은 0이 아닐 수 있고; R4A는 H, C1 - 6알킬 또는 페닐이고; YF는 질소 또는 -CH<이고, ZF가 에 결합되지 않은 경우 ZF는 산소, NH 또는 -CH2-이거나, ZF가 에 결합된 경우 ZF는 질소 또는 -CH<인, 화합물을 제외하고;
    화학식(Ｉ)의 화합물은, X9가 CO, SO2 및 CH2로 구성된 구으로부터 선택되고; Y9가 N-R9f, CH-OR9f, CH-NR9fR9i 및 C=CH-CO-R9g로 구성된 군으로부터 선택되고; A9 및 B9가 5-원 또는 6-원의 고리로부터 독립적으로 선택되고; R9a, R9b, R9c 및 R9d가 H, 할로겐, CF3, NO2, NR9iR9j, CN, COOH, (CH2)0-2-CONR9iR9j, C1 - 6알킬, OH, O-C1 - 6알킬, O-시클로프로필, O-(CH2)2-O-C1 - 6알킬, O-(CH2)2-NR9iR9j, O-CONHR9i, CH2-Z9-R9h, COR9i, CR9iR9mR9n, SR9i, SO2R9o, CR9iNOR9i, CR9iNNR9iR9j, Q9-(CH2)2-9CONHOH 기, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사티아졸, 1,2,3-트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 모르폴린 티오모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R9e 및 R9f가 Q9a-(CH2)2-9CONHOH이고; R9g가 NH-(CH2)2-9CONHOH이고; R9h가 (CH2)P-R9k 기이고, 여기서 R9k는 메틸 또는 히드록실일 수 있고; Z9가 O, NR9L 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; Q9가 화학 결합, -O-, -S-, -NR9L-, -NR9iCO-, -CONR9i-, -W9-, -COW9-으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 W9가 피페리딘 또는 피롤리딘이고; Q9a가 결합 또는 -CO-이고; R9i 및 R9j가 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬이고; R9L이 H 또는 R9h이고; R9m 및 R9n이 2 또는 3개의 CH2로 구성된 알킬 사슬과 함께 연결된 플루오르 원자 또는 산소 원자일 수 있고; R9o가 C1 - 6알킬이고, 단 (1) 단지 1개의 (CH2)2-9CONHOH가 분자 내에 존재하고, (2) X9가 CO이고, A9 및 B9가 둘 모두 벤젠인 경우, R9c 및 R9d가 Q9-(CH2)2-9CONHOH를 나타내지 않을 수 있는, 의 구조를 지니는 화합물을 제외한다.
  2. 제 1항에 있어서, Q가 브릿지된 헤테로사이클을 포함하고, 가 제 1 고리 구조를 포함하고, 상기 제 1 고리 구조가 상기 브릿지된 헤테로사이클로의 공유 결합을 통해 결합되고, J가 제 2 고리 구조를 포함하고, 상기 제 2 고리 구조가 상기 브릿지된 헤테로사이클로의 공유 결합을 통해 결합되고, 이들 각각이 치환되거나 비치환되고, 또 다른 바람직한 구체예에서, L이 공유 결합인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물:
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물이며:
    가 또는 인 경우, Q가 를 통해 결합되고, 가 인 경우, Q가 D1-D2를 통해 결합되는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물:
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 부분, 또는 가능하게는 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (R,R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (S,S) 거울상 이성질체인 화합물:
    상기 식에서, G 및 G1은 -CH- 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; w1 및 w2는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단, G 및 G1이 둘 모두 N인 경우, w1 및 w2는 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 각각의 고리 구조는 2개의 인접하지 않은 탄소 원자 사이에 0(즉, 결합), 1, 2 또는 3개의 탄소 브릿지를 포함하고, 단, U1이 H, N(R3)(R3a)-C2-C4알킬- 또는 R3-O-C2-C4알킬-인 경우 는 존재하지 않고, 바람직하게는, 고리 크기가 임의의 브릿지 원자를 제외하는 6, 7, 8 또는 9개의 고리 원자이다.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 부분, 또는 가능한 경우 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (R,R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (S,S) 거울상 이성질체인 화합물:
    상기 식에서, w1 및 w2는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단, 고리가 2개의 N 원자를 포함하는 경우, w1 및 w2는 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 각각의 고리 구조는 2개의 인접하지 않은 탄소 원자 사이에 0(즉, 결합), 1, 2 또는 3개의 탄소 브릿지를 포함하고, 단, U1이 H, N(R3)(R3a)-C2-C4알킬- 또는 R3-O-C2-C4알킬-인 경우 는 존재하지 않는다.
  8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 부분, 또는 가능하게는 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (R,R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (S,S) 거울상 이성질체인 화합물:
    상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고; Q가 구조 (a-1), (a-2), (a-3)이거나 U1이 H, N(R3)(R3a)-C2-C4알킬- 또는 R3-O-C2-C4알킬-인 경우 는 존재하지 않는다.
  9. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 부분, 또는 가능하게는 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (R,R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (S,S) 거울상 이성질체인 화합물:
    상기 식에서, U1이 H, N(R3)(R3a)-C2-C4알킬- 또는 R3-O-C2-C4알킬-인 경우 는 존재하지 않는다.
  10. 제 1항에 있어서, Z가 -N(R1)(OR2)이고; L이 공유 결합이고; J가 공유 결합, =CH-, -C1-C8알킬-, -C0-C3알킬-C1-C8헤테로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C2-C8알케닐-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6헤테로알킬-, -C0-C6알킬-시클로알킬-C0-C6알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-아릴-C0-C6헤테로알킬-, -C0-C6알킬-C4-C6헤테로시클릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6헤테로알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알키닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C2-C6알키닐-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알키닐-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C2-C6알케닐-아릴-C0-C6알킬-, -C2-C6알케닐-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬아릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬아릴-헤테로아릴-C0-C6알킬- 및 -C0-C6알킬-C3-C6시클로알킬-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬 부분은 치환되거나 비치환됨), J가 =CH-인 경우, Q가 공유 결합이고, B가 sp 2 탄소를 통해 J에 결합되고; Q가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 부분, 또는 이의 치환되거나 비치환된 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (R,R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (S,S) 거울상 이성질체인 화합물:
    상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고; U는 -C0-C8알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C1-C8알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 공유 결합 및 -O-C2-C4알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고; U1은 H, -C0-C8알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C1-C8알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-O-C(S)-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C8알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, 공유 결합, (R3)(R3a)N-C2-C4알킬-, -O-C2-C4알킬- 및 R3-O-C2-C4알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고; Q가 구조 (a-1), (a-2), (a-3)이거나, U1이 H, N(R3)(R3a)-C2-C4알킬- 또는 R3-O-C2-C4알킬-인 경우, 는 존재하지 않는다.
  11. 제 10항에 있어서, J가 -C0-C3알킬-C1-C8헤테로알킬-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6헤테로알킬-, -C0-C6알킬-시클로알킬-C0-C6알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-아릴-C0-C6헤테로알킬-, -C0-C6알킬-C4-C6헤테로시클릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6헤테로알킬-, -C4-C6헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알키닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C2-C6알키닐-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알키닐-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C2-C6알케닐-아릴-C0-C6알킬-, -C2-C6알케닐-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬아릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬아릴-헤테로아릴-C0-C6알킬- 및 -C0-C6알킬-C3-C6시클로알킬-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택된(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬 부분은 치환되거나 비치환됨) 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, J가 -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬- 또는 -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-인 화합물.
  13. 제 10항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
  14. 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, U 및 U1이 공유 결합인 화합물.
  15. 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, U 및 U1이 -C(O)-인 화합물.
  16. 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, U가 -C(O)-O-C0-C3알킬-인 화합물.
  17. 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, U1이 -C0-C3알킬-O-C(O)-인 화합물
  18. 제 1항에 있어서,
    J가 -C1-C8알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C3알킬-C2알케닐-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-C2알케닐-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬- 및 -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(이들 각각은 치환되거나 비치환됨);
    Q가 공유 결합, -C1-C8알킬-, =N-O-, -C0-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-(C≡C)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택되거나(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
    Q가 및 로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, U1은 -C0-C8알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C1-C8알킬-, -C0-C8알킬-O-C(O)-C0-C3알킬- 및 공유 결합으로 구성된 군으로부터 선택됨);
    B가 B 중의 N을 통해 Q에 결합되는 경우, Q가 공유 결합, -C(O)-C1-C3알킬-O-, -C1-C8알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C2-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C1-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬- 및 -C1-C6알킬-(C≡C)1-2-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬 부분은 치환되거나 비치환됨);
    단, Q가 인 경우, 가 존재하지 않고;
    가 수소, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-알킬-, (헤테로아릴)2-CH-C0-C6알킬- 및 (아릴)2-CH-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(이들 각각은 치환되거나 비치환됨), 단, Q가 이고;
    또는,
    가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물:
  19. 제 18항에 있어서, 가 또는 인 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 지니는 화합물:
    상기 식에서, k는 0 또는 3이다.
  21. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NR1OR2이고, R1 및 R2가 H이고, L이 공유 결합인 화합물.
  22. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 H이고, L이 -N(OH)인 화합물.
  23. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, J가 -C1-C8알킬-, -C0-C3알킬-C1-C8알케닐-C0-C3-알킬, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  24. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, J가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
  25. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 공유 결합, -C1-C8알킬-, =N-O-, -C0-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-(C≡C)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-알케닐-C0-C4알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-N(R3)-C0-C4알킬-, -C0-C6알킬-SO2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-SO2-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C=N-O-C0-C3알킬-, -헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -SO2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C(O)-C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-S(O)2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-SO2-N(R3)-, -C0-C6 알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-N(R3)- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-O-로 구성된 군으로부터 선택된(여기서, 각각의 알킬, 헤테로시클릴 및 알케닐 부분이 치환되거나 비치환됨) 화합물.
  26. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 공유 결합, =N-O-, -C1-C8 알킬-, -C0-C6 알킬-N(R3)-C0-C3 알킬-, -C0-C6 알킬-C(O)-C0-C3 알킬-, -C0-C6 알킬-C(O)NR3-C0-C3 알킬-, -C0-C6 알킬-O-C0-C3 알킬- 및 -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  27. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
  28. 제 1항에 있어서, 가 아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬-, (아릴)2-CH-C0-C6알킬-, (아릴)(헤테로아릴)CH-C0-C6알킬-, (헤테로아릴)2CH-C0-C6알킬- 및 (아릴)2-CH-C0-C6알킬-C(O)-로 구성된 군으로부터 선택된(여기서, 각각의 기는 히드록시, 아미노, 할로, C1-C6알킬, 니트로, 시아노, C2-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 CF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 화합물.
  29. 제 1항에 있어서, 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
  30. 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, J의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬 부분이 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 화합물.
  31. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 공유 결합, -C1-C8알킬-, =N-O-, -C0-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-(C≡C)1-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-알케닐-C0-C4알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-N(R3)-C0-C4알킬-, -C0-C6알킬-SO2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-SO2-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-S(O)2-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C=N-O-C0-C3알킬-, -헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -SO2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C(O)-C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-S(O)2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-SO2-N(R3)-, -C0-C6 알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-N(R3)- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-O-으로 구성된 군으로부터 선택된(여기서, 각각의 알킬, 헤테로시클릴 및 알케닐 부분이 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 화합물.
  32. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 , 및 로 구성된 군으로부터 선택된, 치환되거나 비치환된 (1R,4R) 또는 (1S,4S) 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (1R,4R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (1S,4S) 거울상 이성질체이거나; Q가 이고, 가 존재하지 않거나; Q가 이고, 가 H인 화합물.
  33. 제 1항에 있어서, 가 중의 N을 통해 Q에 결합되는 경우, Q가 -C1-C8알킬-, -C2-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-, -C2-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C1-C6알킬-(CR3=CR3)1-2-C0-C6알킬-, -C1-C6알킬-(C≡C)1-2-C0-C6알킬-, -C2-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-N(R3)-C(O)-알케닐-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-C(O)-N(R3)-C0-C4알킬-, -C(O)-O-C0-C4알킬, -C0-C6알킬-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-N(R3)-S(O)2-C0-C3알킬, -C2-C3알킬-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3알킬-, -C2-C6알킬-S-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-S(O)-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-S(O)2-C0-C3알킬, -C2-C6알킬-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬, -C2-C3알킬-C=N-O-C0-C3알킬, -SO2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -N(R3)-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -O-C(S)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, - N(R3)-S(O)2-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-S(O2)-N(R3)-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-N(R3)- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-C(O)-O-으로 구성된 군으로부터 선택된(여기서, 각각의 알킬, 헤테로시클릴 및 알케닐 부분은 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로시클릴 부분은 -(CH2)0-3-의 브릿지를 지니거나 지니지 않음) 화합물.
  34. 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 -H, 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴 및 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 화합물.
  35. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Q-J-L이 -C3-C8알킬-, -C(O)-C3-C8알킬-, -C0-C3알킬-O-C3-C8알킬-, -C0-C3알킬-C1-C4알케닐-C0-C3알킬-, =N-O-C1-C8알킬-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알케닐-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알키닐-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알케닐-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알키닐-, -C0-C3알킬-아릴-, -C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐-, -C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C1-C3알킬-헤테로아릴-C1-C3알케닐-, -C1-C3알킬-헤테로아릴-C1-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C2-C4알킬-O-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐- 및 -C2-C4알킬-O-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-로 구성된 군으로부터 선택된(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 아릴, 알키닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 화합물.
  36. 제 1항에 있어서, 가 수소, 아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬-, (아릴)2-CH-C0-C6알킬-, (아릴)(헤테로아릴)CH-C0-C6알킬-, (헤테로아릴)2CH-C0-C6알킬- 및 (아릴)2-CH-C0-C6알킬-C(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된(단, Q의 변수 n은 0, 1 또는 3임) 화합물.
  37. 제 1항에 있어서, 가 구조 (b-1) 내지 (b-121)로 구성된 군으로부터 선택되고, 이와 함께 취해진 Q-J-L이 -C3-C8알킬-, -C(O)-C3-C8알킬-, -C0-C3알킬-O-C3-C8알킬-, -C0-C3알킬-C1-C4알케닐-C0-C3알킬-, =N-O-C1-C8알킬-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알케닐-, =N-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알키닐-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알케닐-, =N-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알키닐-, -C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐-, -C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C1-C3알케닐-, -C0-C3알킬-헤테로아릴-C1-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-N(R3)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C0-C3알킬-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-N(R3)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C3알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C0-C3알킬-, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알케닐, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-아릴-C2-C4알키닐, -C2-C4알킬-O-C0-C3알킬-헤테로아릴-C0-C3알킬, -C2-C4알킬-O-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알케닐-, -C2-C4알킬-O-C1-C3알킬-헤테로아릴-C2-C3알키닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-U-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-N(R3)-브릿지된 헤테로시클릴-U-헤테로아릴-C2-C6알케닐- 및 -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-N(R3)-U-헤테로아릴-C2-C6알케닐-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 아릴, 알키닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨); 브릿지가 메틸렌 또는 프로필렌인 화합물.
  38. 제 1항에 있어서, B-Q-J-L-이 함께 취해지고, 각각의 이러한 B-Q-J-L 기가 히드록시, 아미노, 할로, C1-C6알킬, 니트로, 시아노, C2-C6알콕시, C1-C6아미노 및 CF3, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴 및 알킬헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 치환되거나 비치환된 화합물.
  39. 제 1항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 -H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬-R3, -C0-C6알킬-OR3, -C0-C6알킬-OR1, -C0-C6알킬-C(O)-OR3, -C0-C6알킬-C(O)NR3R3a, -CH=CH-C(O)-OR3, -CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-CF3, -N(R3)-C2-C6알킬-N(R3)(R3a), -C0-C6알킬-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-C1-C6알킬-R3, -N(R3)-S(O)2-C1-C6알킬-R3, - S(O)2-N(R3)R3a, -O-C2-C6알킬-N(R3)(R3a), -S-R3, -S(O)-C1-C6알킬-R3, -S(O)2-C1-C6알킬-R3, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, C4-C7헤테로시클릴-R3, -O-C2-C4알킬-헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴-C(O)-OR3, -O-C0-C4알킬-아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로아릴, -O-C(O)-NR3-C0-C4알킬-아릴, -O-C(O)-NR3-C0-C4알킬-헤테로아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로시클릴아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로시클릴-헤테로아릴, -N(R3)-C2-C4알킬-헤테로시클릴, -N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4알킬-헤테로시클릴-R3, -C0-C4알킬-OC(O)-R3, -C0-C4알킬-N(R3)C(O)-O-R3, -C0-C4알킬-헤테로시클릴-C(O)-O-R3, -N(R3)-C2-C4알킬-헤테로시클릴, F, Cl, Br, I, NO2, -CF3,-SO3H, -CN, -C1-C6 알킬아릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6 알킬헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 언급된 R4의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분이 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 화합물.
  40. 제 1항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3a가 -H, 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴, 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분이 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 화합물.
  41. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 치환되거나 비치환된 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 (R,R) 거울상 이성질체, 더욱 바람직하게는 (S,S) 거울상 이성질체로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로, 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 화합물:
  42. 제 1항에 있어서, 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    상기 식에서,
    -M1-M2-은 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-이고;
    A는 N, C(R4) 및 CH로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Z는 -NHOH이고;
    L은 공유 결합이고;
    J는 -C1-C8알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬- 및 -CH=로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Q는 공유 결합, =N-O-, -C0-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬- 및 -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택된다.
  43. 제 1항에 있어서, 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 추가로 선택된 화합물:
  44. 제 1항에 있어서, 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고; Q가 -C0-C6알킬-인 화합물:
  45. 제 1항에 있어서, 가 치환되거나 비치환된 이고; W가 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-이고; Y가 N, C(R4) 및 CH로 구성된 군으로부터 선택되고; Z가 -NHOH이고; L이 공유 결합이고; J가 -C1-C8알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬- 및 -CH=로 구성된 군으로부터 선택되고; Q가 공유 결합, =N-O-, -C0-C6알킬-N(R3)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-N(R3)-C(O)-C0-C3알킬- 및 -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  46. 제 1항에 있어서, 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 페닐 고리 상에서 1개 또는 2개의 R4로 치환되거나 비치환되고; Z가 -NR1OR2 또는 H이고; R1 및 R2가 -H이고; L이 공유 결합 또는 -N(OH)-이고; J가 -C1-C8알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-, -C0-C3알킬-C2-C6알케닐-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐- 및 -C2-C6알케닐-아릴-C0-C6알킬-이고; Q가 공유 결합, -C1-C3알킬-(C=C)-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-, -C1-C3알킬-(CH≡CH)-C0-C3알킬-, -C2-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C2-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬- 및 -C2-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    가 또는 인 경우 Q가 공유 결합, -C1-C3알킬-(C≡C)-C0-C3알킬, -C0-C6알킬-, -C1-C3알킬-(CH=CH)-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬-, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C3알킬- 및 -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고; R3가 H 또는 시클로알킬인 화합물:
  47. 제 1항에 있어서, 가 (아릴)2-CH-C0-C6알킬-, (아릴)2-C1-C6알킬- 및 (헤테로아릴)2-C1-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 아릴, 알킬 및 헤테로아릴 부분이 치환되거나 비치환됨); Z가 NHOH이고; Q가 -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬-, =N-O-, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C3알킬 및 -C0-C6알킬-O-C0-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; J가 -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬이고; L이 공유 결합인 화합물.
  48. 제 1항에 있어서, 가 각각이 치환되거나 비치환된 아릴 및 (아릴)2-알킬, 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; Q가 -C0-C6알킬-브릿지된 헤테로시클릴-C0-C3알킬- 및 로 구성된 군으로부터 선택되고; J가 -C0-C6알킬-헤테로아릴-C0-C6알킬이고; L이 공유 결합이고; Z가 NHOH인 화합물.
  49. 제 1항에 있어서, 가 이고; Z가 -NHOH이고; R3이 H 또는 알킬이고; L이 공유 결합이고; J가 -C1-C8알킬- 또는 -C0-C3알킬-C1-C8알케닐-C0-C3알킬-이고; Q가 공유 결합인 화합물.
  50. 제 1항에 있어서, 가 이고; Z가 -NHOH이고; L이 공유 결합이고; J가 -C1-C8알킬- 또는 -C0-C6알킬-아릴-C2-C6알케닐-이고; Q가 공유 결합인 화합물.
  51. 제 1항에 있어서, 하기 구조식 중 하나로부터 선택된 화합물:
    ]
    상기 식에서, A는 N 또는 -CH=이다.
  52. 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 다형체(polymorph) 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    상기 식에서,
    Z는 -N(R1)OR2 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L은 공유 결합 및 -N(OR2)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    여기서, L이 -N(OR2)-인 경우, Z는 H이고; Z가 H인 경우, L은 -N(OR2)-이고;
    R1 및 R2는 -H 및 C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    W는 질소 또는 탄소이고;
    D1a-D2a는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고;
    여기서, *는 Q에 대한 결합 지점을 나타내고;
    D3는 -C(R55)(R66)-, -C(R55)(OH)-, -C(O)-, -O-, -N(R77)- 및 -S(O)0-2-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    및 는 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -O-C2-C6알킬-O-R53, -O-R53, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-C(O)-R53, -C0-C6알킬-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬- NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -C0-C6알킬-NR50R51, -O-C2-C6알킬-NR50R51, -NR53-C2-C6알킬-NR50R51 및 -O-헤테로시클릴-R53으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R44는 -H, -C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬 및 -C0-C4알킬-헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R50 및 R51은 H, -C1-C6알킬, -C2-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나(여기서, 각각의 알킬 및 시클로알킬은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R50 및 R51은 이들이 결합된 N 원자와 함께 3-10원의 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R52는 -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(각각의 알킬 및 시클로알킬은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R53은 -C1-C6알킬, -C0-C4알킬-C3-C7시클로알킬, -C0-C4알킬-아릴, -C0-C4알킬-헤테로아릴 및 -C0-C4알킬-헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R55 및 R66은 -H, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -C0-C4알킬-C3-C7시클로알킬 및 -C0-C4알킬-헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R55 및 R66은 이들이 결합된 원자와 함께 3-7원의 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 각각의 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R77은 -H, -C1-C6알킬, -C1-C6헤테로알킬, -C3-C7시클로알킬, -C(O)-R53, -C(O)O-R53, -시클로알킬, -C1-C4알킬-시클로알킬, 페닐, -C1-C4알킬-페닐, -헤테로시클릴, -C1-C4알킬-헤테로시클릴 및 -C2-C6알킬-NR88R99로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 페닐, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R77은 이가 결합되는 N과 함께 또는 를 지니는 고리를 형성할 수 있고(여기서, 이러한 고리는 5-7원의 헤테로시클릭 고리임);
    R88 및 R99는 -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알킬-O-C1-C6알킬 및 -C0-C4알킬-C3-C7시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나(여기서, 각각의 시클로알킬 및 알킬은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C6알킬-아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R88 및 R99는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 3-10원의 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않는다(여기서, 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노 또는 -CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
  53. 제 52항에 있어서, J-Q가 -C1-C9알킬, -C1-C9헤테로알킬, 페닐, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4알킬-페닐, -C1-C4알킬-아릴, -C1-C4알킬-헤테로아릴, -NR33아릴, -NR33-C1-C4알킬-아릴, -NR33헤테로아릴 및 NR33-C1-C4알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -OH, -OR53, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C6알킬,-CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), R33이 -H, -C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬 및 -C0-C4알킬-페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된(여기서, 각각의 페닐 및 시클로알킬은 할로, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, 아미노, -N(C1-C6알킬)2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -C1-C4알콕실 -CN, -O-C2알킬-O-CH3, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 화합물.
  54. 제 52항 또는 제 53항에 있어서, 가 인 화합물.
  55. 제 52항 내지 제 54항 중 어느 한 항에 있어서, J-Q가 5-원 또는 6-원의 헤테로알릴로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  56. 제 52항에 있어서, 하기 화학식(Ⅲ)을 지니는 화합물:
    상기 식에서,
    R140은 H, -OH, 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 선택된다.
  57. 제 56항에 있어서, D1a-D2a가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
  58. 제 56항에 있어서, D1a-D2a 가 또는 인 화합물.
  59. 제 56항에 있어서, D1a-D2a 가 또는 이고; D3가 -C(R55)(R66)-, -C(R55)(OH)-, -C(O)-, -O-, -N(R77)- 및 -S(O)0-2로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  60. 제 56항에 있어서, D1a-D2a가 또는 이고; D3가 -N(R77)-인 화합물
  61. 제 56항에 있어서, D1a-D2a가 또는 이고; D3가 -O-인 화합물.
  62. 제 56항에 있어서, D1a-D2a가 또는 이고; D3가 -O-이고; 및 가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 피라졸릴, 티아질 및 옥사질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  63. 제 56항에 있어서, D1a-D2a가 또는 이고; D3가 -O-이고; 및 가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 피라졸릴, 티아질 및 옥사질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 및 중 1개 이상이 페닐이고, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 피라졸릴, 티아질 및 옥사질이 독립적으로 치환되거나 비치환된 화합물.
  64. 제 56항에 있어서, D1a-D2a가 또는 이고; D3가 -N(R77)-이고; 및 가 페닐, 피리딜, 피리미딜 및 티에닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  65. 제 56항에 있어서, D1a-D2a가 또는 이고; D3가 -N(R77)-이고; 및 가 페닐, 피리딜, 피리미딜 및 티에닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 및 중 1개 이상이 페닐이고, 상기 페닐, 피리딜, 피리미딜 및 티에닐이 독립적으로 치환되거나 비치환된 화합물.
  66. 제 56항에 있어서, 하기 화학식(Ⅳ)을 지니는 화합물:
    상기 식에서,
    R140은 H, -OH, 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    xa 및 xb는 0, 1 및 2 중에서 각각 독립적으로 선택된 수를 나타내고;
    R150 및 R160은 H, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -O-C2-C6알킬-O-R53, -OR53, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-C(O)-R53, -C0-C6알킬-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51, -O-C2-C6알킬-NR50R51, -NR53-C2-C6알킬-NR50R51 및 -O-헤테로시클릴-R53으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R50 및 R51은 H, -C1-C6알킬, -C2-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나(여기서, 각각의 알킬 및 시클로알킬은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R50 및 R51은 이들이 결합된 N 원자와 함께 3-10원의 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R52는 -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬 및 시클로알킬은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R53은 -C1-C6알킬, -C0-C4알킬-C3-C7시클로알킬, -C0-C4알킬-아릴, -C0-C4알킬-헤테로아릴 및 -C0-C4알킬-헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다(여기서, 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
  67. 제 66항에 있어서, 하기 화학식(Ⅴ)를 지니는 화합물:
    상기 식에서,
    R140은 H, -OH, 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    xb는 0, 1 및 2 중에서 선택된 수를 나타내고;
    R150 및 R160은 H, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -O-C2-C6알킬-O-R53, -OR53, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-C(O)-R53, -C0-C6알킬-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51, -O-C2-C6알킬-NR50R51, -NR53-C2-C6알킬-NR50R51 및 -O-헤테로시클릴-R53으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    xc는 0 또는 1이고;
    R170은 H, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -O-C2-C6알킬-O-R53, -OR53, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-C(O)-R53, -C0-C6알킬-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51, -O-C2-C6알킬-NR50R51, -NR53-C2-C6알킬-NR50R51 및 -O-헤테로시클릴-R53으로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R50 및 R51은 H, -C1-C6알킬, -C2-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나(여기서, 각각의 알킬 및 시클로알킬은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R50 및 R51은 이들이 결합되는 N 원자와 함께 3-10원의 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R52는 -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬 및 시클로알킬은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독리적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R53은 -C1-C6알킬, -C0-C4알킬-C3-C7시클로알킬, -C0-C4알킬-아릴, -C0-C4알킬-헤테로아릴 및 -C0-C4알킬-헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다(여기서, 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
  68. 제 67항에 있어서, 하기 화학식(Ⅵ)을 지니는 화합물:
  69. 제 56항에 있어서, 하기 화학식(Ⅶ)을 지니는 화합물:
    상기 식에서,
    R140은 H, -OH, 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    xa 및 xb는 0, 1 및 2 중에서 각각 독립적으로 선택된 수를 나타내고;
    R150 및 R160은 H, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -O-C2-C6알킬-O-R53, -OR53, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-C(O)-R53, -C0-C6알킬-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51, -O-C2-C6알킬-NR50R51, -NR53-C2-C6알킬-NR50R51 및 -O-헤테로시클릴-R53으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -CN, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕실, -O-C2-C4알킬-O-C1-C4알킬, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-C6알킬-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-C6알킬-NR50R51 및 -N(C1-C6알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R50 및 R51은 H, -C1-C6알킬, -C2-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나(여기서, 각각의 알킬 및 시클로알킬은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R50 및 R51은 이들이 결합된 N 원자와 함께 3-10원의 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R52는 -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬 및 시클로알킬은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R53은 -C1-C6알킬, -C0-C4알킬-C3-C7시클로알킬, -C0-C4알킬-아릴, -C0-C4알킬-헤테로아릴 및 -C0-C4알킬-헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, -OH, 아미노, -CN 또는 -C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R3은 -H, 알킬, C0-C3알킬-헤테로시클릴, C1-C3알킬-C2-C6알케닐, C1-C3알킬-C2-C3알키닐, -C2-C4알킬-OR1, -C2-C4알킬-NR3bR3c, -C2-C4알킬-NR1R2, 헤테로알킬, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NR3bR3c, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, -S(O)2-NR1R2, -S(O)2-R1, -C(O)-R1, -C3-C6시클로알킬, -C0-C3알킬-C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, C0-C3알킬-헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    여기서, R1 및 R2는 -H, C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3b 및 R3c는 이들이 결합되는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않는다(여기서, 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 치환되지 않음).
  70. 제 69항에 있어서, R3이 R180이고, 여기서 R180이 H, -C1-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알키닐, -C2-C6알콕실, -C2-C6알킬-O-R53, -OR53, -C2-C6알킬-S(O)0-2-R53, -C2-C6알킬-C(O)-R53, -C2-C6알킬-C(O)NR50R51, -C2-C6알킬-NR52C(O)-R53, -C2-C6알킬-S(O)2NR50R51, -C2-C6알킬-NR52S(O)2-R53, -C2-C6알킬-OC(O)NR50R51, -C2-C6알킬-NR52C(O)O-R53, -C2-C6알킬-NR52C(O)NR50R51, -C2-C6알킬-C(O)O-R53, -C2-C6알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-O-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-헤테로시클릴-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-O-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-C(O)-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-시클로알킬-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-시클로알킬-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-시클로알킬-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-시클로알킬-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-시클로알킬-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-O-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C(O)-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로아릴-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬- 헤테로아릴-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로아릴-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-헤테로아릴 -C(O)O-R53, -C0-C6알킬-헤테로아릴-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴-R53, -C0-C6알킬-아릴 -O-R53, -C0-C6알킬-아릴-S(O)0-2-R53, -C0-C6알킬-아릴-C(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴 -C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-아릴-NR52C(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴-S(O)2NR50R51, -C0-C6알킬-아릴-NR52S(O)2-R53, -C0-C6알킬-아릴-OC(O)NR50R51, -C0-C6알킬-아릴-NR52C(O)O-R53, -C0-C6알킬-아릴 -NR52C(O)NR50R51, -C0-C6알킬-아릴-C(O)O-R53, -C0-C6알킬-아릴-OC(O)-R53, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴 및 -C2-C6알킬-NR50R51로 구성된 군으로부터 선택된(여기서, 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 F, -OH 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 화합물.
  71. (Z)-4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, 4-(10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, N-히드록시-4-(10-메틸-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(8-클로로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(벤조[b]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(2-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(2-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(벤조[b]피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(8-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-2-플루오로-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-5-(4-(히드록시카르바모일)페닐)벤조[b]피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 2-옥시드, (Z)-N-히드록시-4-(3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-3-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(8-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(9-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(7-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(7-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(2-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(8-시아노디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(벤조[b]티에노[2,3-f][1,4]옥사제핀-10-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(3-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(8-클로로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(3-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(6-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(7-시아노디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-히드록시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(1-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(2-메톡시에톡시)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(1-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(2-(트리플루오로메틸)벤조[f]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-6-일)벤즈아미드, (Z)-4-(11-시클로프로필-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(5-시클로프로필-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(2-모르폴리노에톡시)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(벤조[f]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-6-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(2-플루오로-4-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(메틸술피닐)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-4-(5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(메틸술포닐)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (E)-4-((디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일아미노)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-메톡시-8-(트리플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(3-모르폴리노디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(4-(트리플루오로메톡시)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(6-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미드, (E)-4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-3-플루오로-N-히드록시벤즈아미드, (E)-6-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시니코틴아미드, (E)-5-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시푸란-2-카르복사미드, (E)-5-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시티오펜-2-카르복사미드, (Z)-4-(5-에틸-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(5-시클로프로필-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(5-이소프로필-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)벤즈아미드, (E)-4-((5-시클로프로필-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일아미노)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(4-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(5-(2-메톡시에틸)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)벤즈아미드, (E)-4-(2-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일아미노)에틸)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(11-에틸-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-4-(5-시클로프로필-2-플루오로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(11-이소프로필-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤즈아미드, (Z)-4-(벤조[f]티에노[2,3-b][1,4]옥사제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-6-(4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)벤즈아미도옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산, (Z)-N-히드록시-4-(11-(3-모르폴리노프로필)-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(11-(2-모르폴리노에틸)-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤즈아미드, (Z)-4-(11-(시클로프로필메틸)-11H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-일)-N-히드록시벤즈아미드, (Z)-N-히드록시-4-(5-(2-모르폴리노에틸)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-일)벤즈아미드, , 및 로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  72. 하기 화학식(Ⅷ)을 지니는 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 다형체 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    상기 식에서,
    R4는 -H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬-R3, -C0-C6알킬-OR3, -C0-C6알킬-OR1, -C0-C6알킬-C(O)-OR3, -C0-C6알킬-C(O)NR3R3a, -CH=CH-C(O)-OR3, -CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-CF3, -N(R3)-C2-C6알킬-N(R3)(R3a), -C0-C6알킬-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-C1-C6알킬-R3, -N(R3)-S(O)2-C1-C6알킬-R3, -S(O)2-N(R3)R3a, -O-C2-C6알킬-N(R3)(R3a), -O-C2-C6알킬-OR1, -S-R3, -S(O)-C1-C6알킬-R3, -S(O)2-C1-C6알킬-R3, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, C4-C7헤테로시클릴-R3, -O-C2-C4알킬-헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴-C(O)-OR3, -O-C0-C4알킬-아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로아릴, -O-C(O)-NR3-C0-C4알킬-아릴, -O-C(O)-NR3-C0-C4알킬-헤테로아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로시클릴아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로시클릴-헤테로아릴, -N(R3)-C2-C4알킬-헤테로시클릴, -N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4알킬-헤테로시클릴-R3, -C0-C4알킬-OC(O)-R3, -C0-C4알킬-N(R3)C(O)-O-R3, -C0-C4알킬-헤테로시클릴-C(O)-O-R3, -N(R3)-C2-C4알킬-헤테로시클릴, F, Cl, Br, I, NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -SF5,-SO3H, -CN, -C1-C6 알킬아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -C1-C6 알킬헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 언급된 R4의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 비치환되고;
    각각의 A는 N, -N-옥시드, -CH= 및 -C(R4)=로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 5 또는 6원 고리당 2개 이하의 A가 N이고, 1개 이하의 A가 -N-옥시드임);
    Z는 -N(R1)OR2 또는 H이고;
    L은 공유 결합 또는 -C0-C3알킬-N(OR2)-이고;
    여기서, L이 C0-C3알킬-N(OR2)-인 경우, Z는 H이고; Z가 H인 경우, L은 -C0-C3알킬-N(OR2)-이고;
    G2는 탄소 또는 N이고;
    U2는 공유 결합, -C1-C8알킬-, -C(R300)(R400)-, -C(O)-C(R301)(R401)-, -C0-C2알킬-C(O)-O-C0-C4알킬-,-C0-C2알킬-C(O)-C0-C4알킬-,-C0-C2알킬-C(O)-NR3-C0-C4알킬-, -C(O)-O-C(R301)(R401)-, -C(O)-C(R301)(R401)- 및 -C(O)-NR3-C(R300)(R400)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R3은 -H, 알킬, C0-C3알킬-헤테로시클릴, C1-C3알킬-C2-C6알케닐, C1-C3알킬-C2-C3알키닐, -C2-C4알킬-OR1, -C2-C4알킬-NR3bR3c, -C2-C4알킬-NR1R2, 헤테로알킬, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NR3bR3c, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, -S(O)2-NR1R2, -S(O)2-R1, -C(O)-R1, -C3-C6시클로알킬, -C0-C3알킬-C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, C0-C3알킬-헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    각각의 R3a는 -H, 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴, 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
    여기서, R3 및 R3a는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
    R300 및 R400은 -H, -F, -C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R301 및 R401은 -H, F, OR1, -NR3R3a-, -C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R200 , R201 , R202 및 R203은 -H, -C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SF5, -NO2, -CN, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, -O-C2-C6알킬-O-R1, -O-R1, -OCF2H, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R1, -C0-C6알킬-C(O)-R1, -C0-C6알킬-C(O)NR3R3a, -C0-C6알킬-NR3C(O)-R2, -C0-C6알킬-S(O)2NR3R3a, -C0-C6알킬-NR3S(O)2-R2, -C0-C6알킬-OC(O)NR3R3a, -C0-C6알킬-NR3C(O)O-R1, -C0-C6알킬-NR1C(O)NR3R3a, -C0-C6알킬-C(O)O-R1, -C0-C6알킬-OC(O)-R1, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -C0-C6알킬-NR3R3a 및 -O-C2-C6알킬-NR3R3a로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R1 및 R2는 -H, C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  73. 제 72항에 있어서, 상기 부분 가 인 화합물.
  74. 제 72항에 있어서, 상기 부분 가 인 화합물.
  75. 제 72항 내지 제 74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부분 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물:
  76. 제 72항 내지 제 75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부분 이 및 로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  77. 제 72항 내지 제 76항 중 어느 한 항에 있어서, U2가 공유 결합인 화합물.
  78. 제 72항 내지 제 76항 중 어느 한 항에 있어서, U2가 -C1-C4알킬, -CH(아릴)-, -CH(헤테로아릴)-, -C(O)-, -C(O)-CH(아릴)-, -C(O)-CH(헤테로아릴)-, -C(O)O-C1-C2알킬-, -C(O)O- 및 -C(O)NH-로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  79. 제 72항 내지 제 78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부분 가 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼(여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SF5, -CN, -C1-C6알킬, -O-C2-C6알킬-O-R1, -O-R1, -OCF2H, -C0-C6알킬-S(O)0-2-R1, -C0-C6알킬-C(O)NR3R3a, -C0-C6알킬-NR3C(O)-R2, -C0-C6알킬-S(O)2NR3R3a, -C0-C6알킬-NR3S(O)2-R2, -C0-C6알킬-OC(O)NR3R3a, -C0-C6알킬-NR3C(O)O-R1, -C0-C6알킬-NR1C(O)NR3R3a, -C0-C6알킬-C(O)O-R1, -C0-C6알킬-OC(O)-R1, -C0-C6알킬-아릴, -C0-C6알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-C3-C7시클로알킬, -C0-C6알킬-헤테로시클릴, -C0-C6알킬-NR3R3a 및 -O-C2-C6알킬-NR3R3a로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)인 화합물.
  80. 제 72항 내지 제 78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부분 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물:
  81. 제 72항에 있어서, 하기 화학식(Ⅸ)을 지니는 화합물, 또는 가능하게는 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체, 스칼레믹 또는 거울상 이성질체의 혼합물:
  82. 제 72항에 있어서, 하기 화학식(Ⅹ)을 지니는 화합물, 또는 가능하게는 이의 (R,R) 또는 (S,S) 거울상 이성질체, 스칼레믹 또는 거울상 이성질체의 혼합물:
  83. 제 72항에 있어서, 상기 부분 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물:
  84. 2-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-p-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-벤즈히드릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(4-클로로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, (1S,4S)-터트-부틸 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, 2-((1S,4S)-5-(3-플루오로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-o-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-페닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-벤조일-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(시클로헥산카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(2,2-디페닐아세틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-4-((1S,4S)-5-p-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, (1S,4S)-벤질 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, (1S,4S)-이소부틸5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸티오)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, (1S,4S)-시클로펜틸 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, 2-((1S,4S)-5-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1R,4R)-5-p-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, (1S,4S)-이소프로필 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, (1S,4S)-피리딘-3-일메틸 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, (1S,4S)-시클로프로필메틸 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, (1S,4S)-테트라히드로-2H-피란-4-일 5-(5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, 2-((1S,4S)-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(3-(디메틸카르바모일)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, 2-((1S,4S)-5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(3-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-m-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-6-(5-p-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)니코틴아미드, N-히드록시-5-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피라진-2-카르복사미드, 2-플루오로-N-히드록시-4-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(피롤리딘-1-카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-6-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리다진-3-카르복사미드, N-히드록시-2-((1R,4R)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-2-((1R,4R)-5-m-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-5-카르복사미드, 2-(5-(3-시아노페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드, N-히드록시-4-(5-(3-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-4-(5-m-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-4-((1S,4S)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-4-((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, 4-((1S,4S)-5-(3-시아노페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-히드록시벤즈아미드, N-히드록시-4-((1R,4R)-5-m-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-4-((1R,4R)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-4-((1S,4S)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드, N-히드록시-N-메틸-4-((1S,4S)-5-p-톨릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤즈아미드 및 로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  85. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(ⅩＩ)을 지니는 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 다형체 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    상기 식에서,
    는 또는 이고;
    Q1은 -C1-C6알킬, 공유 결합, -C0-C6알킬-O-C0-C6알킬-,-C0-C6알킬-NR3-C0-C6알킬-,-C0-C6알킬-S(O)0-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-NR3C(O)-C0-C6알킬-,-C0-C6알킬-C(O)NR3-C0-C6알킬- 및 -C0-C6알킬-OC(O)NR3-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택된다.
  86. 제 85항에 있어서, 상기 부분 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 라디칼로부터 선택된 화합물:
  87. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(ⅩⅡ)를 지니는 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 다형체 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    상기 식에서,
    는 또는 이고;
    Q2는 -C1-C6알킬, 공유 결합, -C0-C6알킬-O-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-NR3-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-S(O)0-2-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-NR3C(O)-C0-C6알킬-, -C0-C6알킬-C(O)NR3-C0-C6알킬- 및 -C0-C6알킬-OC(O)NR3-C0-C6알킬-로 구성된 군으로부터 선택된다.
  88. 제 87항에 있어서, 상기 부분 가 하기 화학식의 화합물로 구성된 라디칼로부터 선택된 화합물:
  89. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(ⅩⅢ)을 지니는 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 다형체 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    상기 식에서,
    는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이다:
  90. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(ⅩⅣ)을 지니는 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 다형체 또는 복합체, 또는 이들의 라세미 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    상기 식에서,
    는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 및 로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이다(여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 치환되거나 비치환됨).
  91. 제 52항에 있어서, 및 가 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 R4를 구성하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    여기서, R4가 -H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬-R3, -C0-C6알킬-OR3, -C0-C6알킬-OR1, -C0-C6알킬-C(O)-OR3, -C0-C6알킬-C(O)NR3R3a, -CH=CH-C(O)-OR3, -CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-CF3, -N(R3)-C2-C6알킬-N(R3)(R3a), -C0-C6알킬-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-C1-C6알킬-R3, -N(R3)-S(O)2-C1-C6알킬-R3, - S(O)2-N(R3)R3a, -O-C2-C6알킬-N(R3)(R3a), -O-C2-C6알킬-OR1, -S-R3, -S(O)-C1-C6알킬-R3, -S(O)2-C1-C6알킬-R3, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, C4-C7헤테로시클릴-R3, -O-C2-C4알킬-헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴-C(O)-OR3, -O-C0-C4알킬-아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로아릴, -O-C(O)-NR3-C0-C4알킬-아릴, -O-C(O)-NR3-C0-C4알킬-헤테로아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로시클릴아릴, -O-C0-C4알킬-헤테로시클릴-헤테로아릴, -N(R3)-C2-C4알킬-헤테로시클릴, -N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4알킬-헤테로시클릴-R3, -C0-C4알킬-OC(O)-R3, -C0-C4알킬-N(R3)C(O)-O-R3, -C0-C4알킬-헤테로시클릴-C(O)-O-R3, -N(R3)-C2-C4알킬-헤테로시클릴, F, Cl, Br, I, NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -SF5,-SO3H, -CN, -C1-C6 알킬아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -C1-C6 알킬헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 상기 언급된 R4의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
    여기서, 각각의 R3이 -H, 알킬, C0-C3알킬-헤테로시클릴, C1-C3알킬-C2-C6알케닐, C1-C3알킬-C2-C3알키닐, -C2-C4알킬-OR1, -C2-C4알킬-NR3bR3c, -C2-C4알킬-NR1R2, 헤테로알킬, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NR3bR3c, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, -S(O)2-NR1R2, -S(O)2-R1, -C(O)-R1, -C3-C6시클로알킬, -C0-C3알킬-C3-C7시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, C0-C3알킬-헤테로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    각각의 R3a가 -H, 알킬, 헤테로시클릴, C2-C6알케닐, C2-C3알키닐, C2-C4알킬-OR1, 헤테로알킬, 헤테로아릴, C0-C6알킬헤테로아릴, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6시클로알킬, -알킬-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴, 공유 결합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
    여기서, R3 및 R3a가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
    R3b 및 R3c가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않고(여기서, 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환됨);
    R1 및 R2가 -H, C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  92. 히스톤 데아세틸라아제를 억제하기 위한, 제 1항 내지 제 91항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  93. 제 1항 내지 제 91항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  94. 제 1항 내지 제 91항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 조성물과 히스톤 데아세틸라아제를 접촉시키는 것을 포함하는, 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법.
  95. 제 1항 내지 제 91항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 조성물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법.
  96. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 91항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 조성물을 폴리글루타민(polyQ) 증가 질환(polyglutamine expansion disease)을 치료할 필요가 있는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 폴리글루타민(polyQ) 증가 질환을 치료하는 방법.
  97. 제 96항에 있어서, 상기 질병이 헌팅턴병(HD), 덴타토루브랄팔리도루이시안 위축증(Dentatorubralpallidoluysian atrophy)(DRPLA), 척수연수성 근위축증(SBMA), 및 5개의 척수소뇌성 실조증(SCA1, SCA2, SCA3/MJD(마카도-조셉병), SCA6 및 SCA7)으로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
  98. 제 97항에 있어서, 상기 질병이 헌팅턴병인 방법.
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