KR20090087458A - 페록시솜 증식자-활성화 수용체의 활성자 또는 조절자인 알파-치환된 오메가-3 지질 - Google Patents

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Abstract

일반 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물이 개시된다:
Figure 112009032710499-PCT00199
여기서, R1 및 R2는 같거나 다르고 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐, 알키닐, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬술피닐 그룹, 알킬술포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹으로 이루어진 치환기 그룹으로부터 선택될 수 있고; X는 카르복시산 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드이고; 및 Y는 E 및/또는 Z 구조의 둘 또는 그 이상의 이중결합을 갖는 C16 내지 C22 알켄이다.
또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 지질 조성물, 특히 심장혈관 및 대사성 질환의 치료의 약물로 사용하기 위한 화합물이 개시된다.

Description

페록시솜 증식자-활성화 수용체의 활성자 또는 조절자인 알파-치환된 오메가-3 지질{Alpha-sustituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor(PPAR)}
본 발명은 일반 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물에 관한 것이다.
Figure 112009032710499-PCT00001
(I)
본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 지질 조성물에 관한 것이고 약물용, 특히 심장혈관 및 대사성 질환의 치료용 화합물에 관한 것이다.
식이 다중 불포화 지방산 (PUFA)은 예컨대 혈장 지질 수치의 조절, 심혈관 및 면역 기능, 인슐린 작용 및 신경 발달과 시각 기능과 같은 평상시의 건강 상태 및 만성 질병에 영향을 미치는 다양한 생리학적 과정에 효과를 나타낸다. PUFA(일반적으로 에스테르 형태, 예를 들어 글리세리드 또는 인지질)가 섭취되면, 이는 사실상 체내의 모든 세포로 퍼져 막 조성과 기능, 에이코사노이드 합성, 세포 신호 및 유전자 발현의 조절에 영향을 주게 된다.
지방산-조절된 전사 인자의 발현뿐만 아니라 상이한 지방산/지질의 서로 다 른 조직들로 분포 및 세포 특이적 지질 대사로의 분포의 다양성은 세포가 PUFA 조성물의 변화에 어떻게 반응하는지를 결정하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다(Benatti, P. et al, J. Am. Coll. Nutr. 2004, 23, 281).
PUFA 또는 이의 대사물은 일부 핵 수용체와 상호작용하여 유전자 전사과정을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 이들 수용체로서는 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR), 간세포 핵 수용체 (HNF-4), 간 X 수용체 (LXR) 및 9-시스-레티노산 수용체 (레티노 X 수용체, RXR)가 있다. 또한, PUFA를 이용한 처리인 SREBP, NFκB, c/EBPβ 및 HIF-1α를 비롯하여 핵 내의 다수의 많은 전사 인자들을 조절할 수도 있다. 이러한 효과들은 전사 인자에 지방산이 직접 결합하기 때문은 아니며, 전사 인자들의 핵 함량에 영향을 주는 기작과 관계된다.
PUFA에 의한 유전자 전사의 조절은 세포와 조직 대사에 중대한 영향을 미치며, 비만, 당뇨병, 심혈관계 질환, 면역-염증성 질병 및 암과 같은 질환의 개시 및 예방 또는 경감에 있어서의 영양소와 유전자의 상관관계에 대한 확실한 근거를 제공한다(Wahle, J., et al, Pr℃eedings of the Nutrition S℃iety, 2003, 349).
오메가-3 다중 불포화 지방산 에이코사펜타에노인산 (EPA) 및 도코사헥사노인산 (DHA)이 풍부한 어유(fish oil)는 혈액 트리글리세라이드 농도를 감소시켜 심혈관계 질환의 위험을 어느 정도 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 유리한 효과는 주로 SPEBP-1의 감소로 인한 지방 생합성의 억제 및 간에서의 PPAR-α의 활성화에 의한 지방산 산화 자극의 조합된 효과로부터 유도된다.
어유 중의 오메가-3 다중 불포화 지방산은 아테롬성 동맥 경화 증(atherosclerosis), IgA 신염, 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선 등을 비롯하여, 백혈구 축적 및 백혈구성 조직 손상을 특징으로 하는 일부 만성 염증성 질환의 증세를 향상시키는 것으로 보고되었다 (Mishra, A., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 1621).
PUFA는 생체내에서의 제한된 안정성과 생물학적 특이성의 부족으로 인하여 치료제로서의 광범위한 사용이 힘들다. 여러 연구그룹에 의해서 오메가-3 다중 불포화 지방산의 대사성 효과를 변화시키거나 증가시키기 위하여 이들의 화학적 변형이 수행되었다.
예를 들어, EPA의 지질 감소 효능은 EPA 에틸 에스테르의 α-위치에 메틸 또는 에틸을 도입함으로써 증가하였다(Vaagenes et.al Bi℃hemical Pharm. 1999, 58, 1133).
L. Larsen (Larsen, L. et al, Lipids, 2005, 40, 49)에 의해 공개된 최근 연구에서 저자는 EPA 및 DHA의 α-메틸 유도체는 핵 수용체 PPARα의 활성을 증가시키고, 그 결과 EPA/DHA와 비교하여 L-FABP의 발현을 증가시킴을 밝혔다. 저자는 이러한 α-메틸 PUFA의 지연된 이화작용이 이들의 증가된 효과에 원인이 된다고 제안한다.
핵 수용체(NRs)는 발생, 대사 및 재생의 다양한 생물학적 과정을 조절하는 리간드 활성화 전사 인자들의 크고 고도로 보존된 부류(conserved family)를 구성한다. 이러한 수용체들에 대한 리간드는 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병, 비만 및 염증성 질병과 같은 흔한 질병의 치료에 이용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라 서, NR은 약물의 주요한 표적이며, 신규한 NR 리간드의 동정이 관심의 대상이 되었다.
다수의 핵 수용체들의 활성은 호르몬, 대사물질 예컨대 지방산, 담즙산, 산화스테롤, 외인성 및 내인성 생체물질을 포함하는 작고, 지질 친화성인 리간드의 결합에 의해 제어된다. 핵 수용체는 단량체, 동종이합체, 또는 RXR 이종이합체로서 DNA에 결합할 수 있다.
전사 인자인 NF-κB는 rel 과(rel family)의 유발성인 진핵세포성 전사 인자이다. 이는 염증성 사이토카인, 접착 분자, 열충격 단백질, 사이클로옥시게나아제, 리포옥시게나아제 및 산화환원 효소의 발현에 관련되는 조기 반응 유전자(early response gene)의 활성화를 조절하는 스트레스 케스케이드의 주된 구성원이다.
Zhao, G. 등은 인간 단핵구 THP-1 세포에서 PUFA의 항염증성 효과가 PPAR-γ 활성화를 통한 NF-κB의 활성을 억제함으로써 부분적으로 매개된다는 점을 시사하고 있다(Bi℃hemical and Biophysical Research Comm., 2005, 909). 다른 문헌들에서는 PUFA의 항염증성 효과가 NF-κB 활성화의 PPAR-α 의존성 억제를 통해 매개된다고 시사하였다.
요약하자면, PUFA 의 기술분야, 특히 오메가-3 다중 불포화 지방산에 대한 광대한 연구가 진행중이다. 그러나, 이들의 약학적 가능성은 완전히 밝혀지지 않았기 때문에 이의 의학적 유용성을 증가시키기 위하여 연구와 개발이 더욱 요구된다.
본 발명의 일 목적은 약학적 활성을 갖는 오메가-3 지질 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적은 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 전구약물 에 의해 달성하였다:
Figure 112009032710499-PCT00002
(I)
여기서, R1 및 R2는 같거나 다르고 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬술피닐 그룹, 알킬술포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹을 포함하는 치환기의 그룹으로부터 선택될 수 있고; 및
X는 카르복시산 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드이고,
Y는 E 및/또는 Z 구조의 둘 또는 그 이상의 이중결합을 갖는 C16 내지 C22 알켄이고,
단: R1 및 R2는 동시에 수소원자 또는 불소원자는 아니다; 및
화학식 (I)의 화합물은 다음의 화합물은 아니다:
카르복시산, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드 형태의 2-치환된 (모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노인산;
(모두-Z)-2-메틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르;
(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르;
(모두-Z)-2,2-디메틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르;
(모두-Z)-2-벤질-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르; 또는
(모두-Z)-2-하이드록시-9,12,15-옥타데카트리에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르;
(모두-Z)-2-카르복시-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사노인산;
에틸 (모두-Z)-2-에톡시카르보닐-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사에노에이트.
특히, 본 발명은 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물에 관한 것이고, 여기서:
Y는 2-6개의 이중결합을 갖는 C16-C20 알켄이고;
Y는 Z 구조의 2-6개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C16-C20 알켄이고;
Y는 3-5개의 이중결합을 갖는C16-C20 알켄이고;
Y는 Z 구조의 3-5개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C16-C20 알켄이고;
Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄이고;
Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄이고;
Y는 Z 구조의 3개의 이중결합을 갖는 C16 알켄이고; 또는
Y는 Z 구조의 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 염에 관한 것이다. 이러한 염은 하기와 같이 표시되고:
Figure 112009032710499-PCT00003
여기서, X는 COO-이고,
Z+는 Li+, Na+, K+, NH4 +,
Figure 112009032710499-PCT00004
(메글루민),
Figure 112009032710499-PCT00005
(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄),
Figure 112009032710499-PCT00006
(다이에틸아민) 및
Figure 112009032710499-PCT00007
(아르기닌)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는 다음의 화합물로 표시되고:
Figure 112009032710499-PCT00008
여기서
X는 COO-이고,
Z2 +는 Mg2 +, Ca2 +,
Figure 112009032710499-PCT00009
(에틸렌디아민), 및
Figure 112009032710499-PCT00010
(피페라진)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 대표적인 염은 하기와 같고;
Figure 112009032710499-PCT00011
여기서, X는 COO-이고,
Zn +는
Figure 112009032710499-PCT00012
(키토산) 이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X는 인지질 형태의 카르복시산이다. 이러한 화합물은 다음의 화학식(II), (III) 및 (IV)로 표시되고,
Figure 112009032710499-PCT00013
(II)
여기서, Z는
Figure 112009032710499-PCT00014
,
Figure 112009032710499-PCT00015
,
Figure 112009032710499-PCT00016
, 또는
Figure 112009032710499-PCT00017
이고, 및
Figure 112009032710499-PCT00018
(III)
여기서, Z는
Figure 112009032710499-PCT00019
,
Figure 112009032710499-PCT00020
,
Figure 112009032710499-PCT00021
, 또는
Figure 112009032710499-PCT00022
이고,
Figure 112009032710499-PCT00023
(IV)
여기서, Z는
Figure 112009032710499-PCT00024
,
Figure 112009032710499-PCT00025
,
Figure 112009032710499-PCT00026
, 또는
Figure 112009032710499-PCT00027
이다.
X는 트리글리세리드, 1-모노글리세리드 및 2-모노글리세리드 형태의 카르복시산인 화학식 (I)의 화합물도 본 발명에 포함된다. 상기 화합물은 이하 각각 화학식 (V), (VI) 및 (VII)으로 표시한다.
Figure 112009032710499-PCT00028
(V)
Figure 112009032710499-PCT00029
(VI)
Figure 112009032710499-PCT00030
(VII)
보다 구체적으로, 본 발명은 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르복시산, 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드의 형태의 오메가-3 지질 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다:
(모두-Z)- 9,12,15-옥타데카트리에노인산;
(모두-Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라에노인산;
(모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타에노인산;
(모두-Z)-11,14,17-에이코사트리에노인산;
(모두-Z)-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사노인산;
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-4,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산;
(5E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산;
(모두-Z)-8,11,14,17-에이코사테트라에노인산; 및
(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노인산,
여기서, 상기 화합물은 상기 오메가-3 지질 화합물의 기능성 그룹으로부터 카운터되는 탄소 2 위치에 다음의 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기와 치환된다:
수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐, 알키닐, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬술피닐 그룹, 알킬술포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹,
단 상기 오메가-3 지질 화합물은 하기의 화합물은 아니다:
○ 2개의 수소원자와 치환된;
○ (모두-Z)-2-카르복시-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사노인산;
○ 에틸 (모두-Z)-2-에톡시카르보닐-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사에노에이트; 및
○ (모두-Z)-2-하이드록시-9,12,15-옥타데카트리에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르.
상기 언급된 화합물의 염의 예는 다음의 화합물을 포함한다,
Figure 112009032710499-PCT00031
(모두-Z)-2-에틸-11,14,17-에이코사트리에노인산메글루민 염,
Figure 112009032710499-PCT00032
(모두-Z)-2-에틸-9,12,15-옥타데카트리에노인산 마그네슘 염,
Figure 112009032710499-PCT00033
(모두-Z)-2-에틸-7,10,13,16,19-도코사펜타에노인산 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염, 및
Figure 112009032710499-PCT00034
(모두-Z)-2-에틸-7,10,13,16,19-도코사펜타에노인산 암모늄 염.
또한, 본 발명은 (모두-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산 (EPA)로부터 유래된 오메가-3 지질 화합물에 관한 것이다.
상기 화합물은 다음의 화학식으로 표시되고, X로 표시되는 카르복시산, 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드 형태일 수 있고, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다.
Figure 112009032710499-PCT00035
( VIII )
여기서, R1 및 R2는 같거나 다르고 수소원자, 하이드록시 그룹, C3-C7 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐, 알키닐, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬술피닐 그룹, 알킬술포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 단 R1 및 R2는 동시에 수소원자가 아니다. 전형적으로는, R1 및 R2는 수소원자, C3-C7 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 및 카르복시 그룹으로부터 선택된다. 보다 전형적으로는, R1 및 R2는 수소원자, C3-C7 알킬 그룹, 바람직하게는 프로필, C1-C7 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시, C1-C7 알킬티오 그룹, 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오, 또는 프로필티오, 아미노 그룹, C1-C7 알킬아미노 그룹, 바람직하게는 에틸아미노 또는 디에틸아미노 그룹, C1-C7 알콕시카르보닐 그룹, 및 카르복시 그룹으로부터 선택된다.
상기 화합물은 오메가-3 지질 화합물의 기능성 그룹으로부터 카운터 되는 탄소 2 위치에 R1 및 R2로 표시되는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 R1 및 R2는 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬술피닐 그룹, 알킬술포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 상기 화합물은 2,2,-디메틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산은 아니다. 전형적으로, R1 및 R2는 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 및 카르복시 그룹으로부터 선택된다. 보다 전형적으로는, R1 및 R2는 C1-C7 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 프로필, C1-C7 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시, C1-C7 알킬티오 그룹, 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오, 또는 프로필티오, 아미노 그룹, C1-C7 알킬아미노 그룹, 바람직하게는 에틸아미노 또는 디에틸아미노, C1-C7 알콕시카르보닐 그룹, 및 카르복시 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (I) 및 (VIII)의 화합물에 있어서, X는 전형적으로 카르복실레이트 또는 카르복시산을 표시한다. 그러나 X는 인지질 또는 트리-, 디-, 또는 모노글리세리드 형태의 카르복시산의 유도체일 수도 있다.
또한, 본 발명은 (모두-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산 (EPA)로부터 유래되는 화학식 (VIII)으로 표시되고, X로 표시되는 인지질, 트리-, 디- 또는 모노글리세리드, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드 형태의 오메가-3 지질 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 복합체, 염, 용매화물 도는 이의 전구 약물에 관한 것이다,
Figure 112009032710499-PCT00036
(VIII)
여기서 R1 및 R2는 같거나 다르고 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬술피닐 그룹, 알킬술포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 단, R1 및 R2는 동시에 수소 원자는 아니다. 화학식 (VIII)의 화합물은 다음의 화합물의 어느 하나는 아니다:
(모두-Z)-2-메틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르;
(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르;
(모두-Z)-2,2-디메틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르.
전형적으로, R1 및 R2는 같거나 다르고 수소원자, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 및 카르복시 그룹으로부터 선택된다. 보다 전형적으로, R1 및 R2는 수소원자, C1-C7 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 프로필 , C1-C7 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시, C1-C7 알킬티오 그룹, 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오, 또는 프로필티오 아미노 그룹, C1-C7 알킬아미노 그룹, 바람직하게는 에틸아미노 또는 디에틸아미노, C1-C7 알콕시카르보닐 그룹, 및 카르복시 그룹으로부터 선택된다.
상기 화학식 (VIII)의 화합물에서, X는 카르복실레이트 또는 카르복시산일 수 있다. 그러나, X는 또한 상기 명시된 화학식 (II), (III) 및 (IV)에 따른 인지질 형태의 카르복시산일 수 있다. 이러한 화합물의 예로 다음의 화합물을 포함한다:
Figure 112009032710499-PCT00037
1,2-디((모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노일)-sn-글리세로-3-포스포콜린,
Figure 112009032710499-PCT00038
2-(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민.
또한 X는 상기 화학식 (V)에 따른 트리글리세리드 형태의 카르복시산일 수 있다. 이러한 화합물의 예로 다음의 화합물을 포함한다:
Figure 112009032710499-PCT00039
1,2,3-트리스((모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노일)-sn-글리세롤.
X 는 또한 화학식 (VII)의 2-모노글리세리드 형태의 카르복시산일 수 있다. 이러한 화합물의 예로 다음의 화합물을 포함한다:
Figure 112009032710499-PCT00040
2-((모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노일)-sn-글리세롤.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, 상기 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 n-헥실로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 상기 할로겐 원자는 불소일 수 있고; 상기 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, sec-부톡시, 페녹시, 벤질옥시, ℃H2CF3, 및 ℃H2CH2℃H3 으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 상기 알케닐 그룹은 알릴, 2-부테닐, 및 3-헥세닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 상기 알키닐 그룹은 프로파르길(propargyl), 2-부티닐, 및 3-헥시닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 상기 아릴 그룹은 벤질 그룹, 및 치환된 벤질 그룹로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 상기 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 및 페닐티오로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 상기 알콕시카르보닐 그룹은 에톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 및 부톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 상기 알킬술피닐 그룹은 메탄술피닐, 에탄술피닐, 및 이소프로판술피닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 상기 알킬술포닐 그룹은 메탄술포닐, 에탄술포닐, 및 이소프로판술포닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 및 상기 알킬아미노 그룹은 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 및 디에틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
카르복시산의 유도체는 인지질, 또는 트리-, 디- 또는 모노글리세리드, 즉, 본 발명에 따른 화합물은 인지질, 트리-, 디- 또는 모노글리세리드의 형태 또는 유리산의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 카르복실레이트 그룹은 에틸 카르복실레이트, 메틸 카르복실레이트, n-프로필 카르복실레이트, 이소프로필 카르복실레이트, n-부틸 카르복실레이트, sec-부틸 카르복실레이트, 및 n-헥실 카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 및 상기 카르복사미드 그룹은 일차 카르복사미드, N-메틸 카르복사미드, N,N-디메틸 카르복사미드, N-에틸 카르복사미드, 및 N,N-디에틸 카르복사미드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 예에서 X는 에틸 카르복실레이트이고, Y는 Z 구조의 9, 12, 및 15 위치에 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄인 화합물이고, 여기서:
R1 및 R2 중 하나는 메틸, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 에틸, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 프로필, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 메톡시, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 에톡시, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 프로폭시, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 티오메틸, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 티오에틸, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 티오프로필, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 에틸아미노, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 디에틸아미노, 나머지 다른 하나는 수소원자이고; 또는
R1 및 R2 중 하나는 아미노, 나머지 다른 하나는 수소원자이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 예는 X는 에틸 카르복실레이트이고, Y는 Z 구조의 7, 10, 13, 16 및 19 위치에 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄인 화합물이고, 여기서:
R1 및 R2 중 하나는 메틸, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 에틸, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 프로필, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 메톡시, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 에톡시, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 프로폭시, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 티오메틸, 나머지 다른 하나는 수소원자이고;
R1 및 R2 중 하나는 티오에틸, 나머지 다른 하나는 수소원자이고; 또는
R1 및 R2 중 하나는 티오프로필, 나머지 다른 하나는 수소원자이다.
본 발명의 화학식 (I)에 따른 오메가-3 지질 화합물에 있어서, R1 및 R2는 같거나 다를 수 있다. R1 및 R2가 다른 경우, 화학식 (I)의 화합물은 입체이성체 구조로 존재할 수 있다. 이것은 본 발명이 화학식 (I)의 화합물의 모든 광학적 이성질체 및 라세메이트뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함함을 알 수 있다. 따라서, 본 발명은 R1과 R2가 다를 때, 라세믹 화합물 또는 광학적으로 순수한 (S) 또는 (R) 광학이성질체인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 약물용 또는 진단용, 예를 들어 양전자방출단층촬영(positron emission tomography, PET)용 화학식 (I)에 따른 오메가-3 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 오메가-3 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는희석제, 또는 이의 조합을 포함할 수 있고, 경구 투여용, 예를 들어 캡슐 또는 포의 형태로 적합하게 제조될 수 있다. 화학식 (I)에 따른 화합물의 적합한 일일 투여량은 1 mg 내지 10 g의 상기 화합물; 50 mg 내지 1 g의 상기 화합물, 또는 50 mg 내지 200 mg의 상기 화합물이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 오메가-3 화합물을 포함하는 지질 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 지질 조성물의 적어도 60중량%, 또는 적어도 80중량%는 상기 화합물로 구성된다. 지질 조성물은 (모두-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산 (EPA), (모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노인산 (DHA), (모두-Z)-6,9,12,15,18-헤네이코사펜타에노인산 (HPA), 및/또는 (모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타에노인산 (DPA), 또는 이의 유도체, 즉 이의 알파 치환된 형태로부터 선택된 지방산 및/또는 약학적으로 허용가능한 항산화제, 예컨대 토코페롤을 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기의 나열된 목적의 약물 제조를 위한 화학식 (I)에 따른 오메가-3 화합물의 용도에 관한 것이다:
인간 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) 아이소형들 중의 적어도 하나의 활성 또는 조절, 여기서 상기 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR)는 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR)α 및/또는 γ;
말초 인슐린 저항성 및/또는 당뇨 질환(diabetic condition)의 치료 및/또는 예방;
혈장 인슐린, 혈당 및/또는 혈청 트리글리세리드의 감소;
타입 2 당뇨병의 치료 및/또는 예방;
증가된 트리글리세리드 수치, 및/또는 비-HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 VLDL 콜레스테롤 수치의 예방 및/또는 치료;
고지혈증, 예를 들어 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) (HTG)의 예방 및/또는 치료;
사람에서 증가하는 혈청 HDL 수치;
비만 또는 과체중 질환의 치료 및/또는 예방;
체중의 감소 및/또는 체중 증량 방지;
지방간 질환, 예를 들어 비-알코올성 지방간 질환((NAFLD)의 치료 및/또는 예방;
인슐린 저항성, 고지질혈증 및/또는 비만 또는 과체중 질환의 치료;
염증성 질환 또는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조.
본 발명은 또한 상기 나열된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)에 따른 화합물, 및 포유동물에게 화학식 (I)에 따른 화합물의 약학적 활성량을 투여하는 것을 포함하는 상기 나열된 질병의 치료방법 및/또는 예방방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 오메가-3 지질 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 구체적 설명
본 발명에 이르게 한 연구 결과에 있어서, 놀랍게도 일반 화학식 (I)로 표시되는 오메가-3 지질 화합물이 PPAR계 핵 수용체에 대하여 매우 높은 친화력을 가짐을 확인하였다.
PPARα는 PPAR계 중 포화 및 불포화 지방산 모두에 상호작용하는 가장 무차별성인것으로 알려졌다. PPARδ는 PPARα에 비해 덜 효과적이긴 하지만, 포화 및 불포화 지방산과 상호작용을 한다. PPARγ는 PUFA와 가장 효과적으로 상호작용하고, 단일 불포화 지방산과는 단지 약하게 상호작용하는, 가장 제한적인 지방산 결합 양상(binding profile)을 보인다(Xu et al, Molecular Cell, 1999, 397-403).
이러한 핵 수용체에 있어서 PUFA의 효능은 단지 지방산 구조의 결과 및 수용체에 대한 친화력만이 아니다. 세포내의 NEFA(non-esterified fatty acid)의 조성물 레벨에 원인이 되는 인자도 중요하다. NEFA풀(pool)은 세포내로 들어오는 외인성 지방산의 농도와 내인성의 합성된 지방산의 함량, 이들의 산화 경로뿐만 아니라 지질과의 혼합을 통한 제거에 의해 영향을 받는다(Pawar, A. & Jump, DB, Journal of Biological chem., 2003, 278, 35931).
본 발명에 따르면, 다른 다중 불포화 지방산의 α-위치에 적어도 하나의 치환기의 도입은 중성 지질(neutral lipids)과의 혼합이나 지방산의 산화를 일으키기 보다는 NEFA 풀내에 지방산 유도체의 축적을 야기시킨다. 본 발명에 따른 오메가-3 지질 화합물은 세포내의 NEFA 풀내에 축적되고 치환되지 않은 지방산 보다 광범위한 국소적 핵 수용체 활성을 유발한다.
본 발명에 따른 PUFA의 서로 다른 치환기는 핵 수용체 유도체, 구체적으로 PPAR에 대한 다양한 유도체의 친화력을 제공할 것이다. 상이한 보인자(co-factor) 요건뿐만 아니라 상이한 수용체에 대한 친화력의 변화는 화학식 (I)의 α-치환된 지질 유도체의 생물학적 활성의 변화를 야기시킨다.
상이한 PUFA는 서로 다른 조직에 다르게 축적하기 때문에, 이렇게 개질된PUFA는 핵 수용체에 대한 조직 특이성 리간드가 될 수 있다. 다수의 핵 수용체가 서로 다른 조직에 다르게 분포되어 있으므로, 생체 내에서 표적 수용체에 결합하고 활성화 시키기 위해 특정 세포의 표적화가 가능한 리간드를 만드는 것이 중요하다.
본 발명의 유도체는 α-위치의 치환으로 인해 핵 수용체에 대해 보다 나은 리간드 일뿐만 아니라, 천연 PUFA 처럼 α- 및 β-산화 경로에 의해 쉽게 분해되지 않는다.
명명법 및 용어
지방산은 일단에(α) 카르복실 (COOH) 그룹을 다른 일단에(ω) (보통) 메틸 그룹을 갖는 직쇄의 탄화수소이다. 생리학에서, 지방산은 ω 말단으로부터 첫번째 이중결합의 위치에 의해 명명된다. 용어 ω-3(오메가-3)은 첫번째 이중결합이 탄소 사슬의 말단 CH3 (ω)로부터 세번째 탄소-탄소 결합으로 존재함을 의미한다. 화학에서는, 탄소원자의 번호는 α말단에서 시작한다.
Figure 112009032710499-PCT00041
여기서 사용된 바와 같이, "메틸렌 중단된 이중결합"은 메틸렌 그룹이 오메가-3 지질 화합물의 탄소 사슬에서 이중결합을 분리하기 위하여 사이에 위치하는 경우를 의미한다.
명세서 전반에서, 용어 "2-치환된", "위치 2에서 치환된" 및 "오메가-3 지질 화합물의 기능성 그룹으로부터 카운터 되는 탄소 2 위치에 치환된"은 상기 탄소 사슬의 넘버링(번호 부여방법)에 따라 2로 표시된 탄소원자에 치환된 것을 의미한다. 즉, 이러한 치환을 "알파치환"이라고도 불릴 수 있다.
명세서 전반에서, 용어 ""오메가-3 지질 화합물"(ω-3, 또는 n-3에 상응하는)은, 상기 정의된 바와 같이, 탄소 사슬의 ω 말단으로부터 세번째 탄소-탄소 결합에 첫번째 이중결합을 갖는 지질 화합물을 의미한다.
본 발명의 기본 사상은 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물이다:
[화학식 I]
Figure 112009032710499-PCT00042
여기서, R1 및 R2는 같거나 다르고 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐, 알키닐, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬술피닐 그룹, 알킬술포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노로 이루어진 치환기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
X는 카르복시산 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드이고; 및
Y는 및/또는 Z 구조의 둘 또는 그 이상의 이중결합을 갖는 C16 내지 C22 알켄이다.
상기 화합물은 알파 치환된 오메가-3 지질 화합물, 즉 카르보닐 말단으로부터 카운터되는 탄소원자 위치-2에 치환된 오메가-3 지질 화합물이다. 보다 구체적으로, 상기 화합물은 카르복시산, 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드로 존재할 수 있는 알파 치환된 다중 불포화 오메가-3 지방산이다. 본 발명자들은 놀랍게도 다음의 오메가-3 지방산이 화학식 (I)에서 정의된 바와 같이 알파 위치에 치환되기에 특히 적합함을 발견하였다:
(모두-Z)- 9,12,15-옥타데카트리에노인산;
(모두-Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라에노인산;
(모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타에노인산;
(모두-Z)-11,14,17-에이코사트리에노인산;
(모두-Z)-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사노인산;
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-4,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산;
(5E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산;
(모두-Z)-8,11,14,17-에이코사테트라에노인산;
(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노인산.
상기 리스트된 가능한 치환기 중에서, 저급 알킬 그룹, 특히 메틸 및 에틸 그룹이 목적하는 약학적 활성을 얻기에 가장 유용한것으로 밝혀졌다. 다른 유용한 치환기로는, 예를 들어 1-3 탄소원자의, 저급 알킬티오 및 저급 알킬아미노 그룹이다. R1 또는 R2에 이들 적합한 치환기 중 하나와의 치환-다른 하나는 수소이고-이 가장 유효한 결과를 제공하는 것으로 여겨진다.
(모두-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산 (EPA)은 본 발명에 따라 제안된 알파 위치에 치환할 수 있는 유효한 또 다른 오메가-3 지방산이다. EPA에서, 적합한 치환기는 예를 들어 1-3 탄소원자를 갖는 저급의 알킬티오 그룹 및 저급 알킬아미노 그룹이다. 이와 유사하게, 이러한 치환기들 중 하나를 가지는 R1 또는 R2의치환-나머지 하나가 수소원자-은 가장 유효한 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. R1 및 R2 둘 다 에틸인 경우도 EPA의 또 다른 적합한 치환이다.
본 발명에 따른 바람직한 오메가-3 지질 화합물은 다음의 종류 A-F로 나누어진다:
종류 A - 위치 2에 치환된 카르복시산, 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드 형태의 (모두-Z)-9,12,15-옥타데카트리에노인산(알파-리놀렌산, ALA):
Figure 112009032710499-PCT00043
Y = Z-구조의 9, 12 및 15 위치에 3개의 이중결합을 갖는 C16 알켄
종류 B - 위치 2에 치환된 카르복시산, 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드 형태의 (모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타에노인산 (클루파노도인산(clupanodonic acid), DPA):
Figure 112009032710499-PCT00044
Y = Z-구조의 7, 10, 13,16 및 19 위치에 5개의 이중결합을 갖는 C20 알켄
종류 C - 위치 2에 치환된 카르복시산, 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드 형태의 (모두-Z)-11,14,17-에이코사트리에노인산:
Figure 112009032710499-PCT00045
Y = Z-구조의 11, 14, 및 17 위치에 3개의 이중결합을 갖는 C18 알켄
종류 D - 위치 2에 치환된 카르복시산, 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드 형태의 (4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-에이코사펜타에노인산:
Figure 112009032710499-PCT00046
Y = 4, 8, 11, 14, 및 17 위치에 5개의 이중결합을 갖는 C18 알켄, 여기서 8, 11, 14 및 17위치의 이중결합은 Z-구조이고, 4위치의 이중결합은 E 구조이다.
종류 E - 위치 2에 치환된 카르복시산, 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드 형태의 (모두-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산 (EPA):
Figure 112009032710499-PCT00047
Y = Z-구조의 5, 8, 11, 14, 및 17위치에 5개의 이중결합을 갖는 C18 알켄.
종류 F - 위치 2에 치환된 카르복시산, 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드 형태의 (4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-도코사헥사에노인산 (트랜스-DHA):
Figure 112009032710499-PCT00048
Y = 4, 7, 10, 13, 16, 및 19위치에 6개의 이중결합을 갖는 C20 알켄, 여기서 7, 10, 13, 16, 및 19 위치의 이중결합은 Z-구조이고, 4위치의 이중결합은 E 구조이다.
본 발명에 따른 바람직한 오메가-3 지질 화합물의 구체적 예는 다음과 같다:
종류 A-예 (1)-(12):
----------------------------------------------------------------------
모든 예(1)-(12)에 있어서:
X = 에틸 카르복실레이트
Y = Z-구조의 9, 12 및 15위치에 3개의 이중결합을 갖는 C16 알켄
Figure 112009032710499-PCT00049
에틸 (모두-Z)-2-메틸-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (1)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00050
에틸 (모두-Z)-2-에틸-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (2)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00051
에틸 (모두-Z)-2-프로필-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (3)
R1 = 프로필, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00052
에틸 (모두-Z)-2-메톡시-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (4)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00053
에틸 (모두-Z)-2-에톡시-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (5)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00054
에틸 (모두-Z)-2-프로폭시-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (6)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00055
에틸 (모두-Z)-2-티오메틸-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (7)
R1 = 메틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00056
에틸 (모두-Z)-2-티오에틸-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (8)
R1 = 에틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00057
에틸 (모두-Z)-2-티오프로필-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (9)
R1 = 프로필티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00058
에틸 (모두-Z)-2-에틸아미노-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (10)
R1 = 에틸아미노, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸아미노, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00059
에틸 (모두-Z)-2-디에틸아미노-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (11)
R1 = 디에틸아미노, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 디에틸아미노, 및 R1 = 수소원자]
Figure 112009032710499-PCT00060
에틸 (모두-Z)-2-아미노-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (12)
R1 = 아미노, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 아미노, 및 R1 = 수소원자
종류 B - 예(13)-(21):
----------------------------------------------------------------------
모든 예(13)-(21)에 있어서:
X = 에틸 카르복실레이트
Y = Z-구조의 7, 10, 13,16 및 19 위치에 5개의 이중결합을 갖는 C20 알켄
Figure 112009032710499-PCT00061
에틸 (모두-Z)-2-메틸-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (13)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00062
에틸 (모두-Z)-2-에틸-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (14)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00063
에틸 (모두-Z)-2-프로필-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (15)
R1 = 프로필, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00064
에틸 (모두-Z)-2-메톡시-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (16)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00065
에틸 (모두-Z)-2-에톡시-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (17)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00066
에틸 (모두-Z)-2-프로폭시-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (18)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00067
에틸 (모두-Z)-2-티오메틸-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (19)
R1 = 메틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00068
에틸 (모두-Z)-2-티오에틸-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (20)
R1 = 에틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00069
에틸 (모두-Z)-2-티오프로필-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (21)
R1 = 프로필티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필티오, 및 R1 = 수소원자
종류 C - 예(23)-(24) 및 (27)-(35):
----------------------------------------------------------------------
모든 예(23)-(24) 및 (27)-(35)에 있어서:
Y = Z-구조의 11, 14, 및 17위치에 3개의 이중결합을 갖는 C18 알켄
Figure 112009032710499-PCT00070
에틸(모두-Z)-2-에틸,2-에톡시카르보닐-11,14,17-에이코사트리에노에이트 (23)
R1 = 에톡시카르보닐, 및 R2 = 에틸, 또는
R2 = 에톡시카르보닐, 및 R1 = 에틸
X = 에틸 카르복실레이트
Figure 112009032710499-PCT00071
(모두-Z)-2-에틸,2-카르복시-11,14,17-에이코사트리에노인산(24)
R1 = 카르복시, 및 R2 = 에틸, 또는
R2 = 카르복시, 및 R1 = 에틸
X = 아세트산
모든 예(27)-(35)에 있어서:
X = 에틸 카르복실레이트
Figure 112009032710499-PCT00072
에틸 (모두-Z)-2-메틸-11,14,17-에이코사트리에노에이트 (27)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00073
에틸 (모두-Z)-2-에틸-11,14,17-에이코사트리에노에이트 (28)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00074
에틸 (모두-Z)-2-프로필-11,14,17-에이코사트리에노에이트 (29)
R1 = 프로필, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00075
에틸 (모두-Z)-2-메톡시-11,14,17-에이코사트리에노에이트 (30)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00076
에틸 (모두-Z)-2-에톡시-11,14,17-에이코사트리에노에이트 (31)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00077
에틸 (모두-Z)-2-프로폭시-11,14,17-에이코사트리에노에이트 (32)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00078
에틸 (모두-Z)-2-티오메틸-11,14,17-에이코사트리에노에이트 (33)
R1 = 메틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00079
에틸 (모두-Z)-2-티오에틸-11,14,17-에이코사트리에노에이트 (34)
R1 = 에틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00080
에틸 (모두-Z)-2-티오프로필-11,14,17-에이코사트리에노에이트 (35)
R1 = 프로필티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필티오, 및 R1 = 수소원자
종류 D -예(36)-(44):
모든 예(36)-(44)에 있어서:
Y = 4, 8, 11, 14, 및 17위치에 5개의 이중결합을 갖는 C18 알켄, 여기서 8, 11, 14 및 17 위치의 이중결합은 Z-구조이고, 4위치의 이중결합은 E 구조이다.
X = 에틸 카르복실레이트
Figure 112009032710499-PCT00081
에틸(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-메틸-4,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (36)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00082
에틸(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-에틸-4,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (37)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00083
에틸(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-프로필-4,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (38)
R1 = 프로필, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00084
에틸(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-메톡시-4,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (39)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00085
에틸(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-에톡시-4,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트(40)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00086
에틸(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-프로폭시-4,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (41)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00087
에틸 (4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-티오메틸-4,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (42)
R1 = 메틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00088
에틸 (4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-티오에틸-4,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (43)
R1 = 에틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00089
에틸 (4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-티오프로필-4,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (44)
R1 = 프로필티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필티오, 및 R1 = 수소원자
종류 E -예 (45)-(50):
-----------------------------------------------------------------------
모든 예(45)-(50)에 있어서:
X = 에틸 카르복실레이트
Y = Z-구조의 5, 8, 11, 14, 및 17위치에 5개의 이중결합을 갖는 C18 알켄.
Figure 112009032710499-PCT00090
에틸 (모두-Z)-2-메톡시-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (45)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00091
에틸 (모두-Z)-2-에톡시-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (46)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00092
에틸 (모두-Z)-2-프로폭시-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (47)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00093
에틸 (모두-Z)-2-티오메틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (48)
R1 = 메틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00094
에틸 (모두-Z)-2-티오에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (49)
R1 = 에틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00095
에틸 (모두-Z)-2-티오프로필-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (50)
R1 = 프로필티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필티오, 및 R1 = 수소원자
종류 F - 예(51)-(59):
-----------------------------------------------------------------------
모든 예(51)-(59)에 있어서:
X = 에틸 카르복실레이트
Y = 4, 7, 10, 13, 16, 및 19위치에 6개의 이중결합을 갖는 C20 알켄, 여기서 7, 10, 13, 16, 및 19 위치의 이중결합은 Z-구조이고, 4위치의 이중결합은 E 구조이다.
Figure 112009032710499-PCT00096
에틸4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-2-메틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노에이트 (51)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00097
에틸4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노에이트 (52)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00098
에틸 4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-2-프로필-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노에이트 (53)
R1 = 프로필, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00099
에틸 4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-2-메톡시-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노에이트 (54)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00100
에틸 4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-2-에톡시-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노에이트 (55)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00101
에틸 4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-2-프로폭시-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노에이트 (56)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00102
에틸 4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-2-티오메틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노에이트 (57)
R1 = 메틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00103
에틸 4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-2-티오에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노에이트 (58)
R1 = 에틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009032710499-PCT00104
에틸 4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-2-티오프로필-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노에이트 (59)
R1 = 프로필티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필티오, 및 R1 = 수소원자
본 발명에 따른 화합물의 다른 예
-----------------------------------------------------------------------
보다 바람직한 화합물은 다음의 화합물/중간체를 포함한다:
Figure 112009032710499-PCT00105
에틸 (모두-Z)-2-하이드록시-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (65)
Figure 112009032710499-PCT00106
에틸 (모두-Z)-2-하이드록시-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (61)
종류 A 내지 F에 따른 화합물은 상기 언급한 바와 같이 염으로서, 트리-, 디-, 및 모노글리세리드 및 인지질로서 존재할 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 복합체, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
"전구 약물(prodrug)"은 약학적 활성을 보유할 수도, 보유하지 않을 수도 있으며, (경구 또는 비경구적 방법으로) 투여될 수 있고, 그 후 체내에서 생활성(예를 들면 대사화)를 거쳐 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 약제를 형성하는 모든 것을 포함한다.
"약학적 활성량"은 목적하는 약리학적 및/또는 치료적 효과에 이를 수 있는 양, 즉 의도하는 목적을 달성하기에 효과적인 오메가-3 다중 지질 화합물의 양을 말한다. 개개의 환자들에 따라 필요량이 다르나, 오메가-3 지질 화합물의 유효량에 관한 최적 범위의 결정은 당업자의 소관이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 이용하여 질환을 치료하기 위한 투여 처방 계획은 환자의 체형(type), 나이, 체중, 성별, 식단 및 의학 질환상태를 비롯한 다양한 요소들에 따라 선택된다.
"약제(또는 약물)"은 의학적 목적으로 사용되기에 적절한 모든 형태의 본 발명의 화학식 I에 따른 오메가-3 지질 화합물을 의미하며, 그 예로, 의약품, 약학 제제 또는 제품, 식이 제품(dietary product), 식품 또는 식품 보충제를 들 수 있다.
"치료(또는 처치)"는 인간 또는 비인간 포유동물에 유익한 모든 치료적 활동을 포함한다. 인간과 동물의 치료 모두 본 발명의 범위 내이다. 치료는 현존하는 질환에 대한 것일 수도 있고, 예방일 수도 있다.
화학식 (I)의 오메가-3 지질 조성물은 단독으로 사용될 수 있지만, 보통 화학식 (I)의 오메가-3 화합물(활성 성분)이 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제(이들의 조합도 포함)과 조합되어 약학 조성물의 형태로 투여될 것이다.
치료용의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제는 약학 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 원하는 투여 경로 및 표준 약학 실무에 따라 선택될 수 있다. 예로서 결합제, 윤활제, 현탁제, 코팅제, 가용화제, 보존제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제(colourants), 향미제(flavouring agents), 취기제(odourants), 완충제, 현탁제, 안정화제 및/또는 염을 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 바람직하게는 인간 또는 동물에의 경구 투여용으로 제조된다. 또한 약학 조성물은 활성 성분이 효율적으로 흡수되어 이용될 수 있는 임의의 다른 경로, 예를 들어 정맥, 피하, 근육, 비강, 직장, 질 또는 국소적 경로를 통해 투여되도록 제조될 수 있다.
본 발명의 구체적 실시 양태에 있어서, 약학 조성물은 캡슐의 형태로 제조되고, 상기 캡슐은 분말 또는 포(sachet)를 생성하는 마이크로캡슐일 수도 있다. 캡슐은 향이 가미될 수도 있다. 본 실시 양태는 또한 캡슐을 포함하고, 여기서 캡슐과 캡슐화된 본 발명에 따른 조성물 모두에 향이 가미된다. 캡슐에 향을 가미함으로써 사용자에게 보다 친숙해 질 수 있다. 물론, 상기 언급한 치료적 용도에 있어 투여량은 투여되는 화합물, 투여 경로, 원하는 처치 및 제시된 질환에 따라 당연히 다를 것이다.
약학 조성물은 0.5 mg 내지 50 mg; 50 mg 내지 1 g; 또는 50 mg 내지 200 g 정도의 오메가-3 지질 화합물을 일일 투여량으로 제공하도록 제조된다. 일일 투여량은 24시간 당 투여량을 의미한다.
물론 투여량은 사용된 화합물, 투여 경로, 원하는 처치 및 제시된 질환에 따라 다를 것이다. 보통, 전문의가 개개의 대상을 위해 가장 적절한 실제 투여량을 결정하게 될 것이다. 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 및 투여 시기는 다양할 수 있으며, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 시간, 나이, 체중, 평상시의 건강 상태, 성별, 식단, 투여 경로(mode) 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 질환의 중증도 및 치료를 받고 있는 개인을 비롯한 다양한 요인에 따라 다를 것이다. 본 발명의 오메가-3 지질 화합물 및/또는 약학 조성물은 하루에 1회 또는 2회와 같이, 하루에 1 내지 10회의 처방에 따라 투여될 수 있다. 인간 환자에게 경구 및 비경구 투여를 위해, 약제의 일일 투여량은 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물을 포함하는 지질 조성물에 관한 것이다. 상기 지질 조성물은 지질 조성물의 총 중량을 기준으로 한 중량%로, 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물을 60 내지 100 중량%의 범위로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 지질 조성물의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 95 중량%가 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물로 이루어진다.
상기 지질 조성물은 지방산 (모두-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산 (EPA), (모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노인산 (DHA), (모두-Z)-6,9,12,15,18-헤네이코사펜타에노인산 (HPA), (모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타에노인산 (DPA, n-3), (모두-Z)-8,11,14,17-에이코사테트라에노인산 (ETA, n-3), (모두-Z)-4,7,10,13,16-도코사펜타에노인산 (DPA, n-6) 및/또는 (모두-Z)-5,8,11,14-에이코사테트라에노인산 (ARA), 또는 이의 유도체, 즉 알파-치환된 형태로 존재하는, 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적 실시 양태에 있어서, 지질 조성물은 약학 조성물, 영양 조성물 또는 식이 조성물이다.
지질 조성물은 또한 약학적으로 유효량의 허용가능한 항산화제, 예를 들어 토코페롤 또는 토코페롤의 혼합물을 더 포함할 수 있는데, 예를 들어, 지질 조성물의 총 중량의 그램 당 토코페롤을 4 mg 이하, 예를 들어 0.05 내지 0.4 mg의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 오메가-3 화합물 및 조성물은 하기에 보다 상세히 기술될 다양한 질병 또는 질환의 치료에 유용하다.
당뇨병에는 2가지 유형이 있다. 하나는 인슐린-의존성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)로 알려진 타입 1 당뇨병이고 나머지 다른 하나는 비인슐린 의존성 당뇨병(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)로 알려진 타입 2 당뇨병이다. 타입 2 당뇨병은 비만/과체중 및 운동부족과 관련이 있고, 주로 만성이며, 일반적으로 성인발병형이고, 말초 인슐린 저항성이라고도 불리는 인슐린 감도의 감소로 인해 발병된다. 이는 인슐린 생성에 있어서 보상증가를 유도한다. 완전 진행 타입 2 당뇨병이 전개되기 전 단계를 대사 증후군이라고 부르고, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 비만, 당 과민증, 고혈압, 비정상의 혈중 지질, 과다응고병증, 이상지질혈증 및 염증으로 특징지어 진다. 따라서, 본 발명은 상기 언급된 질병 및 "대사 증후군"이라 불리는 다중 대사 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에 대한 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물의 용도를 제공한다. 인슐린 생성이 멈추면, 타입 2 당뇨병이 발생한다. 일 실시 양태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은 타입 2 당뇨병의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (I)에 따른 오메가-3 지질 화합물은 또한 췌장, 췌장외/내분비 또는 약물-유발된 당뇨병과 같은 이차성 당뇨병, 또는 지방위축성, 근이완증 또는 인슐린 수용체의 장애로 인한 질병과 같은 특수형의 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 또 다른 형태의 당뇨병 치료에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 정의된 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물은 핵 수용체, 바람직하게는 PPAR (페록시솜 증식자-활성화 수용체) α 및/또는 γ를 활성화 할 수 있다.
화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물은 또한 비만의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 비만은 일반적으로 증가된 인슐린 저항성과 관련이 있고, 지나치게 비만인 사람은 심장혈관 질환을 일으키는 주요 위험 인자인 타입 2 당뇨병을 발병하는 높은 위험에 처하게 된다. 비만은 서구사회의 인구의 증가비 보다 빠른 만성 질환이고, 사회적 낙인뿐만 아니라 감소하는 수명 및 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고혈압과 같은 다양한 문제점과 관련이 있다. 본 발명은 또한 비만인 사람의 전체 체중 또는 지방조직의 함량을 중대한 부작용없이 이상적으로 감소시킬 약물에 대한 오랫동안의 소원을 이루게 하였다.
또한, 비알코올성 지방간 질환은 대사 증후군과 관계가 있는 흔한 질병이다. 보다 구체적인 지방간은 고인슐린증 및 인슐린-저항이 주 원인이다. 본 발명의 일 실시 양태에서, 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물은 인슐린-감응제로서 작용할 수 있고 간지방증을 감소시킬 수 있다.
더욱이, 지방간 질환은 두개의 주 형태-알코올성 및 비알코올성로 나타난다. 두 용어 모두 간 손상, 간염 및 간섬유증의 다양한 양으로 간내 지방의 축척에 의해 표시된다. 지방간 질환의 범위는 가벼운 지방증(초기 또는 비-진행으로 간주되는)에서부터 지방간염(지방 세포 손상 및 염증을 갖는 지방간), 진행성 간섬유화(hepatic fibrosis) 및 경유화(cirrhosis)까지의 범위이다. 이러한 모든 질병은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물로의 예방 및/또는 치료에 포함된다.
또한, 상기 정의된 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물은 고혈압, 고중성지질혈증 및 높은 응고인자 VII 인지질 복합체 활성(high coagulatin factor vii phophorlipid complex activity)과 같은 심혈관계 질환으로 알려진 다중 위험인자의 치료 및 예방에 유용하다. 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물은 지질을 낮추거나 감소시키는 약물로서 작용하여 인간의 증가된 혈중지질을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 포유동물의 혈중 트리글리세리드 수치를 낯추고 및/또는 동시에 인간 환자의 혈중 HDL 콜레스트롤 수치를 증가 시킬 수 있는 약물의 제조를 위한 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 목적에 있어서, 본 발명은 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis) 또는 IgA 신염, 심혈관 질환, 심부전, 심방세동(atrial fibrillation) 및/또는 후-심근경색증에 대한 다중 위험인자 예방, 중풍, 여러 동맥의 아테롬성 동맥 경화증관련 대뇌 또는 일시적 허혈성 발작, TBC 또는 HIV 의 치료, 및 HIV 환자의 HTG 의 치료 중 적어도 하나를 치료 및/또는 예방을 위한 약물, 의약품의 제조를 위한 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물의 용도에 관한 것이다
일 실시 양태에서, 본 발명은 또한 건선, 다중 경화증 및/또는 류머티스성 관절염의 치료 및/또는 예방을 위한 약물 또는 의약품의 제조를 위한 화학식 (I) 오메가-3 지질 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물 또는 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물을 포함하는 조성물은 인간 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR) α, γ 및/또는 δ의 활성자 또는 조절자 중 적어도 하나이다. 이미 알려진 바와 같이, PPARα 수용체는 PPARγ 보다 더 무차별성이고, 이는 PPARα가 PPARγ에 비해 리간드로서 더욱 다양한 지방산을 받아들이는 것을 의미한다. 그러나, 대사 증후군 또는 타입 2 당뇨병 환자는 일반적으로 비만 또는 과체중이고 병적 혈중 지질을 가지기 때문에, PPARα 수용체의 주로 증가된 트리글리세리드 및 낮은 고밀도 콜레스테롤 (HDL-chol) 활성은 중요하다. 따라서, 본 발명의 보다 구체적인 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 선택적 인간 페록시솜 증식자-활성화 수용체(PPAR) α 활성자 또는 조절자이다. 더욱이, 대사 증후군 또는 타입 2 당뇨병 치료를 위한 이상적 약물은 이러한 수용체 둘 다에 대한 리간드로 작용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이중의 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 활성자 또는 조절자, α/γ 및/또는 α/δ 바람직하게는 PPAR α/γ 활성자 또는 조절자로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물이 판-아고니스트(pan-agonist, 즉 알파, 베타 및 감마 아고니스트)인 경우 외의 경우도 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법
R1 (또는 R2)가 수소인 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물은 다음의 공정을 통하여 제조될 수 있다(반응식 1). R1이 수소이고 R2는 C1-C6 알킬 그룹, 벤질, 할로겐, 벤질, 알케닐, 알키닐인 일반 화학식 (I)로 표시되는 오메가-3 지질 화합물은 긴 사슬의 다중 불포화 에스테르와 리듐 디이소프로필아민, 포타슘/소듐 헥사메틸디실아지드 또는 DMF 내의 KH/NaH와 같은 강한 비친핵성 염기를 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르와 같은 용매에서 -60 내지 -78℃ 온도로 반응시켜 에스테르 이놀레이트를 수득한다(공정 1).
방법 I
Figure 112009032710499-PCT00107
반응식 1: R 3 = 알킬 그룹 ( 메틸 , 에틸, 프로필)
상기 에스테르 이놀레이트는 알킬 할라이드(예를 들어 에틸 아이오딘, 벤질 클로라이드), 아실 할라이드(예를 들어, 아세틸 클로라이드, 벤조일 브로마이드), 카르복실릭 안하이드리드(예를 들어, 아세틱 안하이드리드)와 같은 친전자성 시약 또는 N-플루오로벤젠 술폰이미드 (NFSI), N-브로모숙신이미드 또는 아이오딘과 같은 친전자성 할로겐화 시약과 반응하여 치환된 유도체를 수득한다(공정 2). 2-할로 치환된 유도체는 티올과 같은 친핵성 시약과 반응하여 2-알킬티오-유도체를 수득할 수 있다.
에스테르는 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매에서 수용액 내의 리듐/소듐/포타슘 하이드록시드와 같은 염기를 첨가하여 15℃ 내지 환류온도(reflux)에서 가수분해되어 카르복시산 유도체을 수득한다.
긴 사슬의 다중 불포화 에스테르의 클레이센 축합반응은 에스테르를 강염기 처리하는 동안 일어난다. (축합 생성물은 흥미있는 생물학적 활성을 보유한다. 따라서, 본 발명의 일 실시 양태에서, 상기 언급된 축합(중간체) 생성물 및 본 발명에 따른 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 이의 용도를 기재한다).
더욱이, 또 다른 실시 양태에서, 일반 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 다음의 공정을 통해 합성된다(반응식 2).
방법 II :
Figure 112009032710499-PCT00108
반응식 2: R 3 = 알킬 그룹 ( 메틸 , 에틸, 프로필)
R1은 수소이고 R2는 하이드록시, 알콕시 그룹, 아실옥시인 일반 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 긴 사슬의 다중 불포화 에스테르를 리듐 디이소프로필아민 또는 포타슘/소듐 헥사메틸디실아지드와 같은 강한 비친핵성 염기와 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르와 같은 용매에서 -60 내지 -78℃의 온도에서 반응하여 에스테르 이놀레이트를 수득하여 제조된다(공정 4). 상기 에스테르 이놀레이트는 디메틸디옥시란, 2-(페닐술포닐)-3-페닐옥사지리딘, 트리메틸포스파이트와 같은 다른 첨가제나 Ni(II) 복합체와 같은 다른 촉매와 함께 공급되는 산소 분자 등과 같은 산소 공급원과 반응하여 알파-하이드록시 에스테르를 수득한다(공정 5). 이차 알코올과 소듐 하이드리드와 같은 염기를 THF 또는 DMF와 같은 용매에서 반응하여 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드와 같은 알킬 아이오다이드, 벤질브로마이드 또는 아세틸 클로라이드, 벤조일 브로마이드와 같은 아실 할라이드와 같은 상이한 친전자성 시약과 반응하는 알콕사이드를 생성한다(공정 6). 상기 에스테르는 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매에서 15℃ 내지 환류온도에서 수용액 내의 리듐/소듐/포타슘 하이드록시드과 같은 염기를 첨가함으로써 가수분해되어 카르복시산 유도체을 수득한다(공정 7).
알파-하이드록시 에스테르는 본 발명에 따른 α-위치에 다른 기능성 그룹을 도입하기에 유용한 중간체이다. 하이드록실 그룹은 암모니아, 아민, 티올과 같은 친핵체(nucleophile)와 반응하기 전에 할라이드 또는 토실레이트(tosylate)로 전환함으로써 활성화 될 수 있다. 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)은 하이드록실 그룹을 다른 기능성 그룹으로 전환하기에 유용하다(Mitsunobu, O, Synthesis, 1981, 1).
R1은 수소이고 R2는 알킬, 페닐, 하이드록시메틸, 카르복실, 알콕시카르보닐, 하이드록시메틸, 하이드록시, 알콕시 그룹, 아실옥시인 일반 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 긴 사슬의 다중 불포화 토실레이트, 메실레이트 또는 할라이드와 디알킬 말로네이트 또는 치환된 디알킬 말로네이트를 반응시켜 제조할 수 있다.
방법 III의 반응식 3에서, 디에스테르의 가수분해 및 탈탄산반응(decarboxylation)을 통해 알파-치환된 생성물을 얻을 수 있다.
방법 III
Figure 112009032710499-PCT00109
반응식 3
방법 III에서 사용된 긴 사슬의 다중 불포화 토실레이트는 상응하는 긴 사슬의 다중 불포화 알코올로부터 제조될 수 있다. 이러한 알코올은 알파-리놀렌산, 공액 리놀렌산(conjugated linoleic acid), 에이코사펜타에노인산 등 천연 불포화 지방산의 카르복실릭 에스테르로부터 리듐 알루미늄하이드리드 또는 디이소부틸 알루미늄하이드리드와 같은 환원제를 이용하여 -10 내지 0 ℃에서 환원함으로써 직접 제조될 수 있다. 방법 III에 기재된 반응식에서 에틸-(모두-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트로부터 유래된 알코올을 사용하여 2-치환된 DPA 유도체를 제조할 수 있다. 상기 알코올은 또한 Holmeide 등에(J. Chem . Soc ., Perkin Trans. 1, 2000, 2271) 의해 기재된 바와 같이 다중 불포화 지방산 EPA 및 DHA의 분해에 의해 제조될 수도 있다. 이러한 경우, 정제된 EPA 또는 DHA로 시작할 수도 있고, 혼합물에서 EPA 및 DHA를 포함하는 어유(fish oil)로 시작할 수도 있다. 그 이유는, DHA가 EPA 보다 더 빨리 아이오도락토화 반응(iodolactonisation reaction)을 하여 아이오도 δ-락톤(아이오도 δ-lactone)을 형성하기 때문이다(Corey et al , Proc . Natl. Acad . Sci . USA , 1983, 3581, Wright et al , J. Org . Chem ., 1987, 4399), Kuklev et al, Phytochemistry, 1992, 2401). (모두-Z)-3,6,9,12,15-옥타데카펜타에놀은 공지된 방법에 의하여 DHA로부터 제조될 수 있다. 방법 III의 시약으로서 알코올을 사용하여 2-치환된 EPA 유도체를 수득할 수 있을 것이다.
방법 I과 방법 III을 조합하여 두개 치환된 유도체(disusbstituted derivative)를 얻을 수 있을 것이다.
방법 IV
X는 카르복시산이고 인지질 형태인 화학식 (I)의 화합물은 다음의 공정을 통하여 제조될 수 있다.
Figure 112009032710499-PCT00110
sn-글리세로-3-포스포콜린 (GPC)과 지방산 이미다졸라이드와 같은 활성 지방산과의 아실화반응(acylation)은 포스파티딜콜린 합성(phosphatidycholine synthesis)의 기본 순서이다. 상기 반응은 일반적으로 DMSO 용매와 DMSO 음이온의 존재하에서 수행된다(Hermetter; Chemistry and Physics of Lipids, 1981, 28, 111). 카드뮴 (II) 부가물로서 Sn-글리세로-3-포스포콜린은 이미다졸라이드 활성된 지방산과 DBU (1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔)의 존재하에서 반응하여 각각 지방산의 포스파티딜콜린을 제공한다(국제출원번호 제 PCT/GB2003/002582). 효소에 의해 촉매되는 트랜스포스파티딜화(enzymatic transphosphatidylation)는 포스파티딜콜린의 포스파티딜에타놀아민으로의 변환을 초래한다(Wang et al , J. Am. Chem . Soc., 1993, 115, 10487).
다중 불포화 인지질은 다양한 방법, 주로 기재된 바와 같이 인지질의 화학합성, 인지질의 효소에 의해 촉매되는 에스테르화 및 트랜스에스테르화에 의해 또는 인지질의 효소에 의해 촉매되는 트랜스포스파티딜화에 의해 제조될 수 있다(Hosokawa, J. Am . Oil Chem . Soc. 1995, 1287, Lilja-Hallberg, Biocatalysis, 1994, 195). 이러한 효소에 의해 촉매되는 반응에 대한 본 발명의 바람직한 일 실시 양태는 R1 또는 R2가 수소인 화학식 I에 따른 화합물이다.
X는 카르복시산이고 트리글리세리드 형태의 화학식 (I)의 화합물은 다음의 공정을 통하여 제조될 수 있다. 과량의 신규한 지방산은 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플로우로포스페이트 (HBTU) 사용하여 글리세롤과 반응할 수 있다.
X는 카르복시산이고 디글리세리드 형태의 화학식 (I)의 화합물은 지방산(2 당량)과 글리세롤 (1 당량)을 1,3-디사이클로헥실 카르본디이미드(DCC) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재하에서 반응하여 제조될 수 있다.
X는 카르복시산이고 모노글리세리드 형태의 화학식 (I)의 화합물은 다음의 공정을 통하여 제조될 수 있다. 1,2-Ｏ-이소프로필리덴-sn-글리세롤과 지방산을 클로로포름내에서 DCC 및 DMAP를 사용한 아실화반응은 모노디에노일글리세롤(monodienoylglycerol)을 제공한다. 이소프로필리덴 그룹의 탈보호기반응은 보호된 글리세롤을 산(HCl, 아세트산 등) 처리함으로써 수행될 수 있다(Ｏ'Brian, J. Org. Chem., 1996, 5914).
Figure 112009032710499-PCT00111
2 위치의 지방산의 모노글리세리드 제조를 위한 여러가지의 일반적 합성방법이 있다. 하나는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미디하이드로클로라이드(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride, EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재하에서 지방산과 글리시돌(glycidol)의 에스테르화반응을 통하여 글리시딜 유도체를 수득하는 것이다. 트랜스-에스테르화반응 전에 글리시딜 유도체를 트리플로우로아세틱 안하이드리드 (TFAA)와 처리하여 모노글리세리드를 수득한다(Parkkari et al, Bioorg . Med . Chem . Lett. 2006, 2437).
Figure 112009032710499-PCT00112
지방산 유도체의 모노-, 디- 및 트리-글리세리드 제조를 위한 다른 일반적 방법은 국제특허출원 제 PCT/FR02/02831에 기재되었다.
지방산을 모노-, 디-, 트리-글리세리드로 전환하기 위하여 효소에 의해 촉매되는 공정(리파제 반응)을 이용할 수도 있다. 진균류인 뮤코르 미헤이(fungus Mucor miehei)로부터 얻은 1,3-위치특이성 리파아제(1,3-regiospecific lipase)는 다중 불포화 지방산 및 글리세롤로부터 트리글리세리드 또는 디글리세리드를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 또 다른 리파아제로서, 캔디다 안타르티카(Candida antartica)로부터 얻은 비-위치특이성 이스트 리파아제도 다중 불포화 지방산으로부터 트리글리세리드를 만들어내기에 매우 효과적이다(Haraldsson, Pharmazie, 2000, 3). 이러한 효소에 의해 촉매되는 응용을 위해서, 본 발명의 바람직한 실시 양태는 R1 및 R2가 수소인 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
합성 프로토콜
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고, 하기의 실시예는 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 하기의 실시예에 있어서, 구조는 NMR 및 질량분석기(Mass Spectrometry, MS)에 의해 확인되었다. NMR 그래프는 CDCl3로 기록되었다. J 값은 Hz로 표시된다.
에틸 (모두-Z)-2-에틸-7,10,13,16,19- 도코사펜타에노에이트 (14)
Figure 112009032710499-PCT00113
부틸리듐 (0.96 ml, 1.54 mmol, 헥산내 1.6 M)을 건조 THF (5 ml)내의 디이소프로필아민 (0.23 ml, 1.60 mmol)의 교반된 용액에 질소분위기하에서 0℃에서 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 20분 동안 교반, -78℃로 냉각하고, 건조 THF (5 mL) 내의 에틸 (모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (0.50 g, 1.40 mmol)을 10분 동안 적가하기 전에 추가로 10분 동안 교반하였다. 상기 초록색의 용액은 에틸 아이오다이드(0.16ml, 2.09mmol)을 적가하기 전에 -78℃에서 10분동안 교반하였다. 상기 반응용액을 한 시간에 걸쳐 상온으로 이르게 하고 물 (10 mL) 및 헵탄 (10 mL)을 분리하였다. 수용액층을 헵탄 (20 mL)으로 추출하고 혼합된 유기층을 1M HCl로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 감압하에서 농축하고 플래시 크로마토그래프 (헵탄 : EtOAc 98:2)로 정제하여 무색 오일의 최종 화합물 14(0.37 g, 68%)를 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.83-0.99 (m, 6H), 1.20-1.60 (m, 11H), 2.05 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 2.81 (m, 8H), 4.11 (q, 2H), 5.35 (m, 10H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ 11.72, 14.18, 14.28, 20.47, 25.43, 25.45, 25.54, 26.99, 29.45, 30.22, 31.91, 37.70, 47.19, 59.82, 85.73, 126.94, 127.72, 127.79, 127.85, 128.05, 128.09, 128.36, 128.44, 129.97, 176.17;
MS (전기분사): 409.3 [M+Na].
에틸 (모두-Z)-2- 하이드록시 -7,10,13,16,19- 도코사펜타에노에이트 (65)
Figure 112009032710499-PCT00114
THF, 2.5 mL 내의 (모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (478.8 mg, 1.33 mmol) 용액을 적가하기 전, THF, 10 mL 내의 KHMDS (533.9 mg, 2.68 mmol) 용액을 질소분위기하에서 -78℃로 냉각하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후, THF, 1.5mL 내의 트랜스-2-페닐술포닐)-3-페닐옥사지리딘(Davis'시약)(525.3mg, 2.01 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합용액은 포화용액 NH4Cl, 20 mL로 퀀칭하기 전에, -78℃에서 1시간 50분 동안 교반하였고, 상기 혼합용액을 상온으로 이르게 한 후 디에틸 에테르, 50 mL로 두번 추출, 유기층을 식염수 20 mL로 세척, 건조(Na2SO4), 여과, 및 감압하에서 농축하였다. 상기 생성물을 실리카젤 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc (100:1) - (95:5))로 정제하여 무색 액체의 화합물인 65(293 mg, 59%)를 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.38-1.46 (m, 4H), 1.49-1.81 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 4H), 2.76-2.85 (m, 9H), 4.12 (dd, J=2.5, 6.9 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.32-5.41 (m, 10H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 14.1, 14.2, 20.4, 24.4, 25.5, 25.6, 27.0, 29.3, 34.3, 61.5, 70.3, 127.0, 127.8, 127.87, 127.92, 128.08, 128.15, 128.4, 128.5, 129.9, 132.0, 175.3 (2 개의 신호 묻힘)
MS (전기분사); 397 [M+Na]+
에틸 (모두-Z)-2- 에톡시 -7,10,13,16,19- 도코사펜타에노에이트 (17)
Figure 112009032710499-PCT00115
DMF, 3 mL 내의 35 % KH (92.4 mg, 0.806 mmol KH) 현탁액을 질소분위기하에 서 0℃까지 냉각하고, DMF, 2 mL 내의 에틸 (모두-Z)-2-하이드록시-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (65) (101 mg, 0.27 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 EtI (0.22 mL, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합용액을 서서히 상온으로 이르게 한 후 4시간 동안 교반하였다. 반응용액은 포화용액 NH4Cl, 20 mL로 퀀칭하고 디에틸 에테르, 50 mL로 두번 추출하였다. 유기층을 식염수 20 mL로 세척, 건조(Na2SO4), 여과, 및 감압하에서 농축하였다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카젤, 헵탄:EtOAc (100:1) - (95:5))로 정제하여 무색 액체의 화합물 17(19.4 mg, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.31-1.47 (m, 5H), 1.66-1.72 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 5H), 2.77-2.84 (m, 6H), 3.33-3.47 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.78 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 5.27-5.39 (m, 10H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.3, 15.2, 20.6, 25.0, 25.5, 25.6 (2개의 신호), 27.0, 29.3, 32.9, 60.6, 65.9, 79.0, 127.0, 127.9 (2개의 신호), 128.0, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 130.0, 132.0, 173.2 (2개의 신호 묻힘)
MS (전기분사); 425 [M+Na]+
(모두-Z)-2- 에톡시 -7,10,13,16,19- 도코사펜타에노인산 (69)
Figure 112009032710499-PCT00116
EtOH (5 ml) 내의 에틸 (모두-Z)-2-에톡시-7,10,13,16,19-도코사펜타에노에이트 (17) (66.1 mg, 0.164 mmol) 용액에 물 (5 ml) 내의 LiOH·H2O (57.7 mg, 1.38 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합용액을 질소분위기하에서 80℃에서 19시간 30분 동안 교반하였다. 냉각 후, 1 M HCl을 pH가 약 1이 되도록 첨가하였다. 상기 반응용액을 디에틸 에테르 (50 ml)로 추출, 건조 (MgSO4) 및 감압하에서 농축하여 옅은 노란색의 오일인 최종 화합물, 55 mg (90%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38-1.41 (m, 4H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 4H), 2.80-2.83 (m, 8H), 3.46-3.71 (m, 2H), 3.88 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.23-5.44 (m, 10H)
MS (전기분사); 373 [M-H]-
에틸 (모두-Z)-2-에틸-9,12,15- 옥타데카트리에노에이트 (2)
Figure 112009032710499-PCT00117
건조 THF, 5 mL 내의 디이소프로필 아민 (265μL, 1.88 mmol) 용액에 헥산 내의 1.6 M BuLi(1.15 mL, 1.84 mmol)을 질소분위기하에서 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후 THF, 5 mL 내의 에틸 (모두-Z)-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (502 mg, 1.64 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, EtI (0.20 mL, 2.48 mmol)을 적가하였다. 냉각조(ice bath)를 제거하고 혼합용액을 물 25 mL로 퀀칭하고 디에틸 에테르, 50 mL로 두번 추출하였다. 유기층은 1 M HCl (aq), 20 mL로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압하에서 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(실리카젤, 헵탄:EtOAc (100:1))로 정제하여 무색의 액체의 에틸 (모두-Z)-2-에틸-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (2), 216 mg (39%)를 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.25 (m, 8H), 1.33-1.65 (m, 4H), 2.02 (q, J=7.0 Hz, 4H), 2.13-2.27 (m, 1H), 2.76 (t, J=5.6 Hz, 4H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.20-5.41 (m, 6H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 11.7, 14.2, 14.3, 20.5, 25.4, 25.5, 27.1, 27.3, 29.0, 29.4, 29.5, 32.0, 47.2, 59.8, 127.0, 127.6, 128.1, 130.1, 131.8, 176.2 (2개의 신호 묻힘)
MS (전기분사); 357 [M+Na]+
(모두-Z)-2-에틸-9,12,15- 옥타데카트리에노인산 (70)
Figure 112009032710499-PCT00118
EtOH (10 ml) 내의 에틸 (모두-Z)-2-에틸-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (2) (111 mg, 0.312 mmol) 용액에 물 (10 ml) 내의 LiOH·H2O (108 mg, 2.57 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응용액을 질소 분위기 하에서 80℃로 15시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합용액을 냉각 후, 1 M HCl을 pH가 약 2가 되도록 첨가하였다. 상기 반응 혼합용액을 디에틸 에테르 (50 ml)로 추출, 건조(MgSO4) 및 감압하에 서 농축하여 노란색 오일의 최종화합물, 81 mg (79%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 0.83-0.99 (m, 6H), 1.20-1.29 (m, 8H), 1.41-1.78 (m, 4H), 1.99-2.13 (m, 4H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 4H), 5.23-5.44 (m, 6H)
MS (전기분사); 305 [M-H]-
에틸 (모두-Z)-2- 아이오도 -9,12,15- 옥타데카트리에노에이트 (60)
Figure 112009032710499-PCT00119
건조 THF, 5 mL 내의 디이소프로필 아민 (322 μL, 2.28 mmol)의 용액에 헥산 내의 1.6 M BuLi (1.25 mL, 2.0 mmol)을 질소분위기하에서 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후 THF, 5 mL 내의 에틸 (모두-Z)-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (501 mg, 1.63 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 노란색의 반응용액을 -78℃에서 35분 동안 교반한 후, THF, 5 mL 내의 I2 (704 mg, 2.77 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합용액을 -78℃에서 25분 동안 교반한 후, 1 M HCl, 20 mL로 퀀칭하고 헵탄, 50 mL로 추출하였다. 유기층은 10% Na2S2O3(aq), 25 mL로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압하에서 농축하였다. 생성물을 플래시 크 로마토그래피(실리카젤, 헵탄:EtOAc (100:1))로 정제하여 무색의 액체의 에틸 (모두-Z)-2-아이오도-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (60), 152 mg (22%)를 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 (m, 8H), 1.89-2.09 (m, 6 H), 2.78 (t, J=5.5 Hz, 4H), 4.13-4.28 (m,, 3H), 5.25-5. (m, 6 H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 13.7, 14.2, 20.5, 21.4, 25.5, 25.6, 27.1, 28.5, 28.9, 26.3, 29.4, 36.0, 61.6, 127.0, 127.8, 128.2, 128.3, 130.1, 131.9, 171.4
MS (전기분사); 455 [M+Na]+
에틸 (모두-Z)-2- 티오메틸 -9,12,15- 옥타데카트리에노에이트 (7)
Figure 112009032710499-PCT00120
에틸 (모두-Z)-2-아이오도-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (60) (146 mg, 0.338 mmol)을 질소분위기하에서 THF, 5mL에 녹이고 0℃ 냉각한 후, MeSNa를 첨가하였다. 상기 반응 혼합용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 헵탄, 50 mL로 희 석, 물, 20 mL로 두번 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압하에서 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(실리카젤, 헵탄/EtOAc (100:1) - (95:5))로 정제하여 무색의 액체의 에틸 (모두-Z)-2-티오메틸-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (7), 110 mg (92%)를 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 (m, 8H), (m, 1H), (m, 1H), 2.09(s, 3H), 1.97-2.13 (m, 8H), 2.77 (t, J=5.6 Hz, 4H), 3.12 (dd, J=6.8, 8.3 Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.26-5.37 (m, 6H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 13.7, 14.2, 20.5, 25.5, 25.6, 27.1, 27.2, 28.97, 29.04, 29.4, 30.6, 47.3, 60.9, 127.1, 127.7, 128.17, 128.23, 130.1, 131.9, 172.4 (1개의 신호 묻힘)
MS (전기분사); 375 [M+Na]+
에틸 (모두-Z)-2- 하이드록시 -9,12,15- 옥타데카트리에노에이트 (61)
Figure 112009032710499-PCT00121
THF, 100 mL 내의 KHMDS (5.24 g, 26.2 mmol) 용액을 질소분위기하에서 -78 ℃로 냉각한 후, THF, 25 mL 내의 에틸 (모두-Z)- 9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (4.01g, 13.1 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF, 15 mL 내의 트랜스-2-페닐술포닐)-3-페닐옥사지리딘 (데이비스 시약(Davis' reagent))(5.13g, 19.6mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합용액을 -78℃에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 포화용액 NH4Cl, 30 mL로 퀀칭하고 상온으로 이르게 한 후, 디에틸 에테르, 100 mL로 두번 추출하였다. 유기층을 식염수, 30 mL로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압하에서 농축하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카젤, 헵탄/EtOAc (100:1) - (95:5))로 정제하여 무색의 액체의 에틸 (모두-Z)-2-하이드록시-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (61), 2.67 g (63%)를 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.28 (m, 8H), 1.53-1.75 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.76 (t, J=5.6 Hz, 5H), 4.11 (dd, J=4.0, 6.7 Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.22-5.41 (m, 6H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 14.09, 14.14, 20.4, 24.6, 25.4, 25.5, 27.1, 29.0, 29.1, 29.4, 34.3, 61.4, 70.3, 127.0, 127.7, 128.11, 128.14, 130.1, 131.8, 175.3
MS (전기분사); 345 [M+Na]+
에틸 (모두-Z)-2- 에톡시 -9,12,15- 옥타데카트리에노에이트 (5)
Figure 112009032710499-PCT00122
DMF, 2 mL 내의 35 % KH (84.3 mg, 0.735 mmol KH) 현탁액을 질소분위기하에서 0℃로 냉각하고 DMF, 2 mL 내의 에틸 (모두-Z)-2-하이드록시-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (61) (119.7 mg, 0.37 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, EtI (0.15 mL, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합용액을 상온으로 이르게하고 밤새 교반하였다. 상기 반응용액을 포화용액 NH4Cl, 20 mL로 퀀칭하고 디에틸 에테르, 50 mL로 두번 추출하였다. 유기층을 식염수 20 mL로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압하에서 농축하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카젤, 헵탄/EtOAc (100:1) - (95:5))로 정제하여 무색의 액체의 화합물 (5), 31.5 mg (24%)를 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.22-1.30 (m, 11H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 4H), 2.78 (t, J=5.5 Hz, 4H), 3.33-3.45 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 1H), 3.78 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.12-4.24 (m, 2H), 5.27-5.40 (m, 6H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 14.2, 15.1, 20.5, 25.2, 25.5, 25.6, 27.2, 29.0, 29.1, 29.2, 29.5, 33.0, 60.6, 65.9, 79.0, 127.1, 127.7, 128.2 (2개의 신호), 130.2, 131.9, 173.3
MS (전기분사); 373 [M+Na]+
에틸 (모두-Z)- 2- 프탈이미드 ( phtalimide )-9,12,15- 옥타데카트리에노에이트 (62)
Figure 112009032710499-PCT00123
THF 내의 에틸 (모두-Z)-2-하이드록시-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (61) (176.8 mg, 0.548mmol), 프탈이미드(phtalimide) (97.6 mg, 0.663 mmol) 및 트리페닐포스핀 (178.3 mg, 0.680 mmol) 용액을 질소분위기하에서 0℃로 냉각한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (128 μL, 0.660 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 혼합용액을 22시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에서 농축하고 플래시 크로마토그래피(실리카젤, 헵탄:EtOAc (95:5) - (4:1))로 정제하여 무색 의 액체의 에틸 (모두-Z)-2-프탈이미드-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (62), 153.8 mg (62%)를 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 (m, 8H), 1.97-2.10 (m, 4H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 4H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.79 (dd, J=9.6, 6.0 Hz, 1H), 5.24-5.35 (m, 6H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.79-7.85 (m, 2H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 14.0, 14.2, 20.4, 25.4, 25.5, 26.2, 27.0, 28.5, 28.8, 28.9, 29.4, 52.3, 61.6, 123.4, 127.0, 127.6, 128.11, 128.16, 130.1, 131.7, 131.8, 134.0, 167.6, 169.3
MS (전기분사); 474 [M+Na]+
에틸 (모두-Z)-2-아미노-9,12,15- 옥타데카트리에노에이트 (12)
Figure 112009032710499-PCT00124
EtOH, 4 mL 내의 에틸 (모두-Z)-2-프탈이미드-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (62) (104.6 mg, 0.232 mmol) 용액을 하이드라진 하이드레이트 (17μL, 0.35 mmol)에 첨가하고 혼합용액을 질소분위기하에서 15시간 동안 환류하였다. 상기 반응용액을 냉각하고 감압하에서 농축한 후, 플래시 크로마토그래피(실리카젤, CH2Cl2: MeOH 내의 2M NH3 (97.5:2.5)로 정제하여 무색의 액체의 에틸 (모두-Z)-2-아미노-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (12), 58.4 mg (78 %)를 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.27 (m, 8H), 1.37-1.69 (m, 4H), 1.95-2.09 (m, 4H), 2.74 (t, J=5.6 Hz, 4H), 3.36 (bs, 1H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.22-5-37 (m, 6H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 14.1 (2 C), 20.4, 25.4, 25.45, 25.49, 27.1, 29.0, 29.2, 29.4, 34.8, 54.3, 60.6, 127.0, 127.6, 128.11, 128.15, 130.1, 131.8, 176.1
MS (전기분사); 322 [M+H]+, 344 [M+Na]+
에틸 (모두-Z)-2- 디에틸아미노 -9,12,15- 옥타데카트리에노에이트 (10) 및 에틸 (모두-Z)-2- 에틸아미노 -9,12,15- 옥타데카트리에노에이트 (11)
Figure 112009032710499-PCT00125
DMF, 4 mL 내의 에틸 (모두-Z)-2-아미노-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (12) (551.7 mg, 1.72 mmol), LiOH·H2O (144.6 mg, 3.45 mmol) 및 분자체(molsieve) 4Å (507 mg)의 혼합에 에틸브로마이드 (2.6 mL, 34.8 mmol)를 첨가하고 반응용액을 상온에서 46시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디에틸 에테르, 100 mL로 희석하고 여과하였다. 유기층을 1 M NaOH, 20 mL 및 식염수 20 mL로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압하에서 농축하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카젤, 헵탄:EtOAc (95:5) - CH2Cl2: MeOH 내의 2M NH3(98:2))로 정제하여 무색의 액체의 디에틸아미노 에스테르 10, 357 mg (55 %) 및 노란색 액체의 에틸아미노 에스테르 11, 161 mg (27%)를 수득하였다.
에틸 (모두-Z)-2- 디에틸아미노 -9,12,15- 옥타데카트리에노에이트 (10)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.27 (m, 8H), 1.51-1.70 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 4H), 2.43 (sextet, J=6.8 Hz, 2H), 2.66 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.71-2.79 (m, 4H), 3.28 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.22-5.38 (m, 6H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 13.9, 14.2, 14.4, 20.5, 25.4, 25.5, 26.3, 27.1, 29.1, 29.3, 29.5, 29.9, 44.4, 59.7, 63.0, 127.0, 127.6, 128.2 (2C), 130.2, 131.8, 173.5
MS (전기분사); 378 [M+H]+, 400 [M+Na]+
에틸 (모두-Z)-2- 에틸아미노 -9,12,15- 옥타데카트리에노에이트 (11)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24 (m, 11H), 1.55 (m, 3H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.35-2.65 (m, 2H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 4H), 3.14 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.17-5.38 (m, 6H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 14.1, 14.2, 15.2, 20.4, 25.4, 25.5, 25.6, 27.0, 28.9, 29.2, 29.4, 33.5, 42.3, 60.3, 61.3, 127.0, 127.6, 128.09, 128.11, 130.1, 131.8, 175.5
MS (전기분사); 350 [M+H]+, 372 [M+Na]+
(모두-Z)- 4,7,10,13,16,19- 도코사헥사에놀 (63)
Figure 112009032710499-PCT00126
THF, 30 mL 내의 에틸 (모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노에이트 (10.72 g, 30.0 mmol) 용액을 질소분위기하에서 0℃에서 THH, 140 mL 내의 LiAlH4 현탁액에 적가하였다. 반응용액을 0℃에서 50분 동안 교반한 후, 물, 50 mL로 퀀칭하고 1M HCl, 100 mL을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수용액층은 디에틸 에테르, 100 mL로 두번 추출하였다. 유기층을 1M HCl, 50 mL로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압하에서 농축하여 무색 액체의 (모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에놀 (63), 8.56 g (91%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.83 (bs, 1H), 2.04-2.24 (m, 4H), 2.88 (bs, 10H), 3.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 5.41 (bs, 12H)
(모두-Z)- 4,7,10,13,16,19- 도코사헥사엔 - 토실레이트 (64)
Figure 112009032710499-PCT00127
건조 CH2Cl2, 30 mL 내의 (모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에놀 (63) (8.50 g, 27.0 mmol) 및 토실 클로라이드 (5.41 g, 28.4 mmol) 용액을 0℃로 냉각한 후 Et3N (4.15 mL, 29.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉장고에 보관하였다. 17시간 후, 토실 클로라이드 (774 mg, 4.06 mmol) 및 Et3N (565 μL, 4.06 mmol)을 첨가하고 혼합물을 다시 21시간 30분 동안 냉장고에 보관하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 CH2Cl2, 50 mL로 두번 추출한 후 농축하였다. 잔여물(residue)을 다시 헵탄, 100 mL에 녹이고 물, 30 mL, 1M HCl, 30 mL(x 2), 및 식염수, 30 mL를 차례로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 피리딘, 1.6 mL, 및 물, 1.25 mL에 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헵탄, 100 mL로 희석, 물, 25 mL, 1 M HCl, 25 mL(x 2), 식염수, 25 mL 순으로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압하에서 농축하여 무색의 오일인 토실레이트 64, 10.27 g (81%)를 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.61-1.75 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.70-2.89 (m, 10H), 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2H), 5.27-5.38 (m, 12H). 7.31 (d, 2H), 7.76 (d, 2H)
MS (전기분사); 491 [M+Na]+
(모두-Z)-9,12,15- 옥타데카트리에놀 (66)
Figure 112009032710499-PCT00128
건조 THF (10 mL) 내의 LAH (0.130 g, 3.43 mmol)의 교반되는 현탁액에 0℃ 에서 비활성기체 분위기하에서 건조 THF (15 mL) 내의 에틸 (모두-Z)-9,12,15-옥타데카트리에노에이트 (1.0 g, 3.26 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합용액을 0℃에서 1시간 동안 교반, 10% NH4Cl (15 mL)을 첨가 및 짧은 패드의 셀라이트(celite)를 통하여 여과하였다. 셀라이트를 물 (10 mL) 및 헵탄 (20 ml)로 세척한 후 층을 분리하였다. 수용액층을 헵탄 (20 mL)으로 추출하고 혼합된 유기층을 식염수 (20 mL)로 세척 및 건조 (MgSO4)하여 무색의 오일인 (모두-Z)-9,12,15-옥타데카트리에놀 (66), 0.78 g (91%)를 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ 0.95 (t, 3H), 1.20-1.35 (m, 10H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 4H), 2.76-2.82 (m, 4H), 5.23-5.44 (m, 6H);
MS (전기분사): 287.3 [M+Na].
(모두-Z) -9,12,15- 옥타데카트리엔 - 토실레이트 (67)
Figure 112009032710499-PCT00129
건조 CH2Cl2 (15 mL) 내의 (모두-Z)-9,12,15-옥타데카트리에놀 (66) (0.78 g, 2.95 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 비활성기체 분위기하에서 톨루엔-4-술포닐 클로라이드 (1.12 g, 5.90 mmol) 및 Et3N (0.82 mL, 5.90 mmol)을 첨가하였다. 반응용액을 0℃에서 5시간 동안 교반한 후 상온에서 66시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물 (40 mL)에 붓고 층을 분리하였다. 수용액층을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 농축하였다. 생성물에 2 mL 피리딘 및 1.6 mL을 붓고 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 헵탄 (70 mL)을 첨가한 후 유기층을 물 (30 mL), 1M HCl (30 mL) 및 식염수 (30 mL)로 세척, 건조 (MgSO4) 및 감압하에서 농축하여 무색의 오일인 토실레이트 67, 0.68 g (55%)을 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.91 (t, 3H), 1.15-1.35 (m, 10H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 4H), 5.22-5.40 (m, 6H), 7.31 (d, 2H), 7.76 (d, 2H);
MS (전기분사): 441.2 [M+Na].
에틸 (모두-Z)-2-에틸, 2- 에톡시카르보닐 -11,14,17- 에이코사트리에노에이트 (23)
Figure 112009032710499-PCT00130
건조 THF (15 mL) 및 건조 DMF (3 mL) 내의 NaH (60 %, 0.098 g, 2.44 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 비활성기체 분위기하에서 디에틸 에틸말로네이트 (0.61 mL, 3.25 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분, 상온에서 20분 동안 교반하였다. 건조 THF (3 mL) 내의 토실레이트 67 (0.68 g, 1.62 mmol)을 첨 가하고 NaI (0.098 g, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고 냉각한 후 10% NH4Cl (30 mL) 및 헵탄 (30 mL)으로 층을 분리하였다. 수용액층을 헵탄 (20 mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 식염수 (30 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4)하여 무색의 오일인 최종 화합물 23, 0.70 g (quant. yield)을 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.91 (t, 3H), 1.18-1.30 (m, 19H), 1.80-2.10 (m, 10H), 2.75-2.81 (m, 4H), 4.16 (m, 4H), 5.28-5.38 (m, 6H);
MS (전기분사): 457.3 [M+Na].
(모두-Z)-2-에틸, 2- 카르복시 -11,14,17- 에이코사트리에노인산 (24)
Figure 112009032710499-PCT00131
에틸 (모두-Z)-2-에틸, 2-에톡시카르보닐-11,14,17-에이코사트리에노에이트 (23) (0.70 g, 1.61 mmol)를 96% 에탄올 (20 mL)에 녹인 후 5M KOH (2.6 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 환류온도에서 교반, 냉각 및 감압하에서 농축하였다. 생성물을 1M HCl (20 mL)에 첨가하고 디에틸 에테르 (30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 식염수 (30 mL)로 세척, 건조 (MgSO4) 및 감압하에서 농 축하여 옅은 갈색의 오일인 최종 화합물 24, 0.60 g (quant. yield)을 수득하였다.
MS (전기분사): 377.2 [M-H].
(모두-Z)-2-에틸-11,14,17- 에이코사트리에노인산 (68)
Figure 112009032710499-PCT00132
(모두-Z)-2-에틸,2-카르복시-11,14,17-에이코사트리에노인산(24) (0.60 g, 1.59 mmol)을 160℃에서 비활성기체 분위기하에서 2시간 동안 제공, 냉각 및 플래시 크로마토그래피(헵탄 : EtOAc 9:1 - 4:1로 용출)로 정제하여 무색 오일의 (모두-Z)-2-에틸-11,14,17-에이코사트리에노인산(68), 0.33 g (62 %)를 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.84-0.99 (m, 8H), 1.15-1.35 (m, 10H), 1.35-1.70 (m, 4H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 4H), 5.25- 5.45 (m, 6H);
MS (전기분사): 333.2 [M-H].
에틸 (모두-Z) 2-에틸-11,14,17- 에이코사트리에노에이트 (28)
Figure 112009032710499-PCT00133
(모두-Z)-2-에틸-11,14,17-에이코사트리에노인산(0.15 g, 0.45 mmol)을 무수 EtOH (5 mL)에 녹이고 농축된 H2SO4를 적가한 후 환류온도에서 비활성기체 분위기하에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각, 농축 및 플래시 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 95:5)로 정제하여 무색 오일의 최종 화합물 28, 0.13 g (80 %)을 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.85 (t, 3H), 0.94 (t, 3H), 1.18-1.34 (m, 13H), 1.45-1.59 (m, 4H), 1.97-2.08 (m, 4H), 2.25 (m ,1H), 2.74-2.85 (m ,4H), 4.09 (q, 4H), 5.24-5.42 (m, 6H) ;
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ 11.76, 14.21, 14.30, 20.49, 25.46, 25.56, 27.18, 27.37, 29.22, 29.41, 29.42, 29.50, 29.59, 32.06, 47.29, 59.83, 127.06, 127.59, 128.18, 128.21, 130.27, 131,85, 176.33;
MS (전기분사): 385.3 [M+Na]+.
2-((모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17- 에이코사펜타에노일 )- sn -글리세롤 (71)
단계 1: 글리시딜 (모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트
Figure 112009032710499-PCT00134
건조 CH2Cl2 (10 ml) 내의 (모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산 (1.00 g, 3.03 mmol), 글리시돌 (167μl, 2.52 mmol), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (585 mg, 3.05 mmol) 및 DMAP (372 mg, 3.05 mmol)의 용액을 상온에서 질소분위기하에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 결과 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카젤, 헵탄 - 헵탄:EtOAc (95:5)로 용출)로 정제하여 옅은 노란색의 액체의 최종 생성물, 647 mg (55%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.85-0.99 (m, 6H), 1.42-1.80 (m, 5H), 2.03-2.09 (m, 4H), 2.28-2.42 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 8H), 3.14- 3.21 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.36-4.46 (m, 1H), 5.23-5.51 (m, 10H)
MS (전기분사); 409 [M+Na]+
단계 2: 1,3-디(트리플로우로아세테이트)-2-((모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노일)-sn-글리세롤
Figure 112009032710499-PCT00135
건조, 알코올이 없는 CH2Cl2 (6.5 ml) 내의 글리시딜 (모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트 (641 mg, 1.66 mmol) 용액을 -20℃에서 질소분위기하에서 냉각하였다. 건조 CH2Cl2 (6.5 ml) 내의 트리플로오로아세트산 안하이드리드 (TFAA) (0.93 ml, 6.69 mmol) 용액을 적가하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 70분 동안 교반하였다. 용매 및 미반응 TFAA를 감압하에서 증발시키고(t < 40℃), 생성물을 톨루엔 (15 ml)에 녹이고 실리카젤 패드를 통하여 톨루엔 (350 ml)으로 용출하여 노란색 오일의 최종 생성물, 607 mg (61%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.83-0.99 (m, 6H), 1.54-1.67 (m, 4H), 1.99-2.13 (m, 4H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.63-2.82 (m, 8H), 4.44 (dd, J=11.8 Hz, 5.7 Hz, 2H), 4.62(dd, J=11.9 Hz, 4.1 Hz, 2H), 5.20-5.45 (m, 11H)
단계 3: 2-((모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노일)-sn-글리세롤
Figure 112009032710499-PCT00136
펜탄/CH2Cl2 (2:1, 10 ml) 내의 1,3-디(트리플로오로아세테이트)-2-((모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노일)-sn-글리세롤 (607 mg, 1.02 mmol) 용액을 -20℃에서 질소분위기하에서 냉각하였다. 펜탄/CH2Cl2 (2:1, 9 ml) 내의 피리딘 (0.83 ml, 10.3 mmol) 및 MeOH (0.62 ml, 15.3 mmol) 용액을 적가하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 플래시 크로마토그래피(실리카젤, 헵탄 - 헵탄:EtOAc 1:1로 용출)로 정제하여 옅은 노란색 오일의 최종 생성물, 352 mg (86 %)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.99 (m, 6H), 1.43-1.81 (m, 4H); 1.94 (bs, 2H), 2.02-2.13 (m, 4H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.79-2.83(m, 8H), 3.81 (d, J=4.8 Hz, 4H), 4.89-4.98 (m, 1H), 5.22-5.43 (m, 10H)
MS (전기분사); 427 [M+Na]+
1,2,3- 트리스 ((모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17- 에이코사펜타에노일 )- sn -글리세롤 (72)
Figure 112009032710499-PCT00137
(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산 (501 mg, 1.52 mmol), DMAP (185 mg, 1.52 mmol), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (295 mg, 1.54 mmol) 및 건조 CH2Cl2 (5 ml)에 DMF (2 ml) 내의 글리세롤 (31.6 mg, 0.343 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 질소분위기하에서 17시간 30분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (50 ml)를 첨가하고 혼합물을 1M HCl (20 ml) 및 식염수 (20 ml)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카젤, 헵탄 - 헵탄:EtOAc (100:1) - (95:5) 로 용출)로 정제하여 무색 오일의 최종 화합물, 206 mg (58%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.83-0.99 (m, 18H), 1.43-1.77 (m, 12H), 1.98-2.13 (m, 12H), 2.23-2.37 (m, 3H), 2.77-2.85 (m, 24H), 4.04-4.18 (m, 2H), 4.28-4.42 (m, 2H), 5.23-5.49 (m, 31H)
MS (전기분사); 1051 [M+Na]+
표 1 내지 3에 리스트된 화합물은 상기의 실시예에서 얻어질 수 있다:
Figure 112009032710499-PCT00138
실시예 R1 R2 X 방법
CH3 H * I 또는 III
CH2CH3 H * I 또는 III
CH3 CH3 * I 또는 (III 및 I)
CH2CH3 CH2CH3 * I 또는 (III 및 I)
CH3 CH2CH3 * I 또는 (III 및 I)
CH2CH2CH3 H * I 또는 III
OCH3 H * II
OCH2CH3 H * II
OCH2CH2CH3 H * II
SCH3 H * I 또는 II
SCH2CH3 H * I 또는 II
SCH2CH2CH3 H * I 또는 II
NHCH3 H * II
NHCH2CH3 H * II
N(CH3)2 H * II
N(CH2CH3)2 H * II
OH H * II
R1 및 R2가 바뀌는 경우도 또한 포함될 수 있다. *여기서 X는 카르복시산 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드이다.
Figure 112009032710499-PCT00139
실시예 R1 R2 X 방법
CH3 H ** I 또는 III
CH2CH3 H ** I 또는 III
CH3 CH3 ** I 또는 III
CH2CH3 CH2CH3 * I 또는 (III 및 I)
CH3 CH2CH3 * I 또는 (III 및 I)
CH2CH2CH3 H ** I 또는 III
OCH3 H * II 또는 III
OCH2CH3 H * II 또는 I
OCH2CH2CH3 H * II 또는 I
SCH3 H * I 또는 I
SCH2CH3 H * I 또는 I
SCH2CH2CH3 H * I 또는 I
NHCH3 H * II
NHCH2CH3 H * II
N(CH3)2 H * II
N(CH2CH3)2 H * II
R1 및 R2가 바뀌는 경우도 또한 포함될 수 있다. *여기서 X는 카르복시산 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드이다. ** 여기서 X는 카르복실릭 안하이드리드, 카르복사미드, 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 또는 인지질이다.
Figure 112009032710499-PCT00140
실시예 R1 R2 X 방법
CH3 H * I
CH2CH3 H * I
CH3 CH3 * I
CH2CH3 CH2CH3 * I
CH3 CH2CH3 * I
CH2CH2CH3 H * I
OCH3 H * II
OCH2CH3 H * II
OCH2CH2CH3 H * II
SCH3 H * I 또는 II
SCH2CH3 H * I 또는 II
SCH2CH2CH3 H * I 또는 II
NHCH3 H * II
NHCH2CH3 H * II
N(CH3)2 H * II
N(CH2CH3)2 H * II
OH H * II
R1 및 R2가 바뀌는 경우도 또한 포함될 수 있다. *여기서 X는 카르복시산 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드이다.
본 발명은 상기 실시 양태 및 실시예에만 한정되지 않는다.

Claims (156)

  1. 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 전구약물 :
    [화학식 I]
    Figure 112009032710499-PCT00141
    여기서
    R1 및 R2는 같거나 다르고, 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐, 알키닐, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬술피닐 그룹, 알킬술포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
    X는 카르복시산 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드, 또는 카르복사미드이고; 및
    Y는 E 및/또는 Z 구조의 둘 또는 그 이상의 이중결합을 갖는 C16 내지 C22 의 알켄이거나;
    단:
    R1 및 R2는 동시에 수소원자 또는 불소원자가 아니고; 및
    화학식 (I)의 화합물은 다음의 화합물이 아니다:
    - 카르복시산, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드 형태의 2-치환된 (모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노인산,
    - (모두-Z)-2-메틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르;
    - (모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르;
    - (모두-Z)-2,2-디메틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르;
    - (모두-Z)-2-벤질-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르; 또는
    - (모두-Z)-2-하이드록시-9,12,15-옥타데카트리에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르,
    - (모두-Z)-2-카르복시-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사노인산,
    - 에틸 (모두-Z)-2-에톡시카르보닐-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사에노에이트.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 Y는 2 내지 6개의 이중결합을 갖는 C16-C20 알켄인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조의 2 내지 6개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16-C20 알켄인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 Y는 3 내지 5개의 이중결합을 갖는 C16-C20 알켄인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조의 3 내지 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16-C20 알켄인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조의 5개의 이중결합을 갖는 C20 알켄인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조의 3개의 이중결합을 갖는 C16 알켄인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조의 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄인 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기의 염의 형태인 화합물:
    Figure 112009032710499-PCT00142
    여기서 X는 COO- 이고,
    Z+는 Li+, Na+, K+, NH4 +,
    Figure 112009032710499-PCT00143
    (메글루민),
    Figure 112009032710499-PCT00144
    (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄),
    Figure 112009032710499-PCT00145
    (디에틸아민), 및
    Figure 112009032710499-PCT00146
    (아르기닌)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제 1항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기의 염인 화합물:
    Figure 112009032710499-PCT00147
    여기서 X는 COO-이고,
    Z2 +는 Mg2 +, Ca2 +,
    Figure 112009032710499-PCT00148
    (에틸렌디아민), 및
    Figure 112009032710499-PCT00149
    (피페라진)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제 1항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기의 염인 화합물:
    Figure 112009032710499-PCT00150
    여기서 X는 COO-이고,
    Zn +는
    Figure 112009032710499-PCT00151
    (키토산)이다.
  13. 제 1항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 화학식 (II)으로 표시되는 인지질 형태의 카르복시산이다:
    [화학식 II]
    Figure 112009032710499-PCT00152
    여기서
    Z는
    Figure 112009032710499-PCT00153
    ,
    Figure 112009032710499-PCT00154
    ,
    Figure 112009032710499-PCT00155
    , 또는
    Figure 112009032710499-PCT00156
    이다.
  14. 제 1항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 화학식 (III)으로 표시되는 인지질 형태의 카르복시산이다:
    [화학식 III]
    Figure 112009032710499-PCT00157
    여기서
    Z는
    Figure 112009032710499-PCT00158
    ,
    Figure 112009032710499-PCT00159
    ,
    Figure 112009032710499-PCT00160
    , 또는
    Figure 112009032710499-PCT00161
    이다.
  15. 제 1항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 화학식 (IV)으로 표시되는 인지질 형태의 카르복시산이다:
    [화학식 IV]
    Figure 112009032710499-PCT00162
    여기서
    Z는
    Figure 112009032710499-PCT00163
    ,
    Figure 112009032710499-PCT00164
    ,
    Figure 112009032710499-PCT00165
    , 또는
    Figure 112009032710499-PCT00166
    이다.
  16. 제 1항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 화학식 (V)로 표시되는 트리글리세리드 형태의 카르복시산이다.
    [화학식 V]
    Figure 112009032710499-PCT00167
  17. 제 1항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 화학식 (VI)로 표시되는 1-모노글리세리드 형태의 카르복시산이다.
    [화학식 VI]
    Figure 112009032710499-PCT00168
  18. 제 1항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 화학식 (VII)로 표시되는 2-모노글리세리드 형태의 카르복시산이다:
    [화학식 VII]
    Figure 112009032710499-PCT00169
    (VII)
  19. 다음의 화합물로부터 유래된 군으로부터 선택되는 카르복시산, 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드 형태의 오메가-3 지 질 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 전구약물:
    - (모두-Z)- 9,12,15-옥타데카트리에노인산,
    - (모두-Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라에노인산,
    - (모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타에노인산,
    - (모두-Z)-11,14,17-에이코사트리에노인산,
    - (모두-Z)-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사노인산,
    - (4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-4,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산,
    - (5E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산,
    - (모두-Z)-8,11,14,17-에이코사테트라에노인산,
    - (4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노인산,
    여기서 상기 화합물은 다음의 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 상기 오메가-3 지질 화합물의 기능성 그룹으로 카운터되는 탄소 2 위치에 치환된다:
    수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐, 알키닐, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬술피닐 그룹, 알킬술포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹,
    단 상기 오메가-3 지질 화합물은 다음의 화합물은 아니다:
    - 2개의 수소원자로 치환된 화합물
    - (모두-Z)-2-카르복시-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사노인산,
    - 에틸 (모두-Z)-2-에톡시카르보닐-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사에노에이트,
    - (모두-Z)-2-하이드록시-9,12,15-옥타데카트리에노인산, 또는
    - 에틸 (모두-Z)-2-하이드록시-9,12,15-옥타데카트리에노에이트.
  20. 제 1항 내지 제 12 항 중 어느 한 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 (모두-Z)-2-에틸-11,14,17-에이코사트리에노인산메글루민 염인 화합물.
    Figure 112009032710499-PCT00170
  21. 제 1항 내지 제 12 항 중 어느 한 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 (모두-Z)-2-에틸-9,12,15-옥타데카트리에노인산 마그네슘 염인 화합물.
    Figure 112009032710499-PCT00171
  22. 제 1항 내지 제 12 항 중 어느 한 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 (모두-Z)-2-에틸-7,10,13,16,19-도코사펜타에노인산 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염인 화합물.
    Figure 112009032710499-PCT00172
  23. 제 1항 내지 제 12 항 중 어느 한 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 (모두-Z)-2-에틸-7,10,13,16,19-도코사펜타에노인산 암모늄 염인 화합물.
    Figure 112009032710499-PCT00173
  24. 하기의 화학식 (VIII)로 표시되는 (모두-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산 (EPA)로부터 유래되는, X로 표시되는 카르복시산, 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드오메가-3 지질 화합물, 또는 의 약학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 전구약물
    [화학식 VIII]
    Figure 112009032710499-PCT00174
    여기서 R1 및 R2는 같거나 다르고 수소원자, 하이드록시 그룹, C3-C7 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐, 알키닐, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬술피닐 그룹, 알킬술포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고,
    단, R1 및 R2는 동시에 수소원자는 아니다.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 수소원자, C3-C7 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 및 카르복시 그룹화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 수소원자, C3-C7 알킬 그룹, C1-C7 알콕시 그룹, C1-C7 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, C1-C7 알킬아미노 그룹, C1-C7 알콕시카르보닐 그룹, 및 카르복시 그룹화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 C3-C7 알킬 그룹은 프로필이고;
    상기 C1-C7 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고;
    상기 C1-C7 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 또는 프로필티오이고;
    상기 C1-C7 알킬아미노 그룹은 에틸아미노 또는 디에틸아미노이고; 및
    상기 X는 카르복실레이트 또는 카르복시산인 화합물.
  28. 하기의 화학식 (VIII)로 표시되는 (모두-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노 인산 (EPA)로부터 유래되는, X로 표시되는 카르복시산, 또는 이의 유도체, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드오메가-3 지질 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 전구약물
    [화학식 VIII]
    Figure 112009032710499-PCT00175
    여기서 상기 화합물은 다음의 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 R1 및 R2로 표시되는 두개의 치환기를 상기 오메가-3 지질 화합물의 기능성 그룹으로부터 카운터되는 탄소 2 위치에 치환된다:
    하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬술피닐 그룹, 알킬술포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹,
    단, 상기 화합물은 2,2,-디메틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산은 아니다.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 및 카르복시 그룹
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 C1-C7 알킬 그룹, C1-C7 알콕시 그룹, C1-C7 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, C1-C7 알킬아미노 그룹, C1-C7 알콕시카르보닐 그룹, 및 카르복시 그룹
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 C1-C7 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
    상기 C1-C7 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시;
    상기 C1-C7 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 또는 프로필티오이고;
    상기 C1-C7 알킬아미노 그룹은 에틸아미노 또는 디에틸아미노이고; 및
    상기 X는 카르복실레이트 또는 카르복시산인 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 9 항, 제 19 항, 제 24 항 내지 제 26 항, 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 카르복시산 유도체는 인지질, 또는 트리-, 디- 또는 모노글리세리드인 화합물.
  33. 하기의 화학식 (VIII)로 표시되는 (모두-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산 (EPA)으로부터 유래되는, X로 표시되는 인지질, 트리-, 디- 또는모노글리세리드, 카르복실레이트, 카르복실릭 안하이드리드 또는 카르복사미드오메가-3 지질 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 전구약물
    [화학식 (VIII)]
    Figure 112009032710499-PCT00176
    여기서 상기 R1 및 R2는 같거나 다르고 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬술피닐 그룹, 알킬술포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고,
    단, R1 및 R2는 동시에 수소원자가 아니고 상기 화합물은 다음의 화합물이 아니다:
    - (모두-Z)-2-메틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르;
    - (모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르;
    - (모두-Z)-2,2-디메틸-5,8,11,14,17 에이코사펜타에노인산, 또는 이의 에틸 에스테르.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 수소원자, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 및 카르복시 그룹
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 수소원자, C1-C7 알킬 그룹, C1-C7 알콕시 그룹, C1-C7 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, C1-C7 알킬아미노 그룹, C1-C7 알콕시카르보닐 그룹, 및 카르복시 그룹
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 C1-C7 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
    상기 C1-C7 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고;
    상기 C1-C7 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 또는 프로필티오이고;
    상기 C1-C7 알킬아미노 그룹은 에틸아미노 또는 디에틸아미노이고; 및
    상기 X는 카르복실레이트 또는 카르복시산인 화합물.
  37. 제 33 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 Y는 5개의 이중결합을 갖는 C18 알켄이고 X는 인지질 형태의 카르복시산인 화학식 (II)로 표시되는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112009032710499-PCT00177
    여기서,
    Z는
    Figure 112009032710499-PCT00178
    ,
    Figure 112009032710499-PCT00179
    ,
    Figure 112009032710499-PCT00180
    , 또는
    Figure 112009032710499-PCT00181
    이다.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 1,2-디((모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노일)-sn-글리세로-3-포스포콜린인 화합물.
    Figure 112009032710499-PCT00182
  39. 제 33 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 Y는 5개의 이중결합을 갖는 C18 알켄이고 X는 인지질 형태의 카르복시산인 화학식 (III)로 표시되는 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112009032710499-PCT00183
    여기서,
    Z는
    Figure 112009032710499-PCT00184
    ,
    Figure 112009032710499-PCT00185
    ,
    Figure 112009032710499-PCT00186
    , 또는
    Figure 112009032710499-PCT00187
    이다.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 2-(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민인 화합물.
    Figure 112009032710499-PCT00188
  41. 제 33 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 Y는 5개의 이중결합을 갖는 C18 알켄이고 X는 인지질 형태의 카르복시산인 화학식 (IV)로 표시되는 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure 112009032710499-PCT00189
    여기서
    Z 는
    Figure 112009032710499-PCT00190
    ,
    Figure 112009032710499-PCT00191
    ,
    Figure 112009032710499-PCT00192
    , 또는
    Figure 112009032710499-PCT00193
    이다.
  42. 제 33 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 Y는 5개의 이중결합을 갖는 C18 알켄이고 X는 트리글리세리드 형태의 카르복시산인 화학식 (V)로 표시되는 화합물.
    [화학식 V]
    Figure 112009032710499-PCT00194
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 1,2,3-트리스((모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노일)-sn-글리세롤인 화합물.
    Figure 112009032710499-PCT00195
  44. 제 33 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 Y는 5개의 이중결합을 갖는 C18 알켄이고 X는 1-모노글리세리드 형태의 카르복시산인 화학식 (VI)로 표시되는 화합물.
    [화학식 VI]
    Figure 112009032710499-PCT00196
  45. 제 33 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 Y는 5개의 이중결합을 갖는 C18 알켄이고 X는 2-모노글리세리드 형태의 카르복시산인 화학식 (VII)로 표시되는 화합물.
    [화학식 VII]
    Figure 112009032710499-PCT00197
  46. 제 45 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 2-((모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노일)-sn-글리세롤인 화합물.
    Figure 112009032710499-PCT00198
  47. 제 1 항 내지 제 19 항, 제 28 항 내지 제 30 항, 제 33 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 n-헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  48. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알킬 그룹은 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 n-헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  49. 제 1 항 내지 제 19 항, 제 24 항 내지 제 37 항, 제 39 항, 제 41 항 내지 제 42 항, 제 44 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 할로겐 원자는 불소인 화합물.
  50. 제 1 항 내지 제 19 항, 제 24 항 내지 제 26 항, 제 28 항 내지 제 30 항, 제 32 항 내지 제 35 항, 제 37 항, 제 39 항, 제 41 항 내지 제 42 항, 제 44 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, sec-부톡시, 페녹시, 벤질옥시, OCH2CF3, 및 OCH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  51. 제 1 항 내지 제 19 항, 제 24 항 내지 제 37 항, 제 39 항, 제 41 항 내지 제 42 항, 제 44 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알케닐 그룹은 알릴, 2-부테닐, 및 3-헥세닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  52. 제 1 항 내지 제 19 항, 제 24 항 내지 제 37 항, 제 39 항, 제 41 항 내지 제 42 항, 제 44 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알키닐 그룹은 프로파르길, 2-부티닐, 및 3-헥시닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  53. 제 1 항 내지 제 19 항, 제 24 항, 제 28 항, 제 32 항 내지 제 33 항, 제 37 항, 제 39 항, 제 41 항 내지 제 42 항, 제 44 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아릴 그룹은 벤질 그룹, 및 치환된 벤질 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  54. 제 1 항 내지 제 19 항, 제 24 항 내지 제 26 항, 제 28 항 내지 제 30 항, 제 32 항 내지 제 35 항, 제 37 항, 제 39 항, 제 41 항 내지 제 42 항, 제 44 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 및 페닐티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  55. 제 1 항 내지 제 19 항, 제 24 항 내지 제 26 항, 제 28 항 내지 제 30 항, 제 32 항 내지 제 35 항, 제 37 항, 제 39 항, 제 41 항 내지 제 42 항, 제 44 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알콕시카르보닐 그룹은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 및 부톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  56. 제 1 항 내지 제 19 항, 제 24 항 내지 제 37 항, 제 39 항, 제 41 항 내지 제 42 항, 제 44 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알킬술피닐 그룹은 메탄술피닐, 에탄술피닐, 및 이소프로판술피닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  57. 제 1 항 내지 제 19 항, 제 24 항 내지 제 37 항, 제 39 항, 제 41 항 내지 제 42 항, 제 44 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알킬술포닐 그룹은 메탄술포닐, 에탄술포닐, 및 이소프로판술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  58. 제 1 항 내지 제 19 항, 제 24 항 내지 제 26 항, 제 28 항 내지 제 30 항, 제 32 항 내지 제 35 항, 제 37 항, 제 39 항, 제 41 항 내지 제 42 항, 제 44 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알킬아미노 그룹은 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 및 디에틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  59. 제 1 항 내지 제 9 항, 제 19 항, 제 24 항 내지 제 26 항, 제 28 항 내지 제 30 항, 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 카르복실레이트 그룹은 에틸 카르복실레이트, 메틸 카르복실레이트, n- 프로필 카르복실레이트, 이소프로필 카르복실레이트, n-부틸 카르복실레이트, sec-부틸 카르복실레이트, 및 n-헥실 카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  60. 제 1 항 내지 제 9 항, 제 19 항, 제 24 항 내지 제 26 항, 제 28 항 내지 제 30 항, 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 카르복사미드 그룹은 일차 카르복사미드, N-메틸 카르복사미드, N,N-디메틸 카르복사미드, N-에틸 카르복사미드, 및 N,N-디에틸 카르복사미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  61. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  62. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 에틸이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  63. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 프로필이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  64. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 메톡시이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  65. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 에톡시이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  66. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 프로폭시이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  67. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 티오메틸이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  68. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 티오에틸이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  69. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 티오프로필이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  70. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 에틸아미노이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  71. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 디에틸아미노이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  72. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 3개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C16 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 아미노이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  73. 제 61 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이중결합은 상기 오메가-3 지질 화합물의 9, 12, 및 15 위치에 있는 화합물.
  74. 제 61 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 에틸 카르복실레이트인 화합물.
  75. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  76. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 에틸이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  77. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 프로필이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  78. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 메톡시이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  79. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 에톡시이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  80. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 프로폭시이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  81. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 티오메틸이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  82. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 티오에틸이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  83. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y는 Z 구조로 5개의 메틸렌 중단된 이중결합을 갖는 C20 알켄이고, R1 및 R2 중 하나는 티오프로필이고 나머지 다른 하나는 수소원자인 화합물.
  84. 제 76 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이중결합은 상기 오메가-3 지질 화합물의 7, 10, 13, 16 및 19 위치에 있는 화합물.
  85. 제 1 항 내지 제 9 항, 제 24 항 내지 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 에틸 카르복실레이트인 화합물.
  86. 제 1 항 내지 제 18 항, 제 20 항 내지 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2은 서로 상이한 화합물.
  87. 제 86 항에 있어서,
    상기 화합물은 라세믹 형태의 화합물.
  88. 제 86 항에 있어서,
    상기 화합물은 R 입체이성질체인 화합물.
  89. 제 86 항에 있어서,
    상기 화합물은 S 입체이성질체인 화합물.
  90. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  91. 제 90 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제, 또는 이의 혼합물을 더 포함하는 약학 조성물.
  92. 제 90 항 또는 제 91 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 경구용으로 제조되는 약학 조성물.
  93. 제 92 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 캡슐, 포(sachet), 또는 고체 투여형인 약학 조성물.
  94. 제 90 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 1 mg 내지 10 g의 상기 화합물을 일일 투여량으로 제공하도록 제제되는 약학 조성물.
  95. 제 92 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 50 mg 내지 1 g의 상기 화합물을 일일 투여량으로 제공하도록 제제되는 약학 조성물.
  96. 제 95 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 50 mg 내지 200 mg의 상기 화합물을 일일 투여량으로 제공하도록 제제되는 약학 조성물.
  97. 제 90 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물을 약물로 사용하는 약학 조성물.
  98. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 오메가-3 지질 화합물을 포함하는 지질 조성물.
  99. 제 98 항에 있어서,
    상기 지질 조성물의 적어도 60중량%는 상기 화합물로 구성되는 지질 조성물.
  100. 제 99 항에 있어서,
    상기 지질 조성물의 적어도 80중량%는 상기 화합물로 구성되는 지질 조성물.
  101. 제 98 항 내지 제 100 항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 지질 조성물은 (모두-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노인산 (EPA), (모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노인산 (DHA), (모두-Z)-6,9,12,15,18-헤네이코사펜타에노인산 (HPA), 및/또는 (모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타에노인산 (DPA)로부터 선택되는 지방산을 더 포함하는 지질 조성물.
  102. 제 101항에 있어서,
    상기 지방산은 알파 치환된 형태로 존재하는 지질 조성물.
  103. 제 98 항 내지 제 102 중 어느 한항에 있어서,
    상기 지질 조성물은 약학적으로 허용가능한 항산화제를 더 포함하는 지질 조성물.
  104. 제 101항에 있어서,
    상기 항산화제는 토코페롤인 지질 조성물.
  105. 제 98 항 내지 제 104 중 어느 한항에 있어서,
    상기 지질 조성물을 약물로 사용하는 지질 조성물.
  106. 적어도 하나의 인간 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR)의 아형(isoform)의 활성화 또는 조절에 관련된 제 1 항 내지 제 89 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  107. 제 106 항에 있어서,
    상기 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR)는 PPAR α인 화합물의 용도.
  108. 제 106 항에 있어서,
    상기 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR)는 페록시솜 증식자-활성화 수용체(PPAR) α 및/또는 γ인 화합물의 용도.
  109. 말초 인슐린 저항성 및/또는 당뇨병의 치료 및/또는 예방
  110. 혈장 인슐린, 혈당 및/또는 혈청 트리글리세리드 저감을 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  111. 타입 2 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  112. 트리글리세리드 수치, 및/또는 비 고밀도 지질 단백질(non-HDL) 콜레스테롤, 저밀도 지질 단백질(LDL) 콜레스테롤 및 초저밀도(VLDL) 콜레스테롤 수치의 증가를 방지 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  113. 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  114. 제 113 항에 있어서,
    상기 고지혈증은 고중성지방혈증(Hypertriglyceridemia, HTG)인 화합물의 용도.
  115. 인간 혈청의 고밀도 지질 단백질의 증가를 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  116. 비만 또는 과체중 질환 및/또는 예방용
  117. 체중의 저감 및/또는 체중증가의 예방을 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  118. 지방간 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  119. 제 118 항에 있어서,
    상기 지방간 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)인 화합물의 용도.
  120. 인슐린 저항성, 고지질혈증 및/또는 비만 또는 과체중 질환의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  121. 염증성 질환 또는 질병 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  122. 적어도 하나의 인간 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 아형의 항진된 기능과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  123. 제 122 항에 있어서,
    상기 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR)는 PPARα인 화합물.
  124. 제 122 항에 있어서,
    상기 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR)는 페록시솜 증식자-활성화 수용체(PPAR) α 및 또는 γ인 화합물.
  125. 말초 인슐린 저항성 및/또는 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  126. 혈장 인슐린, 혈당 및/또는 혈청 트리글리세리드의 감소를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  127. 타입 2 당뇨병 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  128. 트리글리세리드 수치, 및/또는 비 고밀도 지질 단백질(non-HDL) 콜레스테롤, 저밀도 지질 단백질(LDL) 콜레스테롤 및 초저밀도(VLDL) 콜레스테롤 수치의 증가를 방지 및/또는 예방하기 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  129. 고지혈증 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  130. 제 129 항에 있어서,
    상기 고지혈증 질환은 고중성지질혈증 (HTG)인 화합물.
  131. 인간의 혈청 고밀도 지질 단백질 수치의 증가를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  132. 비만 또는 과체중 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  133. 체중의 저감 및/또는 체중의 증가의 방지를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  134. 지방간 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  135. 제 134 항에 있어서,
    상기 지방간 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)인 화합물.
  136. 인슐린 저항성, 고지혈증 및/또는 비만 또는 과체중의 치료를 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  137. 염증성 질환 또는 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  138. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 아형 중 적어도 하나의 기능과 관련된 질환의 치료방법 및/또는 예방방법.
  139. 제 138 항에 있어서,
    상기 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR)는 페록시솜 증식자-활성화 수용체 α인 치료방법 및/또는 예방방법.
  140. 제 138 항에 있어서,
    상기 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR)는 페록시솜 증식자-활성화 수용체 α 및/또는 γ인 치료방법 및/또는 예방방법.
  141. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 인간에 투여하는 것을 포함하는, 말초 인슐린 저항성 및/또는 당뇨병의 치료방법 및/또는 예방방법.
  142. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 혈장 인슐린, 혈당 및/또는 혈청 트리글리세리드의 감소방법.
  143. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 타입 2 당뇨병의 치료방법 및/또는 예방방법.
  144. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 증가된 트리글리세리드 수치, 및/또는 비-고밀도 지질 단백질 콜레스테롤, 저밀도 지질 단백질 콜레스테롤 및 초저밀도 지질 단백질 콜레스테롤 수치의 예방방법 및/또는 치료방법.
  145. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 고지혈증 질환예방방법 및/또는 치료방법.
  146. 제 145 항에 있어서,
    상기 고질혈증 질환은 고중성지질혈증 (HTG)인 예방방법 및/또는 치료방법.
  147. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 인간의 혈청 고밀도 지질 단백질 수치를 증가시키는 방법.
  148. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 비만 또는 과체중 질환의 치료방법 및/또는 예방방법.
  149. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 체중증가의 예방방법 및/또는 체중의 저감방법.
  150. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 지방간 질환 치료방법 및/또는 예방방법.
  151. 제 150 항에 있어서,
    상기 지방간 질환은 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)인 치료방법 및/또는 예방방법.
  152. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 저항성, 고지혈증 및/또는 비만 또는 과체중 질환 치료방법.
  153. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 증상의 치료방법 및/또는 예방방법.
  154. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 인지장애의 치료방법 및/또는 예방방법.
  155. 약물로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  156. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
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