KR20090086980A - 폴리포스파젠을 갖는 생체인공심장판막 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 향상된 항혈전성, 생체적합성 및 혈액적합성을 나타내는, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]과 같은 폴리포스파젠 중합체를 갖는 생체인공심장판막을 포함한다. 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]을 갖는 생체인공심장판막의 제조방법도 또한 개시되어 있다.
생체인공심장판막, 항형전성, 생체적합성, 혈액적합성, 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]

Description

폴리포스파젠을 갖는 생체인공심장판막{Bioprosthetic Heart Valve with Polyphosphazene}
본 발명은 항혈전성, 생체적합성 및 혈액적합성(hemocompatibility)을 갖는 생체인공심장판막과 같은 생체인공판막 이식물(bioprosthetic implant)에 관한 것이다.
심장 판막은 어느 한 쪽의 압력 차이의 결과로서 열거나 닫는 것에 의해 혈액의 한방향(unidirectional) 유동을 유지하는 것에 의해 순환 작용에서 중추적인 역할을 담당한다. 그러나 천연 심장 판막은 협착 및 부전(incompetence)과 같은 다수의 병리학적 원인으로 인하여 기능장애가 생길 수 있다. 협착성 심장 판막은 판막 조직의 경직으로 인하여 충분히 열리지 않아, 심장으로 하여금 혈액이 판막을 통하게 하기 위하여 더 많은 일을 필요로 한다. 부전성 판막은 혈액의 흐름을 원래의 챔버로 되돌리는 것에 의해 불충분한 혈액 순환을 유발한다.
많은 환자에서, 병든 심장 판막은 인공심장판막으로 교체될 수 있다. 인공 판막은 크게 2개의 주요 유형으로 분류될 수 있다: 기계 판막 및 생체인공판막(조직판막). 기계 판막은 합성 물질로만 작성되며 내구성이 탁월하다. 전통적인 기계 심장 판막은 양호한 유동 성능 특징을 가지며 또 생체인공판막에 비하여 더 오래 지속되지만, 기계 판막에는 많은 단점이 있다. 기계 심장 판막은 혈전 및 색전증의 우려를 낮추기 위하여 장기간 또는 평생 동안 항응고 요법을 필요로 한다. 이러한 요법은 기계 심장 판막을 갖는 환자가 혈우병의 경계선에 있게 만든다. 기계 심장 판막을 갖는 환자는 또한 엄격한 식이요법 및/또는 활동 제약을 필요로 하며, 또 기계 심장 판막은 "딸깍거리는" 귀찮은 소리를 낼 수 있다.
생체인공판막 또는 생물학적 판막은 생물학적 조직을 혼입하는 판막을 포함하며, 그 자체가 크게 2개의 주요 유형으로 분류될 수 있다: 실질적으로 전체 판막이 개별적으로 그라프트된 "그라프트(graft) 유형"; 및 전체적으로 또는 부분적으로 판막 첨판(leaflets)과 같은 천연 조직 부분과 함께 작성된 "조직 유형". 그라프트 유형의 경우, 실제 심장 판막은 사망한 인간(동종이식편 또는 알로그라프트) 또는 치사된 돼지 또는 기타 포유동물(이종이식)으로부터 받을 수 있다. 수령된 판막은 저장 및/또는 멸균될 수 있고, 예컨대 동종이식편은 전형적으로 동결보존되고 또 이종이식편은 전형적으로 글루타르알데히드 용액에서 가교된다.
조직 유형 생체인공심장판막은 혼입된 다양한 양의 생물학적 물질을 갖는 어셈블리(assembly)를 포함한다. 생물학적 조직은 전형적으로 소, 말, 돼지, 또는 기타 포유동물 공급원의 심장 판막 또는 심막낭(pericardiac sac)으로부터 수집된다. 예컨대, 이들 판막의 일부는 천연 물질(전형적으로 돼지)로부터 유도된 첨판(leaflets)를 포함하고 또 대동맥 벽의 천연 지지 구조 또는 고리를 포함한다. 다른 판막에서, 천연 물질(전형적으로 소 심낭막)으로부터 유도된 첨판을 정돈하고 합성의 대략 환상(annular) 구조 또는 천연 대동맥 벽의 기능을 모방한 고리에 부 착된다. 다른 판막의 경우, 첨판 및 환상 지지 고리는 콜라겐 및/또는 엘라스틴과 같은 생중합체로 형성된다. 일부 생물학적 조직 또는 생중합체를 포함하는 모든 이들 판막을 이후부터 생체인공판막이라 칭하며, 또 스텐트 및 생물학적 판막 멤버를 포함하는 소위 "스텐트식(stented)" 판막과 같은 집합을 포함한다.
생체인공심장판막은 일반적으로 기계 판막보다 내구성이 덜하지만, 이들은 혈병 형성의 우려, 있을 수 있는 혈전증 및 색전증 및/또는 장기간 항응고 요법의 필요성을 감소시키는 것과 같은 기계 판막과 관련된 일부 위험을 경감시킬 수 있다. 따라서, 항응고제 필요성과 관련된 문제는 보통 조직 유형 판막에 대해 단시간 사용되고 또 그의 기능상실이 돌발적이지 않다. 또한, 생체인공심장판막은 천연 판막과 그 디자인이 유사하고, 혈류역학이 더 우수하며 또 혈액 세포에 손상을 유발하지 않는다. 그러나, 생물학적 심장 판막은 위험이 없는 것이 아니다. 생물학적 심장 판막은 글루타르알데히드 공정, 기계적 스트레스 및 표면 상에서 칼슘 포스페이트의 침적으로 인하여 변성 및/또는 석회화되기 쉽다. 생물학적 심장 판막의 변성으로 인하여, 이러한 판막은 보통 약 10 내지 15년 지속되며, 흔히 판막을 교체 또는 수선하기 위한 추가의 수술을 필요로 한다.
따라서, 양호한 항혈전성, 생체적합성 및 혈액적합성을 갖는 개선된 생물학적 또는 생체인공심장판막의 필요성이 여전히 존재하고 있다. 이러한 생체인공 심장판막은 변성 및/또는 석회화가 덜되고 또 이식물의 전체 수명을 현저하게 개선시켜야 한다.
본 발명의 간단한 요약
본 발명은 생물학적 조직 및 하기 화학식(I)의 폴리포스파젠을 포함하는 생체인공심장판막을 제공한다:
Figure 112009026628760-PCT00001
식 중에서,
n은 2 내지 ∝이고; 또
R1 내지 R6은 독립적으로 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 티오알킬, 티오아릴, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 할로아릴옥시, 알킬티올레이트, 아릴티올레이트, 알킬설포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노; 산소, 황, 인, 또는 그의 조합물로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 또는 질소, 산소, 황, 인, 또는 그의 조합물로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴로부터 각각 선택되는 기임.
본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같이 생물학적 조직을 제공하고 또 상기 생물학적 조직을 화학식(I)의 폴리포스파젠과 접촉시키는 것을 포함하는 생체인공심장판막의 제조방법을 제공한다. 예컨대, 화학식(I)의 폴리포스파젠은 계면활성제 또는 고정제와 같은 다른 성분을 경우에 따라 사용하여 생체인공심장판막의 표면을 폴리포스파젠과 단순히 접촉시키는 것에 의해 생체인공심장판막의 표면에 도포될 수 있고, 이때 폴리포스파젠은 임의 형태일 수 있고 또 전형적으로 용액이다.
본 발명은 또한 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 중합체, 고정제(fixing agent), 계면활성제 및 폴리[비스(트리플루오로-에톡시)포스파젠] 용해성 유기 용매를 조합하여 용액을 형성하고; 또 상기 용액을 생체인공판막 이식물에 도포(접촉)하는 것을 포함하는 생체인공심장판막의 제조방법을 제공한다. 상기 폴리포스파젠의 트리플루오로에톡시 잔기는 2,2,2-트리플루오로에톡시 기, OCH2CF3 이다.
본 발명은 또한 판막 중의 조직을 상기 기재한 바와 같은 화학식(I)의 푤리포스파젠과 접촉시키는 것을 포함하는, 생체인공심장판막을 처리하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 생물학적 조직; 및 생물학적 조직에 도포할 폴리포스파젠, 예컨대 폴리[비스(트리플루오로에톡시)-포스파젠] 중합체를 포함하는 생체인공판막 이식물을 제공한다.
본 발명은 생물학적 조직 및 상기 기재한 바와 같은 화학식(I)에 따른 폴리포스파젠을 포함하는 생체인공판막 이식물로서, 이때 폴리포스파젠은 조직의 코팅 및 조직의 함침 중의 적어도 하나에 의해 이식물에 혼입되는, 생체인공판막 이식물을 제공한다.
본 발명은 생체인공심장판막을 본 명세서에 제공된 바와 같은 화학식(I)의 폴리포스파젠과 접촉시키는 것을 포함하며, 이때 폴리포스파젠은 생체인공심장판막 안 또는 위에 코팅되거나, 확산되거나, 함침되거나, 그라프트되거나, 또는 이들의 조합처리되는, 생체인공심장판막의 항혈전성, 생체적합성 또는 혈액적합성을 개선하는 방법을 제공한다.
다른 양태로서, 본 발명은 포유동물 심장 판막 및 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]을 포함하는 생체인공심장판막을 제공한다. 본 발명은 또한
포유동물 심장 판막을 제공하는 단계; 및
상기 포유동물 심장판막을 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]과 접촉시키는 단계를 포함하며;
상기 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]은 포유동물 심장판막 안 또는 위에 코팅되거나, 확산되거나, 함침되거나, 그라프트되거나, 또는 이들의 조합처리되는,
생체인공심장판막의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 포스파젠계 중합체, 즉 폴리포스파젠을 포함하는 생체인공심장판막을 포함하는, 생체인공심장판막 이식물에 관한 것이다. 부가적으로, 본 발명은 폴리포스파젠을 포함하는 생체인공심장판막의 제조방법을 제공한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 심장 판막에 대하여, 용어 "처리된"은 "코팅된"과 같은 용어에 비하여 더 넓게 생각된다. 처리된 심장판막은 일부 폴리포스파젠이 처리된 심장판막 안에 또는 위에 잔류하는 한 접촉할 때 폴리포스파젠이 심장판막과 상호작용하는 것에 의해 특정 메카니즘을 고려할 필요없이 임의 방식으로 폴리포스파젠과 접 촉하는 심장 판막이다. 예컨대 처리된 심장 판막에서, "코팅"에서와 같이 표면 상에 수집하거나 층을 이루게 하기보다는, 상호작용의 특정 모드나 메카니즘에 대한 요구는 존재하지 않지만, 폴리포스파젠은 생물학적 조직에 확산되거나 또는 함침되거나 또는 그라프트될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같이, "처리"는 코팅, 확산, 함침, 그라프팅과 그의 조합물을 포함할 뿐만 아니라 폴리포스파젠이 생물학적 조직과 상호작용할 수 있는 다른 방식도 포함한다.
특정 포스파젠계 중합체 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]은 다양한 비-생물학적 물질을 코팅하기 위해 사용될 때 양호한 생체적합성 및 항혈전 특성을 갖는 것이 밝혀졌다. 참고 독일 특허 번호 DE 196 13 048호. 또한 예컨대 미국특허 출원 공고 번호 2003/0157142 A1호 및 2005/0136093 Al호 참조. 이들 문헌은 모두 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 상기 문헌은 특히 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]을 비롯한 포스파젠-계 중합체의 생체인공 심장판막으로 사용되는 생물학적 물질을 처리하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 생체인공심장판막은 실질적으로 전체 판막이 다른 개체로부터 그라프트되는 "그라프트 유형" 및 판막 첨판과 같은 천연 조직 부분을 갖도록 구성된 "조직 유형"을 비롯한 생물학적 조직을 포함하는 판막을 포함하다. 예컨대, 일 양태로서, 생체인공심장판막은 포유동물 심장 판막, 포유동물 심낭막, 포유동물 혈관 그라프트, 다른 포유동물 기관 등으로 제조될 수 있다. 예컨대, 포유동물 기관은 인간, 소, 또는 돼지 심장을 포함한다. 따라서, 일반적으로, 생체인공심장판막은 생물학적 심장판막 또는 심장 판막으로 적응화된 생물학적 조직을 포함한다.
본 발명의 일부 바람직한 구체예로서, 생체인공심장판막은 하기 화학식(I)로 표시되는 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]을 이용하여 처리되고 또 일부 양태로서는 코팅된다:
Figure 112009026628760-PCT00002
(I)
식 중에서,
n은 2 내지 ∝이고; 또
R1 내지 R6은 독립적으로 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 티오알킬, 티오아릴, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 할로아릴옥시, 알킬티올레이트, 아릴티올레이트, 알킬설포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노; 산소, 황, 인, 또는 그의 조합물로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 또는 질소, 산소, 황, 인, 또는 그의 조합물로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴로부터 각각 선택되는 기임. 화학식(I)중의 n이 ∞만큼 클 수 있다고 표시하는 것은, 약 75백만 달톤에 달하는 평균 분자량을 가질 수 있는 폴리포스파젠 중합체를 포함하는 n의 값을 특정하기 위한 것이다. 예컨대, 일 양태로서, n은 적어도 약 100 내지 약 100,000으로 다양할 수 있다. 다른 양태로서는, 화학식(I)중의 n이 ∞만큼 클 수 있다고 표시하는 것은, n의 값을 약 4,000 내지 약 50,000, 더욱 바람직하게는 n을 약 7,000 내지 약 40,000, 가장 바람직하게는 n을 약 13,000 내지 약 30,000으로 특정하기 위한 것이다.
다른 양태로서, 화학식(I)중의 n이 ∞만큼 클 수 있다고 표시하는 것은, 분자량이 적어도 약 70,000 g/몰인 폴리포스파젠을 포함하는 n의 값을 특정하기 위한 것이다. 다른 양태로서, n은 평균 분자량이 적어도 약 1,000,000 g/몰이 되도록 선택될 수 있다. 또한, n은 평균 분자량이 약 10,000,000 g/몰이 되도록 선택될 수 있다. 이들 양태로서, 평균 분자량의 유용한 범위는 약 7 x 106 g/몰 내지 약 25 x lO6 g/몰이다.
현수 측쇄기 R1 내지 R6은 각각 독립적으로 다양하며 따라서 동일하거나 상이할 수 있다. 또한 R1 내지 R6은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 일 양태로서, 예컨대, 기 R1 내지 R6 중의 적어도 1개는 에톡시 (OCH2CH3) 또는 n-프로폭시 (OCH2CH2CH3)와 같은 비치환된 알콕시기일 수 있다. 일 양태로서, 예컨대, 치환기 또는 기 R1 내지 R6 중의 적어도 1개는 적어도 1개의 플루오르 원자에 의해 치환된 알콕시 잔기이다. 또한, R1 내지 R6이 알콕시 기이면, 플루오르 원자에 의한 수소 원자의 완전한 치환은 알콕시 기가 과플루오르화되도록 생길 수 있다. 유용한 플루오르-치환된 알콕시 기 R1 내지 R6의 예는 비제한적으로 OCF3 . OCH2CF3, OCH2CF2CF3, OCH(CF3)2, OCCH3(CF3)2, OCH2CF2CF2CF3, OCH2(CF2)3CF3, OCH2(CF2)4CF3, OCH2(CF2)5CF3, OCH2(CF2)6CF3, OCH2(CF2)7CF3, OCH2CF2CHF2, OCH2CF2CF2CHF2, OCH2(CF2)3CHF2 OCH2(CF2)4CHF2, OCH2(CF2)5CHF2, OCH2(CF2)6CHF2, OCH2(CF2)7CHF2 등을 포함한다. 기 R1 내지 R6 은 또한 플루오로-, 클로로-, 브로모- 및/또는 요오도-치환된 알콕시 기를 포함할 수 있는 할로알콕시 기일 수 있다.
일 양태로서, 화학식(I)의 R1 내지 R6 은 알킬기 또는 다른 치환기와는 독립적으로 선택될 수 있으며, 알킬기, 알콕시, 알킬설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 티오알킬 등을 포함한다. 일 양태로서, 알킬 기는 예컨대 1 내지 약 20개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬 기일 수 있고, 알킬 기는 또한 예컨대 플루오르 원자 또는 R1 내지 R6기에 대하여 상기 나타낸 바와 같은 기타 작용기에 의해 더 치환될 수 있다.
알콕시 기의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시 기를 포함하며, 이들은 적어도 1개의 플루오르 원자에 의해 더 치환될 수 있으며, 2,2,2-트리플루오로메톡시 기가 바람직하다.
알킬설포닐 기의 예는 비제한적으로 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 및 부틸설포닐 기를 포함한다.
디알킬아미노 기의 예는 비제한적으로 디메틸-, 디에틸-, 디프로필- 및 디부틸아미노 기를 포함한다.
아릴옥시 기의 예는 비제한적으로 적어도 1개의 산소 원자, 비-산소화된 원 자 및/또는 알콕시 치환기를 갖는 고리를 갖는 1 이상의 방향족 고리 계를 갖는 화합물을 포함하며, 상기 아릴 기는 예커대 상기 정의된 바와 같은 적어도 1개의 알킬 또는 알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴옥시 기의 예는 비제한적으로 페녹시 및 나프톡시 기, 및 예를 들어 치환된 페녹시 및 나프톡시 기를 포함한 그의 유도체를 포함한다.
헤테로시클로알킬 기는 예컨대 3 내지 10개 원자를 함유하며, 적어도 1개의 고리 원자는 질소, 산소, 황, 인, 또는 이들 헤테로원자의 조합물이다. 헤테로시클로알킬 기는 예컨대 상기 정의한 바와 같은 적어도 1개의 알킬 또는 알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 알킬 기의 예는 비제한적으로 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 기, 및 그의 치환된 유사체를 포함하다.
헤테로아릴 기는 예컨대 1 이상의 방향족 고리 계를 갖는 화합물일 수 있고, 적어도 1개의 고리 원자는 질소, 산소, 황, 인 또는 이들 헤테로원자의 조합이다. 헤테로아릴 기는 상기 정의한 바와 같은 적어도 1개의 알킬 또는 알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 이미다졸릴, 티오펜, 푸란, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리디놀릴, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐 기, 및 이들의 유도체를 포함한다.
본 발명의 다른 양태로서, 생체인공심장판막은 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]에 의해 처리되고, 경우에 따라 코팅된다.
본 발명의 다른 양태로서, 생체인공판막 이식물은 생물학적 조직 및 상기 생물학적 조직에 도포된 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 중합체와 같은 폴리포스파젠을 포함한다. 생물학적 조직은 심장 판막, 심낭막, 혈관 그라프트, 션트(shunt), 또는 체내 기관, 특히 포유동물 심장판막, 포유동물 심낭막, 포유동물 혈관 그라프트, 또는 포유동물 기관을 포함할 수 있다. 그 예는 인간, 소, 또는 돼지 심장 판막; 인간, 소 또는 돼지 심낭막; 인간, 소 또는 돼지 혈관 그라프트; 또는 인간, 소 또는 돼지 기관을 포함한다.
본 발명의 생체인공심장판막은 폴리포스파젠이 생물학적 물질과 접촉하게 하여 일부 폴리포스파젠이 처리된 심장 판막 안에 또는 위에 잔류하는 방식으로 상호작용하는 방식으로 폴리포스파젠에 의해 처리된다. 일 양태로서, 생물학적 물질을 처리하는 방법은 전형적으로 폴리포스파젠 중합체, 고정제, 계면활성제 및 폴리포스파젠이 적어도 부분적으로 용해성인 용매를 조합하는 단계, 및 상기 용액을 생체인공판막 이식물에 도포하는 단계를 포함한다. 극성 유기 용매를 비롯한 다양한 기관 용매가 폴리포스파젠 용액 제조에 적합하다. 일 양태로서, 물과 일부 용해성을 갖거나 또는 혼화성을 나타내는 용매, 예컨대 아세톤, 테트라히드로푸란 등이 적합하다. 분무 도포하기 위해서는 디메틸 에테르와 같은 휘발성 에테르 용매가 적합하다.
예컨대, 적합한 용매는 비제한적으로 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 헥실 아세테이트, 헵틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸프로필케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라히드로푸란, 시클로헥사논, 디글라임, t-부틸 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 헥사플루오로벤젠, 테트라메틸 우레아, 테트라메틸 구아니딘, 디메틸 아세트아미드와 이들의 조 합물을 포함한다. 다른 양태로서, 이산화탄소 또는 디메틸 에테르와 같은 적합한 용매 중의 폴리포스파젠의 초임계 용액은 특정 온도 및 압력 변수 세트에서 생성되며 심의 중인 기질을 처리하기 위해 사용된다.
또한 다른 성분이 폴리포스파젠 용액에 부가될 수 있으며, 그 예는 비제한적으로 용해도를 조절하기 위한 공용매, 계면활성제, 분산제, 유화제, 충전제, 안정화제, 염료, 안료, 습윤제, 균염제 또는 스트레티스파잉제(stratisying agent), 접착제 등과 이들의 조합물을 포함한다. 생체인공판막 이식물 중의 생물학적 조직과 접촉하기 위해 사용된 폴리포스파젠 용액은 전형적으로 용매 중에 약 0.1% 내지 약 99% 농도의 화학식(I)의 화합물을 적어도 1개 함유한다.
폴리포스파젠은 임의 방법 또는 어떠한 방식으로 생체인공판막 이식물에 도포될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "도포"는 어떠한 수단으로 "접촉"되는 것을 의미하며, 또 중합체가 그것이 도포되는 심장판막과 상호작용할 수 있는 것에 의해 특정 메카니즘 또는 반응없이 사용된다. 따라서, 폴리포스파젠은 본 명세서에 기재된 바와 같은 처리에 의해 및/또는 코팅에 의해 도포될 수 있다. 본 발명의 바람직한 폴리포스파젠 중합체는 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]이다. 생물학적 조직을 폴리포스파젠으로 처리하는 시간 및 온도는 본 발명에서 중요하지 않지만, 소망하는 적용의 특정 요건을 충족시키도록 적응될 수 있다.
예컨대, 폴리포스파젠과 생물학적 물질 사이의 접촉 시간은 약 1초 내지 수일 범위일 수 있다. 상기 양태에서, 예컨대, 접촉 시간은 약 20초 내지 약 3일, 약 1분 내지 약 1일, 약 3분 내지 약 6시간, 또는 약 5분 내지 약 3시간일 수 있다. 상기 처리 단계의 온도는 온도가 생물학적 조직에 적합한 한 중요하지 않다. 예컨대 생체인공판막 이식물은 폴리포스파젠의 용액에 침지시켜 접촉시킨 즉시 빼낸 다음 용매가 증발됨에 따라 공기 건조시킨다. 상기 경우에서, 용액과의 접촉 시간은 용매의 휘발성에 따라 주로 달라진다. 다른 양태로서, 생체인공판막 이식물은 폴리포스파젠 용액에 침지시키는 것에 의해 접촉된 다음, 빼내기 전에 상기 용액에서 일정 시간 동안 유지시키고 건조시킨다. 상기 경우에서, 용액과의 접촉 시간은 이식물이 용액에 유지되는 시간 뿐만 아니라 용매의 휘발성에 따라 다르다. 따라서, 폴리포스파젠은 생체인공판막 이식물에 임의 방법으로 도포될 수 있다.
전형적으로, 온도는 선택한 특정 접촉 시간에 대해 충분히 높게 선택하며, 그렇게 하여 폴리포스파젠은 처리된 심장 안 또는 위에 충분히 유지되도록 생물학적 물질과 상호작용할 수 있지만, 생물학적 물질에 나쁜 영향을 줄 만큼 높지 않아야 한다. 예컨대, 상기 양태에서, 접촉 온도는 약 4℃ 내지 약 50℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 15℃ 내지 약 37℃ 범위일 수 있다. 전형적으로, 접촉 시간은 용매의 증발 속도에 따라 달라질 수 있다. 일 양태로서, 바람직한 접촉 온도는 약 실온, 즉 약 18℃ 내지 약 24℃ 범위이다. 다른 양태로서, 약 3분 내지 약 5분의 접촉 시간 및 약 실온의 온도가 잘 작용한다. 이식물이 냉각되어야 하면, 접촉 온도는 약 3℃ 내지 약 4℃만큼 낮은 온도가 이용될 수 있다. 이 양태에서, 약 4℃ 내지 약 37℃의 접촉 온도가 적합하다.
고정액의 예는 다양한 작용성 유기 용매를 포함하며, 그 예는 비제한적으로 알데히드, 아민, 폴리아민, 아미노실란 등을 포함한다. 알데히드의 예는 비제한적 으로 포름알데히드, 글루타르알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드, 2-메틸프로피온알데히드, 부티르알데히드, 이소부티르알데히드, 2-메틸부티르알데히드, 2-에틸부티르알데히드, 발레르알데히드, 2-메틸발레르알데히드, 1,6-헥산디알, 헥사알데히드, 2-에틸카프로알데히드, 헵타알데히드, 옥타알데히드, 노난알데히드, 데카알데히드, 운데카알데히드, 도데카알데히드, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 알데히드의 조합물을 포함한 고정제의 조합물이 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것은 아니나, 알데히드 고정제가 작용하는 방법은 물 손실 하에서 알데히드의 중축합 반응, 또는 아미드를 형성하기 위한 아민과 알데히드 사이의 축합반응인 것으로 생각되며, 예컨대 폴리(에틸렌이민)과 일데히드의 조합이 가교된, 안정한 계면을 형성할 수 있다.
아미노실란 고정제의 예는 비제한적으로 (3-아미노프로필)트리에톡시실란, (3-아미노프로필)트리메톡시실란, N-(2-아미노에틸)-3-아미노프로필트리메톡시실란, 비스[(3-트리메톡시실릴)프로필]에틸렌디아민, (3-트리메틸옥시실릴프로필)디에틸렌트리아민 등을 포함한다. 또한 우레이도-말단 실란 및 글리시딜-말단 실란도 적합한 고정제로서 작용할 수 있다. 우레이도-말단 실란의 예는 비제한적으로 γ-우레이도프로필트리메톡시 실란 및 γ-우레이도에틸트리메톡시 실란을 포함한다. 글리시딜-말단 실란의 예는 비제한적으로 3-(글리시독시프로필)트리에톡시실란, 3-(글리시독시프로필)트리메톡시실란 및 3-(글리시독시프로필)디메틸에톡시실란 및 3-(글리시독시프로필)-메틸디메톡시실란을 포함한다.
다른 양태로서, 폴리포스파젠 용해성 유기 용매는 알데히드일 수 있고 또 고 정제로서 작용한다. 다른 양태로서, 폴리포스파젠의 용해는 산성 조건하에서 가수분해되어 그 자리에서 포름알데히드를 형성함으로써 심의중인 조직을 고정하고, 또 폴리포스파젠을 석출하고 또 조직을 함침하는 디메톡시메탄(모노글라임) 또는 트리메틸 오르토포르메이트와 같은 특별히 적합한 용매 중에서 실시될 수 있다.
계면활성제는 계면활성제가 전체 조성물과 양립할 수 있는 한 음이온성, 양이온성, 또는 쯔비터이온일 수 있다. 예컨대, 유용한 계면활성제는 비제한적으로 폴리소르베이트, 폴옥사머, 글리세롤, 폴리에틸렌 이민, 키토산, 폴리알릴아민, 폴리비닐 피롤리돈, PVP, DEAE 덱스트란 등과 이들의 조합물을 포함한다.
또한, 폴리포스파젠은 단량체성, 올리고머성, 또는 중합체성 접착 증진제, 연결층, 계면활성제, 분산제, 충전제, 안정화제, 또는 폴리포스파젠과 생체인공판막 이식물이 서로 접촉할 때 그 사이에 계면 양립성 및/또는 안정성을 개선시키기 위한 다른 물질과 경우에 따라 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 게면 양립성 및/또는 안정성은 소망하는 생체의료 및 기계탄성 성능을 얻는데 보조한다.
다른 양태로서, 생체인공판막 이식물은 폴리포스파젠 막을 예비형성한 다음 상기 막을 생체인공판막 이식물에 도포하는 것에 의해, 또는 폴리포스파젠을 생체인공판막 이식물과 접촉시키는 것에 의해 폴리포스파젠에 의해 코팅될 수 있다. 상기 막은 본 명세서에 기재된 바와 같은 접착 증진제를 사용하여 도포되거나, 또는 다르게는 폴리포스파젠에 결합시키는 조직 접착제를 도포함으로써, 또는 간단히 상기 막을 기질에 용매 용접시키는 것에 의해 도포되며, 이때 상기 용매는 막이 기질에 유리하게 결합되는 방식으로 기질의 표면을 변성시킨다. 폴리포스파젠의 막을 형성하는 예는 미국특허 번호 7,265,199호에 제공되어 있으며, 이것은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 이론에 얽매이는 것은 아니나, 2개 성분 사이에는 세미-상호침투성 네트워크가 형성되는 것으로 생각된다. 그러나, 본 발명은 폴리포스파젠 및 생체인공판막 이식물이 서로 작용하는 어떠한 메카니즘에 상관없이, 생체인공판막 이식물에 도포되는 예비형성된 폴리포스파젠 막을 비롯한 폴리포스파젠 및 생체인공판막 이식물의 조합물을 포함한다.
폴리포스파젠 및 생물학적 조직이 일단 접촉하면, 용매 및 잔류하는 휘발물질은 부가적 수단 없이도 증발될 수 있다. 이 양태로서, 예컨대, 기질 상의 용매 증기 농도는 제어되는 방식으로 적절히 설정되며, 압력 및 온도도 마찬가지이다. 건조 단계의 압력 및 온도는 압력 및 온도가 생물학적 조직에 적합한 것인한 그리 중요하지 않다.
다른 양태로서, 본 발명은 심장판막 조직을 본 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식(I)로 표시되는 폴리포스파젠과 접촉시키는 단계를 포함하는 생체인공심장판막의 처리 방법을 특징으로 한다. 이 양태는 또한 상기 조직을 폴리포스파젠으로 부분적으로 또는 전체적으로 코팅 및/또는 함침하거나, 또는 폴리포스파젠을 사용하여 조직을 투과하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 생체인공심장판막을 상술한 바와 같은 화학식(I)의 폴리포스파젠과 접촉시키는 것을 포함하며, 이때 폴리포스파젠은 생체인공심장판막 안에 또는 위에 코팅, 확산, 함침, 그라프팅, 또는 이들의 조합에 처리되는 것을 포함하는, 생체인공심장판막의 항혈전성, 생체적합성 또는 혈액능을 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명은 소량도 포함한 다양한 양의 생물학적 물질을 갖는 어셈블리를 포함하는 조직 유형의 생체인공심장판막에 적용될 수 있다. 예컨대 이들 판막의 일부는 돼지 또는 소 또는 기타 포유동물 공급원과 같은 천연 물질로부터 유도된 첨판과 합성 환상 구조 또는 판막을 지지하는 스텐트를 포함한다. 다른 판막의 경우, 첨판 및 환상 지지 고리 모두는 콜라겐 및/또는 엘라스틴과 같은 생체중합체로 형성된다. 생체중합체 판막 및 스텐트와 생물학적 판막 멤버를 함유하는 소위 스텐트 판막을 비롯한 이들 모든 판막은 본 발명에 적용될 수 있다. 또한, 전형적으로 조직은 소, 말 또는 돼지의 심장판막 또는 심낭막 주머니로부터 수집되지만, 사용될 수 있는 특정 생물학적 조직에 대해서는 아무런 제한이 없다. 따라서, 상술한 바와 같이 심장판막 조직에 사용될 수 있는 생물학적 조직의 예는 포유동물 심낭막, 포유동물 심장 판막, 포유동물 혈관 그라프트, 또는 심장과 같은 포유동물 기관을 포함할 수 있다.
인간 또는 다른 동물 조직 유형의 생체인공판막에 적용되는 장치의 예는 미국특허 번호 3,656,185호 및 4,106,129호에서 찾을 수 있다. 현재 제조되고 시판되는 조직 유형 판막의 2개 예는 MlTROFLOWTM Heart Valve (Mitroflow International, Inc., 1 1220 Voyager Way, Unit 1, Richmond, B.C., Canada V6X 351) 및 Bovine Pericardial Valve (Sorin Biomedical, S.P.A., 13040 Saiuggia (VC), Italy) 이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태로서는, 생체인공판막 이식물은 생물학적 조직 및 상기 생물학적 조직에 적용된 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 중합체를 포함한다. 생물학적 조직은 심장 판막, 혈관 그라프트, 션트(shunt), 또는 기타 체내 기관을 비롯한 상술한 생물학적 조직을 포함할 수 있다.
상술한 구체예에 따라 코팅된 생체인공심장판막은 약 1 nm 내지 약 100 ㎛의 코팅 두께를 가질 수 있다. 일 양태로서, 생체인공심장판막은 약 1 nm 내지 약 10 ㎛, 또는 약 1 nm 내지 약 1 ㎛의 코팅 두께를 가질 수 있다.
처리 및/또는 코팅 기술 방법은 비제한적으로 분무 코팅, 침지 코팅, 전기방사(electrospinning), 표면 내부침투 네트워크, 상분리, 석출 등을 포함할 수 있다. 따라서, 처리 및/또는 코팅은 생체인공심장판막을 폴리포스파젠과 접촉하는 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 이점은 개선된 생체적합성(예컨대 감소된 혈소판 접착 및 단백질 결합, 및 비-트롬보게니시티), 세균 내성, 항협착성, 혈액에 대한 적합성, 생물학적 심장 판막 조직의 석회화 감소, 조직 내구성 증가, 및 이종이식편에 대한 나쁜 면역 반응의 감소를 포함할 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 포유동물 심장판막을 폴리포스젠과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 심장 판막의 조직 석회화를 감소시키는 방법, 및 포유동물 심장 판막에 대한 항-석회화 특성을 부여하는 방법을 제공한다. 이 양태로서, 폴리포스파젠은 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠], 본 명세서에 기재된 다른 폴리포스파젠, 또는 본 명세서에 기재된 폴리포스파젠의 조합물일 수 있다. 또한 폴리포스파젠은 포유동물 심장 판막 안에 또는 위에 코팅되거나, 확산되거나, 함침되 거나, 그라프트되거나 또는 이들의 조합처리될 수 있다.
본 발명의 다양한 구체예 및 양태의 예는 첨부한 도면에 도시되어 있다. 예컨대 도 1 및 도 2는 본 발명에서 사용될 수 있는 2개의 그라프트 유형 심장판막의 개략도를 도시한다. 도 1은 본 명세서에 기재된 바와 같이 처리될 수 있는 돼지 그라프트 유형 (이종이식편) 심장 판막(5)의 개략도로서, 천연 첨판(10) 및 지지 환상 부분(15)이 도시되어 있다. 유사하게, 인간 그라프트 유형(동종이식편) 심장 판막(20)은 도 2의 개략도에 도시되어 있고, 이때 천연 첨판(25) 및 지지 환상 부분(30)이 도시되어 있다.
도 3은 개방 및 밀폐 구조로 제공되는 조직 유형 심장 판막(35)의 예를 도시한다. 도 3A에서, 개방 튜브형 판막 및 지지 환상 부분(40)은 유연한 연결부 또는 주름(45, 50, 55, 60, 65, 및 70)을 갖는다. 도 3B는 밀폐 위치에 있는 도 3A에 도시된 판막의 개략도로서, 도 3A의 개방형에 도시된 바와 같은 지지 환상 부분(40) 및 유연한 연결부 또는 주름(45, 50, 55, 60, 65, 및 70)을 갖는다.
도 4는 본 발명의 다른 구체예를 도시한다. 도 4A에서, 튜브 밸브(75)는 개방 위치에 있고 또 유연한 연결부 또는 주름(80, 85) 및 연장된 부분(90)을 갖는다. 도 4B는 연장부분(90)에서 매칭이 생겨서 혈유를 차단할 수 있도록 차단하기 위한 충분한 유연성을 갖는 한편 이들의 상대적 위치를 유지하도록 충분한 지지를 갖는 유연한 연결부(80, 85)를 도시하는 밀폐 위치에 있는 도 4A 구체예를 도시한다.
도 5는 조직 유형 심장 판막(100)의 다른 일례를 도시하며, 여기서 조직 첨 판은 이식에 적합한 합성 환상 부분에 부착된다. 도 5에서, 생체인공심장판막은 부착을 위한 커프(125)를 갖는 더욱 강인한 환상 프레임(120)에 부착된 대동맥 굴(aortic sinuses)와 같은 형상의 커스프(cusps)(110) 및 엔빌로프(envelope)(115)를 갖는 생물학적 조직(105)을 포함한다.
광범위한 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않는 한 상술한 구체예에 대하여 변화를 가할 수 있음은 당업자들이 잘 알고 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 구체예에 한정되지 않고, 다만 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 정신과 범위 내의 변형을 포함하는 것으로 이해된다.
도 1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 돼지 그라프트 유형(이종이식편) 심장 판막의 개략도이다.
도 2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 인간 그라프트 유형(동종이식편) 심장 판막의 개략도이다.
도 3은 본 명세서에 기재된 바와 같은 개방형(A) 및 밀폐형(B) 구조로 제공되는 조직 유형 심장판막의 일례를 도시한다.
도 4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 개방형(A) 및 밀폐형(B) 구조로 제공되는 조직 유형 심장판막의 다른 예를 도시한다.
도 5는 도 3은 본 명세서에 기재된 바와 같이 조직 첨판이 이식에 적합한 합성 환상 부분에 부착된, 조직 유형 심장판막의 다른 일례를 도시한다.
실시예 1
인간 또는 다른 포유동물로부터 심장판막을 적출하고, 처리전에 탈수제/용매로 헹궜다. 헹구어진 심장 판막은 아민, 폴리아민, 아미노실란 등과 같은 고정제와 접촉시키는 것에 의해 예비처리시켰다. 예비처리된 심장 판막을 아세톤 또는 THF 용액에 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 중합체가 용해된 용액에 침지시킨 후 처리된 판막을 건조시켰다. 코팅 단계에 이어, 처리된 판막은 다시 수화시키고, 또 영양분 또는 염수 용액에 저장하고, 또 더욱 콘디쇼닝, 멸균, 저장시키고 생체인공판막 이식물로서 시용되는 그라프트 유형 심장 판막의 용도에 따른 방식으로 사용하였다.
실시예 2
평균 분자량이 10x 106 g/mol 내지 2 x 107 인 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 중합체는 미국 특허 출원 공보 2003/0157142호에 따라 제조하였다.
약 0.1% 내지 약 99% 농도로 폴리포스파젠을 함유하는 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]의 용액은 메틸에틸케톤과 같은 용매에서 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 같은 고정제와 계면활성제와 함께 제조하였다. 계면활성제는 본 명세서에 기재된 바와 같이 폴리소르베이트 또는 폴옥사머, 폴리에틸렌 이민, 또는 폴리알릴아민 등으로부터 선택될 수 있다. 다르게는, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드는 본 명세서에 기재된 바와 같이 부가적인 용매를 필요로 하지 않고도 용매 및 고정제로서 작용할 수 있다. 또한 다르게는, 용매 또는 고정제는 부가적인 계면활성제를 필요로 하지 않고도 계면활성제로서 작용할 수 있다.
돼지의 그라프트 유형 심장판막을 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 용액에 침지시키고 상기 용액에서 약 5분 내지 약 20분간 유지시키고, 용액으로부터 제거한 다음 실온(대략 23℃) 및 대기압에서 공기 건조시켜 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 용액 휘발성 성분을 실질적으로 제거하였다. 이어 판막을 콘디쇼닝 처리, 멸균, 저장하고, 또 생체인공판막 이식물로서 이용된 돼지의 그라프트 유형 심장 판막의 용도에 따라 사용된다.
실시예 3
렉쳐 병, 압력 주석, 또는 오토클레이브와 같이, 미니 가스 조절기인 브라스 바디에 의해 밀폐되고 약 250 mL/150 g의 디메틸 에테르를 함유하는 가압성 용기는 고체 CCV에탄올 냉각욕(cooling bath) (또는 다르게는, 액체 N2 욕에 의해)에 의해 외부적으로 그의 비점(-23℃) 미만이지만 그의 융점(-138.5℃) 이상의 온도로 냉각시켰다. 적합한 안전 예방조치(보호 스크린/차광, 통기)를 이용하여, 상기 가스 조절기를 개방한 후 내부 압력은 밸브를 천천히 개방하는 것에 의해 대기압과 동일하게 하고, 또 상기 조절기를 제거하였다. 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 중합체의 고체 샘플, 1.25 g, (0.5% w/v)를 상기 용기의 내용물에 신속하게 부가하고, 또 상기 가압성 용기를 기밀(airtight) 밀폐시켰다. 폴리포스파젠 샘플은 실온에서 24시간에 걸쳐 가압성 병의 내용을 진탕시키기 위하여 수평 진탕기를 이용하여 디메틸 에테르에 용해시켰다.
공여 동물로부터 돼재의 심장 판막을 적출한 다음 당업자에게 공지된 방식으로, 또는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 글루타르알데히드/포름알데히드를 사용하여 고정처리시켰다. 상기 이식물은 상기 기재한 바와 같이 필요한 경우 부가적인 계면활성제 및/또는 접착 증진제로 처리하였다.
가압성 용기 밸브를 이용하여, 심장 판막 샘플을 상기 제조한 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 분무 용기를 이용하여 모든 측면으로부터 코팅하였다. 코팅의 진행은 빌헬미 밸런스 또는 엘립소미터(elopsometer)를 이용하여 접촉각을 측정함으로써 모니터링하였다. 외과적 및 실질적 과정을 위해, 상기 과정은 또한 이식물에 부여되는 발수 특성으로부터 분명하였다.
실시예 4
폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 중합체를 제조하고 도 2에 도시된 바와 같은 인간 그라프트 유형 (동종이식편) 심장 판막에 실시예 1-3에 따라 도포하였다. 생체인공심장판막의 처리가 완료되면, 상기 판막은 생체인공판막 이식물로서 이용되는 인간 그라프트 유형 심장 판막의 용도에 따른 방식으로 사용하였다.
실시예 5
폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠] 중합체를 제조하고 도 3 또는 도 4에 도시된 바와 같은 조직 유형 심장 판막에 (동종이식편) 심장 판막, 또는 도 5에 도시된 바와 같은 조직 첨판 및 합성 환상 부분 및 프레임을 포함하는 심장 판막에 실시예 1-3 중 어느 하나에 따라 도포하였다. 생체인공심장판막의 처리가 완료되면, 상기 판막은 특정 유형의 심장 판막이 생체인공판막 이식물로서 이용되는 방식에 따라 사용하였다.

Claims (24)

  1. 생물학적 조직 및 하기 화학식(I)의 폴리포스파젠을 포함하는 생체인공심장판막:
    Figure 112009026628760-PCT00003
    (I)
    식 중에서,
    n은 2 내지 ∝이고; 또
    R1 내지 R6은 독립적으로 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 티오알킬, 티오아릴, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 할로아릴옥시, 알킬티올레이트, 아릴티올레이트, 알킬설포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노; 산소, 황, 인, 또는 그의 조합물로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 또는 질소, 산소, 황, 인, 또는 그의 조합물로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴로부터 각각 선택되는 기임.
  2. 제 1항에 있어서, R1 내지 R6의 적어도 1개는 적어도 1개의 플루오르 원자에 의해 치환된 알콕시 기인 생체인공심장판막.
  3. 제 1항에 있어서, 폴리포스파젠이 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]인 생체인공심장판막.
  4. 제 1항에 있어서, 폴리포스파젠은 생물학적 조직 안에 또는 위에 코팅되거나, 확산되거나, 함침되거나, 그라프트되거나, 또는 이들의 조합에 처리되는 생체인공심장판막.
  5. 제 1항에 있어서, 폴리포스파젠은 약 1 nm 내지약 100 ㎛ 두께로 생물학적 조직 상에 코팅되는 생체인공심장판막.
  6. 제 1항에 있어서, 폴리포스파젠은 약 10 내지 약 13백만 달톤의 평균 분자량을 갖는 생체인공심장판막.
  7. 제 1항에 있어서, 생물학적 조직은 포유동물 심장 판막, 포유동물 심낭막, 또는 포유동물 혈관 그라프트의 적어도 1개인 생체인공심장판막.
  8. 생물학적 조직을 제공하고; 또
    상기 생물학적 조직을 하기 화학식(I)의 폴리포스파젠과 접촉시키는 것을 포함하는, 생체인공심장판막의 제조방법:
    Figure 112009026628760-PCT00004
    (I)
    식 중에서,
    n은 2 내지 ∝이고; 또
    R1 내지 R6은 독립적으로 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 티오알킬, 티오아릴, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 할로아릴옥시, 알킬티올레이트, 아릴티올레이트, 알킬설포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노; 산소, 황, 인, 또는 그의 조합물로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 또는 질소, 산소, 황, 인, 또는 그의 조합물로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴로부터 각각 선택되는 기임.
  9. 제 8항에 있어서, 폴리포스파젠은 생물학적 조직 안에 또는 위에 코팅되거나, 확산되거나, 함침되거나, 그라프트되거나, 또는 이들의 조합에 처리되는 방법.
  10. 제 8항에 있어서, R1 내지 R6의 적어도 1개는 적어도 1개의 플루오르 원자에 의해 치환된 알콕시 기인 방법.
  11. 제 8항에 있어서, 폴리포스파젠이 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]인 방법.
  12. 제 8항에 있어서, 생물학적 조직은 포유동물 심장 판막, 포유동물 심낭막, 또는 포유동물 혈관 그라프트의 적어도 1개인 방법.
  13. 제 8항에 있어서, 상기 생물학적 조직을 폴리포스파젠 용액과 접촉하기 전에, 폴리포스파젠, 고정제, 계면활성제 및 폴리포스파젠 용액을 형성하는 폴리포스파젠 용해성 유기 용매를 조합하는 것을 더 포함하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 폴리포스파젠이 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]인 방법.
  15. 제 13항에 있어서, 고정제는 포름알데히드, 글루타르알데히드 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴옥사머, 글리세롤, 폴리에틸렌 이민, 키토산, 폴리알릴아민, 폴리비닐 피롤리돈, PVP, DEAE 덱스트란, 또는 그의 조합물로부터 선택되는 방법.
  17. 생체인공심장판막을 하기 화학식(I)의 폴리포스파젠과 접촉시키고;
    이때 폴리포스파젠은 생체인공심장판막 안에 또는 위에 코팅되거나, 확산되거나, 함침되거나, 그라프트되거나, 또는 이들의 조합에 처리되는 것을 포함하는, 생체인공심장판막의 항혈전성, 생체적합성 또는 혈액능을 개선시키는 방법:
    Figure 112009026628760-PCT00005
    (I)
    식 중에서,
    n은 2 내지 ∝이고; 또
    R1 내지 R6은 독립적으로 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 티오알킬, 티오아릴, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 할로아릴옥시, 알킬티올레이트, 아릴티올레이트, 알킬설포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노; 산소, 황, 인, 또는 그의 조합물로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 또는 질소, 산소, 황, 인, 또는 그의 조합물로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴로부터 각각 선택되는 기임.
  18. 제 17항에 있어서, 폴리포스파젠은 약 1 nm 내지 약 100 ㎛ 두께로 생체인공심장판막 상에 코팅되는 방법.
  19. 제 17항에 있어서, R1 내지 R6의 적어도 1개는 적어도 1개의 플루오르 원자에 의해 치환된 알콕시 기인 방법.
  20. 제 17항에 있어서, 폴리포스파젠이 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]인 방법.
  21. 제 17항에 있어서, 폴리포스파젠은 약 10 내지 약 13백만 달톤의 평균 분자량을 갖는 방법.
  22. 제 17항에 있어서,
    상기 생체인공심장판막을 폴리포스파젠 용액과 접촉하기 전에, 폴리포스파젠, 고정제, 계면활성제 및 폴리포스파젠 용액을 형성하는 폴리포스파젠 용해성 유기 용매를 조합하는 것을 더 포함하고;
    상기 폴리포스파젠은 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]이며;
    상기 고정제는 포름알데히드, 글루타르알데히드 또는 이들의 조합물로부터 선택되고;
    상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴옥사머, 글리세롤 또는 그의 조합물로부터 선택되는 방법.
  23. 포유동물 심장 판막 및 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]을 포함하는 생체인공심장판막.
  24. 포유동물 심장 판막을 제공하고; 또
    상기 포유동물 심장 판막을 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]과 접촉시키며;
    상기 폴리[비스(트리플루오로에톡시)포스파젠]은 포유동물 심장판막 안에 또는 위에 코팅되거나, 확산되거나, 함침되거나, 그라프트되거나, 또는 이들의 조합에 처리되는 것을 포함하는 생체인공심장판막의 제조 방법.
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