KR20090030272A - 아세트알데히드를 결합시키는 식료품을 위한 조성물 - Google Patents

아세트알데히드를 결합시키는 식료품을 위한 조성물 Download PDF

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KR20090030272A
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오스모 수오바니에미
빌르 살라스프로
마르티 마볼라
미코 살라스프로
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바이오히트 오와이제이
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Abstract

본 발명은 위, 장, 및/또는 결장에 존재하는 아세트알데하이트와 결합하는 비독성 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 하나 이상의 자유 설프히드릴 및/또는 아미노기를 포함하는 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 포함한다. 그러한 화합물(들)은 위장관에서 이(들)을 지속적으로 방출시키는 비독성 담체와 혼합된다. 본 발명은 또한 상기 조성물을 포함하는 식품 첨가제, 식품 조성물 및 패키지에 관한 것이다.

Description

아세트알데히드를 결합시키는 식료품을 위한 조성물{COMPOSITION FOR FOODSTUFF FOR BINDING ACETALDEHYDE}
본 발명은 위, 또는 위, 장 및/또는 결장내에 함유된 아세트알데히드를 감소 또는 제거하기 위한 청구항 1의 전문에 따른 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 청구항 31, 청구항 32, 청구항 33 및 청구항 37에 따른 식품 첨가제, 식품 조성물, 식품 패키지 및 용도에 관한 것이다.
알코올과 흡연 둘 모두는 상부 소화기관 암에 대한 위험 인자이며, 이들 둘의 조합은 상부 소화기관 암의 발명 위험을 150배 만큼 배가시킨다[참조: Salaspuro, M. Best Pract Res Clin. Gastroenterol (2003) 17:679 - 94 and Francheschi et al. Cancer Res (1990) 50:6502 - 07].
알코올의 첫 번째 대사물은 아세트알데히드이다. 이는 시험 동물 및 사람 둘 모두에 대한 발암 물질인 것으로 밝혀졌다[문헌: Salaspuro, M. Crit Rev Clin Lab Sci (2003) 40: 183 - 208]. 알코올은 기관의 액상에 고르게 분포된다. 따라서, 알코올을 섭취한 후에 및 알코올이 기관에 있는 동안, 혈중, 타액중, 위 분비물중 알코올 함량 및 장의 알코올 함량은 동일하다. 그러한 경우에, 소화기관내 미생물은 알코올을 아세트알데히드로 산화시킬 수 있다. 예를 들어, 적당한 양의 에탄올 용량(0.5g/kg) 후에도, 미생물에 의한 높은 아세트알데하이드 함량(18-143μM)이 사람 타액에서 발견되며; 다시 말해서, 아세틸아데하이드가 미생물 대사 중간 생성물로서 타액중에 형성된다[참조: Homann et al, Carcinogenesis (1997) 18:1739 - 1743]. 흡연 동안, 타액중의 아세트알데하이드는 기초 수준으로부터 261.4±45.5 μM 값으로 증가한다[참조: Salaspuro et al. (2004) Int J Cancer, 2004 Sep 10; 111(4):480 - 3].
알데하이드 탈수소효소-2(aldehyde dehydrogenase-2: ALDH2) 효소의 가족성 저활성 조절을 지니는 아시아인 고도음주군은 구강암, 인두암 및 소화기관암의 발병 위험이 증가하며 알코올 섭취후 타액중의 아세트알데하이드 함량이 증가한다[참조: Vaekevaeinen et al. (2000) Alcohol Clin Exp Res 24:873 - 877]. ADH3*1 유전자/대립유전자(현재 ADH1C)가 더욱 일반적이며, 이러한 유전자를 지니는 고도음주군(heavy drinker)은 증가된 국소 아세트알데하이드 함량 때문에 상부 소화기관 암에 걸리기 쉽다[참조: Visapaeae. J-P et al. Gut. 2004 Jun; 53(6):871-6]
유기체에서, 아세트알데하이드는 간의 대사결과로 알코올로부터 형성되고, 국소적으로 소과기관에서 미생물 알코올 탈수소효소를 통해서 형성된다[문헌: Salaspuro et al, (1996) Ann Med 28:195 - 200]. 사람에 의해서 분비되는 평균 타액의 양은 하루 1.5리터이다. 타액중에 함유된 아세트알데하이드의 영향 부위는 구강, 인두, 식도 및 위를 포함한다. 결국 아세트알데하이드의 영향은 전체 상부 소과기관 부위에 미칠 수 있다. 한편, 암유발 아세트알데하이드는 높은 당 또는 탄수화물 함량을 지니는 다양한 식료품으로부터 구강 미생물에 의해서 내생적으로 생성될 수 있으며, 특히, 무위산성 위(achlorhydric stomach)에서 그러할 수 있다. 위축성 위염(Atrophic gastritis) 및 무위산성은 위암의 잘 공지된 위험 인자이다.
미생물 대사의 결과로, 위에 산이 없거나 투약에 의해서 산이 제거되는 경우에 위에서 형성되는 아세트알데하이드[참조: Vaekevaeinen et al. (2000) Alimentary Pharmacology Ther 14:1511 - 1518]는 위액의 pH가 pH 1.3에서 6.1로 상승했을 경우의 결과이다. 후보 위액에 에탄올을 가하였다(15용적% 용액으로 0.6g/kg). 40분 인큐베이션(incubation) 후에, 위액에는 0.7 내지 4.1% 알코올과 30μM 내지 100μM 아세트알데하이드가 존재하였다. 위액의 아세트알데하이드 함량은 위에 박테이아가 더 많을수록 더 높았다. 위액에는, 예를 들어, 알데하이드의 우수한 생산자인 것으로 밝혀진 스트렙토코쿠스 비리단스(Streptococcus viridans)-박테리아가 존재한다. 무산성 위에서의 그 밖의 효과적인 아세트알데하이드 생산자는 네이세리아(Neisseria), 로티아(Rothia) 및 스트렙토코쿠스 살리바이우스(Streptococcus salivarius)에 속하는 박테리아인 것으로 밝혀졌다[참조: Vaekevaeinen (2002) et al. Scand J Gastroenterol 37:648-655].
위축성 위염 환자의 경우에, 미생물은 위내의 에탄올과 당으로부터 높은 농도의 아세트알데하이드를 생성시켜서 위축성 위염 환자중의 위암 위험을 증가시킨다[참조: Vaekevaeinen et al, Scand J Gastroenterol 2002 (6): 648 - 655]. 붸케붸이넨(Vaekevaeinen)등의 실험에서, 당(3 ml/kg, 10 w-% 글루코오스) 또는 에탄올 (0.3 g/kg; 15 vol-%)가 위에 주입되었다. 당 주입 및 60분 인큐베이션 후에, 16명중 3명의 환자는 그들의 위에 2.3 내지 13.3 μM 내생성 아세트알데하이드 및 2.3 내지 13.3 μM 에탄올이 있었다. 알코올 주입 후에, 평균 아세트알데하이드의 양은 44.5μM이었으며, 이는 대조군에 비해서 6.5배이다.
본 발명자들의 최근 연구에서는 무위산성 위에서 알코올 발효가 대표적인 구강의 정상균총(normal flora)인 박테리아 또는 식료품중에 존재하는 효모, 예를 들어, 통상의 빵 효모 또는 맥주 효모에 의해서 아주 신속하게 시작될 수 있음이 밝혀졌다. 이들 미생물은 탄수화물 함유 식료퓸, 예를 들어, 쌀로부터 상당한 양의 아세트알데하이드와 에탄올을 생성시킬 수 있다. 이는 탄수화물 함유 식료품이 감미되는 경우에 특히 그러하다. 예를 들어, 아시아 국가에서, 쌀을 감미료와 함께 사용하는 것은 아주 통상적인 관행이다. 역학적 연구에 따르면, 쌀의 섭취는 위에서의 암에 대한 높은 위험을 유발시킨다.
산성 위에서, 알코올 발효는 발생되지 않는다. 한편, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증 및 특정의 약물, 예컨대, 단백질 펌프 억제제(Protein Pump Inhibitor: PPI)는 위의 pH를 상승시킨다.
전세계 인구중 약 25%가 위축성 위염을 앓는다. 핀란드 인구중 약 8 내지 12%(연령에 따라서)가 위축성 위염을 앓고 있으며, 그러한 질환은 노령층에서 더 일반적이다. 무위산성 위의 발생은 또한, PPI 약물로 처리되는 경우에, 식도 역류 질환을 앓고 있는 사람에 대해서 위험인자이다. 전세계 인구중 약 25%가 그러한 질환을 앓고 있다.
또 다른 한 가지 위험 인자는 아세트알데하이드를 포함하는 식료품이다. 본 발명자들의 최근 연구에서는 모든 당(사카로즈, 말토오즈, 락토오즈) 함유 식료품 및 음료가 5 내지 2000μM의 아세트알데하이드 및 0.1 내지 0.5 퍼 밀(per mille)의 에탄올로 아세트알데하이드와 에탄올을 상당량으로 함유할 수 있거나, 그러한 식품내에서 그러한 양이 형성된다는 것이 밝혀졌다. 일부 산유(sour milk), 요거트 및 쥬스는 본원에서 참고로 통합되는 PCT/FI2006/000104호에서와 같이 아세트알데하이드 및 에탄올을 함유한다.
아세트알데하이드가 대장에서 형성되는데, 그 이유는 정상균총을 나타내는 박테리아가 에탄올을 아세트알데하이드로 전환시킬 수 있기 때문임이 또한 밝혀졌다[참조: Jokelainen et al, (1996) Gut 39:100 - 104]. 장에서, 내생성 에탄올, 즉, 미생물의 영향하의 무산소 조건에서 장에서 형성되는 에탄올이 또한 발견될 수 있다. 아세트알데하이드는, 예를 들어, 에탄올이 점막 근처의 산소와 접촉되는 경우에 형성된다.
종래 기술, 예를 들어, US 5 202 354호, US 4 496 548호, US 4 528 295호, US 5 922 346호는 에세트알데하이드와 결합하는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 개시하고 있으며, 이들 조성물의 효과는 유효 물질과 혈액 및/또는 세포내의 아세트알데하이드와의 반응을 기초로 하고 있다.
아세트알데하이드는 알코올이 소모되는 경우에 유기체에서 형성되고 그 후에 숙취라고 일컬어지는 생리학적 증상을 유발시킨다. 이전에는, 알코올이 소모되기 전 또는 후에, 경구 섭취 정제 형태로 아스코르브산, 티아민, 시스테인 또는 시스테인산 및 플라보노이드 또는 플라보노이드 복합체를 함유하는 제제를 투여함으로써 아세트알데하이드에 의해서 유발된 증상을 완화시키고자 하는 노력이 있어 왔 다. 그러한 제제를 삼키는 경우에, 유효 물질은 위와 소장으로 가서 거기에서 혈액으로 유입된다[참조: Matsuoka, US Pat No 5,202,354 and Moldowan et al, US Pat No 4,496,548].
특허공개 공보 WO 02/36098호 (본원에서 참조로 통합됨)는 타액, 위 또는 대장으로부터의 아세트알데하이드의 국소 및 장시간 결합을 위한 자유 설프히드릴(free sulphhydryl) 및/또는 아미노기 함유 화합물의 사용을 제시하고 있다. 그러한 화합물은 구강, 위 또는 대장의 조건에서 약 30분 동안 그 화합물을 방출시킬 수 있는 물질과 혼합되었다.
특허공개 공보 WO 2006/037848호 (본원에서 참조로 통합됨)는 흡연 동안의 타액중의 알데하이드 제거 또는 감소를 위한 하나 이상의 자유 설프히드릴 및/또는 아미노기를 포함하는 조성물을 제시하고 있다.
본 발명자들의 최근 연구에 기초하면, 아세트알데하이드는 위암의 발병에, 특히, 무위산성 위 또는 위축성 위염을 지니고 있는 사람의 경우에, 그러한 위암의 발병에 상당한 역할을 하고 있다. 따라서, 위 및 하부 소화기관에서 무해한 방식으로 아세트알데하이드를 결합시키는 대안적인 방법이 요구되고 있다. 또한, 아세트알데하이드를 결합시킬 수 있는 새로운 조성물 및 그러한 조성물을 투여하는 방법이 요구되고 있다.
요약
본 발명의 목적은 위중의 아세트알데하이드 함량을 감소시키기 위해서 사용될 수 있는 새로운 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 소장(본원에서, 장이라 칭함) 및/또는 대장(본원에서 결장이라 칭함)의 아세트알데하이드 함량을 감소시키기 위해서 사용될 수 있는 새로운 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 조성물내의 알데하이드-결합 화합물(들)의 맛을 차단하는 새로운 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 아세트알데하이드-결합 화합물(들)이 너무 빨리 방출되지 않도록, 즉, 이들이 사용되는 경우에 구강에서 또는 이들이 식료품과 혼합되는 경우에 식료품에서 방출되지 않도록 보호되는 새로운 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 위, 장 및/또는 결장내 아세트알데하이드 함량을 감소시키는데 사용될 수 있는 조성물을 포함하는 새로운 식품 첨가제, 식품 조성물 또는 식품 패키지를 제공하는 것이다.
이들 및 그 밖의 목적은 공지된 조성물에 비한 이들의 이점과 함께 이하 본원에서 설명되고 청구범위에서 청구된 본 발명에 의해서 달성된다.
따라서, 본 발명의 한 가지 대상은 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물을 포함하는 조성물이다.
본 발명에 따르면, 조성물은 위 또는 위, 장 및/또는 결장에 존재하는 아세트알데하이드와 결합하며, 위에서 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 위 내로 지속 방출시키는 비독성 담체에 결합되는 상기 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 포함한다.
더욱 정확히 설명하면, 본 발명에 따른 조성물은 청구항 1의 특징부에 기재된 특징이 있다.
본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 소비자가 사용할 수 있는 패키지에 팩킹되거나 병입되며, 그 함량은 식사 전에 식료품에 첨가되기에 적합한 양이다. 식료품은 액체, 고체 또는 반-고체 식료품이다. 본 발명의 조성물은 장시간 동안 위에서 유지되는 제품에 첨가되는 것이 유리하다. 본 발명의 조성물은 또한 다른 식료품과 혼합된 식료품에 첨가될 수 있다. 조성물이 식사 직전에 식료품과 혼합되는 경우가 또한 유리하다. 조성물은 별도의 패키지에 팩킹될 수 있으며, 아세트알데하이드-결합 화합물을 포함하는 패키지는 식사 직전에 식품 조성물을 포함하는 또 다른 패키지에 첨가된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 구강에서 너무 빨리 방출되지 않도록, 또는 이들이 식료품과 혼합되는 경우에 식료품에서 너무 빨리 방출되지 않도록, 그러나, 위에서 방출되도록 보호된다. 조성물은 수용성 필름에 의해서 피복되거나 코팅될 수 있다. 이러한 필름은 아세트알데하이드-결합 화합물(들)의 잠재적인 불쾌한 맛을 효과적으로 차단한다. 조성물은 또한 정제 또는 캡슐, 바람직하게는 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 또는 그 밖의 제제(preparation) 형태에 의해서 보호될 수 있다.
본 발명의 조성물은 식료품에 함유되고/거나 무-산(non-acid) 위내의 아코올 또는 당 및 탄수화물 또는 어떠한 그 밖의 공급원으로부터 미생물에 의해서 생성되는 아세트알데하이드와 결합한다.
본 발명은 상당한 이점이 있다. 아세트알데하이드-결합 화합물을 포함하는 조성물은 위, 장 및/또는 결장내에서 암의 위험이 증가된 사람의 위, 장 및/또는 결장의 암 발생 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 특히 위축성 위염, 무위산성 및 저산성 위(low acid stomach)을 앓고 있는 사람에 대해서 적합하다. 더욱 특히, 본 발명의 조성물은 위축성 위염, 위축성 체부 위염(atrophic gastritis of corpus) 또는 위축성 전정부 위염(atrophic gastritis of antrum) 또는 무위산성 위 또는 저산성 위 또는 헬리코박터 파일로리 감염을 지니는 사람에 대해서 적합하다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 암의 위험을 감소시키거나 위축성 위염의 바이오마커(biomarker)중 하나 이상의 지니는 사람을 치료하는데 사용될 수 있다. 그러한 바이오마커는 기준 범위에 비해서 낮은 펩시노겐 I(PI) 수준, 낮은 펩시노겐 I(PI)/펩시노겐 II(PII) 비율, 높은 가스트린-17 수준 또는 컷 오프(cut-off) 값이다. 추가로, 본 발명에 따른 조성물은 암의 위험을 감소시키거나 무위산성 위 또는 저산성 위의 바이오마커중 하나 이상을 지니는 사람을 치료하는데 사용될 수 있다. 그러한 바이오마커는 기준 범위 값에 비해서 높은 가스트린-17 값, 높은 PI 값 및 높은 PII 값이다. 높은 HPAB(Helicobacter pylori antibody: 헬리코박터 파일로리 항체) 값은 위축성 위염과 무위산성 위 및 저산성 위의 바이오마커인데, 그 이유는 이는 위의 pH를 상승시킬 수 있기 때문이다. 모든 이들 바이오마커는 시판중인 가스트로패널®(GastroPanel®)에 의해서 시험될 수 있다.
추가로, 본 발명의 조성물은 식사 전에, 식사 동안에 또는 식사 후에 식사와 연관되어 소모되는 경우에 아세트알데하이드와 결합시키기에 특히 효과적이다. 조성물은 식료품이 소화되는 시간 동안 위에서 아세트알데하이드-결합 화합물을 방출시킬 수 있다. 그러나, 조성물은 또한 연속적인 방법, 예를 들어, 8 내지 10 시간 마다 사용될 수 있다. 조성물은 위에서 용해되지 않는 담체를 포함하거나, 유효 물질만을 서서히 방출시키는 수불용성 필름을 포함할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 위에서 겔을 형성하거나 조성물이 위 점막에 유착되게 하는 물질을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 주로 아세트알데하이드와 국소적으로 결합시키는데 사용되지만, 전신 효과를 지닐 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 대규모 알코올 소비자 또는 숙취가 있는 사람, 흡연자, 및 알데하이드 탈수소효소-2(ALDH2) 효소 또는 ADH3*1 유전자/대립유전자(현재 ADH1C*1)의 가족성 저-활성 조절을 지니는 사람에 대해서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 사용은 또한 적절한 양의 알코올을 소비하는 사람 또는 소량의 알코올 또는 아세트알데하이드를 함유한 식료품을 소비하는 사람에 대해서 유익하다.
발명의 상세한 설명
정의
아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 포함하는 조성물은 본 발명과 관련하여 사람(또는 동물)이 소비하는 경우에 해가 없는 비독성 담체(들)을 포함하는 조성물을 의미한다. 조성물은 식료품에 첨가되게 의도된 액체 또는 고체 물질을 포함하는 기능성 식품 첨가제를 의미하거나 질환의 위험을 감소시키는 제품을 의미할 수 있다. 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 의미할 수 있다. 조성물은 특히 경구 투여에 적합하다. 그러한 담체는 동일한 물질을 포함할 수 있으며, 조성물이 식품 첨가제, 질병의 위험을 감소시키는 제품 또는 약제학적 조성물로 일컬어지든지 그렇지 않든지 국가의 입법에 좌우된다. 조성물의 목적은 위장관내 암의 위험을 감소시키는 것이다.
조성물은 유효량의 아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 포함한다. 유효량은 식료품에 존재하거나 식사 후에 위에서 식료품의 소화 동안 형성되는 아세트알데하이드의 양과 결합하거나 그러한 양을 불활성화시킬 수 있는 양을 의미한다. 효과적인 양은 또한 알코올로부터 형성된 아세트알데하이드에 기인하여 위에 존재하거나 다른 이유로 위에 및/또는 장 및/또는 결장에 존재하는 아세트알데하이드의 양과 결합하거나 그러한 양을 불활성화시킬 수 있는 양을 의미할 수 있다.
"위에 존재하는 아세트알데하이드를 결합시키기 위한 조성물"은 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 포함하는 조성물을 의미한다. 바람직하게는, 그러한 화합물(들)은 하나 이상의 자유 설프히드릴 및/또는 아미노기, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 자유 설프히드릴 및/또는 아미노기를 포함한다. 설프히드릴기 대신 설폰기가 사용될 수 있다.
조성물은 위에서 상기 화합물(들)을 지속적으로 방출시키는 비-독성 담체를 포함한다. 지속 또는 지연 방출은 위의 조건에서 30분 이상 동안 유효 물질을 방출시킴을 의미한다. 바람직하게는 유효 물질은 0.5 내지 8 시간, 바람직하게는, 2 내지 6 시간, 가장 바람직하게는 2 내지 4 시간 또는 1 내지 4 시간 동안 방출된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 식사와 연관되어, 바람직하게는 식사 동안에, 식사 전에 또는 식사 후에 투여된다. 조성물은 예를 들어, 식료품에 혼합되거나, 식사 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 유리하게는, 조성물은 식사 직전에 식료품 또는 식품 조성물과 혼합된다. 조성물은 바람직하게는 식료품이 위에 있는 시간, 즉, 식품의 소화 동안 유효 화합물(들)을 방출시킨다. 이러한 시간은 전형적으로는 2 내지 4 시간이다. 본 발명의 아세트알데하이드 결합 조성물이 첨가될 수 있는 식품 조성물 및 식료품은 예를 들어 본원에서 참조로 통합되고 있는 PCT/FI2006/000104에 개시되어 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 용량은 4 내지 10 시간 간격, 바람직하게는 6 내지 8 시간 간격으로 반복될 수 있다.
식료품에 첨가되는 아세트알데하이드-결합 화합물(들)의 양은 소비자들이 한번에 즐기는 이들 식료품의 양에 좌우된다. 첨가된 물질의 양은 또한 관련 식료품이 아세트알데하이드-결합 화합물, 예컨대, 시스테인을 이미 함유하는지 그렇지 않은지에 좌우된다. 첨가되는 물질의 양은 또한 식료품이 이미 아세트알데하이드를 함유하는지 그렇지 않은지에 좌우된다. 예를 들어, 식품 조성물 1kg 당 1 내지 5000mg, 바람직하게는 5 내지 4000mg, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 3000mg, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 2000mg, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 1000mg, 더욱 더 바람직하게는, 5 내지 500mg, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 300mg, 가장 바람직하게는 5 내지 100mg의 아세트알데하이드-결합 화합물이 제품에 첨가될 수 있다.
아세트알데하이드 결합 화합물의 단일 용량은 바람직하게는 20 내지 200mg, 전형적으로는 50 내지 100mg이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 소비자를 겨냥해서 패키지에 팩킹되거나 병입되며, 그 함량은 식사 전에 식료품에 첨가하기에 적합한 양이다. 식료품은 액체, 고체, 또는 반-고체 식료품일 수 있다. 특히 적합한 식료품은 유제품이다. 본 발명의 조성물은 장시간 동안 위에 유지되는 제품, 예컨대, 산유(sour milk), 산화된 전유(soured whole milk), 및 요거트에 첨가되는 것이 유리하다. 본 발명의 조성물은 또 다른 식료품에 혼합된 식료품에 첨가될 수 있다. 아세트알데하이드 결합 화합물을 포함하는 조성물은, 예를 들어, 그레인 제품(grain product), 예컨대, 시리얼(cereal), 뮤즐리(muesli), 곡분(flour), 칩(chip), 스낵(snack) 및 크래커(cracker)에 혼합될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 제제의 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 분말 또는 과립을 포함하는 정제 또는 캡슐일 수 있다. 조성물은 단일체 제제(monolithic preparation) 또는 다중 입자 제제의 형태, 예컨대, 정제 또는 캡슐 또는 과립일 수 있다.
제제의 단일 용량은 정체 또는 캡슐이거나 과립 또는 분말을 포함하는 과립 또는 정제 또는 캡슐의 적합한 양일 수 있다.
조성물이 제제의 형태인 경우, 그 직경은 7mm 이상, 바람직하게는 8 내지 15mm, 더욱 바람직하게는 11 내지 15mm인 것이 유리하다. 이는 제제가 아세트알데하이드-결합 화합물(들)의 지속된 방출에 충분한 시간 동안 위에 유지되는 것을 돕니다.
위의 조건에서 방출되는 화합물(들)의 양은 바람직하게는 한 시간에 40 내지 80mg이다.
조성물에서 담체의 역할은 위의 조건에서 유효 화합물(들)의 지연된 방출이다.
본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 위에서 용해되지 않거나 단지 불량하게 용해되는 담체를 포함한다. 대안적으로, 조성물은 수불용성 필름에 의해서 피복될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 담체는 위의 내용물중에 부유하는 위중의 겔을 형성할 수 있다.
본 발명의 한 가지 추가의 구체예에 따르면, 제제는 물리적인 구조가 겔인 경구 투여되는 액체 제제(혼합물)일 수 있다.
본 발명의 한 가지 추가의 구체예에 따르면, 제제는 위의 점막에 결합될 수 있다.
본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 위에서 용해되지 않는 담체를 포함한다. 그러한 담체는 폴리머, 예컨대, 메타크릴레이트 폴리머, 예를 들어, 유드라지트 RS(Eudragit RS) 또는 유트라지트 S, 또는 에틸 셀룰로오즈일 수 있다.
조성물은 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들), 위에서 용해되지 않는 폴리머 및 증량제(bulking agent)를 포함하는 군으로부터 선택될 물질을 포함할 수 있다.
조성물은 바람직하게는 1 내지 40w- %, 더욱 바람직하게는 5 내지 40w- %, 더욱 바람직하게는, 10 내지 30 w- %의 아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 포함한다. 전형적으로는 양은 20 내지 25 w-%이다.
조성물은 바람직하게는 10 내지 50w- %, 더욱 바람직하게는 20 내지 40w- %, 더욱 더 바람직하게는 20 내지 30w- %의 폴리머를 포함한다.
조성물은 바람직하게는 20 내지 70w- %, 더욱 더 바람직하게는 40 내지 60 w- %, 가장 바람직하게는 약 50w- %의 증량제를 포함한다.
본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 위에서 용해되지 않는 매트릭스 과립을 포함한다. 조성물은, 예를 들어, 하기 성분을 포함한다:
아세트알데하이드 결합 화합물(들) 5 내지 40 w-% (바람직하게는 25 w-% )
위에서 용해되지 않는 폴리머 10 내지 50 w-% (바람직하게는 20 내지 30 w-% )
불활성 증량제 20 내지 70 w-% (바람직하게는 40 내지 60 w-% )
에탄올 적당량(q.s.)
위에서 용해되지 않는 폴리머는 약제 산업에서 통상 사용되는 첨가제, 예컨대, 메타크릴레이트 폴리머, 예컨대, 유드라지트 RS 또는 유드라지트 S, 또는 에틸 셀룰로오즈(EC)중 어떠한 첨가제일 수 있다. 불활성 증량제는 예를 들어, 이칼슘 하이드로겐 포스페이트, 미세결정상 셀룰로오즈(MCC), 또는 그 밖의 대응하는 비팽윤성 작용제일 수 있다. 고형 물질은 혼합되거나 에탄올에 의해서 습화될 수 있다. 습화된 혼합물은 약제 산업에서 공지된 방법 및 장치를 사용함으로써 과립화된다. 건조된 과립은 그대로 사용되거나 용량형내로, 예를 들어, 캡슐내로 분배될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 위에서 용해되지 않는 매트릭스 정제를 포함한다. 그러한 조성물은, 예를 들어, 하기 성분을 포함할 수 있다:
아세트알데하이드 결합 화합물(들) 5 내지 40w-%(바람직하게는 25w-%)
위에서 용해되지 않는 폴리머 10 내지 50w-%(바람직하게는 20 내지 30w-%)
불활성 증량제 20 내지 70w-%(바람직하게는 20 내지 50w-%)
위에서 용해되지 않는 폴리머는 약제 산업에서 통상 사용되는 첨가제, 예컨대, 메타크릴레이트 폴리머, 예컨대, 유드라지트 RS 또는 유드라지트 S, 또는 에틸 셀룰로오즈(EC)중 어떠한 첨가제일 수 있다. 불활성 증량제는, 예를 들어, 이칼슘 하이드로겐 포스페이트, 미세결정상 셀룰로오즈(MCC), 또는 그 밖의 대응하는 비팽윤성 작용제일 수 있다. 고형 물질은 혼합되며, 혼합물은, 예를 들어, 에탄올 또는 친수성 폴리머 용액을 사용함으로써 과립화될 수 있다. 과립은 약제 산업에서 공지된 방법 및 장치에 의해서 정제로 타정된다. 유효 화합물(들)의 방출은 정제 매트릭스에 형성된 기공으로부터 수용성 유효 화합물(들)의 확산을 기초로 한다.
본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 화합물이 구강에서 방출되지 않게 하는 형태로 보호된다. 과립, 정제 및 캡슐이 아세트알데하이드-결합 화합물(들)의 맛을 효과적으로 덮거나 차단하는 수용성 필름에 의해서 피복될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 조성물은 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들), 수용성 증량제(들) 및 제제를 코팅하기 위한 다공성 필름 형성제(들)을 포함하는 군으로부터 선택된 물질을 포함한다.
조성물은 바람직하게는 1 내지 50w-%, 더욱 바람직하게는 5 내지 40w-%, 더욱 더 바람직하게는 20 내지 50w-%, 더욱 더 바람직하게는 20 내지 30w-%의 아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 포함한다. 전형적으로는, 양은 약 20 내지 25w-%이다.
조성물은 바람직하게는 10 내지 80w-%, 바람직하게는 40 내지 80w-%, 더욱 바람직하게는 50 내지 60w-%의 증량제(들)을 포함한다.
조성물은 바람직하게는 다공성 필름 형성제, 예컨대, 에틸 셀룰로오즈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 포함한다. EC 또는 HPMC의 상대적인 양은 3/2 내지 7/3일 수 있다.
제제, 바람직하게는 정제는 위에서 용해되지 않는 필름에 의해서 피복된다. 조성물은, 예를 들어, 하기 성분을 포함할 수 있다:
아세트알데하이드 결합 화합물(들) 1 내지 50w-%(바람직하게는 20 내지 50w-%)
수용성 증량제(들) 50 내지 80w-%(바람직하게는 30 내지 60w-%)
다공성 필름 형성제(들) 적당량(q.s.)
수용성 증량제는, 예를 들어, 락토오즈 또는 약제 산업에서 통상적으로 사용되는 수용성 증량제중의 어떠한 증량제일 수 있다. 고형 물질은 혼합되고, 혼합물은 약제 산업에서 공지된 방법 및 방치에 의해서 정제로 타정된다. 다공성 필름은 수용성 폴리머, 예컨대, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈(HPMC) 및 수불용성 폴리머, 예컨대, 에틸 셀룰로오즈(EC)로부터 제조될 수 있다. 필름 형성 물질, 예를 들어, EC와 HPMC의 상대적인 양은 2 내지 5부 EC 및 1 내지 2부 HPMC일 수 있다. 위의 조건에서, 수용성 폴리머는 용해되고, 기공이 수불용성 폴리머에 형성된다. 유효 화합물(들)의 방출은 필름에 형성된 기공으로부터 수용성 유효 화합물(들)의 확산을 기초로 한다. 필름 형성 물질은 아세트알데하이드 결합 화합물(들)의 맛을 차단한다.
아세트알데하이드는 또한 대장에서 형성되기 때문에, 예를 들어, 알코올 음료의 음주와 관련하여, 조성물은 화합물이 대장까지 방출되지 않게 하는 형태로 보호되는 경우에 유리하다. 그러한 보호는 6.5 이상의 pH, 전형적으로는 6.0 내지 7.5의 pH, 바람직하게는 6.5 내지 7.0의 pH 환경에서 용해되는 폴리머 필름일 수 있다.
위의 산성 환경에서는 용해되지 않지만, 늦어도 pH 값 7.5에서는 용해되는 필름 코팅이 정제 또는 과립 또는 캡슐 모두에 형성될 수 있다. 제제를 제조하는 경우에, 대장의 미생물의 영향으로 분해되는 폴리사카라이드 또는 아조 결합에 의해서 생성된 폴리머를 사용하는 것이 또한 가능하다. 상품명 오로스™(Oros™)로 공지된 제제의 형태가 또한, 개구가 장용성 폴리머(enteric polymer)에 의해서 우선 피복되며 그 용액의 pH가 약 7인 경우에 사용될 수 있다.
유용한 장용성 폴리머는, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 숙시네이트 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈-아세테이트숙시네이트(HPMC-AS) 등, 예컨대, 상품명 아코아트A™(Aqoat™), 아코아트 AS-HF™으로 시판되는 상기 폴리머 등급들, 특히, 상품명 아쿠아테릭™(Aquateric™)으로 시판중인 셀룰로오즈 아세테이트프탈레이트(CAP) 등급, 및 메타크릴산 유도체, 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 코폴리머, 특히, 상품명 유드라지트-S™으로 시판되는 등급을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 소장의 단부 또는 대장에 이르기까지 유효 물질의 방출을 수행하지 않게 조절하는 하나 이상의 성분을 지닐 수 있다. 이러한 성분은 pH에 따라서 용해되는 폴리머(=장용성 폴리머) 또는 대장의 박테이라에 의해서 분비된 효소에 영향으로 분해되는 폴리머일 수 있다. 방출을 조절하는 폴리머는 전체 제제 둘레에 필름을 형성시킬 수 있다. 이는 또한 다중-부 제제(multiple-part preparation)에 의해서 함유된 입자 둘레에 필름을 형성시킬 수 있다. 대장의 박테리아에 의해서 분비된 효소의 영향으로 분해되는 폴리머는 또한 단일체 제제에서의 충전제, 또는 과립에서의 충전체 또는 이들 과립으로부터 제조된 다중-단위 제제에서의 충전제일 수 있다. 이에 대해서는 WO02/36098호를 참조할 수 있다.
본 발명의 한가지 구체예에 따른 제제의 경우, 제제는 장용성 정제이며, 이의 필름 코팅은 소장의 단부 및 대장의 시작부에 이르기까지 용해되지 않는다. 필름을 형성하는 폴리머의 용해 pH는 6.0 내지 7.5, 바람직하게는 6.5 내지 7.0이다. 필름을 형성하는 장용성 폴리머의 양은 정제 전체 질량의 5 내지 20%, 바람직하게는 10 내지 15%일 수 있다. 정제의 충전제는 팽윤되지 않는 약제학적 첨가제, 예컨대, 칼슘 하이드로겐 포스페이트를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 또한 아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 포함하며 장용성 필름으로 코팅되는 과립일 수 있으며, 필름형성 폴리머의 용해 pH는 6.0 내지 7.5, 바람직하게는 6.5 내지 7.0이다. 과립 전체 질량에 대한 필름형성 장용성 폴리머의 양은 5 내지 30%, 바람직하게는 15 내지 25%일 수 있다. 과립은 물에 거의 용해되지 않는 20 내지 40%, 바람직하게는 약 30%의 충전제, 예컨대, 칼슘 하이드로겐 포스페이트를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 장용성 필름으로 코팅된 과립의 결합제는 장용성 폴리머일 수 있으며, 이의 용해 pH는 6.0 내지 7.5, 바람직하게는 6.5 내지 7.0이다. 과립중의 결합제의 양은 2 내지 5%, 바람직하게는 3 내지 4%일 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 또한 상기된 장용성 코팅된 과립을 포함하는 정제일 수 있으며, 그러한 정제 상에 장용성 필름이 또한 형성된다. 그러한 제제를 위해서 제조된 정제는 장용성 과립 뿐만 아니라 직접적인 압축에 적합한 충전제, 예컨대, 미세결정상 셀룰로오즈를 포함하며, 정제중의 그 양은 30 내지 70%, 바람직하게는 40 내지 60%이다.
장용성 과립을 포함하며 요구된 방식으로 아세트알데하이드를 결합시키는 장용성 정제의 조성은 예를 들어 다음과 같다:
1. 장용성 과립:
아세트알데하이드-결합 물질 100mg
충전체, 예를 들어, 칼슘 하이드로겐 포스페이트 30 내지 50mg
장용성 폴리머 40 내지 60mg
장용성 정제: 장용성 과립 170 내지 210mg
미세결정상 셀룰로오즈 170 내지 210mg
윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크) 5 내지 10mg
장용성 폴리머 30 내지 50mg
아세트알데하이드가 또한 소장에서 알코올 음료의 음주와 연관되어 형성되거나 위로부터 그곳까지 운반되기 때문에, 조성물은 화합물이 소장에 이르기까지 방출되지 않는 형태로 보호되는 경우가 유리하다. 그러한 보호는 폴리머, 예컨대, pH 5 내지 6의 환경에서 용해되는 유드라지트 L일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 위에 존재하는 아세트알데하이드를 결합시키기 위한 분획, 및 화합물이 대장에 이르기까지 방출되지 않는 형태로 보호된 분획을 포함하는 제제의 형태일 수 있다. 위를 위한 조성물과 대장을 위한 조성물의 비는 1:1 내지 1:3, 전형적으로는 1:2일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 위에서 존재하는 아세트알데하이드를 결합시키기 위한 분획, 화합물이 소장에 이르기까지 방출되지 않는 형태로 보호된 분획, 및 화합물이 대장에 이르기까지 방출되지 않는 형태로 보호된 분획을 포함하는 제제의 형태일 수 있다. 위를 위한 조성물, 소장을 위한 조성물, 및 대장을 위한 조성물의 비는 2:1:1 내지 1:3:3일 수 있으며, 전형적으로는 2:1:1, 1:1:1, 1:1:2, 1:1:3, 1:2:2, 1:2:3, 1:1:3 또는 1:3:3일 수 있다.
제제는 위에서의 아세트알데하이드를 결합시키기 위한 제제를 위한 물질을 포함할 수 있다. 임의로, 제제는 캡슐, 예컨대, HPMC 캡슐 또는 젤라틴, 특히 경질 젤라틴의 형태일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 담체는 위의 내용물중에 부유하는 위내의 겔을 형성할 수 있다.
본 발명의 한 가지 추가의 구체예에 따르면, 제제는 물리적인 구조가 겔인 경구 투여용의 액체 제제(혼합물)일 수 있다.
본 발명의 한 가지 추가의 구체예에 따르면, 제제는 위 점막에 결합될 수 있다.
이들 구체예의 경우에, 담체는 공보 WO02/36098호에 기재된 다양한 키토산, 알기네이트, 예컨대, 나트륨 알기네이트, 수산화알루미늄, 나트륨 하이드로겐 카르보네이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈, 및 나트륨 하이드로겐 카르보네이트로부터 선택될 수 있다.
조성물은 단일체 또는 다중 입자 정제 또는 캡슐 또는 과립 그 자체일 수 있으며, 이는 위액의 영향으로 습윤화되는 경우 위 점막에 유착되거나 위의 내용물중에 부유하는 겔을 형성하거나, 그 결과, 위에서의 이들의 체류시간이 지연되고, 그로 인해서, 위에서의 방출을 지연시키고 위에서의 약물의 국소 효과를 얻을 수 있다. 위에서 국소적으로 작용하는 장시간-작용 제제는 물리적인 구조가 겔인 경구 투여용의 액체 제제(혼합물)일 수 있다.
위에서의 국소 효과를 나타내는 약제학적 조성물에 요구되는 특정의 성질은 가능한 한 장 시간 동안 위에 유지되는 것이다. 기술적으로, 이는 두 가지 방식, 즉, 위 점막에 유착하는 제제를 제조함으로써 또는 위의 내용물에 부유하는 제제를 제조함으로써 해결될 수 있다. 제제는 첨가제로서 양이온성 폴리머, 예컨대, 다양한 키토산 등급을 사용함으로써 위 점막에 고정될 수 있다. 위에 부유하는 제제는 겔을 형성하는 폴리머, 예컨대, 알긴산을 사용함으로써 및 위산의 영향으로 이산화탄소를 방출하고 이어서 겔 내부의 가스 기포를 형성하는 나트륨 하이드로겐 카보네이트를 제제에 첨가함으로써 제공된다. 위에 부유하는 액체 겔은 또한 나트륨 알키네이트, 수산화알루미늄, 나트륨 하이드로겐 카보네이트, 및 물로부터 제조될 수 있으며, 그러한 겔에 아세트알데하이드-결합 화합물이 첨가될 수 있다. 상응하는 액체 제제는 또한 아세트알데하이드-결합 물질을 키토산의 수성 분산액에 첨가함으로써 얻어진다. 장시간 동안 위에 유지되는 또 다른 제제는 HBS™(수력학적 균형 시스템)으로 공지된 제제이다. 제제는 비교적 큰 정제가 그로부터 제조(직경 적어도 7 내지 10mm)되는 경우에 장시간 동안 위에 유지될 수 있으며, 이는, 예를 들어, 소화관에서 분해되지 않지만 구멍을 통해서 유효 물질(오로스™)를 방출시키는 필름으로 코팅된다. 바람직하게는, 그러한 제제는 식사 전에, 식사 동안에 또는 식사 후에 소비된다.
요구되는 경우, 용량은 4 내지 10 시간 간격, 바람직하게는 6 내지 8 시간 간격으로 반복될 수 있다.
위의 조건에서 방출되는 화합물의 양은 바람직하게는 1 시간에 40 내지 80mg이다.
위에서 방출되는 본 발명에 따른 제제는 제제가 위의 점막에 결합되게 하거나 위의 내용물에 부유되게 가능한 한 장시간 동안, 최소 2 시간 동안, 약물을 위에 유지시키는 역할을 하는 한 가지 이상의 폴리머, 종종 두 가지의 폴리머를 지닌다. 폴리머의 또 다른 역할은 유효 물질의 방출을 지연시키는 것이다.
위에서 아세트알데하이드를 국소적으로 결합시키는 제제는 위에서 겔을 형성하는 정제, 또는 겔을 형성하는 분말 또는 과립의 혼합물을 포함하는 캡슐일 수 있다. 아세트알데하이드-결합 물질 외에, 제제는 위에서 겔을 형성하는 폴리머, 예컨대, 키토산, 알기네이트, 나트륨 카르복시-메틸셀룰로오즈 등급, 카르보머 또는 수산화알루미늄을 포함한다. 위에서의 부유를 증진시키기 위해서, 제제는 또한 나트륨 하이드로겐 카르보네이트를 포함한다.
제제중의 폴리머의 양은 10 내지 50%, 바람직하게는 15 내지 40%, 가장 바람직하게는 20 내지 30%일 수 있다.
나트륨 하이드로겐 카르보네이트의 양은 폴리머 양의 10 내지 30%, 바람직하게는 20%일 수 있다.
위에서 아세트알데하이드를 국소적으로 결합시키는 제제는 정제 또는 과립 제제일 수 있으며, 여기서, 아세트알데하이드-결합 물질은 요구된 충전제와 혼합되고, 그 후에, 결합제로서 장용성 폴리머를 사용함으로써 과립화된다. 사용된 결합제는 어떠한 공지된 장용성 폴리머, 바람직하게는 용액 pH 6 내지 7의 폴리머이고, 가장 바람직하게는, 폴리머는 상품명 유드라지트 L 및 유드라지트 S로 공지된 어떠한 메타크릴레이트 유도체이다. 제제중의 장용성 폴리머의 양은 바람직하게는 2 내지 5%, 가장 바람직하게는 3 내지 4%이다.
위에서 아세트알데하이드를 국소적으로 결합시키는 제제는 아세트알데하이드-결합 물질 외에 나트륨 알기네이트, 수산화알루미늄, 나트륨 하이드로겐 카르보네이트, 및 물을 포함하는 액체 제제, 즉, 혼합물일 수 있다. 전체 제제중의 물의 양은 70 내지 90%, 가장 바람직하게는, 약 75 내지 85%이다. 제제중의 나트륨 알기네이트의 양은 바람직하게는 2 내지 10%, 가장 바람직하게는 약 5%이며, 수산화알루미늄의 양은 바람직하게는 5 내지 15%, 가장 바람직하게는 약 10%이다.
과립을 포함하는 제제의 상대적인 조성은, 예를 들어, 다음과 같을 수 있다:
아세트알데하이드-결합 물질 60부
키토산 10 내지 40부
칼슘 하이드로겐 포스페이트 0 내지 30부
액제 제제의 상대적인 조성은, 예를 들어, 다음과 같을 수 있다:
아세트알데하이드-결합 물질 10부
나트륨 알기네이트 2 내지 10부
수산화알루미늄 5 내지 15부
나트륨 하이드로겐 카르보네이트 1 내지 2부
물 70 내지 80부
"아세트알데하이드-결합 화합물(들)"은 하나 이상의 자유(free) 설프히드릴 및/또는 아미노기, 바람직하게는 하나 이상의 설프히드릴 및 아미노기(들), 가장 바람직하게는 서로 아주 근접된 (1,2- 또는 1,3-이치환된 아미노티올)을 함유하는 화합물(들)을 의미한다. 설프히드릴기 대신 설폰기가 사용될 수 있다. "화합물"은 하나 이상의 화합물을 나타내는데 사용될 수 있다. 또한 하나 이상의 SH- 기(들) 또는 하나 이상의 아미노기(들)을 포함하는 화합물은 적합한 농도에서 작용한다.
"아세트알데하이드의 결합"은 바람직하게는 아세트알데하이드와 자유 설프히드릴 및/또는 아미노기를 지닌 화합물(설프히드릴기 대신 설폰기가 사용될 수 있다) 사이의 화학적 반응을 나타내며, 여기서, 아세트알데하이드는 "아세트알데하이드-결합 물질"과 함께 더 큰 분자를 형성하고, 물이 그러한 반응에서 형성될 수 있다. 예를 들어, 시트테인과 반응하는 경우에, 아세트알데하이드는 그 자체가 설프히드릴과 아미노기 둘 모두에 결합하고, 2-메틸-L-티오아졸리딘-4-카르복실산 및 물을 형성시킨다. 아세트알데하이드는 그 자체가 대부분의 어떠한 단백질의 아미노기에 결합하여, 쉬프 염기(Schiff's base) 또는 2-메틸-이미다졸 고리가 형성된다.
본 발명에 따르면, 화학적 결합에 의해서 아세트알데하이드로부터 얻은 화합물은 유기체에 안전하다.
유기체중의 아세트알데하이드와 결합하는 적합한 화합물은 또한 하기 화학식(I)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008087906271-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4개의 아실기이고;
R2는 설프히드릴 또는 설폰기이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 범위는 화학식(I)의 화합물의 염, 특히, 약제학적으로 허용되는 염, 더욱 특히 수용성 염을 포함한다.
본 발명의 범위는 시스테인과 유사한 방법으로 아세트알데하이드와 결합할 수 있는 화학식(I)의 화합물의 유도체, 특히, 약제학적으로 허용되는 유도체, 더욱 특히, 수용성 유도체를 포함한다.
하기 화학식에 따른 물질이 아세트알데하이드와 결합할 수 있다:
R-NH2 (II)
상기 식에서,
R은 단백질(예, 헤모글로빈, 알부민, 또는 투불린)으로부터 유도된다.
화학식(II)에 따른 화합물과 아세트알데하이드와의 반응에서, 화학식(III)에 따른 쉬프트 염기가 형성된다.
R-N = CHCH3 (III)
상기 식에서,
R은 단백질(예, 헤모글로빈, 알부민, 또는 투불린)으로부터 유도된다.
아세트알데하이드와 적합하게 결합하고 자유 설프히드릴 및/또는 아미노기(설프히드릴기 대신 설폰기가 사용될 수 있다)를 함유하는 아미노산 또는 그 밖의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 화합물을 포함한다:
L-시스테인,
D-시스테인,
시스틴(cystine),
시스테인산,
시스테인 글리신,
트레오 또는 에리스로-β-페닐-DL-시스테인,
β-테트라메틸렌-DL-시스테인,
메티오닌,
세린,
D-페니실아민 또는 N-말단을 지닌 이의 디펩티드,
말단 시스테인을 지닌 펩티드 또는 단백질,
세미카르바지드(semicarbazide),
글루타티온,
환원된 글루타티온,
β-메르캅토에틸아민,
D,L-호모시스테인,
D,L-호모시트테인산,
N-아세틸시스테인,
L-시스테이닐-L-발린,
β-β-테트라메틸렌-DL-시스테인,
시스테이닐-글리신,
메르캅토에틸글리신,
트레-(5)-β-페닐-DL-시스테인,
에리스로-β-페닐-DL-시스테인,
시스테인 하이드로클로라이드,
티아민하이드로클로라이드,
소듐메타비설파이트,
아르기닌,
글리신,
라이신,
염화암모늄,
1,4-디티오트레이톨,
메르캅탄.
본 발명의 조성물에 크롬, 비타민 B12, A-, D-, E-, C-비타민, 니아신, 비오틴, 티아민, B2-, B5-, B6-비타민 및 엽산 및 미량 성분, 예컨대, 크롬, 망간, 셀레늄, 아연 및 철을 포함하는 군으로 부터 선택된 물질중 하나 이상을 첨가하는 것이 유리하다.
그러나, 비독성이고 사람 소비에 적합한 이들 아세트알데하이드-결합 화합물만이 본 발명에 따른 조성물에 적용될 수 있다. 이들 화합물은 사용된 양에서 건강에 위험을 유발하지 않아야 한다.
시스테인 및 이의 유도체가 본 발명에 따른 목적에 특히 적합하다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 적합한 아미노산은 L- 및 D-시스테인, 시스테인으로 전환되는 화합물 또는 L-시스테인 또는 D-시스테인과 동일한 방식으로 작용하는 화합물, 시스테인의 유도체 또는 염, 특히 수용성 유도체 또는 염을 포함한다. 가장 바람직한 화합물(들)은 L-시스테인 및 D-시스테인 외에, D-페니실아민, β-메르캅토에틸아민 및 N-아세틸시스테인, 시스테인으로 전환되는 화합물, 또는 아세트알데하이드와 결합할 수 있는 이들 화합물의 염 또는 구조 유사체를 포함한다. 가장 바람직한 화합물은 L-시스테인 및 그의 염이다.
본 발명의 조성물에 첨가되며 아세트알데하이드와 결합하기에 유용한 화합물은 또한 레시틴이다.
사람 구강, 식도, 위, 소장 및 대장에서의 "아세트알데하이드의 유해/발암 함량"은 타액 또는 장의 내용물의 20 내지 800μmol/l이며, 약 20 내지 50μM 만큼 낮은 함량은 세포수준에서 발암성 돌연변이를 유발시킨다. 따라서, 이들 부위에서 제로(0) 농도 아세트알데하이드를 추구하는 것이 추천된다.
조성물을 사용하지 않는 경우 보다 기본적으로 더 낮게 아세트알데하이드 함량을 유지시키는 것은 본 발명의 설명에 따른 조성물을 사용하지 않는 경우에 비해서 20%이상, 바람직하게는 40%이상, 가장 바람직하게는 60%이상 낮은 수준으로 유지됨을 의미한다.
사람 구강, 식도, 위, 소장 및 대장에서의 그러한 아세트알데하이드의 유해/발암 함량은 알코올 음료, 특히 강한 알코올 음료, 또는 알코올 함유 식료품의 소비과 연관되는 경우, 흡연의 결과, 아세트알데하이드를 함유한 제품을 소비하는 경우, 특히 위축성 위염 또는 무위산성 위를 지니는 사람의 경우에 얻어질 수 있다.
"알코올 음료"는 에탄올-함유 음료이고, 이들의 에탄올 함량은 0.7용적% 내지 84용적% 범위이다.
"알코올 함유 식료품"은 0.7% 이상의 에탄올을 함유하는 식료품을 나타낸다. 그러한 식료품은, 예를 들어, 발효 쥬스 또는 프리저브(preserve), 또는 소량의 알코올과 함께 보존된 식료품, 패스트리(pastry), 젤리, 및 리큐어(liqueur) 또는 알코올을 함유하는 대응 제품으로 양념된 무스(mousse)일 수 있다.
"아세트알데하이드 포함 식료품"은 아세트알데하이드를 함유하는 식료품을 나타낸다. 아세트알데하이드는 발효와 연관되어 생성되는 에탄올을 지닌 식료품, 예컨대, 맥주, 사이다, 와인, 자가 제조 맥주, 및 그 밖의 알코올 음료 뿐만 아니라, 많은 쥬스에서 얻어진다. 특정의 식료품, 예컨대, 일부 유제품에서, 아세트알데하이드는 보존 목적으로, 및 향을 넣기 위해서 사용되거나, 그러한 아세트알데하이드는 미생물 활동에 의해서 제품에서 형성된다. 예를 들어, 당 함유 쥬스 또는 당-함유 식품은 일반적으로 미생물의 식품 기질을 제공한다. 고농도의 아세트알데하이드가, 예를 들어, 발효 유제품, 예컨대, 요거트에서 형성된다. 요거트를 제조하는데 사용된 미생물은 요거트에 아세트알데하이드를 생성시킨다. 알코올 음료와 관련하여, 셰리(sherry) 및 칼바도스 사과주(Calvados)는 특히 다량의 아세트알데하이드를 함유한다.
본 발명에 따른 조성물의 사용은 가벼운 알코올 음료를 즐기거나 소량의 알코올을 함유하는 식료품을 소비하는 경우에도 유익할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알코올 음료의 소비와 연관되는 경우"는 알코올을 즐기기 시작한 시점부터 알코올이 더 이상 혈액에 존재하지 않을 때까지의 기간을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "흡연의 결과로"는 흡연을 시작한 시점부터 흡연이 중지된 때까지의 기간을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "식사와 관련하여"는 식사 전, 식사 동안 및 식사 후의 시간을 나타낸다.
본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 위에서 암을 발병시킬 위험이 증가된 사람에게 투여된다. 이들 부위에 존재하는 아세트알데하이드는 본 발명에 따른 조성물을 사용함으로써 식사 동안 또는 식사 후에 상기 조성물을 소모하여 무해한 형태로 국소적으로 결합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 식사 직전에 식품 조성물에 첨가된다. 식품 조성물은 첫 번째 패키지내로 팩킹된 식료품일 수 있으며, 아세트알데하이드-결합 화합물 함유 조성물을 포함하는 조성물이 두 번째 패키지에 팩킹될 수 있다. 두 번째 패키지가 또한 식료품(들)을 포함할 수 있다.
첫 번째 식품 조성물은, 예를 들어, 우유, 유제품, 밀크 디저트(milk dessert), 밀크 디쉬(milk dish), 밀크 소스(milk sauce), 산유, 산화된 전유, 치즈, 아이스크림 및 요거트를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 두 번째 식품 조성물이 식료품을 포함하는 경우, 이는 어떠한 건조 식료품, 예컨대, 그레인 제품(grain product), 특히, 시리얼 제품, 예를 들어, 뮤즐리(muesli) 및 시리얼일 수 있다.
본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 위축성 위염 또는 무위산성 위를 지니는 사람에게 투여된다.
특히, 본 발명의 조성물은 펩시노겐 I, 펩시노겐 II, 펩시노겐 I/펩시노겐 II 비율, 및 가스트린-17B(공복시: fast) 및 가스트린-17S(자극시: stimulated)를 포함하는 군으로부터 선택된 위축성 위염의 바이오마커중 하나 이상의 기준 범위를 벗어난 값 또는 컷-오프 값를 지니는 사람에게 투여된다. 또한 높은 HPAB(헬리코박터 파일로리 항체) 값은 위축성 위염의 발병 위험을 나타낸다. 바이오마커를 시험하는 적합한 방법 및 키트는 시판중인 가스트로패널®(GastroPanel®)이며, 시험 및 소프트웨어가 이의 사용을 지지하고 있다(www.biohit.com/gastropanel, www.biohit.com/gastrosoft). 체부(corpus), 전체 위의 점막 및 전정부(antrum)의 위축성에 대한 스크리닝 방법이 US 6,696,262호에 기재되어 있다.
실시예
실시에 1. 위에서 지연된 아세트알데하이드 결합을 위한 겔 형성 제형(formulation)
다음과 같이 위에서 아세트알데하이드를 결합시키는 국소 장시간 작용 제제가 제조되고 아세트알데하이드에 의해서 유발된 암의 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다:
위에서 아세트알데하이드를 국소적으로 결합시키는 제제의 상대적인 조성은, 예를 들어, 다음과 같을 수 있다:
시스테인 60 부
키토산 10 내지 40 부
칼슘 하이드로겐 포스페이트 0 내지 30 부
분말 혼합물을 제약 산업에서 사용되는 통상의 믹서(예컨대, 블렌더(blender)에 의해서 혼합한다. 그 후에, 분말 혼합물을 과립화 액체로서 2.5% 아세트산을 사용하여 과립화시킨다. 과립화 액체는 동일한 블렌더에 첨가될 수 있다. 습화된 분말 덩어리를 스크린 플레이트 또는 천공 플레이트(구경 2mm)를 통해서 압축한다. 형성된 과립을 건조시키고 스크리닝한다. 1.2 내지 1.7mm의 스크린 분획을 회수하고, 시스테인의 용량이 100mg이 되게 경질 젤라틴 캡슐내로 분배한다. 위에서, 위액은 시스테인/키토산 과립을 습화시켜서 하이드로겔을 형성시킨다. 겔은 지연된 방식으로 시스테인을 방출하기 시작하며 아세트알데하이드와 반응한다. 겔 형성 성분으로서의 키토산은 다른 공지된 겔 형성 약제학적 첨가제(예, 알긴산)으로 대체될 수 있다.
실시예 2. 위에서 아세트알데하이트를 결합시키는 비-붕해성 매트릭스 정제
상대적인 조성은 다음과 같을 수 있다:
시스테인 25 부
유드라지트 RS 20 내지 30 부
미세결정상 셀룰로오즈 20 내지 50 부
분말 혼합물로부터 약제 산업에서 일반적으로 사용되는 장치에 의해서 100 내지 200mg의 시스테인을 함유하는 정제가 타정될 수 있다. 정제는 위에서 붕해되지 않는 단일체 매트릭스 정제이다. 활성 화합물은 지연된 방식으로 위액중에 방출되고 용해되어 지속된 아세트알데하이드 결합 효과를 유도할 것이다. 수불용성 결합제로서 유드라지트 RS가 유사한 약제학적 첨가제(예, 에틸셀룰로오즈)로 대체될 수 있다.
실시예 3. 위에서 아세트알데하이드를 결합시키는 필름 코팅된 정제
위에서 지속된 방식으로 아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 방출시키는 약제학적 제형이 또한 다공성 필름으로 코팅된 정제를 기초로 하여 개발될 수 있다. 정제 코어의 조성은 다음과 같을 수 있다:
시스테인 (20 내지 50부) 30부
락토오즈 50 내지 80부
마그네슘 스테아레이트 1 내지 2부
탈크 1 내지 2부
분말 혼합물로부터 약제 분야에서 통상적으로 사용되는 기술을 이용하여 정제를 타정하고 필름-코팅시킨다. 코팅 용액의 함량은, 예를 들어, 다음과 같을 수 있다.
에틸 셀룰로오즈 2 내지 5부
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC) 1 내지 2부
에탄올 95부
위장관에서, 에틸 셀룰로오즈는 용해되지 않지만, HPMC는 용해되어 필름에 기공을 형성시켜서 시스테인이 지속적인 방식으로 정제로부터 방출되게 한다.
실시예 4. 위에서 아세트알데하이드-결합 물질의 지속된 방출을 위한 비-붕해성 과립
상대적인 조성은, 예를 들어, 다음과 같을 수 있다:
시스테인 25부
유드라지트 RS 또는 에틸셀룰로오즈 20 내지 30부
미세결정상 셀룰로오즈 40 내지 60부
에탄올 적당량
약제 산업에서 통상적으로 사용되는 장치에서 분말 물질을 혼합하고 에탄올에 의해서 습화시킨다. 습화된 혼합물을 과립화시키고, 공지된 방법으로 건조시켰다. 요구되는 경우, 형성된 매트릭스 과립은 시스테인의 맛을 차단하기 위해서 저분자량 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈로 코팅될 수 있다. 시스테인의 단일 용량(100 내지 200mg)을 함유하는 과립의 충분한 양이 젤라틴 캡슐내로 분배되거나 미세결정상 셀룰로오즈와 함께, 예를 들어, 정제로 타정될 수 있다.
실시예 5. 위, 장 및 결장에서 아세트알데하이드를 결합시키는 조합 생성물
실시상, 위, 장 및 결장에서 동시에 아세트알데하이드를 결합시키는 것은 아주 종종 중요하다. 사람이 무위산성 또는 저산성 위를 지니는 경우, 아세트알데하이드가 장에서도 발견될 수 있는 가능성이 아주 높다. 사람이 알코올 음료를 소비하는 경우, 아세트알데하이드가 결장에서 발견된다는 것은 명백하다. 이러한 이유로 인해서, 위장관 전체에서 아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 방출시키고 아세트알데하이드를 결합시킬 수 있는 단일 제형을 개발하는 것이 유리하다. 그러한 목적을 위해서 3 가지의 상이한 서브 제형이 동일한 약제 제품에 혼입된다.
분획 1 실시예 4와 동일 위에서 방출
분획 2 실시예 4 + pH 5 내지6에서 용해되는 필름 코팅 장에서 방출
분획 3 실시예 4 + pH 6.5 내지7.5에서 용해되는 필름 코팅 결장에서 방출
분획 1, 2 및 3의 상대적인 양은 2:1:1, 1:1:1, 1:1:2, 1:2:2, 1:2:3 또는 1:1:3일 수 있다. 분획 1은 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 분획 2 및 분획 3은 공지된 필름 코팅 기술에 의해서 필름 코팅시킴으로써 제조될 수 있다. 분획 2를 위한 필름 형성 폴리머는, 예를 들어, 유드라지트 L이고, 분획 3을 위한 폴리머는, 예를 들어, 유드라지트 S일 수 있다. 가장 통상적인 최종 제품은 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐일 수 있다. 조합 제품중의 시스테인의 전체 양은 200 내지 500mg일 수 있다.
실시예 6
아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 포함하는 조성물이 앞서 기재된 실시예들에서 기재된 바와 같이 제조되었다.
L-시스테인 25 w-%
메타크릴레이트 폴리머 (유드라지트 RS) 25 w-%
미세결정상 셀룰로오즈 50 w-%
고형 물질을 적합한 장치에서 주의해서 혼합하였다. 에탄올을 소량으로 주의해서 첨가하고, 충분한 수분을 지니는 분말 혼합물이 얻어질 때까지 혼합하였다. 습화된 분말 혼합물을 약제 산업에서 통상적으로 사용되는 방법중 어떠한 방법에 의해서 과립화시켰다. 형성된 과립을 건조시켰다.
"인공 위(artificial stomach)"를 사용하여 용해 실험을 수행하였다. 구강 박테리아로 오염된 25ml의 쥬스와 요거트를 100ml 병에 첨가하고, 실온에서 1일 동안 인큐베이션시켰다. 250mg의 L-시스테인을 포함하는 제제를 병에 첨가하고 이들을 37℃에서 서서히 교반시켰다.
2 시간 이내에 기질로부터 형성된 아세트알데하이드의 전량이 무해한 형태로 결합됨이 밝혀졌다.
실시예 7
20 내지 100mg의 아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 포함하는 조성물을 앞선 실시예들에서 기재된 바와 같이 제조하고, 뮤슬리와 혼합하고, 약 10 내지 100ml 용적의 별도의 패키지에 팩킹한다. 요거트를 약 100 내지 200ml의 패키지에 패킹한다. 두 패키지를 함께 팩킹하고, 서로 결합시켜서 판매하거나, 서로 결합시키지 않고 함께 판매한다.
참고문헌
Figure 112008087906271-PCT00002
Figure 112008087906271-PCT00003
Figure 112008087906271-PCT00004
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Figure 112008087906271-PCT00006
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Claims (37)

  1. 위에, 또는 위, 장 및/또는 결장에 존재하는 아세트알데하이드와 결합하는 단일체 제제(monolithic preparation) 또는 다중 입자 제제 형태의 비독성 조성물로서, 상기 조성물이 하나 이상의 자유 설프히드릴 및/또는 아미노기를 포함하는 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들)을 포함하고, 상기 아세트알데하이드-결합 화합물(들)이 위장관에서 이(들)을 지속적으로 방출시키는 비독성 담체와 혼합되는 비독성 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 비독성 담체가 위에서 붕해되지 않거나, 위의 내용물중에 부유하는 위중의 겔을 형성하거나, 위의 점막에 유착되는 비독성 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들), 위에서 붕해되지 않는 폴리머(들) 및 증량제(들)를 포함하는 군으로부터 선택된 물질을 포함하는 비독성 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 아세트알데하이드-결합 화합물(들)의 양이 1 내지 40w-%이고, 조성물중의 위에서 붕해되지 않는 폴리머(들)의 양이 10 내지 50w-%이고, 조성물중의 증량제(들)의 양이 20 내지 70w-%인 비독성 조성물.
  5. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 위에서 붕해되지 않는 폴리머가 메타크릴레이트 폴리머, 예컨대, 유드라지트(Eudragit) L, S 또는 RS, 또는 에틸 셀룰로오즈 또는 이들의 조합인 비독성 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 위에서 붕해되지 않는 폴리머가 매트릭스를 형성하여 아세트알데하이드-결합 화합물(들)이 위내로 지속된 방식으로 확산되게 하는 비독성 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 조성물이 매트릭스 정제 또는 매트릭스 과립의 형태인 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 수용성 필름, 예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC) 필름으로 코팅되거나, 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 또는 정제 또는 다른 형태의 제제내에 존재하는 비독성 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들), 수용성 증량제(들), 및 필름으로 조성물을 코팅하는 둘 이상의 필름 형성제를 포함하는 군으로부터 선택된 물질을 포함하는 비독성 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 아세트알데하이드-결합 화합물(들)의 양이 1 내지 50w-%이 고, 수용성 증량제(들)의 양이 50 내지 80w-%인 비독성 조성물.
  11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 첫 번째 필름 형성제가 수불용성이고, 두 번째 필름 형성제가 수용성이며, 첫 번째 필름 형성제가 연속적인 필름을 형성시키고 두 번째 필름 형성제가 상기 필름에 기공을 형성시켜서 아세트알데하이드-결합 화합물(들)이 위내로 지속된 방식으로 확산되게 하는 비독성 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 필름중의 수용성 성분이 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC)로 이루어지고, 필름중의 수불용성 성분이 에틸 셀룰로오즈 및/또는 유드라지트 RS로 이루어지는 비독성 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 각각의 서브 단위가 화합물이 결장에 이르기까지 방출되지 않게 하는 형태로 보호되는 비독성 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 조성물의 각각의 서브 단위가 pH 6.5 이상의 환경에서 용해되는 폴리머 필름으로 코팅되는 비독성 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 14항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 위에 존재하는 아세트알데하이드와 결합하는 분획 및 화합물이 결장에 이르기까지 방출되지 않게 하는 형태로 보호되는 조성물의 분획을 포함하는 비독성 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 위를 위한 분획과 결장을 위한 분획의 상대적인 양이 1:1 내지 1:3인 비독성 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 16항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 화합물(들)이 장에 이르기까지 방출되지 않게 하는 형태로 보호되는 조성물을 포함하는 비독성 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 조성물의 각각의 서브 단위가 pH 5 내지 6의 환경에서 용해되는 폴리머 필름으로 코팅되는 비독성 조성물.
  19. 제 1항 내지 제 18항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 위에 존재하는 아세트알데하이드와 결합하는 분획, 화합물이 장에 이르기까지 방출되지 않게 하는 형태로 보호되는 조성물의 분획 및 화합물(들)이 결장에 이르기까지 방출되지 않게 하는 형태로 보호되는 조성물의 분획을 포함하는 비독성 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 위를 위한 분획, 장을 위한 분획 및 결장을 위한 분획의 상대적인 양이 2:1:1, 1:1:1, 1:1:2, 1:2:2, 1:2:3 및 1:1:3을 포함하는 군으로부터 선택되는 비독성 조성물.
  21. 제 15항 내지 제 20항중 어느 한 항에 있어서, 분획들이 정제 또는 캡슐, 바람직하게는 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐의 형태인 비독성 조성물.
  22. 제 1항 내지 제 21항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 단일 용량당 1 내지 500mg, 바람직하게는 10 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 100 내지 200mg의 아세트알데하이드-결합 물질을 포함하는 비독성 조성물.
  23. 제 1항 내지 제 22항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 정제, 캡슐, 과립 또는 분말 또는 이들의 조합의 형태인 비독성 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 조성물이 정제 또는 캡슐의 형태이며, 그 직경이 약 7mm, 바람직하게는 8 내지 15mm인 비독성 조성물.
  25. 제 1항 내지 제 24항중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들)이 하나 이상의 자유 설프히드릴 및/또는 아미노기를 포함하는 비독성 조성물.
  26. 제 1항 내지 제 25항중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들)이 하기 화학식(I)의 화합물 또는 아세트알데하이드와 결합할 수 있는 이들 화합물중 어느 화합물의 염 또는 유도체인 비독성 조성물.
    Figure 112008087906271-PCT00008
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4개의 아실기이고;
    R2는 설프히드릴 또는 설폰기이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이다.
  27. 제 1항 내지 제 26항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 L-시스테인, D-시스테인, 시스틴(cystine), 시스테인산, 시스테인 글리신, 트레오-β-페닐-DL-시스테인, 에리스로-β-페닐-DL-시스테인, β-테트라메틸렌-DL-시스테인, D-페니실아민 및 D-페니실아민의 디펩티드, 세미카르바지드(semicarbazide), 글루타티온, 환원된 글루타티온, DL-호모시스테인, N-아세틸시스테인, L-시스테이닐-L-발린, β-β-테트라메틸렌-DL-시스테인, 시스테이닐-글리신, 메르캅토에틸글리신, 트레-(5)-β-페닐-DL-시스테인, 에리스로-β-페닐-DL-시스테인, 시스테인 하이드로클로라이드, 티아민 하이드로클로라이드, 소듐메타비설파이트, 세린, 메티오닌, β-메르캅토에틸아민, 아르기닌, 레시틴, 글리신, 라이신, 염화암모늄, 1,4-디티오트레이톨 및 메르캅탄을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들) 또는 이들 화합물중 어떠한 화합물의 염 및 임의로 비타민 B12, A-, D-, E-, C-비타민, 니아신, 비오틴, 티아민, B2-, B5-, B6-비타민, 엽산, 크롬, 망간, 셀레늄, 아연 및 철을 포함하는 군으로 부터 선택된 물질중 하나 이상을 포함하는 비독성 조성물.
  28. 제 1항 내지 제 27항중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 아세트알데하이드-결합 화합물(들)이 L-시스테인, D-시스테인, D-페니실아민, N-아세틸시스테인, 시스테인으로 전환되는 화합물, 또는 아세트알데하이드와 결합할 수 있는 이들 화합물의 염 또는 구조 유사체인 비독성 조성물.
  29. 제 1항 내지 제 28항중 어느 한 항에 있어서, 화합물(들)이 위에서 30분 이상 동안 방출되는 비독성 조성물.
  30. 제 1항 내지 제 29항중 어느 한 항에 있어서, 화합물(들)이 0.5 내지 8시간(h) 동안, 바람직하게는 2 내지 6 시간 동안 위에서 방출되는 비독성 조성물.
  31. 제 1항 내지 제 30항중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 식품 첨가제.
  32. 제 1항 내지 제 30항중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 식품 조성물.
  33. 식료품을 포함하는 첫 번째 패키지와 제 1항 내지 제 30항중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 두 번째 패키지를 포함하는 식품 패키지.
  34. 제 33항에 있어서, 제 1항 내지 제 30항중 어느 한 항에 따른 조성물이 식료품과 혼합되는 식품 패키지.
  35. 제 33항에 있어서, 식료품이 우유, 유제품, 밀크 디저트(milk dessert), 밀크 디쉬(milk dish), 밀크 소스(milk sauce), 산유, 산화된 전유, 치즈, 아이스크림 및 요거트를 포함하는 군으로부터 선택되는 식품 패키지.
  36. 제 34항에 있어서, 식료품이 건조 식료품, 예컨대, 시리얼 제품을 포함하는 군으로부터 선택되는 식품 패키지.
  37. 첫 번째 및 두 번째 패키지의 내용물이 식사 직전에 혼합된 식품 조성물과 혼합되는 제 33항 또는 제 34항에 따른 식품 패키지의 용도.
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