EA019832B1 - Применение композиции и способ связывания ацетальдегида в желудке - Google Patents

Применение композиции и способ связывания ацетальдегида в желудке Download PDF

Info

Publication number
EA019832B1
EA019832B1 EA200802360A EA200802360A EA019832B1 EA 019832 B1 EA019832 B1 EA 019832B1 EA 200802360 A EA200802360 A EA 200802360A EA 200802360 A EA200802360 A EA 200802360A EA 019832 B1 EA019832 B1 EA 019832B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
stomach
acetaldehyde
composition
pepsinogen
content
Prior art date
Application number
EA200802360A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802360A1 (ru
Inventor
Осмо Суованиэми
Вилле Саласпуро
Мартти Марвола
Микко Саласпуро
Original Assignee
Биохит Оий
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биохит Оий filed Critical Биохит Оий
Publication of EA200802360A1 publication Critical patent/EA200802360A1/ru
Publication of EA019832B1 publication Critical patent/EA019832B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/131—Amines acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents

Abstract

Изобретение относится к применению нетоксичной композиции в форме монолита или множества частиц, содержащей связывающее ацетальдегид соединение, представляющего собой цистеин, не разлагающийся в желудке полимер и наполнитель, которые обеспечивают замедленное высвобождение указанного соединения в желудке или в желудке, кишечнике и/или толстой кишке для снижения риска развития рака желудка у пациента, имеющего по меньшей мере один биомаркер атрофического гастрита и/или ахлоргидрии или пониженной кислотности желудочного сока для связывания ацетальдегида, присутствующего в желудке или в желудке, кишечнике и/или толстой кишке. Изобретение также относится к способу диагностирования и лечения пациента, у которого обнаружен по меньшей мере один из биомаркеров атрофического гастрита, ахлоргидрии или пониженной кислотности желудочного и имеющего повышенный риск возникновения рака желудка.

Description

Изобретение относится к применению композиции, содержащей цистеин, для связывания ацетальдегида в желудке или в желудке, кишечнике и/или толстой кишке. Данное изобретение также относится к способам снижения риска развития вызываемого ацетальдегидом рака желудочно-кишечного тракта.
Алкоголь и курение являются факторами риска возникновения рака верхних отделов пищеварительного тракта, а их совместное применение многократно (до 150 раз) увеличивает риск развития рака верхних отделов пищеварительного тракта (8а1акриго, М. Век! Ргас! Кек С1ш. Сак1гоеп1его1 (2003) 17:679 94 и РгаиейексЫ е! а1. Сапсег Кек (1990) 50:6502-07).
Первым метаболитом алкоголя является ацетальдегид, который, является канцерогеном, как показали исследования, проведенные на животных и человеке (8а1акриго, М. Сгй Кеу Сйп ЬаЬ 8с1 (2003) 40: 183 - 208). Алкоголь равномерно распределяется в жидкой фазе в организме. Поэтому после употребления алкоголя и до тех пор, пока алкоголь находится в организме, содержание алкоголя в крови, слюне, желудочном соке и содержимом кишечника является одинаковым. При этом микробы, присутствующие в пищеварительном тракте, способны окислять алкоголь до ацетальдегида. Например, даже после употребления умеренного количества этанола (0,5 г/кг) в слюне человека было обнаружено высокое содержание ацетальдегида микробного происхождения (18-143 мкМ); иными словами, ацетальдегид образуется в слюне в качестве промежуточного продукта микробного метаболизма (Нотапп е! а1, Сагстодепекщ (1997) 18:1739-1743). При активном курении содержание ацетальдегида в слюне возрастало до 261,4±45,5 мкМ от исходного значения (8а1акрцго е! а1. (2004) 1п! 1 Сапсег, 2004 8ер10; 111(4):480-3).
В Азии люди, часто употребляющие алкоголь и имеющие наследственную низкоактивную модификацию фермента альдегиддегидрогеназы-2 (ЛЬИН2), подвержены повышенной опасности развития рака полости рта, глотки и пищеварительного тракта; содержание ацетальдегида в слюне после употребления алкоголя у таких людей является повышенным (Уакеущпеп е! а1, (2000) Л1со1ю1 Сйп Ехр гек 24:873-877). Еще более распространенным является ген/аллель ЛИН3*1 (в настоящее время ЛИН1С), который обуславливает предрасположенность злоупотребляющих алкоголем людей, у которых имеется этот ген, к развитию рака верхнего отдела пищеварительного тракта вследствие повышенного локального содержания ацетальдегида. (У1караа 1-Р е! а1. Си!. 2004 1ип; 53(6): 871-6.)
Таким образом, в организме ацетальдегид образуется из спирта в результате метаболизма в печени и, локально, в пищеварительном тракте за счет активности микробной алкогольдегидрогеназы (8а1акрцго е! а1, (1996) Апп Меб 28:195-200). Средний объем слюны, выделяемой человеком, составляет 1,5 л в день. Области, подвергающиеся воздействию ацетальдегида, содержащегося в слюне, включают полость рта, глотку, пищевод и желудок. Соответственно, воздействие ацетальдегида может распространяться на весь верхний отдел пищеварительного тракта. С другой стороны, канцерогенный ацетальдегид может также вырабатываться в самом организме микробами полости рта из различных продуктов питания с высоким содержанием сахара или углеводов, особенно при ахлоргидрии. Атрофический гастрит и ахлоргидрия являются хорошо известными факторами риска возникновения рака желудочно-кишечного тракта.
В результате микробного метаболизма ацетальдегид образуется в желудке в случае, когда в желудке не содержится кислоты или кислоту удаляют с помощью лекарственных средств. В работе Уакеушпеп е! а1. (2000) А11теп!агу Р1агтасо1оду Т1ег 14:1511-1518) приведено описание эксперимента, в ходе которого рН жидкости в желудке повышали с 1.3 до 6.1. Добровольцы получали этанол (0.6 г/кг в виде 15% об. раствора). Через 40 мин в желудочном соке присутствовало от 0,7 до 4,1% спирта и от 30 мкМ до 100 мкМ ацетальдегида. Содержание ацетальдегида в желудочном соке было тем выше, чем больше было содержание бактерий в желудке. В желудочном соке присутствовали, например, бактерии 8!гер!ососсик ушбаик, которые, как было показано, являются отличными продуцентами ацетальдегида. Другими эффективными продуцентами ацетальдегида в желудке в отсутствии кислоты являются, как было показано, бактерии, принадлежащие к №|ккепа. Ко!Ыа и 8!гер!ососсик кайуагш (Уакеущпеп (2002) е! а1. 8сапб 1 Сак!гоеп!его1 37:648-655).
В случае пациентов с атрофическим гастритом за счет микробной активности в желудке образуются высокие концентрации ацетальдегида из этанола и сахара, что приводит к увеличению риска развития рака желудочно-кишечного тракта у пациентов с атрофическим гастритом (Уакеуатеп е! а1, 8сапб 1 Сак!гоеп!его1 2002 (6): 648-655). В экспериментах Уакеуатеп е! а1. в желудок вводили путем инфузии сахар (3 мл/кг, 10% масс. глюкозы) или этанол (0,3 г/кг; 15 мас.%). Через 60 мин после завершения инфузии сахара в желудке трех пациентов из 16 содержалось от 2,3 до 13,3 мкМ эндогенного ацетальдегида и от 2,3 до 13,3 мкМ этанола. После инфузии спирта среднее содержание ацетальдегида составляло 44,5 мкМ, что в 6,5 раз превышало значение соответствующего показателя у контрольной группы.
Недавние исследования, проведенные авторами настоящего изобретения, показали, что при ахлоргидрии спиртовое брожение в желудке может начинаться очень быстро за счет бактерий, представляющих собой обычную флору полости рта, или за счет дрожжей, содержащихся в продуктах питания, например, обычных пекарских или пивных дрожжей. Указанные микробы могут продуцировать значительные количества ацетальдегида и этанола, например, из содержащих углеводы продуктов питания, таких как рис. Это происходит, в частности, если содержащий углеводы продукт питания содержит подсластители. Например, в азиатских странах очень распространенным является употребление риса со сладкими соусами. Согласно эпидемиологическим исследованиям, употребление риса обуславливает высокий риск
- 1 019832 развития рака желудка.
В присутствии кислоты в желудке не происходит спиртового брожения. С другой стороны, инфицирование Не11соЬас1ет ру1оп и некоторые лекарственные препараты, в частности, ингибиторы белкового насоса (Рто1еш Ритр 1пЫЬйог5, ΡΡΙ), приводят к повышению рН желудка.
Почти 25% людей во всем мире страдают от атрофического гастрита. Примерно от 8 до 12% населения Финдляндии (в зависимости от возраста) страдает от атрофического гастрита, а среди людей пожилого возраста этот показатель является еще более высоким. Развитие ахлоргидрии также является фактором риска для людей с эзофагеальной рефлюксной болезнью, проходящих лечение лекарственными препаратами на основе ΡΡΙ. Примерно 25% людей во всем мире имеют указанное заболевание.
Еще одним фактором риска являются продукты питания, содержащие ацетальдегид. Недавние исследования, проведенные авторами настоящего изобретения, показали, что продукты питания, содержащие любые виды сахара (сахарозу, мальтозу, лактозу), в том числе напитки, могут содержать - или в них могут образовываться - значительные количества ацетальдегида, от 5 до 2000 мкМ, и этанола, от 0,1 до 0,5 промилле. Некоторые кисломолочные продукты, йогурты и соки изначально содержат ацетальдегид и этанол (РСТ/Р12006/000104, включенный в настоящее описание посредством ссылки).
Также было показано, что ацетальдегид образуется в толстой кишке, поскольку присутствующие там бактерии, представляющие собой нормальную флору, способны превращать этанол в ацетальдегид (1оке1ашеп е! а1, (1996) Си! 39:100-104). В кишечнике также можно обнаружить эндогенный этанол, т. е. этанол, который образуется в кишечнике в бескислородной среде вследствие микробной активности. Когда этот этанол вступает в контакт кислородом, например, вблизи слизистой оболочки, образуется ацетальдегид.
Из уровня техники известны фармацевтические композиции, содержащие связывающие ацетальдегид соединения, при этом действие указанных композиций основано на взаимодействии активных веществ с ацетальдегидом в крови и/или в клетках; см. например, патенты США 5202354, 4496548, 4528295, 5922346.
Ацетальдегид, который образуется в организме при употреблении алкоголя и после этого, также является причиной физиологических симптомов, называемых похмельем. Ранее предпринимались попытки облегчения симптомов, вызываемых ацетальдегидом, путем приема препаратов, содержащих аскорбиновую кислоту, тиамин, цистеин или цистеиновую кислоту и флавоноиды или флавоноидные комплексы в форме таблеток, принимаемых перорально во время, перед или после употребления алкоголя. При проглатывании активные вещества поступают в желудок и тонкую кишку, а оттуда - в систему кровообращения. (Ма15иока, патент США Ыо. 5,202,354 и МоИоуап е! а1, патент США Ыо. 4,496,548).
Было предложено применение препаратов, содержащих аминокислоты, в частности, Ь-цистеин, метионин, таурин или аргинин, аскорбиновую кислоту, витамины А и Е, рассасываемых или разжевываемых во рту, для уменьшения негативного влияния свободных радикалов, образующихся при употреблении табачных продуктов или их воздействии. Полагают, что аминокислоты, абсорбируясь, воздействуют на различные ткани (Негасй, патент США 5922346, Негасй, международная публикация заявки на патент АО 99/00106).
В публикации АО 02/36098 (включенной в настоящее описание посредством ссылки) предложено применение соединений, содержащих свободную сульфгидрильную и/или аминогруппу для местного и длительного связывания ацетальдегида, присутствующего в слюне, желудке или толстой кишке. Указанные соединения смешивают с веществом, обеспечивающим их высвобождение в течение по меньшей мере 30 мин в полости рта, желудке или толстой кишке.
В публикации АО 2006/037848 (включенной в настоящее описание посредством ссылки) предложена композиция, содержащая одну или несколько свободных сульфгидрильных и/или аминогрупп, для удаления или уменьшения содержания альдегида в слюне во время курения.
Согласно недавним исследованиям, проведенным авторами настоящего изобретения, ацетальдегид играет значительную роль в патогенезе рака желудка, в частности, у людей с ахлоргидрией или атрофическим гастритом. Таким образом, в настоящее время существует потребность в альтернативных безопасных способах связывания ацетальдегида в желудке и нижнем отделе пищеварительного тракта.
Краткое описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является обеспечение новых применений и способов связывания ацетальдегида в желудке, и/или кишечнике, и/или толстой кишке.
Задачей настоящего изобретения также является обеспечение новых применений и способов связывания ацетальдегида в желудке, и/или кишечнике, и/или толстой кишке у людей с повышенным риском развития рака указанных органов.
Задачей настоящего изобретения также является обеспечение новых применений и способов лечения людей, у которых диагностирован повышенный риск развития рака желудка, и/или кишечника, /или толстой кишки. В частности, задача изобретения заключается в обеспечении новых применений и способов лечения людей при наличии у них по меньшей мере одного из биомаркеров атрофического гастрита и/или ахлоргидрии или пониженной кислотности желудочного сока.
В настоящем изобретении предложено решение указанных и других задач, при этом настоящее изо
- 2 019832 бретение обеспечивает ряд преимуществ по сравнению с известными способами, как указано в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения.
Таким образом, одной из задач настоящего изобретения является обеспечение композиции, которая содержит одно или несколько связывающих ацетальдегид соединений.
Согласно изобретению предложено новое применение композиции для связывания ацетальдегида, присутствующего в желудке или в желудке, кишечнике и/или толстой кишке, содержащей от 1 до 40 мас.% связывающего ацетальдегид соединения, представляющего собой цистеин, от 10 до 50 мас.% не разлагающегося в желудке полимера (полимеров) и от 20 до 70 мас.% наполнителя (наполнителей), которые обеспечивают замедленное высвобождение указанного соединения в желудке или в желудке, кишечнике и/или толстой кишке.
В частности, композиция для применения согласно настоящему изобретению охарактеризована в отличительной части п. 1 формулы изобретения.
Отличительные признаки способа согласно изобретению приведены в отличительной части пп.2335.
Настоящее изобретение обеспечивает значительные преимущества. Композиции, содержащие связывающие ацетальдегид соединения, можно применять для снижения риска развития рака желудка, кишечника и/или толстой кишки у людей с повышенным риском возникновения рака этих органов. Композиции и способы, предложенные в настоящем изобретении, в частности, подходят для лечения людей, страдающих от атрофического гастрита, ахлоргидрии и пониженной кислотности желудочного сока. В частности, способ, предложенный в настоящем изобретении, подходит для лечения людей с атрофическим гастритом, атрофическим гастритом тела желудка или атрофическим гастритом полостной области желудка, ахлоргидрией или пониженной кислотностью желудочного сока, или инфекцией, вызываемой Не11соЬас1ет ру1ог. В частности, композиции согласно изобретению можно применять для уменьшения риска возникновения рака или для лечения людей при наличии у них по меньшей мере одного из биомаркеров атрофического гастрита. Такими биомаркерами являются низкое содержание пепсиногена I (ΡΙ), низкое соотношение концентраций пепсиногена I (Р1)/пепсиногена II (ΡΙΙ), высокое содержание гастрина-17 по сравнению с нормальной областью значений или принятыми граничными значениями. Кроме того, композиции согласно изобретению можно применять для уменьшения риска возникновения рака или для лечения людей при наличии у них по меньшей мере одного из биомаркеров ахлоргидрии или пониженной кислотности желудочного сока. Указанными биомаркерами являются высокое содержание гастрина-17, высокое содержание ΡI и высокое содержание РП по сравнению с нормальной областью значений. Высокое содержание НРАВ (антитела к Не11соЬас1ет ру1оп) является биомаркером атрофического гастрита, ахлоргидрии и пониженной кислотности желудочного сока, поскольку может приводить к повышению рН желудка. Содержания всех указанных биомаркеров могут быть установлены с применением коммерчески доступной тестовой системы Са51гоРапе1®.
Кроме того, композиции, предложенные в настоящем изобретении, эффективно связывают ацетальдегид, в частности, при их употреблении до еды, во время или после еды. Указанная композиция обеспечивает высвобождение связывающего ацетальдегид соединения в желудке во время переваривания продукта питания. Однако предложенные композиции также подходят для постоянного употребления, например через каждые 8-10 ч. Композиция может содержать носитель, который не растворяется в желудке или содержит водонерастворимую пленку, обеспечивающую замедленное высвобождение активного вещества. Альтернативным образом, композиция может содержать вещества, которые образуют в желудке гель или обеспечивают прилипание композиции к слизистой оболочке желудка.
Композиции, предложенные в настоящем изобретении, могут быть защищены от преждевременного высвобождения, например, в полости рта, и высвобождаться непосредственно в желудке. Композиции могут иметь оболочку или покрытие в виде водорастворимой пленки. Указанная оболочка или покрытие эффективно препятствует возникновению потенциально неприятного вкуса связывающего ацетальдегид соединения (соединений). Альтернативным образом, композиция может находиться в форме таблетки или капсулы, предпочтительно твердой желатиновой капсулы или капсулы из ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы).
При употреблении композиций согласно изобретению обеспечивается, главным образом, локальное связывание ацетальдегида, однако указанные композиции также могут обладать системным действием.
Кроме того, композиции согласно изобретению подходят для употребления людьми, употребляющими алкоголь в больших количествах, людьми, страдающими от похмелья, курильщиками и людьми, обладающими наследственной низкоактивной модификацией фермента альдегиддегидрогеназы-2 (ΛΤΌΗ2) или гена/аллеля АЭН3*1 (в настоящее время АЭН1С*1). Применение композиций согласно изобретению также является полезным для людей, употребляющих алкоголь в умеренных количествах или употребляющих продукты питания, содержащие небольшие количества алкоголя или ацетальдегида.
Подробное описание изобретения Определения
Под композицией, содержащей связывающее ацетальдегид соединение (соединения), в настоящем изобретении понимают композицию, содержащую нетоксичный носитель (носители), который (которые)
- 3 019832 не является вредным для человека (или животного). Композиция может представлять собой функциональную пищевую добавку, содержащую жидкое или твердое вещество, предназначенное для добавления к продукту питания, или же композиция может представлять собой продукт, предназначенный для уменьшения риска возникновения заболеваний. Под композицией могут также понимать фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемые носители. Предложенные композиции, в частности, подходят для перорального введения. Носители как таковые могут содержать те же вещества, и в зависимости от законодательства страны композиция может быть названа пищевой добавкой, продуктом для снижения риска возникновения заболеваний или фармацевтической композицией. Задача композиции заключается в уменьшении риска возникновения рака желудочно-кишечного тракта.
Композиция содержит эффективное количество связывающего ацетальдегид соединения (соединений). Под эффективным количеством понимают количество, обеспечивающее связывание или инактивирование количества ацетальдегида, присутствующего в продукте питания или образовавшегося в желудке во время переваривания продукта питания после приема пищи. Эффективное количество может также означать то количество, которое способно связывать или инактивировать количество ацетальдегида, присутствующее в желудке в результате образования ацетальдегида из спирта или присутствующее по другим причинам в желудке, кишечнике и/или толстой кишке.
Под композицией для связывания ацетальдегида, присутствующего в желудке в настоящем описании понимают композицию, которая содержит одно или несколько связывающих ацетальдегид соединений. Предпочтительно указанное соединение (соединения) содержит одну или несколько свободных сульфгидрильных и/или аминогрупп, более предпочтительно одну или несколько свободных сульфгидрильных и аминогрупп. Вместо сульфгидрильной группы может содержаться сульфоновая группа.
Композиция содержит нетоксичный носитель, обеспечивающий замедленное высвобождение указанного соединения (соединений) в желудке. Замедленное или пролонгированное высвобождение означает высвобождение активных веществ в течение по меньшей мере 30 мин в желудочной среде. Предпочтительно активные вещества высвобождаются в течение 0,5-8 ч, предпочтительно 2-6 ч, наиболее предпочтительно 2-4 ч.
Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, композиции принимают при употреблении пищи, предпочтительно во время еды, до еды или после еды. Композицию можно, например, смешать с продуктом питания, или ее можно принимать до или после еды. Предпочтительно высвобождение активного соединения (соединений) происходит, когда продукт питания находится в желудке, т.е. во время переваривания пищи. Это время обычно составляет от 2 до 4 ч.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, дозированное количество композиции можно принимать с интервалом от 4 до 10 ч, предпочтительно через каждые 6-8-ч.
Композиция согласно изобретению может находиться в форме препарата, например, таблетки, капсулы, гранулы, порошка или таблетки или капсулы, содержащей порошок или гранулы. Указанная композиция может представлять собой монолит или множество частиц, в частности, таблетку, капсулу или гранулу.
Однократная доза препарата может представлять собой таблетку, капсулу или подходящее количество гранул, или таблетку или капсулу, содержащую гранулы или порошок.
Предпочтительно композиция находится в виде лекарственной формы, диаметр которой составляет по меньшей мере 7 мм, предпочтительно от 8 до 15 мм, более предпочтительно от 11 до 15 мм. Это способствует нахождению препарата в желудке в течение времени, достаточного для замедленного высвобождения связывающего ацетальдегид соединения (соединений).
Количество соединения (соединений), высвобождаемого в желудочной среде, предпочтительно составляет от 40 до 80 мг в час.
Назначение носителя в указанной композиции состоит в обеспечении замедленного высвобождения активного соединения (соединений) в желудочной среде.
Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция содержит носитель, который не растворяется в желудке или растворяется очень плохо. Альтернативным образом композиция может иметь покрытие из водонерастворимой пленки.
Согласно еще одному варианту реализации изобретения носитель может образовывать в желудке гель, плавающий на поверхности содержимого желудка.
Согласно следующему варианту реализации изобретения указанный препарат может представлять собой жидкость, подходящую для перорального приема (смесь) со структурой геля.
Согласно следующему варианту реализации изобретения препарат может прикрепляться к слизистой оболочке желудка.
Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения композиция содержит носитель, который не растворяется в желудке. Указанный носитель может представлять собой полимер, в частности метакрилатный полимер, например Эудрагит (Еибгадй) К8 или 8, или этилцеллюлозу.
Композиция может содержать вещества, выбранные из группы, включающей одно или несколько связывающих ацетальдегид соединений, полимер, не растворяющийся в желудке, и наполнитель.
Композиция предпочтительно содержит связывающее ацетальдегид соединение (соединения), в ко
- 4 019832 личестве от 1 до 40 мас.%, предпочтительно от 5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 10 до 30 мас.%. Как правило, указанное количество составляет от 20 до 25 мас.%.
Композиция предпочтительно содержит полимеры в количестве от 10 до 50 мас.%, предпочтительно от 20 до 40 мас.%, более предпочтительно от 20 до 30 мас.%.
Композиция предпочтительно содержит наполнители в количестве от 20 до 70 мас.% предпочтительно от 40 до 60 мас.%, наиболее предпочтительно примерно 50 мас.%.
Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения композиция содержит матричные гранулы, не растворяющиеся в желудке. Композиция может содержать, например:
связывающее ацетальдегид соединение (соединения) от 5 до 40 мас.% (предпочтительно 25 мас.%); полимер, не растворяющийся в желудке, от 10 до 50 мас.% (предпочтительно от 20 до 30 мас.%); инертный наполнитель от 20 до 70 мас.% (предпочтительно от 40 до 60 мас.%);
этанол - достаточное количество.
Полимер, не растворяющийся в желудке, может представлять собой любую добавку, традиционно применяемую в фармацевтической промышленности, в частности, метакрилатный полимер, например, Еибгадй КБ или 8 или этилцеллюлозу (ЭЦ). Инертный наполнитель может представлять собой, например, дикальций гидрофосфат, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или другое подходящее неразбухающее вещество. Указанные твердые вещества смешивают и увлажняют этанолом. Влажную смесь гранулируют с применением хорошо известных в фармацевтической промышленности способов и устройств.
Высушенные гранулы можно применять в том виде, как они получены, или указанные гранулы можно распределить в дозированные формы, например, в капсулы.
Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации изобретения, композиция содержит матричные таблетки, не растворяющиеся в желудке. Композиция может содержать, например:
соединение (соединения), связывающее ацетальдегид от 5 до 40 мас.% (предпочтительно 25 мас.%); полимер, не растворяющийся в желудке от 10 до 50 мас.% (предпочтительно от 20 до 30 мас.%); инертный наполнитель от 20 до 70 мас.% (предпочтительно от 20 до 50 мас.%).
Полимер, не растворяющийся в желудке, может представлять собой любую добавку, традиционно применяемую в фармацевтической промышленности, в частности, метакрилатный полимер, например, Еибгадй КБ или Б, или этилцеллюлозу (ЭЦ). Инертный наполнитель может представлять собой, например, дикальций гидрофосфат, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или другое подходящее неразбухающее вещество. Твердые вещества смешивают и смесь гранулируют с применением, например, этанола или раствора гидрофильного полимера. Гранулы прессуют в таблетки с помощью хорошо известных в фармацевтической промышленности способов и устройств. При этом высвобождение активного соединения (соединений) основано на диффузии водорастворимого активного соединения (соединений) через поры, сформированные в матрице таблетки.
Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения, композиция может находиться в защищенной форме таким образом, что не происходит высвобождения соединений в полости рта. Гранулы, таблетки и капсулы могут иметь покрытие в виде водорастворимой пленки, которая эффективно покрывает связывающее ацетальдегид соединение (соединения) или маскирует его вкус.
Согласно еще одному предпочтительному варианту изобретения, композиция может содержать вещества, выбранные из группы, включающей одно или несколько связывающих ацетальдегид соединений, водорастворимый наполнитель (наполнители) и вещество (вещества), образующее пористую пленку покрытия препарата.
Композиция предпочтительно содержит связывающее ацетальдегид соединение (соединения) в количестве от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 20 до 50 мас.%, еще более предпочтительно от 20 до 30 мас.%. Как правило, это количество составляет примерно от 20 до 25 мас.%.
Композиция предпочтительно содержит наполнитель (наполнители) в количестве от 10 до 80 мас.%, предпочтительно от 40 до 80 мас.%, более предпочтительно от 50 до 60 мас.%.
Композиция предпочтительно содержит вещества, образующие пористую пленку, в частности, этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Отношение количества ЭЦ к ГПМЦ может составлять от 3/2 до 7/3.
Препарат, предпочтительно в виде таблеток, имеет покрытие из пленки, не растворяющейся в желудке. Композиция может содержать, например:
соединение (соединения), связывающее ацетальдегид от 1 до 50 мас.% (предпочтительно от 20 до 50 мас.%);
водорастворимый наполнитель (наполнители) от 50 до 80 мас.% (предпочтительно от 30 до 60 мас.%);
вещество (вещества), образующее пористую пленку достаточное количество.
Водорастворимый наполнитель может представлять собой, например, лактозу или другой традиционно применяемый в фармацевтической промышленности водорастворимый наполнитель. Твердые вещества смешивают и смесь прессуют в таблетки с применением хорошо известных в фармацевтической
- 5 019832 промышленности способов и устройств. Пористую пленку можно получить из водорастворимого полимера, в частности гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и нерастворимого в воде полимера, в частности этилцеллюлозы (ЭЦ). Отношение количеств пленкообразующих веществ, например ЭЦ и ГПМЦ, может составлять от 2 до 5 частей ЭЦ и от 1 до 2 частей ГПМЦ. В желудочной среде водорастворимый полимер растворяется, и в нерастворимом в воде полимере образуются поры. При этом выделение активного соединения (соединений) основано на диффузии водорастворимого активного соединения (соединений) через поры, образовавшиеся в пленке. Пленкообразующие вещества также эффективно маскируют вкус связывающего ацетальдегид соединения (соединений).
Поскольку ацетальдегид также образуется в толстой кишке, например, при употреблении алкогольных напитков, предпочтительно композиция находится в защищенной форме таким образом, что указанные соединения не высвобождаются до поступления в толстую кишку. Указанная защитная форма может представлять собой полимерную пленку, которая растворяется при рН среды, равном 6,5 или выше, как правило при рН от 6.0 до 7.5, предпочтительно от 6.5 до 7.0.
Пленка покрытия, которая не растворяется в кислой среде желудка, но растворяется, самое большее, при значении рН 7,5, можно нанести как на таблетку, так и на гранулы или капсулы. При получении препарата также можно применять полисахариды, которые разлагаются под воздействием микробов, содержащихся в толстой кишке, или полимеры, образованные с помощью азосвязей. Можно также применять лекарственную форму, известную под торговым названием Огок™, отверстия которой сначала покрывают энтеросолюбильным полимером, рН раствора которого составляет »7.
Подходящие энтеросолюбильные полимеры включают, например, различные виды фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ-АС) и т.п., в частности, выпускаемые под торговым названием Ас.|оа1™. Лс.|оа1 А8-НР™, ацетатфталатцеллюлозы (АФЦ), выпускаемый под торговым названием Адиа1епс™, и производное метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, в частности, выпускаемые под торговым названием Еибгадй-8™.
Композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один ингредиент, регулирующий высвобождение активного вещества таким образом, чтобы указанное высвобождение не происходило до поступления композиции в конечный отдел тонкой кишки или в толстую кишку. Такой компонент может представлять собой полимер, растворение которого зависит от рН (=энтеросолюбильный полимер), или полимер, который разлагается под действием ферментов, выделяемых бактериями толстой кишки. Полимер, обеспечивающий высвобождение соединения на определенном участке, может образовывать пленку, целиком покрывающую препарат. Он может также образовывать пленку, покрывающую частицы (гранулы) препарата, представляющего собой множество частиц. Полимер, который разлагается под действием ферментов, выделяемых бактериями в толстой кишке, может также представлять собой наполнитель в препарате в форме монолита или наполнитель в гранулах или в препарате в форме множества частиц, полученном из этих гранул. См. также \¥О 02/36098.
Согласно одному из вариантов реализации, препарат может представлять собой энтеросолюбильную таблетку, пленка покрытия которой не растворяется до поступления препарата в конечный отдел тонкой кишки или в начало толстой кишки. рН растворения полимера, образующего пленку, может составлять от 6,0 до 7,5, предпочтительно от 6,5 до 7,0. Содержание образующего пленку энтеросолюбильного полимера может составлять от 5 до 20%, предпочтительно от 10 до 15% относительно общей массы таблетки. Наполнитель таблетки может содержать фармацевтические добавки, которые не набухают, в частности гидрофосфат кальция.
Препарат согласно изобретению может также представлять собой гранулы, которые содержат связывающее ацетальдегид вещество (вещества) и имеют покрытие из энтеросолюбильной пленки, при этом рН растворения пленкообразующего полимера составляет от 6,0 до 7,5, предпочтительно от 6,5 до 7,0. Содержание пленкообразующего энтеросолюбильного полимера относительно общей массы гранулы может составлять от 5 до 30%, предпочтительно от 15 до 25%. Гранулы могут содержать от 20 до 40%, предпочтительно примерно 30% наполнителя, малорастворимого в воде, в частности, гидрофосфата кальция.
Связующее вещество в составе гранул с покрытием из энтеросолюбильной пленки согласно изобретению может представлять собой энтеросолюбильный полимер, рН растворения которого составляет от 6,0 до 7,5, предпочтительно от 6,5 до 7,0. Содержание связующего вещества в грануле составляет от 2 до 5%, предпочтительно от 3 до 4%.
Препарат согласно изобретению может также представлять собой таблетку, содержащую указанные гранулы с энтеросолюбильным покрытием, на которую также нанесена энтеросолюбильная пленка. Такая таблетка содержит не только энтеросолюбильные гранулы, но и наполнитель, подходящий для прямого прессования, в частности, микрокристаллическую целлюлозу, содержание которого в таблетке составляет от 30 до 70%, предпочтительно от 40 до 60%.
Энтеросолюбильная таблетка, содержащая энтеросолюбильные гранулы и связывающая ацетальдегид должным образом, может иметь, например, следующий состав:
- 6 019832
Энтеросолюбильные гранулы:
Вещество, связывающее ацетальдегид Наполнитель, например, гидрофосфат кальция Энтеросолюбильные полимеры Энтеросолюбильная таблетка: 100 мг 30 - 50 мг 40 - 60 мг
Энтеросолюбильные гранулы Микрокристаллическая целлюлоза 170-210 мг 170-210 мг
Смазывающие вещества (например, стеарат магния и тальк) 5 -10 мг
Энтеросолюбильные полимеры 30 - 50 мг
Поскольку ацетальдегид также образуется в тонкой кишке, например, при употреблении алкогольных напитков или поступает туда из желудка, предпочтительно, если композиция находится в защищенной форме таким образом, что высвобождение соединений не происходит до поступления в тонкую кишку. Такая защитная форма может представлять собой полимер, в частности, Еибгадй Ь, который растворяется при рН среды от 5 до 6.
Композиция, предложенная в настоящем изобретении, может также представлять собой препарат, содержащий фракцию, предназначенную для связывания присутствующего в желудке ацетальдегида, и дополнительно фракцию, находящуюся в защищенной форме таким образом, что высвобождение соединений не происходит до поступления препарата в толстую кишку.
Соотношение композиции, высвобождающейся в желудке, и композиции, высвобождающейся в толстой кишке, может составлять от 1:1 до 1:3, как правило, 1:2.
Композиция, предложенная в настоящем изобретении, может также представлять собой препарат, содержащий фракцию, предназначенную для связывания присутствующего в желудке ацетальдегида, и дополнительно фракцию, находящуюся в защищенной форме таким образом, что высвобождения соединений не происходит до поступления препарата в тонкую кишку и, кроме того, фракцию, находящуюся в защищенной форме таким образом, что высвобождения соединений не происходит до поступления препарата в толстую кишку. Соотношение количества композиции, высвобождающейся в желудке, и композиции, высвобождающейся в тонкой и толстой кишке, может составлять от 2:1:1 до 1:3:3, как правило, оно может составлять 2:1:1, 1:1:1, 1:1:2, 1:1:3, 1:2:2, 1:2:3, 1:1:3 или 1:3:3.
Препарат может содержать вещества, обеспечивающие связывание ацетальдегида в желудке. Препарат может быть в форме капсулы, в частности, капсулы из ГПМЦ или желатиновой капсулы, в особенности твердой желатиновой капсулы.
Согласно еще одному варианту реализации изобретения, носитель может образовывать в желудке гель, плавающий на поверхности содержимого желудка.
Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, препарат может представлять собой жидкость, принимаемую перорально (смесь) со структурой геля.
Согласно еще одному варианту реализации изобретения, препарат может прикрепляться к слизистой оболочке желудка.
Согласно указанным вариантам реализации изобретения, носитель может быть выбран из группы, включающей различные хитозаны, альгинаты, в частности альгинат натрия, гидроксид алюминия, бикарбонат натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и бикарбонат натрия, как указано в νΟ 02/36098.
Композиция может представлять собой таблетку в виде монолита или многожества частиц, капсулу или гранулу, которые при увлажнении желудочным соком приклеиваются к слизистой оболочке желудка или образуют гель, плавающий на поверхности содержимого желудка, в результате чего обеспечивается пролонгированное пребывание композиции в желудке и, таким образом, пролонгированное высвобождение и локальное воздействие лекарственного препарата в желудке. Препарат длительного действия, который локально воздействует на желудок, может представлять собой жидкость, принимаемую перорально (смесь) со структурой геля.
Одним из особых свойств, которым должна обладать фармацевтическая композиция, обладающая локальным воздействием на желудок, является то, что указанная композиция должна находиться в желудке в течение как можно более длительного времени. С технической точки зрения, эту проблему можно решить двумя способами: путем получения препарата, который прилипает к слизистой оболочке желудка, или путем получения препарата, который плавает на поверхности содержимого желудка. Возможность прикрепления препарата к слизистой оболочке желудка может быть обеспечена за счет применения добавок катионных полимеров, в частности, различных видов хитозана. Препараты, плавающие на поверхности содержимого желудка, получают с применением полимеров, в частности, альгиновой кислоты, образующих гель, и путем добавления к препарату бикарбоната натрия, который под воздействием кислоты желудочного сока выделяет диоксид углерода, который, в свою очередь, образует пузырьки газа внутри геля. Жидкий гель, плавающий на поверхности содержимого желудка, можно также получить из альгината натрия, гидроксида алюминия, бикарбоната натрия и воды, к которым можно добавить связывающее ацетальдегид соединение. Соответствующий жидкий препарат можно также получить пу
- 7 019832 тем добавления связывающего ацетальдегид вещества к водной дисперсии хитозана. Еще один препарат, обладающий длительным временем пребывания в желудке, представляет собой препарат, известный как НВ8™ (Йубтобуиат1са11у Ьа1аисеб 8уз1ет, гидродинамически уравновешенная система). Этот препарат может находиться в желудке в течение длительного времени в случае, если он представляет собой таблетку сравнительно большого размера (диаметром по меньшей мере от 7 до 10 мм), имеющую покрытие в виде пленки, которая не разлагается в пищеварительном тракте, и которая, тем не менее, высвобождает активное вещество (Отое™), например, через отверстие в указанной пленке покрытия. Предпочтительно употребление такого препарата до еды, во время или после еды.
При необходимости, дозированное количество препарата можно вводить через 4-10-часовые интервалы, предпочтительно через 6-8-часовые интервалы.
Количество соединения, высвобождающегося в желудочной среде, предпочтительно составляет от 40 до 80 мг в час.
Препарат согласно изобретению, обеспечивающий высвобождение активного вещества в желудке, содержит по меньшей мере один, часто два, полимера, назначение которых состоит в удержании лекарственного препарата в желудке в течение как можно более долгого времени, как минимум, в течение двух часов, при этом указанный полимер обеспечивает прикрепление препарата к слизистой оболочке желудка или образует гель, плавающий на поверхности содержимого желудка. Еще одно назначение указанных полимеров состоит в увеличении времени высвобождения активного вещества.
Препарат, обеспечивающий локальное связывание ацетальдегида в желудке, может представлять собой таблетку, образующую в желудке гель, или капсулу, содержащую образующую гель смесь порошка или гранул. Помимо веществ, связывающих ацетальдегид, препарат содержит полимеры, которые образуют в желудке гель, в частности, хитозаны, альгинаты, различные виды натрийкарбоксиметилцеллюлозы, карбомеры или гидроксид алюминия. Для обеспечения улучшенных флотационных свойств в среде желудка препарат может также содержать бикарбонат натрия.
Содержание полимеров в препарате может составлять от 10 до 50%, предпочтительно от 15 до 40%, и наиболее предпочтительно от 20 до 30%.
Содержание бикарбоната натрия может составлять от 10 до 30%, предпочтительно 20% от содержа ния полимеров.
Препарат, обеспечивающий локальное связывание ацетальдегида в желудке, может представлять собой таблетку или гранулу, при этом связывающее ацетальдегид вещество смешивают с необходимыми наполнителями и после этого гранулируют с применением энтеросолюбильных полимеров в качестве связующего. Применяемое связующее вещество может представлять собой любой известный энтеросолюбильный полимер, предпочтительно полимер, рН раствора которого составляет от 6 до 7; наиболее предпочтительно указанный полимер представляет собой любое из производных метакрилата, известных под торговыми названиями Еибтадй Ь и Еибтадй 8. Содержание энтеросолюбильного полимера в препарате предпочтительно составляет от 2 до 5%, наиболее предпочтительно от 3 до 4%.
Препарат, обеспечивающий локальное связывание ацетальдегида в желудке, может представлять собой жидкость, т.е. смесь, содержащую помимо связывающего ацетальдегид вещества альгинат натрия, гидроксид алюминия, бикарбонат натрия и воду. Содержание воды составляет от 70 до 90% от общей массы препарата, наиболее предпочтительно примерно от 75 до 85%. Содержание альгината натрия в препарате составляет предпочтительно от 2 до 10%, наиболее предпочтительно примерно 5%, и содержание гидроксида алюминия предпочтительно составляет от 5 до 15%, наиболее предпочтительно примерно 10%.
Относительный состав препарата, содержащего гранулы, может быть, например, следующим:
Вещества, связывающие ацетальдегид 60 частей
Хитозан 10-40 частей
Гидрофосфат кальция 0-30 частей
Относительный состав жидкого препарата может быть, например, следующим:
Вещества, связывающие ацетальдегид 10 частей
Альгинат натрия Гидроксид алюминия Бикарбонат натрия Вода
2-10 частей
5-15 частей
1-2 частей
- 80 частей
Термин связывающее ацетальдегид соединение (соединения) относится к соединению (соединениям), содержащему одну или несколько свободных сульфгидрильных и/или аминогрупп, предпочтительно одну или несколько сульфгидрильных и аминогрупп, наиболее предпочтительно расположенных близко друг к другу (1,2- или 1,3- аминотиолы). Вместо сульфгидрильной группы может содержаться сульфоновая группа. Применяемый термин соединение может относиться к одному или нескольким соединениям. Также подходящими являются соединения, содержащие одну или несколько 8Н-групп и/или одну или несколько аминогрупп при соответствующей концентрации указанных соединений.
Термин связывание ацетальдегида предпочтительно относится к химической реакции между аце
- 8 019832 тальдегидом и соединением, содержащим свободную сульфгидрильную и/или аминогруппу, при этом ацетальдегид совместно со связывающим ацетальдегид веществом образует более крупную молекулу, а в результате реакции может образовываться вода. Вместо сульфгидрильной группы соединение может содержать сульфоновую группу. Например, в случае реакции с цистеином, ацетальдегид связывается как с сульфгидрильной, так и аминогруппой, образуя 2-метил-Ь-тиазолидин-4-карбоновую кислоту и воду. Ацетальдегид может связываться с аминогруппой почти любого белка, при этом образуется основание Шиффа или 2-метилимидазольный цикл.
Согласно изобретению соединения, полученные из ацетальдегида путем химического связывания, являются безопасными для организма.
Подходящие соединения для связывания ацетальдегида в организме также включают соединения формулы (I) к'-ын-сн-соон
I (О <сн2)» - к2 где К1 представляет собой водород или ацильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода,
К2 представляет собой сульфгидрильную или сульфоновую группу, и η равно 1, 2, 3 или 4.
Настоящее изобретение также включает соли соединений формулы I, в частности фармацевтически приемлемые соли, в частности водорастворимые соли.
Настоящее изобретение также включает производные соединений формулы I, в частности фармацевтически приемлемые производные, в частности водорастворимые производные, способные связывать ацетальдегид аналогично цистеину.
Вещества, отвечающие нижеследующей формуле, способны связывать ацетальдегид:
Η-ΝΗ2 (II), где К является производным белка (например, гемоглобина, альбумина или тубулина).
При взаимодействии соединения формулы (II) с ацетальдегидом образуется основание Шиффа формулы (III) ц_М = СНСНЗ (III), где К является производным белка (например, гемоглобина, альбумина или тубулина).
Аминокислоты или другие соединения или их соли, которые надлежащим образом связывают ацетальдегид и содержат свободную сульфгидрильную и/или аминогруппу (вместо сульфгидрильной группы может содержаться сульфоновая группа) включают, например: Ь-цистеин, Ό-цистеин, цистин, цистеиновую кислоту, цистеинглицин, трео- или эритро-в-фенил-ЭЬ-цистеин, β-тетраметилен-ОЬ-цистеин, метионин, серин, Ό-пеницилламин и его Ν-терминальные дипептиды, пептид или белок с терминальной цистеиновой группой, семикарбазид, глутатион, восстановленный глутатион, β-меркаптоэтиламин, О,Ьгомоцистеин, О,Ь-гомоцистеиновую кислоту, Ν-ацетилцистеин, Ь- цистеинил -Ь-валин, β-βтетраметилен-ОЬ-цистеин, цистеинилглицин, меркаптоэтилглицин, тре-(5)-в-фенил-ОЬ-цистеин, эритроβ-фенил-ОЬ-цистеин, цистеин гидрохлорид, тиамингидрохлорид, натрийметабисульфит, аргинин, глицин, лицин, хлорид аммония, 1,4-дитиотреитол, меркаптаны.
Предпочтительно добавлять к композициям, предложенным в настоящем изобретении, по меньшей мере одно из веществ, выбранных из группы, включающей хром, витамин В12, витамины Α, Ώ, Е, С-, ниацин, биотин, тиамин, витамины В2, В5, В6, фолиевую кислоту и микроэлементы, в частности хром, марганец, селен, цинк и железо.
Однако для применения в композициях согласно настоящему изобретению подходят только те связывающие ацетальдегид соединения, которые являются нетоксичными и подходят для употребления человеком. Эти соединения не должны представлять опасности для здоровья человека при применяемых концентрациях.
Цистеин и его производные особенно хорошо подходят для цели настоящего изобретения. Наиболее подходящие аминокислоты для применения согласно изобретению включают Ь- и Ώ-цистеин, соединения, которые превращаются в цистеин, или соединения, действие которых аналогично действию Ьили Э-цистеина. производные или соли цистеина, особенно водорастворимые производные или соли. Наиболее предпочтительными соединениями являются, помимо Ь-цистеина и Ώ-цистеина, Ώ-пеницилламин, β-меркаптоэтиламин и Ν-ацетилцистеин, соединение, способное превращаться в цистеин, или соль или структурный аналог указанных соединений, способный связывать ацетальдегид. Наиболее предпочтительным соединением является Ь-цистеин и его соль.
Кроме того, для добавления к композиции, предложенной в изобретении, в качестве связывающего ацетальдегид соединения, также подходит лецитин.
Опасное/канцерогенное содержание ацетальдегида в полости рта, пищеводе, желудке и тонкой и толстой кишке человека составляет от 20 до 800 мкмоль/л в слюне или содержимом кишечника, при этом содержание на уровне примерно от 20 до 50 мкМ вызывает канцерогенные мутации на клеточном уров
- 9 019832 не. Следовательно, содержание ацетальдегида в этих областях желательно свести к нулю.
Поддержание концентрации ацетальдегида на значительно более низком уровне, чем в отсутствие применения композиции, означает, что концентрацию ацетальдегида следует поддерживать на уровне по меньшей мере на 20%, предпочтительно более чем на 40% и наиболее предпочтительно более чем на 60% ниже указанной концентрации в отсутствие применения композиции согласно изобретению.
Указанное опасное или канцерогенное содержание ацетальдегида в полости рта, пищеводе, желудке, тонкой или толстой кишке может быть вызвано употреблением алкогольных напитков, в особенности крепких алкогольных напитков, или пищевых продуктов, содержащих алкоголь, а также курением, употреблением продуктов, содержащих ацетальдегид, в особенности у людей с атрофическим гастритом или ахлоргидрией.
Алкогольными напитками являются этанолсодержащие напитки, в которых содержание этанола варьируется в пределах от 0,7 об.% до 84 об.%.
Пищевыми продуктами, содержащими алкоголь называются пищевые продукты, содержащие по меньшей мере 0,7% этанола. Такие продукты могут представлять собой, например, сброженные соки или варенья, или пищевые продукты, изготовленные с использованием небольшого количества спирта в качестве консерванта, кондитерские изделия, желе и муссы, приправленные ликером или соответствующими продуктами, содержащими спирт.
Ацетальдегидсодержащими продуктами питания называются продукты питания, содержащие ацетальдегид. Ацетальдегид содержится в продуктах питания, содержащих этанол, который образуется в результате сбраживания, в частности в пиве, сидре, вине, пиве домашнего приготовления и других алкогольных напитках, а также во многих соках. В некоторых продуктах питания, в частности некоторых молочных продуктах, ацетальдегид применяют для консервирования и придания аромата, или ацетальдегид образуется в продукте в результате микробной активности. Например, сладкие соки или сахаросодержащие продукты питания в общем случае предоставляют питательную среду для микробов. Высокие концентрации ацетальдегида образуются, например, в кисломолочных продуктах, в частности йогуртах. Применяемые при производстве йогуртов микробы продуцируют ацетальдегид. Что касается алкогольных напитков, херес и кальвадос содержат особенно большие количества ацетальдегида.
Применение композиций согласно изобретению может быть полезным даже в случае употребления легких алкогольных напитков или пищевых продуктов, которые содержат небольшие количества алкоголя.
Применяемый в данном описании термин при употреблении алкогольных напитков относится к периоду времени, который начинается с момента приема алкоголя и заканчивается, когда в крови больше не содержится алкоголя.
Применяемый в данном описании термин при курении относится к периоду времени, который начинается с момента начала курения и заканчивается в момент прекращения курения.
Применяемый в данном описании термин при приеме пищи относится к периоду времени до еды, во время и после еды.
Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, композицию, предложенную в настоящем изобретении, вводят людям с повышенным риском развития рака желудка. Ацетальдегид, содержащийся в указанных областях, можно локально связать путем применения композиции согласно изобретению в безопасную форму при употреблении указанных композиций во время или после еды.
Кроме того, согласно изобретению эффективность медикаментозного лечения можно улучшить, применяя принципы тераностики. Задачей тераностики (терапевтической специальной диагностики) является улучшение эффективности медикаментозного лечения путем оказания помощи лечащим врачам в установлении пациентов, которым особенно подходит рассматриваемый способ лечения. Кроме того, применение тераностики могло бы помочь в выявлении пациентов, для которых данная терапия не подходит, что позволило бы этим пациентам значительно сократить затраты на лекарственные препараты.
Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения, композицию, предложенную в настоящем изобретении, вводят людям с атрофическим гастритом или ахлоргидрией.
В частности, композицию, предложенную в настоящем изобретении, вводят людям, у которых содержание по меньшей мере одного из биомаркеров атрофического гастрита, выбранного из группы, включающей пепсиноген I, пепсиноген II, соотношение концентраций пепсиногена Σ/пепсиногена II, гастрин-17 В (натощак) и гастрин-173 (после стимуляции) выходит за рамки нормальной области значений или принятые граничные значения (си!-о££ уа1ие§). Также высокое содержание НРАВ (антитела к НейсоЬас!ет ру1оп) указывает на риск развития атрофического гастрита. Подходящим способом и набором для установления содержания биомаркеров является коммерчески доступная система Са51гоРапе1® и соответствующее программное обеспечение (\\л\лу.Ью1Ш.сот/да51горапе1. \\л\лу.Ью1Ш.сот/да51го5оП). Скриннинговые исследования, направленные на установление атрофии тела желудка, слизистой оболочки всего желудка и полости желудка описаны в патенте США 6696262.
При исследовании с помощью Са51гоРапе1® в крови измеряют содержание четырех биомаркеров: пепсиногена I и II, гастрина-17 и антитела к НейсоЬас!ет ру1оп. Исследование с помощью Са51гоРапе1® и
- 10 019832 программный продукт Оак!то8ой® для обработки результатов исследования были разработаны с целью применения в качестве инструментов первичного и последующих исследований при диагностике и лечении пациентов с диспепсией, инфекцией НейсоЬас!ет ργίοτί, атрофическим гастритом и связанными с ними рисками (раком желудочно-кишечного тракта, дефицитом витамина В12 и пептической язвой). Пациентов, у которых установлены содержания пепсиногена I и II, гастрина-17 и антител к НейсоЬас1ет руίοτί, лежащие вне нормальной области значений или принятых граничных значений, у которых, таким образом, имеется атрофический гастрит или риск развития этого заболевания (см. табл. 1), лечат путем введения композиции согласно настоящему изобретению, содержащей связывающие ацетальдегид вещества.
Если исследование с помощью Оак1тоРаие1 ® показывает результаты в пределах нормы, диагностируется либо функциональная диспепсия, либо другое заболевание, не связанное со слизистой оболочкой желудка. Указанное исследование позволяет диагностировать инфекцию НейсоЬас!ет ру1ог1, атрофический гастрит и его локализацию (тело желудка, полость или и то, и другое). Помимо установления указанных диагнозов программное обеспечение Оак!то8ой® также позволяет выявить риски, связанные с атрофическим гастритом тела желудка (рак желудочно-кишечного тракта и дефицит витамина В12) и риски, связанные с атрофическим гастритом полости желудка (рак желудка и пептическая язва). Оак1то8ой® также позволяет выявить риск возникновения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. При необходимости в отчете рекомендуется проведение дополнительных исследований, в частности, гастроскопии и исследования методом биопсии, а также определение содержания витамина В12 и гомоцистеина (см. табл. 2).
Нормальная область значений концентрации пепсиногена I составляет от 30 до 120 мкг/л, нормальная область значений концентрации пепсиногена II составляет от 3 до 10 мкг/л, нормальная область значений соотношения концентраций РЩ/РСП составляет от 3 до 20, нормальная область значений концентрации гастрина 178 (после стимуляции) составляет от 5 до 30 пмоль/л, нормальная область значений концентрации гастрина 17В (натощак) составляет от 2 до 10 пмоль/л, и нормальная область значений концентрации НРАВ составляет от 0 до 30 иммуноферментных единиц.
Типичные принятые граничные значения содержания биомаркеров выбирают из группы, включающей: пепсиноген I - 30 мкг/л, пепсиноген П-3 мкг/л, соотношение концентраций РЩ/РСП - 3, гастрин178 (после стимуляции) - 5 пмоль/л, гастрин-17В (натощак) - 2 пмоль/л и НРАВ - 30 иммуноферментных единиц.
Если концентрация пепсиногена I является низкой, она близка к нижнему предельному значению или находится ниже нормальной области значений, составляющей от 30 до 120 мкг/л. Термин близка к означает, как правило, нижнее предельное значение +/-5. Если концентрация пепсиногена II является низкой, она близка к нижнему предельному значению или находится ниже нормальной области значений, составляющей от 3 до 10 мкг/л. Термин близка к означает, как правило, нижнее предельное значение +/-1. Если соотношение концентраций РЩ/РСП является низким, оно близко к нижнему предельному значению или находится ниже нормальной области значений, составляющей от 3 до 20. Термин близко к означает, как правило, нижнее предельное значение +/-0.5. Если концентрация гастрина 17В (натощак) является высокой, она близка к верхнему предельному значению или находится выше нормальной области значений, составляющей от 2 до 10 пмоль/л. Термин близка к означает, как правило, верхнее предельное значение +/-0.5. Если концентрация гастрина-178 (после стимуляции) является низкой, она близка к нижнему предельному значению или находится ниже нормальной области значений, составляющей от 5 до 30 пмоль/л. Термин близка к означает, как правило, нижнее предельное значение +/-2. Если содержание НРАВ является высоким, оно близко к верхнему пределу нормальной области значений, составляющей от 0 до 30 иммуноферментных единиц или выше. Термин близко к означает, как правило, верхнее предельное значение +/-3.
Пепсиноген I и II и соотношение их концентраций выступают в качестве биомаркеров атрофического гастрита тела желудка. Пять из семи предшественников фермента пепсина образуют группу пепсиногена I, который продуцируется только основными клетками тела желудка и выделяющими слизь клетками шейки желудка. Оставшиеся два предшественника образуют группу пепсиногена II, который продуцируется железами, расположенными по всему желудку, и, в некоторой степени, также железами Бруннера в верхней части двенадцатиперстной кишки. Чем ниже концентрация пепсиногена I, обнаруженная в пробе плазмы (нормальная область значений от 30 до 120 мкг/л), и/или отношение содержания пепсиногена I к пепсиногену II (нормальное значение составляет более 3.0), тем более тяжелым является атрофический гастрит (Ζ;·ΐβ;·ιπ е! а1. 2002, 81рроиеи е! а1. 2001, 2002, Уааиаиеи е! а1. 2003, Ракесйшкоу е! а1. 2005, Ыигдайеуа е! а1. 2005, О|Мапо е! а1. 2005). Атрофия тела желудка увеличивает риск возникновения рака тела желудка (Уаи'к е! а1. 2000, Иешига е! а1. 2001, Ζ;·ΐβ;·ιπ е! а1. 2002) и может привести к дефициту В12 (81рроиеи е! а1. 2003). Бессимптомный прогрессирующий дефицит витамина В12, продолжающийся в течение нескольких лет, может приводить к постоянным нарушениям центральной и периферической нервной системы, что приводит, например, к развитию слабоумия, депрессии и полиневропатий. Дефицит витамина В12 может также приводить к увеличению концентрации гомоцистеина в организме, что,
- 11 019832 как полагают, является независимым фактором риска развития атеросклероза, инсульта и сердечных приступов.
Одним из компонентов желудочного сока является соляная кислота (НС1), секретируемая париетальными, или кислотопродуцирующими, клетками тела желудка. Известно, что способность желудка выделять НС1 почти линейно связана с количеством париетальных клеток (Уао е! а1. 2003, 8атиекои е! а1. 2003). Выделение кислоты зависит от функционирования Н+/К+-АТФазы или протонного насоса, расположенного в каналикулярной мембране париетальной клетки. Было разработано несколько лекарственных препаратов, которые неконкурентно связывают и инактивируют АТФазу, что приводит к существенному ингибированию выделения кислоты. Омепразол (Ртйокес) является активируемым кислотой пролекарством, которое образует ковалентную связь с двумя цистеинами АТФазы, что приводит к ее необратимой инактивации. Другие ингибиторы протонового насоса (РР1§), в том числе ланзопразол (РгеуасИ), эзомепразол (№хшт), рабепразол (Лс1рНех) и пантопразол (Рто!ошх), имеют аналогичные механизмы действия (Не1181тот е! а1. 2004, 8асЬз е! а1. 1994, 8ЬатЬитек е! а1. 1992, \Уе1ад е! а1. 2003). Присутствие гастрина стимулирует выделение соляной кислоты (НС1)/ кислоту желудочного сока париетальными клетками желудка. Гастрин и соляная кислота образуют известный механизм контроля обратной связи, который является неотъемлемой частью нормальной физиологии желудка (8с1шЬег1 2004; Мобйи е! а1. 1997).
Амидированный гастрин-17, пептидный гормон, является биомаркером атрофического гастрита полости желудка. С точки зрения физиологии гастрин-17 является одним из наиболее важных фрагментов гастрина. Гастрин (пептиды, содержащие 14, 17 и 34 аминокислот) образуется в О-клетках. О-клетки обнаружены в железистом эпителии полости желудка и в слизистой двенадцатиперстной кишки. Концентрация в крови амидированного гастрина-17, вырабатываемого О-клетками в полости желудка, продолжает уменьшаться по мере того, как атрофия полости желудка прогрессирует (2адап е! а1. 2002, Уааиапеи е! а1. 2003, РакесЬшкоу е! а1. 2005, 81рроиеи е! а1. 2001, 2003, ЫигдаБеуа е! а1. 2005, О1Матю е! а1. 2005). Если у пациента имеется атрофический гастрит полости желудка, вызванный инфекцией НеНсоЬас!ег ру1оп. содержание гастрина-17, измеренное натощак, является низким (менее 2 пмоль/л). В этом случае количество О-клеток, выделяющих гастрин-17, в слизистой оболочке желудка уменьшается или эти клетки исчезают полностью (сильная атрофия). Содержание гастрина-17 натощак также может снижаться, если выделение кислоты в желудке является интенсивным.
Кислота желудочного сока (НС1) подавляет выделение гастрина-17 О-клетками полости желудка, что приводит к уменьшению концентрации гастрина-17 в плазме. Пациенты, у которых нет инфекции Не11соЬас!ег ру1оп, а измеренное натощак содержание гастрина-17 составляет менее 2,0 пмоль/л, могут быть подвержены риску возникновения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и связанным с ней осложнениям в виде язвы пищевода Баррета. Вероятность этого значительно возрастает, если измеренное натощак содержание гастрина-17 составляет 1,0 пмоль/л или ниже (81рроиеи 2005).
При необходимости помимо определения концентрации натощак с применением Оа8!тоРаие1, возможный атрофический гастрит полости желудка может быть подтвержден или исключен путем определения концентрации гастрина-17 в плазме. Таким образом, становится возможным отличить пациентов с атрофическим гастритом полости желудка от пациентов, у которых низкая концентрация гастрина-17, измеренная натощак, полностью обусловлена интенсивным выделением кислоты. Если полость желудка не атрофирована, белковое стимулирование (см. те^те.Ь1оЫ!.Д/8егу1се 1аЬота!огу/8атр1тд тйтисйоик или тетете.Ь1оЫ!.сот/П1адио8Йс8/1и81гисйои8 Гог !1е Со11ес!юи о! В1ооб 8атр1е§ Гог Не Оа8!гоРаие1 Ехат1иа!юи) увеличивает продуцирование гастрина-17 О-клетками полости желудка, увеличивая, таким образом, содержание гастрина-17 в крови (выше 5,0 пмоль/л). Если стимулированная белком концентрация гастрина-17 меньше 5.0 пмоль/л, и у пациента имеется инфекция Не11соЬас!ег ру1оп, весьма вероятно наличие у пациента атрофии слизистой оболочки полости желудка и вследствие этого риска развития рака желудочно-кишечного тракта и пептической язвы.
В патенте США 6696262 предложен способ скрининга атрофического гастрита, основанный на количественном измерении концентраций пепсиногена I и гастрина-17. В патенте также предложено иммунологическое исследование, направленное на обнаружение наличия инфекции Не1юоЬас!ег ру1оп.
Интерпретацию параметров СаЧгоРшЩ ® можно выполнить на основании предполагаемого диапазона значений в соответствии с общей информацией, представленной в табл. 1 (для получения дополнительной информации можно использовать ОайтоЗоГ! ®).
- 12 019832
Таблица 1. Тенденция поведения параметров Оаз1гоРапе1 в различных случаях
проведения 13С-мочевинного дыхательного теста или теста на выявление антигенов в кале при стратегии 1е81-апб-1геа1 (диагностика и последующая терапия) для предоставления лечащему врачу. Стохастическая программа Оаз1го8ой выдает отчет о состоянии пациента и, при проведении дополнительных исследований, графики вероятности возникновения различных состояний. Отчеты, подготовленные Оаз1го8ой, основаны на клинических исследованиях, в ходе которых проводится сравнение результатов исследования с помощью Оаз1гоРапе1 с результатами гастроскопии и биопсии (ммм.Ь|оИ|1.сот/да51го5о[!).
Серьезные медицинские и этические проблемы, связанные со стратегией 1е81-апб-1геа1, можно просто и экономично скорректировать путем замены 13С-мочевинного дыхательного теста или теста на выявление антигенов в кале исследованием Оаз1гоРапе1 (ммм.Ь|оИ|1.сот/да51горапе1).
На ранней стадии
Отчет 6ав1го8оЙ фиксирует:
- мочевинный дыхательный тест или тест на выявление антигенов в кале содержит информацию:
Диагностика
Сравнение органической диспепсии.
Если исследование СазйоРапе! указывает, что слизистая оболочка желудка является здоровой, жалобы на функциональной и
ДА
НЕТ вызваны диспепсию часто функциональной или другим не затрагивающим диспепсией заболеванием, слизистую оболочку желудка Инфекция Н. ру!оп (гастрит)
ДА
Атрофический (повреждение дисфункция слизистой оболочки желудка) и вероятность развития других состояний, воздействующих на слизистую оболочку тела или полости желудка или обе указанных слизистых оболочки (нормальная, гастрит или атрофический гастрит)
Риск возникновения (связанный с атрофическим гастритом):
гастрит серьезная
ДА
НЕ ПОДТВЕРЖДЕНО (1)
НЕТ
Рака желудочно-кишечного тракта ДА ДА/НЕТ (2)
Дефицита витамина В12 ДА НЕТ
Пептической язвы ДА ДА/НЕТ (3)
- 13 019832
Риск возникновения:
Гастроэзофагеальной рефлюксной ДА НЕТ
болезни и ДА НЕТ
Язвы пищевода Баррета
При необходимости рекомендация:
Исследование методом ДА НЕТ
гастроскопии и биопсии
Лечение инфекции Н. ру1оп ДА ДА/НЕТ (4)
Определение содержания ДА НЕТ
витамина В12 и гомоцистеина
Дополнительное обследование с
целью контролирования: ДА НЕТ
заболеваемости атрофическим ДА ДА
гастритом ДА НЕТ
излечения от инфекции Н. ру!оп
излечения от атрофического гастрита (1) 13С-мочевинный дыхательный тест и тест на выявление антигенов в кале дают ошибочные негативные результаты, если у пациента имеется атрофический гастрит (риск возникновения рака желудочно-кишечного тракта, пептической язвы, дефицита витамина В12 и связанных заболеваний, в частности, слабоумия, депрессии и полиневропатии, а также атеросклероза, инсульта и сердечных приступов), МЛЬТ лимфома или кровоточащая пептическая язва или если пациент в настоящее время принимает антибиотики или РРК (2) Риск возникновения рака желудочно-кишечного тракта является очень низким при отсутствии атрофического гастрита тела желудка, атрофии желудка или и того, и другого. Но в некоторых случаях инфекция Н. ру1ог1 в отсутствие гистологически определимого атрофического гастрита может быть связана с раком желудочно-кишечного тракта и пептической язвой.
(3) Пептическая язва и атрофия тела желудка отсутствуют (нет кислоты, нет язвы). Риск возникновения пептической язвы очень низок при отсутствии атрофии полости желудка.
(4) При мониторинге заболеваемости атрофическим гастритом, связанным с Н. Ру1оп, пациенту можно предложить целенаправленное безопасное лечение в нужное время. Таким образом, можно снизить необходимость медикаментозного лечения и связанные с ним затраты и побочные эффекты. Если у пациента была диагностирована пептическая язва (язва желудка или двенадцатиперстной кишки), следует лечить инфекцию Н. ру1оп (5). Ее следует также лечить, если у пациента имеется атрофический гастрит. Пациент и доктор могут также прийти к заключению о необходимости лечения, направленного на уничтожение инфекции, вследствие других причин, например, когда у близких родственников пациента был диагностирован рак желудочно-кишечного тракта.
(5) Пресс-релиз: Нобелевская премия 2005 года по физиологии или медицине, 3 октября 2005 года, совместно Барри Маршелу и Дж. Робину Уоррену за их открытие бактерий НейсоЬас1ег ру1оп и их роли в возникновении гастритов и пептической язвы: Беспорядочное применение антибиотиков для уничтожения Не11соЬас1ег ру1оп даже у здоровых носителей приводит к серьезным проблемам с резистентностью бактерий по отношению к этим важным лекарственным препаратам. Следовательно, лечение, направленное на устранение НейсоЬас1ег ру1оп, следует применять ограниченно для пациентов, у которых отсутствует документально подтвержденная язва желудка или двенадцатиперстной кишки. Ы1р://поЬе1рп7е.ог§/шесНсте/1аигеа1е8/2005/рге88.Ыш1.
Диагностику и лечение атрофического гастрита желудка можно проиллюстрировать с помощью нижеследующего примера.
Диагностика и лечение или тераностика (т.е. терапевтическая специальная диагностика)
При атрофическом гастрите тела желудка концентрация пепсиногена I и соотношение концентраций пепсиногена Ι/ΙΙ уменьшаются. Кроме того, поскольку при атрофическом гастрите тело желудка не выделяет кислоту (НС1), что обусловлено механизмом контроля обратной связи, концентрация гастрина17 (0-17) возрастает.
Если у пациента низкое содержание пепсиногена Ι, низкое соотношение концентраций пепсиногена Ι/пепсиногена II и высокое содержание гастрина-17 (в частности, О-17В натощак) по сравнению с принятым граничным значением или нормальной областью значений, у пациента диагностируют атрофический гастрит тела желудка, чаще всего вызванный инфекцией НейсоЬас1ег ру1оп и редко - аутоиммунным заболеванием, что приводит к ахлоргидрии или пониженной кислотности желудочного сока и продуцированию микробами ацетальдегида в желудке.
Лечение
Композицию, содержащую эффективное количество связывающего ацетальдегид соединения (соединений), вводят пациенту. Подходящее количество может представлять собой композицию, обычно содержащую от 100 до 200 мг Ь-цистеина, которую вводят при приеме пищи, предпочтительно два раза в день, до еды, во время или после еды.
- 14 019832
Эффективность лечения можно контролировать путем последующего определения концентрации пепсиногена I, пепсиногена Ι/ΙΙ и гастрина-17. Подходящее время для мониторинга может составлять 4 недели и 8 недель после начала лечения или определяться лечащим врачом.
Диагностику и измерения можно осуществлять с помощью коммерчески доступного тестового набора 6а81гоРаие1®.
Ахлоргидрия
Лекарственные препараты, ингибирующие выделение кислоты, широко применяют в западных странах, при этом некоторые пациенты часто принимают их на протяжении длительного периода времени или постоянно. Как было показано в ходе различных физиологических исследований и на примере небольших групп пациентов, лекарственные препараты, ингибирующие выделение кислоты, влияют на содержание гастрина в сыворотке, выделение пепсина в желудочный сок и выделение пепсиногенов в систему кровообращения (СШеп е! а1., 1999; ΟνίβδΙηά & Уа1бит, 2004; Еейеи е! а1., 1984; 1\\ао е! а1., 1995; Вгиииег е! а1., 1995; ЗсНнтапп &Ма§8ага1, 1991; 8Ю5сНн5 е! а1., 1998; Ргакег е! а1., 1993; Ойкала е! а1., 2002; Бах/агаш е! а1., 1992; 8апбн1еапн е! а1., 1999). Недавнее исследование, проведенное авторами настоящего изобретения, было направлено на изучение применения антацидов/альгинатов, влияния Н2КА и ΡΡΙ'κ на содержание гастрина-17 (С-17) и пепсиногенов в сыворотке в каждодневной клинической практике.
ΡΡΙ'κ, Н2КА.'§ и антациды/альгинаты влияют на выделение кислоты и кислотность желудочного сока и, тем самым, могут воздействовать на нормальную физиологию желудка. Авторы настоящего изобретения исследовали воздействие этих лекарственных препаратов на содержание гастрина-17 (С-17) и пепсиногенов (РС! и РСП) в сыворотке в большой выборке из выбранных наугад взрослых жителей Северной Швеции. Выборку пациентов (п=1000, средний возраст 50.4 диапазон 20-80) исследовали методами эндоскопии и биопсии, и все пациенты заполняли опросник по применению лекарственных препаратов, ингибирующих выделение кислоты (не принимает; антациды/альгинаты; Н2К.А'§ или ΡΡΙ'κ) на протяжении последней недели или последних трех месяцев. Всех пациентов (п=590) с нормальной, согласно биомаркерам, слизистой оболочкой желудка (нет Не11соЬас!ет ру1ог1, нет гастрита, нет атрофического гастрита) исследовали с точки зрения влияния лекарственных препаратов, ингибирующих выделение кислоты, на измеренное натощак содержание С-17 В и ΡΏ и ΡΏΙ (и соотношение ΡΏ/ΡΏΙ) в сыворотке.
Содержание С-17 или пепсиногенов в сыворотке не различались у людей, принимавших антациды/альгинаты или Н2КА, и людей, не принимавших указанные лекарственные препараты. С другой стороны, средние и срединные измеренные натощак содержания С-17, ΡΏ и ΡΏΙ в сыворотке были значительно (Р<0.001; непараметрический критерий) выше у людей, принимавших ΡΡΙ, по сравнению с теми, кто не принимал эти препараты. Средние и срединные содержания С-17, ΡΏ и ΡΏΙ были выше примерно в два раза у людей, принимавших ΡΡΙ (как у пациентов, которые принимали ΡΡΙ на протяжении последней (предшествующей) недели, так и у тех, кто принимал этот препарат на протяжении последних трех месяцев) по сравнению со средними и срединными значениями у пациентов, не принимавших указанных препаратов. С другой стороны, соотношение ΡΏ/ΡΏΙ было похожим у людей, принимавших ΡΡΙ, и тех, кто не принимал эти препараты, или пациентов, принимавших антациды/альгинаты или Н2КА. Среди пациентов, принимавших ΡΡΙ, содержания пепсиногенов в сыворотке положительно коррелируют с содержаниями С-17 в сыворотке. Полученные результаты приведены в табл. 3 и 4.
ΡΡΙ'κ, но не антациды/альгинаты или Н2КА, заметно повышают измеренные натощак содержания С-17 и пепсиногенов в сыворотке у людей, обычно принимающих указанные препараты. Увеличение содержания пепсиногенов связано с увеличением содержания С-17 у людей, принимающих ΡΡΙ.
Настоящие данные, в частности, подтверждают возможность того, что механизмы действия ΡΡΙ'κ, приводящих к увеличению содержания пепсиногенов в сыворотке, обусловлены скорее увеличением синтеза и/или выделения пепсиногенов из тела желудка, чем одним трофическим воздействием. Содержания пепсиногенов в сыворотке были примерно в два раза выше как у людей, принимавших ΡΡΙ, так и в контрольной группе. Это удвоение содержания пепсиногенов в сыворотке едва ли возможно вследствие удвоения массы кислотопродуцирующих желез или клеток в желудке.
Однако продолжительное применение ΡΡΙ'κ может вызвать гипертрофию париетальных клеток, и гипергастринемия любой этиологии может привести к гиперплазии или гипертрофии тела желудка. Некоторые более ранние исследования показали, что Ζ-Е синдром характеризуется повышенными содержаниями как ΡΏ, так и ΡΏΙ в сыворотке (Ьатетк е! а1 1988, В1етопб е! а1 1994), что было также продемонстрировано в настоящем исследовании на примере пациентов, принимавших ΡΡΙ'κ.
- 15 019832
Таблица 3. Средние и срединные концентрации гастрина-17 (натощак) и пепсиногенов в сыворотке у пациентов, принимавших лекарственные препараты, подавляющие выделение кислоты, в течение последней (предыдущей) недели или не принимавших указанные препараты.
Без лекарств; Антацид Н2РА ΡΡΙ
Контрольная
группа
1 неделя 1 неделя
1 неделя
N=463 N=29 N=9 N=23
Гастрин-17 пмоль/л
Среднее значение +8Ό. 5.0 ±11.3 3.8 ±3.4 3.0 ±3.3 24.7
±66.4 *** Срединное значение 2.4 2.7 1.5 6.1
Пепсиноген I (РС!) мкг/л Среднее значение ± стандартное отклонение 88.8 ±33.2 91.0+42.4 92.3+20.0
216±90.3* Срединное значение 81.8 75.1 90.6 209
Пепсиноген II (ΡΘΙΙ) мкг/л Среднее значение ± стандартное отклонение 7.2 ±3.6 8.5 ±7.1 6.7 ±1.9 14.5
±7.5*** Срединное значение 6.4 6.6 7.5 12.3
Соотношение ΡΘΙ / ΡΘΙΙ Среднее значение ± стандартное отклонение 13.4 ±4.0 12.4 ±3.9 14.6 ±4.1
16.1 ±5.0** Срединное значение 13.3 12.5 14.6 16.0
Значительное различие ***(Р<0.001), **(Р<0.01) по сравнению с контрольной группой. Непараметрический критерий (Ц-критерий Манна-Уитни).
Таблица 4. Средние и срединные концентрации гастрина-17 (натощак) и пепсиногенов в сыворотке у пациентов, принимавших лекарственные препараты, подавляющие выделение кислоты, в течение последних (предыдущих) трех месяцев или не принимавшие указанные препараты.
Без лекарств; Антацид Н2РА ΡΡΙ
Контрольная
группа
3 месяца 3 месяца 3 месяца
N=419 N=62 N=16 N=29
Гастрин-17 пмоль/л
Среднее значение ±
стандартное отклонение 4.8 ±9.1 6.1 ±19.7 14.2 ±38 19.5 ±
59.7** Срединное значение 2.4 2.2 2.6 4.1
Пепсиноген I (ΡΘΙ) мкг/л Среднее значение + стандартное отклонение 90.3 ±35.6 84.5 ±34.3 82.9 ±22.3 182
±95.9*** Срединное значение 82.9 76.6 79.8 181
Пепсиноген II (РОИ) мкг/л Среднее значение ± стандартное отклонение 7.3 ±3.8 7.4 +5.4 7.5 ±3.2 12.3
±7.5*** Срединное значение 6.5 6.2 6.9 10.5
Соотношение ΡΘΙΖΡΘΙΙ Среднее значение ± стандартное отклонение 13.4 ±4.0 13.1 ±4.4 12.5 ±4.7 15.8
±4.8** Срединное значение 13.3 12.6 13.0 15.9
Значительное различие ***(Р<0.001), **(Р<0.01) по сравнению с контрольной группой. Непараметрический критерий (Ц-критерий Манна-Уитни).
- 16 019832
Диагностика и лечение ахлоргидрии и пониженной кислотности желудочного сока
При медикаментозном лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или инфекции НеНсоЬае1сг ру1ог1 с применением ΡΡΙ (ингибитора белкового насоса) функционирование слизистой оболочки желудка изменяется. Это приводит, главным образом, к увеличению содержания гастрина-17, в частности, концентрации С-17 В (натощак). Чем сильнее уменьшение секреции кислоты, вызванное приемом ΡΡΙ, тем выше содержание С-17. Сильное увеличение концентрации С-17 указывает на развитие ахлоргидрии, которая сохраняется до тех пор, пока продолжается лечение с помощью ΡΡΙ. Таким образом, концентрации ΡΟΙ и ΡΟΙΙ могут увеличиться, поскольку ΡΡΙ оказывают прямое стимулирующее воздействие на клетки, выделяющие ΡΟΙ и ΡΟΙΙ или/и клетки, стимулирующие выделение кислоты телом желудка при отсутствии в желудке кислоты, для того, чтобы компенсировать указанное отсутствие кислоты.
Антациды и лекарственные препараты Н2КА также применяют для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Если у пациента высокое содержание гастрина-17, высокое содержание ΡΟΙ и высокое содержание ΡΟΙΙ в результате приема ΡΡΙ, антацидных или Н2КА лекарственных препаратов по сравнению с нормальной областью значений, в целом характерной для людей в данном регионе, у пациента диагностируют ахлоргидрию или пониженную кислотность желудочного сока или риск возникновения этих состояний.
Ахлоргидрия и пониженная кислотность (НС1) желудочного сока благоприятны для роста числа микробов в полости рта. Микробы могут вырабатывать из сахара и углевода, содержащихся в продуктах питания, этиловый спирт и ацетальдегид.
Композицию, содержащую эффективное количество связывающего ацетальдегид соединения (соединений), вводят пациенту. Подходящее количество может представлять собой композицию, содержащую, как правило, от 100 до 200 мг Ь-цистеина, которую вводят при приеме пищи, предпочтительно два раза в день, до еды, во время или после еды.
Эффективность лечения можно контролировать путем последующего определения концентраций ΡΟΙ, ΡΟΙΙ и гастрина-17. Подходящее время для мониторинга может составить 4 недели и 8 недель после начала лечения.
Диагностику и измерения можно осуществлять с помощью коммерчески доступного тестового набора Ο;·151ιόΡ;ηκ1®.
Композиции согласно изобретению
Под композицией, содержащей связывающее ацетальдегид соединение (соединения), в настоящем описании понимают также композиции, предназначенные для связывания ацетальдегида (или альдегидов в целом) в полости рта. Указанные композиции могут содержать соединение (соединения), связывающее ацетальдегид, как указано в настоящем описании, при этом композиции могут быть получены согласно \νϋ 2006/037848. Указанные композиции включают жевательные таблетки, буккальные таблетки, подъязычные таблетки, леденцы, пастилки, лепешки, жевательные резинки и гели. Указанные препараты включают препараты, которые обеспечивают высвобождение связывающих альдегид веществ в пределах менее 30 мин, предпочтительно менее 15 мин, как правило менее 10 мин. Такие препараты могут содержать связывающие ацетальдегид (или альдегид) вещества в количестве от 1 до 500 мг, предпочтительно от 1 до 300 мг, еще более предпочтительно от 1 до 250 мг, более предпочтительно от 1 до 150 мг. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, препарат может содержать от 1 до 50 мг, предпочтительно от 5 до 30 мг, более предпочтительно от 5 до 10 мг, как правило, от 10 до 20 мг; кроме того, подходящим для применения является содержание от 1 до 5 мг или от 1 до 20 мг.
Под композицией, содержащей связывающее ацетальдегид соединение (соединения), в настоящем описании понимают также композиции, предназначенные для связывания ацетальдегида (или альдегидов, в целом) в полости рта, представляющие собой препараты длительного действия. Указанные препараты могут содержать соединение (соединения), связывающее ацетальдегид, как указано в настоящем описании, при этом такие композиции могут быть получены согласно νθ 02/36098. Указанные композиции могут содержать, например, таблетки или другие препараты, которые можно поместить между щекой или губой и десной, или препараты, которые рассасывают или жуют в полости рта. Указанные препараты могут содержать вещества, связывающие ацетальдегид (или альдегид) в количестве от 1 до 500 мг, предпочтительно, от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 100 до 200 мг, еще более предпочтительно от 1 до 250 мг, более предпочтительно от 1 до 150 мг. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения, препарат может содержать от 1 до 50 мг, предпочтительно, от 5 до 30 мг, более предпочтительно, от 5 до 10 мг, как правило, от 10 до 20 мг или от 1 до 5 мг или от 1 до 20 мг указанных соединений. При пероральном введении в течение одного часа может высвобождаться от 15 до 25 мг соединения (соединений).
Другие применения изобретения
Если с помощью вышеописанного метода при использовании, например, тестового набора СаЦгоΡ;πκ1® обнаружена инфекция Не11СоЬас1ег ру1оп или риск возникновения гастроэзофагеальной рефлюкс
- 17 019832 ной болезни и если у пациента имеются симптомы этих заболеваний, желательно комбинировать прием ΡΡΙ или другой способ лечения, обеспечивающий уменьшение кислотности желудочного сока, с введением композиции, связывающей ацетальдегид, в виде подходящего препарата (например, капсулы, таблетки, гранулы, порошка). При применении указанных композиции и способа, ацетальдегид, продуцируемый микробами при ахлоргидрии или пониженной кислотности желудочного сока, связывается в безвредный ацетальдегидный комплекс.
С помощью композиции, содержащей соединение (соединения), связывающее ацетальдегид, можно связать или инактивировать ацетальдегид, образующийся при употреблении спирта или из спирта, продуцируемого микробами, и тем самым, уменьшить неблагоприятное воздействие, в частности, рак, риск возникновения рака и похмелье. Указанные композиции и способ являются особенно полезными для пациентов с ахлоргидрией или низкой кислотностью желудочного сока вследствие приема ΡΡΙ или других способов лечения, снижающих кислотность желудочного сока, или вследствие атрофического гастрита тела желудка.
Композиции, содержащие соединение (соединения), связывающее ацетальдегид, можно применять также в случае метаболического синдрома. У пациентов с метаболическим синдромом, как правило, имеется лишний вес, высокое содержание триглицеридов, высокое кровяное давление, низкое содержание (полезного) холестерина ЛПВП и высокое содержание глюкозы в крови. Поскольку применение хрома в качестве пищевой добавки может оказаться полезным для пациентов с высоким содержанием сахара в крови, высоким содержанием холестирина и ожирением, было показано, что одной из причин метаболического синдрома может быть дефицит хрома. Хром необходим для метаболизма углеводов и белков. Хром оказывает воздействие на содержание сахара в крови и уменьшает желание потреблять сладкое. Поэтому желательно добавлять хром к композициям, предложенным в настоящем изобретении. Это может способствовать лечению метаболического синдрома и уменьшению желания потреблять сладкое, что помогает контролировать массу тела и соблюдать диету.
Половина пациентов с атрофическим гастритом желудка могут иметь исключительно низкое содержание витамина В12 и в то же время по меньшей мере половина из них имеет повышенное содержание гомоцистеина в сыворотке. Дефицит витамина В12 является серьезным фактором риска развития нейродегенеративных заболеваний, в частности, слабоумия, депрессии и полиневропатий. Дефицит витамина В12 является одной из распространенных причин развития гипергомоцистеинемии, независимого фактора риска возникновения артериосклероза, инсульта и сердечных приступов. Из-за атрофии тела желудка и недостатка питания еще 15% людей в возрасте свыше 50 лет страдают от предотвратимого дефицита витамина В12. При раннем обнаружении атрофии тела желудка путем обычного скрининга биомаркеров, например, с применением скрининга Са81гоРаие1® и лечении можно предотвратить нетрудоспособность, вызванную неврологическими заболеваниями (например, слабоумие, депрессию и полиневропатии), и сосудистые заболевания (например, инсульт и сердечные приступы). Старение населения увеличивает потребность в скрининге биомаркеров, например, путем исследования и скрининга с помощью Са51гоРапе1®, и диагностики атрофического гастрита и связанных с ним рисков и заболеваний (см. табл. 2).
Поэтому к композициям, предложенным в настоящем изобретении, желательно добавлять витамин В12. С помощью композиций, предложенных в настоящем изобретении, можно помимо связывания ацетальдегида предотвратить возникновение заболеваний, развивающихся вследствие атрофического гастрита тела и характеризующихся дефицитом витамина В12, в частности слабоумия, депрессии и полиневропатий, артериосклероза, сердечных приступов и инсульта.
К композициям, предложенным в настоящем изобретении, в том числе различным препаратам для лечения желудочно-кишечного тракта и полости рта, можно добавлять, помимо хрома, витамин В12, а также другие витамины, в частности витамины А, И, Е и С, ниацин, биотин, тиамин, В2, В5, В6 и фолиевую кислоту и микроэлементы, в частности хром, марганец, селен, цинк и железо. Соединения двухвалентного железа являются особенно предпочтительными, поскольку атрофический гастрит часто связан с железодефицитной анемией.
Примеры
Пример 1. Гельобразующая композиция для пролонгированного связывания ацетальдегида в желудке.
Препарат локального продолжительного действия, который связывает ацетальдегид в желудке, можно получить и применять для уменьшения риска возникновения рака, вызванного ацетальдегидом, как показано ниже. Относительный состав препарата, который локально связывает ацетальдегид в желудке, может включать нижеследующие вещества, например:
Цистеин 60 частей
Хитозан 10-40 частей
Кальций гидрофосфат 0-30 частей
Порошковую смесь смешивают в обычных смесителях (в частности, в блендере), которые применяют в фармацевтической промышленности. После этого порошковую смесь гранулируют с применени
- 18 019832 ем 2,5% уксусной кислоты в качестве жидкости для гранулирования. Жидкость для гранулирования можно добавить в этот же смеситель. Влажную порошковую массу продавливают через сито или перфорированную пластину (диаметр отверстия которой составляет 2 мм). Образовавшиеся гранулы высушивают и просеивают. Извлекают ситовую фракцию 1,2-1,7 мм, которую заключают в твердые желатиновые капсулы, так что доза цистеина составляет 100 мг. В желудке желудочный сок увлажняет гранулы цистеина/хитозана с образованием гидрогеля. Гель выделяет цистеин пролонгированным способом и реагирует с ацетальдегидом. Хитозан в качестве гельобразующего компонента можно заменить другими хорошо известными гельобразующими фармацевтическими добавками (например, альгиновой кислотой).
Пример 2. Не разлагающаяся матричная таблетка для связывания ацетальдегида в желудке. Относительный состав может быть следующим: Цистеин 25 частей
Еибгадй К8 20-30 частей
Микрокристаллическая целлюлоза 20-50 частей
Из порошковой смеси можно спрессовать таблетки, содержащие 100-200 мг цистеина, с помощью оборудования, обычно применяемого в фармацевтической промышленности. Таблетка представляет собой монолитную матричную таблетку, которая не распадается в желудке. Активное соединение будет выделяться и растворяться в желудочном соке пролонгированным способом, что приведет к продолжительному связыванию ацетальдегида. ЕиФадй К8 в качестве водонерастворимого связующего вещества можно заменить аналогичными фармацевтическими добавками (например, этилцеллюлозой).
Пример 3. Таблетки с пленочным покрытием для связывания ацетальдегида в желудке.
Фармацевтические композиции, обеспечивающие высвобождение связывающего ацетальдегид соединения (соединений) в желудке в течение длительного времени, также можно получить на основе таблеток с покрытием в виде пористой пленки. Состав ядра таблетки может быть следующим:
Цистеин (20-50 частей) 30 частей
Лактоза 50-80 частей
Стеарат магния 1-2 частей
Тальк 1-2 частей
Таблетки прессуют из порошковой смеси и покрывают пленкой, используя методы, обычно применяемые в фармацевтической промышленности. Состав раствора для покрытия таблеток может быть, например, следующим:
Этилцеллюлоза 2-5 частей
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) 1-2 частей
Этанол 95 частей
В желудочно-кишечном тракте этилцеллюлоза не растворяется, но ГПМЦ растворяется, образуя в пленке поры, что позволяет цистеину высвобождаться из таблетки в течение длительного времени.
Пример 4. Неразлагающиеся гранулы, обеспечивающие замедленное высвобождение связывающих ацетальдегид веществ в желудке.
Относительный состав может быть, например, следующим
Цистеин
Еибгадй РЗ или этилцеллюлоза
Микрокристаллическая целлюлоза
Этанол частей
20-30 частей
40-60 частей достаточное количество
Порошкообразные вещества смешивают и увлажняют этанолом в оборудовании, обычно применяемом в фармацевтической промышленности. Увлажненную смесь гранулируют и высушивают хорошо известными способами. При необходимости, образовавшиеся матричные гранулы можно покрыть пленкой гидроксипропилметилцеллюлозы с низким молекулярным весом для маскирования вкуса цистеина. Достаточные количества гранул, содержащих однократную дозу (100-200 мг) цистеина, можно заключить в желатиновые капсулы или спрессовать с микрокристаллической целлюлозой, например, в таблет ки.
Пример 5. Комбинационный продукт для связывания ацетальдегида в желудке, кишечнике и толстой кишке.
На практике достаточно часто является важным обеспечить одновременное связывание ацетальдегида в желудке, кишечнике и толстой кишке. Если пациент страдает от ахлоргидрии или пониженной кислотности желудочного сока, весьма вероятно, что в желудке такого пациента присутствует ацетальдегид. В то же самое время, очень вероятно, что ацетальдегид можно также найти в кишечнике. Если человек потребляет спиртные напитки, очевидно, что ацетальдегид можно также найти в толстой кишке. По этим причинам желательно разработать отдельный состав, который может обеспечивать высвобождение связывающего ацетальдегид соединения (соединений) и связывание ацетальдегида на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. С этой целью три различных подсостава включены в один и тот же фармацевтический продукт.
- 19 019832
Фракция 1 Идентичная примеру 4 Высвобождение
желудке Фракция 2 Согласно примеру 4 плюс Высвобождение
пленочное покрытие, в кишечнике
Фракция 3 растворяющееся при рН 5-6 Согласно примеру 4 плюс Высвобождение
пленочное покрытие, в толстой кишке
растворяющееся при рН 6.5-7.5
Соотношение количеств фракций 1, 2 и 3 могут составлять 2:1:1, 1:1:1, 1:1:2, 1:2:2, 1:2:3 или 1:1:3. Фракцию 1 можно получить, как описано в примере 4. Фракции 2 и 3 можно получить путем нанесения пленочного покрытия с помощью хорошо известных способов получения пленочных покрытий. Пленкообразующий полимер для фракции 2 может представлять собой, например, Еибтадб Ь, а для фракции 3 например Еибтадб 8. Наиболее подходящий конечный продукт может представлять собой твердую желатиновую капсулу или капсулу из ГПМЦ. Общее количество цистеина в комбинированном продукте может составлять от 200 до 500 мг.
Пример 6. Композиция, содержащая соединение (соединения), связывающее ацетальдегид, была получена, как описано в предыдущих примерах.
й-цистеин 25 % масс.
Метакрилатный полимер (ЕибгадИ КЗ) 25 % масс.
Микрокристаллическая целлюлоза 50 % масс.
Твердые вещества тщательно перемешивали в подходящем устройстве. Небольшими порциями при постоянном перемешивании добавляли этанол до получения порошкообразноой смеси с достаточной влажностью. Влажную порошкообразную смесь гранулировали любым традиционно применяемым в фармацевтической промышленности способом. Полученные гранулы высушивали.
Эксперимент по растворению выполняли с применением искусственного желудка. 25 мл сока и йогурта, загрязненного бактериями полости рта, добавляли в 100 мл бутылки, которые инкубировали один день при комнатной температуре. Препарат, содержащий 250 мг Ь-цистеина, добавляли в бутылки, и бутылки медленно встряхивали при 37°С.
Было обнаружено, что в пределах 2 ч суммарное количество ацетальдегида, образовавшегося из указанного субстрата, было связано в безопасную форму.
Литература
В1етоиб I.. Ктеийид I.. йаизеи ТВ.. Ьатетк С.В. 8егит реркиюдеик ίη рабейк \νί(Η цаь1г1с бкеакек ог айет дакбгс китдету. 8саиб I. 6акбоейето1, 1994;29:238-42.
Втиииет 6., Не11 М., Неиде1к К.Й., Неишд и., Рисбк V. БтПиеисе ой 1а5оргахо1е ои 1и1гада8(г1с 25-боиг рН, теа1.-кбти1а!еб даь1г1с ас1б кесгебои, аиб соисейтабоик ой дакбо1йекбиа1 богтоиек аиб етутек т кегит аиб дак!г1с _)шсе т беаббу уо1ийеегк. Эгдекбои 1995;56:137-144.
ЭйМабо Р., йгаихе А., Сауа11ато Ь.б. Ыоийиуакйуе Эйадиокй йог 6ак(пс Эйеакек. Оие 61оЬа1 Мебюте к.г.1. 2004; 1-48, тетете.Ьюбййсот/ТбегаШте/Пйдиокбск; 2004 Воокк ЭйМабо Р., Сауа11аго Ь.б., Ьйайорои1ои А., ут. Ассигасу ой кего1одйса1 дак!г1с Ьйорку йи а собой букрербс рабейк, Рок(ег ргекейабои а! (бе ΌΌ\ν 2005, Мау 15-18, йи Сбйдадо, К, И8А.
Рекйеи Н.Р., Тбцк Ь.С., Ьатетк С.В., йаикеи Й.М., Ра1к 6., Ртайк КК, ЭеПхе Т, Меитейккеи 8.6. Еййесй ой ога1 отергахо1е ои кегит дакбйи аиб кегит реркйиодеи I 1еуе1к. 6ак(гоеи(его1оду 1984; 87:1030-1034.
Ргакег А.6., Ьат ν^., Ьик Υ.ν., 8егсотЬе Т, 8а\\уегг А.М., Нибкои М., 8ат1ойй ТМ., Роиибег КЕ. Еййес! ой таийббйие Ьйктийб сййгайе ои рок1ргаиб1а1 р1акта дакбйи аиб реркйиодеик. 6и( 1993;34:338-342.
Рагккй1а М., Мййеи букреркйаа йи1йкй боййаа, Эиобесйт 2004; 120: 2537-42.
баба Ь., Региа Р., Вйссй С., ут. Ейес( ой ргоЮи ритр йибйЬййогк аиб айасйб (бегару ои 13С игеа Ьгеа(б йекй аиб к(оо1 (ек( йог НебсоЬасйет ру1об йийесбои. Ат й. 6акбоейето1 2004;99:823-829.
6й11еи Ό., νίτζ А.А., АтбШ ТЕ., МсСо11 К.Е. ВеЬоииб буреткестебои ай(ег отергахо1е аиб бк те1абои (о ои-йтеайтей асйб кирртеккюи аиб Не1йсоЬасйет ру1об к(а!ик. 6ак(гоеи(его1оду 1999; 117:513-4.
бгабат К.8., бгабат Ό.Υ. Соийетрогагу Эйадиокйк аиб Маиадетей ой Н. ру1об-Аккосйайеб бакбойийекбиай Эйкеакек, РиЬбкбеб Ьу НаибЬоокк йи Неабб Саге Со, Ыетейотеи, РеиикуГуаийа, И8А, 2002.
бгабат Ό.Υ., Орекии А.К, Наттоиб Р., Υатаока Υ., Веббу К, Ока(о М.8., Е1-2йтаййу Н.М. 8(иб1ек гедагбйид (бе тесбашкт ой йа1ке иедабуе игеа Ьгеа(б 1ек(к теййб ргоЮи ритр йибйЬййогк. Ат Т 6акбоейего1. 2003; 98:1005-9.
Не11кбот Р.М., Убо1к 8.: Тбе сбойсе ой рго(ои ритр йибйЬййог: боек йй табет, Вакйс Сби Рбагтасо1 Тохйсо1 94:105, 2004.
Као Т., Тоуоиада А., КиЬоуата 8., Тайкатеа К. Еййеск ой отерпио1е аиб 1аηζор^аζо1е ои йакбид аиб рок(ргаиб1а1 кегит дакбйи аиб кегит рерктодеи А аиб С Нерайодакйгоейего1оду 1995;42:677-682.
йаибоиеи Р. Ка.)ааийи букрерк1а(и(к|тиккек(а беηк^1бкобΐа^иеи бебоиайо 2005 йагуйиеи Ь. Тараикке1ок(ик: 6ак(гоРаие1 - иикй аке букреркйаи йшуайбкеи бойбои кебйбатйкееи, Укк1(у1к1аакаг1 2005; 2: 94-98
- 20 019832
Кокко1а А., Ваи!еРп Н., Рио1аккатеп Р., ут. Рорруе геки1! ίη кего1оду 1пШса(ез асйуе НеРсоЬаскг ру1ог1-1пГесРоп ίη раРегИк \\ίΛ аРорРк дакРйк. ί. С1т МкгоЫо1 1998; 36 (6):1808-10148.
Кокко1а А., Ваи!е1т Н., Рио1аккатеп Р. ут. 01адпок1к оГ НеРсоЬаскг ру1оп- тГесРоп ш Ра11еп(8 \\ίΛ АРорРк ОаРпРк: Сотранкоп оГ Н1к!о1оду, 13С Игеа ВгеаЛ ТеР, апб кего1оду. 8сапб ί Сак1гоеп1его1 2000; 25:138-141.
Ьатегк С.В., ВоРег 1.1, Рапкеп РВ., 8ат1оГГ 1.М. 8егит рерктодеп I т ГатЛа1 ти1Рр1е епбоснпе пеор1ак1а !уре I. Όί§ О1к 8с1 1988;33:1274-6.
Баххагоп! М., 8апда1е!!1 О., В1апсР1 Рогго 6. 6аРпс ааб кесгеРоп апб р1акта цак!г1п биппд кРоРРегт 1геа1теп1 уйР отергахо1е апб гатбРте т биобепа1 и1сег раПеп1к Нера!одак!гоеп!его1оду, 1992; 39: 366-370.
ОРкауа Т., НРа1а V., Н1дкР1 8. ЕГГес!к оГ Лгее Н2-гесер!ог ап!адотк!к (ттеббте, ГатоРбте, гап111бте) оп кегит цак!г1п 1еуе1. Λΐ ί СРп РРагтасо1 Век 2002;22:29-35.
8апбе1еапи 8., 8!гтбкЬегд М., 1опкегк Ό., Натее!етап V., В1етопб I., ЕипбсраР 6., Ьатегк С., 81оскЬгиддег Β.ν. 8егит цак!г1п апб сРготодгапт А биппд тебшт- апб 1опд-1егт ас1б кирргекруе Легару: а саке-соп!го1 Рибу. АРтеп! РРагтасо1 ТРег 1999, 13:145-153.
8сРитапп К.М., Маккагга! 8. СРапдек ш 1о(а1 реркт асЛРу апб рерктодеп I т Ритап кега ипбег кРти1аРоп апб тШЬШоп оГ цак!г1с ас1б кесгеРоп. Нера!одак!гоеп!его1оду 1991;38 8ирр1 1:33-36.
81окс1шк В., НатксРег 6., Лопотои 8., РаРои1ак 6., ЕЬег1е С., 8аиегЬгисР Т., Реиг1е 6.Е. ЕГГес1 оГ отергахо1е Реа!теп! оп р1акта сопсепРаРопк оГ Ле цак!г1с рерРбек, хепт, цак(г1п апб кота!ок!а!1п, апб оГ рерктодеп. 1 Рер! Век 1998;52:27-33.
Мапек 6., МепсЫке А., беЫиса С. Етршса1 ргексРЬтд Гог букрерра: а гапбоппкеб соп!го11еб 1г1а1 оГ ГекГ апб !геа! уегкик отергахок Реа!теп!. ВМ1 2003;326:1118-1123.
МобРп ЬМ., К1бб М., Магкк Σ.Ν., Тапд Ь.Н. ТРе р|уо1а1 го1е оГ 1оРп 8. Ебктк т Ле б1ксоуегу оГ дакР1п. V ог1б ί 8игд 1997;21:226-234.
Nи^да1^еνа Ζ., Е1-2Рпабу Н., СгаНат Ό., ут. ОаРнс а!горНу! т №гЛ Атенса: Н1к!о1оду ук. №птуак1уе 1ек11пд, Рок!ег ргекеп!а!кп а! Ле ΌΌν 2005, Мау 15-18, ш СЛдадо, Л, И8А.
РакесРткоу ν.Ώ., СРпкоу 8.Ζ., Ко!е1еуе!к 8.М., ут. Луаруе апб поп-туакгуе б1адпок1к оГ НеРсоЬас!ег ру1оп-аккос1а!еб а!горРк дакРРТк: А сотрагаруе к!ибу, 8сапб ί 6ак!гоеп!его1 2005; 40: 297-301.
Ру1дк!аб 6., \Уа1бит Н.. ВеЬоипб РурегкесгеРоп аГ!ег 1пР1Ь1Роп оГ цак!г1с ас1б кесгеРоп. Вакк СРп РРагтасо1 Тохко1 2004;94:202-8.
РиикРпеп В. Не1ктдт каирипдт !егуеукакеткп 1аакаге1беп кау!еРау1кка о1еу1а, Каура РоРокиокРиккеп р1кауаРкоб!а каа!ау1а дакРоеп!его1од1Ра 1п1к|тикк1а, РепкПбкоРррпеп РебопагИо 2005.
Видде М., Соггеа Р., Ьгхоп М.Р. ут. ОаРгк тисока1 аРооРу: ткгоЬкегуег сопк1к!епсу иктд пеу сгРена Гог с1аккШсаРоп апб дгабтд. АРтеп! РРагтасо1 ТРег 2002; 16:1-12 8асРк 6, Рнпх С, Ьоо Ό, е!с: 6ак!гк ас1б кесгеРоп: асруабоп апб 1пР1Ь1Роп. Уа1е ί Вю1 Меб 67:81-95, 1994.
8а1акриго М. Оуа1ко !ек!аа )а Ро1ба-к!га!ед1ап Рака! Руб1уа киигетта!, Оиобеспп 2005;8:852-853.
8а1акриго М. Оукреррап какррогРпкеп кеи1оп!атепе!е1тап тагкктотб оп еппепа1ка1Ра, Оиобеспп 2005; 121:1191-3
8атие1коп ЬС, Н1пк1е КЬ: [пк1цР(к т!о !Ре геди1аРоп оГ цак(г1с ас1б кесгеРоп ЛгоидР апа1ук1к оГ депеРса11у епдтеегеб тке. Аппи Веу РРукк1 65:383-400, 2003.
8сРиЬеР М Ь. 6аРпс кесгеРоп. Сигг Орт 6акРоеп!его1 2004;20:519-25 8РатЬигек ВО, 8сРпЬег1 МЬ: СопРо1 оГ дакРк ас1б кесгеРоп. Н1к!атте Н2-гесер!ог ап!адошк!к апб Н+К(+)-АТРаке шЛЬйогк. 6ак!гоеп!его1оду СРпкк оГ №гЛ Атенса. 21:527-550, 1992.
81рропеп Р. Нагкбпеп М., А1апко А. Акойкеп дакРЛт !о!еаттеп уег1па\Реек1а. 8иотеп ЬаакагбеРР 2001; 38: 3833-3839.
81рропеп Р., Вап!а Р., Не1кке Т., ут. 8егит Ьеуе1к оГ Ат1ба!еб ОаРнп-17 апб Реркто деп I ш АйорРк 6ак!г1Рк: Ап ОЬкегуаРоп Саке-Соп!го1 8!ибу, 8сапб ί 6ак!гоеп!его1 2002 (7): 785.
81рропеп Р., Ьахеп Р., Нио1ан К., ут. Ргеуа1епсе оГ Ьоу V^ίат^η В12 апб Н1дР Нотосук!ете т 8егит ш ап Е1бег1у Ма1е Рори1аРоп: Аккотайоп урР АйорРк 6аРпРк апб НеРсоЬас!ег ру1он шГесйоп, 8сапб ί 6ак!гоеп!его1 2003; 12: 1209.
81рропеп Р., VаиРкоηеη М., Не1кке Т., ут. Ра0еп1к у1Л ВаггеР’к екорРадик кРоу 1оу скси1аРпд 1еуе1к оГ дак!гт-17, \Уог1б 6акРоеп!его1 2005, т ргекк.
Та11еу Ν.Ι, νηΒί1 Ν., Ое1апеу 6., ут. Мападетеп! 1ккиек ш букрерра: сиггеп! сопкепкик апб сопйоуегккк. 8сапб I 6ак!гоеп!его1 2004; 39 (10): 913-918.
Иетига Ν, Окато!о 8, Уатато!о 8, ут. НеРсоЬас!ег ру1он 1пГесРоп апб !Ре беуе1ортеп! оГ дак!г1с1 сапсег, N Епд 1 Меб 2001; 345:784-789.
Vа^^к К., 81рропеп Р., Ьахеп Р. ут. Ле Не1к1пк1 ОаРпНк 8!ибу 6гоир, [трРсаРопк оГ кегит рерктодеп I т еаг1у епбоксорк б1адпокк оГ дак!г1с сапсег апб букр1ак1а, 8сапб ί 6ак!гоеп!его1 2000; 9: 950-956.
^апапеп Н., VаиРкоηеη М, Не1кке Т., ут. №п-Епбоксорк О1адпок1к оГ А1горР1с 6ак!гР1к уРР а В1ооб Тек!. Согге1аРоп Ье!уееп 6ак!гк Н1к!о1оду апб 8егит Ьеуе1к оГ 6ак!гш-17 апб Рерктодеп I. А Ми1Рсеп!ег 8!ибу. Еиг 1 6ак!гоеп!его1 Нера!о1 2003; 15:885-891.
Vа1бит Н.Ь., Вгеппа Е., 8апбу1к А.К. Ьопд-!егт каГе!у оГ рго!оп ритр 1пР1ЬРогк: нккк оГ дак!г1с пеор1ак1а апб 1пГесРопк. ЕхреР Орт Огид 8аГ 2002; 1:29-38.
- 21 019832 \Уе1аде Б.8.: РНагтасо1од1с ргорегйек о£ рго!оп ритр тЫЬйогк. РНагтасоЛегару 23:748-808, 2003.
ХУННтд ЬЬ., 81дигбккоп А., КоМапбк Б.С., ут.ТНе 1опд !егт геки1!к о£ епбоксорю кигуеШапсе о£ ргетаБдпап! 1екюпк. Си! 2002;50:378-81.
^уе!Н Иибке! 1аакагеШе. Какыройатеп тепе!е1та кеи1оо букрерыаа капагак!ауа!. ХУуеФ 2005;4.
2адап К.М., Юсойш С., Сакапоуа 8., ут. Б1адпок1к о£ а!горЫс дак!г1йк т (Не депега1 рори1а!юп Ьакеб ироп а сотЬшайоп о£ !Нгее поп туаыуе !ек!к, Си! 2002; 51 (кирр1 11): А39.
Уао X., Ропе РС.: Се11 Ью1оду о£ ас1б кесгебоп Ьу !1е рапе!а1 се11. Аппи Кеу РНукю1 65:103-131, 2003.

Claims (35)

1. Применение нетоксичной композиции в форме монолита или множества частиц для снижения риска развития рака желудка у пациента, имеющего по меньшей мере один биомаркер атрофического гастрита и/или ахлоргидрии или пониженной кислотности желудочного сока, для связывания ацетальдегида, присутствующего в желудке или в желудке, кишечнике и/или толстой кишке, причем указанная композиция содержит от 1 до 40 мас.% связывающего ацетальдегид соединения, представляющего собой цистеин, от 10 до 50 мас.% не разлагающегося в желудке полимера (полимеров), которые обеспечивают замедленное высвобождение указанного соединения в желудке или в желудке, кишечнике и/или толстой кишке, и от 20 до 70 мас.% наполнителя (наполнителей).
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что композиция содержит нетоксичный носитель, не разлагающийся в желудке и образующий в желудке гель, который находится на поверхности содержимого желудка или прикрепляется к слизистой оболочке желудка.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что не разлагающийся в желудке полимер представляет собой метакрилатный полимер, такой как Эудрагит (Еибгадй) Ь, 8 или К8, этилцеллюлозу или комбинацию указанного метакрилатного полимера и этилцеллюлозы.
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что не разлагающийся в желудке полимер образует матрицу, обеспечивающую пролонгированную диффузию указанного связывающего ацетальдегид соединения в желудок.
5. Применение по п.3, отличающееся тем, что указанная композиция находится в форме матричной таблетки или матричных гранул.
6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что указанная композиция имеет покрытие в виде водорастворимой пленки, в частности пленки на основе гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), или указанная композиция может содержаться в твердой желатиновой капсуле или капсуле из ГПМЦ, таблетке или другой лекарственной форме.
7. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанная композиция содержит вещества, выбранные из группы, включающей связывающее ацетальдегид соединение, водорастворимый наполнитель (наполнители), по меньшей мере два пленкообразующих вещества, обеспечивающих формирование пленки покрытия на композиции.
8. Применение по п.7, отличающееся тем, что содержание связывающего ацетальдегид соединения составляет от 1 до 40 мас.%, а содержание водорастворимого наполнителя (наполнителей) составляет от 50 до 70 мас.%.
9. Применение по п.7 или 8, отличающееся тем, что первое из пленкообразующих веществ является не растворимым в воде и образует сплошную пленку, а второе пленкообразующее вещество является водорастворимым и формирует в указанной пленке поры, обеспечивающие пролонгированную диффузию связывающего ацетальдегид соединения в желудок.
10. Применение по п.6, отличающееся тем, что водорастворимое вещество пленки представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), а нерастворимое в воде вещество пленки представляет собой этилцеллюлозу и/или Эудрагит (Еибгадй) К8.
11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что композиция содержит фракцию, связывающую ацетальдегид, присутствующий в желудке, и дополнительно содержит фракцию, которая находится в защищенной форме, предотвращающей высвобождение цистеина до поступления в толстую кишку.
12. Применение по п.11, отличающееся тем, что соотношение содержания фракций, высвобождающихся в желудке, и фракций, высвобождающихся в толстой кишке, составляет от 1:1 до 1:3.
13. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что композиция находится в защищенной форме, предотвращающей высвобождение цистеина до поступления в кишечник.
14. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что указанная композиция содержит фракцию, связывающую ацетальдегид, присутствующий в желудке, и дополнительно содержит фракцию, которая находится в защищенной форме, предотвращающей высвобождение цистеина до поступления в кишечник, а также фракцию, которая находится в защищенной форме, предотвращающей высвобождение цистеина до поступления в толстую кишку.
15. Применение по п.14, отличающееся тем, что соотношение содержания фракций, высвобождающихся в желудке, фракций, высвобождающихся в кишечнике, и фракций, высвобождающихся в толстой
- 22 019832 кишке, выбрано из группы, включающей соотношения 2:1:1, 1:1:1, 1:1:2, 1:2:2, 1:2:3 и 1:1:3.
16. Применение по любому из пп.11-15, отличающееся тем, что указанные фракции находятся в форме таблетки или капсулы, предпочтительно твердой желатиновой капсулы или капсулы из ГПМЦ.
17. Применение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что указанная композиция содержит от 1 до 500 мг, предпочтительно от 10 до 300 мг, более предпочтительно от 100 до 200 мг связывающего ацетальдегид соединения на однократную дозу.
18. Применение по любому из пп.1-17, отличающееся тем, что применяется композиция в форме таблетки, капсулы, гранул или порошка или в виде комбинации указанных форм.
19. Применение по п.18, отличающееся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки или капсулы, диаметр которой составляет примерно 7 мм, предпочтительно от 8 до 15 мм.
20. Применение по любому из пп.1-19, отличающееся тем, что указанная композиция содержит связывающее ацетальдегид соединение, выбранное из группы, включающей Ь-цистеин и Ό-цистеин.
21. Применение по любому из пп.1-20, отличающееся тем, что высвобождение указанного соединения в желудке происходит в течение по меньшей мере 30 мин.
22. Применение по любому из пп.1-21, отличающееся тем, что высвобождение указанного соединения в желудке происходит в течение от 0,5 до 8 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч.
23. Способ снижения риска развития вызываемого ацетальдегидом рака желудочно-кишечного тракта, согласно которому ацетальдегид, присутствующий в желудочно-кишечном тракте, локально связывают в безопасную форму путем введения композиции, определенной в любом из пп.1-22, пациенту, у которого диагностирована инфекция, вызываемая Не1юоЬас1ег ру1огк или риск возникновения гастроэзофагеального рефлюкса, в случае которых способ включает комбинированное лечение с ΡΡΣ (ингибиторами белкового насоса) или другим лечением, направленным на понижение кислотности желудочного сока, или пациенту, имеющему одно или несколько состояний, выбранных из группы, включающей похмелье, ахлоргидрию или пониженную кислотность желудочного сока, атрофический гастрит тела желудка, рак или риск возникновения рака и метаболический синдром.
24. Способ снижения риска развития вызываемого ацетальдегидом рака желудочно-кишечного тракта, согласно которому композицию, определенную в любом из пп.1-22, содержащую связывающее ацетальдегид соединение, вводят пациенту с атрофическим гастритом, ахлоргидрией или пониженной кислотностью желудочного сока.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что композицию, содержащую связывающее ацетальдегид соединение, вводят пациенту, при этом биомаркер атрофического гастрита и/или ахлоргидрии или пониженной кислотности желудочного сока выбирают из группы, включающей пепсиноген I, пепсиноген II, соотношение концентраций пепсиногена [/пепсиногена II, гастрин-17В (натощак), гастрин-178 (после стимуляции) и НРАВ (антитело к Не11соЬас1ег ру1оп), при этом содержания указанных биомаркеров находятся вне диапазона, ограниченного принятыми граничными значениями (сШ-оГГ уа1ие§) указанных содержаний, или вне нормальной области значений указанных содержаний.
26. Способ по п.24 или 25, отличающийся тем, что композицию, содержащую связывающее ацетальдегид соединение, вводят пациенту, при этом указанный биомаркер атрофического гастрита тела желудка выбирают из группы, включающей пониженное содержание пепсиногена I, низкое соотношение концентраций пепсиногена Σ/И, повышенное содержание гастрина-17В и повышенное содержание НРАВ (антитела к Не1юоЬас1ег ру1оп) по сравнению с принятыми граничными значениями или нормальной областью значений указанных показателей.
27. Способ по п.24 или 25, отличающийся тем, что композицию, содержащую связывающее ацетальдегид соединение, вводят пациенту, при этом указанный биомаркер ахлоргидрии или пониженной кислотности желудочного сока выбирают из группы, включающей повышенное содержание пепсиногена I, повышенное содержание пепсиногена II, повышенное содержание гастрина-17 В и повышенное содержание НРАВ (антитела к Не11соЬас1ег ру1оп) по сравнению с принятыми граничными значениями или нормальной областью значений указанных показателей.
28. Способ по любому из пп.24 или 27, отличающийся тем, что указанная нормальная область значений для содержания пепсиногена I составляет от 30 до 120 мкг/л, для содержания пепсиногена II - от 3 до 10 мкг/л, для соотношения пепсиногена I (РСЦ/пепсиногена II (РОМ) - от 3 до 20, для содержания гастрина-178 (после стимулирования) - от 5 до 30 пмоль/л, для содержания гастрина-17В (натощак) - от 2 до 10 пмоль/л и для содержания НРАВ - от 0 до 30 иммуноферментных единиц.
29. Способ по любому из пп.24-28, отличающийся тем, что типичные принятые граничные значения для биомаркеров выбирают из группы, включающей пепсиноген I - 30 мкг/л, пепсиноген II - 3 мкг/л, соотношение РСЬРСП - 3, гастрин-178 (после стимуляции) - 5 пмоль/л, гастрин-17В (натощак) - 2 пмоль/л и НРАВ - 30 иммуноферментных единиц.
30. Способ диагностирования и лечения пациента, у которого обнаружен по меньшей мере один из биомаркеров атрофического гастрита и имеющего повышенный риск возникновения рака желудка, включающий получение пробы сыворотки пациента, количественное определение содержания пепсиногена I, пепсиногена II и гастрина-17В (натощак) в
- 23 019832 указанной пробе сыворотки и сравнение полученного значения с принятыми граничными значениями или нормальной областью значений, при этом концентрация пепсиногена I в указанной пробе сыворотки, близкая к нижнему предельному значению или ниже нормальной области значений или принятого граничного значения, соотношение РШ/РСП, близкое к нижнему предельному значению или ниже нормальной области значений или принятого граничного значения, и концентрация гастрина-17В (натощак), близкая к верхнему предельному значению или выше нормальной области значений или принятого граничного значения, указывает на атрофический гастрит тела желудка, приводящий к ахлоргидрии гастриту или пониженной кислотности желудочного сока и к образованию ацетальдегида в желудке, введение указанному пациенту нетоксичной композиции в форме монолита или множества частиц, связывающей ацетальдегид, присутствующий в желудке или в желудке, кишечнике и/или толстой кишке, причем указанная композиция содержит от 1 до 40 мас.% связывающего ацетальдегид соединения, представляющего собой цистеин, от 10 до 50 мас.% не разлагающегося в желудке полимера (полимеров), которые обеспечивают замедленное высвобождение указанного соединения в желудке или в желудке, кишечнике и/или толстой кишке, и от 20 до 70 мас.% наполнителя (наполнителей), при приеме пищи или непрерывно в течение достаточного времени, возможный мониторинг эффективности лечения путем определения указанных показателей по прошествии достаточного времени.
31. Способ диагностирования и лечения пациента, у которого обнаружен по меньшей мере один из биомаркеров ахлоргидрии или пониженной кислотности желудочного сока, обусловленный приемом лекарственных препаратов, подавляющих выработку кислоты, и имеющего повышенный риск возникновения рака желудка, включающий получение пробы сыворотки пациента, количественное определение содержания пепсиногена I, пепсиногена II и гастрина-17В в указанной пробе сыворотки и сравнение полученного значения с нормальной областью значений или принятыми граничными значениями, при этом концентрация пепсиногена I в указанной пробе сыворотки, близкая к верхнему предельному значению или выше нормальной области значений или принятого граничного значения, содержание РОИ, близкое к верхнему предельному значению или выше нормальной области значений или принятого граничного значения, и концентрация гастрина-17В, близкая к верхнему предельному значению или выше нормальной области значений или принятого граничного значения, указывает на ахлоргидрию или пониженную кислотность желудочного сока, приводящую к образованию ацетальдегида в желудке, введение пациенту нетоксичной композиции в форме монолита или множества частиц, связывающей ацетальдегид, присутствующий в желудке или в желудке, кишечнике и/или толстой кишке, причем указанная композиция содержит от 1 до 40 мас.% связывающего ацетальдегид соединения, представляющего собой цистеин, от 10 до 50 мас.% не разлагающегося в желудке полимера (полимеров), которые обеспечивают замедленное высвобождение указанного соединения в желудке или в желудке, кишечнике и/или толстой кишке, и от 20 до 70 мас.% наполнителя (наполнителей), при приеме пищи или непрерывно в течение достаточного времени, возможный мониторинг эффективности лечения путем определения указанных показателей по прошествии достаточного времени.
32. Способ по п.30 или 31, отличающийся тем, что включает проведение анализа на наличие антител к Не1осоЬас1ег ру1оп.
33. Способ по любому из пп.23-32, отличающийся тем, что указанная композиция представляет собой нетоксичную композицию, которая связывает ацетальдегид, присутствующий в желудке, и включает связывающее ацетальдегид соединение, представляющее собой цистеин, в смеси с нетоксичным носителем, обеспечивающим замедленное высвобождение указанного соединения в желудке.
34. Способ по любому из пп.23-33, отличающийся тем, что вводят композицию, определенную в любом из пп.1-22.
35. Способ по любому из пп.23-34, отличающийся тем, что указанную композицию вводят пациенту до, во время или после приема пищи.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200802360A 2006-05-22 2007-05-22 Применение композиции и способ связывания ацетальдегида в желудке EA019832B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80212006P 2006-05-22 2006-05-22
FI20060501A FI20060501L (fi) 2006-05-22 2006-05-22 Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa
PCT/FI2007/050287 WO2007135241A2 (en) 2006-05-22 2007-05-22 Composition and method for binding acetaldehyde in stomach

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802360A1 EA200802360A1 (ru) 2010-02-26
EA019832B1 true EA019832B1 (ru) 2014-06-30

Family

ID=38436750

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802360A EA019832B1 (ru) 2006-05-22 2007-05-22 Применение композиции и способ связывания ацетальдегида в желудке
EA200802361A EA021063B1 (ru) 2006-05-22 2007-05-22 Пищевая композиция, связывающая ацетальдегид, и ее применение

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802361A EA021063B1 (ru) 2006-05-22 2007-05-22 Пищевая композиция, связывающая ацетальдегид, и ее применение

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8758812B2 (ru)
EP (2) EP2034982A1 (ru)
JP (5) JP2009538832A (ru)
KR (4) KR20090015986A (ru)
CN (2) CN101668522B (ru)
CY (1) CY1123875T1 (ru)
DK (1) DK2049097T3 (ru)
EA (2) EA019832B1 (ru)
ES (1) ES2845635T3 (ru)
FI (1) FI20060501L (ru)
HU (1) HUE052428T2 (ru)
LT (1) LT2049097T (ru)
PL (1) PL2049097T3 (ru)
PT (1) PT2049097T (ru)
SI (1) SI2049097T1 (ru)
WO (2) WO2007135241A2 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110171296A1 (en) * 2000-10-30 2011-07-14 Biohit Oyj Method and preparation for binding acetaldehyde in saliva, the stomach and the large intestine
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
FI20060501L (fi) * 2006-05-22 2007-11-23 Biohit Oyj Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa
JP5496616B2 (ja) * 2009-11-18 2014-05-21 フロイント産業株式会社 大腸ドラッグデリバリーシステム製剤
DE102011001768A1 (de) 2011-04-04 2012-10-04 Gunnar Frank Präparat oder Nahrungsergänzungsmittel
FI20115377A (fi) * 2011-04-18 2012-10-19 Biohit Oyj Ylempien hengitys- ja ruoansulatuselinten mikrobi-infektioihin liittyvissä tiloissa käytettäväksi tarkoitettuja lääketieteellisiä tuotteita
ITMI20120847A1 (it) * 2012-05-16 2013-11-17 Labomar S R L Formulazione per sostanze a bassa biodisponibilità.
FI129157B (fi) * 2012-05-28 2021-08-13 Biohit Oyj Koostumus käytettäväksi vakavien päänsärkyjen esiintymistiheyden pienentämiseksi tai niiden vähentämiseksi
CA2905187A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Biohit Oyj Encapsulated composition for binding aldehydes in the stomach
MX2015012613A (es) * 2013-03-12 2016-07-06 Biohit Oyj Composicion para administracion oral para enlazar aldheidos en el tracto gastrointestinal.
FI20135503L (fi) * 2013-05-13 2014-11-14 Biohit Oyj Kysteiini tai sen johdannainen atrofisen gastriitin hoitamiseen
FI20145217A (fi) * 2014-03-06 2015-09-07 Biohit Oyj Koostumus aldehydien ja vapaiden radikaalien sitomiseksi ruoansulatuskanavassa
CN105267267A (zh) * 2014-06-05 2016-01-27 樊伟 L-半胱氨酸组合物在预防、清除（或消除）吸烟、饮酒时所产生的致癌因素乙醛的应用
FI127823B (en) * 2015-03-06 2019-03-15 Biohit Oyj A composition for preventing the symptoms of a hangover
JP6009050B1 (ja) * 2015-08-21 2016-10-19 国立大学法人東北大学 飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤
US11717554B2 (en) * 2019-09-19 2023-08-08 Max R&D Llc Method for preventing or treating hangover symptom(s) associated with consumption of alcoholic beverage(s)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036098A1 (en) * 2000-10-30 2002-05-10 Licentia Ltd Method and preparation for binding acetaldehyde in saliva, stomach and large intestine
US6696262B2 (en) * 1994-11-16 2004-02-24 Biohit Oyj Method for screening the risk of gastric cancer
WO2006103316A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Biohit Oyj Food composition for binding acetaldehyde in mouth and in digestive track, and method for the preparation of the composition

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1500300A (en) * 1975-01-06 1978-02-08 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical preparation for the treatment of circulatory disorders
PH22818A (en) * 1986-02-18 1989-01-19 Takeda Chemical Industries Ltd Composition and method for reducing acetaldehyde toxicity
SE462779B (sv) * 1988-10-10 1990-09-03 Lejus Medical Ab Farmaceutisk komposition innehaallande n-acetylcystein i en kaerna belagd med hydroxipropylmetylcellulosaftalat
JPH0421635A (ja) * 1990-05-16 1992-01-24 Suntory Ltd アセトアルデヒドの毒性抑制剤およびアセトアルデヒドの毒性抑制に有効な飲食物
JPH0789876A (ja) * 1993-09-20 1995-04-04 Shiseido Co Ltd 徐放性製剤
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
EP0886519A1 (en) * 1996-11-01 1998-12-30 Ilex Oncology, Inc. Sustained release formulation containing dfmo
US20020068365A1 (en) * 1998-07-28 2002-06-06 Eric H. Kuhrts Controlled release nitric oxide producing agents
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
AR023699A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
JP2000178194A (ja) * 1998-12-18 2000-06-27 Pola Chem Ind Inc 徐放性製剤
JP3715529B2 (ja) * 2000-12-19 2005-11-09 雅嗣 田中 アルコール代謝促進剤
DE10224170A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Desitin Arzneimittel Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE10224655B4 (de) * 2002-06-03 2005-03-10 Deuter Sport & Leder Rucksack mit integriertem Kleinkindersitz
FI119571B (fi) * 2002-09-06 2008-12-31 Biohit Oyj Menetelmä esofagiitin tai Barrettin ruokatorven riskin osoittamiseksi yksilöllä
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20050271754A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-08 Cochrane Patrick W Composition for prevention or treatment of an alcohol hangover
JP5654726B2 (ja) * 2004-10-08 2015-01-14 ビオヒット・ユルキネン・オサケユキテュアＢｉｏｈｉｔ Ｏｙｊ 唾液中のアルデヒド類を結合するための方法および製剤
FI20060501L (fi) * 2006-05-22 2007-11-23 Biohit Oyj Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6696262B2 (en) * 1994-11-16 2004-02-24 Biohit Oyj Method for screening the risk of gastric cancer
WO2002036098A1 (en) * 2000-10-30 2002-05-10 Licentia Ltd Method and preparation for binding acetaldehyde in saliva, stomach and large intestine
WO2006103316A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Biohit Oyj Food composition for binding acetaldehyde in mouth and in digestive track, and method for the preparation of the composition

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SALASPURO ET AL.: "Binding of ethanol derived carcinogenic acetaldehyde in colonic contents by slow releasing L-cysteine tablet" ALCOHOLISM CLINICAL AND EXPERIMENTAL RESEARCH, vol. 26, no. 5suppl., May 2002 (2002-05), - May 2002 (2002-05) page 139A, XP009088965 SCIENTIFIC MEETING OF THE RESEARCH SOCIETY ON ALCOHOLISM AND THE 11TH CONGRESS OF THE INTERNATIONAL; SAN FRANCISCO, CALIFORNIA, USA Abstract No.: 805 *
SALASPURO ET AL.: "Eliminating Carcinogenic Acetaldehyde by Cysteine From Saliva During Smoking" CANCER EPIDEMIOÖOGY, BIOMARKERS & PREVENTION, vol. 15, no. 1, January 2006 (2006-01), pages 146-149, XP002449219 USA cited in the application the whole document *
SALASPURO V. ET AL.: "REMOVAL OF ACETALDEHYDE FROM SALIVA BY A SLOW-RELEASE BUCCAL TABLET OF L-CYSTEINE" INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, NEW YORK, NY, US, vol. 97, 2002, pages 361-364, XP002908015 ISSN: 0020-7136 cited in the application the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EA021063B1 (ru) 2015-03-31
JP2009538832A (ja) 2009-11-12
EA200802361A1 (ru) 2009-06-30
SI2049097T1 (sl) 2021-05-31
CY1123875T1 (el) 2022-05-27
JP6178657B2 (ja) 2017-08-09
DK2049097T3 (da) 2021-01-25
FI20060501L (fi) 2007-11-23
ES2845635T3 (es) 2021-07-27
JP2009537613A (ja) 2009-10-29
EA200802360A1 (ru) 2010-02-26
LT2049097T (lt) 2021-02-10
WO2007135241A2 (en) 2007-11-29
EP2049097B1 (en) 2020-11-04
US8758812B2 (en) 2014-06-24
WO2007135241A3 (en) 2009-09-17
CN101489545A (zh) 2009-07-22
CN101668522A (zh) 2010-03-10
JP2013177413A (ja) 2013-09-09
EP2034982A1 (en) 2009-03-18
KR20130020733A (ko) 2013-02-27
PT2049097T (pt) 2021-02-04
KR20130099217A (ko) 2013-09-05
US20090253793A1 (en) 2009-10-08
CN101668522B (zh) 2015-06-24
KR20090015986A (ko) 2009-02-12
KR20090030272A (ko) 2009-03-24
JP2016196500A (ja) 2016-11-24
PL2049097T3 (pl) 2021-05-31
FI20060501A0 (fi) 2006-05-22
US20100239663A1 (en) 2010-09-23
EP2049097A2 (en) 2009-04-22
JP2013231080A (ja) 2013-11-14
HUE052428T2 (hu) 2021-04-28
JP5394235B2 (ja) 2014-01-22
WO2007135242A1 (en) 2007-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019832B1 (ru) Применение композиции и способ связывания ацетальдегида в желудке
CN106687107B (zh) 抗产甲烷组合物及其用途
JP4691312B2 (ja) 唾液、胃、大腸におけるアセトアルデヒドを結合するための方法および製剤
TWI660726B (zh) 預防頭痛的組成物
WO2014135956A1 (en) Composition for use in the treatment of polycystic ovary syndrome
JPWO2006098524A1 (ja) ストレスによる腸疾患の予防・治療剤
JP2016510799A (ja) 胃においてアルデヒドを結合するためのカプセル化組成物
JP2016514120A (ja) 胃腸管においてアルデヒドを結合するための経口投与用組成物
JP6792848B2 (ja) 代謝改善剤
WO2014184435A1 (en) Cysteine or a derivative thereof for the treatment of atrophic gastritis
US20130078287A1 (en) Pharmaceutical compositions of ibuprofen and an h2 receptor antagonist