KR20080105096A - 치근형성 촉진제 및 치근형성 촉진방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은, 치근의 형성이 촉진 가능하여, 치과치료에서의 다양한 현장에 있어서 적합한, 치근형성 촉진제, 및 치근형성 촉진방법을 제공하는 것에 있다. 즉, 본 발명은 섬유아세포 증식인자의 일원인, FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 치근형성 촉진제, 및 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물의 치근형성 촉진방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 치근의 형성(신장)이 요망되는 다양한 치과영역의 현장에 있어서 적합한, 치근형성 촉진제, 및 치근형성 촉진방법에 관한 것이다.
우발적인 외상 등에 의한 치아의 탈구는, 특히 소아에 있어서 종종 관찰된다. 탈구된 치아는, 가급적 신속하게 정복고정(整復固定)을 행하는 것이 추천·장려되고 있지만, 치아의 내부에 존재하는 신경 및 혈관에 풍부한 치수(齒髓)조직이 변성을 초래하여, 비활성화되어버리는 경우가 때때로 인정된다. 이와 같은 경우, 비활성화 괴사된 치수조직을 제거하고, 그 치수강(齒髓腔)에 수산화칼슘을 충전한다는 치료방법이 종래부터 일반적으로 행해지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).
여기서, 종래부터 치과영역에 있어서, 치근의 근첨부(根尖部)의 추가적인 신장을 도모하는 치료방법은, 치근단형성술(apexogenesis)로 불리고 있고, 이에 대해, 경(硬)조직에 의한 근첨부의 폐쇄만을 도모하는 치료방법은, 치근단형성유도술(apexification)로 불리고 있다. 치근단형성술과 치근단형성유도술은, 결과적으로 치근의 신장을 도모 가능했는지 여부에 따라서 부르는 방법이 상위하다. 치아를 구강 내에 길고, 안정하게 보유·유지하기 위해서는, 치조골에 식립(植立)되어 있는 치근의 면적이 큰 것이 바람직하여, 이를 위해, 상기와 같은 탈구 치아의 치료에 있어서, 특히 소아의 치아와 같은 치근 미완성 치아에 대해서는, 치근 신장을 도모할 수 있는 치근단형성술을 기대하여 치료가 행해진다.
그러나, 상기한 바와 같은 종래의 치료방법으로는, 치근단형성술은 물론, 치근단형성유도술조차 도모할 수 없는 증례를 종종 만나게 된다.
또한 최근, 치아의 결손부에 자신의 치아를 이식하는, 치아의 자가이식이 적극적으로 행해지고 있다. 이때, 이식 치아로서는 제3대구치(사랑니)를 사용하는 경우가 많고, 또한 치근이 완성되지 않은 제3대구치를 사용하는 경우도 종종 있다. 특히, 치근이 완성되지 않은 제3대구치를 이식 치아로서 사용하는 경우, 실제로 이식 치아가 기능을 하는지 여부는, 이식 치아의 치근이 얼마만큼 신장하는지, 또한 신장한 치근이 주위의 치조골이나 치주인대에 의해 얼마만큼 지지되는지에 좌우된다. 이 때문에 이식 치아에 있어서의 치근의 신장이나, 주위조직에 의한 지지를 적극적으로 유도하는 방법의 개발이 필요하다.
치근의 형성(신장)을 촉진시킬 수 있는 기술로서는, 지금까지 FGF2를 치근면 등에 투여하는 방법이 개발되어 있다(특허문헌 1~2). 그러나, 생체 내에 있어서의 치근의 형성에는 각종 인자가 관여하고 있는 것으로 생각되어, 상기한 바와 같은 탈구 치아의 치료, 치아의 자가이식, 또는 치주질환의 치료 등, 치과영역에 있어서의 다양한 현장에서, 보다 유용한 추가적인 인자의 동정이 요망되고 있다.
비특허문헌 1: Int Dent J. 2005 Oct;55(5):293-301
특허문헌 1: 일본국 특허공개 평7-17876호 공보
특허문헌 2: 국제공개 제2003/082321호 팸플릿
발명의 개시
본 발명은, 상기 종래의 모든 문제를 해결하고, 이하의 목적을 달성하는 것을 과제로 한다. 즉, 본 발명은 치과영역에 있어서의 다양한 현장에 있어서 적합한, 우수한 치근형성 촉진제, 및 치근형성 촉진방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명자 등은 예의 검토한 결과, 이하와 같은 지견(知見)을 얻었다. 즉, 본 발명자 등은, 골조직 유도능을 갖는 것이 알려져 있는 여러 종의 생리활성물질, 구체적으로는 BMP2, FGF2, 및 FGF18에 대해서, 포유동물의 치근 미완성 치아에 있어서의 치근형성 촉진작용(치근 신장 유도작용)을 검토한 바, 이들 중에서, 특히 FGF18이 현저하게 우수한 치근형성 촉진작용을 가지고 있는 것을 발견하였다. 또한, FGF18 녹아웃 마우스(knockout mouse)를 이용한 기능 상보실험으로, FGF18과 동일하게 FGF8 서브 패밀리에 속하는 FGF8이 FGF18의 기능을 상보하는 것을 발견하였다. 이들의 결과로부터, 본 발명자 등은, FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 치근의 신장에 있어서 효과적으로 사용할 수 있는 것을 상도하여, 본 발명의 완성에 이르렀다.
FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질이 적극적인 치근형성 촉진작용을 갖는 것은, 종래 전혀 알려져 있지 않았던 획기적인 사실로서, 그 용도로서는 치과영역에 있어서 현재 상태에서는 효과적인 치료방법이 존재하지 않는, 치근단형성술(치근의 근첨부의 추가적인 신장을 도모하는 치료방법)이 기대되는 증상으로의 적용 등, 그 무한한 가능성이 기대된다.
또한, 본 명세서 중에 있어서 치근의 「형성」이란, 치근의 새로운 형성만을 의미하는 것이 아니라, 이미 존재하는 치근의 「신장」도 의미하는 것이며, 또한 반대로 치근의 「신장」이란, 이미 존재하는 치근의 신장만을 의미하는 것이 아니라, 치근의 새로운 「형성」도 의미하는 것이다. 따라서, 본 명세서 중에 있어서, 「형성」 및 「신장」은 동일한 의의이다.
본 발명은, 본 발명자 등의 상기 지견을 토대로 하는 것으로서, 상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서는, 이하와 같다. 즉,
<1> FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 치근형성 촉진제이다.
<2> FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물의 치근형성 촉진방법이다.
본 발명에 따르면, 상기 종래의 모든 과제를 해결하고, 상기 목적을 달성할 수 있어, 치과영역에서의 다양한 현장에 있어서 적합한, 우수한 치근형성 촉진제, 및 치근형성 촉진방법을 제공할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 FGF18 함침 비즈가 매입(埋入)된 적출 치아의, 신장 피막하로의 이식 배양방법을 나타낸 도면이다.
도 2는 각 생리활성물질(BMP2, FGF2, FGF18) 함침 비즈가 매입된 적출 치아에 있어서의, 이식 배양 후의 치근형성(신장)량을 나타낸 도면이다.
도 3은 FGF18 함침 비즈가 매입된 적출 치아의, 이식 배양 후의 연질 X선 사진상이다.
도 4는 FGF18 함침 비즈가 매입된 적출 치아의, 이식 배양 후의 각종 조직 염색상이다. 도면 중의 표기는 B: 뼈, C: 시멘트질, D: 상아질, PL: 치근막, CB: 시멘트아세포, OB: 골아세포를 각각 나타내는 것이다.
도 5는 FGF18 함침 비즈가 매입된 GFP 마우스 유래 적출 치아의, 이식 배양 후의 GFP 양성을 나타내는 뼈의 형성을 나타낸 도면이다.
도 6은 각 생리활성물질(FGF2, FGF18) 함침 비즈가 매입된 적출 치아에 있어서의, 배양 후의 이식 치아와 주위의 뼈 및 신생혈관의 형성상태를 나타낸 도면이다.
도 7은 치근형성을 계속하는 마우스 및 랫트의 절치치수(치근부를 포함한다)에 있어서의 내재성 FGF18의 발현을 나타낸 전기영동상이다.
도 8은 생리활성물질(FGF8) 함침 비즈가 매입된 적출 치아에 있어서의, 배양 후의 이식 치아와 주위의 뼈 및 신생혈관의 형성상태를 나타낸 도면이다. 도면 중의 흰선은 신장한 치근의 외형을 나타내고 있다.
발명을 실시하기
위한 최선의 형태
(치근형성 촉진제)
본 발명의 치근형성 촉진제는, FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 유효성분으로서 함유하고, 추가로 필요에 따라 적절히 기타 성분을 함유한다.
<FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질>
섬유아세포 증식인자(FGF)는 그 구조 상의 유사성으로부터, 7종류의 서브 패밀리로 분류되어 있다. FGF18은 FGF8이나 FGF17과 나란히 FGF8 서브 패밀리의 일원으로서, 골조직 유도능을 갖는 생리활성물질로서 알려져 있지만, 치근에 대한 작용은 종래 전혀 알려져 있지 않았다.
본 발명자 등에 의해, 상기 FGF18이 우수한 치근형성 촉진작용을 갖는 것이 처음 발견되었다. 또한, FGF18 녹아웃 마우스를 이용한 기능 상보실험에 의해, FGF18과 마찬가지로 FGF8 서브 패밀리에 속하는 FGF8이 FGF18의 기능을 상보하는 것도 발견되었다. 따라서, 본 발명에 있어서, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질은 상기 치근형성 촉진제의 유효성분으로서 사용된다.
상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 인간 유래의 것, 마우스 유래의 것, 그 밖의 포유동물 유래의 것 등을 사용할 수 있다. 인간의 치료에 사용하는 경우에는, 이들 중에서도 인간 유래의 것인 것이 특히 바람직하다. 또한, 인간 FGF18을 서열번호: 1~2에, 인간 FGF8을 서열번호: 3~4에, 인간 FGF17을 서열번호: 5~6에 나타내었다.
상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질로서는, 생체 등으로부터 추출 및 정제된 것이어도 되고, 또한 공지의 재조합 단백질 생산기술 등을 이용하여, 미생물이나 배양세포 등으로부터 생산된 것이어도 된다. 또한, 정제된 것에 한정되지 않고, 예를 들면 미정제의 세포 추출액 등이어도, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질로서 사용할 수 있다.
또한, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질로서는, 시판품을 사용해도 된다. 상기 시판품은, 예를 들면 페프로텍(PeproTech)사, 시그마(Sigma)사 등으로부터 입수 가능하다.
또한, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질로서는, 그 생리활성을 가지고, 또한 치근형성 촉진작용을 갖는 것이면, 특별히 제한은 없고, 예를 들면 천연의 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열로 되는 폴리펩티드여도 된다. 상기 실질적으로 동일한 아미노산 서열이란, 아미노산 서열 중, 여러개의 아미노산이 별종의 아미노산으로 치환된 것으로, 또한 천연 유래의 단백질의 생리활성을 갖는 것을 말한다. 또한, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질로서는, 천연의 단백질의 생리활성을 가지고, 또한 치근형성 촉진작용을 갖는 것이면, 상기 폴리펩티드의 단편이어도 된다. 또한, 천연의 단백질의 생리활성을 가지고, 또한 치근형성 촉진작용을 갖는 것이면, 그 N 말단 및/또는 C 말단이 수식되어 있어도 된다.
상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질은 1종 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 병용해도 된다.
상기 치근형성 촉진제에 있어서의 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질의 함유량으로서는, 특별히 제한은 없고, 상기 치근형성 촉진제의 목적하는 제형 등에 따라서 적절히 선택할 수 있지만, 상기 치근형성 촉진제 중, 0.025~3.0 질량%가 바람직하고, 0.1~1.0 질량%가 보다 바람직하며, 0.25~0.5 질량%가 특히 바람직하다.
<기타 성분>
상기 치근형성 촉진제는, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질 그 자체여도 되고, 추가적으로 기타 성분을 함유하는 것도 가능하다.
상기 기타 성분으로서는, 특별히 제한은 없고, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 목적에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 약학적으로 허용될 수 있는 담체 등을 들 수 있다. 상기 약학적으로 허용될 수 있는 담체로서도, 특별히 제한은 없고, 상기 치근형성 촉진제의 목적하는 제형 등에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 일반적으로 치과 치료영역에서 사용되는 약제에 사용되는, 용제, 등장화제, 유화제, 현탁제, 안정화제, 충전제 등을 들 수 있다.
상기 약학적으로 허용될 수 있는 담체 중에서도, 구체적으로는 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질과 친화성을 갖는 헤파린을 함유한, 헤파린 함유 흡수성 비즈, 헤파린 함유 흡수성 젤 등이 바람직하다. 상기 헤파린 함유 흡수성 비즈, 헤파린 함유 흡수성 젤 등으로서는, 시판품을 사용할 수 있고, 예를 들면 시그마(Sigma)사 등으로부터 입수할 수 있다.
또한, 상기 기타 성분의 함유량으로서도, 특별히 제한은 없고, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 목적에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 상기 치근형성 촉진제에 있어서의 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질(유효성분)의 함유량이 목적하는 범위 내가 되도록, 목적에 따라서 적절히 선택할 수 있다.
<제형>
상기 제형으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 공지의 제형으로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질과 상기 담체를 임의로 조합한, 액제, 유제, 겔제 등의 외용제, 주입제, 첩포제(貼布劑), 주사제, 분제 등을 들 수 있다. 상기 제형의 제조방법으로서도, 특별히 제한은 없고, 공지의 제조방법 중에서 목적에 따라서 적절히 선택할 수 있다.
상기 제형 중에서도, 구체적으로는 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 함침시킨 상기 헤파린 함유 흡수성 비즈, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 함침시킨 헤파린 함유 흡수성 젤 등의 형이 바람직하다.
상기 제형으로서, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 함침시킨 헤파린 함유 흡수성 비즈나 젤을 선택함으로써, 상기 치근형성 촉진제에 서방성을 부여할 수 있다. 이것에 의해, 상기 치근형성 촉진제를 목적하는 부위에 적용했을 때, 상기 치근형성 촉진제가 유출 등에 의해서, 단시간에 적용부위로부터 상실되어 버리는 경우가 없고, 유효성분인 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 비교적 장기간, 바람직하게는 2~3일간 계속해서, 목적하는 적용부위에 작용시킬 수 있는 점에서 유리하다.
상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 함침시킨 헤파린 함유 흡수성 비즈의 제조방법으로서는, 특별히 제한은 없고, 예를 들면 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 시판품으로서 입수한 헤파린 함유 흡수성 비즈에, 인산 완충액(PBS)을 사용하여 희석한 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질의 용액을 첨가하고, 인큐베이트함으로써 얻을 수 있다.
상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 함침시킨 헤파린 함유 흡수성 젤의 제조방법으로서도, 특별히 제한은 없고, 예를 들면 헤파린과 I형 콜라겐이 PBS 중에서 정전기적으로 결합하는 성질을 이용하여, I형 콜라겐을 주성분으로 하는 콜라겐 겔에 헤파린 용액을 첨가하고, 인큐베이트함으로써 얻을 수 있다(예를 들면, Biochim Biophys Acta(1986)882:1-5 참조).
또한, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질의 용액의 양이나 상기 담체의 종류 등을 임의로 조합함으로써, 상기 치근형성 촉진제에 목적하는 정도의 서방성을 부여할 수 있고, 이것에 의해, 각 환자의 증상 등에 따라서, 유효성분인 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 목적하는 기간, 적용부위에 작용시키는 것이 가능해진다.
(치근형성 촉진방법)
본 발명의 치근형성 촉진방법은, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 포유동물에 투여하는 것을 포함하고, 추가적으로 필요에 따라서 기타 공정을 포함한다.
상기 치근형성 촉진방법에 있어서, 포유동물의 투여에 사용하는 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질의 형태로서는, 특별히 제한은 없고, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 그대로 사용해도 되지만, 상기 치근형성 촉진제의 바람직한 제형(FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 함침시킨 헤파린 함유 흡수성 비즈나, 젤형)으로 사용하는 것이, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 비교적 장기간, 포유동물의 투여부위에 작용시키는 것이 가능하다는 점에서, 특히 바람직하다.
<포유동물>
상기 치근형성 촉진제(FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질)의 투여대상이 되는 상기 포유동물로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 인간, 애완동물, 가축동물, 실험동물(예를 들면, 원숭이, 소, 돼지, 마우스, 랫트, 개, 고양이) 등을 들 수 있다.
<투여>
상기 치근형성 촉진제(FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질)의 투여부위로서는, 결과적으로 대상으로 하는 치근의 형성촉진에 작용 가능한 부위이면, 특별히 제한은 없고, 예를 들면 치수 중, 치근면, 치조골면, 그들의 근방부위 등을 들 수 있다. 또한, 상기 치근형성 촉진제(FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질)의 투여방법으로서도, 특별히 제한은 없고, 상기 치근형성 촉진제의 제형 등에 따라서 공지의 투여방법 중에서 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 치수 중으로의 매입, 주입, 치근면이나 치조골면으로의 도포 등을 들 수 있다.
상기 치근형성 촉진제(FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질)의 투여량으로서도, 특별히 제한은 없고, 투여대상 개체의 증상, 체질, 타약제의 투여의 유무, 연령, 체중 등 다양한 요인을 고려하여 적절히 선택할 수 있지만, 예를 들면 인간 성인의 경우, 1 투여부위에 있어서의 투여 1회당, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질(유효성분)의 양으로서, 0.01~1.0 ㎎이 바람직하고, 0.05~0.5 ㎎이 보다 바람직하며, 0.1~0.3 ㎎이 특히 바람직하다. 또한, 다른 포유동물로의 투여량으로서도, 특별히 제한은 없고, 상기한 바와 같은 다양한 요인을 고려하여 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 일반적으로는 상기한 인간 성인으로의 투여량을 참조하여, 체중당 환산한 양을 투여할 수 있다. 이들 중에서도, 투여대상 개체의 체중 1 ㎏당 2.5 ㎍을 투여하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 1일당 투여횟수로서도 특별히 제한은 없고, 상기한 바와 같은 다양한 요인을 고려하여, 적절히 선택할 수 있다.
[효과]
상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 유효성분으로서 함유하는 본 발명의 치근형성 촉진제는, 우수한 치근형성 촉진작용을 갖기 때문에, 포유동물에 투여함으로써, 상기 포유동물의 치근형성을 촉진할 수 있다. 또한, 본 발명의 치근형성 촉진제는, 유효성분인 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질의 양이나 상기 담체의 종류 등을 임의로 조합함으로써, 목적하는 정도의 서방성을 부여할 수 있어, 투여부위에 목적하는 기간, 작용시키는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 치근형성 촉진제는, 안전성에 문제가 없는 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 유효성분으로서 사용하기 때문에, 안전성에도 우수한 것이다.
따라서, 상기 FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 이용한 본 발명의 치근형성 촉진제 및 치근형성 촉진방법은, 치근형성의 촉진이 요망되는 치과영역의 다양한 현장에서, 널리 임상응용의 가능성이 기대되는 것으로서, 예를 들면 이하 (1)~(7)과 같은 용도에 있어서, 특히 유용하다고 생각된다.
(1) 소아 치과영역에서, 치근형성 과정에서 외상이나 감염 등으로 장애를 받아, 성장이 저해된 치근 미완성 치아의 신장을 유도할 수 있다.
(2) 교정 치과영역에서, 교정치료에 수반하는 과잉 교정력을 원인으로 한, 흡수 치근의 재생을 유도할 수 있다.
(3) 일반 치과영역에서, 치근 낭포 등의 근첨 병소에 의해 흡수된 치근의 재생을 유도할 수 있다.
(4) 일반 치과영역에서, 치근 파절(破折) 등의 치료로서 행하는 의도적 재식술에 있어서의 치근-치주조직의 재생을 유도할 수 있다.
(5) 구강 외과영역에서, 제3대구치(사랑니)나 과잉치의 자가이식에 있어서의 치근-치주조직의 형성을 촉진할 수 있다.
(6) 재생의학영역에서, 동결보존한 치배(齒胚)의 자가이식에 있어서의 치근-치주조직의 재생을 유도하는 것을 기대할 수 있다.
(7) 일반 치과영역에서, 치주병 등에 의해 흡수된 시멘트질, 치근막 및 치조골의 재생을 유도하는 것을 기대할 수 있다.
또한, 본 발명의 치근형성 촉진제 및 치근형성 촉진방법은, 후술하는 실시예에서 나타내어지는 바와 같이, 치근의 형성 촉진작용 뿐 아니라, 치근을 지지하는 치주인대나 치조골 등의, 주위조직의 형성 촉진작용도 갖는 것으로서, 치과영역의 다양한 현장에서, 더욱 널리 임상응용의 가능성이 기대되는 것이다.
또한, 본 발명의 치근형성 촉진제 및 치근형성 촉진방법은, 치근의 근첨부의 추가적인 신장을 도모하는 치근단형성술을 목적으로 하는 치료방법으로의 적용 뿐 아니라, 경조직에 의한 근첨부의 폐쇄만을 도모하는, 치근단형성유도술을 목적으로 한 치료방법에도 적용 가능하여, 더욱 널리 임상응용의 가능성이 기대되는 것이다.
이하에 본 발명의 실시예에 대해서 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 조금도 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1: FGF18)
<FGF18 함침 헤파린 함유 흡수성 비즈의 조제>
본 발명의 치근형성 촉진제의 바람직한 일 형태인, FGF18을 함침시킨 헤파린 함유 흡수성 비즈를, 이하와 같이 하여 조제하였다.
FGF18(PeproTech사제)을 250 ㎎/㎖의 농도가 되도록, 둘베코 변법 인산 완충액(D-PBS)을 사용하여 희석하였다. 또한, 헤파린 함유 흡수성 비즈로서 헤파린 아크릴 비즈(Sigma사제)를 준비하고, 상기 헤파린 아크릴 비즈를 인산 완충액(PBS)을 사용하여 세정하였다. 세정 후의 헤파린 아크릴 비즈에, 희석한 상기 FGF18 용액을 첨가하고, 37℃에서 45분간 인큐베이트함으로써, FGF18을 헤파린 아크릴 비즈에 함침시켰다. 얻어진 FGF18 함침 헤파린 아크릴 비즈는 사용 직전까지 4℃에서 보관하고, 사용 직전에 D-PBS를 사용하여 잉여의 FGF18을 세정한 후, 하기의 치수로의 매입에 제공하였다.
<치수로의 매입>
치근형성 직전의 생후 5일령의 C57BL/6 마우스를 에테르 마취 후에 단두 도살하였다. 아래턱을 적출한 후, 아래턱 제1 구치를 치소낭(齒小囊)째 적출하였다. FGF18 함침 헤파린 아크릴 비즈를, 적출 치아 1개당 1개, 적출 치아(아래턱 제1 구 치)의 치수에 매입하였다.
또한, 음성 대조로서, D-PBS만을 적출 치아(아래턱 제1 구치)의 치수에 매입하였다.
<이식배양>
FGF18 함침 헤파린 아크릴 비즈를 매입한 적출 치아, 및 음성 대조로서 D-PBS만을 매입한 적출 치아를, 호스트 마우스의 신장 피막하에 이식하고 배양하였다. 3주 후, 호스트 마우스를 경골탈구로 도살하여, 신장을 적출하고, 배앙 후의 적출 치아(이식 치아)를 회수하였다. 또한, 성체 마우스의 기관에 있어서, 신장 및 전안방(前眼房)은 면역응답이 매우 적은 조직인 것이 알려져 있고, 상기 이식 배양실험에 있어서는 특히 누드 마우스를 사용할 필요는 없기 때문에, 호스트 마우스로서는 10~15주령의 C57BL/6 암컷 마우스를 사용하였다.
회수된 배양 후의 이식 치아에 있어서의 치근형성(신장)을, 실체 현미경하에서 관찰하였다. 상기 이식 배양방법을 도 1에 나타내고, 배양 후의 이식 치아, 주위의 뼈 및 신생혈관의 관찰결과를 도 3~6에 나타낸다.
또한, 회수된 배양 후의 이식 치아의 치근형성(신장)량(㎛)을, 실체 형광현미경 시스템 VBG-25(퀴엔스사제)를 사용하여 디지털 화상 상에서 관찰하면서, 부속 자동계측 소프트웨어를 사용하여 계측하였다. 결과를 도 2에 나타낸다.
(비교예 1: BMP2)
상기 FGF18 대신에 BMP2(R&D사제)를 사용하여, 500 ng/㎖의 농도가 되도록 희석하고, 또한 함침시키는 비즈로서 Affi-Gel 아가로오스 비즈(BioRad사제)를 사 용한 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일하게 하여, 비교예 1의 BMP2 함침 아가로오스 비즈를 조제하였다.
비교예 1의 BMP2 함침 아가로오스 비즈를 실시예 1과 동일하게 하여, 치수로의 매입 및 이식배양에 제공하고, 배양 후의 이식 치아의 치근형성(신장)량을 계측하였다. 결과를 도 2에 나타낸다.
(비교예 2: FGF2)
상기 FGF18 대신에 FGF2(PeproTech사제)를 사용한 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일하게 하여, 비교예 2의 FGF2 함침 헤파린 아크릴 비즈를 조제하였다.
비교예 2의 FGF2 함침 헤파린 아크릴 비즈를 실시예 1과 동일하게 하여, 치수로의 매입 및 이식배양에 제공하고, 배양 후의 이식 치아의 치근형성(신장)량을 계측하였다. 결과를 도 2에 나타낸다. 또한, 배양 후의 이식 치아와 주위의 뼈, 및 신생혈관을 관찰하였다. 결과를 도 6에 나타낸다.
[결과(실시예 1, 비교예 1~2)]
도 2의 결과로부터, D-PBS만을 사용한 음성 대조군(도 2 중, PBS), 및 비교예 1로서 BMP2를 사용한 실험군(도 2 중, BMP-2)에서는, 약간의 치근의 신장만이 관찰되었다. 또한, 비교예 2로서 FGF2를 사용한 실험군(도 2 중, FGF-2)에서는, 음성 대조군 및 BMP2를 사용한 실험군과 비교하면, 다소 유의하게 치근의 신장이 촉진되었지만, 그 정도는 FGF18을 사용한 실험군과 비교하면 떨어지는 것이었다. 한편, 실시예 1로서 FGF18을 사용한 실험군(도 2 중, FGF-18)에서는, 다른 실험군과 비교하여 현저하게 치근의 신장이 촉진되었다.
또한, 도 2 중, 각 「○」는 각 실험군에 있어서 개개의 이식 치아 샘플의 측정값을 나타내고, 「*」는 각 실험군에 있어서 전체 이식 치아 샘플의 평균값을 나타내었다.
또한, 실시예 1에서 FGF18 함침 헤파린 아크릴 비즈가 투여되고, 치근 신장이 촉진된 전체 이식 치아 샘플에 있어서, 형성된 치근의 주위에 뼈의 형성이 관찰되었다. 이것을 연질 X선사진 촬영하여, 내부에 치근 신장이 확인되었는지 여부를 검토한 바, 형성된 뼈 내부의 이식 치아에 치근의 신장이 인정되었다(도 3). 또한, 형성된 치근과 주위의 뼈 사이에는 치주인대 유사 섬유아세포가 존재하고 있는 것이, HE 염색에 의한 조직학적 관찰에 의해서 확인되었다(도 4, 왼쪽). 또한, 도 4의 왼쪽에 있어서는, 도면 중의 화살표 부분에, 매입된 FGF18 함침 헤파린 아크릴 비즈를 나타낸다. 또한, 이들의 치주인대 유사 섬유아세포는, 치주인대의 마커 유전자인 페리오스틴(periostin) 유전자를 발현하고 있는 것이, 인시튜 하이브리다이제이션(in situ hybridization)법으로 확인되었다(도 4, 중앙). 추가로, 주위의 뼈의 표면에는 뼈 시알로 단백질(Bone sialoprotein: BSP) 양성의 세포가 존재하고 있는 것도, 인시튜 하이브리다이제이션법으로 확인되었다(도 4, 오른쪽). 도 4의 중앙 및 오른쪽에 있어서는, 도면 중의 짙은 색 부분이 각각의 유전자의 발현세포를 나타낸다.
또한, 녹색 형광 단백질(Green Fluorescent Protein: GFP) 마우스의 치배를 도너 치아로서 FGF18을 투여한 경우에는, 이식 치아의 주위에 있어서 형성되는 주위의 뼈(도 5, 왼쪽)는 이식 치아의 조직에 유래하는 것이, 형광 실체 현미경 MZFLIII(라이카사제)에 의해서 확인되었다(도 5, 오른쪽).
또한, 도 6의 결과로부터, D-PBS만을 사용한 음성 대조군(도 6 왼쪽, PBS: 혈관신생(+-)), 및 비교예 2로서 FGF2를 사용한 실험군에서 혈관신생이 현저하지 않은 군(도 6 오른쪽, FGF2: 혈관신생(+-))에서는, 약간의 치근의 신장만이 관찰되었다. 또한, 비교예 2로서 FGF2를 사용한 실험군에서 혈관신생이 현저하였던 군(도 6 오른쪽에서 2번째, FGF2: 혈관신생(++))에서는, 음성 대조군 및 FGF2를 사용한 실험군에서 혈관신생이 현저하지 않은 군과 비교하면, 유의하게 치근의 신장 및 주위의 골형성이 촉진되었지만, 그 정도는 FGF18을 사용한 실험군과 비교하면 다소 떨어지는 것이었다. 한편, 실시예 1로서 FGF18을 사용한 실험군(도 6 왼쪽에서 2번째, FGF18: 혈관신생(+-))에서는 혈관신생은 현저하지 않았음에도 불구하고, 다른 실험군과 비교하여, 현저하게 치근의 신장이나 주위의 뼈의 형성이 촉진되었다.
이들의 결과로부터, FGF18을 유효성분으로 하는 본 발명의 치근형성 촉진제는, 우수한 치근형성(신장) 촉진작용을 가지고, 또한 형성된 치근을 지지하는, 치주인대나 치조골 등의 주위조직의 형성 촉진작용도 가지고 있는 것이 나타내어졌다.
(참고예 1: 내재성 FGF18 유전자의 발현)
또한, 참고예 1로서, 치근형성 단계의 포유동물의 치근부(치수를 포함한다)에 있어서의 내재성 FGF18 발현의 유무를 조사하였다.
치근형성을 계속하는 것으로 알려져 있는 마우스(10주령)로부터 절치(切齒)를 뽑아, 실체 현미경하에서 치관부 및 치근부의 치수와 근첨부 조직을 분리하였 다. 얻어진 치관부 및 치근부의 치수와 근첨부 조직 샘플은 RNase 저해활성을 갖는 RNAlater(퀴아젠사제)를 사용하여 보존하였다(4℃).
얻어진 치관부 및 치근부 샘플로부터 totalRNA를 추출하였다. totalRNA의 추출에는 QuickGene(후지 사진 필름사제)을 사용하였다. 즉, 용해 완충액(Lysis Buffer)의 존재하에서 일회용 플라스틱제 유봉(disposable plastic pestle)을 사용하여, 치관부 및 치근부 샘플을, 경조직을 포함하여 완전히 파쇄하고, 얻어진 파쇄액을 원심하였다. 원심 후, 얻어진 상청을 소정량의 에탄올과 혼화한 후, 상기 QuickGene의 칼럼에 어플라이하였다. 추출한 RNA는 분광광도계로 농도 및 260/280비를 측정하였다. 이어서, 300 ng의 RNA를 사용하여, 치관부 및 치근부 샘플의 cDNA를 제작하였다. 또한, cDNA 제작에는 상기 260/280비가 1.8 이상인 RNA 샘플을 사용하였다. cDNA 제작을 위한 역전사에는, SuperScriptII(Invitrogen사제)를 사용하였다. 각 샘플 중의 FGF-18 발현량은, 정량적 PCR(quantitative polymerase chain reaction: qPCR)법으로 조사하였다. FGF18 특이적 프라이머는 인터넷의 설계 소프트웨어(http://frodo. wi. mit. edu/cgi-bin/primer3/primer3_www. cgi 참조)를 사용하여 제작하였다. 정량적 PCR은 Platinum SYBR Green qPCR SuperMix-UDG(Invitrogen사제)를 사용하여, DNA engine Opticon(Bio-Rad사제)으로 행하였다. 또한, FGF18의 발현량은 내부표준인 β-액틴의 발현량에 대한 상대적인 발현량으로서, 비교 검토하였다.
또한, 치근형성 단계의 랫트(6주령)를 사용하여, 상기 마우스의 경우와 동일하게 하고, 치관부 및 치근부의 치수에 있어서의 내재성 FGF18의 발현을 조사하였 다. 결과를 도 7에 나타낸다.
정량적 PCR의 결과, 마우스 및 랫트의 치근형성 중의 치근부(치수를 포함한다)에 있어서, 내재성 FGF-18의 유전자 발현이 확인되었다(도 7). 또한, 이 포유동물의 치근형성 도중의 치근부(치수를 포함한다)에, FGF18이 특이적으로 발현하고 있다는 사실은 종래 알려져 있지 않고, 본 발명자 등에 의한 전혀 새로운 지견이다.
(실시예 2: FGF8)
상기 FGF18 대신에 FGF8(PeproTech사제)을 사용한 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일하게 하여, 본 발명의 치근형성 촉진제의 바람직한 일 형태인, 실시예 2의FGF8 함침 헤파린 아크릴 비즈를 조제하였다.
실시예 2의 FGF8 함침 헤파린 아크릴 비즈를 실시예 1과 동일하게 하여, 야생형 마우스로부터의 적출 치배의 치수로의 매입 및 이식배양에 제공하고, 배양 후의 이식 치아와 주위의 뼈를 연질 X선 촬영에 의해서 관찰하였다. 또한, 야생형 마우스로부터의 적출 치배 대신에, FGF18 유전자 파괴 마우스의 태아로부터 태령 18.5일에 적출한 치배를 사용하여, 동일하게 실험을 행하였다. 결과를 도 8에 나타낸다.
[결과(실시예 2)]
실시예 2로서, 야생형 마우스로부터의 적출 치배에 FGF8을 사용한 실험군(도 8 오른쪽, Wt)에서는 치근의 신장이 관찰되고, 이 사실로부터, FGF8에도 FGF18과 동일한 치근 신장 촉진효과가 확인되었다. 또한, FGF18 유전자 결손 마우스로부터 의 적출 치배에 FGF8을 사용한 실험군(도 8 왼쪽, FGF18-/-)에서도 동일하게 치근의 신장이 관찰되어, FGF8은 FGF18의 생리기능을 보완하는 활성을 갖는 것이 나타내어졌다.
상기 실시예 1, 비교예 1, 및 비교예 2의 결과로부터, FGF18을 유효성분으로서 함유하는 본 발명의 치근형성 촉진제는, 치근의 형성촉진, 및 치근을 지지하는 치주인대나 치조골 등의 주위조직의 형성촉진에 매우 유효한 것이 나타내어졌다.
또한, 추가로 참고예 1의 결과에 의해, FGF18이 치근형성 단계의 포유동물의 치근형성에 관여하고 있는 중요한 인자인 것이 처음으로 명확해져, 이 사실로부터도 FGF18을 유효성분으로서 함유하는 본 발명의 치근형성 촉진제가, 우수한 치근형성 촉진작용을 갖는 것이 보다 확실하게 실증되었다.
또한, 실시예 2의 결과로부터, FGF8에 대해서도 FGF18과 동일한 치근형성 촉진작용을 가지고 있는 것이 나타내어졌다. 이 사실로부터, FGF8 패밀리에 속하는 단백질(FGF8, FGF17, FGF18)의, 치근형성 촉진, 및 치근을 지지하는 치주인대나 치조골 등의 주위조직의 형성촉진에 대한 유효성이 시사되었다.
본 발명의 치근형성 촉진제 및 치근형성 촉진방법은, 치근형성의 촉진이 요망되는 치과영역의 다양한 현장에서, 널리 임상응용의 가능성이 기대되는 것으로서, 예를 들면 이하 (1)~(7)과 같은 용도에 있어서, 특히 유용하다고 생각된다.
(1) 소아 치과영역에서, 치근형성 과정에서 외상이나 감염 등으로 장애를 받아, 성장이 저해된 치근 미완성 치아의 신장을 유도할 수 있다.
(2) 교정 치과영역에서, 교정치료에 수반하는 과잉 교정력을 원인으로 한, 흡수 치근의 재생을 유도할 수 있다.
(3) 일반 치과영역에서, 치근 낭포 등의 근첨 병소에 의해 흡수된 치근의 재생을 유도할 수 있다.
(4) 일반 치과영역에서, 치근 파절 등의 치료로서 행하는 의도적 재식술에 있어서의 치근-치주조직의 재생을 유도할 수 있다.
(5) 구강 외과영역에서, 제3대구치(사랑니)나 과잉치의 자가이식에 있어서의 치근-치주조직의 형성을 촉진할 수 있다.
(6) 재생의학영역에서, 동결보존한 치배의 자가이식에 있어서의 치근-치주조직의 재생을 유도하는 것을 기대할 수 있다.
(7) 일반 치과영역에서, 치주병 등에 의해 흡수된 시멘트질, 치근막 및 치조골의 재생을 유도하는 것을 기대할 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Tokyo Medical and Dental University
<120> Agent and method for inducing tooth root development
<130> N-MD001-07P
<150> JP 2006-053842
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<160> 6
<170> PatentIn version 3.1
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<212> DNA
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<308> AF075292
<309> 1998-10-02
<400> 1
cacggccgga gagacgcgga ggaggagaca tgagccggcg ggcgcccaga cggagcggcc 60
gtgacgcttt cgcgctgcag ccgcgcgccc cgaccccgga gcgctgaccc ctggccccac 120
gcagctccgc gcccgggccg gagagcgcaa ctcggcttcc agacccgccg cgcatgctgt 180
ccccggactg agccgggcag ccagcctccc acggacgccc ggacggccgg ccggccagca 240
gtgagcgagc ttccccgcac cggccaggcg cctcctgcac agcggctgcc gccccgcagc 300
ccctgcgcca gcccggaggg cgcagcgctc gggaggagcc gcgcggggcg ctgatgccgc 360
agggcgcgcc gcggagcgcc ccggagcagc agagtctgca gcagcagcag ccggcgagga 420
gggagcagca gcagcggcgg cggcggcggc ggcggcggcg gaggcgcccg gtcccggccg 480
cgcggagcgg acatgtgcag gctgggctag gagccgccgc ctccctcccg cccagcg 537
atg tat tca gcg ccc tcc gcc tgc act tgc ctg tgt tta cac ttc ctg 585
Met Tyr Ser Ala Pro Ser Ala Cys Thr Cys Leu Cys Leu His Phe Leu
1 5 10 15
ctg ctg tgc ttc cag gta cag gtg ctg gtt gcc gag gag aac gtg gac 633
Leu Leu Cys Phe Gln Val Gln Val Leu Val Ala Glu Glu Asn Val Asp
20 25 30
ttc cgc atc cac gtg gag aac cag acg cgg gct cgg gac gat gtg agc 681
Phe Arg Ile His Val Glu Asn Gln Thr Arg Ala Arg Asp Asp Val Ser
35 40 45
cgt aag cag ctg cgg ctg tac cag ctc tac agc cgg acc agt ggg aaa 729
Arg Lys Gln Leu Arg Leu Tyr Gln Leu Tyr Ser Arg Thr Ser Gly Lys
50 55 60
cac atc cag gtc ctg ggc cgc agg atc agt gcc cgc ggc gag gat ggg 777
His Ile Gln Val Leu Gly Arg Arg Ile Ser Ala Arg Gly Glu Asp Gly
65 70 75 80
gac aag tat gcc cag ctc cta gtg gag aca gac acc ttc ggt agt caa 825
Asp Lys Tyr Ala Gln Leu Leu Val Glu Thr Asp Thr Phe Gly Ser Gln
85 90 95
gtc cgg atc aag ggc aag gag acg gaa ttc tac ctg tgc atg aac cgc 873
Val Arg Ile Lys Gly Lys Glu Thr Glu Phe Tyr Leu Cys Met Asn Arg
100 105 110
aaa ggc aag ctc gtg ggg aag ccc gat ggc acc agc aag gag tgt gtg 921
Lys Gly Lys Leu Val Gly Lys Pro Asp Gly Thr Ser Lys Glu Cys Val
115 120 125
ttc atc gag aag gtt ctg gag aac aac tac acg gcc ctg atg tcg gct 969
Phe Ile Glu Lys Val Leu Glu Asn Asn Tyr Thr Ala Leu Met Ser Ala
130 135 140
aag tac tcc ggc tgg tac gtg ggc ttc acc aag aag ggg cgg ccg cgg 1017
Lys Tyr Ser Gly Trp Tyr Val Gly Phe Thr Lys Lys Gly Arg Pro Arg
145 150 155 160
aag ggc ccc aag acc cgg gag aac cag cag gac gtg cat ttc atg aag 1065
Lys Gly Pro Lys Thr Arg Glu Asn Gln Gln Asp Val His Phe Met Lys
165 170 175
cgc tac ccc aag ggg cag ccg gag ctt cag aag ccc ttc aag tac acg 1113
Arg Tyr Pro Lys Gly Gln Pro Glu Leu Gln Lys Pro Phe Lys Tyr Thr
180 185 190
acg gtg acc aag agg tcc cgt cgg atc cgg ccc aca cac cct gcc tag 1161
Thr Val Thr Lys Arg Ser Arg Arg Ile Arg Pro Thr His Pro Ala
195 200 205
gccaccccgc cgcggcccct caggtcgccc tggccacact cacactccca gaaaactgca 1221
tcagaggaat atttttacat gaaaaataag gaagaagctc tatttttgta cattgtgttt 1281
aaaagaagac aaaaactgaa ccaaaactct tggggggagg ggtgataagg attttattgt 1341
tgacttgaaa cccccgatga caaaagactc acgcaaaggg actgtagtca acccacaggt 1401
gcttgtctct ctctaggaac agacaactct aaactcgtcc ccagaggagg acttgaatga 1461
ggaaaccaac actttgagaa accaaagtcc tttttcccaa aggttctgaa aggaaaaaaa 1521
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gctccggctc ccgagcagcc agcggccacc ggctccggca gcggcgcaca gcgattcggt 1920
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Val Thr Val Gln Ser Ser Pro Asn Phe Thr Gln
55 60
cat gtg agg gag cag agc ctg gtg acg gat cag ctc agc cgc cgc ctc 3159
His Val Arg Glu Gln Ser Leu Val Thr Asp Gln Leu Ser Arg Arg Leu
65 70 75
atc cgg acc tac caa ctc tac agc cgc acc agc ggg aag cac gtg cag 3207
Ile Arg Thr Tyr Gln Leu Tyr Ser Arg Thr Ser Gly Lys His Val Gln
80 85 90 95
gtc ctg gcc aac aag cgc atc aac gcc atg gca gag gac ggc gac ccc 3255
Val Leu Ala Asn Lys Arg Ile Asn Ala Met Ala Glu Asp Gly Asp Pro
100 105 110
ttc g gtaaggcgcg ctgaaggtag cttgtgggat gcgcggcgcc tggaccacca 3309
Phe
gtcccaactg cactggccgg gggcctgcag ggtccccagc tcagaaggga aggagttaag 3369
gcagaaaggt gtcttgaggg tcagctgggg aagagagggc tagggaaggg gcctcgggga 3429
gtacttggcc acaggtgccc ccttccctgc ccagcaaatg aatgaatcta ggaatctccc 3489
tttacacctc cccccttcat acactcctcc ccagctgcag gtggaggcag ggggttcagg 3549
gggagggggc ctaggtttaa ggcaagcgct tgaaagagga tatgtcgcca gggcccacaa 3609
aaggagagtg ggaaagagaa gggagagaaa tcccctcaac tctcccagtt ggaaaaggag 3669
gttgctggga acccttaaat actttaatcg gatgggtcaa tttacacgtg gaaactgggc 3729
ttggaagggg gctctccctg ctccattccc tggggaaccc aggcggctgg ggcagggctc 3789
ccggctccct gtggggtggc aagtgcggag agctactgcc ggcagagagg ctgaggactg 3849
attgatttct aaaacattca atattcctgc cttgaaacgg ggccaatttc cagagtcctg 3909
gatgtaccaa gagaaaagca agccctctgg gcggctggtg ttgtttttag agagcgatta 3969
ttgtgagttt aaaaaccttt aaataatgac cacgttaaac aagcatgaaa ggagagggga 4029
agactctatt aaaatgtaat aaaaaggtga ggcattttaa gagctaagaa gaaaaatgaa 4089
gaatgatata aaacagaaaa agaacgagct ttttttcaga tgtggagttt gaaaggagtt 4149
gcaagtctgt aaatgttaaa aaagaggttc aagattgttc tctctgaatc tctggagaga 4209
cccctgcgtc tggcagagcg attaaaactc ttcttacttt cacctttttt aacatttcct 4269
gaatactttc tcctcttctt gagccagttt gggggatcga gtatgtctcg ctgcattttt 4329
tctgcatcga cgtagctgac ttcccttcaa agctggagga gacataattt tcctgggata 4389
aatctgtcac tggggtggaa gaataggttt gaaaatgtta agctttccaa aagcccggtc 4449
gggagagctg ccgtaaactg cggccccagc tccccagatc ggagcagatt caaccgacat 4509
gggagagagc gggctttctg gggtgggggt gggggcggcc tgcctggtgg ccgagctccc 4569
ctactgggct ggcagagcag gcctaccatc cctttgtccc tccaaattag ctgcttgctg 4629
cccttctcag cttctaagga gaggagacga atgcctggct cttccagggt ttgctctgtc 4689
agagcaaatg gcccagcatc cttggatttc ggggagggaa gcagaagtca agctggtgtg 4749
ggggaattca tcttcagaca tcagaggaag cctgatgtcc acttctctcc gtggccatat 4809
aagaggtttc ccgccttccc tagtccctgc cccacagcag gataggagct ggaggcccta 4869
agaacagagg ctcagggtgt tcagccagga caggagtagt ccggggagaa tagcagagag 4929
gtctcaatgg cttctttacc ggccccagga agatgcagag gcacctactt catccctgcc 4989
tgccgcatct ggccagaatc cccagagtgg catcctctca ctcctccagt cagcatcctt 5049
cctggccctt aaaaatagct gcctcttgct gtggaaggca gagcgggaga gggatgagca 5109
gactggctag gtccaggagg aggtgggcag gcagggaggt gacagctgca tttccctgct 5169
gacttggggc caaaccgggg gcttggccac tggtcccagc actgagcctg tgtgaagcgg 5229
ggaacattac aagctgagca gtgatgactg acttgctgac ctcgatgccc caaacccctg 5289
ccatgggttt cagggacaga ggaggtgcca tatgtcaatg caggctaagt ccaagaactg 5349
ctttctcagg gaggggagag gctgggctct gcggcaggga cggcaggaga gccagcgcct 5409
tctgtccctt cctaaacagt gaagtcaccc tcactacttt cttgaggaca gcctataaga 5469
gatgattgca cagagaggtg aacaggacag gcttctgtgg caagttggct gtctaagggg 5529
aggggaatgg gaaaggaggc atagaattca gccctgcctc ctggcctcca gtctaagagg 5589
ccagcaggca ggattctccc tcctcctcac ccacagaagc tatttggtca ctgggctgag 5649
aagcccagct gtgatgaggc tgaaagagaa aagacaattg agttgttgat ttctagacac 5709
tgggctgggg accctggtga ctgggaagcc acagggaaga ggcaggatcc tcctggcagg 5769
tgtctgaggt tctgggaaag cagcctgctt tgggctgtgt gtttagggag agctgtcccc 5829
atccctagca ccttctcagc agagcagagc ctggtgatgt tgaggggctg ggggtggcca 5889
aagctgtgag ttagaaccca aagtggcaga aacaggagac aatgctttca tctttggcct 5949
tgggactgga ggtcacccct tcacccaagt gtttgtaatg acctgtgaga cacgcacaca 6009
taatatttgg agttggaagg atcctcggag atcttttgat tagctatgga actctgattc 6069
aattaaattt tacttagatc ctcaatctaa gagacatcac tgtctggttt aaaaagaggg 6129
tggaaggaat ggcacttcag ccttttcaat ttgatagtcc caagacctct cttgagaacc 6189
cagtttgaaa accataatcc cgtccactgc cctctgtaaa cccaggggtg gggcccgagg 6249
tccagaaaag ccctttctct gggttgcaca gcatgttagt agctgggctg gagctggagt 6309
ccatgttttg ggttcctggt ctttggagca gttgctgctg ggctgtgaca agtgtgtggg 6369
ccagctgggg tcagggatct gccaatagcc atcctgctac cttctctgac ag ca aag 6426
Ala Lys
ctc atc gtg gag acg gac acc ttt gga agc aga gtt cga gtc cga gga 6474
Leu Ile Val Glu Thr Asp Thr Phe Gly Ser Arg Val Arg Val Arg Gly
115 120 125 130
gcc gag acg ggc ctc tac atc tgc atg aac aag aag ggg aag ctg atc 6522
Ala Glu Thr Gly Leu Tyr Ile Cys Met Asn Lys Lys Gly Lys Leu Ile
135 140 145
gcc aag gtgaggcccc agcaggcagg tggggtccgc gggacctagg gagtggcttg 6578
Ala Lys
ggctggctgg actcctccaa gacagtcctg ggctctgatc ccaacaaggt aggcagaagg 6638
ccacagggcc atcttggggt tacctcacga ttgggtgcag gagtgaggga gaaggaagct 6698
gtttgagaga tgaaaactat aaaaggcgaa ggaggaagaa tgaaggctag ggaaggggct 6758
ggggggtggt ggttggtaaa ttccatatat ctttttaaca aatcgccaaa ttgctttgct 6818
attatgtcca attacatggt accagcattt ggaatgttca gtaagccgca ggcccagccc 6878
ctcggccgag ctctgaaatg gctccattag tcacggctcc tctccagcct cgagctcccc 6938
acttcctggg cttctggggc tggggtctta gcatcttctc ccaggcctcc cctcccccat 6998
agggtggctg ccctggggcc agggaaccga agtcctgggg gggtgagagg ggcaggtggg 7058
gagacgggtg gccagactgg tgggcaggag gccagagcag gccaggctct gggcccctct 7118
ctctgtcttt ctgcgttggg gcccagcccc tccgtagaca accatgtgtc actgctgcct 7178
gggaggacag gaagttgccg ggtgggctgc gagttgtgag ggattagaga gcgggtgccc 7238
aggcaggggg tggggctgcg gctcctgccc acctcgccat ctgctggggt gcccacctgc 7298
tgtctggggc cgctcgccct ctgcctctgc tgggggggct ctgtaacgtg gtgtctggct 7358
cccctacctg cag agc aac ggc aaa ggc aag gac tgc gtc ttc acg gag 7407
Ser Asn Gly Lys Gly Lys Asp Cys Val Phe Thr Glu
150 155 160
att gtg ctg gag aac aac tac aca gcg ctg cag aat gcc aag tac gag 7455
Ile Val Leu Glu Asn Asn Tyr Thr Ala Leu Gln Asn Ala Lys Tyr Glu
165 170 175
ggc tgg tac atg gcc ttc acc cgc aag ggc cgg ccc cgc aag ggc tcc 7503
Gly Trp Tyr Met Ala Phe Thr Arg Lys Gly Arg Pro Arg Lys Gly Ser
180 185 190
aag acg cgg cag cac cag cgt gag gtc cac ttc atg aag cgg ctg ccc 7551
Lys Thr Arg Gln His Gln Arg Glu Val His Phe Met Lys Arg Leu Pro
195 200 205
cgg ggc cac cac acc acc gag cag agc ctg cgc ttc gag ttc ctc aac 7599
Arg Gly His His Thr Thr Glu Gln Ser Leu Arg Phe Glu Phe Leu Asn
210 215 220
tac ccg ccc ttc acg cgc agc ctg cgc ggc agc cag agg act tgg gcc 7647
Tyr Pro Pro Phe Thr Arg Ser Leu Arg Gly Ser Gln Arg Thr Trp Ala
225 230 235 240
ccc gag ccc cga taggtgctgc ctggccctcc ccacaatgcc agaccgcaga 7699
Pro Glu Pro Arg
gaggctcatc ctgtagggca cccaaaactc aagcaagatg agctgtgcgc tgctctgcag 7759
gctggggagg tgctggggga gccctgggtt ccggttgttg atattgtttg ctgttgggtt 7819
tttgctgttt tttttttttt tttttttttt aaaacaaaag agaggctcta tttttgtatt 7879
ccacttggct gtggtgtctg tcttcttaac tctcagaaag ctccattagt ggcctagact 7939
gggattccgg ctgggggttt gcgggggtgg ggggctttct ctagcctgtg ctgctgaggc 7999
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gagtcctgcc ggggtcagcc cctccctcca accttgcccc agctggtggg cggctgggag 8239
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tgtcaaccat ccccatcact gtcacttgag gggttttcct gcaaggacag aagcagggaa 8359
aggggcaaga agaggctctt agctagtcct tggagctctc agatgtgtac ctcctagcac 8419
tttacagagg tcattgctaa cacttcccca ggccacctca gggccagaaa taatggatgt 8479
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taggtccatg tgggagacag gttggagatt ccagaacttg ctctttctga gactcaggct 8599
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ggggtctcac tgtgggaaaa gtcacacctt ctgagcagct tctgatgcca tgcaaatgaa 9619
gggaccgtcc aggaaacgct ttcatctgca cggtctcctg tccagcccct agcccagtaa 9679
ttacccacat ttcatttgtt tgagagcaat tcctg 9714
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<211> 244
<212> PRT
<213> human
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Met Gly Ser Pro Arg Ser Ala Leu Ser Cys Leu Leu Leu His Leu Leu
1 5 10 15
Val Leu Cys Leu Gln Ala Gln Glu Gly Pro Gly Arg Gly Pro Ala Leu
20 25 30
Gly Arg Glu Leu Ala Ser Leu Phe Arg Ala Gly Arg Glu Pro Gln Gly
35 40 45
Val Ser Gln Gln Val Thr Val Gln Ser Ser Pro Asn Phe Thr Gln His
50 55 60
Val Arg Glu Gln Ser Leu Val Thr Asp Gln Leu Ser Arg Arg Leu Ile
65 70 75 80
Arg Thr Tyr Gln Leu Tyr Ser Arg Thr Ser Gly Lys His Val Gln Val
85 90 95
Leu Ala Asn Lys Arg Ile Asn Ala Met Ala Glu Asp Gly Asp Pro Phe
100 105 110
Ala Lys Leu Ile Val Glu Thr Asp Thr Phe Gly Ser Arg Val Arg Val
115 120 125
Arg Gly Ala Glu Thr Gly Leu Tyr Ile Cys Met Asn Lys Lys Gly Lys
130 135 140
Leu Ile Ala Lys Ser Asn Gly Lys Gly Lys Asp Cys Val Phe Thr Glu
145 150 155 160
Ile Val Leu Glu Asn Asn Tyr Thr Ala Leu Gln Asn Ala Lys Tyr Glu
165 170 175
Gly Trp Tyr Met Ala Phe Thr Arg Lys Gly Arg Pro Arg Lys Gly Ser
180 185 190
Lys Thr Arg Gln His Gln Arg Glu Val His Phe Met Lys Arg Leu Pro
195 200 205
Arg Gly His His Thr Thr Glu Gln Ser Leu Arg Phe Glu Phe Leu Asn
210 215 220
Tyr Pro Pro Phe Thr Arg Ser Leu Arg Gly Ser Gln Arg Thr Trp Ala
225 230 235 240
Pro Glu Pro Arg
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acctctccag cg atg gga gcc gcc cgc ctg ctg ccc aac ctc act ctg tgc 51
Met Gly Ala Ala Arg Leu Leu Pro Asn Leu Thr Leu Cys
1 5 10
tta cag ctg ctg att ctc tgc tgt caa act cag ggg gag aat cac ccg 99
Leu Gln Leu Leu Ile Leu Cys Cys Gln Thr Gln Gly Glu Asn His Pro
15 20 25
tct cct aat ttt aac cag tac gtg agg gac cag ggc gcc atg acc gac 147
Ser Pro Asn Phe Asn Gln Tyr Val Arg Asp Gln Gly Ala Met Thr Asp
30 35 40 45
cag ctg agc agg cgg cag atc cgc gag tac caa ctc tac agc agg acc 195
Gln Leu Ser Arg Arg Gln Ile Arg Glu Tyr Gln Leu Tyr Ser Arg Thr
50 55 60
agt ggc aag cac gtg cag gtc acc ggg cgt cgc atc tcc gcc acc gcc 243
Ser Gly Lys His Val Gln Val Thr Gly Arg Arg Ile Ser Ala Thr Ala
65 70 75
gag gac ggc aac aag ttt gcc aag ctc ata gtg gag acg gac acg ttt 291
Glu Asp Gly Asn Lys Phe Ala Lys Leu Ile Val Glu Thr Asp Thr Phe
80 85 90
ggc agc cgg gtt cgc atc aaa ggg gct gag agt gag aag tac atc tgt 339
Gly Ser Arg Val Arg Ile Lys Gly Ala Glu Ser Glu Lys Tyr Ile Cys
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atg aac aag agg ggc aag ctc atc ggg aag ccc agc ggg aag agc aaa 387
Met Asn Lys Arg Gly Lys Leu Ile Gly Lys Pro Ser Gly Lys Ser Lys
110 115 120 125
gac tgc gtg ttc acg gag atc gtg ctg gag aac aac tat acg gcc ttc 435
Asp Cys Val Phe Thr Glu Ile Val Leu Glu Asn Asn Tyr Thr Ala Phe
130 135 140
cag aac gcc cgg cac gag ggc tgg ttc atg gcc ttc acg cgg cag ggg 483
Gln Asn Ala Arg His Glu Gly Trp Phe Met Ala Phe Thr Arg Gln Gly
145 150 155
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Arg Pro Arg Gln Ala Ser Arg Ser Arg Gln Asn Gln Arg Glu Ala His
160 165 170
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Phe Ile Lys Arg Leu Tyr Gln Gly Gln Leu Pro Phe Pro Asn His Ala
175 180 185
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Thr Lys Arg Thr Arg Arg Pro Gln Pro Leu Thr
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agggggcagc agcccctggg ccgcctcccc acccctttcc cttcttaatc caaggactgg 733
gctggggtgg cgggagggga gccagatccc cgagggagga ccctgagggc cgcgaagcat 793
ccgagccccc agctgggaag gggcaggccg gtgccccagg ggcggctggc acagtgcccc 853
cttcccggac gggtggcagg ccctggagag gaactgagtg tcaccctgat ctcaggccac 913
cagcctctgc cggcctccca gccgggctcc tgaagcccgc tgaaaggtca gcgactgaag 973
gccttgcaga caaccgtctg gaggtggctg tcctcaaaat ctgcttctcg gatctccctc 1033
agtctgcccc cagcccccaa actcctcctg gctagactgt aggaagggac ttttgtttgt 1093
ttgtttgttt caggaaaaaa gaaagggaga gagaggaaaa tagagggttg tccactcctc 1153
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ttcctgcaaa aaaaaaaaaa aaaaa 1238
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<213> human
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Met Gly Ala Ala Arg Leu Leu Pro Asn Leu Thr Leu Cys Leu Gln Leu
1 5 10 15
Leu Ile Leu Cys Cys Gln Thr Gln Gly Glu Asn His Pro Ser Pro Asn
20 25 30
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Thr Arg Arg Pro Gln Pro Leu Thr
210 215
Claims (2)
- FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 치근형성 촉진제.
- FGF8 서브 패밀리에 속하는 단백질을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물의 치근형성 촉진방법.
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