KR20080085878A - 조증 및 양극성 질환의 치료를 위한 벤조-융합된헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도 - Google Patents

조증 및 양극성 질환의 치료를 위한 벤조-융합된헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도 Download PDF

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버지니아 엘. 스미스-스윈토스키
앨런 비. 리츠
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 본원에서 정의된 하나 이상의 화학식(I) 및 화학식(II)의 신규한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 조증 및/또는 양극성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

조증 및 양극성 질환의 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도{USE OF BENZO-FUSED HETEROCYCLE SULFAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF MANIA AND BIPOLAR DISORDER}
관련 출원의 교차참조
본 출원은 2005년 12월 19일에 출원된 미국 임시출원 60/751,493의 우선권 이익을 주장하고, 이는 본원에 전체로서 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 조증 및 양극성 질환의 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
배경기술
양극성 질환은 조증(또는 경조증)과 우울증 사이를 예측할 수 없도록 오락가락하는 것이 특징인 정신 질환이다. 순수한 형태로 단지 조증의 재발을 앓고 있는 일부 환자들은 정신운동 활동의 증가; 과도한 사회적 외번증; 수면 감소; 충동적이고 잘못된 판단; 과대망상 및 때때로 다혈질인 것과 관련이 있다. 심한 조증에 있어서, 환자들은 정신분열증과 구별되는 착각 및 피해망상증을 겪을 수 있다. 양극성 질환이 있는 환자의 절반에서는 정신운동의 동요 및 불안, 걱정, 및 과민성의 활성이 혼합되어 존재한다. 교란된 우울증(agitated depression)과 혼합 조증(mixed mania)을 구별하기 어려울 수도 있다. 일부 양극성 환자들(양극성 II 질환)에서는, 조증에 대한 완전한 기준이 부족하고, 필수 재발 우울증(requisite recurrent depression)이 순한 활성기와 증가된 에너지기(경조증)로 분리된다. 조울증 질환에서는, 격렬하거나 지속적으로, 최대 우울증을 기준을 만족시키지 못하는 우울증 증후군의 무리가 교대하고, 보통 상대적으로 짧게 지속되는 다수의 경조증기(hypomanic period)가 있다. 기분 동요는 만성적이고, 진단을 받기 전 적어도 2년 동안 나타나야한다.
조증 에피소드(manic episode)는 전형적으로 수일 내지 수주에 걸쳐 나타나지만, 수시간 내, 일반적으로 이른 아침 시간에 발병할 수 있다. 우울증이나 조증의 치료되지 않은 에피소드는 수주 정도로 짧거나 8 내지 12개월 정도로 지속될 수 있고, 소수의 환자들은 끈질긴 만성 과정을 겪게 된다. 용어 '빠른 순환(rapid cycling)'은 지정된 해에 4번 이상의 조증이나 우울증의 에피소드를 겪는 환자들에게 사용된다. 이러한 패턴은 모든 환자의 15%에서 발생하고, 그들의 거의 대부분은 여자이다. 일부의 경우, 빠른 순환은 근본적인 갑상선 기능장애로 인한 것이고, 다른 경우, 항우울성(antidepressant) 치료가 연장되어 의사의 부주의로 인해 유발된 것이다. 대략 환자의 절반은 일을 수행하고, 심리사회적 작용에 어려움을 겪고 있다.
양극성 질환을 앓고 있는 환자들은 전형적으로 그들이 "우울증"이나 "낮은"상태에 대해, "조증" 또는 "높은" 상태에 있는지에 따른, 다음 형태의 증후군에 대해 털어 놓는다. 조증 상태 증후군에는, (a) 증가된 물리적, 정신적 활동 및 에너지, (b) 상승된 기분, 과장된 낙천성 및 자신감; (c) 과도한 과민성, 공격적 행동; (d) 피로하지 않은 경우 수면 욕구 감소; (e) 과대망상, 과장된 자만심; (h) 싸우는 말투, 공격적인 생각, 사고의 비약; (i) 충동적, 서투른 판단, 괴롭힘; (j) 무모한 행동 및 가장 심한 경우, (k) 망상 및 환각이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 조증 상태 증후군에는, (a) 슬픔의 연장 또는 원인 모를 울음 발작; (b) 식용 및 수면 패턴에서 중요한 변화; (c) 과민성, 노여움, 근심, 흥분, 불안; (d) 비관, 무관심; (e) 정력 손실, 지속적인 무기력감; (f) 죄책감, 하찮음; (g) 집중력 저하, 우유부단성; (h) 이전의 관심사에 흥미를 잃음, 자폐증; (i) 원인 모를 통증 및 고통; 및 (j) 되풀이되는 죽음 또는 자살의 생각을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
양극성 질환은 보통, 미국 인구의 ~1%에 영향을 미치고 있다. 전형적으로 20세와 30세 사이에 발병하나, 많은 개개인들은 늦은 유년기 또는 이른 청소년기에 발병전(premorbid) 징후를 보고하고 있다. 유병율(prevalence)은 남자와 여자에게서 비슷하고; 일생에 걸쳐서 여자들은 우울증을 겪는 경우가 보다 더 많고, 남자들은 조증을 겪는 경우가 더 많다.
심한 조증에는 소듐 발프로에이트 및 올란자핀이 똑같이 효과적이고, 우울증 상태에는 라모트리진이 효과적이지만, 리튬 카보네이트가 양극성 질환의 치료의 주요물질이다. 심한 조증에서 리튬 카보네이트에 대한 반응률은 70 내지 80%이고, 1 내지 2주안에 유익한 효과가 나타난다. 또한, 리튬은 재발 조증의 예방 및, 더 낮은 정도로, 재발 우울증의 예방에 있어서, 예방적 효과를 갖는다. 리튬 투여로 인한 심각한 부작용은 거의 없으나, 위장 불쾌감, 메스꺼움, 설사, 다뇨증, 체중 증가, 피부 두드러기, 탈모, 및 부종과 같은 약간의 불만은 일반적이다.
심한 조증의 치료에 있어서, 리튬은 하루 두세번(bid 또는 tid) 300mg 으로 시작한 후, 매 2-3일 마다 300mg 씩 증가시켜 혈액 수준이 0.8 내지 1.2meq/L 에 달하도록 한다. 리튬의 치료 효과는 치료 후 7 내지 10일까지도 나타나지 않을 수 있기 때문에, 로라제팜(4시간마다 1-2mg) 또는 클로제팜(4시간마다 0.5-1mg)의 부수적인 용법이 흥분을 억제하는데 유익할 수 있다. 벤조디아제핀에 부분적으로만 반응하는 심한 흥분을 갖는 환자들에 있어서 정신병 치료제(antipsychotic)가 제시된다.
리튬에 내성이 없거나 불충분하게 반응하는 환자들에 있어서는 발프로산이 대안적이다. 발프로산은 빠른 순환(즉, 1년에 4번 이상의 에피소드)을 겪는 환자들 또는 혼합 또는 정신불안 조증이 있는 환자들에게 있어서 리튬보다 나을 수 있다. 진전(tremor)과 체중 증가가 가장 일반적인 부작용이고; 간독성 및 췌장염을 일으키는 독성은 극히 드물다. 카바마제핀 및 옥스카바제핀은, 미국 식품 의약청(FDA)에 양극성 질환용으로 정식으로 승인받은 것은 아니나, 심한 조증의 치료에 있어서 임상 효과를 갖는다. 또한, 예비적 증거들은 레브티라세탐, 조니사미드 및 토피라메이트와 같은 다른 항경련제들이 약간의 치료적 이익을 가질 수 있음을 제시하였다.
양극성 기분 질환의 재발성은 지속적인 치료를 요구한다. 컴플라이언스는 종종 이슈가 되고, 걱정하는 가족 구성원들의 협력과 교육을 요구한다. 평소 규칙적인 생활습관에서 강조되는 바와 같이, 에피소드를 유발할 수 있는 심리사회적 요소를 확인하고 조절하려는 노력이 중요하다. 심한 돌발적(breakthrough) 우울증의 치료에 있어 항우울제의 투약이 필요하지만, 조증을 촉진시키거나 순환 빈도를 가속화시킬 위험이 있기 때문에 일반적으로 그의 사용을 피해야 한다. 시간이 지남에 따라 임의의 기분 안정화제(mood-stabilizing agent)와 함께 효능이 떨어지는 것이 관찰될 수 있다. 이런 점에서, 대안적인 제제 또는 치료가 도움이 된다.
조증 및/또는 양극성 질환에 대한 효과적인 치료를 제공할 필요가 있다. 바람직하게, 양극성 질환의 치료는 우울증 및 조증의 치료를 포함한다. 보다 바람직하게, 양극성 질환의 치료는 우울증, 조증 및 질환의 특징이 있는 순환의 치료를 포함한다.
발명의 요약
본 발명은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 조증 및/또는 양극성 질환의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure 112008051680529-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
a는 1 내지 2의 정수이고;
Figure 112008051680529-PCT00002
은
Figure 112008051680529-PCT00003
Figure 112008051680529-PCT00004
로 구성된 군에서 선택되며;
여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고; c는 0 내지 2의 정수이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 군에서 선택되고;
단,
Figure 112008051680529-PCT00005
가
Figure 112008051680529-PCT00006
또는
Figure 112008051680529-PCT00007
인 경우, a는 1이다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 조증 및/또는 양극성 질환의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure 112008051680529-PCT00008
.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 적어도 하나의 정신병 치료체 및 본원의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물로 공동치료(co-therapy)하는 것을 포함하는 조증의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료적 유효량의 적어도 하나의 항우울제 및 본원의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물로 공동치료 하는 것을 포함하는 양극성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료적 유효량의 적어도 하나의 기분 안정화제 및 본원의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물로 공동치료 하는 것을 포함하는 양극성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 예시는 치료적 유효량의 상술한 임의의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 조증의 치료 방법이다. 본 발명의 예시는 치료적 유효량의 상술한 임의의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 양극성 질환의 치료 방법이다.
일 구체예에서, 본 발명은 조증의 치료에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 양극성 조증의 치료에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 양극성 우울증의 치료에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 양극성 질환의 치료에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 양극성 순환의 치료에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 양극성 질환과 관련된 우울증 및 조증의 치료에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 양극성 질환과 관련된 우울증, 조증 및 순환의 치료에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 순환의 안정화를 포함하는 양극성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 양극성 순환을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 조증 및/또는 양극성 질환의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure 112008051680529-PCT00009
상기 식에서,
Figure 112008051680529-PCT00010
, a, R1, R2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. 보다 상세하게, 본 발명의 화합물은 원인과 관계없이, 조증의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 우울증, 조증 및/또는 양극성 질환의 특징, 징후가 있거나 이와 관련된 순환의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 항우울제 및/또는 적어도 하나의 정신병 치료제 및/또는 적어도 하나의 기분 안정화제 및 본원의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물의 공동치료로 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 조증, 양극성 우울증, 양극성 조증, 양극성 순환 및/또는 양극성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
양극성 질환은 조증(또는 경조증)과 우울증 사이를 예측할 수 없도록 오락가락하는 것이 특징인 정신 질환이다. 본원에서 사용되는 용어 "양극성 질환"은 양극성 질환 I(예: 단일 조증 에피소드, 가장 최근의 경조증 에피소드, 가장 최근의 조증 에피소드, 가장 최근의 혼합된 에피소드, 가장 최근의 우울증 에피소드 및 가장 최근의 불특정 에피소드), 양극성 질환 II, 조울증 질환 및 특정되지 않은 양극성 질환을 포함한다(본 용어들은 Diagnostic and Statistical Manual of Mental 디sorders, 4th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000(DSM-IV-TR)에서 그의 진단 기준에 의해 정의된다). 바람직하게, 양극성 질환은 우울증과 조증(또는 경조증) 상태를 순환하는 것이 특징이다. 바람직하게, 양극성 질환은 양극성 질환 I 또는 양극성 질환 II이다.
본원에서 사용되는 용어 "조증"은 원인과 관계없이 조증 또는 조증 기분 상태를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "양극성 조증"은 양극성 질환의 특징, 징후가 있거나 이와 관련된 조증을 의미하려고 한다. 따라서, 본 발명의 양극성 조증을 치료하는 방법은 양극성 질환의 조증 및/또는 조증 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "양극성 우울증"은 양극성 질환의 특징, 징후가 있거나 이와 관련된 우울증을 의미하려고 한다. 따라서, 본 발명의 양극성 우울증을 치료하는 방법은 양극성 질환의 우울증 및/또는 우울증 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "순환" 또는 "양극성 순환"은 양극성 질환의 특징이 있는 우울증 및 조증 상태로 기분이 교대하는 것을 말한다. 따라서, 본 발명은 순환의 빈도 감소 및/또는 조증 및/또는 우울증 상태의 규모 감소를 포함하나, 이에 한하지 않는 상기 순환의 안정화 방법을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "기분 안정화제"는 리튬, 발프로산, 소듐 발프로에이트, 카바마제핀, 라모트리진, 토피라메이트 등을 포함하나, 이에 한하지 않는 기분을 통제하는 임의의 약제학적 제제를 포함한다. 보다 상세하게, 기분 안정화제는 항우울제, 항조제(antimanic) 또는 둘 다로 작용할 수 있고, 환자의 기분을 정상적인 정서(euthymia)로 이끄는, 환자의 기분을 안정화시키는 임의의 약제학적 제제이다.
본원에서 사용되는 용어 "항우울제"는 달리 언급하지 않는 한, 우울증을 치료하는 임의의 약제학적 제제를 의미한다. 적절한 예는 모노-아민 옥시다제 억제제, 이를 테면, 페넬진, 트라닐사이프로민, 모클로베미드 등; 트리사이클릭스, 이를 테면, 이미프라민, 아미트리프틸린, 데시프라민, 노르트리프틸린, 독세핀, 프로트리프틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀 등; 테트라사이클릭스, 이를 테면, 마프로틸린 등; 논사이클릭스, 이를 테면, 노미펜신 등; 트리아졸로피리딘, 이를 테면, 트라조돈 등; 세로토닌 재흡수 억제제, 이를 테면, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민 등; 세로토닌 수용체 길항제, 이를 테면, 네파자돈 등; 세로토닌 노르아드레너직 재흡수 억제제, 이를 테면, 벤라팍신, 밀나시프란 등; 노르아드레너직 및 특정 세로토너직 제제, 이를 테면, 미르타자핀 등; 노르아드레날린 재흡수 억제제, 이를 테면, 리복세틴 등; 비전형 항우울제, 이를 테면, 부프로피온 등; 천연 제품, 이를 테면, Kava-Kava, St. John's Wort 등; 음식 보조제, 이를 테면, s-아데노실메티오닌 등; 및 신경펩티드, 이를 테면, 호르몬 등을 방출하는 티로트로핀 등; 신경펩티드를 표적화하는 화합물, 이를 테면, 뉴로키닌 수용체 길항제 등; 및 트리아이오도피로닌 등과 같은 호르몬을 포함하나, 이에 한하지 않는다. 바람직하게, 항우울제는 플루옥세틴, 이미프라민, 부프로피온, 벤라팍신 및 세르탈린으로 구성된 군에서 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "정신병 치료제"에는(a) 전형적인 또는 전통적인 정신병 치료제, 이를 테면, 페노티아진(예: 클로르프로마진, 티오리다진, 플루페나진, 페르페나진, 트리플루오페라진, 레보메프로마진), 티오잔텐(예: 티오틱센, 플루펜틱솔), 부티로페논(예: 할로페리돌), 디벤족사제핀(예: 록사핀), 디하이드로인돌론(예: 몰린돈), 치환된 벤즈아미드(예: 설프라이드, 아미설프라이드) 등; 및(b) 비전형 정신병 치료제, 이를 테면, 디발프로에이트 소듐, 팔리페리돈, 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 조테핀, 지프라시돈, 일로페리돈, 페로스피론, 블로난세린, 세르틴돌, ORG-5222(오르가논) 등; 및 다른 것들, 이를 테면, 소네피프라졸, 아리피프라졸, 네모나프라이드, SR-31742(사노피), CX-516(코르텍스), SC-111(스코티아), NE-100(타이쇼) 등을 포함하려 하나, 이에 한하지 않는다.
보다 상세하게, 비전형 정신병 치료제는:
올란제핀으로 공지되고, 미국특허 제5,229,382호에 정신분열증, 정신분열증형 질환, 심한 조증, 가벼운 걱정 상태 및 정신병의 치료에 유용한 것으로 설명되어 있으며, 권장 용량이 5-30 mg/일, 바람직하게 5-10 mg/일(Physician's Desk Reference; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume II,Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 2000)인 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b]벤조디아제핀;
클로자핀으로 공지되고, 미국특허 제3,539,573호에 개시되었으며, Hanes, et al., Psychopharmacological Bulletin, 24, 62(1988)에 설명된 정신분열증 치료에 임상 효과가 있고; 권장 용량이 12.5-600 mg/일, 바람직하게 250-450 mg/일(Physician's Desk Reference; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume II,Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 2000)인 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀;
리스페리돈으로 공지되고, 미국특허 제4,804,663호에 정신질환의 치료에 유용한 것으로 설명되어 있으며, 권장 용량이 0.25-16 mg/일, 바람직하게 1-16 mg/일, 보다 바람직하게 2-8 mg/일(Physician's Desk Reference; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume II,Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 2000)인 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]에틸]-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온;
팔리페리돈으로 공지되고, 9-히드록시-리스페리돈으로도 알려지고, 미국특허 제5,5158,952호에 정신질환의 치료에 유용한 것으로 설명되어 있으며, 정해진 용량이 하루에 체중 1kg 당 0.01mg 내지 2mg의 범위인 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-9-히드록시-2-메틸-H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
세르틴돌로 공지되고, 미국특허 제4,710,500호, 미국특허 제5,112,838호에 개시되었으며, 미국특허 제5,238,945호에 정신분열증의 치료를 위한 세르틴돌의 용도가 개시되어 있고, 최초 용량을 4 mg/일로 시작하여, 24 mg/일까지 이틀마다 4 mg/일씩 증가시켜, 최종 권장 용량이 12 내지 20 mg/일(Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume II,Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, pp. 2467-2468, 2000)이 되도록 하는 1-[2-[3-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-피페리디닐]에틸]이미다졸리딘-2-온;
퀘티아핀으로 공지되고, 미국특허 제4,879,288호에 정신분열증 치료용으로 개시되었으며, 권장 용량이 25-800 mg/일, 바람직하게 150-750 mg/일(Physician's Desk Reference; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume II,Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 2000)인 5-[2-(4-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일-1-피페라지닐)에톡시]에탄올;
지프라시돈으로 공지되고, 미국특허 제4,831,031호 및 미국특허 제5,312,925호에 개시되었으며, 미국특허 제4,831,031호에 정신분열증의 치료를 위한 용도가 개시되어 있고, 권장 용량이 40-160 mg/일, 지속적인 치료와 재발 방지를 위한 바람직한 용량이 하루 두번 40 내지 60 mg(Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume II,Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, pp. 2470-2471, 2000)인 5-[2-[4-(1,2-디벤조이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온; 및
디발프로엑스 소듐으로 공지되고, 미국특허 제5212326호에 설명되어 있으며, 조증 치료를 위한 권장 용량이 초기 750 mg/일이고, 최대 권장 용량이 60 mg/kg/일(Physicians Desk Reference)인 소듐 하이드로겐 비스(2-프로필펜타노에이트)를 포함하나, 이에 한하지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험 대상인 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 탐구하는 조직계, 동물 또는 인간에서 치료할 질병 또는 질환의 증후 완화를 포함하여, 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 발명은 하나 이상의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물(들) 및 하나 이상의 정신병 치료제 및/또는 항우울제의 투여를 포함하는 공동치료 또는 치료의 조합에 관한 것이며, "치료적 유효량"은 배합된 효과가 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기 위해 함께 섭취되는 제제의 배합물의 양을 의미한다. 예를 들면, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 및 적어도 하나의 항우울제 및/또는 적어도 하나의 정신병 치료제의 투여를 포함하는 치료적 유효량의 공동치료는 함께 또는 순차적으로 섭취하는 경우, 치료적으로 유효한 배합된 효과를 갖는 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물의 양 및 항우울제 및/또는 정신병 치료제의 양이 될 것이다. 또한, 상기 예와 같이, 치료적 유효량으로 공동치료를 하는 경우, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물의 양 및/또는 항우울제 및/또는 정신병 치료제의 양은 각각 치료적으로 유효하거나 그렇지 않을 것이라는 사실을 당업자는 알 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "공동치료" 및 "조합 치료"는 하나 이상의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물을 하나 이상의 항우울제 및/또는 정신병 치료제와 배합하여 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상을 치료하는 것을 의미하고, 여기에서 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 및 항우울제 및/또는 정신병 치료제를 임의의 적절한 수단으로 동시에, 순차적으로, 분리해서 또는 단일의 약제학적 제제로 투여한다. 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 및 항우울제 및/또는 정신병 치료제가 분리된 제형으로 투여되는 경우, 각 화합물에 대하여 하루에 투여되는 용량의 수는 같거나 다를 수 있다. 적절한 투여 방법의 예는 경구, 정맥내(iv), 근육내(im), 피하(sc), 경피 및 직장내 투여를 포함하나, 이에 한하지 않는다. 화합물은 또한, 뇌내, 심실내, 뇌실내, 경막내, 수조내, 척수강내 투여 및/또는 펌프 장치가 있거나 없는 바늘 및/또는 도관으로 두개골내 또는 척추내를 통하여 운반되는 척수 주변 통로로 투여하는 것 등을 포함하나, 이에 한하지 않는 신경계통으로 직접 투여될 수 있다. 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 및 항우울제 및/또는 정신병 치료제는 동시 또는 교대 요법(alternating regimen)에 따라서, 치료 과정 동안 같거나 다른 때에, 분할되거나 단일 형태로 동시에 투여될 수 있다.
일구체예에 있어서, 본 발명은 양극성 질환의 특징 또는 징후가 있거나 이와 관련된 우울증의 치료 방법에 관한 것이다. 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 양극성 질환의 특징 또는 징후가 있거나 이와 관련된 조증의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 양극성 질환의 특징 또는 징후가 있거나 이와 관련된 순환(우울증과 조증 사이 또는 우울증 상태와 조증 상태 사이)의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일구체예에 있어서, R1은 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에 있어서, R2는 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, R1 및 R2는 각각 수소이거나 R1 및 R2는 각각 메틸이다.
본 발명의 일구체예에 있어서, -(CH2)a-는 -CH2- 및 -CH2-CH2-로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에 있어서, -(CH2)a-는 -CH2-이다.
본 발명의 일구체예에 있어서, R4는 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게 R4는 수소이다.
본 발명의 일구체예에 있어서, a는 1이다.
본 발명의 일구체예에 있어서, b는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에 있어서, c는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에 있어서, b는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에 있어서, c는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, b 및 c의 값은 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, b는 0 내지 2의 정수이고, c는 0이다.
본 발명의 일구체예에 있어서,
Figure 112008051680529-PCT00011
는
Figure 112008051680529-PCT00012
및
Figure 112008051680529-PCT00013
로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서,
Figure 112008051680529-PCT00014
는
Figure 112008051680529-PCT00015
Figure 112008051680529-PCT00016
및
Figure 112008051680529-PCT00017
로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 일구체예에 있어서,
Figure 112008051680529-PCT00018
는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥실릴), 3-(3,4-디하이드로-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥실릴), 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥실릴)로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서,
Figure 112008051680529-PCT00019
는 2-(벤조[1,3]디옥실릴), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에 있어서,
Figure 112008051680529-PCT00020
는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 일구체예에 있어서, R5는 할로겐 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에 있어서, R5는 클로로, 플루오로, 브로모 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 일구체예에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 입체중심은 S-배열로 존재한다. 본 발명의 다른 구체예에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 입체중심은 R-배열로 존재한다.
본 발명의 일구체예에 있어서, 화학식(I)의 화합물은 에난티오머적으로 농축된 혼합물로 존재하고, 여기에서, 에난티오머 농축율 %(% ee)은 약 75% 이상, 바람직하게 약 90% 이상, 보다 바람직하게 약 95% 이상, 가장 바람직하게 약 98% 이상이다.
본 발명의 추가적인 구체예는, 본원에 정의된 하나 이상의 변수들에 대해 선택된 치환기가 독립적으로 임의의 개별적인 치환기 또는 본원에 정의된 목록 전부로부터 선택된 임의의 치환기의 서브세트(subset)가 되기 위해 선택되는 것들을 포함한다.
본 발명의 대표적인 화합물들을 하기 표 1에 기록하였다. 본 발명의 추가적인 화합물들을 표 3에 기록하였다. 하기 표 1 및 2에서, 컬럼 상단의 "입체"는 별표 결합으로 연결된 헤테로사이클의 탄소 원자에서 입체-배열을 말한다. 표시가 없는 경우, 화합물을 입체-배열의 혼합물로 제조하였다. "R" 또는 "S" 표시가 있는 경우, 입체-배열은 에난티오머적으로 농축된 출발 물질이 기준이 된다.
표 1: 대표적인 화학식(I)의 화합물
Figure 112008051680529-PCT00021
ID 번호
Figure 112008051680529-PCT00022
 입체 ( CH 2 ) a NR 4 R 1 R 2
1 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) CH2 NH H H
2 2-(벤조[1,3]디옥실릴) CH2 NH H H
3 3-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐) CH2 NH H H
4 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
5 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) R CH2 NH H H
6 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) CH2 NH 메틸 메틸
7 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) CH2 N(CH3) H H
8 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
9 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
10 2-(크로마닐) CH2 NH H H
13 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
14 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
15 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥실릴) CH2 NH H H
16 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) CH2CH2 NH H H
18 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
19 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
20 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
22 2-(8-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
24 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
29 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
30 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
33 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
35 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥실릴) CH2 NH H H
표 2: 본 발명의 추가적인 화합물
Figure 112008051680529-PCT00023
ID 번호
Figure 112008051680529-PCT00024
 입체 X NR 14 R 11 R 12
23 2-(5-메톡시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
26 2-(6-메틸카보닐-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
32 2-(6-메톡시카보닐-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
34 2-(6-히드록시메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
36 2-(7-아미노-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) S CH2 NH H H
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 단독으로 사용되거나 치환기 그룹의 부분으로 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들면, 알킬 래디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 알킬과 함께 사용되는 "저급"은 1-4개의 탄소원자를 갖는 탄소쇄 조성물을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "알콕시"는 상술한 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 산소 에테르 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이 있다.
본원에서 사용되는 기호 "*"는 입체 중심의 존재를 나타낸다.
특정기가 "치환된"(예: 알킬, 아릴 등) 경우, 그 그룹은 치환기 목록에서 독립적으로 선택된, 1개 이상의 치환기, 바람직하게 1개 내지 5개의 치환기, 보다 바람직하게 1개 내지 3개의 치환기, 가장 바람직하게 1개 내지 2개의 치환기를 가질 수 있다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 치환기들이 하나 이상 가능한 경우, 이러한 치환기들이 서로 같거나 다를 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 표준 명명법에서는, 지정된 측쇄의 말단 부분을 먼저 기술하고, 그 다음에 연결점 쪽으로 인접한 작용기를 기술한다. 따라서, 예를 들면, "페닐-알킬-아미노-카보닐-알킬" 치환기는 화학식
Figure 112008051680529-PCT00025
을 말한다.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
DCC = 디사이클로헥실 카보디이미드
DCE = 디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DIPEA 또는 DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
EDC = 에틸카보디이미드
Et3N 또는 TEA = 트리에틸아민
Et2O = 디에틸 에테르
EA 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
IPA = 2-프로판올
Hept = 헵탄
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
M or MeOH = 메탄올
NMR = 핵 자기 공명
Pd-C = 활성탄 팔라듐 촉매
RP HPLC = 역상 고압 액체 크로마토그래피
RT 또는 rt = 실온
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
TLC = 박막 크로마토그래피
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 또한 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 알 수 있다. 또한, 화합물의 결정형의 일부는 다형체로 존재할 수 있고, 이러한 것들도 본 발명의 범위에 포함시키려 한다. 게다가, 일부 화합물은 물 또는 통상의 유기용매와 솔베이트(solvate)를 형성(즉, 수화물)할 수 있고, 이러한 솔베이트 또한 본 발명의 범위에 포함시키려 한다.
의약에 사용하기 위해서, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 말한다. 그러나, 다른 염들이 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적절한 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 화합물의 용액과 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산 등과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액을 혼합시켜 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 게다가, 본 발명의 화합물이 산소 부분을 갖는 경우, 그의 적절한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예를 들면, 소듐 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들면, 4차 암모늄염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은:
아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글릴콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투르오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발러레이트를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용할 수 있는 대표적인 산과 염기는:
아세트산, 2,2-디클로로악트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산,L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산,(+)-캄포르산, 캄포르설폰산,(+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설퍼산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드로시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산,L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산,(+)-L-락트산,(±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산,(-)-L-말산, 말론산,(±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트르산, 파모산, 인산,L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산,(+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및
암모니아,L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 칼슘 히드록시드, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸,L-리신, 마그네슘 히드록시드, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 피레라진, 포타슘 히드록시드, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 히드록시드를 포함하는 염기를 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 반응식 1에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008051680529-PCT00026
따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식(X)의 화합물을, 바람직하게, 공지된 화합물인 설파미드 약 2 내지 5 당량과, THF, 디옥산 등과 같은 유기용매에서, 바람직하게, 약 50℃ 내지 약 100℃의 상승된 온도로, 보다 바람직하게 대략 환류 온도에서 반응시켜, 대응되는 화학식(Ia)의 화합물을 얻는다.
대안으로, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식(X)의 화합물을, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식(XI)의 화합물과, TEA, DIPEA, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에, DMF, DMSO 등과 같은 유기용매에서 반응시켜, 대응되는 화학식(I)의 화합물을 얻는다.
Figure 112008051680529-PCT00027
가
Figure 112008051680529-PCT00028
인 화학식(X)의 화합물은 반응식 2에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008051680529-PCT00029
따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법(예:반응식 3에 설명됨)으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식(XII)의 화합물을 공지된 화합물인 NH4OH와, 임의로 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에서 반응시켜, 대응되는 화학식(XIII)의 화합물을 얻는다.
화학식(XIII)의 화합물을LAH 등과 같은 적절하게 선택된 환원제 등과, THF, 디에틸 에테르 등과 같은 유기용매에서 반응시켜, 대응되는 화학식(Xa)의 화합물을 얻는다.
Figure 112008051680529-PCT00030
가
Figure 112008051680529-PCT00031
에서 선택되는 화학식(X)의 화합물은 반응식 3에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008051680529-PCT00032
따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식(XIV)의 화합물을 NH4OH와, DCC 등과 같은 커플링제의 존재하에, 임의로 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에서 반응시켜, 대응되는 화학식(XV)의 화합물을 얻는다.
화학식(XV)의 화합물을LAH 등과 같은 적절하게 선택된 환원제와, THF, 디에틸 에테르 등과 같은 유기용매에서 반응시켜, 대응되는 화학식(Xb)의 화합물을 얻는다.
Figure 112008051680529-PCT00033
가
Figure 112008051680529-PCT00034
에서 선택되고, a가 2인 화학식(X)의 화합물은 반응식 4에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008051680529-PCT00035
따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법(예:J1이 OH인 대응 화합물을 활성화시킴)으로 제조된 화합물인, J1이 Br, Cl, I, 토실, 메실, 트리플릴 등과 같은 적당한 이탈기인, 적절히 치환된 화학식(XVI)의 화합물을, 포타슘 시아나이드, 소듐 시아나이드 등과 같은 시아나이드와, DMSO, DMF, THF 등과 같은 유기용매에서 반응시켜, 대응되는 화학식(XVII)의 화합물을 얻는다.
화학식(XVII)의 화합물을 공지된 방법, 예를 들어LAH, 보란 등과 같은 적당한 환원제와 반응시킴으로써 환원시켜, 대응되는 화학식(Xc)의 화합물을 얻는다.
Figure 112008051680529-PCT00036
가
Figure 112008051680529-PCT00037
에서 선택되고, a가 1인 화학식(X)의 화합물은 반응식 5에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008051680529-PCT00038
따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식(XVIII)의 화합물을, 공지된 방법에 따라서 활성화시켜, J2가 토실레이트, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 적당한 이탈기인 대응되는 화학식(XIX)의 화합물을 얻는다.
화학식(XIX)의 화합물을 포타슘 프탈이미드, 소듐 프탈이미드 등과 같은 프탈이미드와, DMF, DMSO, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에서, 바람직하게, 50℃ 내지 약 200℃의 상승된 온도로, 보다 바람직하게, 대략 환류 온도에서 반응시켜, 대응되는 화학식(XX)의 화합물을 얻는다.
화학식(XX)의 화합물을 공지된 화합물인 N2H4와, 에탄올, 메탄올 등과 같은 유기용매에서, 바람직하게, 약 50℃ 내지 약 200℃의 상승된 온도로, 보다 바람직하게, 대략 환류 온도에서 반응시켜, 대응되는 화학식(Xd)의 화합물을 얻는다.
당업자는
Figure 112008051680529-PCT00039
가
Figure 112008051680529-PCT00040
Figure 112008051680529-PCT00041
Figure 112008051680529-PCT00042
Figure 112008051680529-PCT00043
Figure 112008051680529-PCT00044
또는
Figure 112008051680529-PCT00045
중에서 선택되는 화학식(X)의 화합물은 마찬가지로, 벤조-융합된 출발 물질을 대응되는 나프틸-융합된 화합물로 선택 및 치환함으로써, 공지된 방법 또는 예를 들어 상기 반응식 2 내지 5에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
또한, 당업자는 화학식(X)의 화합물의 단일 에난티오머(또는 하나의 에난티오머가 농축된 에탄티오머의 혼합물)가 요구되는 상기 반응식 1 내지 5에 설명된 방법은 적당한 출발물질을 대응되는 단일 에난티오머(또는 하나의 에난티오머가 농축된 에탄티오머의 혼합물)로 치환하여 적용할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
당업자는 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 수행할 수 있고, 또한, 적당한 용매 또는 용매 시스템의 혼합물에서 수행할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 제공하는 경우, 이들 이성체는, 예를 들어 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 각각의 에난티오머가 에난티오특이적(enantiospecific) 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어(-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는(+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학적 활성산과의 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍을 형성한 후 분별 결정화 및 유리 염기를 재생성시키는 것과 같은 표준 기술에 의해 그들의 에난티오머 성분으로 분리될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성 후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 또한, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여서도 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 임의 공정시에, 관여하는 임의의 분자상의 민감성 또는 반응성기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 [Protectiveg roups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W.greene & P.G.M. Wuts, Protectivegroups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것과 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 활성 성분으로 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 화합물들을 약제학적 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합하여 제조할 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로(예: 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캅셀제 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 경구용 고형 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절할 목적으로 당 코팅 또는 장용 코팅될 수도 있다. 비경구용의 경우에, 담체는 일반적으로 멸균수로 구성될 것이지만, 용해성 또는 보존성을 증진시키기 위해 다른 성분들도 포함될 수 있다. 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 주사용 현탁물 또는 액체가 또한 제조될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로 본 원에 개시된 하나 이상의 화합물을 투여, 예를 들어 경구 또는 근육내 등의 비경구를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합시킨다. 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캅셀제, 캐플릿, 겔캡 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다. 비경구용의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕거나 보존 목적을 위해 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 멸균수를 함유한다. 주사용 현탁물도 또한 제조될 수 있으며 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 본원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 티스푼형 등의 제형 단위당 상술한 바와 같은 유효량을 전달하기에 필요한 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 본 원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 티스푼형 등의 제형 단위당 약 0.1-1000mg 을 함유할 것이며, 약 0.01-200.0 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1-100 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5-50 mg/kg/일, 보다 더 바람직하게는 약 1.0-25.0 mg/kg/일의 용량으로 주어질 수 있다. 그러나, 제형은 환자의 요구, 치료되는 증상의 심각성 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수도 있다. 1일 투여나 후-주기 투약이 이용될 수 있다.
바람직하게, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용, 예를 들어 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 과립제, 비경구 멸균 용액 또는 현탁물, 정량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제(drops), 앰플, 자동 주사기 또는 좌제와 같은 단위 제형이다. 또한, 조성물은 주 1회용 또는 월 1회용에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 데포 제제를 제공하도록 적합화될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 타정 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균일한 혼합물을 포함하는 고형 예비제제(preformulation) 조성물을 형성한다. 예비제제 조성물이 균일하다는 것은, 예를 들어 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일한 유효 제형으로 용이하게 나누어질 수 있도록 활성성분이 조성물을 통해 균일하게 분산되어 있는 조성물을 의미한다. 이들 고형 예비제제 조성물은 후에 약 0.1 내지 1000mg 의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상술된 유형의 단위 제형으로 나누어진다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅 또는 배합되어 장기 작용의 장점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 제형 및 외부 제형을 포함할 수 있고, 후자는 전자의 외피 형태이다. 두 성분은 위에서 분해되지 않아 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과되도록 하거나, 방출이 지연되도록 장용층(entericLayer)으로 분리될 수도 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅용으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체산이 포함된다.
본 발명의 신규 조성물을 경구 또는 주사에 의해 투여하기 위해 포함될 수 있는 액체 형태는, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클 뿐만 아니라 수성 용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁물 및 예를 들어, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일로 착향된 에멀션을 포함한다. 적절한 수성 현탁용 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어 트래거캔스(tragacanth), 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본원에 설명된 우울증의 치료 방법은 또한 본원에 정의된 임의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물은 화합물을 약 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 약 50 내지 500mg 으로 함유할 수 있으며, 선택한 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미료, 방부제, 염료 및 코팅을 비롯한 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 알약, 정제, 카플렛, 캅셀제(각각 즉시 방출, 시간 조절 방출 및 서방성 제제 포함), 과립제 및 산제와 같은 고체 형태 및 용액제, 시럽제, 엘릭시르, 유제 및 현탁제와 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁물을 포함한다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 단일의 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 용량을 하루 2, 3 또는 4회로 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강용 비히클의 국소적 사용으로 비강용 형태로 또는 당업자들에게 잘 알려진 경피용 피부 패치제로 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위하여, 제형 투여는 물론 제형 요법 동안 간헐적이기보다는 연속적 형태를 취할 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캅셀제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 약제학적으로 허용되는 경구용 비독성 불활성 담체와 함께 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요에 따라, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 도입될 수도 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 자연당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
적절히 착향된 현탁화제 또는 분산제, 예컨대 합성 및 천연 검, 이를테면 트래거캔스, 아카시아, 메틸 셀룰로오스 등의 액체 형태가 가능하다. 비경구 투여의 경우, 멸균 현탁물 및 용액이 바람직하다. 정맥내 투여가 바람직한 경우, 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.
본 발명의 화합물은 우울증의 치료가 필요한 것에 대해 업계에 확립되어 있는 용량 요법에 따라 상술한 임의의 조성물로 투여될 수 있다.
제품의 1일 용량은 성인에 대해 1일 0.01 내지 200mg 으로 광범하게 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 투여량을 치료받는 환자의 증상에 따라 조정하기 위해 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 및 1000mg 으로 함유하는 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 1일 체중 1kg 당 약 0.01mg 내지 약 200mg 의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게, 범위는 1일 체중 1kg 당 약 0.1 내지 약 100.0mg, 보다 바람직하게, 1일 체중 1kg 당 약 0.5mg 내지 약 50mg, 가장 바람직하게는, 1일 체중 1 kg당 약 1.0 내지 약 25.0mg 이다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
최적의 투여량은 당업자들이 용이하게 결정할 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 질병 증상의 진전에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하여, 치료되는 특정 환자와 연관된 인자가 용량을 조절하는데 고려될 것이다.
당업자들은 공지되어 일반적으로 허용되고 있는 적합한 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체내 및 시험관내 시험이 주어진 질환을 치료 또는 예방하는데 시험 화합물이 가능성이 있는지를 알아보기 위한 척도임을 알 수 있을 것이다.
당업자들은 또한 건강한 환자 및/또는 제시된 질환으로 고통받는 환자에서 처음으로 인간에게 투여되는 임상시험(first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 의학 업계에 익히 알려진 방법에 따라 완성될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이며, 이후 청구범위에 설명된 본 발명을 어떤 방식으로도 제한하고자 의도된 것은 아니고, 또한 그렇게 해석되어서도 안된다.
실시예 1
((3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]디옥세핀 -3-일) 메틸 ) 설파미드( 화합물 #3)
Figure 112008051680529-PCT00046
카테콜(5.09g, 46.2mmol) 및 포타슘 카보네이트를 아세토니트릴에서 배합시키고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 2-클로로메틸-3-클로로-1-프로펜(5.78g, 46.2mmol)을 첨가하고 24시간 동안 환류하면서 반응을 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔여물을 물로 희석시켜, 디에틸 에테르로 추출하였다(3 x). 배합된 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 크로마토그래피(헥산중 2% 에틸 에테르)로 무색 오일인 3-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00047
3-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀(5.00g, 30.8mmol)을 무수 THF(100mL)에 용해시켰다. 보란-THF(THF 중 1.0M, 10.3mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 아미노설폰산(6.97g, 61.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨(3.0M, 100mL)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100mL). 배합된 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피(디클로로메탄중 2% 내지 8% 메탄올)로 정제시켜 무색 오일인((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민을 수득하였 다.
Figure 112008051680529-PCT00048
((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민(2.90g,16.2mmol) 및 설파미드(3.11g, 32.4mmol)을 무수 디옥산(60ml)에서 배합시키고, 밤새도록 가열 환류시켰다. 클로로포름을 첨가하고 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피(디클로로메탄중 2% 내지 8% 메탄올)로 정제시켜, 어두운 흰색(off-white) 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00049
실시예 2
N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드( 화합물 #1)
Figure 112008051680529-PCT00050
라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민(4.4g, 26mmol) 및 설파미드(5.1g, 53mmol)를 1,4 디옥산(100mL)에서 배합시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소량의 고체를 여과시킨 후 폐기시켰다. 여과액을 진공에서 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM:메탄올- 10:1)를 사용하여 정제시킨 후, 흰색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 DCM으로부터 재결정하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00051
실시예 3
( 벤조[1,3]디옥솔 -2- 일메틸 ) 설파미드( 화합물 #2)
Figure 112008051680529-PCT00052
카테콜(10.26g, 93.2mmol), 소듐 메톡사이드(메탄올중 25중량%) 및 메틸디클로로아세테이트(13.3g, 93.2mmol)를 무수 메탄올(100mL)에서 배합시켰다. 용액을 밤새도록 환류 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 염산을 첨가하여 산성화시킨 후, 진공하에서 부피를 약 50mL 로 감소시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 100mL)로 추출하였다. 배합된 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 갈색 고체로 농축시킨 후, 크로마토그래피(헥산중 2% 에틸 아세테이트)로 무색 오일인 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00053
벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르(7.21g, 40.0mmol)에 암모늄 히드록시드(수중 29%, 10mL) 및 균일 혼합물(~5mL)을 만들기에 충분한 아세토니트릴을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 증류수를 첨가하였다. 흰색 고체로 침전된 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드를 여과하여 수집하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008051680529-PCT00054
벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드(5.44g, 32.9mmol)를 테트라하이드로퓨란(THF, 100mL)에 용해시켰다. 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH, THF 중 1M, 39.5mL, 39.5mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 과량의LAH를 제거하였다. 수성 수산화나트륨(3.0M, 100mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 배합된 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 오일인 C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00055
C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민(2.94g, 19.4mmol) 및 설파미드(3.74g, 38.9mmol)를 무수 디옥산(50mL)에서 배합시키고, 용액을 밤새도록 환류 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 크로마토그래피(디클로로메탄중 2% 내지 10% 아세톤)를 실행하여 흰색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00056
실시예 4
(2S)-(-)-N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드
(화합물 #4)
Figure 112008051680529-PCT00057
카테콜(13.2g, 0.12mmol) 및 포타슘 카보네이트(16.6g, 0.12mmol)를 DMF(250mL)에서 교반하고,(2R)-글리시딜 토실레이트(22.8g, 0.10mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수(1L)로 희석시킨 후, 디에틸 에테르로 추출하였다(4회). 배합된 유기 용액을 10% 포타슘 카보네이트로 3회, 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 진공에서 증발시켜 흰색 고체를 수득하고, 이것을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM:메탄올-50:1)로 정제시켜, 고체인((2S)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올을 얻었다.
상기 고체(13.3g, 68mmol)를 0℃로 냉각된 피리딘(85mL)에 용해시키고, p-톨 루엔설포닐 클로라이드(13.0g, 68mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(1L) 및 1N HCl(1.2L)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 1N HCl(500mL)로 2회, 물(150mL)로 4회, 염수로 1회 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 증발시켜 흰색 고체를 수득하고, 이것을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Hept:EA-2:1)로 정제시켜, 흰색 고체인 톨루엔-4-설폰산(2S)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 수득하였다.
상기 흰색 고체를 DMF(250mL)중에서 포타슘 프탈아미드(14.4g, 78mmol)와 배합시키고, 1시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 격렬히 교반하는 물(1.5L)에 부은 후, 30분 동안 교반하였다. 흰색 고체를 여과시키고, 상기 고체를 물, 2% NaOH, 다시 물로 여러번 세척한 후, 공기 건조시켜 흰색 분말 고체인(2S)-2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다.
흰색 분말 고체를 히드라진(2.75g, 86mmol)과 EtOH(225mL)에서 배합시키고, 2시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 1N HCl을 첨가하여 pH 1.0으로 되게 한 후, 15분 동안 교반하였다. 흰색 고체를 여과시키고, 새로운 EtOH로 세척한 후(고체를 버림), 진공에서 여과액을 증발시켜 고체로 하고, 이것을 디에틸 에테르와 묽은 수성 NaOH에 분할시켰다. 디에틸 에테르 용액을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 밝은 노란색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH-10:1)로 정제시켜 오일을 수득하였다. 2-프로판올(250mL) 내 상기 오일의 일부(4.82g, 29mmol)를 1N HCl(30mL)로 처리하고, 증기배스에서 균일해질 때까지 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 3시간 후, 혼합물을 2시간 동안 얼음 냉각시켰다. 흰색 플레이키(flaky) 고체((2S)-C-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민에 대응되는 HCl 염)를 여과시킨 후, 2-프로판올로부터 다시 재결정하여 흰색 고체를 수득하였다.
[α]D = -69.6(c = 1.06, EtOH)
상기 흰색 고체를 DCM과 묽은 NaOH에 분할시키고, DCM을 건조시킨 후(NaSO4), 진공에서 증발시켜 오일인(2S)-C-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 수득하였다.
[α]D = -57.8(c = 1.40, CHCl3)
상기 오일(2.1g, 12.7mmol) 및 설파미드(2.44g, 25.4mmol)을 디옥산(75mL)에서 2시간 동안 환류시키고, 미정제 생성물(crude product)을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 10:1)로 정제시켜 흰색 고체를 수득한 후, 이것을 DCM으로부터 재결정하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00058
Figure 112008051680529-PCT00059
실시예 5
N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- N' , N'디메틸설파미드
(화합물 #6)
Figure 112008051680529-PCT00060
라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민(8.25g, 5.0mmol) 및 트리에틸아민(1.52g, 15mmol)을 DMF(10mL)에서 배합하고, 얼음 배스에서 냉각시켜 디메틸설파모일 클로라이드(1.44g, 10mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 계속해서 냉각시키며 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헵탄 - 1:1)로 정제시켜 흰색 고체를 수득하고, 이것을 재결정하여(에틸 아세테이트/헥산) 흰색 솜모양(floccular) 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00061
실시예 6
N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )-N- 메틸설파미드 (화합물 #7)
Figure 112008051680529-PCT00062
라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민(825mg, 5mmol)을 에틸 포르메이트(15mL)에 용해시키고, 30분 동안 환류시킨 후, 진공에서 증발시켜 오일인 N-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-포름아미드를 수득하였다.
디에틸 에테르(25mL) 중 상기 오일을 0℃에서 THF(9.0mL, 9.0mmol) 중 1M LAH로 처리하고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음 배스에서 냉각시키고, 물(0.50mL)로, 그 후에 3N NaOH(0.50mL) 및 물(0.50mL)로 켄치(quench)하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 잔여물을 수득한 후, 이것을 1N HCl 및 디에틸 에테르에 분할하였다. 수용액상(aqueous phase)을 1N NaOH로 염기성화 시키고 디에 틸 에테르로 추출하였다. 유기상(organic phase)을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 증발시켜 오일인 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-메틸-아민을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00063
상기 오일(380mg, 2.1mmol) 및 설파미드(820mg, 8.5mmol)를 디옥산(15mL)에서 배합시키고, 1.5시간 동안 환류시킨 후, 진공에서 증발시켜 미정제 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 1:1)를 통해 정제시키고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정하여 흰색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00064
실시예 7
(2S)-(-)-N-(6- 클로로 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드
(화합물 #8)
Figure 112008051680529-PCT00065
상기 실시예 4에서 약술한 방법에 따라, 4-클로로카테콜을 반응시켜 (2S)-C-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 및 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민(ca. RP HPLC에 의한 6-클로로:7-클로로 이성체의 비가 3:1)의 혼합물을 수득하였다.
상기 혼합물을 2-프로판올(100mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1N HCl을 pH = 1.0 될 때까지 첨가하였다. 침전된 염산염을 여과시키고(2.65g), 메탄올/IPA로부터 재결정하여 흰색 결정을 수득하였다. 상기 흰색 결정을 DCM과 묽은 NaOH에 분할하였다. DCM을 건조시키고, 진공에서 증발시켜 오일인 정제된 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 수득하였다.
[α]D = -67.8 (c = 1.51, CHCl3)
상기 오일(7.75mmol) 및 설파미드(1.50g, 15.5mmol)을 디옥산(50mL)에서 배합하고, 2시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였다. 상기 생성물을 DCM/메탄올 20:1을 사용하여 플래쉬 컬럼을 통해 정제시켜, 흰색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00066
Figure 112008051680529-PCT00067
상기 제조된 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민의 염산염의 여과액을 재생시키고(ca. 6-클로로:7-클로로 이성체의 비율 1:1), 진공에서 증발시켜 고체를 수득한 후, 이것을 DCM(200mL)과 묽은 NaOH(0.5M, 50mL)에 분할하였다. 상기 DCM 용액을 염수로 1회 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 역상 HPLC (0.20% TFA가 있는 수중 10-50% ACN 와 0.16% TFA)를 통해 정제시켜 잔여물인 (2S)-C-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 수득하였다.
상기 전여물을 설파미드(0.90g, 9.4mmol)와 디옥산(25mL)에서 배합시키고, 2.5시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 DCM/메탄올 - 10:1을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 흰색 고체인 (2S)-(-)-N-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00068
실시예 8
크로만 -2- 일메틸설파미드 (화합물 #10)
Figure 112008051680529-PCT00069
크로만-2-카복실산(4.5g, 25mmol) 및 HOBT(3.86g, 25mmol)을 DCM(40mL) 및 DMF(10mL)에서 배합시켰다. 디메틸아미노프로필 에틸카보디이미드(EDC, 4.84g, 25mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 암모늄 히드록시드(2.26mL, 33.4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50mL) 및 물(50mL)로 희석시키고, 혼합물의 pH를 1N HCl로 약 pH=3.0으로 조정하였다. DCM을 분리하고, 수용액상을 DCM으로 두 번 추출하였다. 배합된 DCM상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 오일을 수득한 후, 이것을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제시켜 오일을 수득하였다.
THF(90mL) 중 상기 오일(5.35 g, 30mmol)을 THF(36mL, 36mmol) 중 1M LAH로 교반하고 첨가하여, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 물로 켄치하고, 2시간 동안 교반한 후, 용액을 옮겨 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 오일 아민인 C-크로만-2-일-메틸아민을 수득하였다.
상기 오일 아민(1.63g, 10mmol) 및 설파미드(1.92g, 20mmol)를 디옥산(50mL)에서 배합시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 오일을 수득한 후, 이것을 컬럼 크로마토그래피(DCM:메탄올 10:1)를 통해 정제시켜 흰색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 흰색 고체인 크로만-2-일메틸설파미드를 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00070
실시예 9
2-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2-일)- 에틸설파미드 (화합물 #16)
Figure 112008051680529-PCT00071
포타슘 시아나이드(2.05g, 31.5mmol)를 DMSO(90mL)에서 2-브로모메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)(6.87g, 30mmol)에 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물(250mL)로 희석시키고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 디에틸 에테르를 물로 세척한 후, 염수로 2회 세척하고, 건조시킨 ㅎ후(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 흰색 고체인 2-시아노메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00072
상기 2-시아노메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)을 THF(50mL)에 용해시 키고, THF(80mL, 80mmol) 중 1M BH3를 첨가한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 주위(ambient) 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음 배스에서 냉각시키고, pH=1.0 이 될 때까지 2N HCl을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 3N NaOH와 디에틸 에테르에 분할하고, 디에틸 에테르 용액을 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 미정제 2-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 수득하였다.
MS (M+H)+ 180.
상기 미정제 2-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 디옥산 (100mL)에서 설파미드(3.0g, 31mmol)과 배합시키고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 오렌지색 고체를 수득한 후, 이것을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH-10:1)로 정제시켜 흰색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 DCM으로부터 재결정하여 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00073
실시예 10
(2S)-(-)-N-(6,7 디클로로 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )-
설파미드 (화합물 #29)
Figure 112008051680529-PCT00074
4,5 디클로로아테콜(8.6g, 48mmol) 및 포타슘 카보네이트(6.64g, 48mmol)를 DMF(200mL)에서 교반하였다. (2R)-글리시딜 토실레이트(9.12g, 40mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 냉수(600mL)로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다(4회). 배합된 유기 용액을 10% 포타슘 카보네이트로 3회, 염수로 2회 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 증발시켜 (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신)메탄올의 점착성 오일을 수득하였다.
상기 (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신)메탄올 오일(6.4g, 27mmol)을 피리딘(50mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, p-톨루엔설포닐 클로라이드(5.2g, 27mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 1N HCl(750mL)로 희석시키고, 유기 층을 분리하여 1N HCl(250mL)로 2회, 물(150mL)로 1회, 염수로 2회 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 증발시켜 밝은 노란색 고체인 톨루엔-4-설폰산(2S)-6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00075
톨루엔-4-설폰산(2S)-6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르(8.0g, 20.5mmol)를 포타슘 프탈이미드(6.1 g, 33mmol)와 DMF(75mL)에서 배합시키고, 1시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 격렬하게 교반하는 물(0.5 L)에 부은 후, 30분간 교반하였다. 흰색 고체를 여과시키고, 고체를 물, 2% NaOH, 및 다시 물로 여러 번 세척한 후, 공기 건조시켜 흰색 분말 고체인 (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온(6.0 g, 80%)을 수득하였다.
상기 흰색 분말 고체를 히드라진(1.06 g, 33mmol)과 EtOH(80mL)에서 배합시키고, 2시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 1N HCl을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 pH 1.0으로 조정한 후, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 흰색 고체를 여과시키고, 새로운 EtOH(고체를 버림)로 세척한 후, 여과액을 진공에서 증발시켜 고체로 만들고, 이것을 디에틸 에테르 및 묽은 수성 NaOH에 분할하였다. 상기 디에틸 에테르 용액을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜(2S)-2-아미노메틸-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신)의 점착성 오일을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00076
상기 오일의 일부(3.8 g, 16mmol) 및 설파미드(3.1 g, 32.4mmol)를 디옥 산(100mL)에서 2시간 동안 환류시키고, 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 20:1)로 정제시켜 흰색 고체인 표제 화합물을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 흰색 결정 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00077
실시예 11
(2S)-(-)-N-(7-아미노-2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드
(화합물 #36)
Figure 112008051680529-PCT00078
(2S)-(-)-N-(2,3-디하이드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드(1.2g, 4.15mmol)을 실시예 4에 제시된 방법으로 4-니트로카테콜로부터 제조하였다. 그 후, 상기 (2S)-(-)-N-(2,3-디하이드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 10% Pd/C와 메탄올(120mL)에서 배합시킨 후, 실온의 수소 분위기(39psi) 하에서 3시간 동안 흔들었다. 상기 고체를 여과시키고, DCM 중 10% M로 세척한 후, 여과액을 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 0.2N HCl(25mL)에 용해시키고, 얼린 후, 동결건조시켜 염산염에 대응되는 흰색 플레이키 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00079
실시예 12
(2S)-(-)-N-(7- 메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드
(화합물 #19)
Figure 112008051680529-PCT00080
표제 화합물을 상기 실시예 4에 설명된 방법에 따라 4-메틸카테콜과 함께 개시하여, 흰색 고체를 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 흰색 고체인 표제화합물을 수득하였다.
Figure 112008051680529-PCT00081
실시예 13
래트의 생체 내 분석에 있어서의 지배-복종 관계( Dominant - Submissive Relations; DSR )
DSR 분석은 2개의 모델로 분류된다: 조증의 지배 행동 모델의 감소 (RDBM) 및 우울증의 복종 행동 모델의 감소 (RSBM). 지배 동물이 테스트 화합물로 처리되는 RDBM은 조증을 치료하는 테스트 화합물의 능력을 예측한다. 복종 동물이 테스트 화합물로 치료되는 RSBM은 우울증을 치료하는 테스트 화합물의 능력을 예측한다.
수컷 스프라그 다울리 (Sprague Dawley) 래트 (140 내지 16O g; Charles River Laboratories Wilmington, MA)를 본 분석에 사용하였다. 래트 선적물을 2주 간격으로 수취하였다. 각 선적물을 5일간의 검역 기간, 1주간의 순화 기간, 및 1주간의 선정 과정을 통과한 후에, 선택된 이들 쌍에 대하여 5주간의 약물 또는 비히클 처리를 행하였다.
래트를 케이지당 4 마리씩 수용하였다. 음식물 접근은 월요일에서 목요일까지의 테스팅 후에는 매일 1 시간으로 제한시켰다. 금요일의 테스팅 후에는, 일요일에 다시 단식시킬 때까지, 래트가 자유로이 음식물에 접근할 수 있게 하였다. 래트에게 물을 끊지 않았다. 사용된 음식물 박탈 기간은 래트의 평균 체중이 연구 종료시에 약 300 g이었기 때문에, 체중 증가에 거의 영향을 미치지 않았다. 실험의 종료시에, 래트를 단두하여 희생시키고, 체액 및 뇌를 시험관 내 실험 및 약물 농도 측정을 위해 수집하였다.
기본 테스팅 장치는 래트 1 마리가 한번에 통과하기에 충분히 큰 정도의 터 널과 연결되는 2개의 체임버로 구성되었다. 플로어 상의 터널의 중간 지점에는 가당 우유 용기가 있다. 이러한 기본 장치를 복제하여, 총 4쌍의 래트를 동시에 비디오 트래킹할 수 있었다. 카메라는 상이한 색상으로 마크된 래트를 구별할 수 있다. 따라서, 비디오 트래킹을 위해, 한 케이지의 래트 두부를 적색으로, 다른 케이지의 래트 두부를 황색으로 착색하였다. 한번에 단 1마리의 동물이 피더에 편하게 접근할 수 있으나, 두 마리의 동물은 5분간의 데일리 세션 (daily session) 시에 우유를 마실 수 있다. 5분간의 데일리 세션시에, 각 래트가 피더 존에서 보낸 시간을 비디오 트래킹 소프트웨어로 기록하여, 텍스트 파일로 저장하였다.
래트를 쌍으로 무작위로 할당하여 테스트를 시작하였다. 각 쌍의 멤버를 테스팅 장치의 반대 체임버에 두었다. 각 동물이 피더 존에서 보낸 시간을 기록하였다. 테스팅 제 1 주간 (5일간) 시에, 동물을 새로운 환경에 길들인다. 세가지 기준이 달성되는 경우에 테스팅 제 2 주간 시에 최고 스코어를 갖는 동물에게 지배가 할당되었다. 첫째로, 양쪽 동물의 1일 평균 드링킹 스코어 사이에 유의차가 있을 것이다 (양측 t 검정 (two-tailed t-test), P<0.05). 둘째로, 지배 동물 스코어는 종속 동물 스코어보다 적어도 25% 클 것이다. 마지막으로, 추정 복종 래트가 분리된 경우에 이의 지배 파트너보다 아웃스코어하는 쌍 (pair) 선택 주간 시에 "역전"되지 않을 것이다. 이상적으로, 순화 주간시에 최소한의 역전이 또한 있었다. 초기 동물 쌍의 약 25 내지 33%가 이들 기준을 달성하였고, 이들 쌍만을 본 연구에 계속해서 사용하였다.
지배 및 복종 래트가 피더에서 보낸 시간 사이의 유의차를 그래프패드 프리 즘 소프트웨어 (GraphPad Prism software; GraphPad Software, Inc. San Diego, CA)를 이용한 ANOVA에 의해 측정한 다음에, 양측 t-검정 (P<0.05)을 행하였다. 쌍을 이룬 동물의 정규화 지배 레벨값을 이용하여, 처리군을 비교하였다. 지배 레벨은 쌍을 이룬 대상 사이의 사회적 관계를 측정하는 값이다. 지배 레벨 (DL) = FTD-FTS (여기서, FTD는 지배 래트의 피더 시간이고, FTS는 복종 래트의 피더 시간이다)이다. 하기식에 따라 정규화를 행하였다:
지배 레벨 (n 주간 (%)) = (지배 레벨 (n 주간)) / (지배 레벨 (2 주간)
대조군 (지배 및 복종 동물이 비히클로 처리된 래트 쌍)과 처리군 (복종 래트를 약물로 처리하고, 지배 래트를 비히클로 처리함) 사이의 지배 레벨의 통계적 유의차를 ANOVA로 측정한 다음에, t 검정을 행하였다. 50% 반응 시의 작용 개시 시간값 (AOT-50), 및 최소 및 최대 약물 반응도를 비선형 회귀 분석 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)을 이용한 지배 레벨값의 감소에 의거하여 계산하였다. 정규화 DL값을 이 계산에 사용하고, 처리 주간에 대한 DL값은 상기식에 일치하는 쌍의 제 2 주간 (전처리) 값의 퍼센트로서 정규화하였다. 이러한 세팅에 있어서, DL값이 약물 반응이 양성인 경우에 항상 감소되기 때문에, 최소 반응도 (DL)에 의해 효능에 대응하는 약물 양성 작용을 측정하였다. 약물 음성 반응의 경우에는(증상 악화), DL값이 증가하였다. 약물이 이러한 작용을 나타내지 않으면, 최대 반응도는 100%를 초과하지 않았다. 대조값 (약 100%) 보다 상당히 높은 최대 DL값은 약물 음성 작용을 나타내었다.
화합물 #8을 하기에 보다 상세하게 설명된 과정에 따라 래트 RDBM으로 평가 하였다. 지배 래트군을 화합물 #8; 0.05 mg/kg (n=4), 0.5 mg/kg (n=6), 2.5 mg/kg (n=6), 5.0 mg/kg (n=6) 및 50.0 mg/kg (n=3)으로 p.o. QD 처리하였다. 지배 래트의 비히클 대조군을 0.5% 메틸셀룰로오스(n=3)로 처리하고, 지배 래트의 제2 대조군을 소듐 발프로에이트 30 mg/kg(각 n=3의 2번 연구로부터 n=6)으로 i.p. QD 처리하였다.
모든 처리군에게 테스팅 약 1시간 전에 투여하였다. 모든 처리를 제2 테스팅 주(선택 주간) 후, 토요일에 시작하였다. 화합물 #8을 경구(p.o.)투여하였다.
지배 동물을 화합물 #8로 0.05 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 50.0 mg/kg으로 처리한 경우에는, 지배 래트와 복종 래트 사이의 차이가 제 1 처리 주간 후; 및 2.5 mg/kg 및 5.0 mg/kg으로 복용시킨 경우 제 2 처리 주간 후에 저하되었다. 마찬가지로, 지배 동물을 소듐 발프로에이트로 처리한 경우에도, 지배 래트와 복종 래트 사이의 차이가 제 1 처리 주간 후 저하되었다. 본 연구에서, 화합물 #8 또는 소듐 발프로에이트로 처리된 지배 래트의 허용성(permissiveness)이 증가됨을 알 수 있었다. 따라서, 처리된 지배 래트는 그들의 복종 파트너가 피더(feeder)에서 있는 시간을 증가시키도록 허용하였다.
상이한 약물 및 용량 효과를 비교하기 위해, 데이터를 초기 대조군 주간 값으로 정규화하였다. 화합물 #8의 가장 강력한 효과는 0.5 mg/kg 용량에서, 제 2 주간에 시작해서 5주에 걸쳐 처리를 지속시킨 비히클 처리 래트 및 화합물 처리 래트 간의 지배 레벨 (DL)값은 현저한 차이가 있었다. 보다 높은 용량의 화합물 #8(2.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 및 50.0 mg/kg)은 보다 약한 반응을 나타내었고, 이것은 0.5 mg/kg 용량에서 관찰된 것과 현저한 차이가 있는 것은 아니었다.
이에 비해, 소듐 발프로에이트로 처리된 동물들(30 mg/kg)은 이어지는 주간에서 증가하는 효과를 갖는 제 2 처리 주간 후 감소된 지배 레벨을 일정하게 나타내었다. 리튬 클로라이드(100 mg/kg)의 효과는 단지 제 3 처리 주간 후 대조군과 상당한 차이가 있었다.
작용 개시 시간(AOT)을 평가하기 위해, 지배 및 복종 동물 쌍의 피더 시간에 대한 1일 평균값을 플롯하여, 이들 2개의 그룹 간의 유의차를 양측 t-검정을 이용하여 계산하였다. 일관된 통계적 유의성 결여 첫날은 0.05 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 후 3일째; 0.5 mg/kg으로 처리된 후 4일째; 2.5 mg/kg으로 처리된 후 10일째, 5.0 mg/kg으로 처리된 후 11일째 및 50.0 mg/kg으로 처리된 후 3일째에 일어났다. 2.5 mg/kg 및 120.0 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 후에 지배 래트 피더 시간과 복종 래트 피더 시간 사이에는 일관되게 유의성이 저하되지 않았다.
상이한 처리 간의 작용 개시 시간(AOT)을 비교하기 위해, 작용 개시 시간을 비선형 회귀 피트로부터 평가하였다. 비선형 회귀 모델을 각각의 약물 및 용량 정규화된 1일 DL값에 피트하였다. 0.05 mg/kg 및 0.5 mg/kg에서 화합물 #8에 대한 AOT50는 리튬에서보다 상당히 짧아졌다.
RDBM에 있어서의 화합물 #8의 효과는 0.03 ± 0.004 mg/kg [Cl = 0.01 -0.04]의 ED50 계산값 및 116.4 ± 2.3% [Cl = 109.2 - 123.6]의 Emax와 함께, 용량 의존적이었다.
본 분석에서, 화합물 #8은 지배 행동을 감소시켰는데, 이는 이 화합물이 항조제로서 작용한다는 것을 나타낸다.
실시예 14
래트의 생체 내 분석에 있어서의 지배-복종 관계( Dominant - Submissive Relations; DSR )
DSR 분석은 2개의 모델로 분류된다: 조증의 지배 행동 모델의 감소 (RDBM) 및 우울증의 복종 행동 모델의 감소 (RSBM). 지배 동물이 테스트 화합물로 처리되는 RDBM은 조증을 치료하는 테스트 화합물의 능력을 예측한다. 복종 동물이 테스트 화합물로 치료되는 RSBM은 우울증을 치료하는 테스트 화합물의 능력을 예측한다.
수컷 스프라그 다울리 래트 (140 내지 16O g; Charles River Laboratories Wilmington, MA)를 본 분석에 사용하였다. 래트 선적물을 2주 간격으로 수취하였다. 각 선적물을 5일간의 검역 기간, 1주간의 순화 기간, 및 1주간의 선정 과정을 통과한 후에, 선택된 이들 쌍에 대하여 5주간의 약물 또는 비히클 처리를 행하였다.
래트를 케이지당 4 마리씩 수용하였다. 음식물 접근은 월요일에서 목요일까지의 테스팅 후에는 매일 1 시간으로 제한시켰다. 금요일의 테스팅 후에는, 일요일에 다시 단식시킬 때까지, 래트가 자유로이 음식물에 접근할 수 있게 하였다. 래트에게 물을 끊지 않았다. 사용된 음식물 박탈 기간은 래트의 평균 체중이 연구 종료시에 약 300 g이었기 때문에, 체중 증가에 거의 영향을 미치지 않았다. 실험의 종 료시에, 래트를 단두하여 희생시키고, 체액 및 뇌를 시험관 내 실험 및 약물 농도 측정을 위해 수집하였다.
기본 테스팅 장치는 래트 1 마리가 한번에 통과하기에 충분히 큰 정도의 터널과 연결되는 2개의 체임버로 구성되었다. 플로어 상의 터널의 중간 지점에는 가당 우유 용기가 있다. 이러한 기본 장치를 복제하여, 총 4쌍의 래트를 동시에 비디오 트래킹할 수 있었다. 카메라는 상이한 색상으로 마크된 래트를 구별할 수 있다. 따라서, 비디오 트래킹을 위해, 한 케이지의 래트 두부를 적색으로, 다른 케이지의 래트 두부를 황색으로 착색하였다. 한번에 단 1마리의 동물이 피더에 편하게 접근할 수 있으나, 두 마리의 동물은 5분간의 데일리 세션 (daily session) 시에 우유를 마실 수 있다. 5분간의 데일리 세션시에, 각 래트가 피더 존에서 보낸 시간을 비디오 트래킹 소프트웨어로 기록하여, 텍스트 파일로 저장하였다.
래트를 쌍으로 무작위로 할당하여 테스트를 시작하였다. 각 쌍의 멤버를 테스팅 장치의 반대 체임버에 두었다. 각 동물이 피더 존에서 보낸 시간을 기록하였다. 테스팅 제 1 주간 (5일간) 시에, 동물을 새로운 환경에 길들인다. 세가지 기준이 달성되는 경우에 테스팅 제 2 주간 시에 최고 스코어를 갖는 동물에게 지배가 할당되었다. 첫째로, 양쪽 동물의 1일 평균 드링킹 스코어 사이에 유의차가 있을 것이다 (양측 t 검정 (two-tailed t-test), P<0.05). 둘째로, 지배 동물 스코어는 종속 동물 스코어보다 적어도 25% 클 것이다. 마지막으로, 추정 복종 래트가 분리된 경우에 이의 지배 파트너보다 아웃스코어하는 쌍 (pair) 선택 주간 시에 "역전"되지 않을 것이다. 이상적으로, 순화 주간시에 최소한의 역전이 또한 있었다. 초기 동물 쌍의 약 25 내지 33%가 이들 기준을 달성하였고, 이들 쌍만을 본 연구에 계속해서 사용하였다.
최종 혈액 샘플 (0.5 내지 1.0 mL)을 실험 후에 헤파린화 튜브에 수집하였다. 혈액 샘플을 세포 제거를 위해 원심분리시킨 다음에, 플라스마 상청액 200 ㎕를 클린 바이알에 옮겨, 드라이 아이스에 놓고, 이어서 분석하기 전에 -80℃ 프리저에 보관하였다. 아세토니트릴 함유 내부표준물질 200 ㎕를 플라스마 또는 뇌조직 100 ㎕에 가해, 단백질 및/또는 조직내 잔류물을 침전시켰다. 샘플을 원심분리하여, 액체 크로마토그래피-트리플 쿼드러플 질량 분석 (LC-MS-MS)에 의한 분석을 위해 상청액을 제거하였다. 적절한 체적의 원액을 직접 블랭크 플라스마 또는 뇌조직 호모제네이트에 가해, 교정용 표준물질을 제조하여, 수집된 샘플에 대하여 동등하게 처리하였다. 정량 분석을 위해 교정용 표준물질을 0.01 내지 10 μM의 범위로 준비하였다. 테스트 화합물에 대한 특징적인 이온 검출을 위해 다중 반응 모니터링 (MRM)을 이용하여, LC-ESI-MS/MS (네가티브 모드) 분석을 행하였다.
지배 및 복종 래트가 피더에서 보낸 시간 사이의 유의차를 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (GraphPad Prism software; GraphPad Software, Inc. San Diego, CA)를 이용한 ANOVA에 의해 측정한 다음에, 양측 t 검정 (P<0.05)을 행하였다. 쌍을 이룬 동물의 정규화 지배 레벨값을 이용하여, 처리군을 비교하였다. 지배 레벨은 쌍을 이룬 대상 사이의 사회적 관계를 측정하는 값이다. 지배 레벨 (DL) = FTD-FTS (여기서, FTD는 지배 래트의 피더 시간이고, FTS는 복종 래트의 피더 시간이다)이다. 하기식에 따라 정규화를 행하였다:
지배 레벨 (n 주간 (%)) = (지배 레벨 (n 주간)) / (지배 레벨 (2 주간)
대조군 (지배 및 복종 동물이 비히클로 처리된 래트 쌍)과 처리군 (복종 래트를 약물로 처리하고, 지배 래트를 비히클로 처리함) 사이의 지배 레벨의 통계적 유의차를 ANOVA로 측정한 다음에, t 검정을 행하였다. 50% 반응 시의 작용 개시 시간값 (AOT-50), 및 최소 및 최대 약물 반응도를 비선형 회귀 분석 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)을 이용한 지배 레벨값의 감소에 의거하여 계산하였다. 정규화 DL값을 이 계산에 사용하고, 처리 주간에 대한 DL값은 상기식에 일치하는 쌍의 제 2 주간 (전처리) 값의 퍼센트로서 정규화하였다. 이러한 세팅에 있어서, DL값이 약물 반응이 양성인 경우에 항상 감소되기 때문에, 최소 반응도 (DL)에 의해 효능에 대응하는 약물 양성 작용을 측정하였다. 약물 음성 반응의 경우에는(증상 악화), DL값이 증가하였다. 약물이 이러한 작용을 나타내지 않으면, 최대 반응도는 100%를 초과하지 않았다. 대조값 (약 100%) 보다 상당히 높은 최대 DL값은 약물 음성 작용을 나타내었다.
화합물 #8을 우울증의 래트 복종 행동 모델의 감소 (RSBM)로 평가하였다 (Malatynska, E., Rapp, R., Harrawood, D., and Tunnicliff, G., Neuroscience and Biobehavioral Review, 82 (2005) 306-313; Malatynska, E., and Knapp, R.J., Neuroscience and Biobehavioral Review, 29 (2005) 715-737).
보다 구체적으로는, 화합물 #8을 복종 래트에게 5 주간 동안에 1일 1회 2.5 mg/kg (n=8), 12 mg/kg (n=12), 60 mg/kg (n=12) 및 120 mg/kg (n=7)으로 경구 투여하는 반면에, 지배 파트너에게는 비히클 (0.5% 메틸셀룰로스 수용액)을 투여하였 다. 대조군으로서, 추가의 래트 그룹을 플루옥세틴으로 10.0 mg/kg (n=10)으로, 벤라팍신으로 30.0 mg/kg (n=6)으로 복강내 처리하였다. 모든 처리군에게 테스팅 약 1 시간 전에 투여하였다. 화합물 #8은 용량 의존적으로 복종 행동을 감소시키는 것으로 관찰되었다.
복종 동물을 화합물 #8로 처리한 경우에는, 지배 래트와 복종 래트 사이의 유의차가 제 1 처리 주간 후에 저하되었다. 이는 사용된 모든 투여량에 적용되는 것으로, 작용 개시는 투여량과 무관하다는 것을 나타내었다. 이와 대조적으로, 복종 동물을 플루옥세틴으로 처리한 경우에는, 지배 래트와 복종 래트 사이의 유의차는 제 3 처리 주간 후에 저하되었다 (이러한 데이터 분석 방법은 대조군에서 일어나는 행동 변동을 고려하지 않았다). 상이한 약물-용량 효과를 비교하기 위해, 데이터를 초기 대조군 주간 값으로 정규화하였다.
2.5 mg/kg 용량의 화합물 #8로 처리된 복종 래트 그룹의 지배 레벨 (DL)값은 대조군과 크게 달랐다. 그러나, 12.0 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 그룹은 DL값이 제 2, 제 4 및 제 5 처리 주간 후에 비히클로 처리된 대조군의 그것과 상당히 다르게 나타났다. 유사하게는, 60 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 그룹은 제 1 주간에서 시작하여 5 주간의 처리 기간을 통해 연속되는 비히클에 관하여 DL값에 유의차를 나타내었다. 최고 용량 (120 mg/kg)의 화합물 #8에 의해서는 DL값이 제 1 주간 후에 대조군과 크게 달랐으나, 이러한 유의성은 제 2 처리 주간 후에 사라졌다. 플루옥세틴으로 처리된 동물 (10 mg/kg)은 제 1 처리시에 일관되게 증가된 복종 상태를 나타내었다. 플루옥세틴으로 처리된 동물 (10 mg/kg)과 비교하여, 화합물 #8로 처 리된 그룹은 이러한 효과를 나타내지 않았다. 60.0 mg/kg 용량의 화합물 #8에서는, 플루옥세틴으로 처리된 그룹과 DL값에서 제 1 주간 후에는 p<0.001에서, 제 2 처리 주간 후에는 p<0.05에서 통계적 유의차를 나타내었다. 후속 처리 주간시에 플루옥세틴 및 화합물 #8로 처리된 쌍의 정규화 DL값 사이에는 유의차가 없었다.
작용 개시 시간을 평가하기 위해, 지배 및 복종 동물 쌍의 피더 시간에 대한 1일 평균값을 플롯하여, 이들 2개의 그룹 간의 유의차를 양측 t 검정을 이용하여 계산하였다. 일관된 통계적 유의성 결여 첫날은 12.0 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 후 6일째에, 60 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 후 4일째에 일어났다. 2.5 mg/kg 및 120.0 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 후에 지배 래트 피더 시간과 복종 래트 피더 시간 사이에는 일관되게 유의성이 저하되지 않았다.
상이한 처리 사이의 작용 개시 시간을 비교하기 위해, 작용 개시 시간을 비선형 회귀 피트로부터 평가하였다. 비선형 회귀 모델을 각각의 약물 및 용량 정규화 1일 DL값에 피트하였다. 2.5 mg/kg, 12 mg/kg 및 60 mg/kg의 화합물 #8에 대한 50% 효과 (AOT50) 및 Emax에서의 작용 개시 시간은 각각 2.1, 5.3 및 1.6일이고, 용량 간에는 유의차가 없었다. 이러한 분석으로부터 유도되는 효과의 최대값은 2.5 mg/kg, 12 mg/kg 및 60 mg/kg 용량에 대하여, 각각 52.4 ± 32.7% (SEM), 87.9 ± 42.6% (SEM) 및 116.9 ± 29.5% (SEM)이고, 이들 용량 간에도 유의차가 없었다.
요약하면, RSBM 분석에 있어서의 화합물 #8의 효과는 6.6 ± 0.8 mg/kg [Cl = 3.0 -10.2]의 계산된 ED50 및 131.4 ± 4.7% [Cl = 111.3 - 151.5]의 Emax와 함께, 용량 의존적이었다.
본 분석에서, 화합물 #8은 복종 행동을 감소시켰는데, 이는 이 화합물이 항우울제로서 작용한다는 것을 나타낸다.
실시예 15-17 킨들링 ( kindling ) 및 양극성 순환
현행 문헌에서의 논의들은 킨들링의 근본적인 메카니즘이 양극성 질환에서의 순환 메카니즘과 유사할 수 있고/있거나, 기분 안정화와 관련되어 있을 것이라고 제시하고 있다. 따라서, 이하에서 보다 상세히 설명되는 편도체(amygdala) 킨들링 및 해마상융기(hippocampal) 킨들링 분석은 시험 화합물이 양극성 질환의 특징, 징후가 있거나 이와 관련된 순환 질환을 치료할 수 있는지를 예견하게 해준다(Ghaemi, S.N., Boiman, E.E., and Goodwin, F.K., Soc . of Bio . Psychiatry,(1999), vol. 45, pp137-144; Stoll, A.L., and Severus, W.E., Harvard Rev . Psychiatry, July/August(1996), Vol. 4, No. 2, pp 77-89).
실시예 15
편도체 킨들링 분석(킨들링 방지)
간략하게, 분석 과정은 다음과 같았다. 무게가 250-300g 인 성체 수컷, 스프라그-다울리 래트를 Charles River, Wilmington, MA 로부터 구했다. 모든 동물을 12:12 밤낮 순환으로 사육시키고, 실험 과정 동안 케이지에서 벗어난 경우에는 먹이(Prolab RMH 3000)와 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 통제된 온도와 살충 제 없는(pesticide-free) 시설에서 국립 연구회(National Research Council) 출판, "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals"에 자세히 설명된 권고사항과 일치하도록 동물들을 보살폈다. 주기 변화를 피하기 위해 킨들링 자극을 9 AM - 2 PM 사이에 일정하게 수행하였다.
화합물 #8을 작은 부피의 0.5% 메틸셀룰로오스에서 연마시키고, 10분 동안 초음파처리한 후, 0.5% 메틸셀룰로오스로 최종 부피로 하였다. 화합물 #8을 무게 10g 당 0.04 ml 씩 전신적으로 투여(i.p.)하였고, 모든 시험은 i.p.투여 후 0.5시간 중 가장 효과가 좋은(peak effect) 미리 정해진 시간에 수행하였다.
화합물 #8의 발작이 시작된 편도체의 발현 억제력은 다음과 같이 측정하였다. 래트를 케타민(120mg/kg, i.p.) 및 자일라진(12mg/kg, i.p.) 칵테일로 마취시켰다. 무균 조건 하에서, 양극성 전극(Plastic One, Roanoke, VA)을 오른쪽 기저 편도체(right basolateral amygdala)에 정위적으로 이식시켰다(AP -2.2,mL -4.7, DV -8.7; Paxinos and Watson). 전-후 및 측면 측정을 브래그마(Bregma)로 실시한 반면, 등-복부(dorsal-ventral) 측정을 두개골 표면으로부터 실시하였다. 살균 두개골 나사(3-4)를 평범한 대조 전극용으로 이식하였다. 전극을 치과용 시멘트 및 아크릴을 사용하여 고정시켰다. 그 후, 살균 18/8 미첼 슈쳐 클립(Roboz, Gaithersburg, MD)을 사용하여 상처를 덮었다. 네오마이신 항생 연고를 상처에 바르고, 깨끗한 케이지로 돌아오기 전에 후에 효과적인 회복의 일주일 동안 단일 용량의 페니실린(60,000 IU, im , AgriLabs)을 각각의 래트에 투여하였다.
그 후, 편도체 킨들링(amygdala kindling)을 다음 프로토콜에 따라 수행하였 다. 기록 체임버에 가볍게 적응시킨 후(< 5분), 바셀린 EEG 기록들을 얻었다(MP 100, Biopac Systems Inc., Goleta, CA). 그 후, 비히클(0.5% 메틸셀룰로오스)나 화합물 #8(75mg/kg, i.p.)(n= 군당 10마리)을 얻기 위해 래트를 무작위로 골랐다. 실험날에, 편도체 자극(2초동안 200㎂)에 앞서, 단일 용량의 화합물 #8 또는 0.5% 메틸셀룰로오스를 30분 투여하였다. 행동적 발작(behavioral seizure) 스코어 및 AD 지속성을 각 치료군에서 래트에 대해 기록하였다. 행동적 발작 스코어를 라신 스케일(Racine scale)(즉, 0 = 반응없음; 단계 1 = 그루밍/활동항진상태; 단계 2 = 점두/진전; 단계 3 = 일방적 앞다리 경련; 단계 4 = 뒷부분과 함께 경련; 단계 5 = 뒷부분 및 전도와 함께 일반화된 경련-간헐적 경련 발작(Racine, 1972))을 사용하여 측정하였다. 후방출(After-discharge; AD) 활성을 자극 여파 후 180초 이하 동안 디지털로 기록하고, 1차 AD의 지속성을 측정하였다. 래트 5마리가 일정하게 단계 4 또는 5의 일반화된 발작이 나타났을 때, 완전히 킨들링된 것으로 간주하였다. 비히클 처리된(vehicle-treated) 군에서의 래트가 완전히 킨들링될 때까지(즉, 5마리가 일정하게 단계 4 또는 5의 발작) 세개의 모든 군에서 13일까지 연속적으로 일일 자극을 지속하였다. 이때, 모든 래트를 1주 자극과 약물이 없는(drug-free) 기간을 갖게 한 후; 이것들을 획득시기(acquisition phase)(즉, 1-13일) 동안 사용된 동일한 자극과 약물 없이 재자극(re-challenge)시켰다. 그 후에 화합물 #8로 처리된 래트를 완전히 킨들링된 상태에 이를 때까지 하루에 한번 자극하였다.
후방출(AD) 지속성은 킨들링 획득시기 과정에 걸쳐 비히클 및 화합물 #8로 처리된 군 모두에서 점진적인 증가를 나타냈다. 처리된 군들 사이에 통계적 차이 점이 관찰되지 않았다.
화합물 #8은 완전히 일반화된 킨들링 발작의 획득을 억제시켰다. 이러한 결론은 약물 및 자극이 없는 시기의 결론에서의 발작 스코어가 비히클 처리된 군에서 래트의 스코어보다 훨씬 낮다는 것에 기초한다(화합물 #8 = 1.4 + 0.40 vs. vehicle = 4.6 + 0.24). 또한, 약물 없이 자극된 경우, 화합물 #8 처리군의 래트의 발작 스코어는 비히클 처리된 래트에서 관찰된 것과 비슷한 비율로 증가되었다 - 화합물 #8은 며칠까지 킨들링의 획득을 지연시킨다는 결론을 뒷받침함.
본 연구의 결과는 화합물 #8이 부분적인 간질이 있는 편도체 킨들링 래트 모델에서 킨들링의 발달을 조절하는 능력을 가졌다는 사실을 입증하였다. 이러한 결과들은 화합물 #8이 질병 조절(disease-modifying) 효과를 갖는다는 결론과 일치한다. 이러한 결론은 화합물 #8 처리군의 약물 및 자극이 없는 시기의 결론에서, 발작 스코어가 비히클 처리된 래트의 스코어보다 훨신 낮다는 결과에 기초한다. 또한, 약물 없이 자극 프로토콜을 다시 실시하는 경우, 발작 스코어가 비히클 처리된 군과 비슷한 비율로 나타난다.
자극 및 약물 없는 주간 후에 일주일간 화합물 처리된 군에서, 후방출 지속성을 제외한 발작 스코어는 비히클 처리된 군에서의 것보다 현저하게 낮다는 연구결과는 화합물 #8이 병소 발작(focal seizure)을 제외한 2차적으로 일반화된 발작의 획득을 억제한다는 사실을 암시한다.
실시예 16
해마상융기 킨들링 모델( 킨들링 상태의 중단)
킨들링된 발작은 병소 발작의 실험 모델을 제공하고, 과학자들로 하여금 병소로부터 발작이 넓게 퍼지고 일반화시킬 수 있는 복잡한 뇌 네트워크(brain network)을 연구하게 한다.
본 신속한 해마상융기 킨들링 모델에 있어서, 성체 수컷 스프라그-다울리 래트(300-400g)를 해마에 배치된 양극성 전극으로 외과적으로 이식시켰다. 래트를 단계 5 쌍방 운동신경(bilateral motor) 발작을 일으키는 반복적인 전기 자극(50 Hz, 1ms 의 10 s 트레인, 총 60번 자극에 대해 이틀마다 6시간 동안 30분마다 이상(biphasic) 200㎂ 펄스)으로 킨들링시켰다. 1주 후, 행동적 발작의 안정성 및 후방출 지속성을 보증하기 위해, 시험 화합물로 처리하기 전, 래트에 30분마다 전달되는 2-3회 역치상(supra-threshold) 자극을 주었다. 마지막 자극 15분 후, 단일 용량의 비히클 또는 시험 화합물을 복강내(i.p.; intraperitoneally) 투여하였다. 15분 후, 각 래트에 3-4시간 동안 매 30분마다 자극을 주었다. 각 자극 후, 개별적인 발작 스코어 및 후방출 지속성을 기록하였다. 군 평균±SEM을 각 파라미터에 대해 계산하였다. 용량 및 4회 용량의 최소값 당 8마리의 래트를 사용하여 ED50 값을 확립시켰다. 일반화된 발작의 발작 스코어(퍼짐의 격렬함) 및 후방출 지속성(ADD; 흥분도)에 대한 화합물의 조절력으로 효율을 측정하였다.
이러한 접근에 의해, ADD에 대한 임의의 효과 없이 발작 스코어를 5에서 3으로 감소시키는 화합물은 2차적으로 일반화된 발작의 치료를 위한 화합물의 용도를 암시한다. 반면에, ADD를 감소시킬 뿐만 아니라, 발작 스코어를 5에서 1미만으로 감소시키는 화합물은 병소 발작의 치료를 위한 화합물의 용도를 암시한다. 따라서, 현행 문헌(Ghaemi, S.N., Boiman, E.E., and Goodwin, F.K., Soc . of Bio . Psychiatry,(1999), vol. 45, pp 137-144; Stoll, A.L., and Severus, W.E., Harvard Rev . Psychiatry, July/August(1996), Vol. 4, No. 2, pp 77-89)에 나타난 이론들에 따르면, 발작 스코어 및/또는 ADD의 감소는 양극성 질환과 관련된 사이클링을 치료하는 시험 화합물의 능력 또한 예견될 수 있다.
화합물 #8(메틸 셀룰로오스의 0.5% 수성 용액으로 조제됨)은 본 모델에서 ED50 = 68.5±1.3mg/kg(45분에 발작스코어가 감소되고, 165분에 최대 활성을 나타낸 것에 해당)의 항경련 활성을 나타내었다. 8마리의 래트 중 4마리에서 발작 스코어가 5에서 1로 현저히 감소되었다(p=0.0003). ADD에 대해서는 통계적으로 눈에 띄는 효과는 나타나지 않았다(p=0.07). 에토숙시마이드는 본 모델에서 효과가 없었던 반면, 페니토인, 카바마제핀 및 발프로산은 독성 관련 용량에서를 제외하고는 발작 활성을 현저히 억제하였다.
본 모델에서, 8마리의 래트 중 6마리가 도 5에 나타난 바와 같이, 화합물 #8로 처리한 후, 광범위한 발작 활성이 현저하게 감소되었음을 나타내었다(스코어 < 3). 유사한 보호가 발프로산(독성 용량 > 300mg/kg) 및 카바마제핀(독성 용량 > 26mg/kg)에 대해서도 관찰되었다.
본 분석의 비교 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
표 4: 래트의 해마상융기 킨들링 시험에서 화합물 #8 및 대조 약물의 평가
용량(mg/kg), i.p. 평균 발작 스코어 후방출 지속성 (대조군의 %)
화합물 #8 100 TD50 ~ 100 2.1±0.5 (p = 0.0003) 153±24 % (p=0.07)
에토숙시마이드 250 TD50 = 189 5±0.1 (p = 0.20) 78 ±13% (p = 0.03)
페니토인 30 TD50 = 15 4.3±0.3 (p = 0.02) 209 ±43% (p = 0.02)
카바마제핀 75 TD50 = 26 2.3 ±0.6 (p = 0.005) 72 ±13% (p = 0.02)
발프로산 350 TD50 = 316 0.3 ±0.2 (p < 0.0001) 3 ±1% (p < 0.0001)
ED50 = 치료적 용량의 중간값; TD50 = 독성 용량의 중간값
P = 한쌍 t-시험; 단측꼬리(one-tailed)
실시예 17
라모트리진 저항성 편도체 킨들링된 래트 모델( 킨들링 상태의 중단)
화합물 #8을 라모트리진(LTG)-저항성 편도체 킨들링 래트 모델(NINDS)에서 평가하였다. 많은 AED가 편도체 킨들링 발작에 대해서는 효과적이나, 해마상융기 킨들링 발작에 대해서는 효과가 없어서, 편도체 킨들링은 해마상융기 킨들링보다 덜 심하다. 예를 들면, 라모트리진은 편도체 킨들링 발작 스코어 및 ADD를 현저하게 감소시키나(ED50 = 25mg/kg, i.p., CI = 4-50mg/kg; 스코어 ~ 2; 62% 까지 ADD 감소), 해마상융기 킨들링 발작에 대해서는 보호할 수 없다.
LTG-저항성 편도체 킨들링 모델에서, 래트에 킨들링의 획득 시기 동안 LTG(5mg/kg, i.p., q.d.)를 투여하였다. 상기 용량은 킨들링 그 자체에는 효과를 나타내지 않지만, LTG의 항경련 효과에 내성이 있는 완전히 킨들링된 래트를 발생시켰다. 킨들링된 후(1초 동안 150㎂ 이상 60Hz 전류 펄스의 역치상 자극; ~ 2주), 내성을 보증하기 위해 1주 후에 높은 용량의 LTG(45mg/kg, i.p.)로 래트를 재자극 시켰다. 기간이 종료된 3-4일 후, 행동적 발작 단계의 안정성 및 후방출 지속성을 보증하기 위해, 화합물 #8(또는 비히클)로 처리하기 전, 래트에 30분마다 전달되는 2-3회 역치상(supra-threshold) 자극을 주었다. 마지막 자극 15분 후, 단일 용량의 비히클 또는 시험 화합물을 i.p. 투여하였다. 15분 후, 각 래트에 3-4시간 동안 매 30분마다 자극을 주었다. 각 자극 후, 개별적인 발작 스코어 및 후방출 지속성을 기록하였다. 군 평균±SEM을 각 파라미터에 대해 계산하였다.
화합물 #8(75mg/kg, i.p., n=9)은 발작 스코어 및 후방출 지속성을 현저하게 감소시켰다. 9마리의 래트 중 8마리가 발작 스코어가 5에서 0.8로 감소되고, 후방출 지속성이 86%(73초부터 10초까지) 감소되어 보호되었다. 9마리의 래트 중 4마리가 상기 용량에서 운동실조(ataxia) 및 진정효과(sedation)를 나타내었다.
실시예 18
테일 서스펜션 시험(급성)
항우울 작용에 대한 화합물을 평가하기 위한 테일 서스펜션 테스트 (TST)에서, 마우스를 클립 또는 스카치 테이프를 이용하여 금속 또는 플라스틱 로드에 꼬리로 매달았다. 본 테스트를 통상 아주 짧은 5 내지 7 분간으로, 마우스가 부동 자세로 보낸 시간은 수동으로 또는 자동 장치로 기록한다. 항우울 작용을 갖는 약제 는 본 테스트에서 마우스의 부동 자세 시간을 감소시킨다.
테일 서스펜션 분석에 대한 기본 장치는 두께가 0.75 cm인 황색 플라스틱 벽으로 분리되는 폭이 25, 20, 20 및 25 cm인 4개의 아레나로 분할된 황색 플라스틱 체임버 (91 × 45 × 10 cm)로 구성되었다. 이의 길이를 통해 테스팅 체임버 중간 지점의 상부에 놓인 플라스틱 로드에 부착된 고무 클립 (7 cm 길이)을 사용하여, 마우스를 꼬리로 매달았다. 각 실험 세션을 컴퓨터 소프트웨어 ("Depression Scan" Clever Sys Inc.)로 실시간으로 4마리의 동물에 대하여 비디오 테이프에 녹화하여 분석하였다. 부동에 관한 컴퓨터 근거를 로라제팜으로 투여된 동물을 이용하여 보정하는 반면에, 이동 근거는 고 용량의 데시프라민으로 처리된 동물로 보정하였다. 대조군, 비히클로 처리된 동물 및 화합물 #8로 처리된 동물을 보정된 세팅하에 분석하였다. 세팅을 다크 (CH3/HeJ 및 C57BI/6J 스트레인) 및 화이트 마우스 (Balb/cJ 및 A/J 스트레인)에 대하여 별도로 조절하였다. 다크 마우스에 대해서는 황색 백그라운드를 사용하고, 화이트 마우스의 이동을 기록하도록 청색 백그라운드를 사용하였다.
부동 자세 시간을 감소시키거나 이동성을 증가시키는 테스트 화합물의 능력을 상술한 TST 절차를 이용하여 측정하였다. 잠재적인 항우울작용을 갖는 임상적으로 유효한 항우울제 및/또는 신규한 화합물에 의한 급성기 치료는 TST에서 부동 자세 시간을 감소시키고, 동시에 이동성을 증가시킨다.
데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (GraphPad Prism software; GraphPad Software, Inc. San Diego, CA)를 사용하여 분석하였다. TST에서 부동성에 대한 각종 약물의 상이한 용량 효과를 비교하기 위해, 일원배치 분산분석 (ANOVA)을 이용한 다음에, 던넷 다중 비교 검정 (Dunnett's multiple comparison test)을 행하였다. ED50 및 Emax 값을 곡선 맞춤에 대한 단상 지수 함수적 감쇠식 (one phase exponential decay equation)과 함께 비선형 회귀 분석을 이용하여, DMI, VLX, DLX 및 화합물 #8에 대하여 계산하였다. ED50 및 Emax 값을 이원배치 분산분석 (two-way ANOVA) 및 본페로니 사후 검정 (Bonferroni post-hoc test)을 이용하여 비교하였다.
CH3/HeJ 마우스에서의 상이한 항우울제 및 화합물 #8에 대한 용량 반응을 평가하였다. 화합물 #8을 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁시켰다. 양성 대조군은 0.5% 메틸셀룰로스에 용해되어 있는 둘록세틴 (DLX), 벤라팍신 (VLX) 및 데시프라민 (DMI), 및 초음파 처리에 의해 수중의 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁되어 있는 로라제팜 (LOR)을 포함하였다. 모든 약물 및 비히클을 가비지 (gavage)에 의해 10 mL/kg의 체적으로 경구 (p.o.) 투여하였다.
5주령의 마우스를 주문하고, 실험 개시시에는 이들의 체중이 20 ± 5 g이었다. 자동화된 12/12 시간의 명암 사이클과 함께, 21℃ 내지 23℃의 주위온도에서 플라스틱 케이지에, 동물을 4마리씩 그룹을 이루어 수용하여, 물 및 시판용 설치류 사료에 마음대로 접근할 수 있게 하였다.
이 그룹을 화합물 #8, 상이한 용량의 양성 대조군 (DMI, VLX, DLX) 및 5 mg/kg의 음성 대조군 (LOR)의 효과를 테스트하는 8개의 실험으로 분할하였다. 각 실험은 그룹 당 4 마리의 동물로 된 7개의 처리군으로 구성되었다. 실험 당 총 28 마리의 동물을 사용하였다. 모든 2개의 연속 실험 (1과 2, 3과 4, 5와 6, 및 7과 8)은 서로 정확하게 재현되었다. 이것에 의해, 조사 종료시에 처리군 당 총 8마리의 동물이 되었다. 각 실험에서 4 마리의 동물로 된 하나의 처리군은 비히클로 처리된 그룹이었다. 비히클로 처리된 그룹 이외에, 6 mg/kg, 12 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg 및 120 mg/kg의 DMI, 및 5 mg/kg의 LOR의 효과를 실험 1 및 2에서 테스트하였다. 실험 3 및 4에서, 6 mg/kg, 12 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg, 120 mg/kg 및 240 mg/kg의 화합물 #8의 효과를 테스트하였다. 실험 5 및 6에서, 6 mg/kg, 12 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg, 120 mg/kg의 DLX, 및 5 mg/kg의 LOR의 효과를 테스트하였다. 실험 7 및 8에서, 6 mg/kg, 12 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg, 120 mg/kg의 VLX, 및 5 mg/kg의 LOR의 효과를 테스트하였다. 본 조사 과정 시에, 1 마리의 마우스가 12 mg/kg의 화합물 #8로 처리된 그룹 중에서 미스 투여 (miss-dosing)로 인해 사망하여, 이 그룹은 조사 종료시에 7 마리의 동물로 구성되어 있었다.
화합물 #8 및 모든 테스트된 항우울제는 7분간의 테스팅 세션시에 CH3/HeJ 마우스에서 부동 자세 시간을 감소시키고, 이동 시간을 증가시켰다. 화합물 #8 효과는 12 mg/kg, 60 mg/kg, 및 120 mg/kg에서 통계적 유의하였다. 비히클로 처리된 병행 (parallel) 대조군과 비교하여, 유의성을 측정하였다.
DMI 효과는 12, 30, 60 및 120 mg/kg에서 통계적으로 유의하였다. VLX 효과 는 6, 12, 30, 60 및 120 mg/kg에서 통계적으로 유의하였다. DLX 효과는 60 및 120 mg/kg에서 통계적으로 유의하였다.
ED50 및 Emax 값을 비선형 회귀 분석에 의해 이들 결과로부터 계산하였다. ED50 및 Emax 값을 하기 표 5에 나타내었다. 부동성 및 이동성에 대한 ED50 값은 처리를 통해 통계적으로 유의하지 않았다. 화합물 #8에 대한 ED50 값은 DLX에 대한 ED50 값보다 상당히 낮으나, DMI 및 VLX에 대한 ED50 값과 유의차가 없었다. 부동성 및 이동성에 대한 Emax 값은 화합물 #8에 대해서는 유의차가 없었으나, 모든 테스트된 항우울제에 대해서는 유의차가 있었다. 화합물 #8에 대한 Emax 이동성 값은 또한 항우울제보다 상당히 낮았다.
표 5: TST 에서의 상이한 약물에 대한 ED50 및 Emax 값
Figure 112008051680529-PCT00082
요약하면, 본 실시예에 기재된 연구 조사로부터, 화합물 #8은 테일 서스펜션 테스트에 의해 측정된 바와 같이, 항우울제양 활성을 갖는 것을 알 수 있다. 화합물 #8에 대한 ED50 값은 본 발명자들의 연구 조사 조건하에서 3.6 ± 2.9 mg/kg로서 계산되었고, Emax 값은 22.2 ± 6.1%로서 계산되었다.
실시예 19
강제 수영 테스트 (급성)
강제 수영 테스트 (FST)는 잠재적인 항우울작용에 대한 화합물을 스크린하는데 통상적으로 사용되는 절차이다. 본 테스트는 절망 행동 테스트로도 알려져 있다. 물로 채워진 낯익은 탱크에 놓인 설치류는 다양한 도피 행동 또는 부동 자세를 나타낸다. 상이한 부류의 항우울제는 도피 행동을 현저하게 증가시키고/시키거나 부동 자세 잠복기 또는 부동 자세 시간을 감소시킨다. 이들 효과가 임상 활성을 지닌 항우울제의 특징을 나타내기 때문에, FST에서 이러한 효과를 나타내는 미지의 임상 활성을 갖는 화합물은 인간 기분 장애를 치료할 가능성이 있는 것으로 해석된다.
화합물 #8 및 마프로틸린을 10% 솔루톨에 용해시켰다. 벤라팍신 및 데시프라민을 물에 용해시켰다. 모든 약물 및 이들의 비히클을 5 mL/kg의 체적으로 가비지에 의해 경구 (p.o.) 투여하였다.
수컷 스프라그 다울리 래트 (140 내지 160 g; Charles River Laboratories Wilmington, MA)를 사용하였다. 동물을 실험절차를 행하기 전에 5일간의 검역 기간을 거쳤다. 자동화된 12 시간의 명암 사이클과 함께, 21℃ 내지 23℃의 주위온도에서 플라스틱 케이지에, 동물을 4마리씩 그룹을 이루어 수용하여, 물 및 시판용 설치류 사료에 마음대로 접근할 수 있게 하였다. 동물을 예비테스트 수영 세션 이전에 정기적인 깔짚 교환시보다 더 많이 핸들링하지 않았다.
본 조사를 화합물 #8, 상이한 용량의 3개의 양성 대조군 (데시프라민, 마프로틸린, 벤라팍신) 및 음성 대조군 (로라제팜)의 효과를 테스트하는 6개의 실험으로 분할하였다. 각 실험은 그룹 당 n=4의 동물로 된 7개의 처리군으로 구성되었다. 실험 당 총 28 마리의 동물을 사용하였다. 모든 2개의 연속 실험 (1과 2, 3과 4, 및 5와 6)은 서로 정확하게 재현되었다. 이것에 의해, 조사 종료시에 처리군 당 총 8마리의 동물이 되었다. 각 실험에서 n=4의 동물로 된 하나의 처리군은 비히클로 처리된 그룹이었다. 비히클로 처리된 그룹 이외에, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg, 30 mg/kg 및 60 mg/kg의 데시프라민, 및 1 mg/kg의 로라제팜의 효과를 실험 1 및 2에서 테스트하였다. 실험 3 및 4에서, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg 및 120 mg/kg의 화합물 #8의 효과를 테스트하였다. 실험 5 및 6에서, 12 mg/kg, 30 mg/kg, 및 60 mg/kg의 벤라팍신 및 마프로틸린의 효과를 테스트하였다. 본 조사 과정 시에, 1 마리의 래트가 12 mg/kg의 데시프라민로 처리된 그룹 중에서 미스 투여로 인해 사망하여, 이 그룹은 조사 종료시에 7 마리의 동물로 구성되어 있었다.
기본 장치는 25 ± 1℃의 온도에서 30 cm 깊이로 물로 채워진 실린더 (46 cm 높이 × ∼20 cm 직경)로 구성되었다. FST의 자동 버젼을 사용하여, 실험을 행하였다. 물을 자동으로 채우고 배수하는 배관을 4개의 실린더에 연결시켰다. 동물을 육안으로 분리하도록 실린더를 폭이 25 cm인 분할 체임버에 실린더를 두었다. 각 5분간의 실험 세션을 컴퓨터 소프트웨어 (Clever Systems, Inc.)로 실시간으로 4마리의 동물에 대하여 한번에 비디오 테이프에 녹화하여 분석하였다. 부동 자세, 수영, 기어오르기 및 도피 시간을 소프트웨어로 기록하였다. 네가지 행동을 다음과 같이 정의한다. 부동 자세: 동물이 움직임이 없이 떠다니거나 그의 두부를 물 위로 유지하기에 필요한 운동만을 행하며; 기어오르기: 동물이 실린더 주위의 벽을 긁어면서 격렬하게 수직으로 이동하고; 수영: 동물이 그의 두부를 물 위로 유지하기에 필요한 것보다 더 많이 실린더에서 주위로 수평으로 이동하며; 도피: 활발한 적극적인 운동의 총합이다.
부동 자세 시간 또는 횟수, 또는 수영, 기어오르기 및 도피 시간 변화량을 감소시키는 테스트 화합물의 능력을 상술한 FST 절차를 이용하여 측정하였다. 잠재적인 항우울작용을 갖는 임상적으로 유효한 항우울제 및/또는 신규한 화합물은 예비 테스트 세션과 테스트 세션 사이에 투여되는 경우에, FST에서 부동 자세 시간 또는 횟수를 감소시킨다. 상술한 조사의 결과 분석은 5 분간의 테스트 세션시의 부동 자세 시간에 촛점을 두었다.
각 실험에는 2개의 수영 세션이 있었다. 먼저, 15 분간의 예비 테스트 수영 세션을 행하였다. 이어서, 48 시간 후에, 5 분간의 테스트 세션을 행하였다. 수영 세션이 완료시에, 각 동물을 저체온증 예방하도록 약 15 분간 소프트한 깔짚을 갖는 케이지에서 히트 램트하에 두었다.
동물을 예비 테스트 수영 세션을 완료한 다음, 24 시간 후에 5 분간의 테스트 세션 바로 직전에, 비히클 또는 테스트 화합물로 전처리하였다. 즉, 세가지 주사액을 3일간 연속해서 일어나는 2개의 수영 세션 사이에 각 동물에게 주입하였다. 테스트 세션 이전의 시간은 데시프라민, 마프로틸린, 벤라팍신, 로라제팜에 대해서는 1 시간이고, 화합물 #8에 대해서는 4시간이며; 최대 전기쇼크 발작 (MES) 테스트에서의 최대 효과 시간이다.
데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (GraphPad Prism software; GraphPad Software, Inc. San Diego, CA)를 이용하여 분석하였다. TST에서 부동성에 대한 각종 약물의 상이한 용량 효과를 비교하기 위해, FST 일원배치 분산분석 (ANOVA)을 이용한 다음에, 던넷 다중 비교 검정을 행하였다. ED50 및 Emax 값을 곡선 맞춤에 대한 단상 지수 함수적 감쇠식과 함께 비선형 회귀 분석을 이용하여, 데시프라민 및 화합물 #8에 대하여 계산하였다. ED50 및 Emax 값을 양측 t 검정을 이용하여 통계적으로 비교하였다.
모든 테스트된 항우울제는 5 분간의 테스트 세션시에 부동 자세 시간을 감소시켰다. 데시프라민 효과는 6 mg/kg, 12 mg/kg, 30 mg/kg, 및 60 mg/kg에서 통계적으로 유의하였다. 데시프라민에 대한 계산된 ED50은 2.0 ± 0.1 mg/kg (Cl = 1.3 - 3.3 mg/kg)이고, 이의 Emax는 50.0 ± 8.4 초 (Cl = 31.8 - 57.7)이었다. 화합물 #8 을 사용한 처리 효과는 비히클로 처리된 대조군과 비교하여, 12 mg/kg, 60 mg/kg, 및 120 mg/kg에서 통계적으로 유의하였다. 개별 래트 간의 큰 변동성으로 인해, 은 화합물 #8의 30 mg/kg 용량 효과를 부여하며, 이는 대조군과 유의차를 보이지 않는다. 이 때문에, 30 mg/kg 용량에 대한 부동성 데이터는 ED50 계산에 사용되지 않았다. 화합물 #8에 계산된 ED50는 5.6 ± 0.6 mg/kg (Cl = 2.2 - 15.6 mg/kg)이고,이의 Emax는 67.0 ± 11.6 초 (Cl = 30.3 - 103.8)이었다. 화합물 #8에 대한 ED50 값은 p < 0.001 (양측 t 검증)에서 데시프라민에 대한 ED50 값과 유의차가 있었다. 데시프라민 및 화합물 #8에 대한 Emax 값 사이에는 통계적 유의차가 없었다. 벤라팍신 및 마프로틸린 (양성 대조군) 을 12 mg/kg, 30 mg/kg, 및 60 mg/kg의 3개의 용량에서만 테스트하였다. 30 mg/kg 및 60 mg/kg 용량으로 처리된 동물의 부동성은 벤라팍신 및 마프로틸린에 대해서는 비히클로 처리된 대조군과 유의차가 있었다. 그러나, 데이터 포인트가 너무 적어서 이들 2종의 약물에 대한 ED50을 계산할 수 없었다. 로라제팜 (음성 대조군)을 1 mg/kg로 테스트하고, 테스트 세션시에 래트의 부동 자세 시간에 유의한 작용을 미치지 않음을 나타냈다. 이 결과는 화합물 #8이 FTS에서 항우울제양 활성을 갖는 것을 나타낸다.
표 6: FST 에서의 화합물 #8 및 DMI 에 대한 ED 50 및 E max 값
Figure 112008051680529-PCT00083
실시예 20
만성 경도 스트레스 모델(만성)
만성 경도 스트레스 (CMS) 모델에 있어서, 장기간 다양한 경도 스트레스 요인에 노출된 래트는 기타 행동 장애, 생화학적 장애 및 생리적 장애 중에서, 보수 자극에 대한 이들의 반응성이 크게 저하된다. 이러한 장애는 통상 1% 자당 용액의 소비량의 감소에 의해 모니터링되나, 다른 테스트, 예컨대 장소 선호도 컨디셔닝 또는 뇌내 자기 자극에서도 보여질 수 있다. 보수에 대한 저 반응도 (subsensitivity)가 주요 우울성 장애의 중핵 증상인 무쾌감증 (즐거움을 경험하는 능력의 상실)을 반영하는 것으로 나타나기 때문에, CMS 절차는 항우울작용 메카니즘으로의 연구 조사에 있어서 적절한 연구 도구로서 기능을 할 수 있다.
수컷 위스타 (Wistar) 래트를 실험 개시 2개월 전에 실험실에 이동시켰다. 하기에 기재된 것을 제외하고는, 동물을 자유로이 이용할 수 있는 음식물 및 물과 함께 1 마리씩 수용하여, 12 시간 명암 사이클에서 일정한 온도 (22 ± 2℃) 및 습도 (50 ± 5%) 조건으로 유지하였다.
동물을 처음에 1% 자당 용액을 소비하도록 홈 케이지에서 트레이닝 (트레이 닝은 자당이 제공되는 8개의 1 시간의 기준 테스트로 구성되었다)시킨 다음에, 14 시간의 절식 및 절식을 행하며, 자당 섭취량을 테스트의 종료시에 자당 용액을 포함하는 미리 중량을 잰 바틀의 중량을 잼으로써 측정하였다. 이어서, 자당 소비량을 전체 실험을 통해 주 1회 간격으로 유사한 조건하에서 모니터링하였다.
최종 기준 테스트에서의 이들의 자당 섭취에 근거하여, 동물을 2개의 대응 그룹으로 분할하였다. 한 그룹의 동물에 대하여 연속 7 주간 만성 경도 스트레스 절차를 행하였다. 각 주간의 스트레스 체계 (stress regime)는 절식 또는 절수의 2개의 기간, 케이지가 45도 경사진 2개의 기간, 간헐 조사 (2 시간마다 라이트 온 및 라이트 오프)의 2개의 기간, 오손된 (soiled) 케이지의 2개의 기간 (톱밥 깔짚 중의 250 ml 물), 쌍을 이루어 수용한 1개의 기간, 저 강도의 스트로보스코프 조사의 2개의 기간 (150 플래시/min), 및 비스트레스의 3개의 기간으로 구성되었다. 모든 스트레스 요인은 지속시간이 10 내지 14 시간이며, 개별적으로 주야로 연속적으로 가해졌다. 대조 동물을 분리된 룸에 수용하여, 스트레스 동물과 접촉시키지 않았다. 14 시간의 상술한 각 자당 테스트에 대하, 이들을 절식 및 절수시키거나, 아니면 홈 케이지에서는 음식물 및 물을 자유로이 이용할 수 있었다.
초기 2 주간의 스트레스 후의 이들의 자당 섭취에 근거하여, 스트레스 동물 및 대조 동물을 각각 추가로 대응 서브그룹으로 분할하여 (n = 8), 그 후 5주간 이들에게 기준 처리로서 비히클 (0.5% 메틸셀룰로스, 1 ml/kg), 12 mg/kg, 30 mg/kg 또는 60 mg/kg의 화합물 #8, 10 g/kg의 이미프라민 또는 10 mg/kg의 벤라팍신을 1일 1회 복강내 투여하였다. 약물을 약 10.00로 투여하고, 최종 약물 주사 후 24 시 간 후에 주 1회 자당 테스트를 행하였다. 5주 후에, 모든 처리를 종료하고, 24 시간 후에, 혈액 및/또는 뇌 샘플을 모든 동물로부터 수집하여, 추가의 생화학 분석을 위해 제출하였다. 스트레스는 전체 처리기간을 통해 계속되었다.
동물을 희생시키기 위해 개별적으로 이들의 수용 룸에서 다른 룸으로 이동시켰다. 그 다음에, 이들을 반무작위 순서로 단두시켰다. 희생시킨 직후에, 전체 뇌를 제거하여, 드라이아이스/n-헵탄 중에서 신속하게 동결시켜, -70℃의 플라스틱 바이알에 보관하였다. 플라스마의 트렁크 혈액 (Trunk blood)을 EDTA (혈액 약 1.6 mg/ml)를 포함하는 EDTA 튜브에 수집하였다. EDTA 혈액을 4℃에서 10 분간 1500 xg로 직접 원심분리하였다. 플라스마를 흡인하여, -70℃에서 에펜도르프 (Eppendorf) 튜브에 보관하였다. 게다가, 생물분석을 위한 화합물 표준곡선을 형성시키기 위해, 나이브 (naive) 동물의 플라스마 20 ml로 된 2개의 로트를 준비하였다.
본 조사에서 얻어진 모든 결과를 3개의 개체간 인자 (three between-subjects factors; (스트레스/대조군, 약물 치료 및 후속 자당 테스트)를 이용한 다중분산분석 (multiple analyses of variance)에 의해 분석하였다. 피셔의 최소유의차검정 (Fisher's LSD test)을 평균값의 사후 비교 (post-hoc comparisons)에 사용하였다.
만성 경도 스트레스는 1% 자당 용액의 소비량을 서서히 감소시켰다. 최종 기준 테스트에서, 모든 동물에게 약 11 g의 자당 용액을 마시게 하였다. 초기 2 주간의 스트레스 후에, 섭취량은 대조군에서와 유사한 레벨로 남아 있으나, 스트레스 동물은 약 6 g으로 감소되어, 유의한 그룹 효과를 보였다 [F(1,84) = 87.204; p<0.001]. 이러한 비히클로 처리된 대조군 동물과 스트레스 동물 사이의 차이는 남아 있는 부분의 실험에 대해서도 유사한 레벨로 지속되었다.
비히클 투여와 비교하여, 이미프라민은 대조군에서 불활성을 나타내고 [치료 효과: F(1,84) = 1.578; 구체적으로 병기되지 않음], 스트레스 동물에서는 유의한 치료 효과를 보였다: F(1,84) = 22.651; p<0.001 및 치료 x 주간 상호작용: F(5,84) = 2.717; p=0.025]. 유사하개는, 벤라팍신은 대조군에서 불활성을 나타내고 [치료 효과: F(1,84) = 0.208; NS], 스트레스 동물에서는 유의한 치료 효과를 보였다: F(1,84) = 35.724; p<0.001 및 치료 x 주간 상호작용: F(5,84) = 3.219; p=0.010]. 0 주간 스코어와 비교하여, 스트레스 동물에 있어서의 자당 섭취량 증가는 이미프라민 (p<0.05) 및 벤라팍신 (p<0.01)을 이용한 치료 4주 후에 통계적 유의성에 도달하였으며, 이러한 효과는 그 후에 유지되었다. 1 마리의 스트레스 동물 (no 480)은 벤라팍신 치료에 반응하지 않았으나, 통계적 분석에서 제외되지 않았다.
비히클 투여와 비교하여, 화합물 #8은 대조군 [F(3,168) = 1.198; 구체적으로 병기되지 않음] 및 스트레스 동물 [F(3,168) = 1.676; 구체적으로 병기되지 않음]에서 유의한 치료 효과를 보이지 않았는데, 이는 화합물이 우울증의 CMS 모델에서 불활성을 나타낸다는 것을 보여준다.
실시예 21
거주자( resisdent )/침입자( intruder ) 분석(만성 사회적 스트레스 분석으로도 공지됨)
거주자/침입자 행동 분석을 이용하여, 항우울제양 활성에 관한 화합물을 스크린한다. 화합물 #8을 문헌 [참조: Rygula, R., Abumaria, N., Flugge, G., Fuchs, E., Ruther, E., Havemann-Reinecke, U., Behavioral Brain Research, 162 (2005), pp. 127-134]에 기재된 절차에 따라 행해진 분석에 따라, 본 분석에서 테스트하였다.
하기 표 5, 6 및 7은 경구 투여된 하기 화합물에 대한 측정된 파라미터에 관한 평균값 및 표준편차값을 나타낸다: 비히클, 대조 화합물 10 mg/kg의 이미프라민 및 10 mg/kg의 벤라팍신, 60 mg/kg의 화합물 #8 및 120 mg/kg의 화합물 #8.
표 5: 자당 섭취량에 대한 거주자 침입자 효과
Figure 112008051680529-PCT00084
표 6: 운동 활성에 대한 거주자 침입자 효과
Figure 112008051680529-PCT00085
표 7: 강제 수영 테스트에 대한 거주자 침입자 효과
Figure 112008051680529-PCT00086
화합물 #8은 거주자/침입자 분석에서 활성을 나타내었는데, 이는 화합물 #8이 항우울제로서 활성을 나타내는 것으로 기대된다는 것을 예시한다.
실시예 22
경구용 조성물의 구체예로서, 실시예 7에서와 같이 제조된 100 mg의 화합물 #8을 충분히 미분화된 락토스와 함께 제형화하여, 580 내지 590 mg의 총량을 제공하여, 사이즈 O의 하드 겔 캡슐을 채운다.
상술한 명세서가 예시할 목적으로 제공한 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구의 범위 및 이의 동등물의 범위 내에서 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (28)

  1. 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 조증의 치료 방법:
    Figure 112008051680529-PCT00087
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00088
    은
    Figure 112008051680529-PCT00089
    Figure 112008051680529-PCT00090
    로 구성된 군에서 선택되며;
    여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고; c는 0 내지 2의 정수이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 군에서 선택되나;
    단,
    Figure 112008051680529-PCT00091
    가
    Figure 112008051680529-PCT00092
    또는
    Figure 112008051680529-PCT00093
    인 경우, a는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00094
    은
    Figure 112008051680529-PCT00095
    Figure 112008051680529-PCT00096
    Figure 112008051680529-PCT00097
    및
    Figure 112008051680529-PCT00098
    로 구성된 군에서 선택되며;
    여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고; c는 0 내지 1의 정수이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 군에서 선택되나;
    단,
    Figure 112008051680529-PCT00099
    가
    Figure 112008051680529-PCT00100
    또는
    Figure 112008051680529-PCT00101
    인 경우, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00102
    은
    Figure 112008051680529-PCT00103
    및
    Figure 112008051680529-PCT00104
    로 구성된 군에서 선택되며;
    여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고; c는 0이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 군에서 선택되나;
    단,
    Figure 112008051680529-PCT00105
    가
    Figure 112008051680529-PCT00106
    인 경우, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00107
    은 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성된 군에서 선택되나;
    단,
    Figure 112008051680529-PCT00108
    가 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐)인 경우, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00109
    은 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드로 구성된 군에서 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드로 구성된 군에서 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 조증의 치료 방법.
  8. 치료적 유효량의 화학식(II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 조증의 치료 방법:
    Figure 112008051680529-PCT00110
    .
  9. 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 양극성 질환의 치료 방법:
    Figure 112008051680529-PCT00111
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00112
    은
    Figure 112008051680529-PCT00113
    Figure 112008051680529-PCT00114
    로 구성된 군에서 선택되며;
    여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고; c는 0 내지 2의 정수이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 군에서 선택되나;
    단,
    Figure 112008051680529-PCT00115
    가
    Figure 112008051680529-PCT00116
    또는
    Figure 112008051680529-PCT00117
    인 경우, a는 1이다.
  10. 제9항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00118
    은
    Figure 112008051680529-PCT00119
    Figure 112008051680529-PCT00120
    Figure 112008051680529-PCT00121
    및
    Figure 112008051680529-PCT00122
    로 구성된 군에서 선택되며;
    여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고; c는 0 내지 1의 정수이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 군에서 선택되나;
    단,
    Figure 112008051680529-PCT00123
    가
    Figure 112008051680529-PCT00124
    또는
    Figure 112008051680529-PCT00125
    인 경우, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00126
    은
    Figure 112008051680529-PCT00127
    및
    Figure 112008051680529-PCT00128
    로 구성된 군에서 선택되며;
    여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고; c는 0이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 군에서 선택되나;
    단,
    Figure 112008051680529-PCT00129
    가
    Figure 112008051680529-PCT00130
    인 경우, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00131
    은 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시 닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성된 군에서 선택되나;
    단,
    Figure 112008051680529-PCT00132
    가 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐)인 경우, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00133
    은 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디 옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제9항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드로 구성된 군에서 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드로 구성된 군에서 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 양극성 질환의 치료 방법.
  16. 치료적 유효량의 화학식(II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 양극성 질환의 치료 방법:
    Figure 112008051680529-PCT00134
    .
  17. 제9항에 있어서, 양극성 질환의 우울증 및 조증의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제9항에 있어서, 양극성 질환의 우울증, 조증 및 순환(cycling)의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, 양극성 질환의 우울증 및 조증의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제15항에 있어서, 양극성 질환의 우울증, 조증 및 순환의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 양극성 우울증의 치료 방법:
    Figure 112008051680529-PCT00135
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00136
    은
    Figure 112008051680529-PCT00137
    Figure 112008051680529-PCT00138
    로 구성된 군에서 선택되며;
    여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고; c는 0 내지 2의 정수이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 군에서 선택되나;
    단,
    Figure 112008051680529-PCT00139
    가
    Figure 112008051680529-PCT00140
    또는
    Figure 112008051680529-PCT00141
    인 경우, a는 1이다.
  22. 제21항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00142
    은
    Figure 112008051680529-PCT00143
    Figure 112008051680529-PCT00144
    Figure 112008051680529-PCT00145
    및
    Figure 112008051680529-PCT00146
    로 구성된 군에서 선택되며;
    여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고; c는 0 내지 1의 정수이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 군에서 선택되나;
    단,
    Figure 112008051680529-PCT00147
    가
    Figure 112008051680529-PCT00148
    또는
    Figure 112008051680529-PCT00149
    인 경우, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00150
    은
    Figure 112008051680529-PCT00151
    및
    Figure 112008051680529-PCT00152
    로 구성된 군에서 선택되며;
    여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고; c는 0이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 군에서 선택되나;
    단,
    Figure 112008051680529-PCT00153
    가
    Figure 112008051680529-PCT00154
    인 경우, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00155
    은 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시 닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성된 군에서 선택되나;
    단,
    Figure 112008051680529-PCT00156
    가 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐)인 경우, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 군에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112008051680529-PCT00157
    은 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디 옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제21항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드로 구성된 군에서 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드로 구성된 군에서 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 양극성 우울증의 치료 방법.
  28. 치료적 유효량의 화학식(II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 양극성 우울증의 치료 방법:
    Figure 112008051680529-PCT00158
    .
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