KR20080068850A

KR20080068850A - 레스베라트롤을 포함하는 기능성식품 조성물의 신규한 용도

Info

Publication number: KR20080068850A
Application number: KR1020087011320A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 래더스토르프; 잉 왕-슈미트; 스웬 볼프람
Original assignee: 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
Priority date: 2005-10-14
Filing date: 2006-10-11
Publication date: 2008-07-24
Also published as: WO2007042272A3; US20080262081A1; WO2007042272A2; JP2009511523A; CN101365431A; EP1945195A2

Abstract

본 발명은 동물, 특히 인간을 포함한 포유동물에서 노화의 지연 및/또는 노화-관련 질병의 치료 또는 예방을 위한 기능성식품 조성물의 제조에 있어서, 레스베라트롤, 그의 유도체, 대사물 또는 유사체와 EGCG, 조효소 Q-1O, 제니스테인, 리코펜, 하이드록시타이로졸 및 다중 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추가 성분의 조합의 용도에 관한 것이다.

Description

레스베라트롤을 포함하는 기능성식품 조성물의 신규한 용도{NOVEL USE OF NUTRACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING RESVERATROL}

본 발명은 레스베라트롤, 그의 유도체, 대사물 또는 유사체와 EGCG, 조효소 Q-1O, 제니스테인, 리코펜, 하이드록시타이로졸 및 다중 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추가 성분을 활성 성분으로서 포함하는 기능성식품 조성물의 신규한 용도에 관한 것이다.

더 구체적으로, 본 발명은 동물, 특히 인간을 포함하는 포유동물에서 노화의 지연 및/또는 노화-관련 질병의 치료 또는 예방을 위한 상기 기능성식품 조성물의 용도에 관한 것이다.

본원에서 사용된 용어 "기능성식품"은 영양 및 약학적 적용 분야 모두에서의 유용성을 나타낸다. 따라서, 신규 기능성식품 조성물은 식품 및 음료에 대한 보충제, 식이 보충제, 및 캡슐 또는 정제와 같은 고체 제형, 또는 용액 또는 현탁액과 같은 액체 제형일 수 있는 장 또는 비경구 적용을 위한 약학 제형으로서 용도를 찾을 수 있다. 상기 설명에서 명백하듯이, 기능성식품 조성물이란 용어는 또한 상기 언급한 활성 성분을 함유하는 식품 및 음료를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "레스베라트롤, 그의 유도체, 대사물 또는 유사체"는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

A는 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 이중 결합은 트랜스 또는 시스일 수 있고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 에테르화 하이드록시 또는 에스터화 하이드록시기를 나타낸다. A가 이중 결합(-CH=CH-)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

에테르화 또는 에스터화 하이드록시기는 비치환되거나 치환된 1 내지 26개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로부터, 또는 비치환되거나 치환된 1 내지 26개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족, 아르지방족 또는 방향족 카복실산으로부터 유도될 수 있다. 에테르화 하이드록시기는 또한 글리코사이드기일 수 있으며, 에스터화 하이드록시기는 또한 글루쿠로나이드 또는 설페이트기일 수 있다. A가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물의 예는 레스베라트롤(R1, R3 및 R5는 수소; R2, R4 및 R6은 하이드록시), 피세아타놀(R3 및 R5는 수소; R1, R2, R4 및 R6은 하이드록시) 및 라폰티제닌(R5는 수소; R1, R3, R4 및 R6은 하이드록시; R2는 메톡시)이다. A가 -CH₂-CH₂-인 화학식 I의 화합물의 예는 다이하이드로레스베라트롤(R1, R3 및 R5는 수소; R2, R4 및 R6은 하이드록시), 다이하이드로피세아타놀(R3 및 R5는 수소; R1, R2, R4 및 R6은 하이드록시) 및 트리스틴(R3 및 R5는 수소; R2, R4 및 R6은 하이드록시; R1은 메톡시)이다. 이들 화합물은 모두 공지되어 있으며, 상업적으로 시판되거나 또는 당해 분야에서 공지되어 있는 방법에 따라 수득될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "EGCG"는 (-)-에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 및/또는 그의 하나 이상의 유도체(에스터화 형태, 글리코사이드, 설페이트)를 포함한다. EGCG는 녹차에서 발견되는 주요 카테킨이다. 녹차의 유익한 건강상의 효과는 주로 카테킨에 기인하였다. 마우스(mouse)에서, 차 카테킨은 식이-유발 체중 증가, 내장 지방량, 및 혈중 렙틴, 트라이글리세라이드 및 글루코스 수준을 감소시켰다. 차 카테킨은 또한 래트(rat)에서 에너지 소비를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 인간에서, 차 카테킨은 체중, 내장 지방량 및 혈중 콜레스테롤, 인슐린 및 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 녹차 추출물은 건강한 남성에서 에너지 소비 및 지방 산화를 상당히 증가시키는 것으로 나타났다. 또한, 래트의 갈색 지방 조직에서 EGCG가 대사 활성 및 산소 소비를 자극하는 것으로 나타났다. 또한, 여러 동물 연구에서 카테킨이 콜레스테롤 흡수를 억제하고 혈중 콜레스테롤 수준을 저하시켰음이 입증되었다. 또한, 에피카테킨은 콜레스테롤 및 전체 지질의 배설물 배출을 증가시킨다.

조효소 Q-10(6-데카프레닐-2,3-다이메톡시-5-메틸-l,4-벤조퀴논)은 비타민 K 와 유사한 구조를 가진 지용성 퀴논이다. 조효소 Q-10(CoQ10)의 건강상 이로운 효과는 그것의 두 가지 주된 생화학적 기능과 관련되어 있다. CoQ1O은 미토콘드리아 전자 전달 사슬에서 필수적인 보조인자이고, 아데노신 트라이포스페이트(ATP)의 합성에 결합된다. 따라서, 그것은 세포의 에너지 생산을 이끄는 생화학 과정에서 촉매로서 작용한다. CoQ10의 이러한 생체에너지 효과는 심근 세포와 같은 높은 대사량을 요구하는 세포에서 특히 중요하다. 더군다나, CoQlO은 미토콘드리아와 지질막 모두에서 중요한 산화방지제이다. CoQlO은 비타민 E의 절약 효과를 나타내고 막 안정성을 갖는다. CoQ10 보충 후에 LDL 산화가 감소된다는 몇몇의 연구가 보고되었다. 따라서, CoQlO은 에너지 신진대사를 향상시키고, 당뇨병 및 심장혈관 질환에서 산화스트레스를 보호한다.

본원에서 사용된 용어 "제니스테인"은 아글리콘(4',5,7-트라이하이드록시아이소플라본) 및 그의 유도체, 예를 들면, 제니스테인 글리코사이드, 제니스테인 설페이트, 제니스테인 글루쿠로니드를 포함한다. 제니스테인은 플라보노이드의 아이소플라본계에 속하는 피토에스트로겐이다. 그것은 대두에 풍부하고, 항산화활동을 하는 것으로 보고되었다.

리코펜(ψ,ψ 카로틴; C₄₀H₅₆; CAS-번호: 502-65-8)은 11개의 공액 이중결합 및 2개의 비-공액 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 카로티노이드계에 속한다. 리코펜은 가장 주된 식이 카로티노이드 중 하나이며 다양한 과일 및 채소, 특히 토마토 및 토마토 가공품에서 발견된다. 그것은 또한 예컨대, 수박, 핑크색 포도, 구아바에 함유되어 있다.

본원에서 사용된 용어 "하이드록시타이로졸"은 하이드록시타이로졸(3,4-다이하이드록시페닐에탄올) 및/또는 하나 이상의 유도체(에스터화 형태, 글리코사이드, 설페이트) 또는 하이드록시타이로졸 함유 분자, 예컨대, 엘렌올산 및 하이드록시타이로졸의 헤테로사이드 에스터인 올리유로핀 또는 올리유로핀 아글리콘 또는 베어바스코사이드(카페인산-글루코오스-(람노오스)-하이드록시타이로졸)를 포함한다. 하이드록시타이로졸 또는 그의 유도체 또는 유사체 중 하나는 정제된 식물 추출물, 특히 올리브 추출물의 형태이다. 하이드록시타이로졸은 올리브에서 발견되는 주요 폴리페놀이다. 하이드록시타이로졸은 최고의 유리 라디칼 제거 능력, 즉 케르세틴의 2배 및 에피카테킨의 3배 이상의 제거 능력을 갖는 산화방지제인 것으로 생각된다. 올리브 가공시에 발생되는 폐수는 높은 수준의 하이드록시타이로졸을 함유하며, 그로부터 대부분의 하이드록시타이로졸을 회수하여 하이드록시타이로졸 추출물을 생성할 수 있다. 하이드록시타이로졸은 다른 폴리페놀과 동일한 건강 증진 특성, 즉 죽상동맥경화증의 예방, 장 및 호흡기 건강의 증진 및 암 예방 특성을 갖는다. 하이드록시타이로졸은 또한 흡연에 의해 야기된 산화성 스트레스를 감소시킨다.

본원에서 사용된 용어 "다중 불포화 지방산"(본원에서 PUFA라고도 언급됨)은 에스터화(예를 들면, 트리글리세리드 또는 에틸 에스터) 또는 자유 형태의 다중 불포화 지방산, 특히, 오메가-3-다중 불포화 지방산, 예컨대 에이코사펜타엔산(5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산, EPA) 및 도코사헥사엔산(4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산, DHA), 또는 오메가-6-다중 불포화 지방산, 예컨대 γ-리놀렌 산(6,9,12-옥타데카트라이엔산, GLA)을 나타낸다.

노화는 궁극적으로 죽음의 가능성을 증가시키는 진행적인 퇴화 및 유기체의 세포 프로세스 및 생리적 기능의 손실과 연관된다. 고령화 인구의 비율은 전세계적으로 증가추세이다. 따라서, 노화 및 노화 관련 질병을 늦추어 특정 신체 기능의 퇴화를 막거나 노년층의 삶의 질 및 기대수명을 향상시키는 방법을 개발할 급박한 필요가 있게 되었다. 노화 과정은 많은 세포 경로, 예컨대 산화적 스트레스, 세포 스트레스 저항력, 신경내분비 시스템, 영양소 인식 시스템(nutrient sensing systems) 및 인슐린 신호전달과 관련된다. 최근의 연구에서 영양소 인식 시스템 및 인슐린 신호전달 경로가 노화 과정에 결정적인 역할을 한다고 보고되었다. 또한, 인슐린 신호전달 경로 및 영양소 인식 시스템의 조절은 노화 관련 질병을 늦출 수 있다. 궁극적으로 영양소 인식 시스템 및 인슐린 신호전달 경로는 진화를 통하여 효모에서 인간까지 다양한 종들에서 보존된 것처럼 보인다. 상기 인슐린 신호전달 경로는 수명의 조절에 중요한 역할을 하며, 또한 다른 종의 성장 및 크기에 중요한 역할을 하는 것임을 보여준다. 더군다나, 인슐린 민감도는 당뇨병 및 암과 같은 특정 노화 관련 질병의 성장과 연관된다. 따라서, 인슐린 경로 조절은 종을 넘어 초파리 및 마우스의 수명을 연장할 수 있다. 결국, 최근의 연구에서 100세 이상 사는 사람은 일반적으로 효율적인 인슐린 민감도를 가지고 있다고 보여주었다. 상기 영양소 인식 시스템 또한 단세포인 효모부터 포유류에까지 보존되고, 노화 과정 및 당뇨병 및 암과 같은 노화 관련 질병과 관련된다.

몇몇의 영양소 인식 시스템은 에너지 및 대사상태를 탐지하여 충만할 때 동 화형태로 및/또는 배고플 때 이화형태로 활성화시킴으로써 영양소 유동성을 조절한다. 포유류 라파마이신 표적-S6 키나아제(mTOR-S6K)는 상기의 영양소 인식 시스템 중 하나이다. 상기 단백질 S6 키나아제(S6K1)는 단백질 번역의 조절과 세포성장 및 증식의 조절에 관여한다. S6 키나아제의 억제는 초파리의 수명을 연장시킨다. 반대로, S6 키나아제의 과대발현은 초파리의 수명을 단축시킨다. 최근에, 마우스에서 S6K1의 제거(knocking out)가 마우스를 노화- 또는 식이- 유발 비만으로부터 보호하고, 인슐린 인식능력을 향상시킨다는 것이 보고되었다. 게다가, 고지방 음식을 섭취한 마우스 및 비만인 ob/ob 마우스는 S6K1 활성이 현저하게 상승하였다. S6K1 활성화는 고지방 음식의 몇몇 효과를 전달시키고, 사람들의 자기 나이보다 인슐린에 덜 인식하도록 만든다. S6K1은 인슐린 신호를 중재하고 또한 영양소 인식 경로에서 하나의 역할을 담당한다. S6K1의 억제는 과식으로 인한 해로운 영향으로부터 기관을 보호하는 것처럼 보인다. 따라서, S6K1 표적은 노화 및 노화 관련 질병, 예컨대 퇴행성 신경질환(알츠하이머병, 치매), 아테롬성 동맥경화증, 심장혈관 질환, 암, 당뇨병 및 비만을 거스르는 방법일 수 있다.

1950년대에는, 100세 이상 또는 심지어 90세까지 산다는 것도 사람들에게 매우 친숙하지 않았다. 그 당시에는, 35세가 중년으로 여겨졌다. 그러나, 반세기가 지나기도 전에 미국에서 85세 이상의 나이를 가진 집단이 가장 빠르게 성장하고 있다. 인간의 수명이 늘어난 반면에, 또한 노령화 인구에서 더 많은 질병 및 다른 장애가 생겨났다. 따라서, 노화 과정을 늦추고 노화 관련 질병의 발병률을 감소시키기 위하여 건강을 증진시키는 방법에 대한 급박한 필요성이 대두되고 있다. 건 강식품 및 생활스타일의 변화는 노령화 인구의 삶의 질 및 건강상태를 엄청나게 향상시킨다. 노화-관련 병리학적 변화에 이로운 효과를 가진 기능성식품 조성물은 노화 방지에 도움이 되고 노령화 인구의 급속한 증가로 인하여 생겨난 의학적 문제들을 해결하는데 도움이 된다.

노령화 인구의 질병 및 다른 장애는 하기와 같이 그룹화될 수 있다:

중추신경계 장애: 노화 과정은 종종 뇌에서 위축성 변화를 유발시킨다. 노화 관련 뇌 기능의 상당한 쇠퇴가 일어난다. 즉, 노르에피네프린 및 도파민 합성이 감소된다. 일부 뉴런들은 뇌에서 점차적으로 죽는다. 그러나, 다른 뉴런들은 해마에서 일어나는 것과 유사하게 이웃한 뉴런의 노화 관련 죽음을 보상하기 위하여 성장할 것이다. 또한, 알츠하이머병, 치매와 같은 신경학상 및 정신의학상 질병이 존재한다.

자율신경계 장애: 나이를 먹어감에 따라 항상성 기전(homeostatic mechanism)이 느려지고 약해지며, 이러한 변화는 교감신경 및 부교감신경 반응성의 변화에 반영된다. 즉, 압수용기(baroreceptor)의 반응성 및 체온조절의 변화가 감소된다. 그 결과로, 기립성의 저혈압(orthostatic hypotension) 및 졸도가 노인들에게 일상적인 문제가 되며 질병, 특히 당뇨병성 자율신경 기능장애에 의하여 단지 더 악화될 뿐이다.

시각 및 청각 장애: 시각 장애 - 노안 및 렌즈의 불투명화와 같은 생리적인 변화는 이어서 원근 조절의 감소를 유발시키고 눈부심 경향의 증가를 유발시킨다. 이러한 생리적인 변화는 종종 시력감퇴 뿐만 아니라 실명까지도 초래하기도 한다. 청각 장애 - 귀의 경우에, 생리적인 변화는 고주파수 민감도의 감소이며 이로 인해 소음이 있는 환경에서 말을 인식하는 것을 어렵게 한다. 그 결과로, 청력감퇴 및 난청이 될 수 있다.

노령화 인구의 다른 질병 및 장애의 그룹은 심장혈관계 장애(고혈압, 관상동맥 질환, 심차단 또는 부정맥뿐만 아니라 울혈성 심부전을 포함하는 질환); 호흡기계 장애(폐기종, 호흡곤란, 및 저산소증을 포함하는 호흡기 질환); 위장계 장애(노인들은 간경화증, 변비, 분변매복, 대변실금, 불충분한 흡수로 인한 골다공증 또는 비타민 B12 결핍을 가지고 있다); 내분비계 장애(당뇨병, 갑상선기능부전증 발생을 포함); 혈액 및 면역계 장애(빈혈 및 자기면역질환의 발생); 근육 및 골격계 장애(골다공증); 및 암이다.

놀랍게도, 레스베라트롤, 그의 유도체, 대사물 또는 유사체 및 EGCG, 조효소 Q-1O, 제니스테인, 리코펜, 하이드록시타이로졸 또는 다중 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추가 성분을 활성 성분으로서 포함하는 조성물이 동물, 특히 인간을 포함하는 포유동물에서 노화의 지연 및/또는 노화 관련 질병의 치료 또는 예방에 유용하다는 것이 밝혀졌다.

본 발명과 관련하여 포유동물 및 인간 외에 특히 주목되는 동물 군은, 예를 들면, 가축 또는 애완동물, 예컨대, 말, 낙타, 단봉낙타, 개, 고양이 및 새, 및 동물원에 있는 동물들이다.

가축, 애완동물 및 동물원 동물은 바람직하게는 그들의 음료수를 포함하여 그들의 사료를 통해, 예를 들면, 애완동물 사료를 통해 활성 성분들을 수용할 것이 다.

또한, 본 발명의 조성물이 노화와 관련된 다른 중요한 신호전달 경로에 활성화되고 그로인해 각각의 성분보다 더 강력하게 노화 및 노화 관련 질병을 지연시킨다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 조성물은 노화 및 수명에 연관된 영양소 인식 및 인슐린 신호전달 경로를 활성화함으로 부분적으로 노화의 과정을 지연시킬 수 있다. 특히 본 발명의 조성물은 상기 mTOR-S6Kl 경로를 조절하고 그로인해 영양소 인식 시스템 및 인슐린 신호전달 경로를 변경시킴으로 세포 또는 기관의 노화를 지연시킨다.

본 발명의 기능성식품 조성물은 성인 인간(약 70 kg 체중)에게 약 0.5 내지 약 2000mg/일, 바람직하게는 약 5 내지 약 500mg/일의 투여량을 제공하기 위하여 충분한 양의 레스베라트롤, 그의 유도체, 대사물 또는 유사체를 포함한다. 따라서, 기능성식품 조성물이 식품 또는 음료인 경우, 그에 함유된 레스베라트롤 화합물의 양은 1회분(serving) 당 약 0.2 내지 약 500mg의 범위가 적당하다. 기능성식품 조성물이 약학 제형인 경우, 상기 제형은 고체 투여 단위 당, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 당 약 0.5 내지 약 500mg, 또는 액체 제형의 일일 용량 당 약 0.5 내지 약 2000mg을 함유할 수 있다.

EGCG는 바람직하게는 성인 인간(약 70kg 체중)에 의한 일일 소비량이 10 내지 2000mg/일의 범위가 되는 농도로 사용된다. 식품 또는 음료는 1회분 당 약 2 내지 약 500mg의 EGCG를 함유하는 것이 적당하다. 기능성식품 조성물이 약학 제형인 경우, 상기 제형은 투여 단위 당, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 당 약 5 내지 약 500mg, 또는 액체 제형의 일일 용량 당 약 10 내지 약 2000mg의 양으로 EGCG를 함유할 수 있다.

상기 조성물에서 하이드록시타이로졸의 양은 투여될 대상의 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 60mg의 일일 투여량을 제공하는 양일 수 있다. 식품 또는 음료는 1회분 당 약 0.3 내지 약 1250mg의 하이드록시타이로졸을 함유하는 것이 적당하다. 기능성식품 조성물이 약학 제형인 경우, 상기 제형은 투여 단위 당, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 당 약 1 내지 약 4000mg, 또는 액체 제형의 일일 용량 당 약 1 내지 약 4000mg의 양으로 하이드록시타이로졸을 함유할 수 있다.

PUFA는 바람직하게는 성인 인간(약 70kg 체중)에 의한 일일 소비량이 10 내지 4000mg/일의 범위가 되는 농도로 사용된다. 식품 또는 음료는 1회분 당 약 5 내지 약 1000mg의 PUFA를 함유하는 것이 적당하다. 기능성식품 조성물이 약학 제형인 경우, 상기 제형은 투여 단위 당, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 당 약 10 내지 약 1000mg, 또는 액체 제형의 일일 용량 당 약 10 내지 약 4000mg의 양으로 PUFA를 함유할 수 있다.

제니스테인은 바람직하게는 성인 인간(약 70kg 체중)에 의한 일일 소비량이 0.5 내지 2000mg/일의 범위가 되는 농도로 사용된다. 식품 또는 음료는 1회분 당 약 0.2 내지 약 500mg의 제니스테인을 함유하는 것이 적당하다. 기능성식품 조성물이 약학 제형인 경우, 상기 제형은 투여 단위 당, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 당 약 0.5 내지 약 500mg, 또는 액체 제형의 일일 용량 당 약 0.5 내지 약 2000mg의 양으로 제니스테인을 함유할 수 있다.

리코펜은 바람직하게는 인간(예를 들면, 약 70kg의 체중)을 포함한 동물에 의한 일일 소비량이 0.05 내지 50mg/일(체중 kg 당 약 0.0007 내지 약 0.7mg의 일일 투여량에 상응), 보다 바람직하게는 0.5 내지 30mg/일의 범위가 되는 농도로 사용된다. 기능성식품 조성물은 바람직하게는 1회분 당 0.05 내지 50mg의 리코펜을 포함한다. 상기 조성물이 약학 조성물인 경우, 상기 조성물은 바람직하게는 투여 단위 당, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 당, 또는 액체 제형 단위 당 0.5 내지 50mg의 양으로 리코펜을 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "1회분(serving)"은 식사와 함께 한번에 성인에 의해 정상적으로 섭취되는 식품 또는 음료의 양을 의미하며, 예를 들면, 약 100 내지 약 500g의 범위일 수 있다.

상기 정의된 조성물의 활성 성분은 상이한 작용 기전을 가지고 있어, 노화 관련된 질병을 예방하는데 있어 상승효과를 제공한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 EGCG 및 레스베라트롤의 결합 또는 하이드록시타이로졸 및 레스베라이트롤의 결합을 포함한다. 또한, 음식에서 빠뜨릴 수 있는 충분한 양의 필수적인 영양소를 얻기 위하여 본 발명의 상기 기능성식품 조성물에 멀티비타민 및 미네럴 보충제를 첨가할 수 있다. 상기 멀티비타민 및 미네럴 보충제는 또한 생활스타일 패턴 때문에 생기는 영양소의 부족과 결핍으로 인한 질병의 예방 및 보호에도 유용할 수 있다.

본 발명의 일 관점에서, 상기 조성물은 영양소 보충제, 예를 들면 일반적인 대사 기능의 유지에 필수적이지만 인체에서 합성되지 않는, 특히 노화-관련 질병의 치료 및 예방을 위한, 비타민 및 미네럴을 포함하는 멀티비타민 조제에 첨가제로서도 사용될 수 있다.

본 발명의 상기 조성물에 활성 성분의 특정한 결합은 레스베라트롤 및 EGCG; 레스베라트롤 및 하이드록시타이로졸; 레스베라트롤 및 하나 이상의 PUFA(예컨대 EPA, DHA, GLA); 레스베라트롤 및 제니스테인; 레스베라트롤 및 리코펜; 레스베라트롤 및 CoQlO을 포함한다.

하기의 실시예는 본 발명을 더 예시한다.

A. 하기에 특정된 성분들을 사용하여 통상적인 절차에 의해 약학적 조성물을 제조할 수 있다:

실시예 1

연질 젤라틴 캡슐

하기에 특정된 성분들을 사용하여 통상적인 절차에 의해 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:

활성 성분: 레스베라트롤 10mg, EPA 200mg, 비타민 E 50mg

다른 성분: 글리세롤, 물, 젤라틴, 식물성 유지.

실시예 2

경질 젤라틴 캡슐

하기에 특정된 성분들을 사용하여 통상적인 절차에 의해 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:

활성 성분: 레스베라트롤 10mg, EGCG 100mg, 제니스테인 5mg, 비타민 E 50mg, 비타민 K 1mg

다른 성분: 충전제: 락토스 또는 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체, 윤활제: 필요한 경우, 마그네슘 스테아레이트(0.5%).

실시예 3

정제

하기에 특정된 성분들을 사용하여 통상적인 절차에 의해 정제를 제조하였다:

활성 성분: 레스베라트롤 5mg, EGCG 50mg, 비타민 E 20mg

다른 성분: 미세결정성 셀룰로스, 이산화규소(SiO₂), 마그네슘 스테아레이트, 크로스카멜로스 나트륨.

B. 하기에 특정된 성분들을 사용하여 통상적인 절차에 의해 식품을 제조할 수 있다:

실시예 4

주스 30 %가 함유된 청량음료

활성 성분: 레스베라트롤 및 EGCG, PUFA(EPA; DHA; GLA), 제니스테인, 비타민 E 및 비타민 K로부터 선택된 하나 이상의 추가 성분이 이 식품에 포함된다;

레스베라트롤: 1회분당 0.2 내지 200mg

EGCG: 1회분당 2 내지 200mg

PUFA (EPA; DHA, GLA): 1회분당 5 내지 500mg

제니스테인: 1회분당 0.2 내지 50mg

비타민 E: 1회분당 5 내지 100mg

비타민 K: 1회분당 0.01 내지 5mg

통상적인 1회분의 양: 240ml.

Ⅰ: 하기의 성분으로 청량음료를 제조하였다:

과일즙 농축액 및 수용성 향료를 공기가 혼입되지 않게 혼합하였다. 색소를 탈이온수에 용해시켰다. 아스코르브산 및 시트르산을 물에 용해시켰다. 나트륨 벤조에이트를 물에 용해시켰다. 펙틴을 교반하면서 가하고 비등시키면서 용해시켰 다. 용액을 냉각시켰다. 오렌지 오일 및 지용성 향료를 미리 혼합하였다. 1.6에서 언급한 바와 같은 활성 성분을 교반하여 과일즙 농축액 혼합물(1.1)에 넣었다.

청량음료를 제조하기 위해 1.1 내지 1.6의 화합물 모든 성분을 함께 혼합한 후 튜랙스(Turrax)를 사용한 다음 고압 균질기(p₁ = 200바, p₂ = 50바)를 사용하여 균질화시켰다.

Ⅱ: 하기의 성분으로 시럽을 제조하였다:

상기 시럽의 성분을 함께 혼합하였다. 상기 시럽을 물에 희석시켜 음료수로 준비하였다.

변화: 나트륨 벤조에이트를 사용하는 것 대신에, 상기 음료수를 저온살균처리 할 수 있다. 또한 상기 음료수를 탄화처리할 수 있다.

실시예 5

밀라노쿠키

레스베라트롤: 1회분당 0.2 내지 100mg

EGCG: 1회분당 2 내지 100mg

PUFA (EPA; DHA, GLA): 1회분당 5 내지 200mg

제니스테인: 1회분당 0.2 내지 20mg

비타민 E: 1회분당 5 내지 100mg

비타민 K: 1회분당 0.01 내지 5mg

통상적인 1회분의 양: 30g.

모든 성분은 달콤한 쇼트 반죽(short pastry)을 만들기 위하여 혼합하면서 천천히 첨가하였다.

그 후에, 상기 반죽을 약 5mm 두께로 평평하게 만들기 전에 2시간 이상을 4ㅀC로 냉각시켰다. 굽기 전에 조각으로 자르고 표면을 에그요크(egg yolk)로 발랐다.

굽기:

C. C3H101 /2 세포의 EGCG 및 레스베라트롤 효과:

마우스의 배아줄기세포, C3H10T1/2 세포(ATCC, 미국, #CCL-226)를 DMEM에서 배양하였고(낮은 글루코오스 lg/ml, 지브코(Gibco)사), 10% FBS 및 2mM L-글루타 민(지브코사)을 첨가하였다. 6-웰 플레이트(well plate)에 2x10⁵세포/웰을 넣어 80% 컨플루언시(confluency)가 되도록 배양하였다. 세포를 10OnM 라파마이신(토크리스(Tocris)사, 영국, #1292), lOμM EGCG(티비고(TEAVIGO, 등록상표), 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕트 리미티드(DSM Nutritional Product Ltd.), 스위스), 0.1, 1, 1OμM 레스베라트롤(디에스엠 뉴트리셔널 프로덕트 리미티드, 스위스) 또는 EGCG(lOμM) 및 레스베라트롤(0.1,1, 10μM)의 결합액에서 30분간 처리시켰고, 그 후 10OnM 인슐린(시그마(Sigma)사, 스위스)에 30분간 처리시켰다. PBS로 세포를 두 번 세척하였고, 0.4ml NETT 완충액(0.1M NaCl, 1OmM 트라이스-HCL(pH 7.6), 1mM EDTA, 1% 트리톤 X-100, pH 7.6)에 보관하였다. 세포 용해액을 초음파 처리하였고, 14,000rpm에서 2분간 원심분리시켰다. BCA 검사(피어스(PIERCE)사, 미국 #23223)를 이용하여 단백질 농도를 결정하였다. 전체 세포 추출물 10마이크로그램을 SDS-겔(10 내지 20% 트리신 구배 겔)에 적재하여 나이트로셀룰로스 막에 블롯팅하였다(0.2μm 구멍, 인비트로겐(Invitrogen)사, #LC2000). 블롯(Blot)은 1:2000 희석에서 1차 단일클론항사슬, 형광체-p70 S6 키나아제(Thr389)(lA5) 마우스 mAb(셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)사, #9206)에 항온처리되었고, 그 후 1:10000 희석에서 2차 항체인, 염소 항-마우스 IgG HRP(산타 크루즈(Santa Cruz)사, 미국, #SC2055)에 항온처리되었다. 항 마우스 β-액틴(시그마사, 스위스, #A-5441)을 사용하여 β-액틴을 측정함으로 단백질 함량을 측정하였다. ECL에 웨스턴 블롯팅 탐지 시스템(Western Blotting Detection System, 아머샴 바이오사이언시스(Amersham Biosciences)사; RPN2132)을 추가로 사용하여 상기 신호를 탐지하였다. X-레이 필름(고성능필름 ECL; 고성능 화학발광 필름, 아머샴 바이오사이언스시스사; RPN1674)에 30분동안 막을 노출시켰고, 케미지니어스 2 기기(신진(Syngene)사, 영국)로 필름을 스캔하였다. 유전자툴(GeneTool) 소프트웨어(신진사, 영국)를 사용하여 상기 신호를 정량화하였다. 인산화된 p70S6K의 신호는 β-액틴 조절 단백질 함량을 규격화하였고, 용액을 100%로 조정하였다.

결과

포유류 라파마이신 표적(mTOR)은 영양소 인식 경로의 한 부분이며 아미노산 및 성장인자에 대응하여 다중 세포 기능을 조절한다. 그것은 예컨대 인슐린, IGF-I 및 IGF-II와 같은 성장인자 뿐만 아니라 아미노산 결핍에 의하여도 활성화되며 세포주기과정 및 세포성장을 조절한다. 영양소 및 미토겐(mitogen)의 존재하에서, mTOR은 4E-BP12(진핵생물 개시인자 4E-결합 단백질) 및 S6K 키나아제를 포함한 하위 표적을 통하여 단백질합성 및 세포성장을 유발시킨다. p70S6K는 리보솜의 S6 소단위를 인산화시키는 단백질 세린-트레오닌 키나아제이며, 따라서 단백질합성 및 세포성장에 중요한 역할을 담당한다. 인슐린은 하위 표적 Akt를 통하여 p70S6K를 조절하며 차례로 mTOR 및 p70S6k를 활성화시킨다. p70S6K 또한 세포 증식을 조절한다. mTOR-S6K가 에너지 상태를 인식하는 중요한 역할을 담당하고, 아미노산 및 글루코스 사이의 연료 사용의 균형을 유지시킨다는 것은 자명하다. 마우스에서, 증가된 mTOR의 활성은 암, 당뇨병 및 비만과 연관된다. mTOR 신호 경로는 인슐린-저항 비만 래트의 간 및 골격근에서 두드러지게 높아진다. p70S6k의 제거(knockout)로, mTOR의 하위 표적은 마우스가 식이-유발 및 비만이 되는 것을 막 고, 인슐린 민감성을 향상한다. 감소된 mTOR-S6K 신호는 또한 효모, 초파리, 및 꼬마선충(C. elegans)의 수명을 증가시킨다.

C3H101/2 세포에서 mTOR-p70S6K 경로에 대한 천연 폴리페놀 EGCG 및 레스베라트롤의 효과를 연구하였다. mTOR 억제제로 알려져있는 라파마이신을 양성대조군(positive control)으로 사용하였다. 10OnM 라파마이신 처리한 경우 인산 p70S6K(Thr389)가 완전히 소멸된 것을 관찰하였다. 낮은 농도(lOμM)의 EGCG 처리는 인산 p70S6K의 양에 거의 효과가 없었다. 0.1, 1 및 10 μM로 레스베라트롤 처리한 경우에도 또한 인산 p70S6K의 양에 아무런 효과가 없지만, 적어도 농도-의존 증가를 보여주었다. 놀랍게도, EGCG(lOμM) 및 레스베라트롤(0.1, 1, 10μM)의 결합은 상승 작용하여 인산 p70S6K의 양을 더 감소시켰다. 감소된 mTOR-p70S6K 신호는 마우스의 식이-유발 당뇨병의 위험을 감소시키고 인슐린 민감성을 향상시킬 뿐만 아니라 효모, 초파리, 및 꼬마선충(C.elegans)의 수명의 연장과도 연관된다. EGCG 및 레스베라트롤의 인산 p70S6K의 억제에 대한 상승효과, 그로인한 mTOR-S6K 신호 경로 감소는 이 두 가지 천연 폴리페놀이 노화 과정에 이로운 영향을 끼치며 노화-관련 병리학적 변화를 예방한다는 것을 보여준다.

Claims

동물, 특히 인간을 포함한 포유동물에서 노화의 지연 및/또는 노화-관련 질병의 치료 또는 예방을 위한 기능성식품 조성물의 제조에 있어서,

레스베라트롤, 그의 유도체, 대사물 또는 유사체와 EGCG, 조효소 Q-1O, 제니스테인, 리코펜, 하이드록시타이로졸 및 다중 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추가 성분의 조합의 용도.
포유동물, 특히 인간에서 노화의 지연 및/또는 노화-관련 질병의 치료 또는 예방을 위한 기능성식품 조성물의 제조에 있어서,

레스베라트롤, 그의 유도체, 대사물 또는 유사체와 EGCG, 조효소 Q-1O, 제니스테인, 하이드록시타이로졸 및 다중 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추가 성분의 조합의 용도.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

레스베라트롤이 그것이 투여될 대상의 체중 kg 당 0.03 내지 약 10mg의 일일 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 사용되고;

EGCG가 그것이 투여될 대상의 체중 kg 당 0.1 내지 약 10mg의 일일 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 사용되고;

리코펜이 그것이 투여될 대상의 체중 kg 당 0.0007 내지 약 0.7mg의 일일 투 여량을 제공하기에 충분한 양으로 사용되고;

다중 불포화 지방산이 그것이 투여될 대상의 체중 kg 당 1.0 내지 약 50mg의 일일 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 사용되며;

제니스테인이 그것이 투여될 대상의 체중 kg 당 0.03 내지 약 10mg의 일일 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 사용되는 용도.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

기능성식품 조성물이 식품 또는 음료, 또는 식품 또는 음료용 보충제 조성물인 용도.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

기능성식품 조성물이 약학 조성물인 용도.