KR20090027204A - 전립선 암종에 대한 신규 활성제 - Google Patents

전립선 암종에 대한 신규 활성제 Download PDF

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KR20090027204A
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레지나 고랄지크
울리흐 실러
카린 베르츠
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 전립선 암종의 예방 및 공보조 치료에 있어서 라이코펜 및 제니스테인을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전립선 암종의 예방 및 공보조 치료에 있어서 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 전립선 암종의 발병의 일차적 예방(즉, 건강한 객체(subject)의 예방적 보충(prophylactic supplementation)), 전립선 암종의 공보조 치료(즉, 전립선 암종의 현행 치료법을 동반하는 보충) 및 전립선 암종의 이차적 예방(즉, 재발을 예방하기 위한, 성공적 치료법 후의 보충)에 있어서 상기 조성물들 중 하나의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 라이코펜 및 제니스테인을 포함하는 조성물이 투여되는 객체 또는 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 포함하는 조성물이 투여되는 객체의 혈중 PSA 혈장 농도의 경감/감소에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명의 조성물에 존재할 수도 있는 추가 화합물은 비타민 E, 레스베라트롤 및 다가불포화 지방산 (유도체)이다.

Description

전립선 암종에 대한 신규 활성제{NOVEL ACTIVES AGAINST PROSTATE CARCINOMA}
본 발명은 전립선 암종의 예방 및 공보조(coadjuvant) 치료에 있어서 라이코펜(lycopene) 및 제니스테인(genistein)을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전립선 암종의 예방 및 공보조 치료에 있어서 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트(epigallocatechin gallate)를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 전립선 암종의 발병의 일차적 예방(즉, 건강한 객체(subject)의 예방적 보충(prophylactic supplementation)), 전립선 암종의 공보조 치료(즉, 전립선 암종의 현행 치료법을 동반하는 보충) 및 전립선 암종의 이차적 예방(즉, 재발을 예방하기 위한, 성공적 치료법 후의 보충)에 있어서 상기 조성물들 중 하나의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 라이코펜 및 제니스테인을 포함하는 조성물이 투여되는 객체 또는 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 포함하는 조성물이 투여되는 객체의 혈중 PSA(prostate-specific antigen) 혈장 농도의 경감/감소, 바람직하게는 30% 이하의 상기 경감/감소, 보다 바람직하게는 20 내지 30%의 상기 경감/감소에 관한 것이다. PSA 혈장 농도는 전립선 암 스크리닝용 표준 마커이고 전립선 크기 및/또는 전립선염을 표시한다. 특히, PSA 속도, 즉 PSA 농도가 증가하는 속도는 최근 생겨난 전립선 암종의 강한 표시자이다. 총 혈청 PSA는 마이크로파티클 엔자임 이뮤노어세이(Microparticle Enzyme Immunoassay)(미국 일리노이주 애보트 파크 소재의 애보트 레이보레이토리스(Abbot Laboratories))를 사용하여 측정할 수 있다. 측정된 값의 변화는 완전한 데이타 세트를 사용한 대응표본 t 검정(paired t test)으로 평가할 수 있다. 백혈구 및 전립선 DNA 80 HdG/dG 비 및 아폽토시스 지수 및 PSA 농도는 제곱근일 수 있거나 비대칭도를 극복하기 위해 로그로 전환될 수 있다.
전립선 암은 특히 서구 사회에서 심각한 건강 문제를 대표한다. 2000년, 전세계적으로 전립선 암으로 진단받은 542,990명 중 415,568명이 선진국에서 진단받았고, 이들 중 211,950명이 북아메리카에서 진단받았다(문헌(Ferlay, J., Bray, F., Pisani, P. and Parkin, D.M. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0, IARC CancerBase No. 5. Lyon, IARCPress, 2001. http://www-dep.iarc.fr/globocan/globocan.html) 참조). 2003년, 전립선 암 중 220,900 케이스가 미국에서 진단받을 것으로 예상된다(문헌(American Cancer Society (2004) Cancer Facts & Figures 2003, http://www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2003PWSecured.pdf) 참조).
전립선 암은 전립선에서 발생하는 전구악성(premalignant) 증식인, PIN 또는 또는 전립선 상피내 신생물로 지칭되는 전구신생물성 병소를 통해 발달한다. PIN은 경직장 초음파 이용 전립선 생검(transrectal ultrasound guided prostate biopsy)을 받은 남성들 중 16% 이하에서 확인될 것이다. PIN은 말초 부위에서 가장 흔히 발견된다. PIN에서, 세포 배열은 PIN의 등급이 증가함에 따라 기저 세포 층이 점진적으로 파괴되는 관 및 선 구조의 보존을 보여주지만, 간질(stroma)의 침윤은 없다. 보고된 다른 조직학적 또는 생물학적 변화는 신경내분비 및 분비 분화의 상실, 핵 및 핵소체 이상, 신생혈관형성, 증가한 증식력 및 DNA 함량의 변화가 있는 유전적 불안정성을 포함한다. PIN의 등급이 증가함에 따라, 핵 이상의 증가한 정도가 증가하는 기저 세포 파괴와 함께 관찰된다. PIN은 무손상 또는 단편화된 기저 세포 층을 갖는 반면, 암(전립선 암)은 기저 세포 층을 갖지 않는다. 사이토케라틴에 대한 기저 세포 특이적 면역염색은 PIN에서는 존재하나 전립선 암의 영역에서는 존재하지 않는다.
PIN은 변화가 가장 적은 최하 등급(등급 I)부터 변화가 가장 심각한 최상 등급(등급 III)까지 등급별로 나누어진다. 대부분의 의학 전문지는 PIN을 고 등급 또는 저 등급으로서 분류한다. 고 등급 PIN과 등급 III PIN은 동의어로 사용된다. 전립선 암은 저 등급 PIN보다는 고 등급 PIN과 더 관련되어 있다. PIN은 5년 초과의 기간까지 전립선 암보다 먼저 출현하는 것으로 보인다(웹사이트(http://www.prostate-cancer.org/education/preclin/pin.html)로부터 입수한 PIN 정의).
본 발명에 따라, 전립선 암종 및 전구체 "전립선 상피내 신생물"(PIN, 고 등급 PIN(HG-PIN))이 라이코펜 및 제니스테인을 포함하는 조성물 또는 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 포함하는 조성물의 투여에 의해 억제될 수 있거나 저해될 수 있음이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 전립선 암의 일차적 및 이차적 예방 및 전립선 암의 공보조 치료용 조성물의 제조에 있어서 라이코펜 및 제니스테인을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 별법으로, 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 포함하는 조성물이 사용될 수 있다.
본 발명의 내용에 있어서 "전립선 암종 및 전구체 PIN/HG-PIN의 예방"은 전립선 암종 또는 전구체 PIN/HG-PIN을 가질 위험 및 전립선 암종 또는 전구체 PIN/HG-PIN의 발생 위험의 감소도 포함한다.
나아가, 본 발명은 라이코펜 및 제니스테인을 포함하는 유효량의 조성물 또는 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 포함하는 유효량의 조성물을 전립선 암의 예방 또는 치료가 필요한 객체에게 투여함을 포함하는 전립선 암의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 유효량의 라이코펜 및 제니스테인 또는 유효량의 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 혈중 PSA 혈장 농도의 경감/감소가 필요한 객체에게 투여함을 포함하는, 상기 객체의 혈중 PSA 혈장 농도를 경감/감소시키는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 조성물을 포함하는 신규 고체 생약 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 바람직한 실시양태에서, 사용되는 조성물은 비타민 E 및/또는 레스베라트롤(resveratrol)을 함유할 수도 있다. 가장 바람직하게는, 상기 조성물은 비타민 E 및 레스베라트롤 둘다를 함유한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 사용되는 조성물은 다가불포화 지방산(PUFA) 뿐만 아니라 이의 에스터, 특히 이의 트라이글리세라이드를 함유할 수도 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 사용되는 조성물은 비타민 D2, 비타민 D3 또는 이들의 유도체, 예컨대, 1α,25-다이하이드록시비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 또는 1α,24R,25-트라이하이드록시비타민 D3을 함유할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 사용되는 조성물은 비타민 C를 함유할 수도 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "비타민 C"는 생물학적 비타민 C 활성을 갖는 비타민 C의 유도체, 예를 들어, 에스터 및 염, 예컨대, 아스코르브산나트륨, 인산아스코르빌나트륨 및 팔미트산아스코르빌을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 하기 성분들은 사용되는 조성물에 본질적으로 존재하지 않는다:
(a) 아스타잔틴(astaxanthin)((3S,3'S)-3,3'-다이하이드록시-β,β-카로텐-4,4'-디온) 및/또는 이의 하나 이상의 이성질체 및/또는 모노에스터 및/또는 다이에스터, 바람직하게는 포화 알칸산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 팔미트산, 스테아르산 및 석신산, 단가불포화 지방산, 예컨대, 올레산, 및 다가불포화 지방산, 예컨대, 리놀산, 리놀레산, 도코사헥사에노산 및 아라키돈산의 에스터;
(b) β-카로텐 및/또는 이의 하나 이상의 이성질체;
(c) β-크립토잔틴(β-cryptoxanthin)((3R)-β,β-카로텐-3-올) 및/또는 이의 하나 이상의 이성질체 또는 에스터, 바람직하게는 포화 알칸산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 팔미트산, 스테아르산 및 석신산, 단가불포화 지방산, 예컨대, 올레산, 및 다가불포화 지방산, 예컨대, 리놀산, 리놀레산, 도코사헥사에노산 및 아라키돈산의 에스터;
(d) 루테인(lutein)((3R,3'R,6'R)-β,ε,카로텐-3,3'-디올) 및/또는 이의 하나 이상의 이성질체 및/또는 모노에스터 및/또는 다이에스터, 바람직하게는 포화 알칸산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 팔미트산, 스테아르산 및 석신산, 단가불포화 지방산, 예컨대, 올레산, 및 다가불포화 지방산, 예컨대, 리놀산, 리놀레산, 도코사헥사에노산 및 아라키돈산의 에스터;
(e) 쿠에르세틴(quercetin)(2-(3,4-다이하이드록시페닐)-3,5,7-트라이하이드록시-4H-1-벤조피라노-4-온) 및/또는 다이하이드로쿠에르세틴 및/또는 이의 하나 이상의 유도체(쿠에르세틴 글루코사이드, 쿠에르세틴 글루쿠로나이드, 쿠에르세틴 설페이트, 메틸쿠에르세틴 (아이소햄네틴(3'-O-메틸쿠에르세틴), 타마리섹틴(4'-O-메틸 쿠에르세틴));
(f) 마이리세틴(myricetin) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(g) 리족신(rhizoxin) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체(팔미토일 리족신);
(h) 실라이마린(silymarin)(실라이붐 마리아눔(silybum marianum)으로부터의 추출물) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체(실라이마린 다이헤미석시네이트 나트륨 염) 및/또는 이의 4가지 주요 성분들[실라이빈(실리비닌과 동의어이고 종종 실라이비닌으로 잘못 지칭되기도 함) 및/또는 아이소실라이빈 및/또는 실라이디아닌 및/또는 실라이크리스틴] 중 하나 이상, 및/또는 이들의 하나 이상의 유도체(실라이빈-다이헤미석시네이트, 다이실라이빈, 실라이빈-포스파티딜콜린 착물, 실라이빈-포스페이트);
(i) 비타민 A 및/또는 이의 하나 이상의 유도체(모든-트랜스 레티놀 또는 모든-트랜스 레티닐 아세테이트 또는 모든-트랜스 레티닐 팔미테이트);
(j) 제아잔틴(zeaxanthin)((3R,3'R)-β,β-카로텐-3,3'-디올) 및/또는 이의 하나 이상의 이성질체 및 입체이성질체(바람직하게는 메소제아잔틴, 3R,3'S-제아잔틴) 및/또는 모노에스터 및/또는 다이에스터, 바람직하게는 포화 알칸산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 팔미트산, 스테아르산 및 석신산, 단가불포화 지방산, 예컨대, 올레산, 및 다가불포화 지방산, 예컨대, 리놀산, 리놀레산, 도코사헥사에노산 및 아라키돈산의 에스터;
(k) 아피제닌(apigenin) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(l) 카르노스산(carnosic acid) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(m) 카르노솔(carnosol) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(n) 데푸데신(depudecin) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(o) 에포네마이신(eponemycin) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(p) 다이하이드로에포네마이신 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(q) 에폭소마이신(epoxomicin) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(r) 에르고스테롤(ergosterol) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(s) 피세틴(fisetin) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(t) 푸마길린(fumagillin) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(u) 락타시스틴(lactacystin) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(v) 루테올린 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(w) 모투포라민(motuporanine) C 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(x) 오발리신(ovalicin) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(y) 라디시콜(radicicol) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(z) 쿠르쿠민(curcumin) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체(데메톡시-쿠르쿠민, 비스-데메톡시쿠르쿠민, 소듐 쿠르쿠미오네이트, 비스-데메틸쿠르쿠민, 테트라하이드로쿠르쿠민, 디아세틸쿠르쿠민, 트라이에틸쿠르쿠민);
(aa) 스쿠알라민 및/또는 이의 하나 이상의 유도체;
(bb) 아이소리쿠이리틴, 아이소리쿠이리티제닌, 리쿠이리티제닌 및/또는 이들의 하나 이상의 유도체;
(cc) 상어 연골 추출물;
(dd) 글루코시놀레이트 유도체(메틸설피닐알킬 글루코시놀레이트[1-메틸설피닐메틸 글루코시놀레이트, 2-메틸설피닐에틸 글루코시놀레이트, 3-메틸설피닐프로필 글루코시놀레이트(글루코이베린(glucoiberin)), 4-메틸설피닐부틸 글루코시놀레이트(글루코라파닌(glucoraphanin)), 5-메틸설피닐펜틸 글루코시놀레이트(글루코알라이신(glucoalysin)), 6-메틸설피닐헥실 글루코시놀레이트, 7-메틸설피닐헵틸 글루코시놀레이트, 8-메틸설피닐옥틸 글루코시놀레이트, 9-메틸설피닐노닐 글루코시놀레이트, 10-메틸설피닐도데실 글루코시놀레이트], 알릴 글루코시놀레이트(시니그린(sinigrin)), 페닐에틸 글루코시놀레이트(글루코나스투르티인(gluconasturtiin)), 3-부테닐 글루코시놀레이트(글루코냅핀(gluconapin)), 인돌-3-일메틸 글루코시놀레이트(글루코브래스시신(glucobrassicin)) 및 이들의 유도체[N-메톡시인돌-3-일메틸 글루코시놀레이트(네오글루코브래스시신), 4-하이드록시인돌-3-일메틸 글루코시놀레이트(4-OH 글루코브래스시신), 4-메톡시인돌-3-일메틸 글루코시놀레이트(4-CH3O 글루코브래스시신)]; 및
(ee) 아이소티오시아네이트 유도체(메틸설피닐알킬 아이소티오시아네이트[1-메틸설피닐메틸 아이소티오시아네이트, 2-메틸설피닐에틸 아이소티오시아네이트, 3-메틸설피닐프로필 아이소티오시아네이트, 4-메틸설피닐부틸 아이소티오시아네이트(설포라판), 5-메틸설피닐펜틸 아이소티오시아네이트, 6-메틸설피닐헥실 아이소티오시아네이트(6-HITC), 7-메틸설피닐헵틸 아이소티오시아네이트, 8-메틸설피닐옥틸 아이소티오시아네이트, 9-메틸설피닐노닐 아이소티오시아네이트, 10-메틸설피닐도데실 아이소티오시아네이트], 알릴 아이소티오시아네이트, 페닐에틸 아이소티오시아네이트(PEITC), 3-부테닐 아이소티오시아네이트, 인돌-3-일메틸아이소티오시아네이트 또는 이들의 유도체(N-메톡시 인돌-3-일메틸아이소티오시아네이트, 4-하이드록시 인돌-3-일메틸아이소티오시아네이트, 4-메톡시 인돌-3-일메틸아이소티오시아네이트) 및 3-인돌메탄올(인돌-3-카르비놀, I3C).
본 발명의 내용에 있어서 "본질적으로 존재하지 않는"은 본 발명에 따라 사용된 조성물 중의 양이 상기 조성물에 함유된 활성 성분들의 총 중량을 기준으로 2 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 이하임을 의미한다. 상기 표현은 라이코펜 및 제니스테인 또는 에피갈로카테킨 갈레이트 및 경우에 따라 레스베라트롤, 비타민 E, PUFA, 비타민 D2, 비타민 D3(유도체) 및 비타민 D 이외에 다른 활성 성분들이 사용된 조성물 중에 존재하지 않음을 의미한다.
라이코펜
용어 "라이코펜"은 모든-E 및 Z-입체이성질체를 포함한다. 별법으로, 많은 양의 라이코펜을 함유하는 토마토 추출물도 사용될 수 있다.
제니스테인
용어 "제니스테인"은 제니스테인 아글라이콘(4',5,7-트라이하이드록시아이소플라본) 및/또는 이의 하나 이상의 유도체(제니스테인 글루코사이드, 제니스테인 설페이트, 제니스테인 글루쿠로나이드)를 포함한다.
에피갈로카테킨 갈레이트
용어 "에피갈로카테킨 갈레이트"(EGCG)는 (-)-EGCG 및 (-)-EGCG 유도체, 예컨대, 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 녹차 추출물도 포함한다.
특히 적합한 (-)-EGCG는 예를 들어, 스위스 카이저아우그스트에 소재하는 DSM 뉴트리셔날 프로덕츠 리미티드(DSM Nutritional Products Ltd)로부터 시판되는 테아비고(Teavigo)(94% 이상의 EGCG를 함유하는 녹차 추출물) 뿐만 아니라 테아비고 TG(정제 등급)(약 3%의 펙틴과 혼합된 약 88%의 EGCG를 함유하는 녹차 추출물)이다.
(-)-에피갈로카테킨 갈레이트에 대한 바람직한 대체물은 91.7 중량% 이상의 (-)-에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 및 1.43 중량% 이하의 카페인을 포함하는 녹차 분획, 특히 91.7 내지 97.13 중량%의 EGCG, 0 내지 3.15 중량%의 에피카테킨(EC), 0 내지 3.1 중량%의 카테킨, 0.2 내지 1.52 중량%의 갈로카테킨 갈레이트(GCG), 0.38 내지 4.62 중량%의 에피카테킨 갈레이트(ECG) 및 0 내지 1.43 중량%의 카페인을 포함하는 녹차 분획이다.
비타민 E
본 명세서에서 사용된 용어 "비타민 E"는 라세미체 비타민 E(D,L-α-토코페롤) 또는 천연 비타민 E, 및 생물학적 비타민 E 활성을 가진 이들의 유도체, 예를 들어, 카복실산 에스터, 예컨대, 비타민 E 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 또는 석시네이트를 포함한다.
레스베라트롤
본 명세서에서 사용된 용어 "레스베라트롤"은 레스베라트롤(시스-3,4',5-트라이하이드록시스틸벤 및/또는 트랜스-3,4',5-트라이하이드록시스틸벤), 및/또는 생물학적 레스베라트롤 활성을 가진 이들의 유도체, 예를 들어, 레스베라트롤 글루코사이드, 레스베라트롤 설페이트, 레스베라트롤 글루쿠로나이드를 포함한다.
다가불포화 지방산( PUFA )
용어 "PUFA"는 이 산의 적절한 유도체, 예컨대, 에틸 에스터뿐만 아니라 모노-, 다이- 및 트라이-글리세라이드를 포함한다. n-3 다가불포화 지방산의 트라이글리세라이드가 특히 바람직하다. 여기서, 대부분의 3가지 상이한 n-3 다가불포화 지방산이 글라이세린으로 에스터화된다. 이 트라이글리세라이드는 부분 포화 지방산도 함유할 수 있다. 이러한 n-3 다가불포화 지방산(PUFA)의 예로는 에이코사펜타-5,8,11,14,17-에노산(EPA) 및 도코사헥사-4,7,10,13,16,19-에노산(DHA)이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 트라이글리세라이드가 사용됨으로써, 지방산 부분의 30%가 n-3 지방산이고 이들 중 25%가 장쇄 다가불포화 지방산이다. 추가 실시양태에서, 시판되는 ROPUFA® '30' n-3 식품 오일(스위스 카이저아우그스트 소재의 DSM 뉴트리셔날 프로덕츠 리미티드)이 사용된다.
별법으로, 다른 다가불포화 지방산(오메가-3 지방산; 오메가-6 지방산) 및/또는 이의 유도체가 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 PIN을 포함하는 전립선 암의 일차적 및 이차적 예방 및 공보조 치료에 있어서, 라이코펜은 이러한 처치를 필요로 하는 객체, 즉 인간 또는 애완동물에게 1일 당 0.0005 내지 5 mg/kg(체중)의 양으로 투여된다. 상기 처치를 필요로 하는 객체, 즉 인간 또는 애완동물에게 라이코펜과 함께 투여되는 제니스테인의 1일 투여량은 0.17 내지 1.7 mg/kg(체중)이다. 상기 처치가 필요한 객체, 즉 인간 또는 애완동물에게 라이코펜과 함께 투여되는 에피갈로카테킨 갈레이트의 1일 투여량은 0.8 내지 5 mg/kg(체중)이다.
제니스테인 또는 에피갈로카테킨 갈레이트는 라이코펜과 함께 동시에, 미리 또는 나중에 투여될 수 있다.
본 발명의 내용에 있어서 "인간"은 남성, 특히 40 내지 80세의 남성이다. 이들이 본 발명의 조성물이 투여되기에 바람직한 객체이다.
본 발명의 내용에 있어서 "애완동물"은 예를 들어, 고양이 및 개를 포함하고, 바람직하게는 애완동물은 (수컷) 개이다.
비타민 E 또는 이의 유도체가 함께 투여되는 경우, 1일 투여량은 토코페롤을 기준으로 0.1 내지 15 mg/kg(체중)이다. 레스베라트롤 또는 이의 유도체가 함께 투여되는 경우, 1일 투여량은 레스베라트롤을 기준으로 0.08 내지 1.7 mg/kg(체중)이다. 다가불포화 지방산 (유도체)가 함께 투여되는 경우, 1일 투여량은 다가불포화 지방산을 기준으로 1 내지 50 mg/kg(체중)이다.
라이코펜 및 제니스테인 또는 에피갈로카테킨 갈레이트는 고체 또는 액체 생약 제제, 식이 조성물 또는 동물 사료 조성물일 수 있는 조성물, 바람직하게는 장 투여용 조성물 중에 활성 성분으로서 함유될 수 있다. 고체 생약 제제의 예로는 통상적인 생약 담체와 함께 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐제(예를 들어, 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐제), 환제, 사셰(sachet), 산제, 과립제 등이 있다. 임의의 통상적인 담체 물질이 사용될 수 있다. 상기 담체 물질은 경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질일 수 있다. 적합한 담체는 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 탈크, 식물성 오일 등을 포함한다. 또한, 방향제, 보존제, 안정화제, 유화제, 완충제 등과 같은 첨가제가 제약 분야의 허용된 관행에 따라 첨가될 수 있다. 이들은 식품, 식품 예비혼합물 또는 보강 식품 또는 음료일 수 있는 식이 조성물에서도 사용될 수 있다. 개별의 활성 성분들은 단일 조성물 중에 함유되어 적절하게 투여되지만 개별 투약 단위(unit) 중에 함유되어 투여될 수도 있다.
하기 양의 활성 성분들의 투여가 특히 바람직하다:
성인에 의한 1일 소비량이 0.25 내지 50 mg/일, 바람직하게는 1 내지 30 mg/일의 범위 내에 있게 하는 농도의 라이코펜; 및
성인에 의한 1일 소비량이 10 내지 100 mg/일의 범위 내에 있게 하는 농도의 제니스테인; 또는
성인에 의한 1일 소비량이 50 내지 300 mg/일의 범위 내에 있게 하는 농도의 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG); 및/또는
성인에 의한 1일 소비량이 15 내지 600 mg/일의 범위 내에 있게 하는 농도의 비타민 E 또는 이의 유도체; 및/또는
성인에 의한 1일 소비량이 5 내지 100 mg/일의 범위 내에 있게 하는 농도의 레스베라트롤 또는 이의 유도체; 및/또는
성인에 의한 1일 소비량이 100 내지 4000 mg/일, 바람직하게는 100 내지 1000 mg/일의 범위 내에 있게 하는 농도의 PUFA.
비타민 C 또는 이의 유도체가 투여되는 경우, 비타민 C 또는 이의 유도체는 성인에 의한 1일 소비량이 50 내지 1000 mg/일의 범위 내에 있게 하는 농도로 존재한다.
비타민 D2 또는 비타민 D3(유도체)는 하기 투여량으로 함께 투여된다:
비타민 D2(에르고칼시페롤) 0.1 ng/kg 내지 10 ㎍/kg
비타민 D3(콜레칼시페롤) 0.1 ng/kg 내지 10 ㎍/kg
1α,25-다이하이드록시비타민 D3 0.1 ng/kg 내지 0.5 ㎍/kg
25-하이드록시비타민 D3 0.1 ng/kg 내지 10 ㎍/kg
1α,24R,25-트라이하이드록시비타민 D3 0.1 ng/kg 내지 0.5 ㎍/kg
본 발명에 따라 사용되는 생약 제제의 전형적인 예는 후술되어 있다. 본 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
전립선 암종의 공보조 치료용 캡슐제는 5 mg의 라이코펜, 15 mg의 제니스테인 및 경우에 따라 200 mg의 비타민 E, 10 mg의 레스베라트롤, 및 200 mg의 PUFA를 함유하도록 제제화된다. 1일 투여량은 상기 캡슐제 2개에 해당한다. PSA 농도가 상승되어 있는 68세 남성의 3주간의 매일 보충 후, 혈장 PSA 값은 감소한다. PSA 혈장 농도는 전립선 암 스크리닝용 표준 마커이고 전립선 크기 및/또는 전립선염을 표시한다. 특히, PSA 속도, 즉 PSA 농도가 증가하는 속도는 최근 생긴 전립선 암종의 강한 표시자이다.
실시예 2
체중이 70 kg이며 통상적인 전립선 암종 치료를 받은 환자에게 암종 치료 기간 동안 단일 투약 단위 또는 성분들의 개별 투약 단위 중의 10 mg/일의 라이코펜 및 30 mg/일의 제니스테인을 투여한다. 상기 1일 투여량은 상기 캡슐제 2개에 해 당한다. 3주간의 매일 보충 후, 혈장 PSA 값은 감소한다.
실시예 3
체중이 70 kg이며 통상적인 전립선 암종 치료를 받은 환자에게 암종 치료 기간 동안 단일 투약 단위 또는 성분들의 개별 투약 단위 중의 10 mg/일의 라이코펜 및 300 mg/일의 에피갈로카테킨 갈레이트를 투여한다. 3주간의 매일 보충 후, 혈장 PSA 값은 감소한다.
실시예 4
체중이 70 kg이며 통상적인 전립선 암종 치료를 받은 환자에게 암종 치료 기간 동안 단일 투약 단위 또는 성분들의 개별 투약 단위 중의 10 mg/일의 라이코펜, 30 mg/일의 제니스테인, 200 mg의 비타민 E 및 37.5 mg의 레스베라트롤을 투여한다. 3주간의 매일 보충 후, 혈장 PSA 값은 감소한다.

Claims (31)

  1. 전립선 암종의 일차적 및 이차적 예방 및 이의 공보조(coadjuvant) 치료용 조성물의 제조를 위한 라이코펜(lycopene) 및 제니스테인(genistein) 또는 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트(epigallocatechin gallate)의 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    라이코펜 및 제니스테인 또는 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트가 비타민 E, 레스베라트롤(resveratrol) 및 다가불포화 지방산 (유도체)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합되는, 용도.
  3. 제1항에 있어서,
    라이코펜 및 제니스테인 또는 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트가 비타민 E 및/또는 레스베라트롤과 조합되는, 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물들이 조성물 중에 본질적으로 존재하지 않는, 용도:
    아스타잔틴(astaxanthin); β-카로텐; β-크립토잔틴(β-cryptoxanthin); 루테인(lutein); 쿠에르세틴(quercetin); 마이리세틴(myricetin); 리족신(rhizoxin); 팔미토일 리족신; 실리마린(silymarin); 실리빈(silybin) 또는 등몰량의 유도체; 아이소실리빈 또는 등몰량의 유도체; 실리디아닌(silydianin) 또는 등몰량의 유도체; 실리크리스틴(silychristin) 또는 등몰량의 유도체; 모든-트랜스 레티놀; 모든-트랜스 레티닐 아세테이트; 모든-트랜스 레티놀 팔미테이트; 제아잔틴(zeaxanthin); 아피제닌(apigenin); 카르노스산(carnosic acid); 카르노솔(carnosol); 데푸데신(depudecin); 에포네마이신(eponemycin); 다이하이드로에포네마이신; 에폭소미신(epoxomicin); 에르고스테롤(ergosterol); 피세틴(fisetin); 푸마길린(fumagillin); 락타시스틴(lactacystin); 루테올린(luteolin); 모투포라민(motuporamine) C; 오발리신(ovalicin); 라디시콜(radicicol); 쿠르쿠민(curcumin) 또는 등몰량의 유도체; 스쿠알라민(squalamine); 아이소리쿠이리틴(isoliquiritin); 아이소리쿠이리티제닌(isoliquiritigenin); 상어 연골 추출물; 글루코시놀레이트(glucosinolate) 유도체: 메틸설피닐알킬 글루코시놀레이트(1-메틸설피닐메틸 글루코시놀레이트, 2-메틸설피닐에틸 글루코시놀레이트, 3-메틸설피닐프로필 글루코시놀레이트(글루코이베린(glucoiberin)), 4-메틸설피닐부틸 글루코시놀레이트(글루코라파닌(glucoraphanin)), 5-메틸설피닐펜틸 글루코시놀레이트(글루코알라이신(glucoalysin)), 6-메틸설피닐헥실 글루코시놀레이트, 7-메틸설피닐헵틸 글루코시놀레이트, 8-메틸설피닐옥틸 글루코시놀레이트, 9-메틸설피닐노닐 글루코시놀레이트, 10-메틸-설피닐도데실 글루코시놀레이트), 알릴 글루코시놀레이트(시니그린(sinigrin)), 인돌-3-일메틸 글루코시놀레이트(글루코브래스시신(glucobrassicin)) 또는 이의 유도체(N-메톡시인돌-3-일메틸 글루코시놀레이트(네오글루코브래스시신), 4-하이드록시인돌-3-일메틸 글루코시놀레이트(4-OH 글루 코브래스시신), 4-메톡시인돌-3-일메틸 글루코시놀레이트(4-CH3O 글루코브래스시신)), 페닐에틸 글루코시놀레이트(글루코나스투르티인(gluconasturtiin)) 및 3-부테닐 글루코시놀레이트(글루코냅핀(gluconapin)); 및 아이소티오시아네이트 유도체: 메틸설피닐알킬 아이소티오시아네이트(1-메틸설피닐메틸 아이소티오시아네이트, 2-메틸설피닐에틸 아이소티오시아네이트, 3-메틸설피닐프로필 아이소티오시아네이트, 4-메틸설피닐부틸 아이소티오시아네이트(설포라판(sulforaphane)), 5-메틸설피닐펜틸 아이소티오시아네이트, 6-메틸설피닐헥실 아이소티오시아네이트(6-HITC), 7-메틸설피닐헵틸 아이소티오시아네이트, 8-메틸설피닐옥틸 아이소티오시아네이트, 9-메틸설피닐노닐 아이소티오시아네이트, 10-메틸설피닐도데실 아이소티오시아네이트), 알릴 아이소티오시아네이트, 인돌-3-일-메틸아이소티오시아네이트, N-메톡시 인돌-3-일메틸아이소티오시아네이트, 4-하이드록시 인돌-3-일메틸아이소티오시아네이트, 4-메톡시 인돌-3-일메틸아이소티오시아네이트, 3-인돌메탄올, 페닐에틸 아이소티오시아네이트(PEITC) 및 3-부테닐 아이소티오시아네이트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 고체 또는 액체 생약 제제, 식이 조성물 또는 동물 사료 조성물인, 용도.
  6. 제5항에 있어서,
    고체 생약 제제의 1일 투약 단위(unit)가 5 내지 30 mg의 라이코펜 및 10 내지 100 mg의 제니스테인 또는 50 내지 300 mg의 에피갈로카테킨 갈레이트를 함유하는, 용도.
  7. 제5항에 있어서,
    액체 생약 제제가 1회 용량 당 0.1 내지 100 mg의 라이코펜 및 1 내지 100 mg의 제니스테인 또는 20 내지 300 mg의 에피갈로카테킨 갈레이트를 함유하는, 용도.
  8. 제5항에 있어서,
    식이 조성물 또는 동물 사료 조성물이 1개체 1회 분량(serving size) 당 0.025 내지 10 mg의 라이코펜 및 1 내지 100 mg의 제니스테인 또는 20 내지 300 mg의 에피갈로카테킨 갈레이트를 함유하는, 용도.
  9. 제6항에 있어서,
    고체 생약 제제의 1일 투약 단위가 15 내지 500 mg의 비타민 E를 추가로 함유하는, 용도.
  10. 제7항에 있어서,
    액체 생약 제제가 1회 용량 당 10 내지 300 mg의 비타민 E를 추가로 함유하 는, 용도.
  11. 제8항에 있어서,
    식이 조성물 또는 동물 사료 조성물이 1개체 1회 분량 당 1.5 내지 30 mg의 비타민 E를 추가로 함유하는, 용도.
  12. 제6항 또는 제9항에 있어서,
    고체 생약 제제의 1회 투약 단위가 50 내지 500 mg의 비타민 C를 추가로 함유하는, 용도.
  13. 제7항 또는 제10항에 있어서,
    액체 생약 제제가 1회 용량 당 50 내지 100 mg의 비타민 C를 추가로 함유하는, 용도.
  14. 제8항 또는 제11항에 있어서,
    식이 조성물 또는 동물 사료 조성물이 1개체 1회 분량 당 5 내지 50 mg의 비타민 C를 추가로 함유하는, 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    1회 투약 단위 중에 비타민 E, 레스베라트롤 및 다가불포화 지방산과 조합된 라이코펜 및 제니스테인 또는 에피갈로카테킨 갈레이트를 함유하는, 전립선 암종의 공보조 치료용 고체 생약 제제의 제조를 위한 용도.
  16. (1일 당 2회 투약 단위를 사용하는 경우) 투약 단위 당 5 mg의 라이코펜, 15 mg의 제니스테인 또는 150 mg의 에피갈로카테킨 갈레이트, 경우에 따라 200 mg의 비타민 E, 10 mg의 레스베라트롤 및 200 mg의 다가불포화 지방산을 함유하는 고체 생약 제제.
  17. 유효량의 라이코펜 및 제니스테인 또는 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 전립선 암종의 예방 또는 치료가 필요한 객체(subject)에게 투여함을 포함하는, 전립선 암종의 예방 또는 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    1일 당 5 내지 30 mg의 라이코펜 및 10 내지 100 mg의 제니스테인 또는 50 내지 300 mg의 에피갈로카테킨 갈레이트가 성인에게 투여되는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    1일 당 15 내지 600 mg의 비타민 E가 성인에게 추가로 투여되는, 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    1일 당 5 내지 100 mg의 레스베라트롤이 성인에게 추가로 투여되는, 방법.
  21. 비타민 E, 레스베라트롤 및 다가불포화 지방산과 조합된 라이코펜 및 제니스테인 또는 에피갈로카테킨 갈레이트를 성인에게 투여함을 포함하는, 전립선 암종의 공보조 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    1일 당 10 mg의 라이코펜, 30 mg의 제니스테인 또는 300 mg의 에피갈로카테킨 갈레이트, 20 내지 37.5 mg의 레스베라트롤, 200 내지 400 mg의 비타민 E, 및 400 mg의 다가불포화 지방산이 성인에게 투여되는, 방법.
  23. 비타민 E, 레스베라트롤 및 다가불포화 지방산 (유도체)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합된 라이코펜 및 제니스테인 또는 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 성인에게 투여함을 포함하는, 전립선 암종의 공보조 치료 방법.
  24. 라이코펜 및 제니스테인을 포함하는 조성물이 투여되는 객체 또는 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 포함하는 조성물이 투여되는 객체의 혈중 PSA(prostate-specific antigen) 혈장 농도의 경감/감소용 조성물의 제조를 위한 라이코펜 및 제니스테인 또는 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트의 용도.
  25. 유효량의 라이코펜 및 제니스테인 또는 유효량의 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 혈중 PSA 혈장 농도의 경감/감소가 필요한 객체에게 투여함을 포함하는, 상기 객체의 혈중 PSA 혈장 농도를 경감/감소시키는 방법.
  26. 전립선 암종의 일차적 및 이차적 예방 및/또는 이의 공보조 치료용 조성물의 제조를 위한 라이코펜 및 제니스테인의 용도.
  27. 전립선 암종의 일차적 및 이차적 예방 및/또는 이의 공보조 치료용 조성물의 제조를 위한 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트의 용도.
  28. 유효량의 라이코펜 및 제니스테인을 전립선 암종의 예방 또는 치료가 필요한 객체에게 투여함을 포함하는, 전립선 암종의 예방 또는 치료 방법.
  29. 유효량의 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 전립선 암종의 예방 또는 치료가 필요한 객체에게 투여함을 포함하는, 전립선 암종의 예방 또는 치료 방법.
  30. 비타민 E, 레스베라트롤 및 다가불포화 지방산 (유도체)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합된 라이코펜 및 제니스테인을 성인에게 투여함을 포함하는, 전립선 암종의 공보조 치료 방법.
  31. 비타민 E, 레스베라트롤 및 다가불포화 지방산 (유도체)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합된 라이코펜 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 성인에게 투여함을 포함하는, 전립선 암종의 공보조 치료 방법.
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