KR20120060942A - 항-신생물 효과를 유도하는 ｎｋ 세포 활성화를 위한 라이코펜 및 레스베라트롤 조성물 - Google Patents

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Abstract

카로테노이드 및 테르페노이드를 치료 유효량으로 포함하며 단일 제제 또는 두 분리된 제제로 동시에 혹은 순차적으로 섭취되어 대사과정에서 자연 살해(NK) 세포들의 활성을 상승시킬 수 있는 조성물이 개시된다. 구체적으로, 상기 조성물은 라이코펜 및 레스베라트롤을 1:10 내지 10:1의 몰비로 포함하며, 보다 바람직하게는 1:1 내지 3:1 몰비, 가장 바람직하게는 3:1의 몰비로 포함한다. 한편, 바람직한 비율은 1:4 내지 25:1의 중량비, 보다 바람직하게는 2.5:1 내지 7.5:1 중량비 및 가장 바람직하게는 7.5:1의 중량비로 표현될 수 있다. 조성물은 경구 투여를 위해 약제, 식이 보충제 혹은 식품으로 제형될 수 있으며, 포유 동물에게 치료 유효량으로, 바람직하게는 2.5:1의 중량비로 포유 동물 체중 20g당 매일 약 3.5mg의 투여량으로 제공될 수 있다. 이는 NK 세포 활성 상승을 필요로 하는 전형적인 인간에게 매일 400mg 내지 1000mg의 투여량으로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 본 조성물의 치료-유효적 측면은 NK 세포들을 세포독성 혹은 세포용해 반응으로 트리거링하는데 있어 유용한 본 조성물의 대사적으로 생산되는 제제, 전구약물 혹은 중간체 화합물들을 포함한다.

Description

항-신생물 효과를 유도하는 ＮＫ 세포 활성화를 위한 라이코펜 및 레스베라트롤 조성물{LYCOPENE AND RESVERATROL COMPOSITIONS FOR NK CELL ACTIVATION RESULTING IN ANTI-NEOPLASTIC EFFECT}
카로테노이드 및 테르페노이드를 포함하는 파이토케미칼들의 조성물이 개시된다. 구체적으로, 상기 카로테노이드는 라이코펜이며 상기 테르페노이드는 레스베라트롤이고, 두 화합물들은 특히 신체의 항-신생물 메커니즘을 유도하는 NK 세포 활성화를 통해 면역 능력을 증강시키는 데 있어 포유류 신체의 대사에서 시너지 효과를 갖는 비율로 혼합된다.
본 출원인들의 함께 진행중이며 본 출원이 우선권을 주장하는 특허 출원 제 SG 200903301-0(출원일: 2009년 5월 14일)에서는, 포유동물들에 있어서 암종 성장의 억제를 위해 시너지 효과를 갖는 것으로 밝혀진 특정 비율로 라이코펜 및 레스베라트롤을 포함하는 신규한 조성물이 개시된다. 상기의 조성물들에 의해 보조되는 특정한 항-신생물 메커니즘에 대해서는 알려지지 않았다.
포유 동물 신체의 내생적인 면역 반응은 암종으로 변하거나, 병원균 혹은 외부 개체, 예를 들면 이식된 조직에 의해 감염된 신체의 임의의 세포들의 면역 감시를 제공하는 대형과립림프구들(large granular lymphocytes: LGLs)인 NK 세포들에 의해 제공된다. 내생적 방어의 제1 선으로서, NK 세포들은 항원-의존성 활성화를 요구하지 않는다. 이의 면역감시 기능은 병원균에 감염된 혹은 암종으로 변한 세포들을 찾아내어 이들을 세포독성 혹은 세포용해 수단, 즉, 타겟 세포들에 세포독성인 퍼포린(perforin) 및 그랜자임(granzyme)과 같은 세포질 단백질 과립을 방출하여 세포용해와 같은 세포사멸(apoptosis)의해 상기 세포들을 사살함에 의해 작동된다.
강한 세포용해 활성 및 자동-활성 능력 때문에 NK 세포는 강하게 조절되며, 이는 활성화되기 위해 생화학적 트리거(trigger) 신호를 수용해야 한다. 상기 생화학적 트리거는 이중 가닥(double stranded) RNA, 사이토카인(cytokine), Fc 리셉터 및 기타 적용가능한 리간드 리셉터들을 포함한다. 종양 위험은 NK 세포 개체수(population) 레벨 혹은 활성과 역의 관계에 있는 것으로 판단된다.
생화학적 신호전달을 통한 NK 세포의 활성화를 시도한 선행 기술문헌들은 다음과 같다. 미국 등록 특허 제 4,883,662(Stout)는 암환자들의 NK 세포 개체수를 증가시키기 위한 바이오로직의 사용을 개시하고 있다. 상기 바이오로직은 동물 내부에 면역억제 바이러스 가닥을 도입함으로써 생성되며, 이에 따라 상기 동물을 자극하여 암환자들의 혈류 내부에 주사 투여를 위해 분리 및 분획 혹은 정제될 수 있는 원하는 바이오로직을 생성하도록 한다.
미국 등록 특허 제 5,728,378(Hellstrand)은 단핵구들의 존재 하에 NK 세포들의 활성을 증가시키기 위한 사이토카인, 인터페론-α 및 히스타민과 세로토닌을 함유하는 조성물의 조합을 약학적 제제로서 개시하고 있다. 상기 제제는 암 혹은 바이러스 감염 환자들의 혈류 내부로 국부 혹은 전신 주사 또는 주입에 의해 투여된다. 상기 제제는 NK 세포들의 활성을 상승시킴에 있어 시너지적으로 작용하며 히스타민 및 세로토닌을 함유하는 상기 조성물은 단핵구들의 활성을 억제하여 인터페론-α에 의한 NK 세포들의 활성을 가능케 한다.
후속 미국 출원인 미국 등록 특허 제 6,063,373(Hellstrand)에서는, NK 세포 활성화제 및 세포내 과산화수소 억제제를 포함하는 조합이 단핵구들의 존재 하에 NK 세포들의 활성을 증진시키기 위해 사용된다. 상기 NK 세포 활성화제는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-2 (IL-2), 인터루킨-12 (IL-12), 인터루킨-15 (IL-15), 인터페론-α(IFN-α), Interferon-β(IFN-β) 혹은 Interferon-γ (IFN-γ)를 포함하는 사이토카인들의 그룹에서 선택된다. 상기 활성화제는 또한 플라본-8 아세트산(flavone-8 acetic acid: FAA) 및 크산테논-4 아세트산(xanthenone-4 acetic acid: XAA)으로 구성된 그룹에서 선택되는 플라보노이드(flavonoid) 형태를 가질 수도 있다. 한편, 상기 세포내 과산화수소 억제제는 히스타민, 수소 리셉터 작용제 및 세로토닌 중에서 선택된다.
종양 및 감염의 효과적인 치료 목적을 위해, NK 세포 증식 혹은 이들의 활성 증강에 의해 NK 세포 활성을 증진시킬 수 있는 식물 기초의 식이 조성물들에 관한 문헌들은 많지 않다. 유럽 특허 EP 1,243,274 (Lu Kung-Ming)에서는, Lactobacillus 속 혹은 선택적으로 Saccharomyces cerevisiae 이스트의 특정 박테리아 균주에 의해 발효된 수용성 콩 추출물이 세포 사멸을 유도하는 것으로 제안되고 있다. 미국 특허 공개 공보 제 2002/010149(Yagita)에서는, Lentinus edodes(shiitake로도 알려짐)의 균사체가 NK 세포들을 활성화시키는 IL-12 생산을 유도할 수 있다고 개시되고 있다. PCT 특허 공보 재 2007/131767(Goral-Czyk)에서는, 라이코펜 및 제니스테인의 조합이 전립선 암종의 치료를 위해 개시되며, 일 실시예에서는 선택적으로 레스베라트롤을 포함하고 있으나, NK 셀 활성에 대한 효과에 대해서는 제안하고 있지 않다.
NK 세포 활성화를 위한 라이코펜 및 레스베라트롤을 포함하는 파이토케미칼들의 조성물이 제공된다.
본 출원인의 심층적이고 지속적인 연구로부터, NK 세포들의 면역-감시 활성을 상승시키는 특정 파이토케미칼들의 소비 및 대사로부터 항-신생물질 메커니즘이 도움을 받는 것으로 나타났다. 본 출원의 파이토케미칼 조성물은 포유 동물에 있어서 NK 세포 숫자 및 그 활성을 급격히 상승시키는 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에서, 용어 "NK 세포 활성 상승"은 NK 세포 증식 및 증가된 세포용해 능력의 혼합된 효과를 지칭한다. 특히, 두 특정한 파이토케미칼들을 조합할 때, 이들 중 어느 하나 만을 사용하는 경우와 비교하여 상당한 시너지 효과가 발견된다.
넓게는, 본 조성물은 치료 유효량의 카로테노이드(carotenoid) 및 테르페노이드(terpenoid)를 포함하여, 섭취 및 대사 진행시 자연 살해(natural killer: NK) 세포들을 포함하는 대형과립림프구들(LGL)의 활성을 상승시킨다. 구체적으로, 상기 조성물은 NK 세포들의 활성을 상승시키기 위한 치료 유효량의 라이코펜(lycopene) 및 레스베라트롤(resveratrol)을 포함한다.
본 발명의 제1 측면에 있어서, 상기 조성물은 청구항 제2항에 따라 라이코펜 및 레스베라트롤을 포함하며, 상승된 NK 세포 활성은 총 림프구들 중에서 NK 세포의 비율 상승을 포함한다. NK 세포 활성 상승은 NK 세포들을 세포독성 혹은 세포용해 반응으로 트리거링(triggering)시키는 생화학 신호의 제공을 포함한다. 이와는 달리, 상승된 NK 세포 활성은 개별 NK 세포들의 반응 포텐셜의 증가를 포함하며, 생화학 신호 트리거링은 선택적으로 이중-가닥 RNA, 사이토카인, Fc 리셉터 및 다른 적용가능한 리간드 리셉터들 중의 어느 하나 혹은 이들의 조합을 포함한다. 상승된 NK 세포의 세포독성은 연장될 수 있다.
본 발명의 제2 측면에 있어서, 라이코펜:레스베라트롤의 바람직한 비율은 1:10 내지 10:1의 몰비 범위에 있다. 보다 바람직하게는 1:1 내지 3:1 몰비 및 가장 바람직하게는 3:1 몰비이다. 이와는 달리, 상술한 바람직한 비율은 1:4 내지 25:1의 중량비로 표현될 수 있으며, 보다 바람직하게는 2.5:1 내지 7.5:1 중량비 및 가장 바람직하게는 7.5:1 중량비이다. 상기 조성물은 약학적, 식이 보충제 혹은 식품으로 제형되어, 포유 동물에게 치료 유효량으로 제공될 수 있다. 바람직하게는 2.5:1의 라이코펜 대 레스베라트롤의 w/w 비율로, 포유 동물 체중 20g 마다 매일 약 3.5mg의 투약량으로 제공되며, 이는 NK 세포 활성 상승을 필요로 하는 전형적인 인간에 대해 매일 400mg 내지 1000mg으로 표현될 수 있다.
본 발명의 제3 측면에 있어서, 상기 라이코펜 및 레스베라트롤 조성물은 바람직하게는 경구 섭취용으로 제형될 수 있다. 또한 이들은 섭취를 위해 순차적으로 전달 혹은 제공될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물의 치료 효과적인 측면은 NK 세포들의 세포독성 혹은 세포용해 반응으로 트리거링하는데 유용한 이의 대사적-생산 제제, 전구약물, 대사물질 혹은 중간체 화합물을 포함한다.
NK 세포 활성화를 위한 라이코펜 및 레스베라트롤을 포함하는 파이토케미칼들의 조성물이 제공된다.
본 명세서에 수반되는 하기의 도면들과 하기에 수반되는 상세한 설명을 함께 참조하여 본 발명을 보다 잘 이해할 수 있을 것이다. 하기에 나열되는 도면들은 본 발명의 예시적이고 비제한적인 실시예들을 제공하기 위함이다.
도 1은 통제, 라이코펜, 레스베라트롤 및 라이코펜과 레스베라트롤의 조합을 포함하는 상이한 치료를 받은 마우스 그룹들의 NK 세포 독성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 2는 NK 세포들의 최대의 세포독성 활성을 얻을 수 있는 라이코펜과 레스베라트롤의 최적비율을 결정하는 막대 그래프이다.
도 3은 L:R이 2.5:1(w/w)인 조성물의 서로 다른 투여량으로 처리된 마우스들의 세포 독성을 나타내는 그래프이다.
도 4는 도 2에서의 투여량이 3 배가 되었을 때의 NK 세포 활성의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 라이코펜 2.5 mg/day/mouse에 더하여 레스베라트롤 1mg/day/mouse로 처리된 마우스들에서의 시간에 따른 NK 세포 독성을 나타내는 그래프이다.
도 6은 뇌혈관종을 갖는 실험 개체의 본 발명의 일 실시예에 따른 식이 보충제 처리 전 및 처리 후의 방사선 사진이다.
도 7은 흉선 암종을 갖는 다른 실험 개체의 본 발명의 일 실시예에 따른 식이 보충제 처리 전 및 처리 후의 방사선 사진이다.
도 8은 뇌에 비소 폐암(non-small lung cancer)이 전이된 또 다른 개체의 본 발명의 일 실시예에 따른 식이 보충제 처리 전 및 처리 후의 방사선 사진이다.
본 출원인은 치료 유효량의 카로테노이드(carotenoid) 및 테르페노이드(terpenoid)를 포함하여, 섭취 및 대사 진행시 자연 살해(NK) 세포들을 포함하는 대형과립림프구들(LGL)의 활성을 상승시키는 조성물을 넓게 정의하였으며, 상기 조성물의 특정 실시예에 있어서 상기 카로테노이드는 라이코펜이며, 상기 테르페노이드는 레스베라트롤이다.
라이코펜
라이코펜은 인간 신체에 주입되어 축적되는 6 개의 카로테노이드들 중의 하나이다(참조문헌 1: Mein(2008)). 이는 주로 고환, 전립선, 간 및 장에 분포된다. 라이코펜은 지구상에 가장 강력한 항산화제이며 β-카로텐 및 비타민 E 보다 각각 3.2배 이상 및 100배 높은 항산화 활성을 나타낸다.
이전의 연구들에 의해 노화 방지, 면역 증강, 심혈관 질환 및 특히 구강, 목, 위, 결장 및 자궁 암종과 같은 악성 종양 발생의 위험 감소 등을 포함하는 다양한 건강 증진 작용이 밝혀졌다. 임상 실험 결과들은 라이코펜이 특히 췌장, 폐 및 위암에서의 종양 성장 및 전이를 억제하는데 효과적임을 보여준다(참조문헌 2: Giovannucci (1999); 참조문헌 3: Gann (1999)). 이와 같은 다수의 이점 및 효과들에 기인하여, 라이코펜은 21세기의 각광받는 건강 식품 보충제로 인식되고 있으며, 전세계적으로 유명세를 얻고 있다. 미국, 서유럽, 일본 및 이스라엘을 포함하는 선진국들에서는 대량의 재원 및 노력들이 관련 연구 및 라이코펜-함유 약물, 식품 보충제, 식품 및 화장료 등의 개발에 계속 투자되고 있다.
인간 장관에서, 라이코펜은 지방 및 담즙산과 미셀들(micelles)을 형성한다. 이러한 미셀들은 장 점막 세포들에서 관찰될 수 있다. 천연 라이코펜은 전-트랜스(all-trans) 형태로 나타난다. 위산은 전-트랜스 라이코펜을 다양한 시스-이성질체들로 변환시킬 수 있으며, 이들은 보다 높은 생물학적 이용 가능성을 갖는 것으로 간주된다. 인간 신체 내에서는 총 15-18 개의 이성질체들이 관찰되었으며, 이는 라이코펜의 광범위한 생리학적 기능들에 대응될 수 있다. 그러나, 항산화 활성만으로는 라이코펜의 항-신생물질 및 심혈관 질환 방지 효과를 설명할 수 없다. 최근에, 라이코페노이드들(lycopenoids)이 비타민 A와 유사한 방식으로 유전자 발현을 조절하는 것으로 추측되고 있다. 5,6-디히드록시-5',6'-디히드롤리코펜(5,6-dihydroxy-5',6'-dihydrolycopene), 2,6-시클롤리코펜-1,5-디올 A 및 B(2,6-cyclolycopene-1,5-diol A & B), 아포-10'-라이코페노익 산(apo-10'-lycopenoic acid), 아시클로레티노익 산(acycloretinoic acid), 아포-8'-라이코펜알(apo-8'-lycopenal), 아포-10'-라이코펜알(apo-10'-lycopenal), 아포-12'-라이코펜알(apo-12'-lycopenal) 및 아포-14' 라이코펜알(apo-14' lycopenal). (참조문헌 4: Ruhl(2004); 참조문헌 5: Lindshield(2007); 참조문헌 1: Mein (2008))을 포함하는 라이코페노이드들이 공지되어 있다.
생체 외 및 생체 내 실험들에서, 라이코펜의 효과가 신체에서보다 훨씬 높은 농도에서 관찰되며, 이는 공동 인자의 존재를 암시한다. 2008년에, 라이코펜의 최적의 항-신생물질 효과를 위한 공동 인자들의 필요성을 기술한 보고서가 처음 등장하였다(참조문헌 6: Mossine (2008); 참조문헌 7: Venkateswaran (2009)).
레스베라트롤
레스베라트롤은 포도 껍질, 땅콩, 파인애플 및 호장근(knotweed rhizome)에서 풍부하게 발견되는 테르페노이드이다. 레스베라트롤은 항산화제이며 혈액 점도를 감소시키며, 혈액 응고를 억제하며, 혈관 확장을 증진시키므로 일반적으로 혈액 순환을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 레스베라트롤은 지질농축 감소(hypolipidemic) 특성을 가지므로(참조문헌 8: Arichi (1982)), 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 허혈성심질환(ischemic heart disease)을 예방하는데 중요한 역할을 수행한다. 레스베라트롤은 또한 항신생물질 효과를 갖는 것으로 알려졌으며, 에스트로겐의 천연 대체재이다. 또한 레스베라트롤의 추가적인 기능에, 노화 방지 효과, 저밀도 지방단백질(low-density lipoprotein: LDL) 콜레스테롤의 산화 방지, 항염증 및 항알레르기 효과 등이 포함된다. 다른 레스베라트롤의 용도로써 급성 전염성 간염, 폐경, 류마티즘, 골 및 근육통, 기관지염, 담석증, 고콜레스테롤 및 고트리글리세리드증의 치료를 들 수 있다.
레스베라트롤은 또한 면역계를 조절하는 것으로 알려져 있다(참조문헌 9: Kimura (1985); 참조문헌 10: Gao (2001)). 이는 염증성(pro-inflammatroy) 매개체들의 합성 및 방출을 억제하고, 시클로옥시게나제-1 혹은 시클로옥시게나제-2와 같은 효소들을 억제하고, 림프구 증식을 억제하고, 세포독성 T-세포들을 활성화를 증진시키며, 세포 인자(cellular factor)들의 분비를 촉진한다. 가장 중요하게는, 레스베라트롤은 활성화 B-세포의 핵인자-카파 경쇄 인핸서(Nuclear Factor-kappa light chain enhancer of activated B cells, NF-κB)와 같은 전사 인자의 활성을 억제할 수 있으며, 따라서 인간 면역 조절을 통해 항-신생물질 효과를 나타낼 수 있다(참조문헌 11: Tsai (1999); 참조문헌 12: Falchetti (2001); 참조문헌 13: Heynekamp (2006)).
레스베라트롤을 대량으로 섭취하는 경우에도, 이의 천연 그대로의 형태는 신체 내에서 미량만이 존재하며(참조문헌 14: Andlauer (2000); 참조문헌 15: De Santi (2000)), 이는 생체 외에서 종양 세포들을 사살할 수 있는 양보다 훨씬 미달된다. 그러나, 레스베라트롤의 항-신생물질 효과는 많은 생체 내 실험들에서 명백히 나타난다(참조문헌 16: Vitrac X (2003)). 이러한 결과들은 레스베라트롤의 상기 항-신생물질 효과는 인간 신체 혹은 마우스 내의 이의 일부 대사체들을 통해 나타남을 암시한다. 본 출원인은 다양한 실험들을 수행하였으며, 그 프로토콜 및 결과들을 하기에 설명한다.
프로토콜(Protocol)
1) NK 세포들의 분리
NK 세포들이 Balb/c 마우스들의 비장으로부터 분리되었다. 마우스들의 각 그룹은 7일 째 라이코펜/레스베라트롤 섭취 후 사살되었다. 비장들은 절단되어 5분 동안 75% 에탄올에 침지되고 세포 체(cell sieve) 상에서 약하게 스미어(smear)되었다. 단일 세포들이 상기 체를 RPMI-1640 배지로 플러싱하여 수집되었다. 유도된 총 비장 세포들은 상기의 혼합물을 림프구 분리 용액 상부에 25분 동안 위치시킴으로써 2000rpm의 원심분리에 의해 분리되었다. 백색의 림프구층을 조심스럽게 회수하고 무세럼(serum-free) RPMI-1640 배지로 두 번 세척하고, 카운트 후 6-well 플레이트에 스톡(stock) 형태로 이동되었다. 이에 따라 조제된 림프구들은 10-20%의 NK 세포들을 함유하며 NK 세포 분석(참조문헌 18: Zhang (2006))에 사용되었다.
2) B16 악성 흑색종 세포들의 분리
B16 악성 흑생종을 종양-함유 C57 마우스로부터 절단하고, Hank 배지에 30분 동안 침지시켰다. 상기 종양의 지방질 및 괴저성의 부분들은 제거되고, 상기 종양을 작은 조각들로 절단한 후 0.1% 타입-II 콜라겐을 함유하는 RPMI-1640으로 4℃ 온도에서 12시간동안 처리하였다. 소화된 종양 조직은 부드럽게 100-mesh 세포 체를 통과시키고 100% Ficoll을 사용하여 원심분리에 의해 종양 세포들을 분리하였다.
3) NK 세포의 세포독성 활성의 측정
마우스 비장으로부터 분리된 NK 세포들을 25:1, 50:1 및 100:1의 비율로 B16 악성 흑색종 세포들과 혼합하고, 37℃에서 배양하였다. 5시간 후, 100 μl의 배양 배지 내에서의 락테이트 탈수소효소(lactate dehydrogenase: LDH) 활성을 NK 세포들의 세포독성 활성으로서 측정하였다. 세포독성(cytotoxicity)은 하기의 식을 따라 계산된다.
Figure pct00001
ODexperiment : 타겟 세포 및 NK-세포 복합 배양(co-culture)의 배지로부터 도출된 광학 밀도 값
ODeffector spontaneous : NK 세포 배지로부터 도출된 광학 밀도 값
ODtarget spontaneous: 타겟 세포 배지로부터 도출된 광학 밀도 값
ODmaximum : 1% NP40에 의한 타겟 셀의 100% 용해로부터 도출된 광학 밀도 값
실시예 1
본 실험에서, 마우스들은 4개의 그룹으로 분리되었다(각 그룹마다 6 개체의 마우스들): (1) 통제 그룹, (2) 라이코펜(2mg/day) 처리된 테스트 그룹, (3) 레스베라트롤(4mg/day) 처리된 테스트 그룹 및 (4) Golden Lypres(6mg/day) 처리된 테스트 그룹. Golden Lypres는 1:2 w/w 비율의 라이코펜 및 레스베라트롤로 구성된 Hsiehs Biotech의 등록 상품이다. 상기의 테스트 그룹들은 매일 일주일 동안 경구투여되며, NK 세포독성 활성(cytotoxicity)을 상술한 표준 프로토콜을 따라 측정하였다. 라이코펜 혹은 레스베라트롤 중 하나를 투여받은 그룹의 NK 세포독성은 단지 미약한 증가(유의하지 않은)를 나타내었다. 반면, Golden Lypres TM 를 투여받은 그룹은 NK 세포독성의 100%를 초과하는 상승을 나타냈다(P<0.01).
NK 세포 활성 상승에 대한 라이코펜 및 레스베라트롤의 효과는 도 1의 막대 그래프에 도시되었다. NK 세포독성의 증가는 라이코펜 및 레스베라트롤의 시너지 작용의 결과이다. 상술한 파이토케미칼 중 어느 것도 투여되지 않은 통제 그룹에 있어서, 세포독성 활성은 20:1, 50:1 및 100:1의 이펙터/타겟 비율 각각에 대해 약 10, 20 및 40%로 나타났다. 라이코펜 및 레스베라트롤을 모두 투여시, NK 세포독성 활성은 25:1, 50:1 및 100:1의 이펙터/타겟(E:T) 비율 각각에 대해 약 20, 40 및 80%로 올라갔다.
도 1에 도시된 실험 결과로부터, 세포 용해를 야기하는 능력은 각 실험된 E:T 비율에서 상기의 파이토케미칼 조합 도입에 의해 대략 2 배로 증가함을 알 수 있다. 추가적으로, 상기 조합에 의해 나타난 세포독성 활성은 오직 라이코펜 혹은 레스베라트롤 만을 사용한 경우 보다 대략 2배 이상 높다. 이는 라이코펜 및 레스베라트롤이 림프구 내의 항원-비의존성 세포독성 NK 세포들을 증가시키는데 있어 상보적인 결과를 제공하는 시너지 효과를 제시한다.
실시예 2
본 실험에서 최상의 NK 세포 활성을 획득하기 위한 라이코펜과 레스베라트롤의 최적비 결정을 시도한다. 마우스들의 5 개의 그룹들(각 그룹마다 6개체)에 5일동안 다른 비율의 라이코펜 및 레스베라트롤을 경구적으로 투여하였다. 상기 마우스들은 사살되고, 상술한 프로토콜을 따라 NK 세포들의 세포독성을 측정하였다. 그 결과는 하기의 표 1에 기록되었으며, 도 2에서 막대 그래프로 도시하였다.
라이코펜 및 레스베라트롤 투여( per day per mouse )
라이코펜
(mg)		 레스베라트롤
(mg)		 라이코펜:레스베라트롤 몰비
그룹 1 0.7 2.8 1:10
그룹 2 1.9 1.6 1:3
그룹 3 2.5 1 1:1
그룹 4 3.1 0.4 3:1
그룹 5 3.35 0.15 10:1
최상의 NK 세포독성 상승은 라이코펜:레스베라트롤 몰비가 3:1(중량비 7.5:1 w/w)일 때 얻어졌다. 상기 비율에서, 세포 용해 퍼센트는 50:1의 이펙터/타겟(E:T) 비율에서 대략 63%로 측정되었다.
실시예 3
본 실험에서 NK 세포 세포독성에 대한 라이코펜:레스베라트롤의 투여량 효과가 측정되었다. 라이코펜 및 레스베라트롤(2.5:1 w/w) 혼합물의 상이한 투여량이 5일 동안 마우스들에게 제공되었다. 5일 째에 NK 활성을 측정하고 그 결과를 도 3에 도시하였다. NK 세포들의 세포독성은 50:1의 이펙터/타겟 비율에서 측정되었다. 상기 결과를 통해, 상기 혼합물에 의한 NK 세포독성의 활성화는 투여량 의존적(dose-dependent)이며, NK 세포독성 상승의 최대치를 위한 상기의 2.5:1 w/w에서 일일 투여량 최소치는 3.5mg임을 보여준다.
최대의 NK 세포 활성을 획득하기 위한 최소 일일 투여량은 비율-의존적임을 이해해야 한다. 그러나, 비용을 무시하고 과량의 투여량이 제공되는 경우, NK 세포의 최대 활성화는 비율-비의존적으로 획득될 수 있다. 도 4는 도 2의 투여량이 3배가 되었을 때의 NK 세포 활성의 결과를 나타낸다. 각 라이코펜 및 레스베라트롤이 최대 NK 세포 활성을 획득하기 위한 최소 투여량이 존재하는 것으로 판단된다.
실시예 4
라이코펜 및 레스베라트롤(2.5:1 w/w) 혼합물의 경구 투여에 의한 NK 세포 활성 상승의 시간 경로를 측정하였다. 마우스들은 매일 3.5mg의 혼합물이 경구 투여되었으며, NK 세포 세포독성은 전술한 프로토콜에서 설명한 방법에 따라 다양한 일수에서 측정되었다.
그 결과를 도 5에 도시하였으며, NK 세포의 세포독성 활성은 3일 째에서 증가하기 시작하며, 5일 째에서 1일 째보다 약 2.5배의 최대치로 상승함을 보여준다. NK 세포독성의 상승은 라이코펜 및 레스베라트롤 혼합물이 경구적으로 투여되는 한 유지될 수 있다(실험이 지속되는 5일에서 14일 까지 데이터에 나타난 바와 같이).
상기 결과들로부터 상술한 특정 비율 및 시간 길이로 개체에 섭취됨으로써 라이코펜 및 레스베라트롤의 조합에 의해 상당한 시너지 효과를 얻을 수 있음이 명백하게 나타나는 한편, 당해 기술 분야에 숙련된 자라면, 이들 각각의 순도 및 나노-결정 형태 혹은 이들 각각의 원료의 풍부성에 따라 두 파이케미칼들의 비율을 변화시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 범위 및 특정 비율들은 상기 파이토케미칼들 각각의 표준화된, 활성화된 또는 동결건조된 상태에 따라 공장에서 이들이 계속 정제됨에 따라 변화될 수 있다.
상기 실시예들은 마우스에 있어 양(positive)의 결과를 보여주는 반면, 신체 표면적(body surface area: BSA) 개념에 근거한 확립된 과학적 투여량 전환에 의해 이들 설치류로부터 인간으로 상기 투여량을 전환할 수 있다. 이 경우, 인간 투여량은 통계 데이터로부터 실험적으로 체중(kg)당 활성 성분 중량(mg) 관점에서 마우스 투여량의 1/25 내지 1/50 범위로 결정될 수 있으며, 문헌들에 보고된 이론에 의해 1/12로 결정될 수 있다(참조문헌 17: Reagan-Shaw (2007)). 도 3에서, NK 세포의 최대 활성을 획득하기 위한 마우스 투여량은 3.5mg/mouse이다. 마우스의 중량이 약 20g이므로, 상기 마우스 투여량은 3.5 x 50 = 175mg/kg으로 표현될 수 있다. 한편, 75kg의 인간에 있어서, 상술한 전환에 근거한 투여량은 하기와 같이 계산될 수 있다.
- 실험값: (75 x 175)÷(25 ~ 50) = 262.5 ~ 525 mg
- 이론값:（75 x 175)÷12 = 1094 mg
각 캡슐마다 200mg의 라이코펜 및 레스베라트롤의 혼합물을 함유하는 상술한 본 출원인의 Golden Lypres 상품에 근거하여, 날마다 2-5 캡슐 혹은 400-1000mg의 투여량이 처방될 수 있다.
실시예 5: 뇌 혈관종의 치료
53세의 여성 환자에 대한 케이스 연구가 수행되었다. 이 환자는 2008년 8월에 MRI에 의해 뇌 안에 약 지름 2cm의 혈관종(angioma)을 갖는 것으로 진단되었다. 상기 환자는 2008년 10월부터 2009년 2월까지 날마다 Golden Lypres 4-5 캡슐을 복용하였다(각 캡슐은 65mg의 라이코펜 및 135mg의 레스베라트롤을 함유하며, 라이코펜:레스베라트롤 = 1:5(몰비)). 혈관종에 의한 증상이 사라진 후, 상기 환자에 대해 CT 촬영을 수행하였다. 도 6에서, 좌측 이미지는 Golden Lypres TM 복용 전의 환자 뇌의 MRI 이미지를 나타내며(2008년 6월 촬영, 종양은 화살표에 의해 표시됨), 우측 이미지는 4개월 동안 Golden Lypres TM 복용 후의 CT 이미지를 나타낸다(2009년 2월). 도 6을 참조하면, Golden Lypres 복용 후에 혈관 종이 사라진 것을 알 수 있으며, 혈관종이 존재하던 위치에 작은 점만이 존재함을 알 수 있다. 상기의 기간 동안, 상기 환자는 Golden Lypres TM 복용 이외의 다른 처방은 받지 않았다.
실시예 6: 흉선 암종의 치료
42세의 여성 환자에 대한 케이스 연구가 수행되었다. 상기 환자는 2007년에 흉선 암종을 갖는 것으로 진단받았다. 상기 환자는 일련의 수술과 방사선 치료를 받았으나, 그러나 그 이후로 2009년 1월에 종양의 재발 진단을 받았다. 상기 환자는 2009년 2월 2일부터 날마다 5 캡슐의 Golden Lypres를 복용하였다(각 캡슐은 65mg의 라이코펜 및 135mg의 레스베라트롤을 함유하며, 라이코펜:레스베라트롤 = 1:5(몰비)). 2009년 5월 18일에 상기 환자는 다시 CT 검사를 받았으며, 재발된 종양이 완전히 사라진 것으로 판정되었다. 도 7의 상부 이미지는 Golden Lypres 복용 전의 환자의 흉부 CT 이미지를 나타내며(재발된 종양은 화살표로 표시됨), 하부 이미지는 3.5 개월 동안 Golden Lypres 복용 후의 동일한 부위의 CT 이미지를 나타낸다. Golden Lypres 복용 후에 상부 이미지의 종양이 완전히 사라진 것이 명확하게 나타난다. 상기 환자는 Golden Lypres 이외의 다른 약물은 복용하지 않았다.
실시예 7: 뇌 내부의 비소 폐암 전이의 치료
64세 남성 환자에 대한 케이스 연구가 수행되었다. 상기 남성 환자는 2007년 말에 비소 폐암(non-small lung cancer)을 보유한 것으로 진단받았다. 종양은 수술로 제거되었고, 상기 환자는 수술 후 항암화학요법으로 치료받았다. 2009년 5월에 상기 환자는 상태가 좋지 않아 뇌 MRI 검사를 받았으며, 뇌에 전이된 것으로 판명되었다. 상기 환자는 2009년 6월부터 날마다 3-4 캡슐의 Golden Lypres를 복용하였다(각 캡슐은 65mg의 라이코펜 및 135mg의 레스베라트롤을 함유하며, 라이코펜:레스베라트롤 = 1:5(몰비)). 상기 환자는 7월 7일 및 10월 10일 두 차례 CT 검사를 받았으며, 시간이 지남에 따라 종양이 축소되고 있는 것으로 밝혀졌다. 도 8은 시간에 따른 뇌 전이의 크기 변화를 나타낸다. 도 8의 상부 및 하부 이미지는 화살표로 표시된 동일한 종양의 서로 다른 이미지이다.
상술한 라이코펜 및 레스베라트롤의 비율은 마우스와 각 실험 조건들에 의한 본 실시예의 결과들에 근거해 제안된 것이며, 이는 인간 체중에 대해 보정될 수 있으며 편차 또는 허용오차를 가질 수 있다. 상술한 조제 혹은 제형 기술들은 순차적인 파이토케미칼들의 섭취 혹은 숙련된 기술자에게 알려진 다른 종래 방법들로 유사하게 달성될 수 있다. 이러한 변형, 적용 및 대체 기술들은 본 발명의 균등물로 간주되어야 하며, 하기에 첨부되는 청구항들의 범주에 속한다.
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Claims (20)

  1. 적어도 카로테노이드 및 적어도 테르페노이드를 자연 살해(natural killer: NK) 세포들을 포함하는 대형과립림프구들(large granular lymphocytes, LGL)의 활성을 대사적으로 상승시키기 위한 치료 유효량으로 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 라이코펜 및 레스베라트롤을 NK 세포들을 포함하는 대형과립림프구들의 활성을 상승시키기 위한 치료 유효량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상승된 NK 세포의 활성은 총 림프구들 중 NK 세포들의 증가된 비율을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 상승된 NK 세포의 활성은 상기 NK 세포들을 세포독성 혹은 세포용해 반응으로 트리거링(triggering)하는 생화학적 신호를 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서, 상승된 NK 세포 활성은 개별 NK 세포들의 반응 포텐셜을 증가시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 생화학적 신호 트리거링은 이중-가닥 RNA, 사이토카인, Fc 리셉터 및 다른 적용가능한 리간드 리셉터들 중 어느 하나 혹은 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서, 상승된 NK 세포의 활성은 연장된 세포독성을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 2 항에 있어서, 라이코펜:레스베라트롤 비율은 몰비로 1:10 내지 10:1 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 라이코펜:레스베라트롤 비율은 몰비로 1:1 내지 3:1 이며, 최적 비율은 3:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 2 항에 있어서, 상기 라이코펜:레스베라트롤 비율은 중량비로 1:4 내지 25:1 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 라이코펜:레스베라트롤 비율은 중량비로 2.5:1 내지 7.5:1이며, 최적비율은 7.5:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 2 항에 있어서, 약제, 식이 보충제 혹은 식품으로 제형되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 포유동물에게 치료 유효량으로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 포유 동물 체중의 20g 당 매일 약 3.5mg의 투여량으로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서, NK 세포 활성 상승을 필요로하는 인간에게 매일 약 400mg 내지 1000mg의 투여량으로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 12 항에 있어서, 경구 투여용으로 제형되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 12 항에 있어서, 상기 각 라이코펜 및 레스베라트롤이 순차적 섭취를 위해 전달되거나 제공되도록 제형되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 2 항에 있어서, NK 세포들을 세포독성 혹은 세포용해 반응으로 트리거링하는데 유용한 제제, 전구약물, 대사체 혹은 중간체 화합물들을 대사적으로 생산하는데 사용되는 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 라이코펜 및 레스베라트롤은,
    - 상기 라이코펜 및 레스베라트롤 모두를 함유하는 단일 제형;
    - 상기 라이코펜 및 레스베라트롤 각각을 동시에 섭취할 수 있는 제형; 또는
    - 상기 라이코펜 및 레스베라트롤 각각을 순차적으로 혹은 역순으로 섭취할 수 있는 제형 중 어느 하나의 방법으로 섭취되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. NK 세포들을 세포독성 혹은 세포용해 반응으로 트리거링할 수 있는 제 18 항의 제제, 전구약물, 대사체 혹은 중간체 화합물.
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